NO156128B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av et terapeutisk aktivt 1,3-bis-triazolyl-2-propanol derivat. - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av et terapeutisk aktivt 1,3-bis-triazolyl-2-propanol derivat. Download PDF

Info

Publication number
NO156128B
NO156128B NO821886A NO821886A NO156128B NO 156128 B NO156128 B NO 156128B NO 821886 A NO821886 A NO 821886A NO 821886 A NO821886 A NO 821886A NO 156128 B NO156128 B NO 156128B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
mixture
bis
triazole
Prior art date
Application number
NO821886A
Other languages
English (en)
Other versions
NO156128C (no
NO821886L (no
Inventor
Kenneth Richardson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27261198&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO156128(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO821886L publication Critical patent/NO821886L/no
Publication of NO156128B publication Critical patent/NO156128B/no
Publication of NO156128C publication Critical patent/NO156128C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av et nytt terapeutisk aktivt 1,3-bis-triazolyl-2-propanolderivat med antisopp-virkning, hvilket er anvendelig ved behandling av soppinfeksjoner hos dyr og også mennesker, og har formelen
og dens farmasøytisk fordragelige salter.
Britisk patentsøknad nr. 2.078.719A (ICI) publisert 13.1. 82, og europeisk patentsøknad nr. 0044605 (ICI) publisert 27.1.82, beskriver forbindelser med den generelle formel:
hvor R"*" er en eventuelt substituert-alkyl, -cyklo-alkyl (f.eks. cyklopentyl eller cykloheksyl), -aryl, (f.eks. fenyl) eller -aralkyl (f.eks. benzyl) gruppe, Y<1> og Y<2> er =CH- eller =N-; ;og salter eller metallkomplekser, etere eller estere derav. ;Disse forbindelser oppgis å være nyttige som fungicider og plantevektregulatorer. De angis også å være virksomme mot soppsykdommer hos mennesker. ;Spesielt beskriver disse søknader i eksempel 2 og krav 7 1,3-bis-(1,2,4-triazol-l-yl)-2-(2,4-diklorfenyl)-propan-2-ol. Denne forbindelse har formelen: ;2, 4-difluorfenylforbindelsen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er ikke eksplisitt beskrevet i disse ICI-søknader, og heller ikke er "2,4-difluorfenyl" eksplisitt nevnt som et foretrukket eksempel på "R1"" . ;Denne 2,4-diklorfenylforbindelse er teratogen, mens helt uventet, er den 2,4-dif luorf enyl--analoge forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse ikke teratogen. ;Dertil er de tilsvarende 2-, 3- og 4-klorfenyl*-og 4^brom-fenylanaloger teratogene.
Dette ble fastslått ved de følgende teratologi-^studier.
TERATOLOGT- STUDIER
Etter inseminasjon ble hunnrotter (Crl; COBS-CD(SD)BR, Charles River Breeding Colony, Prance) tilfeldig fordelt i grupper på fem dyr. Forsøksforbindelsene ble gitt daglig som en suspensjon i 0,1% vandig metylcellulose ved gastrisk in tubasjon i ti påfølgende dager fra dag 6 til dag 15 etter inseminasjon.
Dyrene ble avlivet den 20.dag etter inseminasjon og antallet av døde fostre sammen med antallet, kjønn og vekt av levens de fostre ble registrert. Alle fostrene ble undersøkt med hensyn til utvendig, kinn- og innvollsabnormaliteter.
De'undersøkte forbindelser var følgende:
hvor R=2,4-diklorfenyl, 2-, 3- og 4-klorfenyl, 4-bromfenyl eller 2,4-difluorfenyl.
Alle fostre fra dyr behandlet med forbindelsen i hvilken R
= 2,4-diklorfenyl ved 20 mg/kg kroppsvekt viste utvendige misdannelser, spesielt ganespalter. Undersøkelse av innvoll-og skjelett-trekk viste at denne forbindelse var teratogen i doser ned til 1 mg/kg, f.eks. nærvær av mikroftalmi, øket hyppighet av utvidelse av urinlederne og nyrebekkene, for-sinkelse i knokkeldannelse i noen ben, og øket hyppighet av et 14. par ribben.
Også forbindelsen hvori R=4-klorfenyl var ekstremt embryo-toksisk ved 20 mg/kg, mens forbindelsen hvori R=2-klorfenyl ga eksterne abnormaliteter (ganespaltning) i denne dose. Disse forbindelser er spesielt beskrevet som "forbindelse 1 og 9", henholdsvis i tabell 1 i ICI-søknadene. Dertil ga også forbindelsene hvori R=3-klorfenyl og R=4-bromfenyl, som kreves, men ikke spesifikt er beskrevet i ICI-søknadene, de samme eksterne abnormaliteter ved 20 mg/kg. Sistnevnte forbindelse var også embryotoksisk i denne dose.
Den spesifikke forbindelse som kreves ifølge foreliggende oppfinnelse, dvs. forbindelsen hvori R=2,4-difluorfenyl,
ga ved administrering til gravide rotter under identiske be-tingelser, helt overraskende ingen utvendige misdannelser. Interne undersøkelser av fostre fra disse dyr viste ingen signifikante innvolls- eller skjelett-abnormaliteter.
Fostertoksisiteten (teratogenisitet og/eller embryotoksisi-tet) til de forbindelser hvori R er forskjellig fra 2,4-difluorfenyl er en vesentlig ulempe dersom man ville bruke dem mot human-mykoser.
Forbindelsen med formel (I) kan fremstilles ved for-skjellige metoder. I én av metodene ifølge oppfinnelsen fremstilles den ved omsetning av oksiranet med formelen:
med 1,2,4-triazol, fortrinnsvis i nærvær av en base.
De foretrukne baser er kaliumkarbonat og natriumhydrid.
Ved en typisk fremgangsmåte omsettes 1,2,4-triazol, oksiranet (II) og vannfritt kaliumkarbonat sammen i et egnet løs-ningsmiddel, f.eks. tørt dimetylformamid, fortrinnsvis under oppvarmning til 50-120°C for å aksellerere reaksjonen, som i alminnelighet er ferdig i løpet av 8 timer eller min-dre. Produktet kan isoleres og renses ved konvensjonelle metoder .
Triazolutgangsmaterialet kan også brukes i form av sitt syreaddisjonssalt (f.eks. som mesylatsaltet), og overskudd av base bør da brukes.
Oksiranet (II) kan fremstilles ved konvensjonelle metoder, typisk fra det tilsvarende keton (III):
ved å omsette det med dimetyloksosulfoniummetylid fremstilt fra trimetylsulfoksoniumjodid og cetrimid/natriumhydroksyd.
Denne omsetning oppnås gjerne som følger. Ketonet (III),trimetylsulfoksoniumjodid og cetrimid røres kraftig i en blanding av toluen og vandig natriumhydroksydløsning i noen få timer ved opp til ca. 100°C. Oksiranrproduktet kan deretter isoleres ved konvensjonelle metoder.
Ketonet (III) kan fremstilles ved konvensjonelle metoder, f.eks. som følger
Forøvrig kan forbindelsen med formel (I) fremstilles som følger:
(Q er en lett avspaltbart gruppe, fortrinnsvis
Cl, Br eller I) .
Det antas at oksiranmellomproduktet med formel (V), som kan isoleres om ønsket, dannes under denne reaksjon.
I en typisk reaksjon oppvarmes forbindelsen (IV) og 1,2,4-triazol sammen, f.eks. ved opp til 120°C i et egnet oppløs-ningsmiddel, f.eks. tørt N,N-dimetylformamid eller tetrahy-drofuran, i opp til ca. 24 timer, fortrinnsvis i nærvær av en base, f.eks. kaliumkarbonat. Generelt brukes et overskudd av triazolet og base. Produktet (i) kan deretter isoleres og renses ved konvensjonelle metoder.
I begge de ovenfor beskrevne metoder vil produktet (I) i alminnelighet være forurenset med isomeren, hvori én av triazolringene er knyttet til den tilstøtende Ct^ gjennom 4-stillingen, men denne uønskete isomer kan fjernes ved kro--matografi på f.eks. kiselgel, eller ved omkrystallisering.
Utgangsmaterialet med formel (IV) kan fremstilles ved van-lige metoder, f.eks.
De foretrukne farmasøytisk akseptable salter er syreaddi-sjonssaltene. Farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter av forbindelsene med formelen (I) er slike som dannes fra sterke syrer som danner ikke-toksiske syreaddisjonssalter inneholdende farmasøytisk akseptable anioner, slik som hydrokloridet, hydrobromidet og sulfatet.
Saltene kan fremstilles ved konvensjonelle metoder, f.eks.
ved å blande løsninger som inneholder ekvimolære mengder av den frie base og den ønskete syre, og det ønskete salt sam-les ved filtrering, hvis uoppløselig, eller ved fordampning av løsningsmidlet.
Forbindelsen med formel (I) og dets farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter er meget aktive anti-soppmidler som er anvendelige ved beskjempelse av soppinfeksjoner hos dyr. inklusive mennesker. F.eks. kan de brukes ved behandling av topiske soppinfeksjoner hos mennesker forårsaket av, blant flere organismer, arter av Candida, Trichophyton, Microspo-rum, eller Epidermophyton, eller i slimhinneinfeksjoner forårsaket av Candida albicans (f.eks. trøske og vaginal candidia-se). De kan også brukes i behandlingen av systemiske sopp-infeks joner forårsaket f.eks. av Candida albicans. Cryptococcus neoformans, Aspergillus Fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma eller Blastomyces.
In vitro-bedømmelsen av anti-soppaktiviteten til forbindelsen (I) kan utføres ved å bestemme den minimale inhiberende konsentrasjon (m.i.c.) som er den konsentrasjon av forsøks-forbindelsen i et egnet medium ved hvilken vekst av den spesielle mikroorganisme ikke vil opptre. I praksis inokule-res en rekke agar-plater, som hver inneholder forsøksfor-bindelsen i en spesiell konsentrasjon med en standard kul-tur av f.eks. Candida albicans, og hver plate inkuberes deretter i 48 timer ved 37°C. Platene undersøkes derpå om de har vekst eller ikke av sopp og den riktige m.i.c. verdi noteres. Andre mikro-organisroer som anvendes i slike for-søk kan være Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp,Microsporum spp, Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis, og Torulopsis glabrata.
In vivo-bedømmelsen av forbindelsen kan utføres i en rekke doseringsnivåer ved intraperitoneal eller intravenøs injek-sjon, eller ved oral administrering til mus som er inokulert med en stamme av Candida albicans. Ubehandlete mus dør i løpet av 48 timer og doseringsnivået ved hvilket forbindelsen gir 50% beskyttelse mot den letale virkning av infek-sjonen noteres. Forbindelsen (I) gir minst 50% beskyttelse ved under 0,5 mg/kg (p.o. eller i.v.).
For bruk i mennesker kan den anti-fungicide forbindelse med formel (I) (eller et salt derav) gis alene, men vil i alminnelighet bli gitt i blanding med et farmasøytisk bæremiddel valgt avhengig av den tilsiktede administreringsvei og standard farmasøytisk praksis. F.eks. kan den gis oralt i form av en tablett som inneholder slike eksipienter som stivel se eller laktose, eller i en kapsel eller kule enten alene eller i blanding med eksipienter, eller i form av en elik-sir eller suspensjon som inneholder et smaks- eller farge-middel. Det kan injiseres parenteralt, f.eks. intravenøst, intramuskulært eller subkutant. For parenteral administrering brukes den best i form av en steril vandig løsning som kan inneholde andre forbindelser, f.eks. tilstrekkeli-ge salter eller glukose til å gjøre løsningen isotonisk.
For oral og parenteral administrering til mennesker ventes det at det daglige doseringsnivå av den fungiside forbindelse med formel (I) vil være fra 0,1 til 5 mg/kg (i opp-delte doser) når den gis enten ad oral eller parenteral vei. Således kan tabletter eller kapsler av forbindelsene forventes å inneholde fra 5 mg til 0,5 g aktiv forbindelse for administrering én eller to eller flere ad gan-gen som passende. Legen vil i ethvert tilfelle bestemme den aktuelle dose som vil være mest egnet for en individuell pasient og den varierer avhengig av alderen, vekten og reaksjonen til den spesielle pasient. De ovenfor nevnte dose-ringer er eksempler på gjennomsnittstilfellet. Det kan selvfølgelig foreligge spesielle tilfeller hvor høyere eller lavere doseringsnivåer foretrekker, og slike ligger in-nenfor rammen av oppfinnelsen.
Alternativt kan den fungicide forbindelsen med formel (I) gis i form av et suppositorium eller pessar, eller den kan påføres topisk i form av en krem, løsning, salve eller puddere. F.eks. kan den innføres i en salve bestående av en vandig emulsjon av polyetylenglykoler eller flytende pa-raffin/ eller den kan inntas i en konsentrasjon mellom 1 og 10 % i en salve bestående av hvitvoks eller hvitmyk paraf-finbase sammen med slike stabilisatorer og holdbarhetsmid-ler som måtte kreves.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen:
EKSEMPEL 1
Fremstilling av 2-( 2, 4- difluorfenyl)- 1, 3- bis( lH- 1, 2, 4-t r i a z o 1 - 1- y1) pr opan- 2 - o1
i) En oppløsning av l-brom-2,4-difluorbenzen (0,96 g, 5 mM) i dietyleter (10 ml) ble rørt ved -78°C, og en løsning av n-butyllitium (1,55 M, 3,23 ml; 5 mM i heksan ble tilsatt i løpet av 3 minutter. Etter at tilsetningen var ferdig ble blandingen rørt i ytterligere 10 minutter og derpå ble en løsning av 1,3-dikloraceton (0,63 g, 5 mM) i dietyleter (10 ml) tilsatt dråpevis i løpet av 3 minutter. Etter røring i ytterligere 30 minutter ved -78°C ble en løsning av eddiksyre (0,33 g) i dietyleter (5 ml) tilsatt ved 0°C etterfulgt av vann (10 ml). Det organiske sjikt ble skilt fra og det vandige sjikt ble vasket én gang med dietyleter. De kombinerte eterekstrakter ble tørket (MgSO^) og inndampet og ga en blekgul olje som ble oppløst i dimetylformam-mid (20 ml). Denne DMF oppløsning inneholdt mellomproduktet
(IVB).
ii) 1,2,4-triazol (1,72 g, 25 mM) og vannfritt kaliumkarbonat (2,07 g, 15 mM) ble tilsatt til løsningen som var fremstilt i (i) og blandingen ble oppvarmet ved 70°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og helt i vann (100 ml). Den vandige blanding ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket
(MgS04) og inndampet hvilket ga en gummi. Gummien ble kro-matografert på kiselgel (2 70-400 mesh), ved eluering med 3% metanol i metylenklorid,hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt faststbff, 0,40 g (26 % basert på dikloraceton), smp. (etter krystallisering fra etylacetat/heksan), 138-140°.
Analyse %:
'H,n.m.r., i.r. og massespektroskopiske data var i overensstemmelse med den krevete struktur. Den kromatogra-fiske metode adskilte det ønskete produkt fra l-[2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroksy-3-(4H,1,2,4-triazol-4-yl)-propyl]-1H,1,2,4-triazol forurensingen som var tilstede i reaksjonsblandingen.
EKSEMPEL 2
(A) FREMSTILLING AV 2- KLOR- 2' , 4 '- DIFLUORACETOFENON
Kloracetylklorid (113 g,l,0M) ble tilsatt dråpevis til en
omrørt blanding av 1,3-difluorbenzen (114 g, 1,0 m) og vannfritt aluminiumklorid (146,6 g, 1,1M) ved romtemperatur (20°C). Blandingen ble rørt i ytterligere 5 timer ved 50-55°C. Metylenklorid (48,5 ml) ble tilsatt langsomt samti-dig med at blandingen fikk avkjøle seg til romtemperatur. Metylenkloridlaget ble skilt fra, vasket med vann (2 x
320 ml) og løsningsmidlet fjernet ved destillering ved redusert trykk, hvilket ga et blekgult faststoff (180 g).
En del av det rå produkt (145 g) ble krystallisert fra n-heksan (435 ml) og ga tittelforbindelsen (113, 73 %) smp. 47-49°C (Von D. Ehlers, H. Bercher og A. Grisk, J. Prakt Chem., 315, 1169 (1973) 46,5°C). IR (KBr) og nmr (CDC13) var i overensstemmelse med den ønskete struktur.
(B) FREMSTILLING AV 2', 4',- DIFLUOR- 2-( 1H- 1, 2, 4- TRIAZOL-T-YL)-ACETOFENONHYDROKLORID
Til en blanding av 1,2,4-triazol (30,4 g, 0,44M ) og tri-etylamin (15,1 g, 0,15M) i tilbakeløpsetylenacetat (186 ml) ble tilsatt en løsning av 2-klor-2<1>,4'-difluoracetofenon (38>1 g, 0,2M) i etylacetat (80 ml). Blandingen ble tilba-keløpsbehandlet i 6 timer og derpå avkjølt til romtemperatur og de uoppløselige stoffer ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble vasket med vann (2 x 200 ml) og deretter ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon ved redusert trykk. Det rå produkt ble oppløst i etylacetat (150 ml) og deretter ble 25 % vekt/volum HC1 gass i isopropanol tilsatt. Blandingen ble granulert ved 0°C i 1 time og deretter ble det faste stoff samlet opp ved filtrering og tørket og ga tittelforbindelsen (21,6 g, 40 %) , smp. 167-170°C. iR (KBr) og nmr (DMSO) var i overenssemmelse med den ønskete struktur .
Dette mellomprodukt ble karakterisert som den frie base, som ble fremstilt ifølge den følgende teknikk: Til en rørt oppslemning av natriumbikarbonat (16,8 g, 0,2m) og 1,2,4-triazol (27,6 g, 0,4M) i tilbakeløpstoluen (180 ml) ble tilsatt en løsning av 2-klor-24<1>-difluoracetofenon (38,1 g, 0,2 M) i toluen (45 ml). Blandingen ble rørt ved tilbakeløpskjøling i 3 timer og vannet som dannes under reaksjonen ble fjernet under anvendelse av en Dean og Stark utskiller. Reaksjonsblandingen ble kjølt til romtemperatur og deretter ble vann (180 ml) tilsatt. Toluensjiktet ble skilt fra og løsningsmidlet fjernet ved destillasjon ved redusert trykk. Det resulterende blekbrune faste stoff ble krystallisert fra 1:1 etylacetat:n-heksan (70 ml) og ga tittelforbindelsen (3,9 g), smp. 103-105°C. IR (KBr) og nmr (CDCl^) var i overensstemmelse med den ønskete struktur.
Analyse %:
(C) FREMSTILLING AV 1-[ 2-( 2, 4- DIFLUORFENYL)- 2, 3- EPOKSYPRO-PYL]- 1H- 1, 2, 4- TRIAZOLMETANSULFONAT 2^,4^-difluor-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)acetofenonhydroklo-rid (59,6 g, 0,23 M), trimetylsulfoksoniumjodid (50,6 g, 0,23M) og cetrimid (2,1 g) ble rørt i en blanding av toluen (370 ml) og 20 % vekt/volum vandig natriumhydroksyd ved 60° i 3 timer. Toluensjiktet ble skilt fra og konsentrert til 110 ml, deretter fortynnet med etylacetat (150 ml). En oppløsning av metansulfonsyre (16,6 g, 0,172 M) i etylacetat (20 ml) ble tilsatt. Mere etylacetat (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 0 C i 1 time, og derpå ga filtrering av fellingen tittelforbindelsen (43 g, 56 %). 20 g av det rå produkt ble oppløst i varm teknisk metanol (140 ml) og karbon (2 g) ble tilsatt. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert.til 100 ml, og derpå ble blandingen rørt ved 0°C i 1 time. Filtrering ga tittelforbindelsen (7,8 g, 39 %), smp. 128-129°C. IR (KBr) og nmr (DMSO) var i overensstemmelse med den ønskete struktur. Analyse % (D) FREMSTILLING AV 2- ( 2 , 4- DIFLUORFENYL) - 1., 3- BIS ( 1H- 1. 2. 4-TRIAZOL- 1- YL)— PROPAN- 2- OL
1- [2- (2,4-difluorfenyl)-2,3-epoksypropyl]-1H-1,2 ,4-triazol-metansulfonat (6,7 g, 0,02 M), 1,2,4-triazol (2,8 g, 0,04 M) og vannfritt kaliumkarbonat (9,1 g, 0,066 M) ble rørt i dimetylformamid (35 ml) ved 90°C i 4 1/2 time. Blandingen ble kjølt til romtemperatur og deretter tilsatt til vann (170 ml). Blandingen ble ekstrahert med kloroform (2 x 60 ml)
og ekstraktene kombinert og vasket med vann (2 x 100 ml). Kloroformoppløsningen ble tørket (MgS04) og oppløsningsmid-let fjernet ved destillasjon ved redusert trykk og ga det rå produkt (5,3 g).
Det rå produkt ble oppløst i isopropanol (50 ml) og karbon (0,5 g) ble tilsatt. Blandingen ble filtrert og filtratet konsentrert til 25 ml. Presipitatet ble samlet opp og tør-ket og ga tittelforbindelsen (2,6 g, 44 %), smp. 139-140°C. IR (KBr) og nmr (DMSO) var i overensstemmelse med den ønskete struktur.
Analyse:

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen:
    eller et farmasøytisk fordragelig salt derav, karakterisert ved at man eventuelt i nærvær av en base a) omsetter 1,2,4-triazol med en forbindelse med formelen:
    eller med et syreaddisjonssalt derav, eller b) omsetter en forbindelse med formel: hvor Q er en lett avspaltbar avgangsgruppe, såsom klor eller brom, med 1, 2,4-triazol, hvoretter man, om ønsket, overfører produktet med formel (I) i et farmasøytisk fordragelig salt.
NO821886A 1981-06-06 1982-06-04 Analogifremgangsmaate til fremstilling av et terapeutisk aktivt 1,3-bis-triazolyl-2-propanol derivat. NO156128C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8117379 1981-06-06
GB8131370 1981-10-17
GB8206329 1982-03-04

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO821886L NO821886L (no) 1982-12-07
NO156128B true NO156128B (no) 1987-04-21
NO156128C NO156128C (no) 1987-07-29

Family

ID=27261198

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO821886A NO156128C (no) 1981-06-06 1982-06-04 Analogifremgangsmaate til fremstilling av et terapeutisk aktivt 1,3-bis-triazolyl-2-propanol derivat.
NO1994019C NO1994019I1 (no) 1981-06-06 1994-11-02 Fluconazol

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO1994019C NO1994019I1 (no) 1981-06-06 1994-11-02 Fluconazol

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4404216A (no)
EP (1) EP0069442B1 (no)
KR (1) KR850001132B1 (no)
AU (1) AU529987B2 (no)
CA (1) CA1181076A (no)
DE (1) DE3262386D1 (no)
DK (1) DK149849C (no)
EG (1) EG17222A (no)
ES (2) ES512882A0 (no)
FI (1) FI71134C (no)
GR (1) GR76491B (no)
HK (1) HK8488A (no)
HU (1) HU189143B (no)
IE (1) IE53144B1 (no)
IL (1) IL65963A (no)
IN (1) IN158113B (no)
LU (1) LU88329I2 (no)
MX (1) MX7119E (no)
MY (1) MY8800094A (no)
NL (1) NL930061I2 (no)
NO (2) NO156128C (no)
NZ (1) NZ200864A (no)
PH (1) PH18015A (no)
PL (1) PL130909B1 (no)
PT (1) PT75017B (no)
SG (1) SG80887G (no)
YU (1) YU42770B (no)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5395942A (en) * 1980-06-02 1995-03-07 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
US5466821A (en) * 1981-03-18 1995-11-14 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
DE3218130A1 (de) * 1982-05-14 1983-11-17 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Azolylmethyloxirane, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende fungizide
US4510148A (en) * 1982-06-12 1985-04-09 Pfizer Inc. 2-Heterocyclic-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ols as antifungal agents
US4466974A (en) * 1982-11-16 1984-08-21 Pfizer Inc. Bistriazole antifungal agents
GB8302500D0 (en) * 1983-01-29 1983-03-02 Pfizer Ltd Antifungal agents
GB8304282D0 (en) * 1983-02-16 1983-03-23 Pfizer Ltd Antifungal agents
GB8305377D0 (en) * 1983-02-25 1983-03-30 Pfizer Ltd Antifungal agents
DE3307217A1 (de) * 1983-03-02 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte 1,3-diazolyl-2-propanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel
DE3307216A1 (de) * 1983-03-02 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide mittel
DE3307218A1 (de) * 1983-03-02 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte diazolylalkyl-carbinole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel
GB8306351D0 (en) * 1983-03-08 1983-04-13 Ici Plc Azole fungicides
DK159205C (da) * 1983-03-16 1991-03-04 Pfizer Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion
US4992454A (en) * 1983-03-16 1991-02-12 Pfizer Inc. Antifungal 1,3-bis (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-aryl butan-2-ols and derivatives thereof
DE3313073A1 (de) * 1983-04-12 1984-10-18 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-azolyl-3-pyrazolyl-2-propanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
GB8313235D0 (en) * 1983-05-13 1983-06-22 Pfizer Ltd Antifungal agents
US4482564A (en) * 1983-06-03 1984-11-13 Schering Corporation Triazolyl-substituted propane derivatives
DE3332415A1 (de) * 1983-09-08 1985-03-28 Messerschmitt-Bölkow-Blohm GmbH, 8012 Ottobrunn Steuerbares stroemungsumlenksystem
USH672H (en) 1986-12-31 1989-09-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Stable antifungal capsule formulation
US4916134A (en) * 1987-03-25 1990-04-10 Janssen Pharmacuetica N.V. 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
DE4134125C2 (de) * 1991-10-15 1995-02-02 Mack Chem Pharm Triazol-Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen zur rektalen Applikation
EP0548553A1 (en) * 1991-11-25 1993-06-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Optically active azole compounds, their production and use
CA2102518A1 (en) * 1992-03-04 1993-09-05 Vladimir Z. Gurevich Antifungal agents
ES2040181B1 (es) * 1992-03-30 1994-05-16 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de nuevas dihidropiridinas.
IL105200A (en) * 1993-03-29 1997-03-18 Teva Pharma Regiospecific processes for the preparation of 1, 3-bis (1, 2, 4-triazol-1-yl)-propan- 2-ol derivatives
CA2106032C (en) * 1993-09-13 1995-11-07 Gamini Weeratunga Methods for the manufacture of fluconazole and forms thereof, intermediates useful in the manufacture thereof, and combinations comprising fluconazole
US6043064A (en) * 1993-10-22 2000-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Enzymatic hydroxylation process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors and intermediates thereof
NZ270418A (en) 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
CA2139079C (en) * 1994-12-23 1996-05-28 K.S. Keshava Murthy Commercial process for the manufacture of fluconazole and intermediates useful in the manufacture thereof
CN1054853C (zh) * 1995-01-11 2000-07-26 上海三维制药公司 氟康唑中间体1－[2－(2,4－二氟苯基)2,3－环氧丙基]－1h－1,2,4－三氮唑及其甲磺酸盐的制备方法
US5770616A (en) * 1995-06-07 1998-06-23 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of cancers
US6200992B1 (en) 1995-06-07 2001-03-13 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of cancers
US5665751A (en) * 1995-06-07 1997-09-09 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of cancers
NZ272586A (en) * 1995-07-17 1996-10-28 Apotex Inc Process for preparing fluconazole and triazolylepoxypropane precursors
US5908855A (en) * 1996-07-16 1999-06-01 The Procter & Gamble Company Compositions for treating viral infections
GB9605705D0 (en) 1996-03-19 1996-05-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
TW436484B (en) * 1996-04-24 2001-05-28 Dev Center Biotechnology 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives having a nitrogen-containing heterocyclic methyl substituent, the preparation process and pharmaceutical composition thereof
DE19617282A1 (de) * 1996-04-30 1997-11-06 Bayer Ag Triazolyl-mercaptide
DE19617461A1 (de) * 1996-05-02 1997-11-06 Bayer Ag Acylmercapto-triazolyl-Derivate
DE19619544A1 (de) * 1996-05-15 1997-11-20 Bayer Ag Triazolyl-Disulfide
DE19620407A1 (de) * 1996-05-21 1997-11-27 Bayer Ag Thiocyano-triazolyl-Derivate
DE19620590A1 (de) * 1996-05-22 1997-11-27 Bayer Ag Sulfonyl-mercapto-triazolyl-Derivate
US5710280A (en) * 1996-07-09 1998-01-20 Development Center For Biotechnology Preparation of fluconazole and pharmaceutically acceptable salts thereof
NZ328607A (en) * 1996-09-09 1999-08-30 Hoffmann La Roche Heterocyclically substituted n-benzyl-azolium derivatives and fungicidal compositions
KR100194945B1 (ko) * 1997-01-29 1999-06-15 서치영 플루코나졸의 제조방법
GR980100028A (el) * 1998-01-15 1999-09-30 Drug Research Hellas ����� Φαρμακευτικα προιοντα για τοπικη χρηση που περιεχουν φλουκοναζολη σε συγκεντρωσεις μεταξυ 0,2% και 5%
CN1081189C (zh) * 1998-07-17 2002-03-20 国家医药管理局四川抗菌素工业研究所 唑醇类新衍生物及其制备方法和医药用途
IN191188B (no) 2000-03-07 2003-10-04 Ranbaxy Lab Ltd
KR100423666B1 (ko) * 2001-02-07 2004-03-18 보령제약 주식회사 항진균 외용 제제
HUP0303249A3 (en) 2001-02-22 2007-03-28 Sankyo Co Water-soluble triazole fungicide compounds and pharmaceutical compositions containing them
CZ304213B6 (cs) * 2001-03-23 2014-01-08 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Způsob přípravy monohydrátu a krystalických modifikací flukonazolu
NZ528377A (en) * 2001-03-27 2005-05-27 Galen Chemicals Ltd Intravaginal drug delivery devices for the administration of an antimicrobial agent
US7226939B2 (en) * 2002-02-12 2007-06-05 Chandavarkar Mohan A Thienopyridine analogues with antifungal activity and process thereof
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US8404751B2 (en) * 2002-09-27 2013-03-26 Hallux, Inc. Subunguicide, and method for treating onychomycosis
US20050074494A1 (en) * 2003-10-06 2005-04-07 Xiu-Xiu Cheng Itraconazole immediate release formulation
GB0402491D0 (en) * 2004-02-04 2004-03-10 Pfizer Ltd Medicaments
US20050282878A1 (en) * 2004-04-13 2005-12-22 Batchu Chandrasekhar Process for the purification of fluconazole
US20060252940A1 (en) * 2005-05-05 2006-11-09 Sudhakar Valluri Crystalline 1-[2-(2,4-difluorophenyl)-oxiranyl methyl]-1h-1,2,4-triazole
US7968579B2 (en) * 2005-10-31 2011-06-28 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Antifungal triazole derivatives
TWI426918B (zh) * 2007-02-12 2014-02-21 Merck Sharp & Dohme Ｉｌ-２３拮抗劑於治療感染之用途
KR100909953B1 (ko) * 2007-06-15 2009-07-31 한국화학연구원 항진균 활성을 갖는 트라이아졸 유도체, 이의 제조방법 및이를 함유하는 약학 조성물
US20090062357A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched fluconazole
JP2009286756A (ja) * 2008-05-30 2009-12-10 Fujifilm Finechemicals Co Ltd トリアゾール誘導体またはその塩
KR100971371B1 (ko) 2010-02-04 2010-07-20 동국제약 주식회사 신규한 중간체를 이용한 보리코나졸의 제조방법
WO2011101862A1 (en) 2010-02-17 2011-08-25 Fdc Limited Stabilized fluconazole polymorph iii formulation
SI2788343T1 (sl) * 2011-12-11 2019-09-30 Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. Spojine inhibitorja metaloencimov
BR112015022025A8 (pt) 2013-03-14 2019-12-10 Hallux Inc composição e uso de um agente ativo
BR102013027313B1 (pt) * 2013-10-23 2019-06-18 Iharabras S.A. Indústrias Químicas Processo para a preparação seletiva de (1h-1,2,4-triazol-1-il) alcanóis, composto hidrazinil alcanol obtido por tal processo e seu uso
RU2538962C1 (ru) * 2013-11-19 2015-01-10 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский (Приволжский) Федеральный Университет" (ФГАОУ ВПО КФУ) Противогрибковые соединения на основе производных 3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октана
ES2858314T3 (es) 2015-09-18 2021-09-30 Mycovia Pharmaceuticals Inc Procedimiento para compuesto antifúngico
EA202190092A1 (ru) 2018-06-21 2021-05-18 Юманити Терапьютикс, Инк. Композиции и способы лечения и профилактики неврологических расстройств
CN111518041B (zh) * 2020-04-24 2024-07-26 湖南复瑞生物医药技术有限责任公司 一种2’4’-二氟-2-[1-(1h-1,2,4-三唑基)]苯乙酮的制备方法
CN111454227A (zh) * 2020-05-21 2020-07-28 湖南复瑞生物医药技术有限责任公司 一种西洛他唑中间体的制备方法
CN112137972A (zh) * 2020-09-16 2020-12-29 石家庄四药有限公司 一种氟康唑片剂组合物、片剂及制备方法
KR102434209B1 (ko) * 2022-01-28 2022-08-19 전기열 천연 오일을 함유한 발모촉진 및 탈모방지용 조성물

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2078719B (en) * 1980-06-02 1984-04-26 Ici Ltd Heterocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
YU119582A (en) 1984-12-31
IE821285L (en) 1982-12-06
PH18015A (en) 1985-02-28
PL130909B1 (en) 1984-09-29
FI822005L (fi) 1982-12-07
NL930061I1 (nl) 1993-09-01
FI71134B (fi) 1986-08-14
DK149849C (da) 1987-04-27
NL930061I2 (nl) 1993-10-01
DK252282A (da) 1982-12-07
EP0069442A1 (en) 1983-01-12
AU8448482A (en) 1982-12-23
ES8404348A1 (es) 1984-05-01
US4404216A (en) 1983-09-13
DE3262386D1 (en) 1985-03-28
PL236740A1 (en) 1983-04-25
DK149849B (da) 1986-10-13
MY8800094A (en) 1988-12-31
IE53144B1 (en) 1988-07-20
NO156128C (no) 1987-07-29
MX7119E (es) 1987-06-29
IN158113B (no) 1986-09-06
ES520794A0 (es) 1984-05-01
HK8488A (en) 1988-02-05
IL65963A (en) 1985-02-28
PT75017B (en) 1985-01-07
EG17222A (en) 1991-03-30
NO821886L (no) 1982-12-07
NO1994019I1 (no) 1994-11-02
KR840000528A (ko) 1984-02-25
YU42770B (en) 1988-12-31
SG80887G (en) 1988-09-16
LU88329I2 (fr) 1994-05-04
ES8307794A1 (es) 1983-08-01
KR850001132B1 (ko) 1985-08-09
AU529987B2 (en) 1983-06-30
CA1181076A (en) 1985-01-15
FI71134C (fi) 1986-11-24
PT75017A (en) 1982-07-01
IL65963A0 (en) 1982-09-30
EP0069442B1 (en) 1985-02-20
GR76491B (no) 1984-08-10
HU189143B (en) 1986-06-30
FI822005A0 (fi) 1982-06-04
ES512882A0 (es) 1983-08-01
NZ200864A (en) 1985-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO156128B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av et terapeutisk aktivt 1,3-bis-triazolyl-2-propanol derivat.
EP0043419B1 (de) Antimykotisches Mittel
GB2099818A (en) Triazoles
US4616026A (en) Antifungal 2-aryl-1,1-difluoro-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)2-propanols
DK162842B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-perfluoralkyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-ethanol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US4618616A (en) Cyclopropylidene antifungal agents
EP0117100B1 (en) Triazole antifungal agents
NZ207509A (en) Triazole derivatives;antifungal agents
US4767777A (en) Triazole antifungal agents
EP0072623A1 (en) Imidazole antifungal agents
EP0126581B1 (en) Antifungal triazole derivatives
JPS6346074B2 (no)
JPS6346070B2 (no)
EP0022969B1 (de) Antimykotische Mittel, die Azolyl-alkenole enthalten und ihre Herstellung
JPS635390B2 (no)
EP0102727B1 (en) Chloropyridyl antifungal agents
JPS6346075B2 (no)
NZ209144A (en) Triazole derivatives and fungicidal compositions
JPS6345674B2 (no)
CS235346B2 (cs) Fungicidní prostředek k ošetřování rostlin nebo semen a způsob výroby účinných látek
CS228949B2 (cs) Způsob výroby 2-(2,4-difluorfenyl)-l,3-bis(lH-l,2,4-triazol-l-ylJpropan- -2-olu
DD202565A5 (de) Verfahren zur herstellung einer pilzbefall verhindernden verbindung

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired

Free format text: EXPIRED IN JUNE 2002