DK149849B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,3-bis-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)-propan-2-ol eller farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,3-bis-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)-propan-2-ol eller farmaceutisk acceptable salte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK149849B
DK149849B DK252282A DK252282A DK149849B DK 149849 B DK149849 B DK 149849B DK 252282 A DK252282 A DK 252282A DK 252282 A DK252282 A DK 252282A DK 149849 B DK149849 B DK 149849B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
difluorophenyl
fluorophenyl
day
compounds
Prior art date
Application number
DK252282A
Other languages
English (en)
Other versions
DK149849C (da
DK252282A (da
Inventor
Kenneth Richardson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27261198&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK149849(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK252282A publication Critical patent/DK252282A/da
Publication of DK149849B publication Critical patent/DK149849B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK149849C publication Critical patent/DK149849C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

i 149849
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af den hidtil ukendte forbindelse l,3-bis-(l,2,4-triazol-l-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)propan-2-ol med formlen
OH
K N-CH2-C-CH -N K · (I) \ / jl ' /
—N · /VF nW
0
F
eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
5 GB offentliggørelsesskrift nr. 2 078 719 A og det tilsvaren de EP offentliggørelsesskrift nr. 44605. angiver forbindelser med den almene formel:
OH
Y-—fj—CHi—C ΟΗχ—N Y
^ R' ^ hvori betyder eventuelt substitueret alkyl, cycloalkyl (f.eks. cyclopentyl eller cyclohexyl), aryl (f.eks. phenyl) 1 2 10 eller aralkyl (f.eks. benzyl), og Y og Y betyder =CH- eller =N-, og salte eller metalkomplekser, ethere og estere deraf.
Disse forbindelser er angivet at være nyttige som fungicider og plantevækstregulerende midler. De er også an-15 givet at være aktive over for svampesygdomme hos mennesker.
Især angiver disse ansøgninger som forbindelse 3 i tabel I
l,3-bis-(l,2,4-triazol-l-y1)-2-(4-fluorphenyl)propan-2-ol og som forbindelse 4 i tabel I 1,3-bis-(1,2,4-triazol-l-y1) 2o -2-(2,4-dichlorphenyl)propan-2-ol, dvs. forbindelser med 149849 2 12 den ovenstående almene formel, hvori Y og Y er =N-, og R·*· er henholdsvis 4-fluorpheny 1 og 2,4-dichlorpheny1.
Desuden er der som eksempler på substituerede phenylgrup-per R"*· i den almene formel nævnt 2-chlor-4-fluorpheny 1 5 og 2,6-diflurophenyl· 2,4-Dichlorphenyl-forbindelsen anses åbenbart for den mest fordelagtige, idet den er genstand for krav 7, og dens fremstilling er belyst i eksempel 2.
Den ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede 10 2,4-difluorphenyl-forbindelse er ikke specifikt angivet i disse ansøgninger, og "2,4-difluorphenyl" er heller ikke specifikt nævnt som eksempel på "R^".
Det har imidlertid vist sig, at på den ene side udviser den her omhandlede 2,4-difluorphenyl-forbindelse og 15 de kendte 2,4-dichlorphenyl- og 2-chlor-4-fluorphenyl- forbindelser høje antifungale aktiviteter af omkring samme størrelsesorden, medens de kendte 4-fluorphenyl-og 2,6-difluorphenyl-forbindelser udviser langt lavere aktiviteter, og på den anden side er 2,4-dichlorphenyl-20 og 2-chlor-4-fluorphenyl-forbindelserne klart teratogene, medens 2,4-difluorphenyl- og 4-fluorphenyl-forbindelser-ne ikke er teratogene.
Desuden er de tilsvarende 2-, 3- og 4-chlorphenyl- og 4-brompheny1-analoge teratogene.
25 Føtotoxiciteten (teratogeniciteten og/eller embryotoxici- teten) af de kendte forbindelser, undtagen den mindre aktive fluorphenylforbindelse, er en hovedulempe, hvis man skulle ønske at anvende dem mod humane mycoser.
Den ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse kan an-30 vendes i form af et farmaceutisk præparat omfattende for- 149849 3 bindeisen med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærer. Præparatet er fortrinsvis til human brug og i form af tabletter, kapsler, salve el-5 ler i injicerbar form.
Forbindelsen kan således anvendes til behandling af en svampeinfektion hos et dyr, herunder mennesket, ved at det indgives en effektiv mængde af forbindelsen med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt 10 deraf.
Forbindelsen med formlen (I) eller dens farmaceutisk acceptable salte kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
15 I én variant af fremgangsmåden ifølge opfindelsen frem stilles forbindelsen med formlen (I) ved omsætning af oxiranen med formlen
A
N N-CH--C-CH. (.II) W X/
Qr r 20 med 1,2,4-triazol, fortrinsvis i nærvær af en base.
De foretrukne baser er kaliumcarbonat og natriumhydrid.
Ved en typisk procedure omsættes 1,2,4-triazol, oxiranen (II) og vandfrit kaliumcarbonat sammen i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. tørt dimethylformamid, fortrinsvis 149849 4 under opvarmning til 50-120 °C for at fremskynde reaktionen, der sædvanligvis er fuldført i løbet af 8 timer eller mindre. Produktet kan isoleres og renses ved konventionelle metoder.
5 Triazol-udgangsmaterialet kan også anvendes i form af et syreadditionssalt deraf (f.eks. mesylatsaltet), i hvilket tilfælde der skal anvendes overskud af base.
Oxiranen (II) kan fremstilles ved konventionelle metoder, typisk ud fra den tilsvarende keton med formlen:
O
— CM X—C- (IT]) - b 10 ved omsætning af denne med dimethyloxosulfoniummethylid fremstillet ud fra trimethylsulfoxoniumiodid og cetrimid/ natriumhydroxid.
Denne reaktion gennemføres typisk som følger. Ketonen (III), trimethylsulfoxoniumiodid og cetrimid omrøres 15 kraftigt i en blanding af toluen og vandig natriumhy droxidopløsning i nogle få timer ved op til ca. 100 °C. Oxiranproduktet kan derpå isoleres ved konventionelle procedurer.
Ketonen (III) kan fremstilles ved konventionelle metoder, 20 f.eks. som belyst ved følgende reaktionsskema: 149849 5
f F O
+MCHlCOa-gfj fc^se.
I en anden variant af fremgangsmåden ifølge opfindelsen __fremstilles forbindelsen med formlen (I) som belyst vrH____
Rettelse til fremlæggelsesskrift nr. 149849 (Offentliggjort den 13. oktober 1986) I beskrivelsen, side 5, skal formel V lyde saledes: 0 Q.CHiC^ c & i
F
'CE)
DIREKTORATET EOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET I KØBENHAVN
hvori Q er en let fraspaltelig gruppe, fortrinsvis Cl, 5 Br eller I.
Det antages, at der ved denne reaktion dannes oxiran-mel-lemproduktet med formlen (V), der om ønsket kan isoleres.
é 149849 I en typisk udførelse af reaktionen opvarmes forbindelsen (IV) og 1,2,4-triazol sammen, f.eks. ved op til 120 °C, i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. tørt N,N-dimethylformamid eller tetrahydrofuran, i op til ca. 24 timer, fortrins-5 vis i nærvær af en base, f.eks. kaliumcarbonat. Almindelig vis anvendes et overskud af triazolen og basen. Produktet (I) kan derpå isoleres og renses ved konventionelle procedurer.
Ved begge de ovenfor beskrevne fremgangsmådevarianter vil 10 produktet (I) almindeligvis være forurenet med den iso mere, hvori én af triazolringene er knyttet til Cl^ via 4-stillingen, men denne uønskede isomere kan fjernes ved chromatografi på f.eks. silicagel eller ved omkrystallisation.
15 Udgangsmaterialet med formlen (IV) kan fremstilles ved konventionelle procedurer, f.eks. som belyst ved følgende reaktionsskema: ^ ~\Q/ ^ ^ V + HoX · CH Jcctix Hc,L —^ CHi-C-CHr <?
> J
(IV)
De foretrukne farmaceutisk acceptable salte er syreadditionssaltene. Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte 20 af forbindelsen med formlen (I) er sådanne dannet ud fra stærke syrer, som danner ikke-t-oxiske syreadditionssalte 149849 7 indeholdende farmaceutisk acceptable anioner, såsom hydro-chlorid, hydrobromid og sulfat.
Saltene kan fremstilles ved konventionelle procedurer, f.eks. ved blanding af opløsninger indeholdende ækvimo-5 lære mængder af den frie base og den ønskede syre, og det dannede salt opsamles ved filtrering, hvis det er uopløseligt, eller ved afdampning af opløsningsmidlet.
Forbindelsen med formlen (I) og dens farmaceutisk acceptable salte er meget aktive antifungale midler, der er 10 nyttige til bekæmpelse af svampeinfektioner hos dyr, herunder mennesket. F.eks. er de nyttige til behandling af topiske svampeinfektioner hos mennesket, forårsaget af bl.a. arter af Candida, Trichophyton, Microsporum eller Epidermophyton eller til behandling af slimhindeinfek-15 tioner, forårsaget af Candida albicans (f.eks. trøske og vaginal candidiasis). De kan også anvendes til behandling af systemiske svampeinfektioner, forårsaget af f.eks.
Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma 20 eller Blastomyces.
Undersøgelser af antifungal aktivitet
In vitro bedømmelsen af den antifungale aktivitet af forbindelsen (I) kan udføres ved bestemmelse af den minimale inhiberende koncentration (MIC), som er den koncentration 25 af prøveforbindelsen i et egnet medium, hvorved vækst af den bestemte mikroorganisme udebliver. I praksis podes en række agarplader, som hver har inkorporeret prøveforbindelsen i en bestemt koncentration, med en standardkultur, f.eks. Candida albicans, og hver plade inkuberes derpå i 30 48 timer ved 37 °C. Pladerne undersøges derpå for fore komst eller fravær af vækst af svampen, og den tilsvarende MIC-værdi noteres. Andre mikroorganismer anvendt 149849 8 ved sådanne prøvninger kan inkludere Cryptococcus neofor-mans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp, Micro-sporum spp, Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis og Torulopsis glabrata.
5 In vivo bedømmelsen af forbindelsen kan udføres ved en række dosisniveauer ved intraperitoneal eller intravenøs injektion eller ved oral indgivning til mus, som er podet med en stamme af Candida albicans. Ubehandlede mus dør inden for 48 timer, og det dosisniveau, hvorved forbindelsen 10 giver 50¾ beskyttelse over for den dødelige virkning af infektionen, noteres. Forbindelsen (I) giver mindst 50¾ beskyttelse ved under 0,5 mg/kg (p.o. eller i.v.).
Der gennemførtes in vivo prøvninger for at sammenligne den antifungale aktivitet af den ifølge opfindelsen 15 fremstillede forbindelse og de forbindelser, der kendes fra GB 2 078 719 A og EP 44605. Der udførtes prøvninger for aktivitet overfor et antal forskellige infektioner hos mus, nemlig: (a) akut systemisk candidiasis, 20 (b) vaginal candidiasis, (c) systemisk aspergillosis, og (d) dermatophytosis.
l/ed prøvningerne for aktivitet overfor (a) inficeres mus med en hos Pfizer opretholdt stamme af Candida albicans 25 ved injektion i halevenen. Ubehandlede (kontrol) mus dør alle af den resulterende infektion indenfor 48 timer.
Hver prøveforbindelse sigtes fra begyndelsen for aktivitet ved orale dosisniveauer på 1 og 5 mg/kg og intravenøst ved 40 mg/kg. Når der findes signifikant aktivitet ved 30 1 mg/kg oralt, kan forbindelsen derpå prøves ved progres sivt lavere orale doser, indtil aktiviteten forsvinder.
149849 9
Ved huer prøvning behandles en gruppe inficerede mus med forbindelsen ued det passende dosisniueau 1,4 og 24 timer efter infektion. Ud fra antalsmønsteret af overlevende mus efter 48 timer ved hver dosis, hvorved 5 forbindelsen prøves, udregnes den dosis, som kræves til at forhindre døden af halvdelen af den behandlede gruppe (PD^q) ved regressionsanalyse. Forbindelserne kan også sigtes for aktivitet, når de indgives intravenøst ved lignende progressivt lavere dosisniveauer.
10 Højaktive forbindelser (f. eks. dem, der har en oral PD^ø på mindre end 1 mg/kg) prøves også for aktivitet overfor den samme infektion hos "immun-undertrykte" mus, dvs. mus, som er blevet gjort neutrogeniske ved behandling med cyclophosphamid og således har en redu-15 ceret evne til at modstå infektion. Endelig kan direkte sammenligninger mellem udvalgte forbindelser også udføres ved prøvning af forbindelserne parallelt over for den samme infektion samtidig, hos både normale og "immuno-undertrykte" mus, for at eliminere variationer, som 20 kan forekomme i alvorligheden af infektion med den samme organisme ved forskellige lejligheder.
Ved prøvningerne for aktivitet overfor (b) inficeres mus, som er holdt i østrus, intravagenalt med den samme stamme af Candida albicans som under (a), og hver prøvefor-25 bindelse indgives til en gruppe inficerede mus som en enkelt oral dosis på 5, 10 eller 20 mg/kg umiddelbart efter infektionen. Effektiviteten måles som % reduktion i Candida albicans, som er til stede i en vaginal udsmø-ring 10 dage senere, bedømt mycologisk. Prøvningen gentages 30 derpå ved progressivt lavere doser, indtil aktiviteten i det væsentlige er tabt.
Ved prøvninger for aktivitet overfor (c) inficeres mus med en hos Pfizer opretholdt stamme af enten Aspergillus 149849 ίο flavus eller Aspergillus fumigatus ved intravenøs injektion via halevenen. Ubehandlede (kontrol) mus dør normalt indenfor 5-10 dage fra infektionen med A. flavus og til mere variable tider efter infektion med A. fumigatus.
5 Hver prøveforbindelse indgives til en gruppe inficerede mus ved et oralt dosisniveau på 20 mg/kg 1 time og 4 timer efter infektion, og derpå to gange dagligt i de næste fire dage. Derpå bestemmes forøgelsen i gennemsnitlig overlevelsestid af de behandlede mus sammenlignet 10 med den gennemsnitlige overlevelsestid af en kontrolgruppe af mus inficeret samtidig med den samme stamme.
Ved prøvninger for aktivitet overfor (d) inficeres mus topisk med en stamme af Trichopyton mentagrophytes var. quinckeanum, som er et naturligt musepathogen, der forår-15 sager karakteristiske hudlæsioner. Hver prøveforbindelse indgives til en gruppe af inficerede mus som en oral dosis på 20 mg/kg, så snart der viser sig symptomer (3 dage efter infektion), og den samme dosis indgives én gang dagligt i de næste 4 dage. Effektiviteten bedømmes 10 ved % reduktion i alvorlighed af hudlæsioner (sammenlignet med en kontrolgruppe af ubehandlede mus) på den dag, hvor læsionerne i kontrolgruppen når maksimal alvor (8 - 10 dage efter injektion). Alvoren af hudlæsioner bedømmes på en skala fra 0-5 anvendt af den samme 15 tekniker på både den behandlede gruppe og kontrolgruppen af mus. Forbindelser, som viser høj effektivitet, prøves også ved lavere doser.
For at bedømme deres relative aktivitet som antifungale midler blev 2-(halogensubstitueret phenyl)-l,3-bis(1H-1,2,4-20 triazol-l-yl)propan-2-olerne med den følgende almene formel underkastet de ovendstående prøvninger, og resultaterne er anført nedenfor: _ OH .
N N—CH0—C—CH„—N N
I I 2 I 2 I_I
*=Ν 1 N-1
R
149849 11 (a) Akut systemisk candidiasis (i) begyndelsessigtning i normale mus: _PP50 (mq/kq)_ R oral intravenøs 5 2,4-difluorphenyl 0,11 (1) 0,13 (2) 2.4- dichlorphenyl 0,13 (3) 0,12 (4) 2-chlor-4-fluorphenyl <0,10 (5) <40 (5) 4-fluorphenyl 0,3 (5) 0,8 (5) 2,6-difluorphenyl 11 (5) <40 (5) 10 Noter: (1) gennemsnit af 9 forsøg (område: 0,02-0,20) (2) " " 3 ( " 0,11-0,16) (3) " " 89 " ( " 0,01-0,65) (4) " " 37 " ( " 0,03-0,44) (5) enkeltforsøg: 2-chlor-4-fluorphenyl- og 2,6- 15 difluorphenyl-forbindelsen udviste begge effek tivitet intravenøst ved 40 mg/kg, men er ikke blevet prøvet ved lavere intravenøse doser.
(ii) yderligere prøvning på immun-undertrykte mus _P D r q (mq/kq)_ R oral intravenøs 20 2,4-difluorphenyl 0,31 (4) 0,46 (1) 2.4- dichlorphenyl 0,35 (2) 0,41 (3)
2-chlor-4-fluorphenyl 0,10 (1) NT
4-fluorphenyl 9,3 (1) NT
USS49 12
Noter: (1) enkeltforsøgj 2-chlor-4-fluorpheny1-forbin- delsen udviste effektivitet oralt ved 0,1 mg/kg, men er ikke blevet prøvet ved andre doser.
(2) gennemsnit af 44 forsøg (område: 0,13-0,89) 5 (3) " " 12 " ( " 0,26-0,68) (4) " "2 " ( " 0,30, 0,32) NT - ikke prøvet.
(iii) parallelle prøvninger: _PD^g (mq/kq) oral_ . R normale mus immun-undertrykte mus 2,4-difluorphenyl 0,24 0,32 4-fluorphenyl 1,0 3,4
2,6-difluorphenyl 3,1 NT
NT - ikke prøvet 15 (b) Vaginal candidiasis
Effektivitet (?ό) R Dosis (mq/kq) 20 10 5 2.5 1.25 0,625 2.4- difluorphenyl (1) 78 78 73 73 67 46 2.4- dichlorphenyl (1) 98 81 83 77 49 26
2-chlor-4-fluorphenyl (2) 100 NT 84 NT NT NT
4-fluorphenyl (2) NT 14 12 12 NT NT
2,6-difluorphenyl (2) 17 11 8 0 NT NT
Noter: (1) gennemsnit af flere forsøg (2) enkeltforsøg NT - ikke prøvet.
149849 13 (c) Systematisk aspergillosis
Forøgelse i gennemsnitlig overlevelsestid (dage) R A. fumigatus A. flavus
Stamme 1 Stamme 2 5 2,4-difluorphenyl 4,7 (1) 5,4 (2) 5,9 (2) .
2.4- dichlorphenyl 6,7 (1) 10,5 (2) 11|7 (2) 2-chlor-4-fluor- phenyl NT NT 7,2 (1)
4-fluorphenyl 3,5 (1) NT NT
10 Noter; (1) enkeltforsøg (2) gennemnit af flere forsøg Nt - ikke prøvet
Hvor en gennemsnitlig overlevelsestid er vist at overskride et bestemt tal, betyder dette, at mindst én mus stadig var 15 i live, da prøvningen blev afsluttet.
(d) Dermatophytosis
Effektivitet (%) R Dosis (mg/kg):_20 10 5 2.4- difluorphenyl (1) 80 72 61 20 2,4-dichlorphenyl (1) 79,8 82,5 80,2
2-chlor-4-fluorphenyl (2) 85 NT NT
4-fluorphenyl (2) 58 30 0
2,6-difluorphenyl (2) 14 NT NT
25 Noter: (1) gennemsnit af flere forsøg (2) enkeltforsøg NT - ikke prøvet.
14 U9849
Af de ovenstående resultater kan konkluderes, (1¾ at 2.4- difluorphenyl-, 2,4-dichlorphenyl- og 2-chlor-4- fluorpheny1-forbindelserne alle er kraftige antifungale midler med sammenlignelige styrker over et område af 5 svampeinfektioner hos mus, og (2) at 4-fluorphenyl- og 2,6-difluorpheny1-forbindelserne er væsentligt mindre kraftige antifungale midler end de førstnævnte.
Med hensyn til den sidstnævnte konklusion gøres opmærksom på, at i henhold til resultaterne af de indledende 10 sigtningsprøvninger anført under (a)(i) ovenfor var 4-fluorphenyl- og 2,6-difluorphenyl-forbindelserne henholdsvis ca. 3 gange og ca. 100 gange mindre kraftige end 2,4-difluorphenyl-, 2,4-dichlorphenyl- og 2-chlor-4-fluorphenyl-forbindelserne. Da der er nogen variation 15 fra prøvning til prøvning overfor forskellige infektioner, blev der udført parallelle bedømmelser af 2,4-difluorphenyl-, 4-fluorpheny1- og 2,6-difluorphenyl-forbindelserne for at give en mere pålidelig bedømmelse af relativ styrke.
Ifølge resultaterne af disse prøvninger, anført under 20 (a)(iii) ovenfor, er 4-fluorphenyl- og 2,6-difluorpheny1- forbindelserne klart meget mindre kraftige end 2,4-difluor-phenyl-forbindelsen. 4-Fluorphenyl- og 2,6-difluorphenyl-forbindelserne er også begge klart meget mindre effektive end 2,4-difluorphenyl-, 2,4-dichlorphenyl- og 2-chlor-4-25 fluorphenyl-forbindelserne ved prøvningerne overfor vaginal candidiasis og dermatophytosis, som vist ved resultaterne anført under (b) og (d) ovenfor. Aspergillus-arter forårsager også systemiske infektioner hos mennesket, og prøvningerne overfor denne type infektion hos mus 30 blev udført for at give en yderligere indikation af bredden af det antifungale spektrum af 2,4-difluorphenyl-, 2.4- dichlorphenyl-, 2-chlor-4-fluorphenyl- og 4-fluorpheny1-forbindelserne. Resultaterne som anført under (c) ovenfor viser aktivitet af hver af disse fire forbindelser. 2,6- 35 difluorpheny1-forbindelsen blev ikke bedømt overfor Asper- 149849 15 gillus-infektioner i betragtning af dens svage aktivitet overfor de andre, mere fremherskende typer af svampeinfektion.
Teratoloqi-undersøqelser 5 Hunrotter (Crl: COBS-CD(SD)BR, Charles River Breeding
Colony, Frankrig) blev efter insemination tilfældigt fordelt i grupper på 5 dyr. Prøveforbindelserne blev indgivet dagligt som en suspension i 0,1¾ vandig methylcel-luloseopløsning ved gastrisk intubation i 10 på hinanden 10 følgende dage fra dag 6 til dag 15 efter inseminationen.
Eventuelle kontroldyr fik kun mediet.
Dyrene blev aflivet på dag 20 efter inseminationen, og antallet af døde føtus sammen med antallet, kønnet og vægten af levedygtige føtus blev optegnet. Alle føtus 15 blev undersøgt for eksterne bocale og viscerale abnorma- liteter.
Hed hensyn til prøvede forbindelser henvises til den almene formel i afsnittet "undersøgelser af antifungal aktivitet".
20 Alle føtus fra dyr behandlet med forbindelsen, hvori R = 2,4-dichlorphenyl, ved 20 mg/kg legemsvægt viste eksterne misdannelser, især ganespalte. Ondersøgelse af viscerale og skelettale træk afslørede, at denne forbindelse var teratogen i doser så lave som 1 mg/kg, f.eks. forekomst af 25 microphthalmia, forøget forekomst af dilatation af urin-lederne og nyrebækkenerne, forsinkelse i forbening af visse knogler og forøget forekomst af et 14. par ribben.
Endvidere var den forbindelse, hvori R = 4-chlorphenyl, yderst embryotoxisk ved 20 mg/kg, medens den forbindelse, 149849 16 hvori R = 2-chlorphenyl, frembragte eksterne abnormali-teter (ganespalte) ved denne dosis. Disse forbindelser er specifikt angivet som henholdsvis "Forbindelse 1" og "Forbindelse 9" i tabel 1 i de førnævnte ansøgninger. Des-5 uden frembragte de forbindelser, hvori R s 3-chlorphenyl, og R = 4-bromphenyl, der er omfattet af kravet i, men ikke kendte fra de nævnte ansøgninger, også de samme eksterne abnormaliteter ved 20 mg/kg. Den sidstnævnte ' forbindelse var også embryotoxisk ved denne dosis.
10 For at bedømme deres relative virkninger på embryonisk og føtal udvikling blev forbindelserne med den førnævnte almene formel, hvori R er henholdsvis 2.4- difluorphenyl 2.4- dichlorphenyl 15 2-chlor-4-fluorphenyl og 4-fluorphenyl underkastet de ovenstående prøvninger.
2,4-difluorpheny1-forbindelsen blev underkastet en indledende teratologiundersøgelse på rotter, hvorved den 20 blev indgivet oralt med 10 og 20 mg/kg/dag, og resultaterne sammenlignet med kontroller, som ikke fik indgivet noget middel. Fem rotter blev anvendt i hver behandlet gruppe, og ti i kontrolgruppen. Foetus blev kun undersøgt for ydre og viscerale misdannelser. Indgivning af 2,4-di- 25 fluorphenyl-forbindelsen havde ingen virkning på moderdyrene og frembragte ingen forbindelse-afhængig embryomortalitet (3,6 % ved 10 mg/kg og 8,2 % ved 20 mg/kg, sammenlignet med 14,4 % for kontroldyrene) og ingen misdannelse af embryoerne.
30 2,4-Difluorphenylforbindelsen blev derpå underkastet en definitiv foetotoxicitetsundersøgelse på rotter i 17 143849 sammenligning med ketoconazol, en antifungal forbindelse, som vides at være teratogen hos Wistar-rotter ved 80 og 160 mg/kg/dag ved gastrisk intubation og embryolethal efter oral indgivning af 40 mg/kg/dag. 2,4-Difluorpheny1-5 forbindelsen blev indgivet oralt med 5, 10 og 20 mg/kg/dag, og ketoconazol med 20 og 40 mg/kg/dag. Nitten eller tyve rotter blev anvendt i hver gruppe behandlet med 2.4- difluorphenyl-forbindelsen, ni eller ti i hver gruppe behandlet med ketoconazol, og nitten i kontrolgruppen.
10 Der var ingen skadelige virkninger på moderdyrene med 2.4- difluorphenyl-forbindelsen, medens ketoconazol ved 40 mg/kg/dag forsinkede moderdyrets tilvækst sammenlignet med kontrolgruppen. Der var ingen behandlingsafhængig forøgelse i embryomortalitetsraten hos grupperne behandlet 15 med 2,4-difluorphenyl-forbindelsen, medens embryomortali tetsraterne hos grupperne behandlet med ketoconazol var væsentligt forøget (16,4 % ved 20 mg/kg/dag og 47,4 % ved 40 mg/kg/dag sammenlignet med 5,6 % i kontrolgruppen).
2.4- Difluorphenyl-forbindelsen havde ingen virkning 20 på foetalvægte, men der blev registreret væsentligt mindre foetalvægte for han-foetus i gruppen behandlet med ketoconazol ved 40 mg/kg/dag. Der blev ikke iagttaget alvorlige misdannelser i grupperne behandlet med 2,4-difluorphenyl-forbindelsen, medens to foetus i gruppen 25 behandlet med ketoconazol ved 40 mg/kg/dag havde gane spalte. Der fandtes en forøget procent af foetus med et forbenet overtalligt 14. ribben med både 2,4-difluorphenyl-forbindelsen ved 10 og 20 mg/kg/dag (henholdsvis 64,9 og 70 %) og ketoconazol ved 20 og 40 mg/kg/dag 30 (100 “o). Ved en lignende undersøgelse på rotter i sammen ligning med en anden, ubeslægtet forbindelse blev der opnået lignende resulatater med 2,4-difluorphenyl-forbin-delsen ved 20 mg/kg/dag. Ved denne prøvning havde 2,4-difluorphenyl-forbindelsen ingen virkning på foetalvægt.
35 Embryomortalitetsraten i gruppen behandlet med 2,4-difluorphenyl-forbindelsen var 14 % sammenlignet med 8 % for 149849 18 kontrolgruppen. Historiske data over mange år i Pfizers laboratorier viser, at embryomortaliteten kan være så høj som 16,3 % i kontrolgrupper, således at den 14 S rate, som fandtes med 2,4-difluorphenyl-forbindelsen 5 ved denne prøvning, ikke i sig selv var indikation på en middelafhængig virkning. Der blev ikke iagttaget alvorlige misdannelser i gruppen behandlet med 2,4-di-fluorphenyl-forbindelsen, men igen en forøget procent af foetus med et forbenet overtalligt 14. ribben (59 % 10 sammenlignet med 9 % for kontrolgruppen). Historiske data viser, at denne procent kan være så høj som 30 % i kontrolgrupper. Dens forekomst betragtes ikke som en alvorlig misdannelse, der påvirker afkommets udsigter, men kan være en indikation på mulig teratogenicitet 15 ved højere dosisniveauer.
2,4-Dichlorphenyl-forbindelsen blev også underkastet en indledende teratologiundersøgelse på rotter, hvorved den blev indgivet oralt med 20, 40 og 80 mg/kg/dag.
Fem rotter blev anvendt i hver gruppe og i kontrolgruppen.
20 Den fremkaldte en reduktion af moderdyrenes foderforbrug ved alle dosisniveauer, en inhibering af tilvækst (sammenlignet med kontrolgruppen) ved 20 mg/kg/dag og vægttab efterfulgt af langsom tilvækst ved 40 og 80 mg/kg/dag.
Ved 80 mg/kg/dag resorberede fire ud af de fem moderdyr 25 alle deres concepti. I andre behandlede moderdyr var embryomortaliteten høj (62-71 ?ό)· Behandling med 2,4-dichlorpheny1-forbindelsen inducerede en dosisafhængig vækstinhibering af de overlevende foetus som angivet ved foetale legemsvægte. En høj, dosisafhængig forekomst 30 sf dermed forbundne ydre misdannelser blev set, hvor hovedfundene var: ganespalte (95-100 5$), ablepharia (5-100 %) og syndaktylia (de 4 resterende foeti ved den højeste dosi), forbundet med abnorm form af hovedet (66-100 %), som fører til afrunding af kraniet, udragende 35 tunge, fejlstilling af ører, osv. Da 2,4-dichlorphenyl- 149849 19 forbindelsen var så udpræget teratogen, blev der udført undersøgelse af viscerale eller skeletale abnormaliteter.
En yderligere teratologiundersøgelse blev derpå udført på rotter i sammenligning med ketoconazol. 2,4-Dichlor-5 pheny1-forbindelsen blev indgivet oralt med 0,5, 1, 2 og 4 mg/kg/dag, og ketoconazol med 40 mg/kg/dag som positiv kontrol. Fem rotter blev anvendt i hver gruppe.
2,4-Dichlorphenyl-forbindelsen havde ingen skadelig virkning på moderdyrene ved disse dosisniveauer og ingen 10 væsentlig virkning på embryomortalitet eller på foetal- vægte. Der var ingen foetus med ganespalte, ablepharia og/eller syndaktylia, men fundet af én foetus med microphthalmia, en sjælden defekt indenfor denne stamme, og den forøgede forekomst af foetus med anatomiske vari-15 anter, såsom dilateret urethra, forstørret nyrebækken og overtallige thorax-ribben, viste at de anvendte dosisniveauer var på tærskelen af teratogenicitet. Ketocona-zol-indgivning resulterede i resorption af alle concepti hos to ud af tre drægtige hunner og forekomst af ganspalte 20 i fire ud af ti overlevende foetus i denne gruppe. 2,4-
Dichlorphenyl-forbindelsen blev også underkastet en fødselsundersøgelse på rotter, hvorved den blev indgivet oralt med 20, 40 og 80 mg/kg/dag fra dag 15 af drægtiheden indtil nedkomsten, moderdyrets død eller dag 25 efter 25 insemination, alt efter hvad der indtraf først. Ketocona zol er kendt for at forlænge varigheden af drægtighed ved 40 mg/kg/dag og resulterer i en høj forekomst af perinatale dødsfald. Fem rotter blev anvendt i hver gruppe og også i en kontrolgruppe. Indgivning af 2,4-di-30 chlorphenyl-forbindelsen resulterede i en dosis afhængig vækstinhibering, aborter (1 ved 20 mg/kg/dag og 2 hver ved 40 og 80 mg/kg/dag) og dødsfald af moderdyr (2 ved 40 mg/kg/dag og 3 ved 80 mg/kg/dag) såvej som reduceret foderindtagelse ved 40 og 80 mg/kg/dag. Dystokia blev 35 set hos alle behandlede drægtige dyr, som ikke aborterede.
149849 20
Ved 80 mg/kg var der intet levedygtigt afkom, og kun én unge blev født levende ved 40 mg/kg. Selv om gennemsnitsantallet af levende unger ved fødsel (8,5) i gruppen behandlet med 20 mg/kg var af samme størrelse som 5 gennemsnitstallet af kontrollerne (7,6), var der en høj forekomst af perinatal mortalitet i de behandlede grupper.
2-Chlor-4-fluorphenyl-forbindelsen blev underkastet en indledende teratologiundersøgelse på rotter, hvorved 10 den blev indgivet oralt med 20 mg/kg/dag til en gruppe på 7 rotter. Et lignende antal ubehandlede rotter blev anvendt som kontrolgruppe. 2-Chlor-4-fluorphenyl-forbindelsen skadede tilvæksten af de drægtige hunner lidt under og efter behandlingsperioden. Der var en høj embryo-15 mortalitetsrate (41,3 °4). Væsentligt mindre foetalvægte og forsinket ossificering indicerede foetotoxicitet.
Blandt de 37 foetus opnået ved hysterektomia havde 10 ganespalte.
4-Fluorphenyl-forbindelsen blev underkastet en indledende 20 foetotoxicitetundersøgelse på rotter i sammenligning med 2,4-dichlorpheny1-forbindelsen som positiv kontrol.
Hver forbindelse blev indgivet oralt med 20 mg/kg/dag til en gruppe på 5 rotter. Der anvendtes ingen kontrolgruppe. 2,4-Dichlorphenyl-forbindelsen skadede hunnernes 25 tilvækst lidt under behandlingsperioden. De 5 hunner i denne gruppe var drægtige, men én havde kun resorptions-steder. I de andre kuld var der en høj forekomst (34 °S) af tidlige og sene resorptioner. Legemsvægtene af de overlevende foetus var mindre (13-14 %) end gennemsnits-30 værdien af historiske data for kontrolgrupper. Endvidere blev der også iagttaget nogle vantrevne foetus. Alle foetus havde ganespalte, udragende tunge, afrundet hjerneskal, sommetider forbundet med abnorm position af øret 149*49 21 og ablepharia. De blev ikke undersøgt for skeletale og viscerale misdannelser. 4-Fluorphenyl-forbindelsen havde en let skadelig virkning på mødrenes tilvækst, 5 men i mindre grad end 2,4-dichlorphenyl-forbindelsen.
De 5 behandlede hunner var drægtige, og embryomortaliteten (15,5 ?ό) var nær ved den øvre grænse for området af historiske data for kontrolgrupper. Behandlingen havde ingen virkning på foetalvægten. Der var ingen 10 af de større misdannelser, som blev iagttaget med den samme dosis af 2,4-dichlorphenyl-forbindelsen. Imidlertid udelukkede den høje forekomst (74 %) af foetus med overtallige ribben ikke muligheden for, at 4-fluorpheny1-forbindelsen kunne inducere misdannelser ved højere 15 dosisniveauer.
De almene konklusioner af de ovenstående prøvninger er som følger: undersøgelser på rotter viste væsentlige forskellige i teratogen evne mellem de her undersøgte forbindelser. Ued doser på 20 mg/kg/dag var 2,4-dichlor-20 phenyl- og 2-chlor-4-fluorpheny1-forbindelserne klart teratogene; 2,4-difluorphenyl- og 4-fluorpheny1-forbin-delserne var ikke teratogene, selv om de viste tegn på svag foetotoxicitet (virkning på legemsvægt og ændringer i mønsteret af overtallige ribben ved thoraco-lumbar-25 grænsen).
Til human brug kan den antifungale forbindelse med formlen (I) eller et salt deraf indgives alene, men vil almindeligvis blive indgivet i blanding med en farmaceutisk bærer udvalgt med henblik på den påtænkte indgivningsvej 30 og farmaceutisk standardpraksis. F. eks. kan den indgives oralt i form af en tablet indeholdende sådanne excipienter som, stivelse eller lactose, eller i en blød eller hård kapsel, enten alene eller i blanding med excipienter, eller i form af en eliksir eller suspension indeholdende 149849 22 et aroma- og/eller farvemiddel. Den kan injiceres paren-teralt, f. eks. intravenøst, intramuskulært eller sub-cutant. Til parenteral indgivning anvendes den bedst i form af en steril vandig opløsning, som kan indeholde 5 andre stoffer, f. eks. tilstrækkeligt salte eller glucose til at gøre opløsningen isotonisk.
Til oral og parenteral indgivning på humane patienter forventes det, at det daglige doseringsniveau af forbindelsen vil være fra 0,1 til 5 mg/kg (i opdelte doser).
10 Således kan tabletter eller kapsler forventes at skulle indeholde fra 5 mg til 0,5 mg aktiv forbindelse til indgivning enkeltvis eller to eller flere ad gangen efter behov. Lægen vil i hvert tilfælde bestemme den faktiske dosering, som vil være mest egnet for en individuel pa-15 tient, og den vil variere med den bestemte patients alder, vægt og.reaktion. De ovennævnte doseringer er eksempler på gennemsnitstilfælde. Der kan selvfølgelig være enkelte tilfælde, hvor højere eller lavere doséringsområder kan være nyttige.
20 Alternativt kan forbindelsen indgives i form af et suppositorium eller pessar, eller den kan påføres topisk i form af en lotion, opløsning, salve eller pudder. F.eks. kan. den inkorporeres i en salve bestående af en vandig emulsion af polyethylenglycoler eller flydende paraffin; 25 eller den kan inkorporeres i en koncentration på mellem 1 og 10¾ i en salve bestående af hvid voks eller hvid blød paraffingrundsubstans sammen med sådanne stabilisatorer og konserveringsmidler, som kan være nødvendige.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de 30 efterfølgende eksempler.
149849 23 EKSEMPEL 1
Fremstilling af 2-(2,4-difluorphenyl)-1,3-bis-(1H- l,2,4-triazol-l-yl)propan-2-ol______
j—λ OH
(C£CHi)aC=o + -> (CACH£)a (5 tf) oh ^ N-N-CHj.-C-CMo.-kJ-K) V* Aj.f ϋ
P
(i) En opløsning af l-brom-2,4-difluorbenzen (0,96 g, 5 mmol) i diethylether (10 ml) blev omrørt ved -78 °C, 5 og der tilsattes i løbet af 3 minutter en opløsning af n-butyllithium (1,55 molær, 3,23 ml; 5 mmol) i hexan.
Efter at tilsætningen var fuldført, blev blandingen om-rørt i yderligere 10 minutter, og derpå tilsattes dråbe-10 vis en opløsning af 1,3-dichloraeetone (0,63 g, 5 mmol) i diethylether (10 ml) i løbet af 3 minutter. Efter omrøring i yderligere 30 minutter ved -78 °C tilsattes en opløsning af eddikesyre (0,33 g) i diethylether (5 ml) ved 0 °C efterfulgt af vand (10 ml). Det organiske lag 15 blev skilt fra, og det vandige lag blev vasket én gang med diethylether. De kombinerede etherekstrakter blev tørret (MgSO^) og inddampet til opnåelse af en bleggul olie, som blev opløst i dimethylformamid (20 ml). Denne dimethylformamidopløsning indeholdt mellemproduktet (IVB).
24 U9869 (ii) 1,2,4-Triazol (1,72 g, 25 mmol) og vandfrit kalium-carbonat (2,07 g, 15 mmol) sattes til den under (i) fremstillede opløsning, og blandingen blev opvarmet til 70 °C i 18 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet og 5 hældt ud i vand (100 ml). Den vandige blanding blev eks traheret to gange med ethylacetat. De kombinerede organiske ekstrakter blev tørret (MgSO^) og inddampet til opnåelse af en gummi. Gummien blev chromatograferet på silicagel (partikelstørrelse svarende til maskevidde 10 37-53 jum) under eluering med 3?ό methanol i methylen- chlorid til opnåelse af den i overskriften angivne forbindelse som et hvidt fast stof, 0,40 g (26°ό beregnet på dichloracetone), smp. (efter krystallisation fra ethylacetat/hexan) 138-140 °C.
15 Analyse, %: fundet: C 51,33; H 4,05; N 27,08; beregnet for CjjH^F^O: C 50,98; H 3,95; N 27,44.
^H-NMR-, IR- og massespektraldata stemte overens med den antagne struktur. Den chromatografiske procedure adskilte 20 det ønskede produkt fra l-[2-(2,4-difluorphenyl)-2-hydroxy- 3-(4H-l,2,4-triazol-4-yl)-propyl]-lH-l,2,4-triazol-urenheder, som var til stede i reaktionsblandingen.
EKSEMPEL 2 (A) Fremstilling af 2-chlor-21,4'-difluoracetophenon fj0- 25 U9849
Chloracetylchlorid (113 g, 1,0 mol) sattes dråbevis til en omrørt blanding af 1,3-difluorbenzen (114 g, 1,0 mol) og vandfrit aluminiumchlorid (146,6 g, 1,1 mol) ved stuetemperatur (20 °C), Blandingen blev omrørt i yderligere 5 5 timer ved 50-55 °C. Der tilsattes langsomt methylen- chlorid (48,5 ml), efterhånden som blandingen fik lov at afkøles til stuetemperatur. Methylenchloridlaget blev skilt fra, vasket med vand (2 x 320 ml), og opløsningsmidlet blev fjernet ved destillation ved formindsket 10 tryk, hvorved der blev efterladt et bleggult fast stof (180 g).
En portion af det rå produkt (145 g) blev krystalliseret fra n-hexan (435 ml), hvorved der blev opnået den i overskriften angivne forbindelse (113 g, 73%) smp. 47-49 °C 15 (46,5 °C ifølge von der Ehlers, H. Bercher og A. Grisk, J. Prakt. Chem., 3L5, 1169 (1973). IR (KBr) og NMR (C0C13) stemte overens med den ønskede struktur.
(B) Fremstilling af 2',4'-difluor-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)aoetophenon-hydrochlorid_
c O p O
f0 * ‘Q Ί&—',SJ i-J
W 'HCl 20
Til en blanding af 1,2,4-trazol (30,4 g, 0,44 mol) og triethylamin (15,1 g, 0,15 mol) i tilbagesvalende ethyl-acetat (186 ml) sattes en opløsning af 2-chlor-2',4'-di-fluoracetophenon (38,1 g, 0,2 mol) i ethylacetat (80 ml).
25 Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 6 timer og derpå afkølet til stuetemperatur, og det uopløselige materiale blev fjernet ved filtrering. Filtratet blev 26 149849 vasket med vand (2 x 200 ml), og derpå blev opløsningsmidlet fjernet ved destillation under formindsket tryk.
Det rå produkt blev opløst i ethylacetat (150 ml), og derpå tilsattes 25 vægt/vol.-% HCl-gas i isopropylalkohol.
5 Blandingen blev granuleret ved 0 "C i 1 time, og derpå blev det faste stof opsamlet ved filtrering og tørret til opnåelse af den i overskriften angivne forbindelse (21,6 g, 40%), smp. 167-170 °C. IR (KBr) og NMR (DMS0) stemte overens med den ønskede struktur.
10 Mellemproduktet blev karakteriseret som den frie base, der blev fremstillet ved den følgende teknik:
Til en omrørt opslæmning af natriumhydrogencarbonat (16,8 g, 0,2 mol) og 1,2,4-triazol (27,6 g, 0,4 mol) i tilbagesvalende toluen (180 ml) sattes en opløsning af 15 2-chlor-2',4'-difluoracetophenon (38,1 g, 0,2 mol) i toluen (45 ml). Blandingen blev omrørt under tilbagesvaling i 3 timer, og det under reaktionen dannede vand blev fjernet ved anvendelse af en Dean og Stark-fælde. Reaktionsblandingen blev afkølet til stuetemperatur, og derpå 20 tilsattes vand (180 ml). Toluenlaget blev skilt fra, og opløsningsmidlet fjernet ved destillation under formindsket tryk. Det resulterende blegbrune faste stof blev krystalliseret fra 1:1 ethylacetat/n-hexan (70 ml) til opnåelse af den i overskriften angivne forbindelse (3,9 g), 25 smp. 103-105 °C. IR (KBr) og NMR (CDCl^) stemte overens med den ønskede struktur.
Analyse, %: beregnet for C^qH^F2N-j0 : C 53,8} H 3,16} N 18,82; fundet: C 53,62; H 3,15; N 18,68.
27 143849 (C) Fremstilling af l-[2-(2,4-difluorphenyl)-2,3-epoxy-propyl]-lH-l,2,4-triazol-methansulfonat_ c Os
,CH3Sc3H
2^,4^-Difluor-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)acetophenon-hydrochlorid (59,6 g, 0,23 mol), trimethylsulfoxonium-5 iodid (50,6 g, 0,23 mol) og cetrimid (2,1 g) blev omrørt i en blanding af toluen (370 ml) og 20 vægt-% vandig natriumhydroxidopløsning ved 60 °C i 3 timer. Toluenlaget blev skilt fra, koncentreret til 110 ml og derpå fortyndet med ethylacetat (150 ml). Der tilsattes en opløsning af methansulfonsyre (16,6 g, 0,172 mol) i ethylacetat (20 ml). Der tilsattes mere ethylacetat (100 ml), og blandingen blev omrørt ved 0 °C i i time, hvorefter fra-filtrering af bundfaldet gav den i overskriften angivne forbindelse (43 g, 56%).
15 20 g af det rå produkt blev opløst i varm methyleret industrisprit (140 ml), og der tilsattes kul (2 g). Blandingen blev filtreret, og filtratet koncentreret til 100 ml, hvorpå blandingen blev omrørt ved 0 °C i 1 time.
Filtrering gav den i overskriften angivne forbindelse 20 (7,8 g, 39%), smp. 128-129 °C. IR (KBr) og NMR (DMS0) stemte overens med den ønskede struktur.
Analyse, %: beregnet for 0^2^^3^2^3^4^5 ^ 43,2; H 3,9; N 12,6; fundet: C 42,83; H 3,92; N 12,96.
28 149849 (D) Fremstilling af 2-(2,4-difluorphenyl)-l,3-bis-(lH- 1,2,4-triazol-l-yl)-propan-2-ol__ i i inr'w'** + ηνΛ —> rr\ /x F r I / »CH3SO5 H fsJ^/ l-[2-(2,4-Difluorphenyl)-2,3-epoxypropyl]-lH-l,2,4-tri-azol-methansulfonat (6,7 g, 0,02 mol), 1,2,4-triazol 5 (2,8 g, 0,04 mol) og vandfrit kaliumcarbonat (9,1 g, 0,066 mol) blev omrørt i dimethylformamid (35 ml) ved 90 °C i 4,5 time. Blandingen blev afkølet til stuetemperatur og derpå sat til vand (170 ml). Blandingen blev ekstraheret med chloroform (2 x 60 ml), og ekstrakterne 10 blev kombineret og vasket med vand (2 x 100 ml). Chloro-formopløsningen blev tørret (MgSO^), og opløsningsmidlet fjernet ved destillation under formindsket tryk til efter-ladelse af det rå produkt (5,3 g).
Det rå produkt blev opløst i isopropylalkohol (50 ml), 15 og der tilsattes kul (0,5 g). Blandingen blev filtreret, og filtratet koncentreret til 25 ml. Bundfaldet blev opsamlet og tørret til opnåelse af den i overskriften angivne forbindelse (2,6 g, 44 %), smp. 139-140 °C. IR (KBr) og NMR (DMS0) stemte overens med den ønskede struktur.
20 Analyse, %: beregnet for C^H^F^O: C 51,0; H 3,92; N 27,5; fundet: C 50,85; H 3,92; N 27,74.

Claims (1)

149849 Patentkrav : Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,3-bis-(1,2,4-triazol-l-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)propan-2-ol med formlen OH 1 /X K K-CH.-C-CH--N K (i) \ 1 \ X / N N==/ F eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kende-5 tegnet ved, at (a) en forbindelse med formlen ,0 /\ N N-CH„-C-CH. , v w X p 2 g r eller et syreadditionssalt deraf omsættes med 1,2,4-tria-zol, eller (b) en forbindelse med formlen OH q-ch9-c-ch -q F (IV)
DK252282A 1981-06-06 1982-06-04 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,3-bis-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)-propan-2-ol eller farmaceutisk acceptable salte deraf DK149849C (da)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8117379 1981-06-06
GB8117379 1981-06-06
GB8131370 1981-10-17
GB8131370 1981-10-17
GB8206329 1982-03-04
GB8206329 1982-03-04

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK252282A DK252282A (da) 1982-12-07
DK149849B true DK149849B (da) 1986-10-13
DK149849C DK149849C (da) 1987-04-27

Family

ID=27261198

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK252282A DK149849C (da) 1981-06-06 1982-06-04 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,3-bis-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)-propan-2-ol eller farmaceutisk acceptable salte deraf

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4404216A (da)
EP (1) EP0069442B1 (da)
KR (1) KR850001132B1 (da)
AU (1) AU529987B2 (da)
CA (1) CA1181076A (da)
DE (1) DE3262386D1 (da)
DK (1) DK149849C (da)
EG (1) EG17222A (da)
ES (2) ES8307794A1 (da)
FI (1) FI71134C (da)
GR (1) GR76491B (da)
HK (1) HK8488A (da)
HU (1) HU189143B (da)
IE (1) IE53144B1 (da)
IL (1) IL65963A (da)
IN (1) IN158113B (da)
LU (1) LU88329I2 (da)
MX (1) MX7119E (da)
MY (1) MY8800094A (da)
NL (1) NL930061I2 (da)
NO (2) NO156128C (da)
NZ (1) NZ200864A (da)
PH (1) PH18015A (da)
PL (1) PL130909B1 (da)
PT (1) PT75017B (da)
SG (1) SG80887G (da)
YU (1) YU42770B (da)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5395942A (en) * 1980-06-02 1995-03-07 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
US5466821A (en) * 1981-03-18 1995-11-14 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
DE3218130A1 (de) * 1982-05-14 1983-11-17 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Azolylmethyloxirane, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende fungizide
US4510148A (en) * 1982-06-12 1985-04-09 Pfizer Inc. 2-Heterocyclic-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ols as antifungal agents
US4466974A (en) * 1982-11-16 1984-08-21 Pfizer Inc. Bistriazole antifungal agents
GB8302500D0 (en) * 1983-01-29 1983-03-02 Pfizer Ltd Antifungal agents
GB8304282D0 (en) * 1983-02-16 1983-03-23 Pfizer Ltd Antifungal agents
GB8305377D0 (en) * 1983-02-25 1983-03-30 Pfizer Ltd Antifungal agents
DE3307217A1 (de) * 1983-03-02 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte 1,3-diazolyl-2-propanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel
DE3307218A1 (de) * 1983-03-02 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte diazolylalkyl-carbinole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel
DE3307216A1 (de) * 1983-03-02 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide mittel
GB8306351D0 (en) * 1983-03-08 1983-04-13 Ici Plc Azole fungicides
US4992454A (en) * 1983-03-16 1991-02-12 Pfizer Inc. Antifungal 1,3-bis (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-aryl butan-2-ols and derivatives thereof
DK159205C (da) * 1983-03-16 1991-03-04 Pfizer Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion
DE3313073A1 (de) * 1983-04-12 1984-10-18 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-azolyl-3-pyrazolyl-2-propanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
GB8313235D0 (en) * 1983-05-13 1983-06-22 Pfizer Ltd Antifungal agents
US4482564A (en) * 1983-06-03 1984-11-13 Schering Corporation Triazolyl-substituted propane derivatives
DE3332415A1 (de) * 1983-09-08 1985-03-28 Messerschmitt-Bölkow-Blohm GmbH, 8012 Ottobrunn Steuerbares stroemungsumlenksystem
USH672H (en) 1986-12-31 1989-09-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Stable antifungal capsule formulation
US4916134A (en) * 1987-03-25 1990-04-10 Janssen Pharmacuetica N.V. 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
DE4134125C2 (de) * 1991-10-15 1995-02-02 Mack Chem Pharm Triazol-Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen zur rektalen Applikation
TW212798B (da) * 1991-11-25 1993-09-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
JPH06507917A (ja) * 1992-03-04 1994-09-08 ジェムラン　インコーポレイテッド 抗真菌剤
ES2040181B1 (es) * 1992-03-30 1994-05-16 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de nuevas dihidropiridinas.
IL105200A (en) * 1993-03-29 1997-03-18 Teva Pharma Regiospecific processes for the preparation of 1, 3-bis (1, 2, 4-triazol-1-yl)-propan- 2-ol derivatives
CA2106032C (en) * 1993-09-13 1995-11-07 Gamini Weeratunga Methods for the manufacture of fluconazole and forms thereof, intermediates useful in the manufacture thereof, and combinations comprising fluconazole
US6043064A (en) * 1993-10-22 2000-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Enzymatic hydroxylation process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors and intermediates thereof
NZ270418A (en) 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
CA2139079C (en) * 1994-12-23 1996-05-28 K.S. Keshava Murthy Commercial process for the manufacture of fluconazole and intermediates useful in the manufacture thereof
CN1054853C (zh) * 1995-01-11 2000-07-26 上海三维制药公司 氟康唑中间体1－[2－(2,4－二氟苯基)2,3－环氧丙基]－1h－1,2,4－三氮唑及其甲磺酸盐的制备方法
US6200992B1 (en) 1995-06-07 2001-03-13 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of cancers
US5665751A (en) * 1995-06-07 1997-09-09 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of cancers
US5770616A (en) 1995-06-07 1998-06-23 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of cancers
NZ272586A (en) * 1995-07-17 1996-10-28 Apotex Inc Process for preparing fluconazole and triazolylepoxypropane precursors
US5908855A (en) * 1996-07-16 1999-06-01 The Procter & Gamble Company Compositions for treating viral infections
GB9605705D0 (en) 1996-03-19 1996-05-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
TW436484B (en) * 1996-04-24 2001-05-28 Dev Center Biotechnology 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives having a nitrogen-containing heterocyclic methyl substituent, the preparation process and pharmaceutical composition thereof
DE19617282A1 (de) * 1996-04-30 1997-11-06 Bayer Ag Triazolyl-mercaptide
DE19617461A1 (de) * 1996-05-02 1997-11-06 Bayer Ag Acylmercapto-triazolyl-Derivate
DE19619544A1 (de) 1996-05-15 1997-11-20 Bayer Ag Triazolyl-Disulfide
DE19620407A1 (de) * 1996-05-21 1997-11-27 Bayer Ag Thiocyano-triazolyl-Derivate
DE19620590A1 (de) * 1996-05-22 1997-11-27 Bayer Ag Sulfonyl-mercapto-triazolyl-Derivate
US5710280A (en) * 1996-07-09 1998-01-20 Development Center For Biotechnology Preparation of fluconazole and pharmaceutically acceptable salts thereof
NZ328607A (en) * 1996-09-09 1999-08-30 Hoffmann La Roche Heterocyclically substituted n-benzyl-azolium derivatives and fungicidal compositions
KR100194945B1 (ko) * 1997-01-29 1999-06-15 서치영 플루코나졸의 제조방법
GR980100028A (el) * 1998-01-15 1999-09-30 Drug Research Hellas ����� Φαρμακευτικα προιοντα για τοπικη χρηση που περιεχουν φλουκοναζολη σε συγκεντρωσεις μεταξυ 0,2% και 5%
CN1081189C (zh) * 1998-07-17 2002-03-20 国家医药管理局四川抗菌素工业研究所 唑醇类新衍生物及其制备方法和医药用途
IN191188B (da) 2000-03-07 2003-10-04 Ranbaxy Lab Ltd
KR100423666B1 (ko) * 2001-02-07 2004-03-18 보령제약 주식회사 항진균 외용 제제
HUP0303249A3 (en) 2001-02-22 2007-03-28 Sankyo Co Water-soluble triazole fungicide compounds and pharmaceutical compositions containing them
PL211572B1 (pl) * 2001-03-23 2012-05-31 Richter Gedeon Vegyeszet Sposób wytwarzania monohydratu i krystalicznej odmiany flukonazolu
NZ528377A (en) * 2001-03-27 2005-05-27 Galen Chemicals Ltd Intravaginal drug delivery devices for the administration of an antimicrobial agent
GB2400848B (en) * 2002-02-12 2005-06-22 Fdc Ltd Novel anti-fungal agents
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
US8404751B2 (en) * 2002-09-27 2013-03-26 Hallux, Inc. Subunguicide, and method for treating onychomycosis
US20050074494A1 (en) * 2003-10-06 2005-04-07 Xiu-Xiu Cheng Itraconazole immediate release formulation
GB0402491D0 (en) * 2004-02-04 2004-03-10 Pfizer Ltd Medicaments
US20050282878A1 (en) * 2004-04-13 2005-12-22 Batchu Chandrasekhar Process for the purification of fluconazole
US20060252940A1 (en) * 2005-05-05 2006-11-09 Sudhakar Valluri Crystalline 1-[2-(2,4-difluorophenyl)-oxiranyl methyl]-1h-1,2,4-triazole
CN101365692A (zh) * 2005-10-31 2009-02-11 大熊制药株式会社 新型的抗真菌三唑衍生物
TWI426918B (zh) * 2007-02-12 2014-02-21 Merck Sharp & Dohme Ｉｌ-２３拮抗劑於治療感染之用途
KR100909953B1 (ko) * 2007-06-15 2009-07-31 한국화학연구원 항진균 활성을 갖는 트라이아졸 유도체, 이의 제조방법 및이를 함유하는 약학 조성물
US20090062357A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched fluconazole
JP2009286756A (ja) * 2008-05-30 2009-12-10 Fujifilm Finechemicals Co Ltd トリアゾール誘導体またはその塩
KR100971371B1 (ko) 2010-02-04 2010-07-20 동국제약 주식회사 신규한 중간체를 이용한 보리코나졸의 제조방법
WO2011101862A1 (en) 2010-02-17 2011-08-25 Fdc Limited Stabilized fluconazole polymorph iii formulation
EP2788343B1 (en) * 2011-12-11 2018-02-28 Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
RU2015143995A (ru) 2013-03-14 2017-04-20 Халлюкс, Инк. Способ лечения инфекций, заболеваний или расстройств ногтевого ложа
BR102013027313B1 (pt) * 2013-10-23 2019-06-18 Iharabras S.A. Indústrias Químicas Processo para a preparação seletiva de (1h-1,2,4-triazol-1-il) alcanóis, composto hidrazinil alcanol obtido por tal processo e seu uso
RU2538962C1 (ru) * 2013-11-19 2015-01-10 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский (Приволжский) Федеральный Университет" (ФГАОУ ВПО КФУ) Противогрибковые соединения на основе производных 3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октана
US10308632B2 (en) 2015-09-18 2019-06-04 Vps-3, Inc. Antifungal compounds and processes for making
CN112805381A (zh) 2018-06-21 2021-05-14 优曼尼蒂治疗公司 用于治疗和预防神经病症的组合物和方法
CN111518041A (zh) * 2020-04-24 2020-08-11 湖南复瑞生物医药技术有限责任公司 一种2’4’-二氟-2-[1-(1h-1,2,4-三唑基)]苯乙酮的制备方法
CN111454227A (zh) * 2020-05-21 2020-07-28 湖南复瑞生物医药技术有限责任公司 一种西洛他唑中间体的制备方法
CN112137972A (zh) * 2020-09-16 2020-12-29 石家庄四药有限公司 一种氟康唑片剂组合物、片剂及制备方法
KR102434209B1 (ko) * 2022-01-28 2022-08-19 전기열 천연 오일을 함유한 발모촉진 및 탈모방지용 조성물

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2078719B (en) * 1980-06-02 1984-04-26 Ici Ltd Heterocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
YU119582A (en) 1984-12-31
PT75017A (en) 1982-07-01
US4404216A (en) 1983-09-13
IE821285L (en) 1982-12-06
KR840000528A (ko) 1984-02-25
NO156128B (no) 1987-04-21
PT75017B (en) 1985-01-07
LU88329I2 (fr) 1994-05-04
KR850001132B1 (ko) 1985-08-09
DE3262386D1 (en) 1985-03-28
EP0069442B1 (en) 1985-02-20
ES512882A0 (es) 1983-08-01
IN158113B (da) 1986-09-06
NL930061I2 (nl) 1993-10-01
NZ200864A (en) 1985-07-12
HU189143B (en) 1986-06-30
ES520794A0 (es) 1984-05-01
MY8800094A (en) 1988-12-31
FI822005A0 (fi) 1982-06-04
YU42770B (en) 1988-12-31
FI822005L (fi) 1982-12-07
ES8404348A1 (es) 1984-05-01
NO156128C (no) 1987-07-29
EP0069442A1 (en) 1983-01-12
IL65963A0 (en) 1982-09-30
IE53144B1 (en) 1988-07-20
SG80887G (en) 1988-09-16
HK8488A (en) 1988-02-05
PH18015A (en) 1985-02-28
MX7119E (es) 1987-06-29
PL236740A1 (en) 1983-04-25
NL930061I1 (nl) 1993-09-01
PL130909B1 (en) 1984-09-29
DK149849C (da) 1987-04-27
DK252282A (da) 1982-12-07
NO821886L (no) 1982-12-07
AU8448482A (en) 1982-12-23
ES8307794A1 (es) 1983-08-01
CA1181076A (en) 1985-01-15
AU529987B2 (en) 1983-06-30
GR76491B (da) 1984-08-10
FI71134C (fi) 1986-11-24
EG17222A (en) 1991-03-30
NO1994019I1 (no) 1994-11-02
FI71134B (fi) 1986-08-14
IL65963A (en) 1985-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK149849B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,3-bis-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)-propan-2-ol eller farmaceutisk acceptable salte deraf
GB2099818A (en) Triazoles
JPH0222731B2 (da)
DK164499B (da) Triazolylpropanolforbindelser, der virker mod svampe, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutiske eller veterinaere midler indeholdende disse
DK162842B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-perfluoralkyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-ethanol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
CA1238909A (en) Antifungal 2-heterocyclyl-1,3-bis-triazolyl- propan-2-ols
DK159205B (da) Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion
EP0132508A2 (de) Hydroxyethyl-Azolyl-Derivate, ihre Verwendung und diese enthaltende Antiviralmittel
HU195647B (en) Fungicide composition containing triazol derivatives and process for producing the active agents
IL44794A (en) Antimicrobial compositions containing certain 1,2,4-or 1,2,3-triazolyl o,n-acetal derivatives
DK160091B (da) 1-heterocyclyl-2-phenyl-3-(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol-forbindelser og farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende disse forbindelser eller salte
DK162990B (da) Triazolforbindelser og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
EP0126581B1 (en) Antifungal triazole derivatives
CS240992B2 (en) Production method of triazle derivatives
CS228931B2 (cs) Způsob výroby 2-(2,4-difluorfenyl)-l,3-bis(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propan- -2-oiu
IL45771A (en) Pharmaceutical compositions containing 1-(2-phenoxy-3-hydroxy-alkyl)-1,2,4-triazole derivatives
DK162494B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-triazol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf
DK162046B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(halogensubstitueret phenyl)-2-chlor-1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-omega,omega,omega-trifluoralkan-forbindelse eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US4992454A (en) Antifungal 1,3-bis (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-aryl butan-2-ols and derivatives thereof
EP0102727B1 (en) Chloropyridyl antifungal agents
JPS59176266A (ja) トリアゾ−ル系抗真菌薬
IL45672A (en) Anti-microbial compositions containing 1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-phenoxy-4,4-dimethyl-pentan-3-one derivatives
DK164362B (da) Triazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
IL45765A (en) Antimicrobial compositions contianing certain 1-(2-phenoxy-3-hydroxy)propyl-imidazole derivatives
CS228949B2 (cs) Způsob výroby 2-(2,4-difluorfenyl)-l,3-bis(lH-l,2,4-triazol-l-ylJpropan- -2-olu

Legal Events

Date Code Title Description
CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1993 00020, 930603

CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1993 00020, 930603

PUP Patent expired