DE4134125C2 - Triazol-Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen zur rektalen Applikation - Google Patents

Triazol-Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen zur rektalen Applikation

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Description

Bei therapeutisch aktiven Wirkstoffen stellt sich häufig das Problem, daß diese nicht in jeder Form mit der gleichen Wirksamkeit appliziert werden können. Verschiedene Substanzen, die injiziert werden können, lassen bei der oralen Applikation einen erheblichen Wirksamkeitsverlust erkennen. Andere Substanzen, die oral verabreicht werden können, verlieren in erheblichem Ausmaß an Bioverfügbarkeit, wenn sie rektal verabreicht werden.
Orale Applikationsformen sind insbesondere bei solchen Patienten problematisch, die zum Erbrechen neigen. Dies kann beispielsweise ausgelöst werden durch Immunsuppression oder durch Candidose des Ösophagus.
Die Applikation in Form von Injektionen ist in vielen Fällen nicht angebracht, da bei vielen Menschen eine Scheu vor häufigen Injektionen besteht und bei kachektischen Patienten eine Injektion schwierig ist. Durch die vorliegende Erfindung sollen daher pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt werden, die rektal appliziert werden, aber etwa dieselbe Bioverfügbarkeit der wirksamen Komponente aufweisen wie orale Applikationsformen.
Erfahrungsgemäß muß zur Erzielung gleich hoher Blutspiegelwerte wie nach einer peroralen Dosis etwa die 1,5-3-fache Menge der peroralen Dosis in das Suppositorium eingearbeitet werden (H. Sucker, P. Fuchs und P. Speiser, Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1978). Die Problematik der Einarbeitung einer wesentlich höheren Menge des Wirkstoffes liegt darin, daß die Resorption von Mensch zu Mensch stark verschieden sein kann und daß bei einer guten Resorption ein Blutspiegelwert erreicht wird, der deutlich über dem optimalen Blutspiegelwert liegt.
In der DE-OS 33 07 217 werden Triazol-Derivate beschrieben, die zu den erfindungsgemäß eingesetzten Triazol-Derivaten analog sind. Es wird erwähnt, daß die in der Entgegenhaltung genannten Triazol-Derivate unter anderem in Form von Suppositorien appliziert werden können, wobei für diese Zäpfchen als Trägerstoffe unter anderem höhere Ester erwähnt werden. Beispielhaft für die Ester wird hierbei ein C₁₄- Alkohol mit C₁₆-Fettsäure erwähnt.
Aus Gstirner, Einführung in die Verfahrenstechnik der Arzneiformung, wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1973 ist bekannt, daß üblicherweise als Grundmasse für Suppositorien Hartfett (adeps solidus) verwendet wird, wobei es sich um ein Gemisch von Mono-, Di- und Triglyceriden der gesättigten Fettsäuren C₁₁H₂₃COOH bis C₁₇H₃₅COOH handelt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine pharmazeutische Zusammensetzung zur rektalen Applikation zur Verfügung zu stellen, die etwa dieselbe Bioverfügbarkeit aufweist wie eine perorale Applikationsform.
Es wird daher eine pharmazeutische Zusammensetzung zur rektalen Applikation offenbart, die folgende Bestandteile umfaßt:
  • a) wenigstens einen therapeutisch aktiven Wirkstoff der allgemeinen Formel: worin R₁ ein gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF₃, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder 5-Chlor-pyrid-2-yl substituierter Phenylrest ist, X die Bedeutung von OH, F, Cl oder Br hat, R₂ die Bedeutung von H, CH₃ oder F hat und R₃ die Bedeutung von H oder F hat, wobei das Triazolderivat in einer Menge von 0,1 bis 25 Gewichtsprozent, bevorzugt 1 bis 10 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung eingesetzt wird, und
  • b) halbsynthetische, durch Umesterung hergestellte Glyceride, bestehend aus gesättigten Fettsäureglyceriden mit einer Kettenlänge von C₈ bis C₁₈, und mit einem schmelzbereich von 32°-44°C, insbes. von 35°-39°C, die auch niedermolekulare Fettsäuren aufweisen, wobei der Anteil der halbsynthetischen Glyceride 80 bis 99,1 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung beträgt und
  • c) ein Gemisch von festen, gereinigten, gesättigten Kohlenwasserstoffen mit einem Erstarrungspunkt von 40°-70°C, insbesondere von 50°-62°C, wobei der Anteil der Kohlenwasserstoffe 0 bis 8 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung beträgt.
Die Zusammensetzung kann darüberhinaus in geringem Umfang bei Suppositorien übliche Hilfsstoffe enthalten.
Bei den pharmazeutisch aktiven Bestandteilen handelt es sich um Triazolderivate, die eine antimykotische Aktivität aufweisen. Derartige Verbindungen werden beschrieben in der DD-PS 2 16 457 und der Europäischen Patentanmeldung Nr. 833 03 244.4; auf die genannten Literaturstellen wird hiermit ausdrücklich verwiesen.
In einer bevorzugten Ausführungsform weisen die Triazolderivate die allgemeine Formel (II) auf:
worin R₁ ein gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I oder CF₃ substituierter Phenylrest ist und X die Bedeutung von OH, F, Cl oder Br hat.
Bei besonders bevorzugten Ausführungsformen handelt es sich bei dem Triazolderivat um 1,3-Bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2- brom-2-(2,4-dichlorphenyl)propan, um 1,3-Bis(1H-1,2,4- triazol-1-yl)-2-chlor-2-(2,4-dichlorphenyl)propan und um 1,3- Bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-(4-jodphenyl)propan-2-ol.
Das am meisten bevorzugte Triazolderivat ist der 2,4-Difluor- α,α-bis(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)benzylalkohol (Fluconazol).
Bei den beanspruchten pharmazeutischen Zusammensetzungen können ein oder mehrere, unterschiedliche Triazolderivate eingearbeitet werden.
Zur Therapie wird bevorzugterweise eine Einzeldosis von 25- 400 mg des Triazolderivats pro Einzelapplikationsform (Zäpfchen) eingesetzt. Dieser Wirkstoff ist nur zu einem sehr geringen Teil in der Rektalflüssigkeit, die üblicherweise etwa 1-3 ml beträgt, löslich.
Der mengenmäßige Hauptbestandteil der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen wird durch die halbsynthetischen Glyceride (b) gebildet. Die erfindungsgemäß eingesetzten halbsynthetischen Glyceride bestehen aus gesättigten Fettsäureglyceriden mit einer Kettenlänge der Fettsäuren von 8 bis 18 C-Atomen.
Die Jodzahl der halbsynthetischen Glyceride liegt bevorzugt unter 3 und besonders bevorzugt unter 2.
Die Hydroxylzahl der halbsynthetischen Glyceride liegt bevorzugt unter 20 und besonders bevorzugt unter 6.
Es werden halbsynthetische Glyceride eingesetzt, die durch Umesterung (Interesterification) hergestellt wurden. Aufgrund dieses Herstellungsverfahrens erhalten sie auch niedermolekulare Fettsäuren, die zu den "Weichmacher"- Eigenschaften beitragen. In Mischprodukten aus geeigneten Estern und Alkoholen sowie in halbsynthetischen Glyceriden, die durch Veresterung und nicht durch Umesterung hergestellt wurden, sind diese niedermolekularen Fettsäuren nicht enthalten.
Einen weiteren Bestandteil der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung stellen die festen, gereinigten, gesättigten Kohlenwasserstoffe (c) dar, die in einer Menge von 0 bis 8, vorzugsweise 2 bis 5,5 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung, eingesetzt werden.
Diese Kohlenwasserstoffe haben einen Erstarrungspunkt von 40-70°C und bevorzugt von 50°-62°C. Diese Kohlenwasserstoffe dienen als viskositätserhöhender Stoff in der Zubereitung dazu, eine Sedimentation des Wirkstoffes zu verhindern. An sich wäre beim Schmelzen des Suppositoriums im Rektum aufgrund der höheren Viskosität der Schmelze eine Verzögerung der Verteilung und Verminderung der Resorption zu erwarten. Überraschenderweise konnte dies bei den Bioverfügbarkeitsuntersuchungen nicht bestätigt werden.
Eine rasche Wirkstoff-Freigabe aus einem Zäpfchen wird der Fachmann nur dann erwarten, wenn der Öl/Wasser- Verteilungskoeffizient klein ist. Nur dann kann eine noch akzeptable Bioverfügbarkeit erwartet werden. Für die bevorzugt eingesetzte Verbindung (Fluconazol) liegt der Öl/Wasser-Verteilungskoeffizient bei einem Wert von 1,605 und somit im mittleren Bereich der üblichen Werte. Dies läßt keine gute Bioverfügbarkeit erwarten.
Trägt man die Löslichkeit/Verteilungswerte (solubility/ partition) Werte gegeneinander auf, so liegt der Wert von Fluconazol in der Nähe von Morphin-, Codein- und Ephedrinbase. Diese Verbindungen zeigen aber aus Suppositorienfettbasen keine gute Bioverfügbarkeit. Daher mußte auch für eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Triazolderivat enthält, mit einer schlechten Bioverfügbarkeit gerechnet werden.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäß eingesetzten Triazolderivate dann eine Bioverfügbarkeit aufweisen, die mit oralen Applikationsformen vergleichbar ist, wenn der pharmakologisch aktive Wirkstoff mit einer Korngröße von unter 150 µ in einer erstarrten Schmelze aus halbsynthetischen Glyceriden allein oder bevorzugt unter Zusatz eines Gemisches fester gereinigter, gesättigter Kohlenwasserstoffe suspendiert ist.
Das Ausgießen der Suppositorien kann neben dem üblichen Ausgießen in Metallformen auch direkt in vorgeformte Behältnisse aus Plastik-, Aluminium oder Plastikverbundfolie erfolgen.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele weiter erläutert:
Beispiel 1
10 kg gemahlener 2,4-Difluor-α,α-bis(1H-1,2,4-triazol-1- ylmethyl)benzylalkohol (Fluconazol) wurden unter Rühren einer geschmolzenen Mischung von 180,12 kg halbsynthetischen Glyceriden und 4,88 kg gereinigten, gesättigten Kohlenwasserstoffen zugegeben. Die Suspension wurde homogenisiert und in die entsprechenden Verpackungen in Zäpfchenform gegossen. Die Verpackungen können aus Plastik, Aluminium oder einem Verbundwerkstoff hergestellt sein.
Beispiel 2
5 kg 2,4-Difluor-α,α-bis(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)­ benzylalkohol wurden unter Rühren einer geschmolzenen Mischung von 180,25 kg halbsynthetischen Glyceriden und 9,75 kg gereinigten, gesättigten Kohlenwasserstoffen zugegeben. Die Suspension wurde homogenisiert und in Metallformen in Zäpfchenform gegossen.
Beispiel 3
10 kg 2,4-Difluor-α,α-bis(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)­ benzylalkohol wurde unter Rühren einer Schmelze von 380 kg halbsynthetischen Glyceriden zugegeben. Nach Homogenisieren wurde die Suspension in Metallformen gegossen.
Beispiel 4
2,5 kg 2,4-Difluor-α,α-bis(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl-)­ benzylalkohol wurden unter Rühren einer geschmolzenen Mischung von 92,56 kg halbsynthetischen Glyceriden und 2,44 kg gereinigten, gesättigten Kohlenwasserstoffen zugegeben.
Die Suspension wurde homogenisiert und in Zäpfchenformen gegossen.
Beispiel 5
20 kg 2,4-Difluor-α,α-bis(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)­ benzylalkohol wurden unter Rühren einer geschmolzenen Mischung von 170,1 kg halbsynthetischen Glyceriden und 4,9 kg gereinigten, gesättigten Kohlenwasserstoffen zugegeben. Die Suspension wurde homogenisiert und in Zäpfchenform gegossen.
Beispiel 6 (Vergleichsbeispiel)
In einem cross-over-Versuch am Menschen wurde die Pharmakokinetik von Suspension und Suppositorien verglichen.
Als Wirkstoff wurde Fluconazol in einer Menge von 25 mg einmal als Zäpfchen (hergestellt gemäß Beispiel 4) und einmal als Suspension verabreicht. Die zum Vergleich eingesetzte Suspension enthielt folgende Bestandteile außer dem Wirkstoff: Saccharose, kolloidales Siliciumdioxid, Xanthan Gummi, Puffersubstanzen, Konservierungsmittel, Farbstoff und Aroma. Es wurden die Parameter "Fläche unter der Kurve" und Cmax bestimmt. Anhand der Parameter AUC (Area Under the Curve Fläche unter der Plasmaspiegel-Zeit-Kurve) und Cmax (Maximale Plasmaspiegel-Konzentration) wird die Bioverfügbarkeit der Arzneiformen beurteilt. Dabei wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
Beispiel 7 (Vergleichsbeispiel)
Die Vergleichsversuche gemäß dem Beispiel 6 wurden auch mit einer höheren Fluconazol-Konzentration durchgeführt. Hierbei wurden 200 mg des Wirkstoffes einmal in die erfindungsgemäßen Zäpfchen (hergestellt gemäß Beispiel 5) und andererseits in Kapseln zur oralen Applikation eingearbeitet. Die vergleichend geprüften Kapseln enthielten außer dem Wirkstoff noch folgende Bestandteile: Milchzucker, Maisstärke, kolloidales Siliciumdioxid, Magnesiumstearat und Natriumlaurylsulfat. Hierbei wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Die Vergleichsversuche zeigen, daß die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen zur rektalen Applikation dieselbe Bioverfügbarkeit aufweisen, wie orale Applikationsformen, die dieselbe Konzentration an aktivem Wirkstoff aufweisen wie die Zäpfchen.
Beispiel 8 (Vergleichsversuch)
Erfindungsgemäß eingesetzt werden halbsynthetische Glyceride, bei denen die Fettsäurereste 8-18 Kohlenstoffe aufweisen und, die durch Umesterung (Interesterification) hergestellt wurden.
Die Wirkung der erfindungsgemäß verwendeten halbsynthetischen Glyceride wurde verglichen mit der Wirkung von solchen Suppositoriengrundmassen, die üblicherweise als Hartfett (adeps solidus) verwendet werden und aus einem Gemisch von Mono-, Di- und Triglyceriden der gesättigten Fettsäuren C₁₁H₂₃COOH bis C₁₇H₃₅COOH besteht (Gstirner, Einführung in die Verfahrenstechnik der Arzneiformung, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1973, S. 152-155).
Bei den Vergleichsversuchen wurden Suppositorien hergestellt, die jeweils gleiche Mengen an erfindungsgemäß verwendetem Triazol-Derivat und gleiche Mengen an Glyceriden aufwiesen, wobei einmal die erfindungsgemäß verwendeten halbsynthetischen Glyceride eingesetzt wurden und bei dem Vergleichsversuch handelsübliches adeps solidus wie oben verwendet wurde. Die Kettenlänge der Fettsäurereste bewegt sich hier in dem Bereich C₁₀-C₁₈.
Im Tierversuch am Kaninchen wurde der Parameter AUC (area under the curve), d. h. die Fläche unter der Plasmaspiegel- Zeit-Kurve und Cmax, d. h. die maximale Plasmaspiegel Konzentration bestimmt. Erhalten wurden dabei folgende Werte:
Die obige Tabelle zeigt, daß durch Einsatz der erfindungsgemäßen halbsynthetischen Glyceride (C₈-C₁₈) etwa 18% mehr an Wirkstoff aus den Zäpfchen resorbiert werden und, daß der maximal erreichbare Blutspiegel der Wirksubstanz aus dieser Zubereitung um ca. 27% höher ist als bei Einsatz eines Gemisches von Mono-, Di- und Triglyceriden, deren Kettenlänge zwischen C₁₀ und C₁₈ liegt.

Claims (9)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur rektalen Applikation, die folgende Bestandteile umfaßt:
  • a) wenigstens einen therapeutisch aktiven Wirkstoff der allgemeinen Formel: worin R₁ ein gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF₃, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder 5-Chlor-pyrid-2-yl substituierter Phenylrest ist, x die Bedeutung von OH, F, Cl oder Br hat, R₂ die Bedeutung von H, CH₃ oder F hat und R₃ die Bedeutung von H oder F hat, wobei das Triazolderivat in einer Menge von 0,1 bis 25 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung eingesetzt wird, und
  • b) halbsynthetische, durch Umesterung hergestellte Glyceride, bestehend aus gesättigten Fettsäureglyceriden mit einer Kettenlänge von C₈ bis C181 und mit einem Schmelzbereich von 32°-44°C, insbesondere von 35°-39°C, die auch niedermolekulare Fettsäuren aufweisen, wobei der Anteil der halbsynthetischen Glyceride 80 bis 99,1 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung beträgt und
  • c) ein Gemisch von festen, gereinigten, gesättigten Kohlenwasserstoffen mit einem Erstarrungspunkt von 40°-70°C, insbesondere von 50°-62°C, wobei der Anteil der Kohlenwasserstoffe 0 bis 8 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung beträgt.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem therapeutisch aktiven Wirkstoff (a) um ein Triazolderivat der folgenden Formel (II) handelt: worin R₁ ein gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I oder CF₃ substituierter Phenylrest ist und X die Bedeutung von OH, F, Cl oder Br hat.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Triazolderivat (a) um 1,3-Bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-brom-2-(2,4-dichlorphenyl)­ propan handelt.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Triazolderivat (a) um 1,3-Bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-chlor-2-(2,4-dichlorphenyl)­ propan handelt.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Triazolderivat (a) um 1,3-Bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-(4-jodphenyl)propan-2-ol handelt.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Triazolderivat (a) um 2,4-Difluor-α,α-bis(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)benzyl­ alkohol handelt.
7. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form eines Zäpfchens zur rektalen Applikation vorliegt, das 10-400 mg des Triazolderivats (a) pro Zäpfchen enthält.
8. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die halbsynthetischen Glyceride (b) eine Jodzahl von weniger als 3, insbesondere von weniger als 2 und eine Hydroxylzahl von weniger als 20, insbesondere von weniger als 6 aufweisen.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die gesättigten Kohlenwasserstoffe (c) in einer Menge von 2-5,5 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung vorliegen.
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