HU213202B

HU213202B - Process for producing pharmaceutical compositions for rectal administration containing triazole derivatives

Info

Publication number: HU213202B
Application number: HU9203236A
Authority: HU
Inventors: Walter Fries; Guenther Pfaff; Joerg Pfitzner; Gerhard Simon
Original assignee: Mack Chem Pharm
Priority date: 1991-10-15
Filing date: 1992-10-14
Publication date: 1997-03-28
Also published as: DE4134125C2; FI107232B; CA2080566C; TW258661B; KR930007446A; DE69218718T2; JPH05294830A; NO923992D0; HU9203236D0; IL103398A0; ES2100998T3; EP0537729A1; NZ244734A; IL103398A; DE69218718D1; ATE150970T1; EP0537729B1; NO923992L; GR3023552T3; CA2080566A1

Description

A találmány rektálisan alkalmazható, hatóanyagként valamely (I) képletű triazol-származékot, valamint félszintetikus glicerideket és bizonyos szilárd szénhidrogének keverékét tartalmazó, jó biológiai hozzáférhetőségű gyógyszerkészítmény előállítására vonatkozik.

Az EP-A-O 069 442 és az EP-A-0 096 569 számú szabadalom triazol-vegyületeket, többek között (I) képletű triazol-származékokat ismertet.

A JP 58 052 212 bejelentés intrarektális gyógyszerkészítményt ismertet, amely hatóanyagként 6-klór-5ciklohexil-l-indán-karbonsavat tartalmaz, valamint egy bázist, melynek fő alkotórésze egy 8-18 szénatomos zsírsav gliceridje és adott esetben más komponenseket, mint például paraffint. A szóban forgó készítmény hosszú időn keresztül stabil. A szerzők nem tesznek említést a hatóanyag biológiai hozzáférhetőségéről.

A gyógyászatilag hatásos anyagokkal kapcsolatban gondot jelent, hogy számos hatóanyag nem adagolható minden módon ugyanolyan dózisszinten, a hatást illetően ugyanazon eredménnyel. Például különféle injektálható anyag hatása orális adagolás esetén lényegesen csökken, más anyagok azonban, amelyek orálisan adagolhatok jó eredménnyel, akkor veszítenek jelentős mértékben a biológiai hozzáférhetőségükből, ha rektálisan kerülnek alkalmazásra.

Az orális adagolási formák különösen a hányásra hajlamos betegeknél jelentenek problémát. Ez a gond létezik az immunoszupressziós vagy a nyelőcső Candida albicans által okozott fertőzésének terápiája esetében is.

Az injekció formájában való adagolás sem mindig megfelelő, mivel sok ember fél a gyakori injekciótól és a leromlott fizikai állapotú betegeknek nehéz az injekciót beadni.

Vizsgálataink célja az volt, hogy olyan, rektálisan adagolható gyógyászati készítményt állítsunk elő, amelyben a hatóanyag biológiai hozzáférhetősége megközelítőleg azonos az orálisan adagolható formában levő hatóanyagéval.

A jelenlegi gyakorlat szerint általában ahhoz, hogy ugyanolyan magas vérszintet érjünk el, mint egy orális dózis alkalmazásakor az orális dózis körülbelül 1,5-3szorosát kell kúp formájában beadni (H. Sucker, P. Fuchs és R. Speiser, Pharmazeitusche Technologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1978). A lényegesen nagyobb mennyiségű hatóanyagtartalommal viszont az a gond, hogy az abszorpcióban beteg és beteg között nagymértékű eltérés lehet, és ha az abszorpció jó, olyan vérszint érhető el, amely jóval az optimális vérszint fölött van.

A jelen találmány tárgya tehát (I) képletű hatóanyagot tartalmazó, rektálisan alkalmazható gyógyászati készítmény előállítása, amely egy orális formával közel azonos biológiai hozzáférhetőségű.

A találmány szerinti, rektálisan alkalmazható gyógyászati készítmény az alábbi komponensekből áll:

- legalább egy (I) általános képletű gyógyászatilag hatásos triazolvegyület, a képletben R, jelentése 1-3 fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport; X jelentése hidroxicsoport, ahol a triazol-származék mennyisége a készítmény össztömegére vonatkoztatva 0,1 és 20 tömegbe, előnyösen 1 és 10 tömeg% között változik, és

- átészterezéssel előállított félszintetikus gliceridek, amelyek 8-18 szénatomos telített zsírsavak gliceridjeiből állnak, és olvadási tartományuk 32-44 °C, előnyösen 35-39 °C, és a félszintetikus gliceridek mennyisége a gyógyászati készítmény össztömegére vonatkoztatva 80 és 99,9 tömeg% közötti, és

- szilárd, tisztított, telített szénhidrogének keveréke, amelyek dermedéspontja 40 °C és 70 °C, különösen 50 °C és 62 °C között van, és a szénhidrogének mennyisége a gyógyászati készítmény össztömegére vonatkoztatva 0 és 8% között van.

A készítmény ezeken kívül még a kúpok esetében szokásos segédanyagokból is tartalmazhat egy kis mennyiséget.

A fenti gyógyászati készítmények gyógyászatilag hatásos komponensei triazol-származékok, amelyek gombaellenes hatásúak. Az (I) általános képletű vegyületeket és előállítási eljárásaikat a fentiekben említetteteken kívül például a 4 404 216 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti.

Egy előnyös megvalósítási forma esetében az (1) általános képletű triazol-származék 1,3-bisz(lH-1,2,4triazol-1 -il)-2-(4-jód-fenil)-propán-2-ol.

A legelőnyösebb triazolszármazék a 2,4-difluora,a-bisz( IH-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-benzil-alkohol (flukonazol).

A gyógyászati készítmények egy vagy több különböző triazol-származékot tartalmazhatnak.

Gyógyászatilag hatásos dózisként előnyösen 25400 mg (I) általános képletű triazol-származékot alkalmazunk egy-egy adagolási formában (kúpban). A rektális folyadékban, ami szokásosan 1-3 ml, ez a vegyület csak nagyon kis mértékben oldódik.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények mennyiségi szempontból fő összetevőjét a félszintetikus gliceridek (b) képezik. A találmány szerinti alkalmazott félszintetikus gliceridek telített zsírsavak gliceridjeiből állnak, amelyekben a zsírsavak lánca 8-18 szénatomos.

A félszintetikus gliceridek jódszáma előnyösen 3 alatti, és különösen előnyösen 2 alatti.

A félszintetikus gliceridek hidroxilszáma előnyösen 20 alatt, és különösen előnyösen 6 alatt van.

A találmány szerinti eljárás során olyan félszintetikus glicerideket alkalmazunk, amelyek átészterezéssel készültek. Az ilyen előállítási eljárás eredményeként alacsonyabb molekulatömegű zsírsavakat is kapunk, amelyek a „lágyulási” tulajdonságokat javítják. A megfelelő észterek és alkoholok vegyes termékeiben és az észterezéssel és nem átészterezéssel előállított félszintetikus gliceridekben ezek az alacsony molekulatömegű zsírsavak nincsenek jelen.

A találmány szerint alkalmazott félszintetikus gli2

HU 213 202 Β cerideket finomított hidrogénezett növényi olajokból magas hőmérsékleten, bázikusan reagáló katalizátorok jelenlétében végzett átészterezéssel állíthatjuk elő. Ezután az alkáliszappanokat öblítéssel eltávolítjuk, és a terméket színtelenítjük, szagtalanítjuk, végül szárítjuk.

Azt találtuk, hogy az átészterezéssel kapott félszintetikus gliceridek a differenciál-kaloriméterrel készült olvadási diagramja folyamatosabb, mint a technika állásában leírt anyagoké (Gstirner, „Einführung in die Verfahrenstechnik dér Arzneiformung”, Wissenschaftliche Verlagsgesellshcaft mbH Stuttgart, 1973, 152— 155). Az átészterezéssel kapott félszintetikus gliceridek diagramjában csak egy széles csúcs, míg a technika állása szerinti anyagéban legalább két elkülönült csúcs található.

A találmány szerint tehát olyan félszintetikus glicerideket használunk, amelyekben a zsírsavcsoport 8-18 szénatomos és amelyeket átészterezéssel állítottunk elő.

A találmány szerint alkalmazott félszintetikus gliceridek hatását összehasonlítottuk az ilyen kúpok alapanyagaként általában használt szilárd zsíréval, amely CHH23COOH és C₁₇H₃₅COOH közötti telített zsírsavak mono-, di- és trigliceridjeinek keverékéből áll (Gstirner, „Einführung in die Verfahrenstechnik dér Arzneiformung”, Wissentschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1973, 152-155). Ebben az összehasonlítási vizsgálatban olyan kúpokat állítottunk elő, amelyekben a triazol-származék és gliceridek aránya azonos volt. Az összehasonlító készítményben a zsírsavcsoportok lánchossza 10-18 szénatomos volt.

A nyulakkal végzett állatkísérletekben meghatároztuk a plazmaszint-idő görbe alatti területét, azaz az AUC (area under the curve) értéket és a C^-ot, azaz a maximális plazmaszint koncentrációt. A következő eredményeket kaptunk:

Kúpalap	Görbe alatti terület (mcgxh/ml)	Maximális koncentráció C,^ (mcg/ml)
félszintetikus gliceridek Cg-Cjg (a találmány szerinti)	447,3	48,06
félszintetikus gliceridek (C_lo-C₁₈(Gstirner szerinti)	378,3	37,63

A fenti táblázat azt mutatja, hogy a találmány szerinti, 8-18 szénatomos láncot tartalmazó félszintetikus glicerideket használva, a kúpból a hatóanyag 18%-al nagyobb mennyiségben abszorbeálódott, és e készítmény hatóanyagának a maximálisan elérhető vérszintje kb. 27%-kal magasabb volt, mint a 10-18 szénatomos láncot tartalmazó mono-, di- és trigliceridek felhasználásával készült kúp esetében.

A találmány szerinti gyógyászati készítmény további komponensét szilárd, tisztított telített szénhidrogének (c) alkotják, amelyeket a gyógyászati készítmény össztömegére vonatkoztatva 0 és 8 tömeg%, előnyösen 2 és 5,5 tömegbe közötti mennyiségben alkalmazunk.

Ezeknek a szénhidrogéneknek a dermedési pontja 40 és 70 °C, előnyösen 50 és 62 ’C között van. Ezeket a szénhidrogéneket viszkozitásnövelőként használjuk a készítményben, hogy megakadályozzuk a hatóanyag kiülepedését. Egy aránylag nagy viszkozitású olvadéktól azt várnánk, hogy késlelteti a megoszlást és csökkenti a végbélben a kúp megolvadásakor a hatóanyag abszorpcióját. Meglepő módon azonban a biológiai hozzáférhetőségi vizsgálatoknál nem ezt tapasztaltuk. Valójában a hatóanyag gyors felszabadulását figyeltük meg.

Egy kúpból a hatóanyag gyors felszabadulását a szakember csak akkor várja el, ha az olaj/víz megoszlási koefficiens kicsi. Csak ilyenkor lehet ugyanis arra számítani, hogy a biológiai hozzáférhetőség elfogadható lesz. Az előnyösen alkalmazott flukonazol esetében az olaj/víz megoszlási koefficiens 1,605, és ez az érték a szokásos értékek közepes tartományába esik. Ennek következtében jó biológiai hozzáférhetőség nem volt remélhető.

Ha az oldhatóságot a megoszlási értékek függvényében ábrázoljuk, a flukonazolra kapott érték a morfin, kodein és efedrin bázisokéhoz közel esik. Ezek a vegyületek azonban kúp-zsíralapból nem mutatnak jó biológiai hozzáférhetőséget. így egy triazol-származékot tartalmazó gyógyászati készítmény esetében számolni kell a rossz biológiai hozzáférhetőséggel.

Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerint alkalmazott triazol-származékok biológiai hozzáférhetősége összemérhető az orális adagolási formákéval, ha a 150 mikron alatti részecskeméretű hatóanyag félszintetikus gliceridek megszilárdult olvadékában vannak szuszpendálva, amely előnyösen még szilárd, tisztított, telített szénhidrogének keverékét is tartalmazza.

A szokásos fém formákba való öntés mellett a kúpok közvetlenül műanyagból, alumíniumból vagy rétegelt műanyagból készült előformázott tartályokba is önthetők.

A jelent találmányt a továbbiakban a következő példák szemléltetik.

J. példa kg őrölt 2,4-difluor-a,a-bisz(lH-l,2,4-triazol-2il-metil)-benzil-alkoholt (flukonazolt) adunk keverés közben 180,12 kg félszintetikus glicerid és 4,88 kg tisztított, telített szénhidrogén megolvasztott keverékéhez. A szuszpenziót homogenizáljuk, és a megfelelő kúpalakú csomagolóformába öntjük. Ez a csomagolás készülhet műanyagból, alumíniumból vagy többrétegű anyagból.

2. példa kg 2,4-difluor-a,a-bisz(lH-l,2,4-triazol-2-il-metil)-benzil-alkoholt keverés közben 180,25 g félszintetikus glicerid és 9,75 g tisztított, telített szénhidrogén megolvasztott keverékéhez adjuk. A szuszpenziót homogenizáljuk és kúpalakú fémformába öntjük.

3. példa kg 2,4-difluor-a,a-bisz(lH-l,2,4-triazol-2-ilmetil)-benzil-alkoholt keverés közben 360 kg megol3

HU 213 202 Β vasztott félszintetikus gliceridhez adunk. Homogenizálás után a szuszpenziót fém öntőformákba öntjük.

4. példa

2,5 kg 2,4-difluor-a,a-bisz(lH-l,2,4-triazol-2-ilmetil)-benzil-alkoholt keverés közben 92,56 kg félszintetikus glicerid és 2,44 kg tisztított, telített szénhidrogén megolvasztott keverékéhez adunk. A szuszpenziót homogenizáljuk, és kúpformákba öntjük.

5. példa kg 2,4-difluor-a,a-bisz(lH-l,2,4-triazol-2-ilmetil)-benzil-alkoholt keverés közben 170,1 kg félszintetikus glicerid és 4,9 kg tisztított, telített szénhidrogén megolvasztott keverékéhez adunk. A szuszpenziót homogenizáljuk és kúpformákba öntjük.

6. példa (Összehasonlító példa)

A szuszpenziók és kúpok farmakokinetikáját emberekkel végzett keresztutas vizsgálatokban hasonlítottuk össze.

Hatóanyagként 25 mg flukonazolt használtunk egyik alkalommal a 4. példa szerint előállított kúp, másik alkalommal szuszpenzió formájában. A szuszpenzió, amellyel az összehasonlítást végeztük, a hatóanyagon kívül szacharózt, kolloid kovasavat, xantángumit, pufferanyagokat, tartósítószert, színező- és ízesítő anyagokat tartalmazott. A görbe alatti területet (AUC-t) és a C_max-ot határoztuk meg. A gyógyszerészeti forma biológiai hozzáférhetőségét a görbe alatti terület (area under the curve = a plazmaszint - idő görbe alatti terület) és a C_max (maximális plazmaszint koncentráció) értéke alapján ítéljük meg. A következő eredményeket kaptuk:

Paraméter	Kúp	Szuszpenzió
A görbe alatti terület 0-96 óra (mcgxh/ml)	19,87±3,2	18,58±3,03
Cmax (mcg/ml)	0,451±0,062	0,544±0,101

7. példa (Összehasonlító példa)

A 6. példa szerinti összehasonlító vizsgálatot nagyobb flukonazol koncentráció alkalmazásával is elvégeztük. Ebben az esetben először 200 mg hatóanyagot foglaltunk a kúpba, amelyet az 5. példa szerint állítottunk elő, és ugyanilyen hatóanyagmennyiséggel készítettünk orális beadásra alkalmas kapszulát. A kapszula a hatóanyag mellett tejcukrot, kukoricakeményítőt, kolloid kovasavat, magnézium-sztearátot és nátrium-lauril-szulfátot tartalmazott. A következő eredményeket kaptuk:

Paraméter	Kúp	Szuszpenzió
A görbe alatti terület 0-96 óra (mcgxh/ml)	151,3±31	163±26
Cm» (mcg/ml)	3,4±0,5	3,9±O,5
tl/2 (h)	32,0±6,8	33,0±7,8

Az összehasonlító kísérlet azt mutatja, hogy a találmány szerinti, rektálisan alkalmazható gyógyászati készítmény biológiai hozzáférhetősége megegyezik az azonos hatóanyag-koncentrációjú orális adagolási forma biológiai hozzáférhetőségével.

Claims

1. Eljárás rektálisan alkalmazható gyógyszerkészítmény előállítására, amely hatóanyagként valamely (I) általános képletű triazol-vegyületet tartalmaz, ahol a képletben Rj jelentése 1-3 halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, és X jelentése hidroxilcsoport, azzal jellemezve, hogy legalább egy 0,1-20 tömeg%, előnyösen 1-10 tömeg% (I) általános képletű triazol-vegyületet - ahol Rj és X jelentése a tárgyi körben megadott - összekeverünk (a) 80-99,9 tömeg% mennyiségű, átészterezéssel előállított félszintetikus gliceridekkel, amelyek 8-18 szénatomos telített zsírsavak gliceridjeiből állnak, és olvadási tartományuk 32-44 °C, előnyösen 35-39 °C, valamint (b) 0-8 tömeg% mennyiségű, tisztított, telített szénhidrogének keverékével, amelyek dermedéspontja 4070 °C, előnyösen 50-62 °C.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot az (a) és (b) komponens megolvasztott keverékéhez adjuk.

3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot az (a) és (b) komponens megolvasztott keverékéhez adjuk, a kapott keveréket homogenizáljuk és megfelelő kúp-csomagoló formákba öntjük.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan gyógyszerkészítmény előállítására, amelyben triazol-származékként 2,4-difluor-a,a-bisz( 1 Η-1,2,4-triazol-2-il-metil)benzil-alkoholt alkalmazunk.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás rektálisan alkalmazható kúpok előállítására, azzal jellemezve, hogy kúponként 10-400 mg mennyiségű triazol-származékot alkalmazunk.

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás rektálisan alkalmazható gyógyszerkészítmény előállításárra, azzal jellemezve, hogy olyan félszintetikus gliceridet alkalmazunk, melynek jódszáma kisebb, mint 3, és hidroxilszáma kisebb, mint 20.

7. Az 1. igénypont szerinti eljárás rektálisan alkalmazható gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény össztömegére vonatkoztatva 2-5,5 tömeg% mennyiségű telített szénhidrogént alkalmazunk.