DE4134125A1 - Triazol-derivate enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen zur rektalen applikation - Google Patents

Triazol-derivate enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen zur rektalen applikation

Info

Publication number
DE4134125A1
DE4134125A1 DE4134125A DE4134125A DE4134125A1 DE 4134125 A1 DE4134125 A1 DE 4134125A1 DE 4134125 A DE4134125 A DE 4134125A DE 4134125 A DE4134125 A DE 4134125A DE 4134125 A1 DE4134125 A1 DE 4134125A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pharmaceutical composition
triazole derivative
composition according
weight
semi
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE4134125A
Other languages
English (en)
Other versions
DE4134125C2 (de
Inventor
Walter Fries
Guenther Dr Pfaff
Joerg Pfitzner
Gerhard Dr Simon
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
MACK CHEM PHARM
Original Assignee
MACK CHEM PHARM
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by MACK CHEM PHARM filed Critical MACK CHEM PHARM
Priority to DE4134125A priority Critical patent/DE4134125C2/de
Priority to IL10339892A priority patent/IL103398A/xx
Priority to MYPI92001843A priority patent/MY108576A/en
Priority to TW081108139A priority patent/TW258661B/zh
Priority to ZA927907A priority patent/ZA927907B/xx
Priority to HU9203236A priority patent/HU213202B/hu
Priority to NZ244734A priority patent/NZ244734A/en
Priority to NO92923992A priority patent/NO923992L/no
Priority to MX9205898A priority patent/MX9205898A/es
Priority to FI924639A priority patent/FI107232B/fi
Priority to KR1019920018911A priority patent/KR930007446A/ko
Priority to CA002080566A priority patent/CA2080566C/en
Priority to JP4277001A priority patent/JPH05294830A/ja
Priority to DK92117609.5T priority patent/DK0537729T3/da
Priority to AT92117609T priority patent/ATE150970T1/de
Priority to ES92117609T priority patent/ES2100998T3/es
Priority to DE69218718T priority patent/DE69218718T2/de
Priority to EP92117609A priority patent/EP0537729B1/de
Publication of DE4134125A1 publication Critical patent/DE4134125A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE4134125C2 publication Critical patent/DE4134125C2/de
Priority to GR970401203T priority patent/GR3023552T3/el
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Description

Bei therapeutisch aktiven Wirkstoffen stellt sich häufig das Problem, daß diese nicht in jeder Form mit der gleichen Wirksamkeit appliziert werden können. Verschiedene Substanzen, die injiziert werden können, lassen bei der oralen Applikation einen erheblichen Wirksamkeitsverlust erkennen. Andere Substanzen, die oral verabreicht werden können, verlieren in erheblichem Ausmaß an Bioverfügbarkeit, wenn sie rektal verabreicht werden.
Orale Applikationsformen sind insbesondere bei solchen Patienten problematisch, die zum Erbrechen neigen. Dies kann beispielsweise ausgelöst werden durch Immunsuppression oder durch Candidose des Ösophagus.
Die Applikation in Form von Injektionen ist in vielen Fällen nicht angebracht, da bei vielen Menschen eine Scheu vor häufigen Injektionen besteht und bei kachektischen Patienten eine Injektion schwierig ist. Durch die vorliegende Erfindung sollen daher pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt werden, die rektal appliziert werden, aber etwa dieselbe Bioverfügbarkeit der wirksamen Komponente aufweisen wie orale Applikationsformen.
Erfahrungsgemäß muß zur Erzielung gleich hoher Blutspiegelwerte wie nach einer peroralen Dosis etwa die 1,5-3fache Menge der peroralen Dosis in das Suppositorium eingearbeitet werden (H. Sucker, P. Fuchs und P. Speiser, Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1978). Die Problematik der Einarbeitung einer wesentlich höheren Menge des Wirkstoffes liegt darin, daß die Resorption von Mensch zu Mensch stark verschieden sein kann und daß bei einer guten Resorption ein Blutspiegelwert erreicht wird, der deutlich über dem optimalen Blutspiegelwert liegt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine pharmazeutische Zusammensetzung zur rektalen Applikation zur Verfügung zu stellen, die etwa dieselbe Bioverfügbarkeit aufweist wie eine perorale Applikationsform.
Es wird daher eine pharmazeutische Zusammensetzung zur rektalen Applikation offenbart, die folgende Bestandteile umfaßt:
  • a) wenigstens einen therapeutisch aktiven Wirkstoff der allgemeinen Formel: worin R1 ein gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder 5-Chlor-pyrid-2-yl substituierter Phenylrest ist, X die Bedeutung von OH, F, Cl oder Br hat, R2 die Bedeutung von H, CH3 oder F hat und R3 die Bedeutung von H oder F hat, wobei das Triazolderivat in einer Menge von 0,1 bis 25 Gewichtsprozent, bevorzugt 1 bis 10 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung eingesetzt wird, und
  • b) halbsynthetische Glyceride, bestehend aus gesättigten Fettsäureglyceriden mit einer Kettenlänge von C6 bis C20, insbesondere C8 bis C18, und mit einem Schmelzbereich von 32°-44°C, insbes. von 35°-39°C, wobei der Anteil der halbsynthetischen Glyceride 80 bis 99,1 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung beträgt und
  • c) ein Gemisch von festen, gereinigten, gesättigten Kohlenwasserstoffen mit einem Erstarrungspunkt von 40°-70°C, insbesondere von 50°-62°C, wobei der Anteil der Kohlenwasserstoffe 0 bis 8 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung beträgt.
Die Zusammensetzung kann darüber hinaus in geringem Umfang bei Suppositorien übliche Hilfsstoffe enthalten.
Bei den pharmazeutisch aktiven Bestandteilen handelt es sich um Triazolderivate, die eine antimykotische Aktivität aufweisen. Derartige Verbindungen werden beschrieben in der DD-PS 2 16 457 und der Europäischen Patentanmeldung Nr. 8 33 03 244.4; auf die genannten Literaturstellen wird hiermit ausdrücklich verwiesen.
In einer bevorzugten Ausführungsform weisen die Triazolderivate die allgemeine Formel (II) auf:
worin R1 ein gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I oder CF3 substituierter Phenylrest ist und X die Bedeutung von OH, F, Cl oder Br hat.
Bei besonders bevorzugten Ausführungsformen handelt es sich bei dem Triazolderivat um 1,3-Bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2- brom-2-(2,4-dichlorphenyl)propan, um 1,3-Bis(1H-1,2,4- triazol-1-yl)-2-chlor-2-(2,4-dichlorphenyl)propan und um 1,3-Bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-(4-jodphenyl)propan-2-ol.
Das am meisten bevorzugte Triazolderivat ist der 2,4- Difluor-α,α-bis(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)benzylalkohol (Fluconazol).
Bei den beanspruchten pharmazeutischen Zusammensetzungen können ein oder mehrere, unterschiedliche Triazolderivate eingearbeitet werden.
Zur Therapie wird bevorzugterweise eine Einzeldosis von 25-400 mg des Triazolderivats pro Einzelapplikationsform (Zäpfchen) eingesetzt. Dieser Wirkstoff ist nur zu einem sehr geringen Teil in der Rektalflüssigkeit, die üblicherweise etwa 1-3 ml beträgt, löslich.
Der mengenmäßige Hauptbestandteil der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen wird durch die halbsynthetischen Glyceride (b) gebildet. Die erfindungsgemäß eingesetzten halbsynthetischen Glyceride bestehen aus gesättigten Fettsäureglyceriden mit einer Kettenlänge der Fettsäuren von 6 bis 20 C-Atomen. In bevorzugter Ausführungsform weisen die Ketten der Fettsäuren 8 bis 18 C-Atome auf.
Die Jodzahl der halbsynthetischen Glyceride liegt bevorzugt unter 3 und besonders bevorzugt unter 2.
Die Hydroxylzahl der halbsynthetischen Glyceride liegt bevorzugt unter 20 und besonders bevorzugt unter 6.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden halbsynthetische Glyceride eingesetzt, die durch Umesterung (interesterification) hergestellt wurden. Aufgrund dieses Herstellungsverfahrens erhalten sie auch niedermolekulare Fettsäuren, die zu den "Weichmacher"-Eigenschaften beitragen. In Mischprodukten aus geeigneten Estern und Alkoholen sowie in halbsynthetischen Glyceriden, die durch Veresterung und nicht durch Umesterung hergestellt wurden, sind diese niedermolekularen Fettsäuren nicht enthalten.
Einen weiteren Bestandteil der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung stellen die festen, gereinigten, gesättigten Kohlenwasserstoffe (c) dar, die in einer Menge von 0 bis 8, vorzugsweise 2 bis 5,5 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung, eingesetzt werden.
Diese Kohlenwasserstoffe haben einen Erstarrungspunkt von 40°-70°C und bevorzugt von 50°-62°C. Diese Kohlenwasserstoffe dienen als viskositätserhöhender Stoff in der Zubereitung dazu, eine Sedimentation des Wirkstoffes zu verhindern. An sich wäre beim Schmelzen des Suppositoriums im Rektum aufgrund der höheren Viskosität der Schmelze eine Verzögerung der Verteilung und Verminderung der Resorption zu erwarten. Überraschenderweise konnte dies bei den Bioverfügbarkeitsuntersuchungen nicht bestätigt werden.
Eine rasche Wirkstoff-Freigabe aus einem Zäpfchen wird der Fachmann nur dann erwarten, wenn der Öl/Wasser- Verteilungskoeffizient klein ist. Nur dann kann eine noch akzeptable Bioverfügbarkeit erwartet werden. Für die bevorzugt eingesetzte Verbindung (Fluconazol) liegt der Öl/Wasser-Verteilungskoeffizient bei einem Wert von 1,605 und somit im mittleren Bereich der üblichen Werte. Dies läßt keine gute Bioverfügbarkeit erwarten.
Trägt man die Löslichkeit/Verteilungswerte (solubility/partition) Werte gegeneinander auf, so liegt der Wert von Fluconazol in der Nähe von Morphin-, Codein- und Ephedrinbase. Diese Verbindungen zeigen aber aus Suppositorienfettbasen keine gute Bioverfügbarkeit. Daher mußte auch für eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Triazolderivat enthält, mit einer schlechten Bioverfügbarkeit gerechnet werden.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäß eingesetzten Triazolderivate dann eine Bioverfügbarkeit aufweisen, die mit oralen Applikationsformen vergleichbar ist, wenn der pharmakologisch aktive Wirkstoff mit einer Korngröße von unter 150 µ in einer erstarrten Schmelze aus halbsynthetischen Glyceriden allein oder bevorzugt unter Zusatz eines Gemisches fester gereinigter, gesättigter Kohlenwasserstoffe suspendiert ist.
Das Ausgießen der Suppositorien kann neben dem üblichen Ausgießen in Metallformen auch direkt in vorgeformte Behältnisse aus Plastik-, Aluminium oder Plastikverbundfolie erfolgen.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele weiter erläutert:
Beispiel 1
10 kg gemahlener 2,4-Difluor-α,α-bis(1H-1,2,4-triazol-1- ylmethyl)benzylalkohol (Fluconazol) wurden unter Rühren einer geschmolzenen Mischung von 180,12 kg halbsynthetischen Glyceriden und 4,88 kg gereinigten, gesättigten Kohlenwasserstoffen zugegeben. Die Suspension wurde homogenisiert und in die entsprechenden Verpackungen in Zäpfchenform gegossen. Die Verpackungen können aus Plastik, Aluminium oder einem Verbundwerkstoff hergestellt sein.
Beispiel 2
5 kg 2,4-Difluor-α,α-bis(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)- benzylalkohol wurden unter Rühren einer geschmolzenen Mischung von 180,25 kg halbsynthetischen Glyceriden und 9,75 kg gereinigten, gesättigten Kohlenwasserstoffen zugegeben. Die Suspension wurde homogenisiert und in Metallformen in Zäpfchenform gegossen.
Beispiel 3
10 kg 2,4-Difluor-α,α-bis(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)- benzylalkohol wurde unter Rühren einer Schmelze von 380 kg halbsynthetischen Glyceriden zugegeben. Nach Homogenisieren wurde die Suspension in Metallformen gegossen.
Beispiel 4
2,5 kg 2,4-Difluor-α,α-bis (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)- benzylalkohol wurden unter Rühren einer geschmolzenen Mischung von 92,56 kg halbsynthetischen Glyceriden und 2,44 kg gereinigten, gesättigten Kohlenwasserstoffen zugegeben.
Die Suspension wurde homogenisiert und in Zäpfchenformen gegossen.
Beispiel 5
20 kg 2,4-Difluor-α,α-bis (1H-1,2,4 - triazol-1-ylmethy)- benzylalkohol wurden unter Rühren einer geschmolzenen Mischung von 170,1 kg halbsynthetischen Glyceriden und 4,9 kg gereinigten, gesättigten Kohlenwasserstoffen zugegeben. Die Suspension wurde homogenisiert und in Zäpfchenform gegossen.
Beispiel 6 (Vergleichsbeispiel)
In einem cross-over-Versuch am Menschen wurde die Pharmakokinetik von Suspension und Suppositorien verglichen.
Als Wirkstoff wurde Fluconazol in einer Menge von 25 mg einmal als Zäpfchen (hergestellt gemäß Beispiel 4) und einmal als Suspension verabreicht. Die zum Vergleich eingesetzte Suspension enthielt folgende Bestandteile außer dem Wirkstoff: Saccharose, kolloidales Siliciumdioxid, Xanthan Gummi, Puffersubstanzen, Konservierungsmittel, Farbstoff und Aroma. Es wurden die Parameter "Fläche unter der Kurve" und Cmax bestimmt. Anhand der Parameter AUC (Area Under the Curve = Fläche unter der Plasmaspiegel-Zeit-Kurve) und Cmax (Maximale Plasmaspiegel-Konzentration) wird die Bioverfügbarkeit der Arzneiformen beurteilt. Dabei wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
Beispiel 7 (Vergleichsbeispiel)
Die Vergleichsversuche gemäß dem Beispiel 6 wurden auch mit einer höheren Fluconazol-Konzentration durchgeführt. Hierbei wurden 200 mg des Wirkstoffes einmal in die erfindungsgemäßen Zäpfchen (hergestellt gemäß Beispiel 5) und andererseits in Kapseln zur oralen Applikation eingearbeitet. Die vergleichend geprüften Kapseln enthielten außer dem Wirkstoff noch folgende Bestandteile: Milchzucker, Maisstärke, kolloidales Siliciumdioxid, Magnesiumstearat und Natriumlaurylsulfat. Hierbei wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Die Vergleichsversuche zeigen, daß die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen zur rektalen Applikation dieselbe Bioverfügbarkeit aufweisen, wie orale Applikationsformen, die dieselbe Konzentration an aktivem Wirkstoff aufweisen wie die Zäpfchen.

Claims (10)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur rektalen Applikation, die folgende Bestandteile umfaßt:
  • a) wenigstens einen therapeutisch aktiven Wirkstoff der allgemeinen Formel: worin R1 ein gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder 5-Chlor-pyrid-2-yl substituierter Phenylrest ist, X die Bedeutung von OH, F, Cl oder Br hat, R2 die Bedeutung von H, CH3 oder F hat und R3 die Bedeutung von H oder F hat, wobei das Triazolderivat in einer Menge von 0,1 bis 25 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung eingesetzt wird, und
  • b) halbsynthetische Glyceride, bestehend aus gesättigten Fettsäureglyceriden mit einer Kettenlänge von C6 bis C20, insbesondere C8 bis C18, und mit einem Schmelzbereich von 32°-44°C, insbesondere von 35°-39°C, wobei der Anteil der halbsynthetischen Glyceride 80 bis 99,1 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung beträgt und
  • c) ein Gemisch von festen, gereinigten, gesättigten Kohlenwasserstoffen mit einem Erstarrungspunkt von 40°-70°C, insbesondere von 50°-62°C, wobei der Anteil der Kohlenwasserstoffe 0 bis 8 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung beträgt.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem therapeutisch aktiven Wirkstoff (a) um ein Triazolderivat der folgenden Formel (II) handelt: worin R1 ein gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I oder CF3 substituierter Phenylrest ist und X die Bedeutung von OH, F, Cl oder Br hat.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Triazolderivat (a) um 1,3-Bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-brom-2-(2,4-dichlorphenyl) propan handelt.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Triazolderivat (a) um 1,3-Bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-chlor-2-(2,4-dichlorphenyl) propan handelt.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Triazolderivat (a) um 1,3-Bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-(4-jodphenyl)propan-2-ol handelt.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Triazolderivat (a) um 2,4-Difluor-α,α-bis(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)benzyl­ alkohol handelt.
7. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form eines Zäpfchens zur rektalen Applikation vorliegt, das 10-400 mg des Triazolderivats (a) pro Zäpfchen enthält.
8. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die halbsynthetischen Glyceride (b) eine Jodzahl von weniger als 3, insbesondere von weniger als 2 und eine Hydroxylzahl von weniger als 20, insbesondere von weniger als 6 aufweisen.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die halbsynthetischen Glyceride (b) durch Umesterung hergestellt wurden und auch niedermolekulare Fettsäuren aufweisen.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die gesättigten Kohlenwasserstoffe (c) in einer Menge von 2-5,5 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung vorliegen.
DE4134125A 1991-10-15 1991-10-15 Triazol-Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen zur rektalen Applikation Expired - Fee Related DE4134125C2 (de)

Priority Applications (19)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4134125A DE4134125C2 (de) 1991-10-15 1991-10-15 Triazol-Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen zur rektalen Applikation
IL10339892A IL103398A (en) 1991-10-15 1992-10-09 Pharmaceutical compositions containing 1,3-bis triazole propane derivatives for rectal administration
TW081108139A TW258661B (de) 1991-10-15 1992-10-13
MYPI92001843A MY108576A (en) 1991-10-15 1992-10-13 Pharmaceutical compositions containing triazole derivatives for rectal administration.
CA002080566A CA2080566C (en) 1991-10-15 1992-10-14 Pharmaceutical compositions containing triazole derivatives for rectal administration
NZ244734A NZ244734A (en) 1991-10-15 1992-10-14 Pharmaceutical suppository formulation comprising an active triazole derivative, a semi-synthetic glyceride and optionally a solid saturated hydrocarbon
NO92923992A NO923992L (no) 1991-10-15 1992-10-14 Farmasoeytiske blandinger inneholdende triazolderivater for rektal administrering
MX9205898A MX9205898A (es) 1991-10-15 1992-10-14 Composicones farmaceuticas que contienen derivados de triazol para administracion rectal.
FI924639A FI107232B (fi) 1991-10-15 1992-10-14 Menetelmä peräsuolen kautta annettavaksi tarkoitettujen triatsolijohdannaisia sisältävien koostumusten valmistamiseksi
KR1019920018911A KR930007446A (ko) 1991-10-15 1992-10-14 트리아졸 유도체를 함유한 직장 투여용 약학 조성물
ZA927907A ZA927907B (en) 1991-10-15 1992-10-14 Pharmaceutical compositions containing triazole derivatives for rectal administration.
HU9203236A HU213202B (en) 1991-10-15 1992-10-14 Process for producing pharmaceutical compositions for rectal administration containing triazole derivatives
JP4277001A JPH05294830A (ja) 1991-10-15 1992-10-15 直腸投与用のトリアゾール誘導体含有薬剤組成物
DK92117609.5T DK0537729T3 (da) 1991-10-15 1992-10-15 Farmaceutiske præparater indeholdende triazolderivater til rektal indgivelse
AT92117609T ATE150970T1 (de) 1991-10-15 1992-10-15 Pharmazeutische zusammensetzungen die triazole derivate enthalten zur rektalen verabbrechung
ES92117609T ES2100998T3 (es) 1991-10-15 1992-10-15 Composiciones farmaceuticas que contienen derivados de triazol para administracion rectal.
DE69218718T DE69218718T2 (de) 1991-10-15 1992-10-15 Pharmazeutische Zusammensetzungen die Triazole Derivate enthalten zur rektalen Verabbrechung
EP92117609A EP0537729B1 (de) 1991-10-15 1992-10-15 Pharmazeutische Zusammensetzungen die Triazole Derivate enthalten zur rektalen Verabbrechung
GR970401203T GR3023552T3 (en) 1991-10-15 1997-05-23 Pharmaceutical compositions containing triazole derivatives for rectal administration

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4134125A DE4134125C2 (de) 1991-10-15 1991-10-15 Triazol-Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen zur rektalen Applikation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE4134125A1 true DE4134125A1 (de) 1993-04-22
DE4134125C2 DE4134125C2 (de) 1995-02-02

Family

ID=6442729

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE4134125A Expired - Fee Related DE4134125C2 (de) 1991-10-15 1991-10-15 Triazol-Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen zur rektalen Applikation
DE69218718T Expired - Fee Related DE69218718T2 (de) 1991-10-15 1992-10-15 Pharmazeutische Zusammensetzungen die Triazole Derivate enthalten zur rektalen Verabbrechung

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69218718T Expired - Fee Related DE69218718T2 (de) 1991-10-15 1992-10-15 Pharmazeutische Zusammensetzungen die Triazole Derivate enthalten zur rektalen Verabbrechung

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0537729B1 (de)
JP (1) JPH05294830A (de)
KR (1) KR930007446A (de)
AT (1) ATE150970T1 (de)
CA (1) CA2080566C (de)
DE (2) DE4134125C2 (de)
DK (1) DK0537729T3 (de)
ES (1) ES2100998T3 (de)
FI (1) FI107232B (de)
GR (1) GR3023552T3 (de)
HU (1) HU213202B (de)
IL (1) IL103398A (de)
MX (1) MX9205898A (de)
MY (1) MY108576A (de)
NO (1) NO923992L (de)
NZ (1) NZ244734A (de)
TW (1) TW258661B (de)
ZA (1) ZA927907B (de)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3307217A1 (de) * 1983-03-02 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte 1,3-diazolyl-2-propanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2078719B (en) * 1980-06-02 1984-04-26 Ici Ltd Heterocyclic compounds
DE3262386D1 (en) * 1981-06-06 1985-03-28 Pfizer Ltd Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
GR79307B (de) * 1982-06-09 1984-10-22 Pfizer

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3307217A1 (de) * 1983-03-02 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte 1,3-diazolyl-2-propanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GSTIRNER, F.: Einführung in die Verfahrennstechnik d. Arzneiformung S. 152-155, 1973 *

Also Published As

Publication number Publication date
DE69218718D1 (de) 1997-05-07
EP0537729B1 (de) 1997-04-02
HUT65417A (en) 1994-06-28
HU213202B (en) 1997-03-28
CA2080566A1 (en) 1993-04-16
EP0537729A1 (de) 1993-04-21
DE4134125C2 (de) 1995-02-02
ZA927907B (en) 1993-04-21
DK0537729T3 (da) 1997-09-22
CA2080566C (en) 1998-02-17
NO923992L (no) 1993-04-16
HU9203236D0 (en) 1992-12-28
MX9205898A (es) 1993-05-01
NZ244734A (en) 1994-12-22
JPH05294830A (ja) 1993-11-09
NO923992D0 (no) 1992-10-14
FI924639A0 (fi) 1992-10-14
GR3023552T3 (en) 1997-08-29
ES2100998T3 (es) 1997-07-01
DE69218718T2 (de) 1997-08-07
TW258661B (de) 1995-10-01
MY108576A (en) 1996-10-31
FI924639A (fi) 1993-04-16
IL103398A0 (en) 1993-03-15
IL103398A (en) 1997-08-14
FI107232B (fi) 2001-06-29
ATE150970T1 (de) 1997-04-15
KR930007446A (ko) 1993-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AT390372B (de) Verwendung von solarfiltern zur stabilisierung und verbesserung der hautvertraeglichkeit von benzoylperoxyd enthaltenden zubereitungen zur lokalen aknebehandlung
DE3119051A1 (de) Mittel zur behandlung der augen
DE60036014T2 (de) Methode zur stabilisierung von benzimidazol-verbindungen
DE3705894A1 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen
CH654287A5 (de) Verbindungen und kompositionen zur reduktion der sebumsekretion.
CH683824A5 (de) Zusammensetzung als Mittel zur Behandlung von Entzündungen.
EP0143857B1 (de) Coronartherapeutikum in Form von Weichgelatine-Kapseln
DE69907495T2 (de) (7alpha,17alpha)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5-(10)-en-20-yn-3-on als reine verbindung
EP0003602B1 (de) Pyrrolidin-Derivate zur Anwendung als therapeutische Wirkstoffe und diese enthaltende Arzneimittel
DE3130912A1 (de) Analgetische arzneimittelkombination
EP0453603B1 (de) Piroxicam enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung zur topischen Anwendung
AT401469B (de) Pharmazeutische wässrige lösung zur parenteralen anwendung enthaltend einen in situ gebildeten komplex von einem alkaloid mit bis-indol-gerüst, sowie verfahren zu deren herstellung
DE4134125C2 (de) Triazol-Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen zur rektalen Applikation
AT392904B (de) Verfahren zur herstellung einer zur oralen verabreichung von etoposid bestimmten weichgelantinekapsel
AT402690B (de) Sprühbare lösungen mit blutdrucksenkender wirkung und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
DE3709552A1 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen
DE1915497A1 (de) Arzneimittel mit hypolipidaemischer und hypocholesterinaemischer Wirksamkeit
DE3315877C2 (de)
DE2517600A1 (de) Neue gentamicinderivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE2917979A1 (de) Orale, stabile, feste pharmazeutische zusammensetzung in kapseldosierungseinheitsform zur bekaempfung von angstzustaenden
DE2138586C2 (de) Injektionspräparat mit Vitamin A-Wirksamkeit
EP3115037B1 (de) Pharmazeutische formulierung zur behandlung von entzündlichen veränderungen des enddarms
DE60012183T2 (de) Verwendung einer makrolid-verbindung zur herstellung eines medikaments zur behandlung von gehirnschäden aufgrund von ischämie oder blutungen
DE3332830A1 (de) Verwendung von benzodiazepinen zur bekaempfung oder bei der behandlung von panikzustaenden
EP1016404B1 (de) Wässerige Zubereitung von Beta-Carotin

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee