FI107232B - Menetelmä peräsuolen kautta annettavaksi tarkoitettujen triatsolijohdannaisia sisältävien koostumusten valmistamiseksi - Google Patents

Description

107232

Menetelmä peräsuolen kautta annettavaksi tarkoitettujen triatsolijohdannaisia sisältävien koostumusten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää peräsuolen kautta annettavaksi tarkoitettujen triatsolijohdannaisia sisältävien koostumusten valmistamiseksi.

Yksi terapeuttisesti aktiivisiin aineisiin liittyvä ongelma on se, että kyseisiä yhdisteitä ei voida antaa 10 kaikkia teitä samaa annostustasoa käyttäen niin, että tuloksena olisi sama aktiivisuus. Monilla eri aineilla, joita voidaan antaa injektoimalla, esiintyy huomattavaa aktiivisuuden häviämistä annettaessa niitä suun kautta. Toiset yhdisteet, jotka voidaan antaa suun kautta, menettävät 15 hyötyosuuttaan huomattavassa määrin, jos niitä annetaan peräsuolen kautta.

Oraaliset antomuodot ovat erityisen ongelmallisia sellaisten potilaiden tapauksessa, joilla on taipumusta oksentaa. Tämä ongelma on selvä sellaisissa hoidoissa kuin 20 immuunisuppressiohoito ja ruokatorven sammaksen hoito.

Monissa tapauksissa anto ruiskeiden muodossa ei ole tarkoituksenmukaista. Monet ihmiset tuntevat pelkoa tiheästi toistuvaa ruiskeiden antoa kohtaan ja näivetty-neiden potilaiden tapauksessa injektointi on vaikeaa. Tä-25 män keksinnön tarkoituksena on sen vuoksi saada aikaan pe- • · . .·. räsuolen kautta annettavia farmaseuttisia koostumuksia, • · · joissa vaikuttavan aineosan hyötyosuus on suurin piirtein **.**. sama kuin oraalisissa antomuodoissa.

• *^· *·..* Samojen korkeiden pitoisuusarvojen saavuttamiseksi • · · *·’ ’ 30 veressä kuin suun kautta annetun annoksen jälkeen perä puikkoon täytyy sisällyttää 1,5-3 kertaa niin suuri mää-rä vaikuttavaa yhdistettä kuin oraalinen annos on [H.

* » « « ' Sucker, P. Fuchs ja R. Speiser, Pharmazeutische Technolo- gie (Pharmaceutical Technology) , Georg Thieme Verlag, 35 Stuttgart 1978] . Ongelmana huomattavasti suuremman määrän • « vaikuttavaa yhdistettä sisällyttämisessä on se, että imey- m · • · 2 107232 tyminen voi vaihdella suuresti henkilöstä toiseen ja imeytymisen ollessa hyvä veressä saavutetaan sellainen pitoi-suusarvo, joka ylittää selvästi optimitason.

Tämän keksinnön päämääränä on sen vuoksi tarjota 5 menetelmä farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, joka koostumus soveltuu käytettäväksi peräsuolen kautta annettavaksi, ja jossa hyötyosuus on sama kuin oraalisessa antomuodossa.

Tämä keksintö koskee menetelmää peräsuolen kautta 10 annettavaksi tarkoitetun farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, joka koostumus sisältää seuraavia aineosia: (a) ainakin yhtä terapeuttisesti aktiivista triat-soliyhdistettä, joka vastaa yleistä kaavaa I, 15 X Ra N^Nl— CH,—C-C-<I)

\ / it W

\-=-U 3 20 jossa on fenyyliryhmä, joka mahdollisesti sisältää 1-3 substituenttia, joista kukin on itsenäisesti F, Cl,

Br, I, CF3, C1_4-alkyyliryhmä, C1_4-alkoksyyliryhmä tai 5- klooripyrid-2-yyliryhmä, « 25 X on OH, F, Cl tai Br, R2 on H, CH3 tai F ja ‘•’’f R on H tai F; • · · 3 *··« · _ . . ] a; • · · • · · *..* (b) vaihtoesteröinnillä valmistettuja puolisyn- « · · *·* ’ 30 teettisiä glyseridejä, jotka koostuvat tyydyttyneistä ras- vahappoglyserideistä, joissa ketjun pituus on 8 - 18 hii-*·**· liatomia ja joiden sulamislämpötila-alue on 32 - 44 °C, • : edullisesti 35 - 39 °C, ja *;, (c) sellaisten kiinteiden, puhdistettujen, tyydyt- 35 tyneiden hiilivetyjen seosta, joiden j ähmettymispiste on « · 40 - 70 °C, erityisesti 50 - 62 °C.

» · • · 107232 3

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että aine osat (a), joka kaavan I mukainen yhdiste muodostaa 0,1 - 25 paino-%, edullisesti 1-10 paino-%, koostumuksen kokonaismassasta, (b), jotka puolisynteetti-5 set glyseridit muodostavat 80 - 99,9 paino-% farmaseuttisen koostumuksen kokonaismassasta; ja (c) jotka hiilivedyt muodostavat 0-8 paino-% farmaseuttisen koostumuksen kokonaismassasta, sekoitetaan keskenään.

Koostumus voi lisäksi sisältää pienen määrän perä-10 puikoisssa tavanomaisia apuaineita.

Edellä kuvattujen farmaseuttisten koostumusten terapeuttisesti aktiiviset aineosat ovat triatsolijohdannai-sia, joilla on antimykoottinen vaikutus. Yhdisteitä, jotka vastaavat kaavaa I, ja menetelmiä niiden valmistamiseksi 15 on kuvattu US-patenttijulkaisussa 4 404 216, joka mainitaan täten kokonaisuudessaan viitteenä.

Edullisessa suoritusmuodossa kaavan I mukaisilla triatsolijohdannaisilla on yleinen kaava II, —CH2—C-(II) \_/ » \ / «·« • · • · · 25 • · ’ jossa Rx on fenyyliryhmä, joka mahdollisesti si- • · 1 • · · sältää 1-3 substituenttia, joista kukin on itsenäisesti F, Cl, Br, I tai CF ja X on OH, F, Cl tai Br.

» · ·

*..1 Erityisen edullisissa suoritusmuodoissa kaavan I

• · · ·1 30 mukainen triatsolijohdannainen on 1,3-bis(1H-1,2,4- triatsol-l-yyli)-2-bromi-2-(2,4-dikloorifenyyli)propaani, 1,3-bis(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-kloori-2-(2,4- „ « · » dikloorifenyyli) propaani tai 1,3-bis (1H-1,2,4-triatsol-l-yyli) -2- (4-jodifenyyli)propan-2-oli.

• « « « « « · « · • · • · « « • · · 4 107232

Edullisin triatsolijohdannainen on 2,4-difluori-α,α-bis(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)bentsyylialkoholi (flukonatsoli).

Patenttivaatimusten mukaisesti valmistettaviin 5 farmaseuttisiin koostumuksiin voidaan sisällyttää yhtä tai useampaa erilaista triatsolijohdannaista.

Kaavan I mukaista triatsolijohdannaista on edullista käyttää terapeuttisesti tehokas annos, joka on 25 -400 mg, kutakin antoyksikköä (peräpuikkoa) kohden. Tämä 10 vaikuttava yhdiste liukenee vain hyvin pienessä määrin rektaaliseen nesteeseen, jota on tavallisesti noin 1 -3 ml.

Määrällisesti keksinnön mukaisesti valmistettavan farmaseuttisten koostumusten pääaineosan muodostavat puo-15 lisynteettiset glyseridit (b). Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävät puolisynteettiset glyseridit koostuvat tyydyttyneistä rasvahappoglyserideistä, joissa rasvahappojen ketjun pituus on 6 - 20 hiiliatomia. Edullisessa suoritusmuodossa rasvahappoketjut sisältävät 8-18 hii-20 liatomia.

Puolisynteettisten glyseridien jodiluku on edullisesti alle 3 ja erityisen edullisesti alle 2.

Puolisynteettisten glyseridien hydroksyyliluku on edullisesti alle 20 ja erityisen edullisesti alle 6.

·1·1. 25 Erityisen edullisessa suoritusmuodossa käytetään » ♦ . puolisynteettisiä glyseridejä, jotka on valmistettu tran-- sesteröimällä (vaihtoesteröimällä) . Tämän valmistusproses·· sin tuloksena saadaan myös pienempimolekyylisiä rasvahap-- • ♦ · poja, jotka myötävaikuttavat "pehmittäviin" ominaisuuk·· • · · • 30 siin. Sopivia estereitä ja alkoholeja sisältävissä seka·· tuotteissa ja sellaisissa puolisynteettisissä glyserideis-- ** 1 sä, jotka on valmistettu esteröimällä eikä transesteröi-- « « « mällä, näitä rasvahappoja, joilla on pieni moolimassa, e:, esiinny.

• · « < ·<·, 35 Keksinnön mukaisesti käytettäviä puolisynteettisiä '1' glyseridejä voidaan valmistaa puhdistettujen hydrattujen « • · t · 107232 5 kasviöljyjen vaihtoesteröinnillä, joka toteutetaan korkeassa lämpötilassa emäksisesti reagoivaa katalyyttiä käyttäen. Sen jälkeen alkalisaippuat voidaan poistaa huuhtomalla ja tuote voidaan käsitellä värin ja hajun poista-5 miseksi ja lopuksi kuivata.

On havaittu, että vaihtoesteröimällä saatavien puolisynteettisten glyseridien DSC-sulamisdiagrammi on jatkuvampi kuin diagrammi, joka saadaan käyttämällä aineita, joita on kuvattu alan aikaisemmassa kirjallisuudessa 10 (Gstirner, "Einfuhrung in die Verfahrenstechnik der Arzneiformung", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 1973, s. 152 - 155). Vaihtoesteröinnillä saatavien puolisynteettisten glyseridien diagrammissa esiintyy ainoastaan yksi leveä huippu, kun taas alalla aikaisemmin 15 käytetyillä aineilla esiintyy vähintään kaksi erillistä huippua.

Keksinnön mukaisesti käytetään puolisynteettisiä glyseridejä, jotka sisältävät rasvahapporyhmiä, joissa on 8-18 hiiliatomia, ja joita valmistetaan vaihtoesteröi-20 mällä.

Keksinnön mukaisesti käytettävien puolisynteettisten glyseridien vaikutusta verrattiin sellaisten peräpuikkojen pohjamateriaalien vaikutukseen, joita tavallisesti käytetään adeps solidusina (kiinteä rasva) ja jotka koos-

j·.·. 25 tuvat tyydyttyneiden rasvahappojen CnC23COOH - C17H35COOH

• · . mono-, di- ja triglyseridien seoksesta (Gstirner, "Einfuhrung in die Verfahrenstechnik der Arzneiformung", ”**. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 1973, • ♦ · s. 152 - 155). Tässä vertailutestissä valmistettiin perä- • · · *·1 1 30 puikkoja, jotka kussakin tapauksessa sisälsivät triatsoli- johdannaista ja glyseridejä samassa suhteessa. Vertai- *·’1: luformulassa rasvahapporyhmien ketjun pituus oli 10 - 18 « « « ’.,.'· hiiliatomia.

Kaneilla tehdyissä eläinkokeissa määritettiin pa- « **.··, 35 rametri AUC (area under curve), so. pitoisuutta plasmassa « · ajan funktiona kuvaavan käyrän alapuolelle jäävä alue, ja « • · ♦ 107232 6

Cmaxf maksiraipitoisuus plasmassa. Saavutettiin seuraavat tulokset:

Peräpuikkojen Käyrän alle jäävä Maksimipitoi- pohjamateriaali alue (pg h/ml) suus Cfflax (pg/ml) 5 Puolisynteettiset 447,3 48,06 C8-i8-glyseridit (keksinnössä käytettävät)

Puolisynteettiset 378,3 37,63

Cio-i8'glyseridit 10 (Gstirnerin mukaiset)

Edellä oleva taulukko osoittaa, että käytettäessä edellä kuvattuja puolisynteettisiä Cg-iS'^lyseridejä, peräpuikoista imeytyi noin 18 % enemmän vaikuttavaa ainetta 15 ja saavutettavissa oleva tämän valmisteen sisältämän vaikuttavan aineen maksimipitoisuus veressä on noin 27 % suurempi kuin käytettäessä sellaisten mono-, di- ja triglyse -ridien seosta, joissa ketjun pituus on 10 - 18 hiiliatomia .

20 Keksinnön mukaisesti valmistetun farmaseuttisen koostumuksen yhden aineosan muodostavat vielä kiinteät puhdistetut, tyydyttyneet hiilivedyt (c), joita käytetään 0-8 paino-%, edullisesti 2-5,5 paino-%, farmaseuttisen • « « . : : koostumuksen kokonaismassasta.

:*·*; 25 Kyseisten hiilivetyjen jähmettymispiste on 40 - • · j 70 °C ja edullisesti 50 - 62 °C. Näitä hiilivetyjä käyte-· • » » tään valmisteessa viskositeettia kohottavana aineosana « X’: vaikuttavan yhdisteen saostumisen estämiseksi. Sulatteen • «i I..* suhteellisen korkean viskoteetin voisi olettaa viivyttävän • · · • · · * 30 partitiota ja vähentävän vaikuttavan aineosan imeytymistä peräpuikon sulaessa peräsuolessa. Yllättävää kyllä, täi-· * ' laista ei havaittu hyötyosuustutkimuksissa. Itse asiassa < f i vaikuttavan yhdisteen havaittiin vapautuvan nopeasti.

(

Ammattimies odottaisi vaikuttavan yhdisteen vapau- < < 1 i 35 tuvan peräpuikosta nopeasti vain, jos öljy- ( i vesipartitiokerroin on pieni. Ainoastaan silloin voidaan * · 107232 7 odottaa tyydyttävää hyötyosuutta. Edullisesti käytettävän yhdisteen (flukonatsolin) tapauksessa öljy- vesipartitiokertoiraen arvo on 1,605 ja se on siten tavanomaisten arvojen keskitasoa. Odotettavissa ei siis olisi 5 korkeaa hyötyosuutta.

Piirrettäessä liukoisuus- ja partitioarvojen riippuvuutta toisistaan kuvaava käyrä flukonatsolin arvo on lähellä morfiini-, kodeiini- ja efedriiniemäksen arvoja. Näiden yhdisteiden hyötyosuus ei kuitenkaan ole hyvä perä-10 puikkojen pohjina käytettävistä rasvoista. Huono hyöty-osuus on sen vuoksi otettava myös huomioon triatsolijoh-dannaista sisältävän farmaseuttisen koostumuksen tapauksessa .

Nyt on yllättäen todettu, että keksinnön mukaises-15 ti käytettävien triatsolijohdannaisten hyötyosuus on vastaava kuin oraalisten antomuotojen yhteydessä, mikäli farmakologisesti aktiivinen yhdiste, jonka hiukkaskoko on alle 150 pm, suspendoidaan jähmettyneeseen sulatteeseen, joka sisältää pelkästään puolisynteettisiä glyseridejä tai 20 edullisesti niiden lisäksi kiinteiden, puhdistettujen, tyydyttyneiden hiilivetyjen seosta.

Tavanomaisen metallimuotteihin valamisen lisäksi peräpuikkojen valaminen voidaan toteuttaa suoraan esimuo- • « * . · vatuissa säiliöissä, jotka on valmistettu muovista, alu- ?*·’: 25 miinista tai muovilaminaatista.

• · ; Tätä keksintöä valaistaan tarkemmin seuraavin esi- ·· · ... merkein: • · Esimerkki 1 « #^· !..* 10 kg jauhettua 2,4-difluori-a,α-bis (1H-1,2,4- • · · • # * * 30 triatsol-l-yylimetyyli)bentsyylialkoholia (flukonatsolia) lisättiin sulaan seokseen, joka sisälsi 180,12 kg puoli- * * synteettisiä glyseridejä ja 4,88 kg puhdistettuja tyydyt- 4 « e tyneitä hiilivetyjä, samalla sekoittaen. Suspensio homoge- < -ie noitiin ja kaadettiin sopiviin, peräpuikon muotoisiin pak- 35 kauksiin. Pakkaukset voivat olla muovista, alumiinista tai laminaatista valmistettuja.

« · « * · « · ♦ • * 8 107252

Esimerkki 2 5 kg 2,4-difluori-α,a-bis(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)bentsyylialkoholia lisättiin sulaan seokseen, joka sisälsi 180,25 kg puolisynteettisiä glyseridejä ja 5 9,75 kg puhdistettuja tyydyttyneitä hiilivetyjä, samalla sekoittaen. Suspensio homogenoitiin ja kaadettiin peräpuikon muotoisiin metallimuotteihin.

Esimerkki 3 10 kg 2,4-difluori-a,α-bis(1H-1,2,4-triatsol-l-10 yylimetyyli)bentsyylialkoholia lisättiin sekoittaen sulatteeseen, joka sisälsi 360 kg puolisynteettisiä glyseridejä. Homogenoinnin jälkeen suspensio kaadettiin metallimuotteihin .

Esimerkki 4 15 2,5 kg 2,4-difluori-a,a-bis(1H-1,2,4-triatsol-l- yylimetyyli)bentsyylialkoholia lisättiin sulaan seokseen, joka sisälsi 92,56 kg puolisynteettisiä glyseridejä ja 2,44 kg puhdistettuja tyydyttyneitä hiilivetyjä, samalla sekoittaen. Suspensio homogenoitiin ja kaadettiin perä-20 puikkomuotteihin.

Esimerkki 5 20 kg 2,4-difluori-α,a-bis(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)bentsyylialkoholia lisättiin sulaan seokseen,

Ml ! joka sisälsi 170,1 kg puolisynteettisiä glyseridejä ja I’·’: 25 4, 9 kg puhdistettuja tyydyttyneitä hiilivetyjä, samalla • ;*; sekoittaen. Suspensio homogenoitiin ja kaadettiin perä- puikkomuotteihin.

«i·» a·. · Esimerkki 6 (vertailuesimerkki) t · · I..’ Suspension ja peräpuikkojen farmakokinetiikkaa ! « · * 30 vertailtiin ihmisillä tehdyssä ristikkäistestissä.

Vaikuttavana yhdisteenä käytettiin 25 mg flukonat- * * solia, kerran peräpuikkoina (valmistettu esimerkin 4 mu- i c r kaisesti) ja kerran suspensiona. Vertailuun käytetty sus- t iin pensio sisälsi vaikuttavan yhdisteen lisäksi seuraavia ai- 35 neosia: sakkaroosi, kolloidinen piidioksidi, ksantaaniku- (. < mi, puskurointiaineet, säilöte, väriaine ja maute. Määri- H M· < · « « * « · * f * 107232 9 tettiin parametrit AUC ja Cmax. Farmaseuttisten muotojen hyötyosuus määritetään parametrien AUC (käyrän alapuolelle jäävä alue = plasmapitoisuus-aikakäyrän alapuolelle jäävä alue) ja C (maksimipitoisuus plasmassa) avulla. Tällöin 5 saavutettiin seuraavat tulokset:

Parametri Peräpuikko Suspensio AUC 0 - 96 h (pg h/ml) 19,87 + 3,2 18,58 + 3,03 10 Cmax (μπι/ιηΐ) 0,45 + 0,062 0,544 + 0,101

Esimerkki 7 (vertailuesimerkki)

Esimerkin 6 mukaiset vertailutestit tehtiin myös käyttämällä suurempaa flukonatsolipitoisuutta. Tässä tapa-15 uksessa 200 mg vaikuttavaa yhdistettä sisällytettiin ensinnäkin keksinnön mukaisesti valmistettuihin peräpuikkoihin (valmistettu esimerkin 5 mukaisesti) ja toisaalta suun kautta annettaviksi tarkoitettuihin kapseleihin. Vertailu-testaukseen käytetyt kapselit sisälsivät vaikuttavan yh-20 disteen lisäksi seuraavia aineosia: laktoosi, maissitärk- kelys, kolloidinen piidioksidi, magnesiumstearaatti ja natriumlauryylisulfaatti. Tässä tapauksessa saavutettiin ... seuraavat tulokset: • · « « · • ·* 25 Parametri Peräpuikko Kapselit AUC 0 - 96 h (pg h/ml) 151,3 + 31 163 + 26

Cmax 3,4 + 0,5 3,9 + 0,5 t4(h) 32,0 + 6, 8 33,0 + 7,8 30

Vertailukokeet osoittavat, että keksinnön mukai- • · t..·, sesti valmistetuilla, peräsuolen kautta annettaviksi tar- „ < koitetuilla farmaseuttisilla valmisteilla hyötyosuus on « sama kuin oraalisilla antomuodoilla, joissa vaikuttavan

I I I

:<tti 35 yhdisteen pitoisuus on sama kuin peräpuikoissa.

a • · » • a

Claims (11)

107252

1. Menetelmä peräsuolen kautta annettavaksi tarkoitetun farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, joka 5 koostumus sisältää seuraavia aineosia: a) ainakin yhtä terapeuttisesti aktiivista triat-soliyhdistettä, joka vastaa yleistä kaavaa (I), .. X Ra 10 \N_CH —{·-[-^ \N ( [ ) \ / M \ / U=-N Ki K3 m— / j ossa 15 on fenyyliryhmä, joka mahdollisesti sisältää 1-3 substituenttia, joista kukin on itsenäisesti F, Cl, Br, I, CF 3, C14-alkyyliryhmä, C^-alkoksyyliryhmä tai 5- klooripyrid-2-yyliryhmä, X on OH, F, Cl tai Br,

20 R2 on H, CH3 tai F ja R3 on H tai F; b) vaihtoesteröinnillä valmistettuja puolisynteet- ... tisiä glyseridejä, jotka koostuvat tyydyttyneistä rasva- * % ]· t happoglyserideistä, joissa ketjun pituus on 8 - 18 hii - • « · • ·’ 25 liatomia ja joiden sulamislämpötila-alue on 32 - 44 °C * t · 3a t ,.1·1 c) sellaisten kiinteiden, puhdistettujen, tyydyt·· • · : \S tyneiden hiilivetyjen seosta, joiden jähmettymispiste on 40 - 70 °c, 30 tunnettu siitä, että aineosat (a) joka ....: kaavan I mukainen yhdiste muodostaa 0,1 - 25 paino-% koos-· • · tumuksen kokonaismassasta, (b) jotka puolisynteettiset '1' glyseridit muodostavat 80 - 99,9 paino-% farmaseuttisen koostumuksen kokonaismassasta ja (c) jotka hiilivedyt muo-:tc<: 35 dostavat 0-8 paino-% farmaseuttisen koostumuksen koko- naismassasta sekoitetaan keskenään. t · ! t 107232

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että mainittu aineosa (a) lisätään mainittujen aineosien (b) ja (c) sulaan seokseen.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sen jälkeen kun mainittu aineosa (a) on lisät ty mainittujen aineosien (b) ja (c) sulaan seokseen, tulokseksi saatu seos homogenoidaan ja kaadetaan sopiviin 10 peräpuikkopakkauksiin.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että mainittu terapeuttisesti vaikuttava aine (a) on triatsolijohdannainen, joka vastaa kaavaa II, 15 X .. ^N—CH2—C—CHp—(II) \ / i \ / V-=-N Ki 20 jossa R on fenyyliryhmä, joka mahdollisesti sisältää 1-3 substituenttia, joista kukin on itsenäisesti F, Cl, Br, I tai CF. ja X on OH, F, Cl tai Br. • · · 3

• · *·* 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä farma- •« · : .* 25 seuttisen koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että triatsolij ohdannainen (a) on 1,3-bis (1H-1,2,4-^||* triatsol-l-yyli) -2-bromi-2- (2,4-dikloorifenyyli) propaani .

:*·.· 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä farma- • · seuttisen koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu 30 siitä, että triatsolijohdannainen (a) on 1,3-bis(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-kloori-2-(2,4-dikloorifenyyli)propaani.

• · ... 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä farma- < « seuttisen koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että triatsolij ohdannainen (a) on 1,3-bis(1H-1,2,4-35 triatsol-l-yyli)-2-(4-jodifenyyli)propan-2-oli. 107222

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, tunnett i siitä, että triatsolijohdannainen (a) on 2,4-difluori-a,a-bis(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)bentsyylialkoholi.

9. Minkä tahansa edellä esitetyn patenttivaatimuk sen mukainen menetelmä farmaseuttisen koostumuksen valmis -tamiseksi, tunnettu siitä, että mainittu farmaseuttinen koostumus on rektaalisesti annettavaksi tarkoi -tetun peräpuikon muodossa, joka sisältää 10 - 400 mg tri-10 atsolijohdannaista (a) peräpuikkoa kohden.

10. Minkä tahansa edellä esitetyn patenttivaatimuksen mukainen menetelmä farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että mainitun koostumuksen sisältämien puolisynteettisten glyseridien (b 15 jodiluku on alle 3 ja hydroksyyliluku alle 20.

11. Minkä tahansa edellä esitetyn patenttivaatimuksen mukainen menetelmä farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että tyydyttyneiden hiilivetyjen (c) määrä mainitussa farmaseuttisessa koostu-20 muksessa on 2 - 5,5 paino-% koostumuksen kokonaismassasta. • · « 4« · « · · • « • · ♦ ♦ ♦ * · ♦ ♦ · · ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ · • 1 1 • ♦ ♦ • « ··· • · · • ♦ « ♦ · »1· f < · < 4 « « < · ♦ • ♦ 107232