HUT68533A - Pharmaceutical compositions containing 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides as an active ingredient - Google Patents
Pharmaceutical compositions containing 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides as an active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HUT68533A HUT68533A HU9302821A HU9302821A HUT68533A HU T68533 A HUT68533 A HU T68533A HU 9302821 A HU9302821 A HU 9302821A HU 9302821 A HU9302821 A HU 9302821A HU T68533 A HUT68533 A HU T68533A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pharmaceutical compositions
- contain
- compositions according
- formula
- chloro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgyát bizonyos 3-helyettesített-2-oxindol-l-karboxamidszármazékokat és közepes láncú (8-10 szénatomos) zsírsav-triglicerideket, valamint propilén-glikol-diésztereket tartalmazó gyógyászati kompozíciók képezik. A fenti karboxamidszármazékok hasznosak emlősök, például ember számára analgetikumokként, valamint sebészeti beavatkozáson átesett vagy más traumán átment betegek állapotának javítására vagy fájdalmuk enyhítésére, továbbá krónikus betegségek, például gyulladások tüneteinek kiküszöbölésére és reumatoid artritisszel és oszteoartritisszel kapcsolatos fájdalom enyhítésére, amint az a 4 556 672 és az 5 047 554 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban szerepel. A karboxamidok hasznosak még kollagenáz által közvetített rendellenességek és betegségek, például csontreszorpciós rendellenességek, szaruhártya fekélyek, periodontális rendellenességek, gyulladásos megbetegedések, a bőr sérülései és égések emlősökön való kezelésére, amint az az 5 008 283 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szerepel.The present invention relates to pharmaceutical compositions containing certain 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamide derivatives and medium chain (C 8 -C 10) fatty acid triglycerides and propylene glycol diesters. The above carboxamide derivatives are useful as analgesics for mammals, such as humans, and for ameliorating or relieving pain in surgically or other traumatized patients, and in treating symptoms of chronic diseases such as inflammation and ameliorating rheumatoid arthritis and osteoarthritis 55, U.S. Patent 5,047,554. Carboxamides are also useful for the treatment of collagenase-mediated disorders and diseases such as bone resorption disorders, corneal ulcers, periodontal disorders, inflammatory diseases, skin injuries and burns in mammals, as disclosed in U.S. Patent No. 5,008,283.
Az (I) általános képlettel leírható karboxamidok vízben instabilak. Ismeretes, hogy a hidrolitikus lebomlás sebessége csökkenthető a labilis hatóanyag védelmével, például micellák hidrofób magjába való zárással, vagy kis vízaktivitású, nemvizes oldószer alapú hordozóanyagokkal, azaz esszenciális olajokkal való formálással. A hidrolitikus instabilitáson túlmenően a karboxamidok oxidációs lebomlásra is hajlamosak vizes közegben, például vízben, és nemvizes közegben, például olajos hordozóanyagokban. Az oxidatív instabilitás telített olajokban csökkenthető antioxidánsok alkalmazása mellett, vagy telítetlen olajokkal való formálással, amelyek úgy védik a hatóanyagot, hogy önmaguk jobban oxidálódnak annál. Az (I) általános képletű karboxamidszármazékok azonban nem stabilizálhatok jól a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott olajak felhasználásakor, például szezámolaj, földimogyoróolaj, porsáfrányolaj vagy gyapotmagolaj felhasználásakor.The carboxamides of formula (I) are unstable in water. It is known that the rate of hydrolytic degradation can be reduced by protecting the unstable drug, for example by enclosing it in the hydrophobic nucleus of micelles or by forming with low water activity non-aqueous solvent based carriers, i.e. essential oils. In addition to its hydrolytic instability, carboxamides also tend to undergo oxidative degradation in aqueous media such as water and non-aqueous media such as oily vehicles. Oxidative instability in saturated oils can be reduced by the use of antioxidants or by the formation of unsaturated oils which protect the active ingredient by oxidizing itself more than that. However, the carboxamide derivatives of formula (I) cannot be well stabilized when used in conventional pharmaceutical oils, such as sesame oil, peanut oil, safflower oil or cottonseed oil.
A találmány tárgyát olyan gyógyászati készítmények képezik, amelyek (A) frakcionált kókuszdióolaj zsírsavainak legalább egy trigliceridjét vagy propilénglikol-észterét és (B) legalább egy (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rlr R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, bróm- vagy klóratom - vagy a fenti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sóit tartalmazzák, ahol az (A) komponens tömegaránya a (B) komponenshez 5,6 és 999 közötti.The present invention relates to pharmaceutical compositions comprising (A) is fractionated coconut oil fatty acids of at least one triglyceride or propylene glycol ester and (B) at least one (I) compound of the formula: - wherein R lr R 2 and R 3 are independently H, F , bromine or chlorine; or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the weight ratio of component (A) to component (B) is between 5.6 and 999.
A gyógyászati készítmények 85 - 99 tömeg% (A) és 0,1 - 15 tömeg% (B) komponenst tartalmaznak.The pharmaceutical compositions contain from 85 to 99% by weight of component (A) and from 0.1 to 15% by weight of component (B).
Az (I) általános képletben Rlf R2 és R3 előnyös jelentései egymástól függetlenül fluor- vagy klóratom.Preferred values for R 1f R 2 and R 3 in formula I are independently fluoro or chloro.
Az (I) általános képletű vegyületek körén belül előnyösek azWithin the compounds of formula (I), preference is given to
5- klór-2,3-dihidro-2-oxo-3-(2-tienil-karbonil)-indol-karboxamid; a5-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-3- (2-thienylcarbonyl) indole carboxamide; the
6- klór-5-fluor-2,3-dihidro-2-oxo-3-(2-tienil-karbonil) -indol-karboxamid; és a6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-2-oxo-3- (2-thienylcarbonyl) indole carboxamide; and the
6-klór-5-fluor-2,3-dihidro-2-oxo-3-[2-(4-klór)-tienil-karbonil] -indol-karboxamid.6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-2-oxo-3- [2- (4-chloro) thienylcarbonyl] indole carboxamide.
A találmány tárgyát képezi egy a kollagenáz aktivitásának gátlására szolgáló eljárás is.The present invention also provides a method of inhibiting collagenase activity.
A találmány tárgyát képezi gyulladásos megbetegedések kezelésére szolgáló eljárás is.The invention also relates to a method of treating inflammatory diseases.
A találmány tárgyát képezi analgetikus válasz kiváltására szolgáló módszer is.The invention also relates to a method for inducing an analgesic response.
Arra a felismerésre jutottunk, hogy az (I) általános képletű karboxamidszármazékokat és 8 - 10 szénatomos telített zsírsavak trigliceridjeit és propilénglikol-diésztereit tartalmazó gyógyászati készítmények élettartama és tárolhatósági ideje jobb a karboxamidszármazékok hasonló jellemzőinél. Az ilyen készítmények alkalmazása folytán a karboxamidszármazékok kevésbé érzékenyek hidrolízisre és oxidálódásra, amelyek rontják, illetve végső soron megszüntetik hatásukat. Ezekben a készítményekben a karboxamidszármazékok stabilizálásához nincs szükség antioxidánsok vagy további kisegítő stabilizálószerek adagolására.It has now been found that pharmaceutical compositions containing carboxamide derivatives of formula I and triglycerides and propylene glycol diesters of C 8 -C 10 saturated fatty acids have a better life and shelf life than similar products of carboxamide derivatives. The use of such formulations renders the carboxamide derivatives less susceptible to hydrolysis and oxidation, which degrade or ultimately eliminate their action. These formulations do not require the addition of antioxidants or additional auxiliary stabilizers to stabilize the carboxamide derivatives.
A találmány szerint alkalmazott trigliceridek semleges olajok, amelyek közepes láncú (8-10 szénatomos) zsírsavak észtereiből tevődnek össze, ezeket a zsírsavakat frakcionált kókuszdióolajként is nevezik. Ezen zsírsavaknak glicerinnel vagy propilénglikollal alkotott észtereit a MiglyolR (azaz MiglyolR 810, MiglyolR 812 és MiglyolR 840) márkaneveken árulják. A Miglyolokat frakcionált kókuszdióolaj-zsírsavak trigliceridjeiként vagy kaprilsav/kaprinsav trigliceridekként is leírják. A frakcionált kókuszdióolajat Cocos nucifera L. endospermium szárított szilárd részéből nyert állandó olajokból nyerik hidrolízissel, a szabaddá vált zsírsavak frakcionálásá val és glicerinnel vagy propilénglikollal való újraészterezésével. Általában rövid és közepes láncú telített zsírsavak elegyéből, főként oktánsavból és dekánsavból áll. A Miglyol a Dynamit Nobel Ltd. (Németország és Nagy-Britannia) frakcionált kókuszdióolaj vagy kaprilsav/kaprinsav trigliceridjeinek márkaneve. Ezek a hordozóanyagok stabilnak bizonyultak oxidálódással és avasodással szemben, valamint kiválóak biztonságosságuk és biológiai összeférhetőségük szempontjából. Továbbá, mivel csak telített zsírsavakat alkalmazunk, az olajok nem képeznek peroxidokat vagy szabad gyököket, amelyek a készítményben lévő hatóanyagot destabilizálhatnák. Az alacsony víztartalom minimálissá teszi a karboxamidszármazékok hidrolízisét. Egy előnyös készítményben az (I) általános képletű karboxamidszármazék MiglyolR 812-t tartalmazó olajos hordozóanyagban diszpergált, és a készítmény más olajban oldható adalékanyagokat is tartalmaz, amint azt a következőkben ismertetjük, ezekből az összetevőkből keverés mellett hozunk létre homogén hatóanyagszuszpenziót olajos hordozóban.The triglycerides used in the present invention are neutral oils consisting of esters of medium chain (C8-C10) fatty acids, also referred to as fractionated coconut oil. Esters of these fatty acids with glycerol or propylene glycol are sold under the tradenames Miglyol R (i.e. Miglyol R 810, Miglyol R 812 and Miglyol R 840). Miglyols are also described as triglycerides of fractionated coconut oil fatty acids or triglycerides of caprylic acid / capric acid. The fractionated coconut oil is obtained from constant oils obtained from the dried solid part of Cocos nucifera L. endospermium by hydrolysis, fractionation of the released fatty acids and re-esterification with glycerol or propylene glycol. Usually it consists of a mixture of short and medium chain saturated fatty acids, mainly octanoic acid and decanoic acid. Miglyol is the brand name for Triglycerides of Dynamit Nobel Ltd. (Germany and UK) fractionated coconut oil or caprylic acid / capric acid. These carriers have been shown to be stable against oxidation and rancidity, and are excellent in terms of safety and biocompatibility. Furthermore, since only saturated fatty acids are used, the oils do not form peroxides or free radicals which could destabilize the active ingredient in the formulation. The low water content minimizes the hydrolysis of the carboxamide derivatives. In a preferred composition, the carboxamide derivative of formula (I) is dispersed in an oil carrier containing Miglyol R 812 and the composition also contains other oil-soluble additives, as described below, to form a homogeneous suspension of the active ingredients in an oil carrier.
A gyógyászati készítményben további hatóanyagokként összesülést gátló szerek lehetnek jelen, például propilénglikol, polietilénglikol, glicerin, szorbit, benzil-alkohol, lecitin vagy alumínium-sztearát. Az összesülést gátló szerek mennyisége mintegy 0,05 - 5 tömeg %. A gyógyászati készítmények tartalmazhatnak még tartósítószert is mintegy 0,5 - 2,0 tömeg % mennyiségben. Az ilyen tartósítószerek közé tartozik például a fenol, a benzil-alkohol, a parabének, a klór-butanol és a benzil-benzoát. A gyógyászati készítmények tartalmazhatnak gélesítőszereket, például alumínium-monosztearátot is 0,5 - 3,0Other active ingredients in the pharmaceutical composition may include anti-caking agents, such as propylene glycol, polyethylene glycol, glycerol, sorbitol, benzyl alcohol, lecithin or aluminum stearate. The amount of anti-caking agents is about 0.05 to 5% by weight. The pharmaceutical compositions may also contain a preservative in an amount of from about 0.5% to about 2.0% by weight. Examples of such preservatives include phenol, benzyl alcohol, parabens, chlorobutanol and benzyl benzoate. The pharmaceutical compositions may also contain gelling agents such as aluminum monostearate 0.5 to 3.0
V 9 «V 9 «
- 6 térfogat% mennyiségben.- 6% by volume.
Ezen gyógyászati készítmények stabilitása értékelhető például gyorsított tárolási körülmények mellett, amelynek során az üvegfiolákba csomagolt karboxamidszármazék szuszpenziókat (6 tömeg % hatóanyagtartalmú) 70 °C-ig terjedő hőmérsékletnek tesszük ki 9 hétig terjedő időn át. A stabilitási vizsgálatok során nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással mennyiségileg meghatározzuk a készítményben változatlanul maradó hatóanyagot és a hidrolitikus és oxidatív bomlástermékeket. A vizsgálathoz a szuszpenziót metanol és trietil-amin 100:1 térfogatarányú elegyével hígítjuk 0,6 - 1,2 mg/ml végkoncentrációra. Ez az oldószer a szuszpendált hatóanyagot feloldja, és az így kapott oldat közvetlenül injektálható a nagynyomású folyadékkromatográfiás oszlopra. A kromatografáláshoz mozgó fázisként 1 % trietil-amint tartalmazó, 90:10 térfogatarányú metanol/víz elegyet alkalmazunk, az oszlop fordított fázisú oktadekaszilán, és az oldószer áramlási sebessége 1 ml/perc. A hatóanyag kimutatását ultraibolya abszorpcióval végezzük 246 nm-nél.The stability of these pharmaceutical compositions can be evaluated, for example, under accelerated storage conditions by exposing carboxamide derivative suspensions (containing 6% by weight) to 70 ° C for up to 9 weeks in glass vials. In stability studies, the active ingredient and the hydrolytic and oxidative degradation products are quantitatively determined by high performance liquid chromatography. For the assay, the suspension is diluted with a 100: 1 mixture of methanol and triethylamine to a final concentration of 0.6 to 1.2 mg / ml. This solvent dissolves the suspended drug and the resulting solution can be directly injected onto a high performance liquid chromatography column. The mobile phase was chromatographed with 90:10 methanol / water 1% triethylamine as the mobile phase, the column reversed-octadecasilane, and the solvent flow rate was 1 ml / min. Detection of the drug by ultraviolet absorption at 246 nm.
Ezzel a vizsgálattal a karboxamidszármazék szuszpenzióban 9 hét elteltével gyakorlatilag nem észleltünk bomlást.With this assay, no decomposition of the carboxamide derivative suspension was observed after 9 weeks.
Ha egy (I) általános képletű vegyületet vagy sóját embernek adagolunk, a napi dózist általában a kezelőorvos határozza meg. Ez a dózis változik a beteg korától, testtömegétől és reakciójától függően, valamint a tünetek súlyossága és az adott vegyület hatékonysága is befolyásolják. Fájdalom csillapítására szolgáló akut adagolás esetén azonban a hatásos dózis többnyire 0,01 - 0,25 g közötti (például napi egyszeri - négyszeri adagolással). Krónikus adagolás esetén a hatásos dózis ···« ·· ·· • « · · · · • · · · · ·When a compound of formula (I) or a salt thereof is administered to a human, the daily dosage will generally be determined by the attending physician. This dosage will vary with the age, weight and response of the patient and will also affect the severity of the symptoms and the efficacy of the compound. However, in the case of acute dosing for pain relief, the effective dose is usually in the range of 0.01 to 0.25 g (e.g., once to four times daily). For chronic administration, the effective dose ··· · · · · · · · · ·
- 7 legtöbb esetben napi 0,01 - 0,5 g, előnyösen napi 0,1 - 0,25 g egyszerre vagy dózisokra osztva beadva. Másrészt, egyes esetekben szükséges lehet az ezen dózisokon kívül eső mennyiség adagolása is.In most cases, 0.01 to 0.5 g per day, preferably 0.1 to 0.25 g per day, is administered singly or in divided doses. On the other hand, in some cases it may be necessary to administer an amount outside these doses.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények előnyösen parenterális gyógyászati készítmények. A találmány szerinti gyógyászati készítmények elkészíthetők egy (I) általános képletű vegyületnek (hatóanyagként) dózisegység formára való formálásával. A dózisegység formák néhány példájaként említjük az intramuszkuláris, szubkután vagy intraartikuláris injekciók céljára szolgáló steril szuszpenziókat, a szembe, helyi alkalmazásra szolgáló steril szemészeti szuszpenziókat, orális adagolásra szolgáló kapszulákat, végbélkúpokat vagy bőr vagy fejbőr kezelésére szolgáló helyi lemosószereket.The pharmaceutical compositions of the present invention are preferably parenteral pharmaceutical compositions. The pharmaceutical compositions of the present invention may be prepared by formulating a compound of formula (I) (as active ingredient) in unit dosage form. Some examples of dosage unit forms are sterile suspensions for intramuscular, subcutaneous or intra-articular injection, sterile ophthalmic suspensions for topical use in the eye, capsules for oral administration, suppositories, or topical lotions for treating the skin or scalp.
Az orális adagolásra szolgáló megfelelő gyógyászati dózisok közé tartoznak például a lágyzselatin kapszulák. Orális adagolású szuszpenziók hozhatók létre például (I) általános képletű vegyület olajos, például Miglyol 812-ben készült szuszpenziójának kapszulázásával lágyzselatin kapszulába. Végbélkúpok formálhatók a karboxamidszármazéknak semleges olajban való diszpergálásával, és emellett kompatibilis kúpalapanyag alkalmazásával, például kakaóvaj vagy Whitepsol W35 felhasználásával, amelyeknek olvadáspontja a testhőmérséklet feletti. A bőrre való felhasználásra szolgáló helyi készítmény a karboxamid származék hatóanyagot a semleges olajban, például Miglyol 812-ben diszpergálva tartalmazza, és tartalmaz még egy vagy több gyógyászatilag inaktív összetevőt, például cetil-alkoholt, sztearinsavat, propilénglikolt, alumínium-monosztearátot, ben• · « · · • · • · • · · · · • · · · · • · · • · · · ··· ···· zil-alkoholt hígítóanyagként, és emellett tartósítószereket. A parenterális készítmények előnyösen a karboxamidszármazékok semleges olajokban készült szuszpenziói, és tartalmazhatnak még más inaktív gyógyászati komponenseket, például tartósítószerként benzil-alkoholt, gélesítőszérként alumínium-monosztearátot és diszpergálószerként propilénglikolt.Suitable pharmaceutical dosages for oral administration include, for example, soft gelatine capsules. Oral suspensions may be formulated, for example, by encapsulating a suspension of a compound of formula (I) in an oil, such as Miglyol 812, in a soft gelatin capsule. Suppositories may be formed by dispersing the carboxamide derivative in a neutral oil, and using compatible suppository bases, such as cocoa butter or Whitepsol W35, which have a melting point above body temperature. For topical application to the skin, the carboxamide derivative is dispersed in a neutral oil, such as Miglyol 812, and also contains one or more pharmaceutically inactive ingredients, such as cetyl alcohol, stearic acid, propylene glycol, aluminum monostearate, benzoic acid. Zil-alcohol as a diluent and also preservatives. Parenteral formulations are preferably suspensions of the carboxamide derivatives in neutral oils and may contain other inactive pharmaceutical ingredients such as benzyl alcohol as a preservative, aluminum monostearate as a gelling agent and propylene glycol as a dispersant.
Az alábbiakban a találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be példákban. A kereskedelmi forgalomban kapható reagensek minden további tisztítás nélkül alkalmazhatók.The following examples illustrate the preparation of the pharmaceutical compositions of the present invention. Commercial reagents can be used without further purification.
1. PéldaExample 1
800 ml Miglyol 812-t 45 °C hőmérsékletre melegítünk keverővei és homogenizátorral ellátott elegyítőtartályban. Az olajhoz keverés mellett (mintegy 60-80 ford./perc) 10 g benzil-alkoholt adunk. Az olajos oldatot sterilre szűrjük egy keverővei és homogenizátorral ellátott keverőtartályba. Az olajos fázisban keverés mellett 120 g mikronizált steril karboxamid port diszpergálunk. A szuszpenziót nagy fordulatszámú keverés mellett 10 percen át homogenizáljuk, majd enyhe keverés mellett (60-80 ford./perc) hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. A szuszpenziót a szükséges mennyiségű steril Miglyol 812-vel 1000 g-ra egészítjük ki, így a kész készítményben 12 tömeg % karboxamid koncentrációt érünk el. A szuszpenziót aszeptikusán 50 ml-es, I típusú flintüveg fiolákba töltjük automata töltőberendezés alkalmazásával. A fiolákat teflonnal bevont gumidugókkal zárjuk, és a dugókat alumínium burkolattal fedjük.800 ml of Miglyol 812 were heated to 45 ° C in a mixing tank with stirrer and homogenizer. 10 g of benzyl alcohol are added to the oil while stirring (about 60-80 rpm). The oily solution is sterile filtered into a mixing vessel equipped with a stirrer and a homogenizer. 120 g of micronized sterile carboxamide powder are dispersed in the oil phase with stirring. The slurry was homogenized for 10 minutes under high speed stirring and then allowed to cool to room temperature with gentle stirring (60-80 rpm). The suspension is made up to 1000 g with the required amount of sterile Miglyol 812 to give a concentration of 12% by weight of carboxamide in the final formulation. The suspension is aseptically filled into 50 ml Type I flint glass vials using an automatic filling machine. The vials are sealed with Teflon-coated rubber stoppers and the caps are covered with an aluminum cap.
2. PéldaExample 2
800 ml Miglyol 812-t keverővei és homogenizátorral ellá- 9 tott keverőtartályban 45 °C hőmérsékletre melegítünk. Az olajhoz keverés mellett (60-80 ford./perc) 10 g benzil-alkoholt adunk, majd az olajos oldatot sterilre szűrjük keverővei és homogenizátorral ellátott steril keverőtartályba. Az olajos oldathoz 20 g steril alumínium-monosztearátot adunk keverés mellett, több részletben. A gélesedett olajat hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd 6 órán át keverés nélkül állni. Ezután 120 g mikronizált, steril karboxamid port diszpergálunk a gélesedett olajban keveréssel. A szuszpenziót a szükséges mennyiségű steril, gélesedett Miglyol 812-vel 1000 g-ra egészítjük ki, így a kész készítményben 12 tömeg % végső karboxamid koncentrációt érünk el. A szuszpenziót aszeptikusán 50 ml-es, I típusú flintüveg fiolákba töltjük automata töltőberendezés alkalmazásával. A fiolákat teflonnal bevont gumidugóval zárjuk, és ezt alumínium burkolattal borítjuk.800 ml of Miglyol 812 are heated to 45 ° C in a mixing tank with stirrer and homogenizer. To the oil, while stirring (60-80 rpm), 10 g of benzyl alcohol are added, and the oily solution is sterile filtered with a stirrer and into a sterile mixing tank with a homogenizer. To the oily solution was added 20 g of sterile aluminum monostearate in several portions with stirring. The gelled oil was allowed to cool to room temperature and allowed to stand for 6 hours without stirring. Then, 120 g of micronized sterile carboxamide powder is dispersed in the gelled oil by stirring. The suspension is diluted with 1000 g of sterile, gelled Miglyol 812 to give a final carboxamide concentration of 12% by weight. The suspension is aseptically filled into 50 ml Type I flint glass vials using an automatic filling machine. The vials are sealed with Teflon-coated rubber stoppers and sealed with an aluminum cap.
3. PéldaExample 3
800 mg Miglyol 812-t keverővei és homogenizátorral ellátott keverőtartályban 45 °C hőmérsékletre melegítünk. Az olajhoz keverés mellett (mintegy 60 - 80 ford/perc) 10 g benzil-alkoholt adunk. Ezután az olajos fázisba keverés mellett 120 g mikronizált steril karboxamidszármazék port diszpergálunk. A szuszpenziót nagy fordulatszámú keverés mellett 10 percig homogenizáljuk, majd enyhe keverés mellett (60-80 ford./perc) hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. A szuszpenziót a szükséges mennyiségű Miglyol 812-vel 1000 g-ra egészítjük ki, így a kész készítményben 12 tömeg % karboxamidszármazék koncentrációt érünk el. A szuszpenziót lágyzselatin kapszulákba töltjük automata töltőberendezés alkalmazásával, a kapszulák orális • · ·800 mg of Miglyol 812 are heated to 45 ° C in a mixing tank with a mixer and a homogenizer. 10 g of benzyl alcohol are added to the oil with stirring (about 60-80 rpm). Then, 120 g of micronized sterile carboxamide powder are dispersed with stirring into the oily phase. The slurry was homogenized for 10 minutes under high speed stirring and then allowed to cool to room temperature with gentle stirring (60-80 rpm). The suspension is made up to 1000 g with the required amount of Miglyol 812 to give a concentration of 12% by weight of the carboxamide derivative in the final formulation. The suspension is filled into soft gelatine capsules using an automatic filling device, the capsules being orally • · ·
- 10 adagolásra szolgálnak.- Serve 10 at a time.
4. PéldaExample 4
200 g Miglyol 812-t és 800 g Whitepsol W35-t keverővei és homogenizátorral ellátott keverőtartályban 60 ’C hőmérsékletre melegítünk. A kapott olajos oldatban keverés mellett karboxamidszármazék port diszpergálunk. A szuszpenziót kúp formákba töltjük, és szobahőmérsékletre való hűtéssel szilárdítjuk.Miglyol 812 g (200 g) and Whitepsol W35 (800 g) are heated to 60 ° C with stirring and in a mixing tank equipped with a homogenizer. The resulting oily solution is dispersed while stirring the carboxamide derivative powder. The suspension was filled into suppository molds and solidified by cooling to room temperature.
Claims (17)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US95793092A | 1992-10-07 | 1992-10-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9302821D0 HU9302821D0 (en) | 1993-12-28 |
| HUT68533A true HUT68533A (en) | 1995-04-27 |
Family
ID=25500362
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9302821A HUT68533A (en) | 1992-10-07 | 1993-10-06 | Pharmaceutical compositions containing 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides as an active ingredient |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0662831A1 (en) |
| JP (1) | JP2721042B2 (en) |
| KR (1) | KR950703338A (en) |
| CN (1) | CN1089138A (en) |
| AU (1) | AU676200B2 (en) |
| BR (1) | BR9307182A (en) |
| CA (1) | CA2146448A1 (en) |
| CZ (1) | CZ282702B6 (en) |
| EG (1) | EG20289A (en) |
| FI (1) | FI934387A (en) |
| HU (1) | HUT68533A (en) |
| IL (1) | IL107122A (en) |
| MX (1) | MX9306222A (en) |
| MY (1) | MY109680A (en) |
| NO (1) | NO951350L (en) |
| NZ (1) | NZ256164A (en) |
| PL (1) | PL174170B1 (en) |
| RU (1) | RU2119353C1 (en) |
| TW (1) | TW438798B (en) |
| WO (1) | WO1994007488A1 (en) |
| ZA (1) | ZA937405B (en) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2076106B1 (en) * | 1993-08-26 | 1996-06-16 | Pfizer | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS BASED ON 2-OXINDOL-1-CARBOXAMIDES 3-SUBSTITUTED |
| AU2517095A (en) * | 1994-05-19 | 1995-12-18 | R.P. Scherer International Corporation | Solutions of aryl or heteroaryl substituted alkanoic acids in lipophilic solvents and soft gelatin capsules containing such solutions |
| JPH10506635A (en) * | 1995-04-24 | 1998-06-30 | ファイザー・インコーポレーテッド | Inhibition of photolysis of 3-substituted-2-oxindole |
| WO1998029136A1 (en) * | 1996-12-27 | 1998-07-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stabilized tricyclic compound |
| JP5869764B2 (en) * | 2011-01-07 | 2016-02-24 | 中日本カプセル 株式会社 | Capsule filling composition |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4556672A (en) * | 1984-03-19 | 1985-12-03 | Pfizer Inc. | 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents |
| US5047554A (en) * | 1989-04-18 | 1991-09-10 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole derivatives |
| US5008283A (en) * | 1990-03-19 | 1991-04-16 | Pfizer Inc. | Use of tenidap to inhibit activation of collagenase and to inhibit the activity of myeloperoxidase |
| CA2117351C (en) * | 1992-01-13 | 1998-03-03 | Julian Belknap Lo | Preparation of tablets of increased strength |
-
1993
- 1993-08-17 TW TW082106612A patent/TW438798B/en active
- 1993-09-02 PL PL93308307A patent/PL174170B1/en unknown
- 1993-09-02 RU RU95111378A patent/RU2119353C1/en active
- 1993-09-02 CZ CZ95878A patent/CZ282702B6/en unknown
- 1993-09-02 NZ NZ256164A patent/NZ256164A/en unknown
- 1993-09-02 KR KR1019950701320A patent/KR950703338A/en not_active Application Discontinuation
- 1993-09-02 CA CA002146448A patent/CA2146448A1/en not_active Abandoned
- 1993-09-02 WO PCT/US1993/008063 patent/WO1994007488A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-09-02 JP JP6509043A patent/JP2721042B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-02 BR BR9307182A patent/BR9307182A/en not_active Application Discontinuation
- 1993-09-02 AU AU48392/93A patent/AU676200B2/en not_active Ceased
- 1993-09-02 EP EP93921210A patent/EP0662831A1/en not_active Withdrawn
- 1993-09-27 IL IL10712293A patent/IL107122A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 EG EG64393A patent/EG20289A/en active
- 1993-10-05 MY MYPI93002026A patent/MY109680A/en unknown
- 1993-10-06 HU HU9302821A patent/HUT68533A/en unknown
- 1993-10-06 MX MX9306222A patent/MX9306222A/en unknown
- 1993-10-06 ZA ZA937405A patent/ZA937405B/en unknown
- 1993-10-06 FI FI934387A patent/FI934387A/en not_active Application Discontinuation
- 1993-10-06 CN CN93118904A patent/CN1089138A/en active Pending
-
1995
- 1995-04-06 NO NO951350A patent/NO951350L/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR950703338A (en) | 1995-09-20 |
| PL174170B1 (en) | 1998-06-30 |
| PL308307A1 (en) | 1995-07-24 |
| JPH07507809A (en) | 1995-08-31 |
| RU2119353C1 (en) | 1998-09-27 |
| EP0662831A1 (en) | 1995-07-19 |
| NZ256164A (en) | 1997-03-24 |
| CZ87895A3 (en) | 1995-10-18 |
| MX9306222A (en) | 1994-04-29 |
| JP2721042B2 (en) | 1998-03-04 |
| ZA937405B (en) | 1995-04-06 |
| CZ282702B6 (en) | 1997-09-17 |
| IL107122A0 (en) | 1993-12-28 |
| NO951350L (en) | 1995-06-06 |
| TW438798B (en) | 2001-06-07 |
| EG20289A (en) | 1998-07-30 |
| AU676200B2 (en) | 1997-03-06 |
| WO1994007488A1 (en) | 1994-04-14 |
| FI934387A0 (en) | 1993-10-06 |
| IL107122A (en) | 1998-08-16 |
| HU9302821D0 (en) | 1993-12-28 |
| AU4839293A (en) | 1994-04-26 |
| CN1089138A (en) | 1994-07-13 |
| FI934387A (en) | 1994-04-08 |
| MY109680A (en) | 1997-04-30 |
| NO951350D0 (en) | 1995-04-06 |
| BR9307182A (en) | 1999-03-30 |
| CA2146448A1 (en) | 1994-04-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2703906B2 (en) | Pharmaceutical compositions stabilized against oxidation | |
| EP0948332B1 (en) | Antiherpetic medicated stick containing acyclovir for topical application | |
| CA1140853A (en) | Cerebral therapeutic agent and its use | |
| KR19990067603A (en) | Aqueous suspension of 9-hydroxyrisperidone fatty acid ester | |
| JP4209467B2 (en) | Formulation composition for oral administration | |
| KR960000431B1 (en) | Stabilized drug compositions | |
| EP0357030B1 (en) | Use of thromboxane A2 receptor antagonists for the preparation of a pharmaceutical composition for treating skin injuries | |
| JPH09504279A (en) | New emulsion formulation | |
| KR20000048812A (en) | Use of Mupirocin for the Manufacture of a Medicament for the Treatment of Bacterial Infections Associated with Colonisation of the Nasopharynx by Pathogenic Organisms | |
| BRPI0709985A2 (en) | brimonidine and timolol composition | |
| HUT68533A (en) | Pharmaceutical compositions containing 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides as an active ingredient | |
| US5795902A (en) | 3-substituted 2-oxindole-1 carboxamide pharmaceutical compositions | |
| US4784855A (en) | Pharmaceutical compositions and suppository | |
| WO1980002372A1 (en) | Process and composition for regulating glycine levels in the brain and spinal cord | |
| EP1309322B1 (en) | Use of 3-benzoylphenylacetic acid derivatives for the treatment of retinal disorders | |
| KR100475388B1 (en) | Oral gel capsule formulation of 1,2,4-benzotriazine oxides | |
| JP3506474B2 (en) | Psoriasis treatment with improved stability | |
| US7888392B2 (en) | Ointment | |
| US4612310A (en) | Antirheumatically active suppositories | |
| WO1999051219A1 (en) | Pleuromutilin derivatives for treating nasopharynx infection | |
| EP0339176A1 (en) | Suppository containing a non-steroidal anti-inflammatory medicament | |
| JPH0276816A (en) | External preparation | |
| JP2002541087A (en) | Propofol compositions containing preservative additives | |
| JPH0368009B2 (en) | ||
| TW202228668A (en) | Pharmaceutical composition for external use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |