DK164499B - Triazolylpropanolforbindelser, der virker mod svampe, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutiske eller veterinaere midler indeholdende disse - Google Patents
Triazolylpropanolforbindelser, der virker mod svampe, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutiske eller veterinaere midler indeholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK164499B DK164499B DK100684A DK100684A DK164499B DK 164499 B DK164499 B DK 164499B DK 100684 A DK100684 A DK 100684A DK 100684 A DK100684 A DK 100684A DK 164499 B DK164499 B DK 164499B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- reaction
- halogen
- phenyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/50—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
- A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/08—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by halogen atoms, nitro radicals or nitroso radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Magnetic Means (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
DK 164499 B
Opfindelsen angår hidtil ukendte antifungale triazolylpropa-nolderivater, en fremgangsmåde til fremstilling af dem, samt farmaceutiske og veterinære nn dier indeholdende dem.
5 Europæisk patentansøgning nr. 82302146.6 (svarende til EP-offentliggorelsesskrift nr. 44.605) redegcr for azolylpropa-nolderivater med formlen:
A*.CH2. CR(OH ).CH2A2 I
10 hvori R er alkyl, cykloalkyl, aryl eller aralkyl, der hver eventuelt kan være substitueret, og A^· og A^ er imidazolyl-eller 1,2,4-triazol-l-ylradikaler, cg deres syreadditionssalte, metalkomplekser, ethere og estere, og beskriver anven-15 delsen af sådanne forbindelser som farmaceutiske og landbrugsmæssige antifungale midler og som plantevækstregulerende midler.
Britisk patentansøgning nr. 2.09S.318A beskriver specielt for-20 bindeisen med formlen I, hvori R er et 2,4-dif1uorpheny1 rad i -kal, og dets farmaceutiske og veterinære antifungale anvende-1 i ghed.
Ved sammenligning med en af de bedste kendte forbindelser, som 25 sælges under handelsnavnet "f1uconazol", og som kendes fra GB-patentansøgning nr. 2.099.818 udviser forbindelserne ifølge opfindelsen højere sikkerhedsmarginer.
Ved et forsøg med gravide rotter i en for moderen toksisk do-30 sis, som i det tidligste trin indikeres ved forringelse af moderens væg tfcroge1 se, forårsagede fluconazol signifikante, teratogen e virkninger på fostrene. Med en typ'sk forbindelse ifølge den foreliggende opfindelse (eksempel 34 nedenfor) sås der ikke nogen teratogene virkninger hos fostrene ved en do-35 sis, som var fem gange så stor som den mindste toksiske dosis for moderen.
DK 164499 B
2
Ved behandling af en patient med en forbindelse ifølge den foreliggende opfindelse ville fremkomsten af toksicitet for moderen således være en indikation for at ophore behandling med forbindelsen, for nogen terstogen skade var blevet påført 5 fostret. I tilfælde af fluconazol kunne der allerede være sket skade på fostret, før forekomsten af nogen advarende indikator i form af toksicitet for moderen.
Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes en fcrbin-10 delse med formlen:
N - N-CH2-CR1-(OH)-CH2-N - N
II
15 hvori Ri er et phenyl radikal, som bærer en eller to substitu-enter valgt blandt trif1uormethyl og halogen, og R5 er et phe-nylradikal eller styrylradikal , som bærer en eller to substi-tuenter valgt blandt trifluormethyl og halogen.
20
Det må forstås,' at da carbonatomet, der bærer substi tuenterne Ri og hydroxy, er asymmetrisk substitueret, vil forbindelserne ifølge opfindelsen eksistere i racemiske meso- eller optisk aktive former. Det er almen viden på dette område, hvorledes 25 sådanne former kan separeres og isoleres, og deres antifungale egenskaber bestemmes.
En særlig foretrukken undergruppe inden for den ovenfor foretrukne gruppe udgøres af de forbindelser, hvori Ri er et 4-30 trifluormethyl - , 2,4-dif1uor-, 2,4-dichlor- eller 2-fluor-4- t r i f 1 uormet hy 1 -phe.ny 1 r ad i ka 1 , og r5 er et 4 -1 r i f 1 uormethy 1 - , 4-fluor-, 2,4-difluor- eller 4-chlorphenyl - eller -styrylradi-ka 1 .
35 Forbindelserne med formlen II kar. fremstilles ved hjælp af fremgangsmåder, som er almindelige kendte til fremstillingen af lignende forbindelser.
Opfindelsen angår således også følgende fremgangsmåder, hvori
Ri og R5 har de ovenfor angivne betydninger, som er ejendom melige ved : 3
DK 164499 B
5 (a) reaktionen af et epoxid med formlen: 0 Λ.
CH2 — CR*-CH2-N - N
enten per se eller dannet in situ, med en triazol med formlen:
15 N - NH
L> i nærværelse af en stærk base, eller 20 (b) reaktionen af et epoxid med formlen: N - N-CHo-CR1^ i.) ~~ enten per se eller dannet in situ, med en triazol med formlen:
30 HN - H
nærværelse af en stærk base, eller 35 (c) reaktionen af en halogenforbindelse med formlen:
DK 164499 B
4
ZCH2.CR1(0H)CH2Z eller VIIA
N - N-CH2.CR1(OH).CH2Z
O
hvori Z er et halogen, fortrinsvis brom eller jod, med en triazol med formlen VI, eller 10 (d) reaktionen af en halogenforbindelse med formlen:
ZCH2.CR1(0H).CH2 - N - N
/ \ r5 15 hvori Z har ovennsvnte betydning med en triazol med formlen IV, (e) reaktionen af en keton med formlen: 20
N - N - CHo.CO.CHo - N - N
S \ / v 25 med et Gr ignard-reagens, R1MgHal, hvori Hal er et halogen, eller med et pheny 11 i thi umder ivat, Rl|_i, (f) reaktionen af en keton med formlen: 30 Ri CO.CHo - N - N eller N - N - CH2.C0Rl x.x. o
x XI
5 med et Wi 11 i g -re a g e ns henholdsvis med formlen: 5
DK 164499 B
N - N - CHo-Q eller Q-CH? - N - N
O <Λ,. '
XII XIII
5 hvori Q er et tripnenylphosphinhalogenid (HaT.pH3P+6-) eller ‘ trialkylphosphit (R50)2PO-, (hvori R6 er l-6C-lavere alkyl} radikal, hvilket Wittig-reagens kan være dannet forud eller dannes in s i tu.
10
Epoxidet med formlen III, der blev anvendt som udgangsmateriale ved ovennævnte proces, kan opnås ved at omsætte et nitril R^CN (XIV) med f.eks. ethanol i nærværelse af en syre til dannelse af en imi do-ester XV, som derpå omsættes med formohydra-15 z i d, NH2.NH.CHC, til dannelse af en triazol XVI. Triazolen XVI behandles derpå med en α-bromketon XVII, opnået ved bromering af en keton XVIII, til dannelse af en azolylketon, som ved reaktion med dimethy1su1fon iummethy1 id eller dimethyloxosu1fon i -ummethylid giver et triazo1epoxidudgangsmater i a 1e med formlen 20 III.
25 30 35 6
DK 164499 B
I ,
R5CN
XIV
Ψ r5-c=nh R co.ch3 OEt
XV XVIII
V
HN— N R CO.CH, Br.
kK*
XN XVII
XV!
V
R CO. CH0 - S-N
4 X.
N R X
N'
III
DK 164499 B
7
Epoxidet (ned formlen V, der blev anvendt som udgangsmateriale i den ovennævnte proces, kan opnås ved brcmerfng af en methyl-keton XXVIII, behandling af den således opnåede bromketon XXIX med 1,2,4-triazol i nærværelse af en stærk base til dannelse 5 af triazolketcnen XXX, og omsætning af triazolketonen XXX med et Wittig-reagens med formlen XXXI, hvori Q har den ovenfor anførte betydning. Den således opnåede olefin XXXII epoxideres derpå, f.eks. med m-ch1orperfcenzoesyre, til dannelse af det krævede epoxidudgangsmateriale V.
10 1 1 R COCH^ -R COCH Br
XXVIII XXIX
15 V 1
H,CH. Q N— N-CH COR
O 2
XXXI N
20 XXX
Y
,N N-CH .CR :CH0 O '
N
XXXII
i η / \ K \
V VII
35 Alternativt kan epoxidet III eller epoxidet V dannes in situ i reaktionen ud - r a den tilsvarende keton cg dimethylsulfcnium-jodid eller dimethylsulfoniumjodid.
DK 164499 B
8
Ha 1ogenforb inde1 sen med formlen VII, der blev anvendt som udgangsmateriale i den ovennævnte proces, kan opnås ved omsætning af en olefin XXXII med en hypohalogensyre på sædvanlig måde.
5
Halogenforbindelsen med formlen VIII, der blev anvendt som udgangsmateriale i ovennævnte proces, kan opnås på tilsvarende måde som VII, under anvendelse af en passende keton i stedet for methyl ketonen XXVIII, og omsætning af bromketonen svarende 10 til XXIX med en passende substitueret 1,2,4-triazol.
Ketonerne med formlen IX og XI, der blev anvendt som udgangsmaterialer i ovennævnte proces, kan fremstilles ved hjælp af den samme almene fremgangsmåde, som er beskrevet ovenfor 15 i forbindelse med fremstillingen af ketonen X.
Wittig-reagenserne med formlerne XII og XIII, der blev anvendt som udgangsmaterialer i ovennævnte proces, kan fremstilles ved omsætning af 1-chlormethyl-l,2,4-triazol med enten tri-20 phenylphosphin, som beskrevet i europæisk patent-publikation nr. 60222, eller med kaliumdiethylphosphit.
Som angivet ovenfor besidder forbindelserne ifølge opfindelsen antifungale egenskaber, som gør dem nyttige ved behand-25 lingen af candidosis og dermatophytinfektioner hos mennesker.
Denne antifungale virkning mod Candida albicans, en svamp, der forårsager candidosis, og Trichophyton mentagrophytes, var. quinkeanum, en svamp, som forårsager ringorm, blev på-30 vist på følgende måde:
Hunmus, der vejede ca. 30 g,injiceredes sub-cutant en fredag med 0,5 mg østradiolbenzoat. Den følgende mandag (dag 0) klippes de på ryggen og doseres derpå oralt med testforbindelser.
De podes derpå med Candida albicans i vagina og Trichophyton 3 6 mentagrophytes var. quinkeanum på ryggen, og gives derpå en anden dosis af den samme forbindelse. Doseringen gentages én gang dagligt på dagene 1-4. Dag 7 vurderes hudlæsioner
DK 164499 B
9 visuelt, og vaginalprøver udtages til dyrkning på agar. Grupper på 5 nus anvendes, og forbindelser doseres i begyndelsen ved en koncentration på 250 mg/kg. Dosen reduceres derpå trinvis, indtil der findes en minimum effektiv dosis (MED). MED for 1-(2,4-dichlorphenyl)-2-[5-(4-chlorstyryl)-1,2,4-triazol-5 1-yl]-l-(1,2,4-triazol-l-ylmethyl)ethanol var f.eks. i denne test 5 mg/kg, og der blev ikke påvist nogen åbenbar toksicitet ved denne MED.
Opfindelsen angår således også et farmaceutisk eller veteri-1° nært antisvampemiddel, som omfatter en antifungal· effektiv mængde af en forbindelse med formlen II sammen med et farmaceutisk eller veterinært acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.
15 Midlet ifølge opfindelsen kan have en konventionel farmaceutisk form, som er velegnet til oral administration, f.eks. en tablet, en kapsel, en emulsion eller en vandig eller olieagtig opløsning eller suspension, eller velegnet til topisk applikation, f.eks. en creme, salve eller gel. Midlet kan 20 indeholde konventionelle farmaceutiske hjælpestoffer og kan fremstilles ved hjælp af konventionelle farmaceutiske teknikker.
Foretrukne farmaceutiske eller veterinære midler ifølge op-25 findelsen er midler, som er velegnede til oral administration, og specielt tabletter og kapsler indeholdende fra 1 til 100, fortrinsvis 5 til 50 mg af en forbindelse ifølge opfindelsen.
3ø Opfindelsen belyses, men begrænses ikke af følgende eksempler. Eksempel 1.
En blanding af 2,4-dichlor-a-(1,2,4-triazol-l-yl)acetophenon 35 (1,5 g), trimethylsulfoxoniumjodid (1,6 g), 3-(4-chlorstyryl)- 1,2,4-triazol (1,4 g) og kaliumhydroxid (0,8 g) i tert.-butyl-alkohol (15 ml) blev omrørt og opvarmet til 70°C i 16 timer. Reaktionsblandingen blev inddampet til tørhed, og gummiresten blev fordelt mellem ethylacetat og vand. Ethylacetatlaget 10
DK 164499 B
sulfat og filtreret, og filtratet blev inddampet til tørhed. Gummiresten blev underkastet middeltrykvæskekromatografi (MPLC) på K60 silica under anvendelse af chloroform/petroleumsether (kogepunkt 60-80°C) 75/25 vol/vol, derefter chloroform og 5 derefter methanol/chloroform 2/98 vol/vol som elueringsmid-ler til opnåelse af 1-(2,4-dichlorphenyl)-2-[3-(4-chlorsty-ryl)-1,2,4-triazol-l-yl]-1-(1,2,4-triazol-l-ylmethyl) ethanol, smeltepunkt 155-157°C og 1-(2,4-dichlorphenyl)-2-[5-(4-chlor-styryl)-1,2,4-triazol-l-yl]-1-(1,2,4-triazol-l-ylmethyl)etha-iq nol, smeltepunkt 193-196°C.
3- (4-chlorstyryl)-l,2,4-triazolet, der blev anvendt som udgangsmateriale i det ovennævnte eksempel, kan fremstilles på følgende måde: 1 5
4- chlorcinnamonitril (5 g) blev opløst i en blanding af di-ethylether (10 ml) og absolut ethanol (5 ml) og omrørt ved 0°C. Hydrogenchloridgas blev ledt i opløsningen i 1 time, og den resulterende opløsning fik lov til at henstå ved 5°C
1 16 timer.
20
De resulterende hvide krystaller blev filtreret fra og vasket med ether til opnåelse af et hvidt fast stof, som blev opløst igen i ethanol (50 ml). Denne opløsning blev behandlet successivt med triethylamin (5 ml), og en opløsning af formohydra- 2 5 zid (2 g) i ethanol (15 ml) og omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. Den resulterende opløsning blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time og derpå inddampet til tørhed. Resten blev fordelt mellem ethylacetat og vand, ethylacetatlaget blev derpå tørret med vandfrit magnesiumsulfat og filtreret, 3 0 u og filtratet blev inddampet til tørhed. Gummiresten blev underkastet middeltrykkromatografi på K60 silica under anvendelse af chloroform som elueringsmiddel til opnåelse af 3—(4 — chlorstyryl)-1,2,4-triazol, smeltepunkt 178-182°C.
2,4-dichlorphenyl-a-(1,2,4-triazol-l-ylacetophenonen, der blev anvendt som udgangsmateriale i den ovennævnte proces, kan fremstilles på følgende måde: •5 5 11
Ly iv ιυττ»/ν w α,2,4-trichloracetophenon (20 g) blev opløst i acetonitril (25 ml) og tilsat dråbevis til en tilbagesvalende opløsning af 1,2,4-triazol (6,2 g) og kaliumcarbonat (13,4 g) i acetonitril (25 ml). Efter endt tilsætning fik opløsningen lov 5 til at afkøle og blev omrørt i 2 timer. Opløsningsmidlet blev afdampet, og resten blev fordelt mellem ethylacetat og vand. Ethylacetatlaget blev skilt fra, vasket to gange med vand og to gange med saltvand, tørret over natriumsulfat og filtreret. Filtratet blev inddampet til tørhed under reduceret 10 tryk, og resten blev kromatograferet på en K60 silicasøjle, idet der blev elueret med ethylacetat, til opnåelse af 2,4-dichlor-a-(1,2,4-triazol-l-yl)-acetophenon, som efter krystallisation fra ethylacetat/petroleumsether (kogepunkt 60-80°C), havde smeltepunktet 116-117°C.
15
Eksempel 2.
Den i første del af eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget under anvendelse af det passende substituerede tri-20 azol i stedet for 3-(4-chlorstyryl)-1,2,4-triazol, til opnåelse af følgende forbindelse :
N-N-CH -C(OH)-CH -N-N
25 ^ i
C1f I
Cl - ---------- 5 ,
Nr. R §£Ρ· I
- —— - ““ j 2 3-trifluormethylstyryl 136-139 j 3 £ ____________-i 12
DK 164499 B
Den substituerede triazol, der blev anvendt som udgangsmater i -aler ved fremstillingen af forbindelsen i eksempel 2, fremstilles ved hjælp af fremgangsmåden, der er beskrevet i anden del af eksempel 1, under anvendelse af det passende nitril i 5 stedet for 4-ch1 ore innamonitri 1:
HN - N
/ ^ r5 10 ---.-T—_
Triazol til R® Smp.
eksempel nr, °c 2 3-trifluormethylstyryl 134-138 15 --
Eksempler 3-18.
Fremgangsmåden, der er beskrevet i første del af eksempel 20 1, blev gentaget under anvendelse af den passende substitu erede triazol i stedet for 3-(4-chlorstyryl)-l,2,4-triazol, til dannelse af forbindelserne, der er angivet i den efterfølgende *tabel: 25
N-N—CH,-C(OH) — CHo — N-N
V...A
30 I
35 R9 13 ' ~~ ~ - - --- . .
Nr. R® Smp ^ 3 Cl H 4-chlorphenyl 151-154 4 Cl H 4-f1uorstyry 1 177-180 5 5 Cl H 2,4-dichlorstyryl 190-200 5 F F 4-trifluormethylphenyl 163-166 7 F F 4-fluorstyryl 142-145 8 F F 4-trifluormethylstyryl 104-107 9 CF3 H 4-f1uor-a-methy1 s tyry 1 69-70 10 10 CF3 H 4-f1uorpheny1 128-130 11 CF3 H 4-chlorpheny 1 133-135 12 F F 4-ch1orstyry1 105-107 13 F F 4-f1uorphenyl 165-167 14 CF3 H 4-f1uorstyry1 234-236 15 15 CF3 H 3,4-difluorphenyl 134-136 16 F F 2,4-dif1uorpheny1 144-147 17 F F 2,4-dichlorstyryl 181-183 18 CF3 H 4-trifluorphenyl 182-184 20 De følgende substituerede triazoler, der blev anvendt som udgangsmaterialer til fremstillingen af forbindelserne ifølge eksemplerne 3-8, 10, 11 og 13-18, blev fremstillet ved hjælp af fremgangsmåden, der er beskrevet i anden del af eksempel 1, under anvendelse af den passende nitril i stedet for 4-chlor-25 cinnamonitri 1, men idet den hydrogench1 or idgassede opløsning fik lov til at henstå ved 5°C i 48 timer i stedet for 16 timer, og gummi resten blev opvarmet til 120 0 C i 1 time for med i -umtrykkromatografi:
30 HN - N
35 14
DK 164499 B
Tr i a zo1 t i 1
eksempel nr. __Smp · ° C
3, 11 4-ch1 orpheny1 185-189 4, 7, 14 4-fluorstyryl 140-143 5 8 4-trif1uormethylstyryl 141-143 10, 13 4-f1uorphenyl 163-164 15 3,4-dif1uorphenyl 147-148 16 2,4-difluorphenyl 131-132 5,17 2,4-dichlorstyryl 211-213 10 6, 18 4-trifluormethylphenyl 182-184
Fremgangsmåden, der er beskrevet i tredje del af eksempel 1, blev gentaget under anvendelse af den passende acetophenon i stedet for a,2,4-tn'chloracetophenon, til fremstilling af de 15 følgende triazolacetophenoner til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremstillingen af forbindelserne ifølge eksemplerne 3-17: -
- COCH2N7 I
\^-*N
R3 25 Triazolacetophenon ] R® Smp.
til eksempel nr. oc 3r 4, 5 H Cl 151-152 (a) 6-8, 12, 13, 16, 17 f F 106-109 (b) 30 i 9-11, 14, 15 H CF3 126-129 (c) ! __ ' (a) Natriumhybrid anvendt i stedet for kaliumcarbonat.
35 (b) Reaktionen tilbagesvalet i 45 minutter efter blanding af reagenser og derpå oparbejdet straks.
(c) Reagenser blandet ved 0°C, omrørt ved 0°C i 2 timer og derpå ved stuetemperatur i 2 timer.
Claims (4)
1. Triazolylpropanforbindelse, k e n d e t e g n e t ved 5 formlen: N - N-CHo-CRI(OH)-CHo-N - N ((", 10 hvori R* er et phenylradikal, som bærer en eller to substitu-enter valgt blandt trif1uormethy1 og halogen, og R5 er et phenylradikal eller styrylradikal, som bærer en eller to substi-tuenter valgt blandt trif1uormethyl og halogen. 15
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ri er et 4-trifluormethyl-, 2,4-difluor-, 2,4-dichlor- eller 2-f1uor-4-trifluormethy1 phenylradika1, og R^ er et 4-trifluor-methyl-4-fluor-, 2,4-difluor- eller 4-chlorphenyl- eller 20 -styrylradikal.
3. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved 25 (a) Reaktionen af et epoxid med formlen: 0 Λ, CH2 — CR1-CH2-N - N ( X5 N ' XR5 enten som sådant eller dannet in situ, med en triazol med formlen: 35 16 DK 164499 B N - NK < > IV ' x N 5. nærværelse af en stærk base, eller (b) reaktionen af et epoxid med formlen: 0
10 N - N-CHo-CR1 / // \ " —ch2 V \ N ' enten som sådant eller dannet in situ, med en triazol med 15 formlen: HN - N / V 20 i nærværelse af en stærk base, eller (c) reaktionen af en halogenforbindelse med formlen:
25 ZCH2.Cr1(0H)CH2Z VIIA eller N - N-CHo.CRl(OH).CHoZ 30 hvori Z er et halogen, fortrinsvis brom eller jod, med en triazol med formlen VI, eller (d) reaktionen af en halogenforbindelse med formlen: 35 17 ZC.H2.CR1 (OH) .CH2 - N - N / \ vin N R5 ^ori Z har ovennævnte betydning, med en t r i azo1 med formlen IV, (6) reaktionen af en keton med formlen: 10 N - N - CHo·CO.CH2 - N - N / \ / V ^ed et Gr ignard-reagens, R1MgHal, hvori Hal er et halogen, el-15. ' 'ec med et phenyl 1 i thi umderivat, R^-Li, (Ή reaktionen af en keton med formlen: ,n R1C0.CH2 - N - N eller N - N - CH2.C0r1 O, O X XI ^ Hed et Wittig-reagens henholdsvis med formlen: XII XIII 30 hvori Q er et tripheny1phosphinha 1 ogenid (Ha 1~.ρΗ2Ρ + “) elle-trialkylphosphit (R60)2P0-, hvilket Wi ttig-reagens kan være dannet forud eller dannes in s i tu, 35 hvori Ri og har de i krav 1 anførte betydninger, og R® er et 1-5C lavere alkylradikal. 18 DK 164499 B
4. Farmaceutisk eller veterinært anti s vampem idde 1 , k e n -d e t e g n e t ved, at det omfatter en antifungal effektiv mængde af en forbindelses ifølge krav 1 sammen med et farmaceutisk eller veterinært acceptabelt fcrtyndingsmiddel eller 5 bærestof. 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838306351A GB8306351D0 (en) | 1983-03-08 | 1983-03-08 | Azole fungicides |
| GB8306351 | 1983-03-08 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK100684D0 DK100684D0 (da) | 1984-02-24 |
| DK100684A DK100684A (da) | 1984-09-09 |
| DK164499B true DK164499B (da) | 1992-07-06 |
| DK164499C DK164499C (da) | 1992-11-16 |
Family
ID=10539169
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK100684A DK164499C (da) | 1983-03-08 | 1984-02-24 | Triazolylpropanolforbindelser, der virker mod svampe, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutiske eller veterinaere midler indeholdende disse |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4625036A (da) |
| EP (1) | EP0122693B1 (da) |
| JP (1) | JPS59175475A (da) |
| AT (1) | ATE28194T1 (da) |
| AU (1) | AU563978B2 (da) |
| DE (1) | DE3464605D1 (da) |
| DK (1) | DK164499C (da) |
| ES (2) | ES8601973A1 (da) |
| FI (1) | FI78692C (da) |
| GB (1) | GB8306351D0 (da) |
| GR (1) | GR79780B (da) |
| HU (1) | HU191258B (da) |
| IE (1) | IE56905B1 (da) |
| IL (1) | IL71128A (da) |
| NO (1) | NO162719C (da) |
| NZ (1) | NZ207412A (da) |
| PT (1) | PT78206B (da) |
| YU (2) | YU43666B (da) |
| ZA (1) | ZA841307B (da) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK159205C (da) * | 1983-03-16 | 1991-03-04 | Pfizer | Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion |
| US4992454A (en) * | 1983-03-16 | 1991-02-12 | Pfizer Inc. | Antifungal 1,3-bis (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-aryl butan-2-ols and derivatives thereof |
| GB8313235D0 (en) * | 1983-05-13 | 1983-06-22 | Pfizer Ltd | Antifungal agents |
| DE3325313A1 (de) * | 1983-07-13 | 1985-01-31 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung |
| IE58738B1 (en) * | 1984-09-05 | 1993-11-03 | Ici Plc | Antifungal azole compounds |
| DE3440117A1 (de) * | 1984-11-02 | 1986-05-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte azolylcyclopropyl-azolylmethyl-carbinol-derivate |
| GB8614712D0 (en) * | 1986-06-17 | 1986-07-23 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| US5272167A (en) * | 1986-12-10 | 1993-12-21 | Schering Corporation | Pharmaceutically active compounds |
| EP0285893B1 (en) * | 1987-03-27 | 1992-03-18 | Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. | Phenyltriazole derivative and insecticide |
| DE3730871A1 (de) * | 1987-09-15 | 1989-03-23 | Bayer Ag | Bisazolyl-hydroxyalkyl-derivate |
| DE3737984A1 (de) * | 1987-11-09 | 1989-08-03 | Bayer Ag | 3-cyano-4-phenyl-pyrrole |
| DE3806089A1 (de) * | 1988-02-26 | 1989-09-07 | Basf Ag | Azolylmethyloxirane und diese enthaltende fungizide |
| NO171272C (no) * | 1988-03-04 | 1993-02-17 | Sankyo Co | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2,4-triazolforbindelser |
| US5212194A (en) * | 1988-07-29 | 1993-05-18 | Basf Aktiengesellschaft | Phenoxyalkyl-substituted heteroaromatics and a method for controlling pests |
| GB8819308D0 (en) * | 1988-08-13 | 1988-09-14 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
| DE3837463A1 (de) * | 1988-11-04 | 1990-05-10 | Bayer Ag | Substituierte bisazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| GB9002375D0 (en) * | 1990-02-02 | 1990-04-04 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
| ES2024332A6 (es) * | 1990-10-08 | 1992-02-16 | Uriach & Cia Sa J | Procedimiento para la obtencion de nuevas sulfonamidas. |
| EP0548553A1 (en) * | 1991-11-25 | 1993-06-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Optically active azole compounds, their production and use |
| TW218017B (da) * | 1992-04-28 | 1993-12-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| JPH069624A (ja) * | 1992-06-24 | 1994-01-18 | Ikeda Mohandou:Kk | トリアゾール誘導体 |
| DE4302703C2 (de) * | 1993-02-01 | 1997-02-13 | Schulman A Gmbh | Flammfeste, halogenfreie Polyamidmasse und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| ES2062941B1 (es) * | 1993-03-15 | 1995-10-01 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos derivados de azol activos por via oral. |
| JPH06340636A (ja) * | 1993-05-31 | 1994-12-13 | Ss Pharmaceut Co Ltd | トリアゾール誘導体又はその塩、及びこれを含有する抗真菌剤 |
| TW297813B (da) * | 1993-09-24 | 1997-02-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| NZ270418A (en) * | 1994-02-07 | 1997-09-22 | Eisai Co Ltd | Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions |
| TW318841B (da) | 1995-02-17 | 1997-11-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| US20110237633A1 (en) * | 2008-12-11 | 2011-09-29 | Bijoy Panicker | Small molecule modulators of hepatocyte growth factor (scatter factor) activity |
| WO2012052412A1 (de) | 2010-10-22 | 2012-04-26 | Bayer Cropscience Ag | Neue heterocylische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4038404A (en) * | 1972-09-26 | 1977-07-26 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,2,4-triazole antimycotic compositions and use thereof |
| DE2324424A1 (de) * | 1973-05-15 | 1974-12-05 | Bayer Ag | Antimikrobielle mittel |
| DE2623129C3 (de) * | 1976-05-22 | 1980-04-10 | Nordmark-Werke Gmbh, 2000 Hamburg | U-Diphenyl-3-(imidazol-l-yl) -propan-2-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| GB2078719B (en) * | 1980-06-02 | 1984-04-26 | Ici Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB2104065B (en) * | 1981-06-04 | 1985-11-06 | Ciba Geigy Ag | Heterocyclyl-substituted mandelic acid compounds and mandelonitriles and their use for combating microorganisms |
| DE3262386D1 (en) * | 1981-06-06 | 1985-03-28 | Pfizer Ltd | Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
| US4510148A (en) * | 1982-06-12 | 1985-04-09 | Pfizer Inc. | 2-Heterocyclic-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ols as antifungal agents |
| FI834141A (fi) * | 1982-11-16 | 1984-05-17 | Ciba Geigy Ag | Foerfarande foer framstaellning av nya arylfenyleterderivat. |
| DE3307218A1 (de) * | 1983-03-02 | 1984-09-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte diazolylalkyl-carbinole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel |
| DK159205C (da) * | 1983-03-16 | 1991-03-04 | Pfizer | Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion |
| DE3313073A1 (de) * | 1983-04-12 | 1984-10-18 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-azolyl-3-pyrazolyl-2-propanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide |
| GB8313235D0 (en) * | 1983-05-13 | 1983-06-22 | Pfizer Ltd | Antifungal agents |
| DE3319845A1 (de) * | 1983-06-01 | 1984-12-06 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Arylalkylimidazolium- und -triazoliumsalze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mikrozide |
| US4483863A (en) * | 1984-01-20 | 1984-11-20 | Pfizer Inc. | Triazole antifungal agents |
-
1983
- 1983-03-08 GB GB838306351A patent/GB8306351D0/en active Pending
-
1984
- 1984-02-16 EP EP84301011A patent/EP0122693B1/en not_active Expired
- 1984-02-16 DE DE8484301011T patent/DE3464605D1/de not_active Expired
- 1984-02-16 AT AT84301011T patent/ATE28194T1/de active
- 1984-02-20 IE IE393/84A patent/IE56905B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-21 US US06/581,672 patent/US4625036A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-02-22 ZA ZA841307A patent/ZA841307B/xx unknown
- 1984-02-22 GR GR73888A patent/GR79780B/el unknown
- 1984-02-24 DK DK100684A patent/DK164499C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-02-27 AU AU25076/84A patent/AU563978B2/en not_active Ceased
- 1984-03-02 IL IL71128A patent/IL71128A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-03-05 HU HU84870A patent/HU191258B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-03-06 JP JP59041496A patent/JPS59175475A/ja active Granted
- 1984-03-06 FI FI840892A patent/FI78692C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-03-07 YU YU412/84A patent/YU43666B/xx unknown
- 1984-03-07 NO NO840861A patent/NO162719C/no unknown
- 1984-03-07 NZ NZ207412A patent/NZ207412A/en unknown
- 1984-03-07 PT PT78206A patent/PT78206B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-03-08 ES ES530414A patent/ES8601973A1/es not_active Expired
- 1984-10-29 ES ES537182A patent/ES537182A0/es active Granted
-
1986
- 1986-04-10 YU YU570/86A patent/YU43599B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK164499B (da) | Triazolylpropanolforbindelser, der virker mod svampe, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutiske eller veterinaere midler indeholdende disse | |
| EP0069442B1 (en) | Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU688455B2 (en) | Watersoluble azole antifungals | |
| FI86177C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara triazolfoereningar. | |
| HU194839B (en) | Process for production of derivatives of triasole and imidasole and medical preparatives containing such compounds | |
| GB2099818A (en) | Triazoles | |
| CA1249827A (en) | 1-(2-substituted-2-hydroxyethyl)-1h-1,2,4-triazole | |
| EP0164246B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| IE57100B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| EP0117100B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| EP0115400B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| EP0072623A1 (en) | Imidazole antifungal agents | |
| JPH0533702B2 (da) | ||
| HU195502B (en) | Process for producing triazol derivatives of fungicide activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4554286A (en) | Antifungal 1-triazolyl-2-aryl-3-(5-trifluoromethylimidazol-1-yl)propan-2-ol derivatives | |
| US4992454A (en) | Antifungal 1,3-bis (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-aryl butan-2-ols and derivatives thereof | |
| EP0102727B1 (en) | Chloropyridyl antifungal agents | |
| CS228931B2 (cs) | Způsob výroby 2-(2,4-difluorfenyl)-l,3-bis(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propan- -2-oiu | |
| DK164362B (da) | Triazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| JPS59176266A (ja) | トリアゾ−ル系抗真菌薬 | |
| DK161455B (da) | 1,2,4-triazolforbindelser og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske fungicide praeprarater indeholdende disse | |
| HU192296B (en) | Process for producing triazol derivatives | |
| CS228949B2 (cs) | Způsob výroby 2-(2,4-difluorfenyl)-l,3-bis(lH-l,2,4-triazol-l-ylJpropan- -2-olu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |