FI78692B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara triazolfoereningar. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara triazolfoereningar. Download PDF

Info

Publication number
FI78692B
FI78692B FI840892A FI840892A FI78692B FI 78692 B FI78692 B FI 78692B FI 840892 A FI840892 A FI 840892A FI 840892 A FI840892 A FI 840892A FI 78692 B FI78692 B FI 78692B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
radical
phenyl
hydrogen
formula
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
FI840892A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI840892A (fi
FI840892A0 (fi
FI78692C (fi
Inventor
Francis Thomas Boyle
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of FI840892A0 publication Critical patent/FI840892A0/fi
Publication of FI840892A publication Critical patent/FI840892A/fi
Priority to FI862913A priority Critical patent/FI862913A0/fi
Publication of FI78692B publication Critical patent/FI78692B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI78692C publication Critical patent/FI78692C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/50—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/08—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by halogen atoms, nitro radicals or nitroso radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Magnetic Means (AREA)

Description

/ 1 78692
Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten triatsoliyhdis-teiden valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uusien sieniä vastustavien tri-5 atsolyylipropanolijohdannaisten valmistusmenetelmää.
EP-patenttihakemuksessa 81302146.6 kuvataan atsolyylipropanoli johdannaisia, joilla on seuraava kaava:
A1.CH2.CR(OH).CH2A2 I
10 jossa R on alkyyli, sykloalkyyli, aryyli tai aralkyyli, jot-ka voivat olla subsituoituja, ja Αχ ja A ovat lmidatsolyy-li- tai 1,2,4-triatsol-l-yyliradikaaleja, ja näiden yhdisteiden happoadditiosuoloja, metallikomplekseja, eettereitä 15 ja estereitä ja esitetään näiden yhdisteiden käyttö farmaseuttisina ja maataloudessa käytettävinä sieniä vastustavina aineina ja kasvien kasvua säätelevinä aineina.
GB-patenttihakemuksessa 2 099 818A esitetään erityisesti kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on 2,4-difluorife-20 nyyliradikaali, ja sen farmaseuttinen ja eläinlääkinnällinen käyttö.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetaan yhdistettä, jolla on kaava: 2 5 N—N—CH2 CR1 (OH) -CR2R3 N—N.
An^R* II 1 2 3 4 5 6 jossa R* on fenyyliradikaali, joka on mono- tai disubsti- 2 2 o 3
tuoitu halogeenilla ja/tai trifluorimetyylillä, R ja R
4 ovat toisistaan riippumatta vety tai alempi alkyyliryhmä ja R^ ja R·5 ovat toisistaan riippumatta vety, amino-, alempi 5 alkyyli- tai alempi alkenyyliryhmä, fenyyli-, fenyylikarbo- 6 nyyli-, fenyyli-alempi-alkyyli-, fenoksi-alempi-alkyyli- tai fenyyli-alempi-alkenyyliradikaali, jonka fenyylirengas on 2 78692 mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla halogeenilla, trifluorimetyylillä, alemmalla alkyylisulfonyylillä ja/tai alemmalla alkoksilla, tai heterosyklyyli- tai hete-rosyklyyli-alempi-alkyyliradikaali, jossa heterosyklyyli 5 on kuusijäseninen rengas, joka sisältää heteroatomina tai heteroatomeina typpeä ja/tai happea ja on mahdollisesti substituoitu trifluorimetyylillä, sillä edellytyksellä, että ainakin yksi joukosta R2, R3, R^ ja R^ on muu kuin vety, sekä näiden yhdisteiden happoadditiosuoloja, silloin kun 10 yhdiste sisältää emäksistä typpeä.
Näitä yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että a) epoksidi, jolla on kaava 15 /°\
CH2-^CR1-CR2R3-N—N
κ«Λν>-κ5 III
jossa R*, R2, R3, R^ ja R·* ovat edellä määritellyt, joko 20 sellaisenaan tai muodostettuna in situ saatetaan reagoimaan atsolin kanssa, jolla on kaava
N NH
25 N
lukuunottamatta yhdisteitä, joissa ja R^ ovat kumpikin O O 1 vety, R ja R ovat kumpikin metyyli ja R on halogeenilla mono- tai disubstituoitu fenyyliradikaali, ja yhdisteitä, 30 joissa R^ ja R3 ovat kumpikin vety, toinen radikaaleista OO 1 R ja R on vety ja toinen on metyyli ja R on fluorilla disubstituoitu fenyyliradikaali, tai b) epoksidi, jolla on kaava 3 78692
N N-CHj-CR1 V
k \ ^\CR2R3 X N ^ 5 1 2 “i jossa R , R ja R ovat edellä määritellyt, joko sellaisenaan tai muodostettuna in situ, saatetaan reagoimaan atso-lin kanssa, jolla on kaava
10 HN—N
R4^ N /"-R5 VI
jossa R4 ja R5 ovat edellä määritellyt, tai 15 c) halogeeniyhdiste, jolla on kaava
Z-CH2-CR1(OH)-CR2R3Z VIIA
tai
on N-N-CH9-CR1(OH)-CR2R3Z VIIB
XN ^ joissa R1, R2 ja R3 ovat edellä määritellyt ja Z on halogeeni, edullisesti bromi tai jodi, saatetaan reagoimaan kaa-25 van VI mukaisen atsolin kanssa, lukuunottamatta yhdisteitä, joissa R4 ja R5 ovat kumpikin vety, toinen radikaaleista R2 O 1 ja RJ on vety tai metyyli ja toinen on metyyli, 3a R on kloorilla tai fluorilla mono- tai disubstituoitu fenyylira-dikaali.
30 On ymmärrettävää, että keksinnön mukaisesti valmiste tut yhdisteet ovat raseemisissa muodoissa, mesomuodoissa tai optisesti aktiivisissa muodoissa, koska hiiliatomi, johon R1 ja hydroksi ovat liittyneet, on asymmetrisesti subs- 2 tituoitu ja koska hiiliatomi, johon substituentit R ja RJ 35 ovat liittyneet, voi olla myös asymmetrisesti substituoitu. Yleisesti on tiedossa, kuinka sellaiset muodot voidaan erot- 4 78692 taa ja eristää ja määrittää niiden sieniä vastustavat ominaisuudet.
Sopivia emäksistä typpeä sisältävien kaavan II mukaisten yhdisteiden happoadditiosuoloja ovat esimerkiksi hydro-5 kloridi, nitraatti, sulfaatti, asetaatti, tolueeni-p-sulfo-naatti tai maleaatti.
Edulliseen keksinnön mukaisesti valmisetttujen yhdisteiden joukkoon kuuluvat kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa R4 on vety ja R^ on edellä määritelty muu substituentti 10 kuin vety.
Edelleen edulliseen yhdistejoukkoon kuuluvat kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa R2, R^ ja R4 ovat kukin vety-atomeja, R3 on fenyyliradikaali, jossa on yksi tai kaksi trifluorimetyyli- ja/tai halogeenisubstituenttia, erityises-15 ti fluori- ja/tai kloori- ja erityisen edullisesti fluori-substituenttia, ja R3 on samoin substituoitu fenyyli- tai styryyliradikaali.
Erityisen edullisen alaryhmä edellä esitetyn edullisen ryhmän sisällä muodostavat yhdisteet, joissa R3 on 4-20 trifluorimetyyli-, 2,4-difluori-, 2,4-dikloori- tai 2-fluo-ri-4-trifluorimetyylifenyyliradikaali ja R3 on 4-trifluori-metyyli-, 4-fluori-, 2,4-difluori- tai 4-kloorifenyyli- tai -styryyliradikaali.
Edelleen eräs edullinen keksinnön mukaisesti valmis-25 tettujen yhdisteiden ryhmä sisältää kaavan II yhdisteet, joissa R2, R4 ja R5 ovat kukin vetyatomeja, R3 on metyyli-radikaali ja R3 on fenyyliradikaali, jossa on yksi tai kaksi trifluorimetyyli- ja/tai halogeenisubstituenttia, erityisesti fluori- tai kloori- ja erityisen edullisesti fluo-30 risubstituenttia. Erityisen edullisia substituentiksi R* ovat 4-fluorifenyyli-, 4-kloorifenyyli-, 4-trifluorimetyyli-fenyyli-, 2,4-difluorifenyyli- ja 2-fluori-4-trifluorimetyy-lifenyyliradikaalit.
Edelleen eräs edullinen keksinnön mukaisesti valmis-35 tettujen yhdisteiden ryhmä koostuu kaavan II yhdisteistä, joissa R2 ja R3 ovat kumpikin metyyliradikaaleja, R^ ja R^ 5 78692 ovat kumpikin vetyatomeja ja R* on fenyyliradikaali, jossa on yksi tai kaksi trifluorimetyyli- ja/tai halogeenisubsti-tuenttia, erityisesti fluori- tai kloori- ja erityisen edullisesti fluorisubstituenttia. Erityisen edullisia substi-5 tuentiksi R1 tässä ryhmässä ovat 4-kloorifneyyli-, 4-trifluorimetyylifenyyli-, 2,4-difluorifenyyli- ja 2-fluori-4-trifluorimetyylifenyyliradikaalit.
Erityisen edullisia keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä ovat ne, joissa R^, ja R4 ovat kukin vety-10 atomeja, R^ on 4-trifluorimetyylifenyyli- tai 2,4-difluori-fenyyliradikaali ja R5 on 4-trifluorimetyylifenyyli-, 4-trifluorimetyylistyryyli-, 4-fluorifenyyli-, 4-fluoristyryy-li-, 2,4-difluorifenyyli- tai 2,4-difluoristyryyliradikaali.
Keksinnön mukaisessa menetelmävaihtoehdossa a) lähtö-15 aineena käytetty kaavan III mukainen epoksidi saadaan siten, että nitriili R CN (XIV), jossa R merkitsee samaa kuin edellä määritellyt R4 ja R·* vetyä lukuunottamatta, saatetaan reagoimaan esimerkiksi etanolin kanssa hapon länsäol-lessa, jolloin saadaan imidoesteri XV, jonka annetaan rea-20 goida formohydratsidin NH2.NH.CHO kanssa, jolloin saadaan triatsoli XVI. Triatsolin XVI annetaan sitten reagoida (fr bromiketonin XVII kanssa, joka on saatu bromaamalla ketoni XVIII, jolloin saadaan atsolyyliketonien X seos (toinen R4:stä ja R5:stä on R7 ja toinen on vety), josta saadaan 25 reaktiolla dimetyylisulfoniummetylidin tai dimetyyliokso-sulfoniummetylidin kanssa kaavan III mukainen lähtöaineena käytettävä triatsoliepoksidi. Tätä kaavan III mukaisen lähtöaineen valmistusta kuvaa seuraava reaktiokaavio 78692 e
Reaktiokaavio: 7
R CN
XIV
sr 7 12 3
R -C=NH R CO.CHR R
OEt
XV XVIII
l X 'Ks HN— N R CO.CR R Br.
A)
R N XVII
XVI
Y
1 2 3
R CO.CR R -N-N
4/^ 5
R NR
X
; Ν'-
Ill 7 78692
Menetelmävaihtoehdolla b) lähtöaineena käytetty epok-sidi V saadaan bromaamalla metyyliketoni XXVIII ja käsittelemällä näin saatu bromiketoni XXIX 1,2,4-triatsolilla vahvan emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan triatsoliketoni 5 XXX ja annetaan triatsoliketonin XXX reagoida kaavan XXXI Wittig-reagenssin kanssa, jossa Q on trifenyylifosfiinihalo-genidi (Hal“.Ph3Pg-) tai trialkyylifosfiitti (R^Q^PO-/ (jossa R® on alempi alkyyli)-radikaali. Tämän jälkeen epok-siloidaan näin saatu olefiini XXXII esimerkiksi m-kloori-10 perbentsoehapolla, jolloin saadaan haluttu epoksidilähtöai-ne V. Tätä menetelmää kuvaa seuraava reaktiokaavio.
R^-COCI^ ->R1COCH2Br
15 XXVIII XXIX
* 1 ~ , N—N-CH9CORa 20 R^RJCH.Q V ^
XXXI XXX
25 ▼ OCH9.CR1:CR2R3
XXXII
30 / \
V
35
VII
8 78692
Vaihtoehtoisesti voidaan epoksidi III tai epoksidi V,
O , O
kun R 3a RJ ovat molemmat vetyjä, valmistaa paikanpäällä vastaavan ketonin ja dimetyylisulfoksoniumjodidin tai dime-tyylisulfoniumjodidin välisellä reaktiolla.
5 Menetelmävaihtoehdossa c) lähtöaineena käytettyä kaa van VIIB mukaista halogeeniyhdistettä voidaan saada saattamalla kaavan XXXII mukainen olefiini reagoimaan hypohalogee-nihapon kanssa tavanomaiseen tapaan.
Kuten edellä mainittiin, on keksinnön mukaisesti valio luistetuilla kaavan II mukaisilla yhdisteillä sieniä vastustavia ominaisuuksia, jonka vuoksi ne ovat käyttökelpoisia hoidettaessa candidosista ja ihmisen dermatofyytti-infek-tioita.
Tämä sieniä vastustava aktiivisuus candidosista ai-15 heuttavaa Candida albicansia vastaan ja rengaspälvisilsan aiheuttajaa Trichophyton mentagronphytes, var. quikeanumia vastaan osoitettiin seuraavasti:
Noin 30 g painaviin naarashiiriin injektoidaan ihon alle perjantaina 0,5 mg estradiolibentsoaattia. Seuraavana 20 maanantaina (0 päivä) viiden selkä leikataan paljaaksi ja niille annetaan suun kautta koeyhdisteitä. Tämän jälkeen niihin istutetaan Candida albicans vaginaan ja Trichophyton mentagrophytes, var. quinkeanum selkään ja sitten annetaan toinen annos samaa yhdistettä. Yhdistettä annetaan kerran 25 päivässä päivinä 1-4. Seitsemäntenä päivänä ihovauriot arvioidaan visuaalisesti ja otetaan näytteet vaginasta agar-viljelyä varten. Käytetään 5 hiiren ryhmiä ja yhdisteitä annostellaan alkuaan tasolla 250 mg/kg. Tämän jälkeen annosta pienennetään, kunnes löydetään pienin vaikuttava annos (MED). 30 Esimerkiksi pienin vaikuttava annos 1-(2,4-dikloorifenyyli)- 2-Cz-(4-klooristyryyli)-1,2,4-triatsol-l-yyli7-l-(1,2,4-tri-atsol-l-yylimetyyli)etanolille on tässä kokeessa 5 mg/kg ja mitään ilmeistä toksisuutta ei havaittu tällä MED-annoksel-la.
35 Täten keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisissa tai eläinlääkinnällisissä 9 73692 koostumuksissa, joissa on sienten vastustamiseen tehokas määrä kaavan II mukaista yhdistettä yhdessä farmaseuttisesti tai eläinlääketieteellisesti hyväksyttävän laimentimen tai kantaja-aineen kanssa.
5 Tällainen koostumus voi olla tavallisessa farmaseut tisessa muodossa, joka soveltuu suun kautta tapahtuvaan annosteluun kuten tablettina, kapselina, emulsiona tai vesi-tai Ö1jyliuoksena tai -suspensiona, tai ulkoiseen käyttöön soveltuvassa muodossa kuten esimerkiksi voiteena, salvana 10 tai geelinä. Koostumus voi sisältää tavanomaisia farmaseuttisia lisäaineita ja se voidaan valmistaa tavanomaisilla farmaseuttisilla menetelmillä.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä sisältäviä edullisia farmaseuttisia tai eläinlääketieteellisiä koostumuksia ovat 15 ne, jotka soveltuvat suun kautta tapahtuvaan annosteluun ja erityisesti tabletit ja kapselit, jotka sisältävät 1-100 mg, edullisesti 5-50 mg kaavan II mukaista yhdistettä.
Keksintöä havainnollistetaan seuraavilla esimerkeillä.
Esimerkki 1 20 Seosta, jossa oli 2,4-dikloori-Ä-(1,2,4-triatsol-l- yyli)asetofenonia (1,5 g), trimetyylisulfoksoniumjodidia (1,6 g), 3-(4-klooristyryyli)-1,2,4-triatsolia (1,4 g) ja kaliumhydroksidia (0,8 g) tert-butyylialkoholissa (15 ml), sekoitettiin ja lämmitettiin 70°C:ssa 16 tuntia. Reaktio-25 seos haihdutettiin kuiviin ja jäännöshartsi ositettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jään-nöshartsille suoritettiin keskipaineinen nestekromatografia 30 (MPLC) K60-silikageelillä käyttäen eluointiin kloroformi/pet-rolieetteriä (kp. 60-80°C) tilavuussuhteessa 75/25, sitten kloroformia ja sitten metanoli/kloroformia tilavuussuhteessa 2/98, jolloin saatiin 1-(2,4-dikloorifenyyli)-2-£3-(4-klooristyryyli)-1,2,4-triatsol-l-yyli7_l“(1,2,4-triatsol-l-35 yylimetyyli)etanolia, jonka sp. on 155-157°C, ja l-(2,4-di-kloorifenyyli)-2-£5-(4-klooristyryyli)-1,2,4-triatsol-l- 10 78692 yyljj-l-d, 2,4-triatsol-l-yylimetyyli) etanolia, jonka sp. on 193-196°C.
Edellisessä esimerkissä lähtöaineena käyttty 3-(4-klooristyryyli)-1,2,4-triatsoli voidaan valmistaa seuraa-5 vasti:
Liuotettiin 4-kloorikinnamonitriiliä (5 g) seokseen, jossa oli dietyylieetteriä (10 ml) ja absoluuttista etanolia (5 ml) ja sekoitettiin 0°C:ssa. Kloorivetykaasua johdettiin liuokseen yhden tunnin ajan ja saadun liuoksen annet-10 tiin seisoa 5°C:ssa 16 tuntia.
Saadut valkoiset kiteet suodatettiin ja pestiin eetterillä, jolloin saatiin valkeaa kiinteää ainetta, joka uudelleen liuotettiin etanoliin (50 ml). Tätä liuosta käsiteltiin peräkkäin trietyyliamiinilla (5 ml) ja formohydrat-15 sidin (2 g) etanoliliuoksella (15 ml etanolia) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Saatua liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttimen kanssa 1 tunti ja haihdutettiin sitten kuiviin. Jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken, etyyliasetaattikerros kuivattiin sitten vedettömäl-20 lä magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännöshartsille suoritettiin MPCL-kroma-tografia K60-silikageelillä ja käyttämällä kloroformia eluointiliuottimena, jolloin saatiin 3-(4-klooristyryyli)- 1.2.4- triatsoli, sp. 178-182°C.
25 Edellä esitetyssä prosessissa lähtöaineena käytettyä 2.4- dikloorifenyyli-0l- (1,2,4-triatsol-l-yyliasetofenonia voidaan valmistaa seuraavasti:
Liuotettiin ¢(,2,4-triklooriasetofenonia (20 g) ase-tonitriiliin (25 ml) ja lisättiin tipoittain liuokseen, jo-30 ta kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja jossa oli 1,2,4-triatsolia (6,2 g) ja kaliumkarbonaattia (13,4 g) aseto-nitriilissä (25 ml). Kun lisäys oli täydellinen, annettiin liuoksen jäähtyä ja sekoitettiin 2 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken. 35 Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin kahdesti vedellä ja kahdesti kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin nat- n 78692 riumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin alipaineessa ja jäännös kromatografioitiin K60-silika-geelipylväässä, eluoitiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 2,4-dikloori-öl-(1,2,4-triatsol-l-yyli) asetofenoni, jo-5 ka uudellenkiteytettiin etyyliasetaatti/petrolieetteristä (kp 60-80°C), jolloin sen sp. oli 116-117°C.
Esimerkit 2-13
Toistettiin esimerkin 1 ensimmäisessä osassa esitetty prosessi, mutta käytettiin sopivasti substituoitua triatso-10 lia 3-(4-klooristyryyli)-1,2,4-triatsolin tilalla, jolloin saatiin seuraavat yhdisteet:
N—N-CHp-C (OH) -CH,—N N
O A,K> v
Cl 20 12 78692 4 5 N:o R R M.p.
2 metyyli H 166-169 5 3 H isobutyyli 175-176 4 H 3-fenyylipropyyli 102-105 5 H 'X-metyylistyryyli 149-151 6 ^-metyylistyryyli H 185-187 ^ H <X~metyylifenetyyli 110-113 10 8 H fenyyli 152-155 9 piperidino- H 181-183 metyyli 10 3-trifluori- H 193-196 metyylisyryyli 15 11 H 3-trifluorimetyyli- 136-139 styryyli 12 H 4-fluori-'X’-metyyli- 119-122 • styryyli 20 13 H 3-pyridyyli 176-179
Substituoidut triatsolit, joita käytettiin esimerk-25 kien 3f 10, 11 ja 12 yhdisteiden valmistuksessa lähtöaineina, valmistettiin esimerkin 1 toisessa osassa esitetyllä prosessilla käyttämällä sopivaa nitriiliä 4-kloo-rikinnamonitriilin tilalla:
30 HN — N
^ 7
N ^ R
13 78692
Triatsoli esimerkille n;o__Sp_._ 8 fenyyli 100-104 5 10 ja 11 3-trifluorimetyylistyryyli 134-138 12 4-fluori-ot-metyylistyryyli 97-101
Esimerkissä 13 käytetty lähtöaine 3-(3-pyridyyli)- 1.2.4- triatsoli valmistettiin tämän synteesin muunnelmalla seuraavasti: 10 3-syanopyridiini (20,8 g) liuotettiin metanoliin (50 ml) ja käsiteltiin natriumin (0,5 g) ja metanolin (15 ml) liuoksella. Seosta seisotettiin 48 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin liuos, jossa oli for-mohydratsidia (12 g) etanolissa (50 ml), ja seosta sekoi-15 tettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia, ja sitten lämmitettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia. Tuote haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin mahdollisimman pieneen määrään vettä ja uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla (100 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin ve-20 dettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä keitettiin etyyliasetaatin kanssa (50 ml), jäähdytettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin 3-(pyrid-3-yyli)- 1.2.4- triatsolia sp. 165-168°C.
Esimerkin 3 lähtöaine 3-isobutyyli-l,2,4-triatsoli 25 valmistettiin seuraavasti:
Isovaleryylikloridia (100 g) lisättiin tipoittain 45 minuutin aikana sekoitettuun liuokseen, jossa oli tiosemi-karbatsidia (75 g) kuivassa pyridiinissä (800 ml) -5 ... 0°C:ssa. Kun lisäys oli suoritettu kokonaan, sekoi-30 tettiin liuosta yön yli huoneen lämpötilassa, sitten liuotin haihdutettiin alipaineessa ja jäännös liuotettiin absoluuttiseen etanoliin (500 ml). Tämä liuos lisättiin liuokseen, jossa oli natriumia (39 g) absoluuttisessa etanolissa (500 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen yön yli, jääh-35 dytettiin ja suodatettiin ja liuotin haihdutettiin alipai- 14 73692 neessa. Jäännös liuotettiin veteen (250 ml) ja tehtiin happamaksi väkevällä kloorivetyhapolla (noin 150 ml), jolloin saostui 5-isobutyyli-l,2,4-triatsoli-2-tioli, joka suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja ilmakuivattiin, sp.
5 167-169°C.
Tämä tioli lisättiin annoksina sekoitettuun liuokseen, jossa oli väkevää typpihappoa (180 ml) vedessä (480 ml) lämpötilassa 40-60°C. Kun lisäys oli suoritettu kokonaan, seosta sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa, neutraloi-10 tiin pH-arvoon 7 12N natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin kahdesti dikloorimetaanilla. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa, jolloin saatiin 3-isobutyyli-l,2,4-triatsoli, sp. 71-73°C.
Esimerkeissä 4, 5, 6 ja 7 lähtöaineina käytetyt subs-15 tituoidut triatsolit saatiin samalla tavalla:
HN—N
20
Triatsoli esimerkille n:o__Sp.
4 3-fenyylipropyyli 40-42 25 5 ja 6 Ä-metyylistyryyli 94-96 7 flt-metyylifenetyyli 104-106
Esimerkissä 9 lähtöaineena käytetty 3-piperidino-metyyli-1,2,4-triatsoli valmistettiin seuraavasti: 30 3-kloorimetyyli-l,2,4-triatsolihydrokloridia (0,5 g) lisättiin piperidiiniin (10 ml) ja seosta kuumennettiin 100°C:ssa 16 tuntia, sitten liuos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin veteen (10 ml) ja tehtiin emäksiseksi natriumbikarbonaatilla. Saatu liuos haihdutettiin kuiviin 35 ja jäännös uutettiin kahdesti etanolilla (50 ml). Yhdis- 15 78692 tetyt uutteet haihdutettiin kuiviin ja jäännöshartsille suoritettiin MPLC K60-silikageelillä käyttäen liuottimena metanoli/kloroformia tilavuussuhteessa 3/97, jolloin saatiin 3-(piperidinometyyli)-1,2,4-triatsoli, jonka NMR tu-5 lokset olivat seuraavat: liuotin CDCI3: 8,05 ppm (singlet-ti, 1H), 3,75 ppm (singletti, 2H), 2,5 ppm (multipletti, 4H), ja 1,6 ppm (multipletti, 6H).
Esimerkki 14
Liuotettiin 4-kloori-öl- (3-isopropyyli-l, 2,4-triatsol-10 1-yyli)-propiofenonia (2,91 g), trimetyylisulfoksoniumjo-didia (2,5 g), kaliumhydroksidia (1,5 g) ja 1,2,4-triatso-lia (0,83 g) tert-butyylialkoholiin (25 ml) ja kuumennettiin palutusjäähdyttäen 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyli-15 asetaattikerros erotettiin, pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin ja liuotin haihdutettiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin MPCL:lla K60-silikageelillä ja eluoitiin etyyliasetaatti/petrolieetterillä (kp. 60-80°C) tilavuussuhteessa 1:1, jolloin saatiin 1-(4-kloorifenyyli)-20 2-(3-isobutyyli-l,2,4-triatsol-1-yyli)-1-(1,2,4-triatsol- yylimetyylimetyyli)-propanolia, sp. 140-141°C.
Edellisessä prosessissa lähtöaineena käytetty 4-kloo-ri-A- (3-isobutyyli-l,2,4-triatsol-l-yyli)-propiofenoni voidaan valmistaa seuraavasti: 25 Liuotettiin 4-klooripropiofenonia (33,6 g) vedettö mään dietyylieetteriin (50 ml), sekoitettiin ja jäähdytettiin jääkylvyssä samalla lisäten bromia (32 g) tipoittain 30 minuutin aikana. Muodostunut kiintoaines suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja ilmakuivattiin, jolloin saa-30 tiin 2-bromi-4'-klooripropiofenonia, sp. 77-79°C.
Natriumhydridiä (50-%:inen dispersio öljyssä, 2,6 g) pestiin kahdesti petrolieetterillä (kp. 40-60°C ja sitten suspendoitiin dimetyyliformamidiin (75 ml). Suspensiota ·· sekoitettiin ja samanaikaisesti lisättiin tipoittain 3- 35 isobutyyli-l,2,4-triatsolia (6,3 g). Kun kuohuminen lak- ic 78692 kasi, sekoitettiin seosta 30 minuuttia huoneenlämpötilassa ja sitten lisättiin 2-hromi-4‘-klooripropiofenonia (12,4 g) ja liuosta lämmitettiin 70°C:ssa 2 tuntia. Reak-tioseos jäähdytettiin, kaadettiin veteen ja uutettiin 5 etyyliasetaatilla. Uutos pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin, liuotin haihdutettiin alipaineessa ja jäännös puhdistettiin MPCL:lla silikageelillä käyttäen eluointiin etyyliasetaatin ja petrolieetterin seosta (kp. 4Q-60°C) tilavuussuhteessa 1:4, jolloin saatiin ha-1Q luttua lähtöainetta 4-kloori-(3-isobutyyli-l,2,4-tri-atsol-l-yyli)propiofenonia keltaisena öljynä.
Esimerkit 15-17
Toistettiin esimerkin 14 ensimmäisessä osassa esitetty prosessi käyttäen sopivaa 2-(1,2,4-triatsol-l-yyli)-15 propiofenonia lähtöaineena, jolloin saatiin: 15) 1-(4-kloorifenyyli)-2-(1,2,4-triatsol-l-yyli)-1- (1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)propanoli, sp. 103-105°C, 16) 2-(1,2,4-triatsol-l-yyli)-1-(1,2,4-triatsol-l-yylimet-yyli)-1-(4-trifluorimetyylifenyyli)propanoli, sp. 120- 2Q 122°C, ja 17) 1-(4-fluorifenyyli)-2-(1,2,4-triatsol-l-yyli)-1-(1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)propanoli, sp. 109-110°C.
Sopivat 2-(1,2,4-triatsol-l-yyli)propiofenonit, 25 joita käytettiin näiden yhdisteiden valmistuksessa lähtöaineina, valmistettiin prosessilla, joka oli täysin analoginen esimerkin 14 toisessa osassa esitetyn prosessin kanssa.
— N—CH(CH ) -COR1 5
N
Triatsoli R^ Sp.
esim. n:o_ 15 4-kloorifenyyli 79-80 35 16 4-trifluorimetyylifenyyli öljy 17 4-fluorifenyyli öljy 17 78692
Esimerkit 18-54
Toistettiin esimerkin 1 ensimmäisessä osassa esitetty prosessi käyttäen sopivasti substituoitua tri-atsolia 3-(4-klooristyryyli}-l,2,4-triatsolin tilalla, 5 jolloin saatiin seuraavassa taulukossa esitetyt yhdisteet :
N—N — CH2-C(OH) — CH2 — N-N
R9 15
No. R9 R8 R4 R5 S-P· 18 Cl Cl morfoliino- H 148-151 metyyli 20 i9 ci Cl H NH2 166-172
Cl Cl NH2 H (a) 20 Cl H NH2 H 182-184 21 Cl Cl -metyyli-4-f luo- H 147-150 ristyryyli 25 22 Cl Cl II 4-klcorifen- oksime tyyli 122-126 1 2 3 4 5 6 7 8
Cl Cl 4-kloorifenoksi- H
metyyli 177-180 30 2
Cl H H 4-kloori- 3 fenyyli 151_154 4 2 5 Cl H 4-kloorifen- 5 ^11 H 165-170 6 35 26 Cl H H 4-mesyyli- 7 fenoksi- 8
mfttyyli I
18 78692 f---
No. R9 R8 R4 R5 S .p.
5 150-152 27 Cl H H 4-fluori- 128-131 bentsyyli 28 Cl H 4-fluori- H I 172-175 bentsyyli 10 29 Cl H H 0-metyyli-4- mesyylisty- 115-119 ryyli 30 Cl H H 4-fluori- 177-180 styryyli 15 31 Cl H H 2,4-di-kloori- stywii 190_200 32 Cl H 2,4-dikloori- H 190-194 styryyli 2Q 33 F F H 4-trifluori- metyyli- fenyyli 163-166 34 F F H 4-fluoristy- 142-145 ryyli 25 35 F F 4-fluoristy- r/yli H 126-129 36 F F 4-trifluori- metyyli- 3Q styryyli 104-107 1 2 3 4
Cl Cl H styryyli 78-85
Cl Cl styryyli H (b) 2 CF3 H h 4--fluori- 3 ct-metyyli- · 69-70 4 35 styryyli 78692 19
No. R9 R8 R4 R5 S.p.
5
39 CF3 H 4-fluori-<- H
metyylistvryyli 144-145 40 CF3 H H 4-fluori- 128-130 1Q fenyyli 41 CF3 H H 4-kloori- 133-135 fenyyli 42 F F H 4-klocri- 105-107 styryyli 15 43 F F 4-kloori- H 155-157 styryyli 44 F F H 4-metcksi- styryyli 150-152 1 2 3 4 5 6 7 CF3 H H 4-metoksi-
20 I
fenyyli 181-183 2 F F H 4-fluori- fenyyli 165-167 3 CF3 H H 4-fluori- styryyli 234-236 4
25 48 CF3 H H
J 3,4-di- fluori- fenyyli 134-136 5
F F H
2,4-di-fliaori- 30 fenyyli 144-147 6
F F H
2,4^di- kloori- styryyli 181-183 7
Cl H 4-fluori- H 100(ha.j) * 35 bentsoyyli 2o 7 S 692
No._R9 R8 R4_Rf_Sp.
52 F F H 3-pyridyyli 154-155 53 F F H 5-trifluori- 152-153 metyyli-2- pyridyyli 5 54 CF^ H H 4-pyridyyli 189-190 55 CF3 H H 4-trifluori- 182-184 metyylifenyy- li 10 56 F F H 1-propenyyli 159-161 (a) - 2 isomeerin seos 1:1 (b) - 2 isomeerin seos 4:1 * hajoaminen 15 Seuraavat substituoidut triatsolit, joita käytettiin lähtöaineina valmistettaessa esimerkkien 22-37, 40, 41 ja 44-50 yhdisteitä, valmistettiin esimerkin 1 toisessa osassa esitetyllä prosessilla käyttäen sopivaa nitriiliä 4-kloori-kinnamonitriilin tilalla, mutta antamalla liuoksen, johon 20 oli johdettu vetykloridikaasua, seisoa 5°C:ssa 48 tuntia 16 tunnin sijasta ja lämmittämällä jäännöshartsia l20°C:ssa 1 tunti ennen MPLC-puhdistusta: HN— n 25
Triatsolit esimerkille n:o_Fr_Sp._ 22, 23 4-kloorifenoksimetyyli 139-143 30 24, 25, 41 4-kloorifenyyli 185-189 26 4-mesyylifenoksimetyyli 188-192 27, 28 4-fluoribentsyyli 92-95 29 -metyyli-4-mesyylisty- 165-168 ryyli 2i 73692
Triatsolit esimerkeille n:o_R__Sp.
30, 34, 35, 47 4-fluoristyryyli 140-143 5 36 4-trifluorimetyyli- 141-143 styryyli 40, 46 4-fluorifenyyli 163-164 37 styryyli 98-101 44 4-metoksistyryyli 144-146 10 45 4-metoksifenyyli 110-112 48 3,4-difluorifenyyli 147-148 49 2,4-difluorifenyyli 131-132 31, 32, 50 2,4-diklooristyryyli 211-213 33, 55 4-trifluorimetyylifenyyli 182-184 15 56 1-propenyyli 90-95
Seuraavat substituoidut triatsolit, joita käytettiin lähtöaineina valmistettaessa esimerkkien 43 ja 54 yhdisteitä, valmistettiin vastaavasti prosessilla, joka on esitet-20 ty esimerkkien 2-13 toisessa osassa 3-(3-pyridyyli)-l,2,4-triatsolin valmistusta varten, käyttäen sopivaa syanopyri-diiniä 3-syanopyridiinin tilalla: 3-(5-trifluorimetyyli-2-pyridyyli)-1,2,4-triatsoli, sp. 183-185°C, 25 3-(4-pyridyyli)-1,2,4-triatsoli, sp. 213-215°C.
Toistettiin prosessi, joka esitetään esimerkkien 2-13 lopussa 3-piperidinometyyli-l,2,4-triatsolin valmistamista varten, käyttäen morfoliinia piperidiinin paikalla, jolloin saatiin 3-morfolinometyyli-l,2,4-triatsoli, jota 30 käytettiin lähtöaineena valmistettaessa esimerkin 18 yhdistettä (NMR deuterokloroformissa: 8:2 ppm (singletti, 1H), 3,8 (kompleksi, 6H), 2,6 (kompleksi, 4H).
Yhdiste 3-(4-fluoribentsoyyli-1,2,4-triatsoli, jota käytettiin lähtöaineena valmistettaessa esimerkin 51 yhdis-35 tettä, valmistettiin seuraavasti: 22 7 3 6 9 2
Kuumennettiin 3-(4-fluorbentsyyli)-1,2,4-triatsolia (9 g) ja kaliumpermanganaattia (13,5 g) vedessä 80°C:ssa yksi tunti. Reaktioseos suodatettiin ja jäännös pestiin kahdesti kummallakin kerralla sekä vedellä että klorofor-5 millä. Yhdistetyt suodokset ja pesunesteet säädettiin pH-arvoon 3 ja suodatettiin. Kiinteä jäännös liuotettiin niin hyvin kuin mahdollista kuumaan metanoliin, liuos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 3-(4-fluori-bentsoyyli)-1,2,4-triatsolia kerman värisenä kiinteänä ai-10 neena, sp. 225-230°C.
Toistettiin esimerkin 1 kolmannessa vaiheessa esitetty prosessi käyttäen sopivaa asetofenonia 2,4-trikloori- asetofenonin tilalla, jolloin saatiin seuraavia triatsoli-asetofenoneja, joita käytettiin lähtöaineina esimerkeissä 15 20, 24-31, 33-36, 38-54: R9”v_y—goch2i^J1 20 R8
Triatsoliasetofenoni R® R® Sp.
esimerkille n:o_ 20, 24-31, 45, 51 H Cl 151-152 (a) 33-36, 42-44, 46, 25 49, 50, 52, 53 F F 106-109 (b) 38-41, 45, 47, 48, 54 H CF3 126-129 (c) (a) Kaliumkarbonaatin tilalla käytetty natriumhydridiä (b) Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 45 min.
30 ajan reagenssien sekoittamisen jälkeen ja jatkokäsitel- tiin heti sen jälkeen (c) Reagenssit yhdistettiin 0°C:ssa, sekoitettiin 0°C:ssa 2 tuntia ja sitten huoneen lämpötilassa 2 tuntia 23 78692
Esimerkki 56
Lisättiin 2-(2-fluori-4-trifluorimetyylifenyyli)- 2- (1,2,4-triatsoli-l-yylimetyyli)oksiraania (0,4 g) ja 3- (4-fluorifenyyli)-l,2,4-triatsolia (0,3 g) liuokseen, 5 jossa oli natriumhydridiä (0,1 g 50 % öljydispersiona) tert-butyylialkoholia (10 ml) ja seosta kuumennettiin 80°C:ssa 16 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännöshartsi ositettiin etyyliasetaatin ja veden välille. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin 1q kuiviin. Jäännöshartsi kromatografioitiin K60 silikapyl-väällä eluoiden peräkkäin kloroformi/petrolieetterillä (kp. 6Q-80°C) tilavuussuhteissa 60/40, 70/30, 80/20, jolloin saatiin 2-/3-(4-fluorifenyyli)-l,2,4-triatsol- 1- yyli/-l-(2-fluori-4-trifluorimetyylifenyyli)-1-(1,2,4-15 triatsol-l-yylimetyyli)-etanolia, sp. 96-100°C.
Edellisessä esimerkissä lähtöaineena käytetty 2- (2-fluori-4-trifluorimetyylifenyyli)-2-(1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)oksiraani voidaan valmistaa seuraavasti:
Lisättiin 1,3-dikloori-2-(2-fluori-4-trifluori-20 metyylifenyyli)-2-propanolia (7 g) liuokseen, jossa oli natriumhydridiä (1,45 g 45 % öljydispersiona) tert-butyy-lialkoholissa (30 ml) ja kuumennettiin 100°C:ssa yksi tunti. Seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös ositettiin etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaaninen faasi erotet-25 tiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla ja suodatettu liuos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2-kloorimetyyli-2-(2-fluori-4-trifluorimetyylifenyyli) oksiraani keltaisena öljynä.
Liuosta, jossa oli 2-kloorimetyyli-2-(2-fluori-4-3Q trifluorimetyylifenyyli)oksiraania (6 g) tert-butyyli-alkoholissa, käsiteltiin natrium-l,2,4-triatsolilla (2,7 g) ja kuumennettiin 10Q°C:ssa 1 tunti. Seos haihdutettiin ja jäännöshartsi ositettiin etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivat-35 tiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöshartsi kromatogra- 24 73692 foitiin K60 silikageelillä käyttäen eluoinnissa klorofor-mi/petrolieetteriä (kp. 60-80°C) tilavuussuhteessa 1:1 ja kloroformia, jolloin saatiin 2-(2-fluori-4-trifluorimetyy-lifenyyli)-2-(1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)oksiraania hart-5 sinä, jonka NMR tiedot olivat seuraavat: Liuotin CDCI3: 8,1 ppm (singletti-lH), 7,9 ppm (singletti-lH), 7,3 ppm (kompleksi-3H), 4,9 ppm (dupletti-lH), 4,5 ppm (dupletti-1H), 4,5 ppm (dupletti-lH), 2,9 ppm (kvartetti-2H).
Esimerkki 57 10 Kuumennettiin 2-bromi-l-bromimetyyli-l-(2-fluori-4- trifluorimetyylifenyyli)propanolia (30 g), natrium-1,2,4-triatsolia (20,6 g) ja dimetyyliformamidia (175 ml) yhdessä höyrykylvyssä 3 vuorokautta. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin veteen ja uutettiin kaksi kertaa etyyliase-15 taatilla. Yhdistetyt uutokset pestiin kaksi kertaa vedellä, sitten kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromagrafioitiin silikageelillä. Elutiossa käytettiin etyyliasetaatti/petro-lieetteriä (kp. 60-80°C) 50 tilavuus-%, jolloin saatiin 20 diastereoisomeerien seos, joka kromatografioitiin uudelleen LOBAR (tavaramerkki)-silikageelillä. Eluoimalla 20-tila-vuus-%:isella absoluuttisella etanolilla heksaanissa saatiin 1-(2-fluori-4-trifluorimetyylifenyyli)-2-(1,2,4-tri-atsol-l-yyli)-1-(1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)propanolin 25 vähemmän polaarinen epimeeri, sp. 174-175°C etyyliasetaat-ti/heksaanista kiteyttämisen jälkeen, ja polaarisempi epimeeri, sp. 187-189°C etyyliasetaatti/heksaanista kiteyttämisen jälkeen.
Edellä esitetyssä prosessissa lähtöaineena käytettyä 30 2-bromi-l-brometyyli-l-(2-fluori-4-trifluorimetyylifenyyli)-propanolia voidaan valmistaa seuraavasti:
Liuos, jossa oli l-bromi-2-fluori-4-trifluorimetyyli-bentseeniä (5,0 g) vedettömässä dietyylieetterissä (20 ml), lisättiin tipoittain 20 minuutin aikana sekoitettuun liuok-35 seen, jossa oli n-butyylilitiumia (19,0 ml) vedettömässä dietyylieetterissä (25 ml) -70°C:ssa argonissa. Lisättiin 25 73692 tipoittain liuos, jossa oli 1,3-dibromibutan-2-onia (5,67 g) vedettömässä dietyylieetterissä (15 ml) ja seosta sekoitettiin edelleen puoli tuntia lisäyksen päättymisen jälkeen. Seoksen annettiin lämmetä -30°C:een ja lisättiin 5 etikkahapon (5 ml) liuos eetterissä (20 ml) ja sen jälkeen vettä (20 ml) ja reaktioseoksen annettiin sitten lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin 10 minuuttia. Vesiker-ros erotettiin ja pestiin eetterillä ja pesuliuokset yhdistettiin orgaaniseen kerrokseen. Yhdistetyt orgaaniset 10 liuokset pestiin vedellä ja sitten kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös tislattiin atseotrooppisesti kahdesti tolueenin kanssa, jolloin saatiin haluttu lähtöaine.
Esimerkki 58 15 Toistettiin esimerkissä 57 esitetty prosessi käyttäen 2-bromi-l-bromimetyyli-l-(2-fluori-4-trifluorimetyylifenyy-li)-2-metyylipropanolia lähtöaineena ja kromatografioinnis-sa käytettiin eluointiliuottimena 50 tilavuus-%:ista etyy-liasetaatti/petrolieetteriä (kp. 60-80°C), jolloin saatiin 20 1-(2-fluori-4-trifluorimetyylifenyyli)-2-metyyli-2-(1,2,4- triatsol-l-yyli)-1-(1,2,4-triatsol-yylimetyyli)propanoli, sp. 174-175°C.
Edellä esitetyssä prosessissa lähtöaineena käytetty 2-bromi-l-brometyyli-l-(2-fluori-4-trifluorimetyylifenyyli)-25 2-metyylipropanoli valmistettiin esimerkin 57 toisessa osassa esitetyllä prosessilla, mutta lähtien 1,3-dibromi-3-metyylibutaani-2-onista, 1,3-dibromibutan-2-onin sijasta.
Esimerkit 59 ja 60
Kuumennettiin seosta, jossa oli 4-kloori-0(- (1,2,4-30 triatsol-l-yyli)-butyrofenonia (2,5 g), trimetyylisulfokso-niumjodidia (2,64 g), kaliumhydroksidia (1,34 g) ja 1,2,4-triatsolia (0,83 g) tert-butyylialkoholissa (25 ml), 12 tuntia 70°C ja sitten jäähdytettiin, kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuutos erotet-35 tiin, pestiin vedellä ja sitten kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Jään- 26 78692 nös puhdistettiin silikageelipylväässä ja eluoitiin 50-tila-vuus-%:isella etyyliasetaatti/petrolieetterillä (kp. 60-80°C) ja kiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 1-(4-kloorifenyyli)-2-(1,2,4-triatsol-5 l-yyli)-l-(l,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)butanoli, sp. 168-169°C (esim. 59).
Samalla tavalla lähtemällä 2,6-difluori-<fc-(l,2,4-triatsol-l-yyli)butyrofenonista saatiin 1-(2,6-difluori-fenyyli)-2-(1,2,4-triatsol-l-yyli)-1-(1,2,4-triatsol-l-yyli-10 metyyli)butanolia, sp. 110-111°C (esimerkki 60).
Edellä esitetyssä prosessissa lähtöaineena käytettyä 4-kloori-0<- (1,2,4-triatsol-l-yyli) butyrofenonia saatiin seuraavasti:
Lisättiin tipoittain bromia (10 g) sekoitettuna liuok-15 seen, jossa oli 4-klooributyrofenolia (9,7 g) dikloorime-taanissa (25 ml) ja seosta sekoitettiin edelleen 15 minuuttia ja haihdutettiin sitten kuiviin alipaineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuos pestiin kahdesti vedellä ja sitten kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin 20 ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin c(-bromi-4-kloo-ributyrofenonia öljynä.
cX-bromi-4-klooributyrofenoni (14,4 g) liuotettiin dimetyyliformamidiin (75 ml), lisättiin natrium-1,2,4-tri-atsolia (5,5 g) ja liuosta kuumennettiin 70°C:ssa kaksi 25 tuntia, kaadettiin sitten veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutokset pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväässä, eluoitiin 50-tila-vuus-%:isella etyyliasetaatti/petrolieetterillä (kp. 60-30 80°C), sitten uudellenkiteytettiin etyyliasetaatti/heksaa- nista, jolloin saatiin haluttua butyrofenoni-lähtöainetta.
Esimerkin 60 lähtö-butyrofenoni saatiin samalla tavalla lähtemällä 2,6-difluoributyrofenonista.
Esimerkit 61-65 35 Toistettiin esimerkissä 14 esitetty prosessi käyttäen lähtöaineena sopivaa substituoitua fenonia, jolloin saatiin seuraavat yhdisteet: 27 78692
N— N-CH2-C (OH)-CR2R3 N N
V
Ry
Esim. R2 R3 R8 R9 R5 sp.
10 61 CH3 H H Cl isobutyyli 140-141 62 CH3 H H F isopropyyli 113-114 63 CH3 H H CF3 3-pyridyyli 136-137 64 CH3 H F F 3-pyridyyli 165-168 15 65 2-(1,2,4-triatsol-l-yyli)-1-(1,2,4-triatsol-
1-yylimetyyli)-1-/3,5-bis(trifluorimetyyli) fenyyli/-propanoli, sp. 177-178°C
Esimerkki 66 20 Toistettiin esimerkin 1 ensimmäisessä osassa esitet ty prosessi käyttäen 3-(4-fluoribentsyyli)-l,2,4-triatso-lia 3-(4-klooristyryyli)-1,2,4-triatsolin tilalla ja 4-trifluorimetyyli-rt-(1,2,4-triatsol-l-yyli)asetofenonia 2,4-dikloori-yhdisteen sijasta, jolloin saatiin 2-(4-fluo-25 ribentsyyli-l,2,4-triatsol-l-yyli)-l-(l,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-1-(trifluorimetyylifenyyli)etanolia, sp. 100-103°C.

Claims (9)

  1. 28 78692
  2. 1. Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 N—N—CH,— CR1 (OH) -CR2R3 V "Hv (,> „.ΛΛ.> .. 10 jossa R^· on fenyyliradikaali, joka on mono- tai disubsti-tuoitu halogeenilla ja/tai trifluorimetyylillä, R ja R ovat toisistaan riippumatta vety tai alempi alkyyliryhmä ja R ja RJ ovat toisistaan riippumatta vety amino-, alempi alkyyli- tai alempi alkenyyliryhmä, fenyyli-, fenyylikarbo-15 nyyli-, fenyyli-alempi-alkyyli-, fenoksi-alempi-alkyyli-tai fenyyli-alempi-alkenyyliradikaali, jonka fenyylirengas on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla halogeenilla, trifluorimetyylillä, alemmalla alkyylisulfonyylil-lä ja/tai alemmalla alkoksilla, tai heterosyklyyli- tai he-20 terosyklyyli-alempi-alkyyliradikaali, jossa heterosyklyyli on kuusijäseninen rengas, joka sisältää heteroatomina tai heteroatomeina typpeä ja/tai happea ja mahdollisesti substituoitu trifluorimetyylillä, sillä edellytyksellä, että ainakin yksi joukosta R2, R3, R^ ja R3 on muu kuin vety, ja kaa-25 van II mukaisten, emäksistä typpeä sisältävien yhdisteiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) epoksidi, jolla on kaava 30. i 2 3 CH,-CR1-CR^R'i-N-N „ΛΛ»5 jossa R3, R2, R3, R^ ja R3 ovat edellä määritellyt, joko 35 sellaisenaan tai muodostettuna in situ saatetaan reagoimaan atsolin kanssa, jolla on kaava 29 7 8 6 9 2 N— ΗΗ Iv 5 lukuunottamatta yhdisteitä, joissa R4 ja R3 ovat kumpikin vety, R2 ja r3 ovat kumpikin metyyli ja R* on halogeenilla mono- tai disubstituoitu fenyyliradikaali, ja yhdisteitä, joissa R4 ja R^ ovat kumpikin vety, toinen radikaaleista R2 ja R on vety ja toinen on metyyli ja R on fluorilla di-10 substituoitu fenyyliradikaali, tai b) epoksidi, jolla on kaava N—N-CH2-CR v 15 ^\0R2R3 jossa R3, R2 ja R3 ovat edellä määritellyt, joko sellaisenaan tai muodostettuna in situ, saatetaan reagoimaan atso-20 Iin kanssa, jolla on kaava HN—N „ Xr5 VI 25 jossa R4 ja R5 ovat edellä määritellyt, tai c) halogeeniyhdiste, jolla on kaava Z-CH2-CR1(OH)-CR2R3Z VIIA tai N-N-CH,-CR1(OH)-CR2R3Z VIIB O 35 30 73692 joissa R*, ja R^ ovat edellä määritellyt ja Z on halogeeni, edullisesti bromi tai jodi, saatetaan reagoimaan kaavan VI mukaisen suolan kanssa, lukuunottamatta yhdisteitä, joissa R4 ja R^ ovat kumpikin vety, toinen radikaaleista R^ ja ·) 1 5 RJ on vety tai metyyli ja toinen on metyyli, ja R on kloorilla tai fluorilla mono- tai disbustituoitu fenyyliradi-kaali.
  3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R^, R^ ja R4 ovat kukin vetyatomi,
  4. 10 R* on fenyyliradikaali, jossa on yksi tai kaksi trifluori-metyyli- ja/tai halogeenisubstituenttia ja R5 on fenyyli-tai styryyliradikaali samoin substituoituna.
  5. 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on 4-trifluorimetyyli-, 2,4-di- 15 fluori-, 2,4-dikloori- tai 2-fluori-4-trifluorimetyylifenyy-liradikaali ja R^ on 4-trifluorimetyyli-, 4-fluori-, 2,4-difluori- tai 4-kloorifenyyli- tai -styryyliradikaali.
  6. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R^, R4 ja R^ ovat kukin vetyatomi, 1 i 20. on metyyliradikaali ja R on fenyyliradikaali, jossa on yksi tai kaksi trifluorimetyyli- ja/tai halogeenisubstituenttia.
  7. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n -n e t t u siitä, että R ja R ovat kumpikin metyyliradi- 25 kaali, R4 ja R^ ovat kumpikin vetyatomi ja R* on fenyyliradikaali, jossa on yksi tai kaksi trifluorimetyyli- ja/tai halogeenisubstituenttia.
  8. 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R^, R^ ja R4 ovat kukin vetyatomeja,
  9. 30 R^· on 4-trifluorimetyylifenyyli- tai 2,4-difluorifenyyli- radikaali, ja R^ on 4-trifluorimetyylifenyyli-, 4-trifluori-: metyylistyryyli-, 4-fluorifenyyli-, 4-fluoristyryyli-, 2,4- : difluorifenyyli- tai 2,4-difluoristyryyliradikaali. 31 78692
FI840892A 1983-03-08 1984-03-06 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara triazolfoereningar. FI78692C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI862913A FI862913A0 (fi) 1983-03-08 1986-07-11 Antifungala azolfoereningar.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8306351 1983-03-08
GB838306351A GB8306351D0 (en) 1983-03-08 1983-03-08 Azole fungicides

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI840892A0 FI840892A0 (fi) 1984-03-06
FI840892A FI840892A (fi) 1984-09-09
FI78692B true FI78692B (fi) 1989-05-31
FI78692C FI78692C (fi) 1989-09-11

Family

ID=10539169

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI840892A FI78692C (fi) 1983-03-08 1984-03-06 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara triazolfoereningar.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4625036A (fi)
EP (1) EP0122693B1 (fi)
JP (1) JPS59175475A (fi)
AT (1) ATE28194T1 (fi)
AU (1) AU563978B2 (fi)
DE (1) DE3464605D1 (fi)
DK (1) DK164499C (fi)
ES (2) ES8601973A1 (fi)
FI (1) FI78692C (fi)
GB (1) GB8306351D0 (fi)
GR (1) GR79780B (fi)
HU (1) HU191258B (fi)
IE (1) IE56905B1 (fi)
IL (1) IL71128A (fi)
NO (1) NO162719C (fi)
NZ (1) NZ207412A (fi)
PT (1) PT78206B (fi)
YU (2) YU43666B (fi)
ZA (1) ZA841307B (fi)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4992454A (en) * 1983-03-16 1991-02-12 Pfizer Inc. Antifungal 1,3-bis (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-aryl butan-2-ols and derivatives thereof
DK159205C (da) * 1983-03-16 1991-03-04 Pfizer Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion
GB8313235D0 (en) * 1983-05-13 1983-06-22 Pfizer Ltd Antifungal agents
DE3325313A1 (de) * 1983-07-13 1985-01-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung
IE58738B1 (en) * 1984-09-05 1993-11-03 Ici Plc Antifungal azole compounds
DE3440117A1 (de) * 1984-11-02 1986-05-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte azolylcyclopropyl-azolylmethyl-carbinol-derivate
GB8614712D0 (en) * 1986-06-17 1986-07-23 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5272167A (en) * 1986-12-10 1993-12-21 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
DE3869167D1 (de) * 1987-03-27 1992-04-23 Kumiai Chemical Industry Co Phenyltriazol-derivate und insectizid.
DE3730871A1 (de) * 1987-09-15 1989-03-23 Bayer Ag Bisazolyl-hydroxyalkyl-derivate
DE3737984A1 (de) * 1987-11-09 1989-08-03 Bayer Ag 3-cyano-4-phenyl-pyrrole
DE3806089A1 (de) * 1988-02-26 1989-09-07 Basf Ag Azolylmethyloxirane und diese enthaltende fungizide
HUT53889A (en) * 1988-03-04 1990-12-28 Sankyo Co. Ltd.,Jp Fungicides comprising triazole derivatives as active ingredient and process for producing the active ingredient
US5212194A (en) * 1988-07-29 1993-05-18 Basf Aktiengesellschaft Phenoxyalkyl-substituted heteroaromatics and a method for controlling pests
GB8819308D0 (en) * 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
DE3837463A1 (de) * 1988-11-04 1990-05-10 Bayer Ag Substituierte bisazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
ES2024332A6 (es) * 1990-10-08 1992-02-16 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de nuevas sulfonamidas.
EP0548553A1 (en) * 1991-11-25 1993-06-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Optically active azole compounds, their production and use
TW218017B (fi) * 1992-04-28 1993-12-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
JPH069624A (ja) * 1992-06-24 1994-01-18 Ikeda Mohandou:Kk トリアゾール誘導体
DE4302703C2 (de) * 1993-02-01 1997-02-13 Schulman A Gmbh Flammfeste, halogenfreie Polyamidmasse und Verfahren zu ihrer Herstellung
ES2062941B1 (es) * 1993-03-15 1995-10-01 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de azol activos por via oral.
JPH06340636A (ja) * 1993-05-31 1994-12-13 Ss Pharmaceut Co Ltd トリアゾール誘導体又はその塩、及びこれを含有する抗真菌剤
TW297813B (fi) * 1993-09-24 1997-02-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
NZ270418A (en) * 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
TW318841B (fi) 1995-02-17 1997-11-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US20110237633A1 (en) * 2008-12-11 2011-09-29 Bijoy Panicker Small molecule modulators of hepatocyte growth factor (scatter factor) activity
WO2012052412A1 (de) 2010-10-22 2012-04-26 Bayer Cropscience Ag Neue heterocylische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4038404A (en) * 1972-09-26 1977-07-26 Bayer Aktiengesellschaft 1,2,4-triazole antimycotic compositions and use thereof
DE2324424A1 (de) * 1973-05-15 1974-12-05 Bayer Ag Antimikrobielle mittel
DE2623129C3 (de) * 1976-05-22 1980-04-10 Nordmark-Werke Gmbh, 2000 Hamburg U-Diphenyl-3-(imidazol-l-yl) -propan-2-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
GB2078719B (en) * 1980-06-02 1984-04-26 Ici Ltd Heterocyclic compounds
GB2104065B (en) * 1981-06-04 1985-11-06 Ciba Geigy Ag Heterocyclyl-substituted mandelic acid compounds and mandelonitriles and their use for combating microorganisms
EP0069442B1 (en) * 1981-06-06 1985-02-20 Pfizer Limited Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US4510148A (en) * 1982-06-12 1985-04-09 Pfizer Inc. 2-Heterocyclic-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ols as antifungal agents
FI834141A (fi) * 1982-11-16 1984-05-17 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av nya arylfenyleterderivat.
DE3307218A1 (de) * 1983-03-02 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte diazolylalkyl-carbinole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel
DK159205C (da) * 1983-03-16 1991-03-04 Pfizer Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion
DE3313073A1 (de) * 1983-04-12 1984-10-18 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-azolyl-3-pyrazolyl-2-propanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
GB8313235D0 (en) * 1983-05-13 1983-06-22 Pfizer Ltd Antifungal agents
DE3319845A1 (de) * 1983-06-01 1984-12-06 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Arylalkylimidazolium- und -triazoliumsalze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mikrozide
US4483863A (en) * 1984-01-20 1984-11-20 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents

Also Published As

Publication number Publication date
ES530414A0 (es) 1985-11-16
HUT34169A (en) 1985-02-28
PT78206B (en) 1986-08-05
ZA841307B (en) 1984-11-28
FI840892A (fi) 1984-09-09
IE56905B1 (en) 1992-01-29
ES8603470A1 (es) 1985-12-16
DK164499C (da) 1992-11-16
DK100684D0 (da) 1984-02-24
IL71128A (en) 1988-12-30
IE840393L (en) 1984-09-08
JPH0542434B2 (fi) 1993-06-28
NO840861L (no) 1984-09-10
YU43666B (en) 1989-10-31
NZ207412A (en) 1987-01-23
DE3464605D1 (de) 1987-08-13
JPS59175475A (ja) 1984-10-04
GR79780B (fi) 1984-10-31
ES8601973A1 (es) 1985-11-16
DK100684A (da) 1984-09-09
NO162719B (no) 1989-10-30
PT78206A (en) 1984-04-01
HU191258B (en) 1987-01-28
EP0122693A1 (en) 1984-10-24
YU41284A (en) 1986-12-31
FI840892A0 (fi) 1984-03-06
AU563978B2 (en) 1987-07-30
ES537182A0 (es) 1985-12-16
US4625036A (en) 1986-11-25
YU57086A (en) 1986-12-31
AU2507684A (en) 1984-09-13
ATE28194T1 (de) 1987-07-15
FI78692C (fi) 1989-09-11
YU43599B (en) 1989-08-31
GB8306351D0 (en) 1983-04-13
EP0122693B1 (en) 1987-07-08
NO162719C (no) 1990-02-07
DK164499B (da) 1992-07-06
IL71128A0 (en) 1984-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI78692B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara triazolfoereningar.
AU602638B2 (en) Triazole antifungal agents
US5567817A (en) Triazole antifungal agents
FI86177B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara triazolfoereningar.
US4866086A (en) Use of olefinic compounds
DE69629300T2 (de) Triazol enthaltende antifungale mittel
FI82933B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-fluoralkyl-2-(1h-1,2,4-triazol-1 -yl) etanoler.
EP0510036B1 (en) 2-substituted 4,5-diphenyl-imidazoles
JPH01190672A (ja) トリアゾール抗真菌剤
JPS5998072A (ja) トリアゾ−ル系抗真菌剤
PL144920B1 (en) Method of obtaining novel triazole derivatives
EP0115400B1 (en) Triazole antifungal agents
CA1293514C (en) Isoxazolylethanol derivatives
DK162046B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(halogensubstitueret phenyl)-2-chlor-1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-omega,omega,omega-trifluoralkan-forbindelse eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
FI83777B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-(fluorhydroxialkyl eller perfluoralkanoyl)-2-(1h-1,2,4-triazol-1-yl) etanoler.
CA2052921A1 (en) Sulfonamides as antifungal agents
US5206364A (en) Triazole antifungal agents
US5360813A (en) Sulfonamides as antifungal agents
US5344839A (en) Sulfonamides as antifungal agents
DK157134B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(5-chlorpyrid-2-yl)-1-(2,4-dihalogenphenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-ethanol-forbindelser eller deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PLC