HU191258B - Process for preparing triazole derivatives - Google Patents

Process for preparing triazole derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU191258B
HU191258B HU84870A HU87084A HU191258B HU 191258 B HU191258 B HU 191258B HU 84870 A HU84870 A HU 84870A HU 87084 A HU87084 A HU 87084A HU 191258 B HU191258 B HU 191258B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
phenyl
trifluoromethyl
hydrogen
triazole
Prior art date
Application number
HU84870A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT34169A (en
Inventor
Francis T Boyle
Original Assignee
Imperial Chemical Industries Plc,Gb
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Imperial Chemical Industries Plc,Gb filed Critical Imperial Chemical Industries Plc,Gb
Publication of HUT34169A publication Critical patent/HUT34169A/hu
Publication of HU191258B publication Critical patent/HU191258B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/50—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/08—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by halogen atoms, nitro radicals or nitroso radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Magnetic Means (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

Szabadalmas: (73)
Imperial Chemical Industries PLC, London, GB
ELJÁRÁS TRIAZOL-SZÁRMAZÉKOK ELŐÁLLÍTÁSÁRA (57) KIVONAT
A találmány (II) általános képletü triazol-származékok — a képletben
R* jelentése egy vagy két, halogénatommal és/ vagy trifluormetil-csoporttal helyettesített fenilcsoport;
R2 és R3 azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoport;
R4 és R5 közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidrogénatomot, amino-, 1 - 6 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos alkenilcsoportot, adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenil-( 1 - 5 szénatomos alkil)- vagy (benzoilcsoportot), adott esetben egy vagy két halogénatommal, egy trifluormetil-, kis szénatomszámú alkil-szulfonil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített fenil- vagy fenil(kis szénatomszámú alkenil)-csoportot, egy halogénatommal vagy egy kis szénatomszámú alkil-szulfonil-csoporttal helyettesített fenoxi(kis szénatomszámú alkil)-csoportot, adott esetben trifluormetil-csoporttal helyettesített piridilcsoportot vagy morfolino- vagy piperidinocsoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoportot képvisel;
azzal a feltétellel, hogy R2, R3, R4 és R5 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű — és az e vegyületeket tartalmazó humán- és állatgyógyászati gombaetlenes készítmények előállítására vonatkozik.
t3-N-N r4AnXr5
N—N-CHj-CR (OH)-CR*R-^4— N (id
191 258
Találmányunk gombaellenes hatással rendelkező új azol-vegyületek és az e vegyületeket tartalmazó humán- és állatgyógyászati gombaellenes készítmények előállítására vonatkozik.
A 81 302 146.6 sz. európai szabadalmi bejelentésben (I) általános képletű azolil-propanol-származékok — a képletben R jelentése adott esetben helyettesített alkil-, cikloalkil-, aril- vagy aralkilcsoport és A1 és A2 imidazolil- vagy 1,2,4-triazol-lil-csoportot képvisel - savaddíciós sóik, fémkomplexeik, étereik és észtereik kerültek ismertetésre és leírták e vegyületek gyógyászati és mezőgazdasági gombaellenes készítmények és növényi növekedést szabályozó szerek előállítására történő felhasználását.
A 2 099 818A sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben az R helyén 2,4-difluor-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászati, valamint állatgyógyászati gombaellenes hatásukat írták le.
Találmányunk (II) általános képletű új triazolszármazékok előállítására vonatkozik — a képletben
R1 jelentése egy vagy két, halogénatommal és/ vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport;
R2 és R3 azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom vagy 1 - 4 szénatomos alkilcsoport;
R4 és R5 közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidrogénatomot, amino-, I -6 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos alkenilcsoportot, adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenil-(l -5 szénatomos alkil)- vagy benzoilcsoportot, adott esetben egy vagy két halogénatommal, egy trifluormetil-, kis szénatomszámú alkil-szulfonil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített fenil- vagy fenil(kis szénatomszámú alkenil)-csoportot, egy halogénatommal vagy egy kis szénatomszámú alkil-szulfonil-csoporttal helyettesített fenoxi(kis szénatomszámú alkil)-csoportot, adott esetben trifluormetil-csoporttal helyettesített piridilcsoportot vagy morfolino- vagy piperidino-csoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoportot képvisel;
azzal a feltétellel, hogy R2, R3, R4 és R5 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű.
Amennyiben R2, R3, R4 vagy R5 alkilcsoportot képvisel, jelentésük metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szék. butil-, tercier butil-, R4 vagy R5 esetében pentil-, neopentil- vagy hexilcsoport is lehet - előnyösen metil- vagy etilcsoport - lehet.
Amennyiben R4 vagy R5 3 - 5 szénatomos alkenilcsoportot képvisel, jelentésük előnyösen vinilvagy allilcsoport.
Amennyiben R4 vagy Rs fenil-(l -5 szénatomos alkil)-, fenoxi-(l -4 szénatomos alkil)- vagy fenil(2-4 szénatomos alkenil)-csoportot képvisel, jelentésük előnyösen benzil-, fenil-etil-, a-metil-feniletil-, 1-fenil-elil-, 3-fenil-propil-, fenoxi-metil-, sztiril-, a-metil-sztiril- vagy cinnamilcsoport.
Az R’ helyén levő helyettesített fenilcsoport vagy az R4 vagy R5 helyén levő, adott esetben helyettesített fenil-, fenil-(l - 5 szénatomos alkil)-, fenoxi(1-4 szénatomos alkil)- vagy fenil-(2 —4 szénatomos alkenil)-csoport helyettesítőként előnyösen halogénatomot (pl. fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot), 1 -4 szénatomos alkoxicsoportot (pl. metoxi-, tercier butoxi-csoportot), trifluormetilcsoportot, 1 — 4 szénatomos alkil-szulfonil-csoportot (pl. mezilcsoportot) hordozhat. A fenil-gyűrű előnyösen egy vagy két helyettesítőt hordozhat.
Amennyiben R4 vagy R! jelentése heterociklikus csoport vagy heterociklikus csoporttal helyettesített alkilcsoport, a heterociklikus csoport nitrogéntartalmú heterociklikus csoport (pl. piridil-, piperidino- vagy morfolinocsoport) lehet. A fenti csoportok előnyös képviselője a piridil-, a piperidinometil- vagy morfolino-metil-csoport.
Minthogy az R1 szubsztituens) és a hidroxilcsoportot hordozó szénatom aszimmetriás és az R2 valamint R3 szubsztituenst hordozó szénatom szintén aszimmetriás lehet, a (II) általános képletű vegyületek racém, mező vagy optikailag aktív formában lehetnek jelen. A fenti izomer formák szétválasztása, izolálása és gombaellenes hatásuk meghatározása önmagukban ismert módszerekkel történik.
A (II) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják az R4 helyén hidrogénatomot és R5 helyén hidrogénatomtól eltérő, a fentiekben meghatározott helyettesítőt tartalmazó származékok.
A (II) általános képletű vegyületek különösen előnyös csoportját képezik az R2, R3 és R4 helyén hidrogénatomot, R1 helyén egy vagy két, trifluormetil-csoporttal és/vagy halogénatommal (előnyösen fluor- vagy klóratommal, különösen fluoratommal) helyettesített fenilcsoportot és Rs helyén a fent megadott módon helyettesített fenil- vagy sztirilcsoportot tartalmazó származékok.
A (II) általános képletű vegyületek különösen előnyös alcsoportját alkotják az R* helyén 4-trifluormetil-, 2,4-difluor-, 2,4-diklór- vagy 2-fluor-4(trifluor-metil)'fenil-csoportot és R5 helyén 4-trifluormetil-, 4-fluor-, 2,4-difluor- vagy 4-klór-fenilvagy -sztiril-csoportot tartalmazó származékok.
A (II) általános képletű vegyületek további előnyös csoportját képezik az R2. R4 és R5 helyén hidrogénatomot, R3 helyén metilcsoportot és R’ helyén egy vagy két, trifluormetil-csoporttal és/vagy halogénatommal (előnyösen fluor- vagy klóratommal, különösen fluoratommal) helyettesített fenilcsoportot tartalmazó származékok. R1 különösen előnyösen 4-fluor-fenil-, 4-klór-fenil-, 4-(trifluormetil)-feni!-, 2,4-difluor-fenil- vagy 2-fluor-4-(trifluor-metil)-fenil-csoportot képvisel.
A (11) általános képletű vegyületek további előnyös csoportját alkotják az R2 és R3 helyén metilcsoportot, R4 és R5 helyén hidrogénatomot és R1 helyén egy vagy két, trifluormetil-csoporttal és/ vagy halogénatommal (előnyösen fluor- vagy klóratommal, különösen íluoratoinmal) helyettesített fenilcsoportot tartalmazó származékok. R1 különösen előnyösen 4-klór-fenil-, 4-(trifluor-metil)-21
191 258 fenil-, 2,4-difluor-fenil- vagy 2-fluor-4-(trifluormeti!)-fenil-csoportot képvisel.
Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek az R2, R3 és R4 helyén hidrogénatomot, R1 helyén 4-(trifluor-metil)-fenil- vagy 2,4-difluorfeníl-csoportot és R5 helyén 4-(trifluor-metil)-fenil-,
4-(trifluor-metil)-sztiril-, 4-fluor-fenil-, 4-fluor-sztiril-„ 2,4-difluor-fenil- vagy 2,4-difluor-sztirilcsoportot tartalmazó származékok.
A (II) általános képletű vegyületeket hasonló 1 vegyületek készítésére általánosan ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint a (II) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) valamely (III) általános képletű epoxidot (a 1 képletben R2, R1, R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott) - melyet adott esetben in situ is képezhetünk - erős bázis jelenlétében (IV) képletű triazollal reagáltatunk; vagy
b) valamely (V) általános képletű epoxidot (a képletben R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott) — melyet adott esetben in situ is képezhetünk — erős bázis jelenlétében egy (VI) általános képletű triazollal reagáltatunk (a képletben R4 és R5 jelentése a fent megadott); vagy
c) valamely (VIIB) vagy adott esetben egy (VIIA) általános képletű halogén-vegyületet (a képletekben R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott és Z jelentése halogénatom, előnyösen bróm- vagy jódatom) valamely (VI) általános képletű triazollal reagáltatunk (a képletben R4 és R5 jelentése a fent megadott).
Az a) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (III) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (XIV) általános képletű nitrilt (R7CN általános képletű vegyület, ahol R7 jelentése R4 vagy R5 jelentésénél megadott, azonban hidrogénatomtól különböző csoport) sav jelenlétében, pl. etanollal reagáltatunk; a kapott (XV) általános képletű imino-észtert H2N-NH-CHO általános képletű formilhidraziddal hozzuk reakcióba; a kapott (XVI) általános képletű triazol-származékot egy (XVII) általános képletű a-brómketonnal reagáltatjuk; majd a kapott (X) általános képletű triazolil-ketont — a képletben R4 és R5 közül az egyik R7 csoportot és a másik hidrogénatomot jelent - dimetil-szulfónium-metiliddel vagy dimetil-oxo-szulfónium-metiliddel hozzuk reakcióba. A fenti eljárással a megfelelő (III) általános képletű triazol-epoxid kiindulási anyaghoz jutunk. A (XVII) általános képletű α-bróm-ketont a megfelelő (XVIII) általános képletű keton brómozásával állítjuk elő. A fenti eljárásokat az A-reakciósémán tüntetjük fel.
A b) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (V) általános képletű epoxidokat oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (XXVIII) általános képletű metil-ketont brómozunk, az ily módon kapott (XXIX) általános képletű bróm-kclont erős bázis jelenlétében 1,2,4-triazollal hozzuk reakcióba, a keletkező (XXX) általános képletű triazolil-metilketont (XXXI) általános képletű Wittig-reagenssel reagáltatjuk. hiajd a kapott (XXXII) általános képletű olefin-származékot epoxidálással (pl. m-klórperbenzoesavval) a kívánt (V) általános képletű epoxid kiindulási anyaggá alakítjuk. Az eljárást a D-reakciósémán mutatjuk be.
Az R2 és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) vagy (V) általános képletű epoxidokat, továbbá a megfelelő keton és dimetil-szulfónium-jodid vagy dímetil-szulfoxónium-jodid reakciójával, in situ is előállíthatjuk.
A c) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (VIIB) általános képletű halogénvegyületeket a (XXXII) általános képletű olefin és hipohalogénessav reakciójával, önmagában ismert módon állíthatjuk elő.
5 A (II) általános képletű vegyületeket tartalmazó készítmények gombaellenes hatásuk révén kandidózis és humán dermatofila fertőzések kezelésére alkalmazhatók.
D A gombaellenes hatást Candida albicans és Trichophyton mentagrophytes var. quinkeanum ellen igazoljuk. A Candida albicans a kandidózist előidéző gomba, míg az utóbbi gomba a gyűrűsféreg okozója. A teszt leírása a következő:
30 g testsúlyú nőstényegerekbe pénteki napon szubkután módon 0,5 mg ösztradiol-benzoátot fecskendezünk. Az állatok hátát következő hétfőn (0. nap) becsípjük és a tesztvegyületet orálisan beadjuk. Az állatokat Candida albicans-sal a vaginán és Trichophyton mentagrophytes var. quinkeanum gombával a háton megfertőzzük és a tesztvegyület második dózisát beadjuk. Az adagolást az 1-4. napon, naponta egyszer megismételjük. A 7. napon a bőrsérüléseket vizuálisan értékeljük és a vaginá5 ból mintákat veszünk, amelyeket agaron tenyésztünk. 5-5 egérből álló állatcsoportokat alkalmazunk és a tesztvegyületet kezdetben 250 mg/kg szinten adagoljuk. A dózist a minimális hatásos dózis (MHD) eléréséig fokozatosan csökkentjük. A teszt ) szerint az 1 - (2,4 - diklór - fenil) - 2 - [5 - (4 - klór
- sztiril) - 1,2,4 - triazol - 1 - il] - 1 - (1,2,4 - triazol
- 1 - il - metil) - etanol MED értéke 5 mg/kg és ebben a dózisban a vegyület toxikus tüneteket nem okoz.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás humánvagy állatgyógyászati gombaellenes készítmény előállítására oly módon, hogy hatóanyagként gombaellenes hatást kifejtő mennyiségben a fenti eljárással előállított (II) általános képletű vegyüleJ tét vagy savaddiciós sóját humán- vagy állatgyógyászati szempontból alkalmas inért hígító- vagy hordozóanyagokkal összekeverünk, s gyógyszerré alakítunk.
A találmányunk szerint előállított készítmények ’ orális adagolásra (pl. tabletta, kapszula, emulzió, vizes vagy olajos oldat vagy szuszpenzió) vagy helyi alkalmazásra (pl. krém, kenőcs vagy gél) alkalmas formában állíthatók elő. A készítmények szokásos j gyógyászati excipienseket tartalmazhatnak és önmagukban ismert gyógyszeripari eljárásokkal állíthatók elő.
A találmányunk szerint előállított humán- vagy állatgyógyászati készítményeket előnyösen orális ; adagolásra alkalmas formában, különösen előnyö3
191 258 sen 1 — 100 mg - célszerűen 5-50 mg - (II) általános képletű hatóanyagot tartalmazó tabletták vagy kapszulák alakjában állíthatjuk elő.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy azt a példákra korlátoznánk.
I. példa
1,5 g 2,4 - diklór - a - (1,2,4 - triazol - 1 - il) acetofenon, 1,6 g trimetil-szulfoxónium-jodid, 1,4 g 3-(4-klór-sztiril)-1,2,4-triazol, 0,8 g kálium-hidroxid és 15 ml tercier butanol elegyét keverés közben 16 órán át 70 ’C-on melegítjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a gumiszerű maradékot etilacetát és víz között megosztjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A gumiszerű maradékot K60 szilikagélen közepes nyomású folyadékkromatografálásnak vetjük alá (MPLC) és előbb 75 : 25 térfogatarányú kloroform-petroléter (fp.: 60-80 ’C) eleggyel, majd 2 :98 térfogatarányú metanolkloroform-eleggyel eluáljuk. Ily módon 1 - (2,4 diklór - fenil) -2-(3-(4- klór - sztiril) - 1,2,4 triazol - 1 - il] - 1 - (1,2,4 - triazol - 1 - il - metil) etanolt (op.: 155- 157 ’C) és 1 - (2,4 - diklór - fenil) -2-(5-(4- klór - sztiril) - 1,2,4 - triazol - 1 - il] - 1 - (1,2,4 - triazol - 1 - il - metil) - etanolt (op.: 193-196 °C) kapunk. Kitermelés: 15%, illetve 2 %.
A kiindulási anyagként felhasznált 3-(4-klór-sztiril)-1,2,4-triazolt a következőképpen állíthatjuk elő:
g 4-klór-fahéjsavnitrilt 10 ml dietil-éter és 5 ml vízmentes etanol elegyében keverés közben 0 ’C-on oldunk. Az oldaton 1 órán át hidrogén-klorid-gázt vezetünk keresztül és a képződő oldatot 16 órán át 5 ’C-on állni hagyjuk.
A kiváló fehér kristályokat szűrjük és éterrel mossuk. A fehér szilárd anyagot 5 ml etanolban oldjuk. Az oldathoz egymás után 5 ml trietil-amint, majd 2 g formilhidrazid és 15 ml etanol oldatát adjuk és szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A keletkező oldatot 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk, az etil-acetátos réteget vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó gumit K60 szilikagélen közepes nyomású folyadékkromatografálásnak vetjük alá és kloroformmal eluáljuk. A kapott 3-(4klór-sztiril)-l,2,4-triazol 178- 182 ’C-on olvad.
A fenti eljárásnál- kiindulási anyagként felhasznált 2,4 - diklór - fenil -)1 - (1,2,4 - triazol - 1 - il) 5 - acetofenont a következőképpen állíthatjuk elő: 20 g a,2,4-triklór-acetofenont 25 ml acetonitrilben oldunk és az oldathoz visszafolyató hütő alkalmazása mellett történő forralás közben 6,2 g (1,2,4triazol, 13,4 g kálium-karbonát és 25 ml acetonitril 0 oldatát adjuk. Az adagolás befejeződése után az oldatot lehűlni hagyjuk és 2 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. Az etil-acetátos réteget elvág lasztjuk, vízzel és nátrium-klorid-oldattal kétszerkétszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szürletet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot K60 szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. A kapott 2,4-diklór0 a-(l,2,4-triazol-l-il)-acetonon etil-acetát és petroléter (fp.: 60 — 80 ’C) elegyéből történő kristályosítás után 116-117 ’C-on olvad.
—13. példa
Az 1. példa 1. részében ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 3-(4-klór-sztiril)-1,2,4-triazol helyett a megfelelő helyettesített triazol-származékot alkalmazzuk. Az alábbi táblázatban feltüntetett (XXXIII) általános képletű vegyületeket kapjuk:
A példa száma R* R5 Op. ’C Ki- ter- melés, %
2. metil H 166- 169 5
3. H izobutil 175-176 9
4. H 3-fenil-propil- 102- 105 4
5. H a-metil-sztiril- 149- 151 13
6. a-metil-sztiril- H 185- 187 4
7. H a-metil-P-fenil-etil- 110-113 12
8. H fenil- 152-155 17
9. piperidino-metil- H 181-183 8
10. 3-trifiuormetil-sztiril H 193- 196 3 .
11. H 3-trifluormetil-sztiriI- 136- 139 9
12. H 4-fluor-a-metil-sztiril- 119-122 17
13. H 3-piridil- 176- 179 16
191 258
A 8., 10., 11. és 12. példa szerinti eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált helyettesített triazolszármazékokat az 1. példa 2. részében ismertetett eljárással analóg módon, 4-klór-fahéjsavnitril helyett a megfelelő nitrilek alkalmazásával állítjuk 5 elő. Az alábbi (XXXIV) általános képletű triazolokat állítjuk elő:
alatt, — 5 ’C és 0 ’C közötti hőmérsékleten 75 g tioszemikarbazid és 800 ml vízmentes piridin oldatához csepegtetünk. Az adagolás befejeződése után az oldatot szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 500 ml vízmentes etanolban oldjuk. A kapott oldatot 39 g nátrium és 500 ml vízmentes
Alábbi számú példában felhasznált triazol R7 Op. ’C -
8. fenil 100- 104
10. és 11. 3-trifluormetil-sztiril 134-138
12. 4-fluor-a-metil-sztiril 97-101
A 13. példa szerinti eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált 3-(3-piridil)-l,2,4-triazolt a következőképpen állíthatjuk elő:
20,8 g 3-ciano-piridint 50 ml metanolban oldunk és 0,5 g nátriumnak 15 ml metanollal képezett oldatát adjuk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 48 órán át állni hagyjuk, majd 12 g formilhidrazid és 50 ml etanol oldatát adjuk hozzá, a reakcíóelegyet 2 órán át keverjük és 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcíóelegyet szárazra pároljuk és a maradékot kevés vízben oldjuk, háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml etil-acetátban forrásig melegítjük, lehűtjük és szűrjük. A kapott 3-(pirid3-il)-l,2,4-triazol 165—168 °C-on olvad.
A 3. példa szerinti eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált 3-izobutil-I,2,4-triazoIt a következőképpen állíthatjuk elő:
100 g izovaleril-kloridot keverés közben 45 perc etanolban oldjuk. A kapott oldatot 39 g nátrium és 500 ml vízmentes etanol oldatához adjuk, egy éjjelen át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, lehűtjük, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 250 ml vízben oldjuk és kb. 150 ml tömény sósavval megsavanyítjuk. A kiváló 5-izobutil-l,2,4-triazol-3-tioIt szűrjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. Op.: 167— 169 °C.
A kapott tiolt keverés közben részletekben 180 ml tömény salétromsav és 480 ml víz oldatához adjuk 40-60 ’C-on. Az adagolás befejeződése után az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, 12 n nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük (pH == 7) és diklór-metánnal kétszer extraháljuk. A szerves extraktumot egyesítjük, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott 3-izobutil1,2,4-triazol 71-73 ’C-on olvad.
A 4—7. példa szerinti eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (XXXIV) általános képletű triazol-származékokat analóg módon állítjuk elő.
Alábbi számú példában felhasznált triazol
Op. ’C
4. 3-fenil-propil
5. és 6. a-metil-sztiril
7. a-metil-fenil-etil
40-42
94-96
104-106
191 258
A 9. példa szerinti eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált 3-(piperidino-metil)-1,2,4-triazolt a következőképpen állíthatjuk elő:
0,5 g 3 - (klór - metil) -1,2,4 - triazol - hidrokloridot 10 ml piperidinhez adunk, a reakcióelegyet 100 ’C-on 16 órán át melegítjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml vizben oldjuk és az oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk.
A kapott oldatot szárazra pároljuk és a maradékot kétszer 50 ml etanollal extraháljuk. Az egyesített 1 extraktumokat szárazra pároljuk és a gumiszerű maradékot K60 szilikagélen közepes nyomású folyadékkromatografálásnak vetjük alá és 3 : 97 térfogatarányú metanol - kloroform-eleggyel eluáljuk. A kapott 3-(piperidino-metiI)-1,2,4-triazol 1 NMR spektruma a következő: (oldószer CDC13): 8,05 ppm (szingulett, IH), 3,75 ppm (szingulett, 2H), 2,5 ppm (multiplett, 4H) és 1,6 ppm (multiplett, 6H).
14. példa
2,91 g 4 - klór - α - (3 - izobutil - 1,2,4 - triazol
- 1 - il) - propiofenon, 2,5 g trimetil-szulfoxóniumjodid, 1,5 g kálium-hidroxid és 0,83 g 1,2,4-triazol 25 ml tercier butanollal képezett oldatát 3 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot K60 szilikagélen közepes nyomású folyadékkromatografálásnak vetjük alá és 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát/petroléter (fp.: 60-80 ’C) eleggyel eluáljuk. A kapott 1 - (4 - klór - feni!) - 2
- (3 - izobutil - 1,2.4 - triazol - 1 - il) - 1 - (1,2,4 triazol - 1 - il - metil) - propanol 140- 141 ’C-on olvad. Kitermelés: 23 %.
A kiindulási anyagként felhasznált 4 - klór - α (3 - izobutil - 1,2,4 - triazol - 1 - il) - propiofenont a következőképpen állíthatjuk elő:
33,6 g 4-klór-propiofenont 50 ml vízmentes dietil-éterben oldunk, az oldatot keverjük és jégfürdőn való hűtés közben 32 g brómot csepegtetünk 30 perc alatt hozzá. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. A kapott 25 bróm-4'-klór-propiofenon 77 - 79 ’C-on olvad. Nátrium-hidridet (50 %-os olajos diszperzió, 2,6
g) petroléterrel (fp.: 40-60 ’C) kétszer mosunk, majd 75 ml dimetil-formamidban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz keverés közben 6,3 g 3-izobutil0 1,2,4-triazolt csepegtetünk. A gázfejlődés megszűnése után az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 12,4 g 2-bróm-4'-klór-propiofenont adunk hozzá. Λζ oldatot 2 órán át 70 ’C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, vízbe öntjük 5 és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk és etil-acetát és petroléter (fp.:
0 40-60 ’C) 1 : 4 térfogatarányú elegyével eluáljuk. Sárga olaj alakjában 4 - klór - a - (3 - izobutil - 1,2,4 - triazol - 1 - il) - propiofenont kapunk.
— 17. példa
A 14. példa 1. részében ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként a megfelelő 2-(l,2,4-triazol-l-il)-propiofenont alkalmazzuk. Az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
15. 1 - (4 - klór - fenil) - 2 - (1,2,4 - triazol - 1 il) -1 - (1,2,4 - triazol - 1 - il - metil) - propanol, op.: 103- 105 ’C. Kitermelés: 38 %.
16. 2 - (1,2,4 - triazol - 1 - il) - I - (1,2,4 - triazol
- 1 - il - metil) - l - [4 - (trifluor - metil) - fenil] propanol, op.: 120- 122 ’C. Kitermelés: 24 %.
17. 1 - (4 - fluor - fenil) - 2 - (1,2,4 - triazol - 1
- il) - 1 - (1,2,4 - triazol - 1 - il - metil) - propanol, op.: 109-110 ’C. Kitermelés: 27 %.
A kiindulási anyagként felhasznált (XXXV) általános képletű propiofenon-származékokat a 14. példa 2. részében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő:
Alábbi számú példa triazol kiindulási anyaga R1 Op. ’C
15. 4-klór-fenil 79-80
16. 4-trifluormetil-fenil olaj
17. 4-fluor-fenil olaj
191 258 — 56. példa
Az 1. példa 1. részében ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 3-(4-klór-sztiril)-l,2,4-triazol helyett a megfelelő helyettesített triazol-származékot alkalmazzuk. Az alábbi táblázatban felsorolt (XXXVI) általános képletű vegyűleteket állítjuk elő:
A példa száma R9 R8 R4 R5 Op. ’C Kiter- melés, %
18. Cl Cl morfolino-metil H 148--151 2
19. Cl Cl Cl Cl H nh2 nh2 H 166-172 (a) 14
20. Cl H nh2 H 182-184 2
21. Cl Cl a-metil-4-fluor- sztiril H 147- 150 2
22. Cl Cl H 4-klór-fenoxi-metil 122-126 7
23. Cl Cl 4-klór-fenoxi- metil H 177- 180 2
24. Cl H H 4-klór-feniI 151-154 18
25. Cl H 4-klór-feniI H 165-170 2
26. Cl H H 4-metil-fenoxi-metil 150-152 5
27. Cl H H 4-fluor-benzil 128-131 11
28. Cl H 4-fluor-benzil H 172-175 17
29. Cl H H α-meti 1-4-mezil-szti ril 115-119 16
30. Cl H H 4-fluor-sztiril 177-180 ‘ 5
31. Cl H H 2,4-diklór-sztiril 190-200 11
32. Cl H 2,4-diklór- sztiril H 190- 194 10
33. F F H 4-(trifluor-metil)-fenil 163-166 13
34. F F H 4-fluor-sztiril 142-145 6
35. F F 4-fIuor-sztiril H 126- 129 10
36. F F H 4-(tri fiuor-metil)-szti ri 1 104-107 17
37. Cl Cl H sztiril 78-85 5
Cl Cl sztiril H (b) 2
38. cf3 H H 4-fluor-a-metil- sztiril 69-70 2
39. cf3 H 4-fluor-a-metil- sztiril H 144-145 6
40. cf3 H H 4-fluor-fenil 128-130 31
41. cf3 H H 4-klór-fenil 133- 135 24
42. F F H 4-klór-sztiril 105- 107 12
43. F F 4-klór-sztiril H 155-157 3
44. F F H 4-metoxi-sztiril 150-152 6
45. cf3 H H 4-metoxi-fenil 181-183 3
46. F F H 4-fluor-fenil 165-167 13
47. cf3 H H 4-fluor-sztiril 234-236 17
48. cf3 H H 3,4-difluor-fenil 134- 136 9
49. F F H 2,4-difluor-fenil 144- 147 1
50. F F H 2,4-diklór-sztiril 181-183 4
51. Cl H 4-fluor-benzoil H 100 (bomlás)* 11
52. F F H 3-piridil 154-155 12
53. F F H 5-trifluormetil-2- piridil 152-153 6
54. cf3 H H 4-piridil 189- 190 22
55. cf3 H H 4-trifluormetil-feniI 182-184 8
56. F F H 1-propenil 159-161 16 + 8
(a) a két izomer 1 : 1 arányú elegye, (b) a két izomer 4 : 1 arányú elegye, * = bomlás.
191 258
A 22-37., 40., 41. és 44-50. sz. példák szerinti eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált helyettesített triazol-származékokat az 1. példa 2. részében ismertetett eljárással analóg módon állíthatjuk elő, azzal a változtatással, hogy kiindulási anyagként 4-klór-fahéjsavnitril helyett a megfelelő nitrilt alkalmazzuk, a hidrogén-kló rid-gáz bevezetése után az oldatot 5 °C-on 16 óra helyett 48 órán át hagyjuk állni és a gumiszerü maradékot a közepes nyomású folyadékkromatografálás előtt 120 ’C-on 1 órán át melegítjük. Az alábbi táblázatban felsorolt (XXXIV) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
3-(morfolino-metil)-l,2,4-triazolt a 18. példában kiindulási anyagként alkalmazhatjuk.
NMR (deuterokloroformban): 8,2 ppm (szingulett, IH), 3,8 (komplex, 6H), 2,6 (komplex, 4H).
Az 51. példában kiindulási anyagként felhasznált 3-(4-fluor-benzoil)-l,2,4-triazolt a következőképpen állíthatjuk elő:
g 3-(4-fluor-benzil)-l,2,4-triazol és 13,5 g kálium-permanganát elegyét 80 ’C-on 1 órán át forral10 juk. A reakcióelegyet szűrjük és a maradékot vízzel és kloroformmal kétszer-kétszer mossuk. A szűrletekkel egyesített mosófolyadékok pH-ját 3-ra állítjuk be és szűrjük. A szűrőn levő szilárd anyagot
Alábbi számú
példa triazol kiindulási anyaga R1 Op. ’C
22., 23. 4-klór-fenoxi-metil 139-143
24., 25., 41. 4-klór-fenil 185-189
26. 4-mezil-fenoxi-metil 188-192
27., 28. 4-fluor-benziI 92-95
29. a-metil-4-mezil-sztiril 165-168
30., 34., 35., 47. 4-fluor-sztiril 140-143
36. 4-trifiuormetil-sztiril 141-143
40., 46. 4-fluor-fenil 163- 164
37. sztiril 98-101
44. 4-metoxi-sztiril 144-146
45. 4-metoxi-fenii 110-112
48. 3,4-difluor-fenil 147- 148
49. 2,4-difluor-fenil 131-132
31., 32., 50. 2,4-diklór-sztiril 211-213
33., 35. 4-trifluormetil-fenil 182-184
56. 1-propenil 90-95
A 43. és 54. példa szerinti eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált helyettesített triazolokat a
2-13. példa 2. részében, a 3-(3-piridi,)-1,2,4-triazol előállítása kapcsán ismertetett eljárással analóg módon, a megfelelő helyettesített ciano-piridinszármazékból kiindulva állíthatjuk elő:
3-(5-trífluormetil-2-piridil)-l,2,4-triazol, op.: 183- 185 ’C; 3-(4-piridil)-l,2,4-triazol, op.:
213-215 ’C.
A 9. példa végén, a 3-(piperidino-metil)-1,2,4triazol előállítására megadott eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként piperidin helyett morfolint alkalmazunk. A kapott forró metanolban, amennyire lehet, feloldjuk, az oldatot szűrjük és szárazra pároljuk. Krémszínű, 225 — 230 ’C-on olvadó szilárd anyag alakjában 3-(4-fluor-benzoil)-l ,2,4-triazolt kapunk.
Az 1. példa 3. részében ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy a,2,4-triklóracetofenon helyett a megfelelő acetofenon-származékot alkalmazzuk. Az alábbi táblázatban felsorolt (XXXVil) általános képletű triazolil-acetofenonszármazékokat a 20., 24-31., 33-36. és 38-54. sz. példában kiindulási anyagként alkalmazhatjuk.
Alábbi számú példa triazolil-acetofenon kiindulási anyaga
R8 R9 Op. ’C
191 258 (a) Kálium-karbonát helyett nátrium-hidridet alkalmazunk.
(b) A reakcióelegyet a reagensek elegyítése után 45 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd azonnal feldolgozzuk.
(c) A reagenseket 0 °C-on elegyítjük, a reakcióelegyet 0 °C-on 2 órán át, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük.
57. példa
0,4 g 2 - (2 - fluor - 4 - trifluormetil - fenil) - 2 (1,2,4 - triazol -1-il - metil). - oxiránt és 0,3 g 3 (4 - fluor - fenil) -1,2,4 - triazolt nátrium-hidrid (0,1 g, 50 %-os olajos diszperzió) 10 ml tercier butanollal képezett oldatához adunk és az elegyet 80 *C-on 16 órán át keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a gumiszerű maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves réteget elválasztjuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A gumiszerü maradékot K60 szilikagélen kromatografáljuk és egymás után 60 : 40, 70 : 30 és 80 : 20 térfogatarányú kloroform - petroléter (fp.: 60 — 80 ’C) elegyekkel eluáljuk. A kapott 2 - [3 - (4 - fluor - fenil) - 1,2,4
- triazol - 1 - il] - 1 - (2 - fluor - 4 - trifluormetil fenil) - 1 - (1,2,4 - triazol -1-il - metil) - etanol 96- 100 °C-on olvad. Kitermelés: 8 %.
A kiindulási anyagként felhasznált 2 - (2 - fluor
- 4 - trifluormetil - fenil) - 2 - (1,2,4 - triazol - 1 il - metil) - oxiránt a következőképpen állíthatjuk elő:
g 1,3 - diklór -2-(2- fluor - 4 - trifluormetil
- fenil) - 2 - propánok nátrium-hidrid (1,45 g, 48 %os olajos diszperzió) 30 ml tercier butanollal képezett oldatához adunk és az elegyet 1 órán át 100 ’C-on keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot etil-acelát és víz között megosztjuk. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. Sárga olaj alakjában 2 - (klór - metil) -2-(2- fluor - 4 - trifluormetil
- fenil) - oxiránt kapunk.
g 2 - (klór - metil) -2-(2- fluor - 4 - trifluormetil - fenil) - oxirán tercier butanollal képezett oldatához 2,7 g 1,2,4-triazolt adunk és a reakcióelegyet 100 ’C-on 1 órán át1 melegítjük, majd bepároljuk. A gumiszerü maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves réteget vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A gumiszerü maradékot K60 szilikagélen kromatografáljuk, majd 1 : 1 térfogatarányú kloroform-petroléter (fp.: 60 — 80 ’C) eleggyel és kloroformmal eluáljuk. Gumi alakjában 2 - (2 - fluor - 4 - trifluormetil - fenil) - 2 - (1,2,4 triazol -1-il - metil) - oxiránt kapunk.
NMR-spektrum (oldószer CDC13): 8,1 ppm (szingulett-IH), 7,9 ppm (szingulett-lH), 7,3 ppm (komplex-3H), 4,9 ppm (dublett-1 H), 4,5 ppm (dublett-1 H), 2,9 ppm (kvartett-2H).
58. példa g 2 - bróm - 1 - (bróm - metil) -1-(2- fluor
- 4 - trifluormetil - fenil) - propánok 20,6 g nátrium1,2,4-triazol és 175 ml dimetil-formamid elegyét gőzfürdőn 3 napon át forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, vízbe öntjük és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal kétszer-kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatogfafáljuk. Az eluálást 50 : 50 térfogatarányú etil-acetát/petroléter (fp.: 60 — 80 ’C) eleggyel végezzük el. A kapott diasztereoizomer-elegyet LOBAR (védjegy) szilikagélen újrakromatografáljuk. 20 térfogat % vízmentes etanolt tartalmazó hexánnal végzett eluálással a kevésbé poláros epimert kapjuk, amely etil-acetát és hexán elegyéből történő kristályosítás után 174—175 ’C-on olvad. A fenti oldószereleggyel végzett eluálással nyerjük az etil-acetát és hexán elegyéből történő kristályosítás után 187- 189 ’Con olvadó polárosabb epimert. A termék az 1 - (2
- fluor - 4 - trifluormetil - fenil) - 2 - (1,2,4 - triazol
- 1 - il) - 1 - (1,2,4 - triazol -1-il - metil) - propanol. Kitermelés: 3 %.
A kiindulási anyagként felhasznált 2 - bróm - 1
- (bróm - metil) -1-(2- fluor - 4 - trifluormetil fenil) - propanolt a következőképpen állíthatjuk elő:
5,0 g 1 - bróm - 2 - fluor - 4 - trifluormetil - benzol és 20 ml vízmentes dietil-éter oldatát 20 perc alatt keverés közben 19,0 ml n-butil-lítium és 25 ml vízmentes dietiléter oldatához csepegtetjük -70 ’Con, argon-atmoszférában. Az elegyhez 5,67 g 1,3dibróm-butan-2-on és 15 ml vízmentes dietil-éter oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet az adagolás befejeződése után további félórán át keverjük. Az elegyet -30 ’C-ra hagyjuk felmelegedni, majd 5 ml ecetsav és 20 ml éter oldatát és utána 20 ml vizet adunk hozzá és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 10 percen át keverjük. A vizes fázist elválasztjuk, éterrel mossuk, a mosófolyadékot a szerves réteggel egyesítjük. Az egyesített szerves oldatokat vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot toluollal kétszer azeotrop desztillációnak alávetve a kívánt kiindulási anyagot nyerjük.
59-61. példa
Az 58. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 2 - bróm - 1 - (bróm - metil) -1-(2- fluor - 4 trifluormetil - fenil) - 2 - metil - propanolt és a kromatografálásnál eluálószerként 50 % etil-acetátot tartalmazó petrolétert (fp.: 60 - 80 ’C) alkalmazunk. A kapott 1 - (2 - fluor - 4 - trifluormetil - fenil)
191 258
- 2 - metil - 2 - (1,2,4 - triazol - 1 - il) - 1 - (1,2,4 triazol - 1 - il - metil) - propanol 174—175 ’C-on olvad (59. példa). Kitermelés: 4 %.
A kiindulást anyagként felhasznált 2 - bróm - 1
- (bróm - metil) -1-(2- fluor - 4 - trifluormetil fenil) - 2 - metil - propánok az 58. példa utolsó részében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy kiindulási anyagként l,3-dibróm-butan-2-on helyett 1,3-dibróm-3-meti!-butan-2-ont alkalmazunk.
A fenti eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként a megfelelő dibrómpropanol-származékot alkalmazzuk. Az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
60. példa - 1 - (4 - klór - fenil) - 2 - metil - 2 (1,2,4 - triazol - 1 - il) - 1 - (1,2,4 - triazol - 1 - il metil) - propanol, op.: 122—123 °C. Kitermelés: 16 %.
61. példa - 1 - (2,4 - di fluor - fenil) - 2 - metil
- 2 - (1,2,4 - triazol - 1 - il) - 1 - (1,2,4 - triazol - 1
- il - metil) - propanol, op.: 148 - 149 °C. Kitermelés: 2 %.
A kiindulási anyagként felhasznált dibrómpropanol-származékokat a fenti eljárással analóg módon, a megfelelő helyettesített bróm-benzolszármazékból kiindulva állítjuk elő.
— 63. példa
2,5 g 4 - klór - a - (1,2,4 - triazol - 1 - il) butirofenon, 2,64 g trimetil -szulfoxónium-jodid, 1,34 g kálium-hidroxid, 0,83 g 1,2,4-triazol és 25 ml tercier butanol elegyét 70 °C-on 12 órán át melegítjük, majd lehűtjük, vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot elválasztjuk, vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 50 : 50 térfogatarányú etilacetát/petroléter (fp.: 60- 80 ’C) eleggyel eluáljuk. Etil-acetát és hexán elegyéből történő kristályosítás után 168- 169 ’C-on olvadó 1 - (4 - klór - fenil) 2 - (1,2,4 - triazol - 1 - il) - 1 - (1,2,4 - triazol - 1 il - metil) - butanolt kapunk (62. példa).
A fenti eljárással analóg módon 2,6 - difluor - a - (1,2,4 - triazol - 1 - il) - butirofenonból kiindulva
- (2,6 - difluor - fenil) - 2 - (1,2,4 - triazol - 1 - il) - 1 - (1,2,4 - triazol - 1 - il - metil) - butanolt (op.: 110-111 ’C) állítunk elő (63. példa), i A kiindulási anyagként felhasznált 4-klór-a(l,2,4-triazol-l-il)-butirofenont a következőképpen állítjuk elő:
g brómot keverés közben 9,7 g 4-klór-butirofenon és 25 ml diklór-metán oldatához csepegtetünk és az elegyet további 15 percen át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot vízzel kétszer mossuk, majd nátrium-klorid-oldattal kétszer-kétszer mossuk, szárítjuk és.szárazra pároljuk. Olaj alakjában a-bróm-4-klór-butirofenont kapunk.
14,4 g a-bróm-4-klór-butirofenont 75 ml dimetilformamidban oldunk, 5,5 g nátrium-1,2,4-triazolt adunk hozzá, az oldatot 70 °C-on 2 órán át melegítjük, majd vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és 50 : 50 térfogatarányú etil-acetát/petroléter (fp.: 60 — 80 ’C) eleggyel eluáljuk. Etil-acetát és hexán elegyéből történő kristályosítás után a kívánt butirofenon kiindulási anyagot nyerjük.
A 63. példánál kiindulási anyagként felhasznált butirofenon-származékot a fenti eljárással analóg módon, 2,6-difluor-butirofenonból kiindulva állítjuk elő.
64— 70. példa
A 14. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként a megfelelő helyettesített fenont alkalmazzuk. Az alábbi táblázatban felsorolt (XXXVIII) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
71. példa
Az 1. példa 1. részében ismertetett eljárással azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 3-(4-klór-sztiril)- 1,2,4-triazol helyett 3(4-fluor-benzil)-1,2,4-triazolt és a 2,4-diklór-vegyü-
A példa száma R2 R3 R8 R9 R5 Op. ’C
64. ch3 H F F H 180-181
65. ch3 ch3 H F H 133- 137
66. ch3 H H Cl izobutil 140- 141
67. ch3 H H F izopropil 113-114
68. ch3 H H cf3 3-piridil 136- 137
69. ch3 H F F 3-piridil 165- 168
70. 2 - (1,2,4 - triazol - 1 - il) - 1 - (1,2,4 - triazol - 1 - il - metil) - 1 - [3,5 - bisz - (trifluor
• - metil) - fenil] - propanol, op.: 177- 178 ’C
lő
-101
191 258 let helyett 4 - trifluormetil - a - (1,2,4 - triazol - 1
- il) - acetofenont alkalmazunk. A kapott 2-(3-(4
- fluor - benzil) - 1,2,4 - triazol - 1 - il] - 1 - (1,2,4
- triazol - 1 - il - metil) -1-(4- trifluor - metil - fenil)
- etanol 100—103 °C-on olvad.
Szabadalmi igénypontok

Claims (7)

1. Eljárás (II) általános képletű triazol-származé- 10 kok előállítására
- a képletben R' jelentése egy vagy két, halogénatommal és/vagy trifluormetil-csoporttal helyettesített fenilcso- 15 port;
R2 és R3 azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom vagy 1 - 4 szénatomos alkilcsoport;
R4 és R5 közül az egyik hidrogénatomot és a másik 20 hidrogénatomot, amino-, 1 — 6 szénatomos alkil-, 3 — 5 szénatomos alkenilcsoportot, adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenil-(l-5 szénatomos alkil)- vagy benzoilcsoportot, adott esetben egy vagy két halogén- 25 atommal, egy trifluormetil-, kis szénatomszámú alkil-szulfonil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített fenil- vagy fenil(kis szénatomszámú alkenil)-csoportot, egy ~ halogénatommal vagy egy kis szénatomszámú 3 alkil-szulfonil-csoporttal helyettesített fenoxi(kis szénatomszámú alkil)-csoportot, adott esetben trifluormetil-csoporttal helyettesített piridilcsoportot vagy morfolino- vagy piperi- 35 dinocsoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoportot képvisel;
azzal a feltétellel, hogy R2, R3, R4 és Rs közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű -azzaljellemezve, hogy 4θ
a) valamely (III) általános képletű epoxidot (a képletben R2, R1, R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott) — melyet adott esetben in situ is képezhetünk - erős bázis jelenlétében (IV) képletű triazollal reagáltatunk; vagy 45
b) (valamely (V) általános képletű epoxidot (a képletben R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott)
- amelyet adott esetben in situ is képezhetünk — erős bázis jelenlétében egy (VI) általános képletű triazollal reagáltatunk (a képletben R4 és R3 jelen- 50 tése a fent megadott); vagy
c) valamely (VIIB) vagy adott esetben egy (VIIA) általános képletű halogén-vegyületet (a képletekben R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott és Z jelentése halogénatom, előnyösen bróm- vagy jód- 55 atom) valamely (VI) általános képletű triazollal reagáltatunk (a képletben R4 és R5 jelentése a fent megadott).
2. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek előállításá- θθ ra, amelyekben R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom; R* jelentése egy vagy két trifluormetilcsoporttal és/vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott módon helyettesített fenil- vagy sztirilcsoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (III), (IV), (V), (VI), (VIIA), illetve (VIIB) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott és Z jelentése az 1. igénypontban megadott.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R1 jelentése 4-trifluormetil-, 2,4-difluor-, 2,4-diklór- vagy 2-fluor-4-(trifluor-metil)-fenil-csoport és R3 jelentése 4-trifluormetil-, 4-fluor-, 2,4-difluorvagy 4-klór-fenil- vagy sztirilcsoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (III), (IV), (V), (VI), (VIIA), illetve (VIIB) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R1, R2, R3, R4 és R3 jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott és Z jelentése az 1. igénypontban megadott.
4. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2, R4 és R3 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése metilcsoport és R* jelentése egy vagy két trifluormetil- és/vagy halogén-helyettesítőt hordozó fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (III), (IV), (V), (VI), (VIIA), illetve (VIIB) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R1, R2, R3, R4 és R3 jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott és Z jelentése az 1. igénypontban megadott.
5. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2 és R3 jelentése metilcsoport; R4 és R3 jelentése hidrogénatom az R1 jelentése egy vagy két trifluormetil- és/vagy halogén-helyettesítőt hordozó fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (III), (IV), (V), (VI), (VIIA), illetve (VIIB) általános kcpletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R1, R2, R3, R4 és R3 jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott és Z jelentése az 1. igénypontban megadott.
6. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom; R1 jelentése 4-(trifluor-metil)-fenil- vagy 2,4difluor-fenil-csoport és R3 jelentése 4-(trifluormetil)-fenil-, 4-(trifluor-metil)-sztiril-, 4-fluor-fenil, 4-fluor--sztiril-, 2,4-difluor-fenil- vagy 2,4-difluorsztiril-csoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (III), (IV), (V), (VI), (VIIA), illetve (VIIB) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R1, R2, R3, R4 és R3 jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott és Z jelentése az 1. igénypontban megadott.
7. Eljárás humán- vagy állatgyógyászati gombaellenes hatású készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R2, R3, R4 és R3 jelentése az
1. igénypontban megadott - mint hatóanyagot inért szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé kiszerelünk.
4 db ábra
-11191 258
NSZ04: C 07 D 249/08; 1 A 61 K 31/41 a'-chí-cr(oh)-chí,aí (|) n—n-ch2-cr1(oh)-cr2r-N—N (ll) . >/s /X -5
IN /°\ / \ 1 2 3
CHa—CR-CR R—N—bl (Hl) .A^x in
N—-NH
Nx (|V)
Ν—N—CH2—CR
IN
CRZR3 (V)
HN—N íó-^r/^R5 (vi) zch2— cr (oh)cr2r3z (VIIA) n—bi—ch2—cr'coh )—cr2 r3z (VIIB)
IN
-12191 258
NSZO4: C 07 D 249/08; A 61 K. 31/41
N-N -CHZ- c (OH ) —CH,— N —N
Cl
HU84870A 1983-03-08 1984-03-05 Process for preparing triazole derivatives HU191258B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838306351A GB8306351D0 (en) 1983-03-08 1983-03-08 Azole fungicides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34169A HUT34169A (en) 1985-02-28
HU191258B true HU191258B (en) 1987-01-28

Family

ID=10539169

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU84870A HU191258B (en) 1983-03-08 1984-03-05 Process for preparing triazole derivatives

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4625036A (hu)
EP (1) EP0122693B1 (hu)
JP (1) JPS59175475A (hu)
AT (1) ATE28194T1 (hu)
AU (1) AU563978B2 (hu)
DE (1) DE3464605D1 (hu)
DK (1) DK164499C (hu)
ES (2) ES530414A0 (hu)
FI (1) FI78692C (hu)
GB (1) GB8306351D0 (hu)
GR (1) GR79780B (hu)
HU (1) HU191258B (hu)
IE (1) IE56905B1 (hu)
IL (1) IL71128A (hu)
NO (1) NO162719C (hu)
NZ (1) NZ207412A (hu)
PT (1) PT78206B (hu)
YU (2) YU43666B (hu)
ZA (1) ZA841307B (hu)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK159205C (da) * 1983-03-16 1991-03-04 Pfizer Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion
US4992454A (en) * 1983-03-16 1991-02-12 Pfizer Inc. Antifungal 1,3-bis (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-aryl butan-2-ols and derivatives thereof
GB8313235D0 (en) * 1983-05-13 1983-06-22 Pfizer Ltd Antifungal agents
DE3325313A1 (de) * 1983-07-13 1985-01-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung
IE58738B1 (en) * 1984-09-05 1993-11-03 Ici Plc Antifungal azole compounds
DE3440117A1 (de) * 1984-11-02 1986-05-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte azolylcyclopropyl-azolylmethyl-carbinol-derivate
GB8614712D0 (en) * 1986-06-17 1986-07-23 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5272167A (en) * 1986-12-10 1993-12-21 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
DE3869167D1 (de) * 1987-03-27 1992-04-23 Kumiai Chemical Industry Co Phenyltriazol-derivate und insectizid.
DE3730871A1 (de) * 1987-09-15 1989-03-23 Bayer Ag Bisazolyl-hydroxyalkyl-derivate
DE3737984A1 (de) * 1987-11-09 1989-08-03 Bayer Ag 3-cyano-4-phenyl-pyrrole
DE3806089A1 (de) * 1988-02-26 1989-09-07 Basf Ag Azolylmethyloxirane und diese enthaltende fungizide
HUT53889A (en) * 1988-03-04 1990-12-28 Sankyo Co. Ltd.,Jp Fungicides comprising triazole derivatives as active ingredient and process for producing the active ingredient
US5212194A (en) * 1988-07-29 1993-05-18 Basf Aktiengesellschaft Phenoxyalkyl-substituted heteroaromatics and a method for controlling pests
GB8819308D0 (en) * 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
DE3837463A1 (de) * 1988-11-04 1990-05-10 Bayer Ag Substituierte bisazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
ES2024332A6 (es) * 1990-10-08 1992-02-16 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de nuevas sulfonamidas.
EP0548553A1 (en) * 1991-11-25 1993-06-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Optically active azole compounds, their production and use
TW218017B (hu) * 1992-04-28 1993-12-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
JPH069624A (ja) * 1992-06-24 1994-01-18 Ikeda Mohandou:Kk トリアゾール誘導体
DE4302703C2 (de) * 1993-02-01 1997-02-13 Schulman A Gmbh Flammfeste, halogenfreie Polyamidmasse und Verfahren zu ihrer Herstellung
ES2062941B1 (es) * 1993-03-15 1995-10-01 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de azol activos por via oral.
JPH06340636A (ja) * 1993-05-31 1994-12-13 Ss Pharmaceut Co Ltd トリアゾール誘導体又はその塩、及びこれを含有する抗真菌剤
TW297813B (hu) * 1993-09-24 1997-02-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
NZ270418A (en) * 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
TW318841B (hu) * 1995-02-17 1997-11-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
WO2010068287A2 (en) * 2008-12-11 2010-06-17 Angion Biomedica Corp. Small molecule modulators of hepatocyte growth factor (scatter factor) activity
WO2012052412A1 (de) 2010-10-22 2012-04-26 Bayer Cropscience Ag Neue heterocylische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4038404A (en) * 1972-09-26 1977-07-26 Bayer Aktiengesellschaft 1,2,4-triazole antimycotic compositions and use thereof
DE2324424A1 (de) * 1973-05-15 1974-12-05 Bayer Ag Antimikrobielle mittel
DE2623129C3 (de) * 1976-05-22 1980-04-10 Nordmark-Werke Gmbh, 2000 Hamburg U-Diphenyl-3-(imidazol-l-yl) -propan-2-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
GB2078719B (en) * 1980-06-02 1984-04-26 Ici Ltd Heterocyclic compounds
GB2104065B (en) * 1981-06-04 1985-11-06 Ciba Geigy Ag Heterocyclyl-substituted mandelic acid compounds and mandelonitriles and their use for combating microorganisms
DE3262386D1 (en) * 1981-06-06 1985-03-28 Pfizer Ltd Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US4510148A (en) * 1982-06-12 1985-04-09 Pfizer Inc. 2-Heterocyclic-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ols as antifungal agents
FI834141A (fi) * 1982-11-16 1984-05-17 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av nya arylfenyleterderivat.
DE3307218A1 (de) * 1983-03-02 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte diazolylalkyl-carbinole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel
DK159205C (da) * 1983-03-16 1991-03-04 Pfizer Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion
DE3313073A1 (de) * 1983-04-12 1984-10-18 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-azolyl-3-pyrazolyl-2-propanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
GB8313235D0 (en) * 1983-05-13 1983-06-22 Pfizer Ltd Antifungal agents
DE3319845A1 (de) * 1983-06-01 1984-12-06 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Arylalkylimidazolium- und -triazoliumsalze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mikrozide
US4483863A (en) * 1984-01-20 1984-11-20 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents

Also Published As

Publication number Publication date
IE840393L (en) 1984-09-08
IL71128A0 (en) 1984-06-29
US4625036A (en) 1986-11-25
DE3464605D1 (de) 1987-08-13
FI78692C (fi) 1989-09-11
IE56905B1 (en) 1992-01-29
JPH0542434B2 (hu) 1993-06-28
ATE28194T1 (de) 1987-07-15
HUT34169A (en) 1985-02-28
PT78206A (en) 1984-04-01
JPS59175475A (ja) 1984-10-04
YU41284A (en) 1986-12-31
GR79780B (hu) 1984-10-31
NO162719B (no) 1989-10-30
ES8601973A1 (es) 1985-11-16
DK100684D0 (da) 1984-02-24
FI78692B (fi) 1989-05-31
DK164499B (da) 1992-07-06
EP0122693A1 (en) 1984-10-24
ES537182A0 (es) 1985-12-16
NO162719C (no) 1990-02-07
GB8306351D0 (en) 1983-04-13
DK100684A (da) 1984-09-09
PT78206B (en) 1986-08-05
YU57086A (en) 1986-12-31
AU563978B2 (en) 1987-07-30
AU2507684A (en) 1984-09-13
FI840892A0 (fi) 1984-03-06
YU43599B (en) 1989-08-31
ZA841307B (en) 1984-11-28
ES530414A0 (es) 1985-11-16
FI840892A (fi) 1984-09-09
IL71128A (en) 1988-12-30
YU43666B (en) 1989-10-31
DK164499C (da) 1992-11-16
NZ207412A (en) 1987-01-23
NO840861L (no) 1984-09-10
EP0122693B1 (en) 1987-07-08
ES8603470A1 (es) 1985-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU191258B (en) Process for preparing triazole derivatives
US4916134A (en) 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones
HU189143B (en) Process for preparing 2-/2,4-difluoro-phenyl/-1,3-bis/1h-1,2,4-triazol-1-yl/-propan-2-ol derivatives
HU194839B (en) Process for production of derivatives of triasole and imidasole and medical preparatives containing such compounds
HU205348B (en) Process for producing triazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
SK48894A3 (en) Fungicidal trisubstituted tetrahydrofurans
FI86177B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara triazolfoereningar.
HU191528B (en) Process for preparing bis-triazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients
JPH10506652A (ja) トリアゾール系抗真菌薬
HU188943B (en) Process for producing trizaole derivatives and o-esters or o-ethers thereof
US4505919A (en) Antifungal S-arylmethyl- and S-heterocyclylmethyl ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols
SK16822000A3 (sk) Vodou rozpustné azoly ako širokospektrálne fungicídy
HU195647B (en) Fungicide composition containing triazol derivatives and process for producing the active agents
JP3415865B2 (ja) 光学活性アゾール化合物およびその用途
KR100413219B1 (ko) 아포리포프로테인-b합성억제제인신규한트리아졸론
CA2211458A1 (en) Azole compounds, their production and use
US4554286A (en) Antifungal 1-triazolyl-2-aryl-3-(5-trifluoromethylimidazol-1-yl)propan-2-ol derivatives
CZ282897A3 (cs) N-benzylazoliové deriváty
HU184383B (en) Process for producing phenoxy-amino-propanol derivatives
DK162046B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(halogensubstitueret phenyl)-2-chlor-1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-omega,omega,omega-trifluoralkan-forbindelse eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
JP2000507275A (ja) 真菌感染の治療剤としての新規なトリアゾール類
CZ291790B6 (cs) Azolová sloučenina, způsob výroby a farmaceutický prostředek
CZ289586B6 (cs) Azolové sloučeniny a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
HU197729B (en) Process for producing triazol- and imidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DK157134B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(5-chlorpyrid-2-yl)-1-(2,4-dihalogenphenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-ethanol-forbindelser eller deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee