CN1487922A - 制备杂环茚类似物的方法 - Google Patents

制备杂环茚类似物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1487922A
CN1487922A CNA028041208A CN02804120A CN1487922A CN 1487922 A CN1487922 A CN 1487922A CN A028041208 A CNA028041208 A CN A028041208A CN 02804120 A CN02804120 A CN 02804120A CN 1487922 A CN1487922 A CN 1487922A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
carbazole
group
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA028041208A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1266131C (zh
Inventor
M・斯卡洛内
M·斯卡洛内
醇
T·蔡贝加
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN1487922A publication Critical patent/CN1487922A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1266131C publication Critical patent/CN1266131C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明涉及制备式(I)化合物的新方法，其中R1、R2和X如说明书中所定义，该方法包括将式(II)化合物环羰基化，其中R1、R2、R3和X如说明书中所定义，以生成式(III)化合物，其中R1、R2、R4和X如说明书中所定义，然后进行皂化。

Description

制备杂环茚类似物的方法
本发明涉及制备杂环茚类似物、特别是制备4-羟基咔唑或N-保护的4-羟基咔唑的新方法。这些化合物可用作药物活性化合物例如1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-[[2-(2-甲氧基-苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇(卡维地洛)的结构单元。该化合物在本领域是已知的并且记载于例如EP 0 004920中。它尤其可用于预防和治疗心脏和循环系统的疾病如例如高血压、冠状动脉心脏衰竭、心绞痛等。
Hiday等人在Advances in Metal-Organic Chemistry，第4卷，275-309中描述了吡咯和吲哚衍生物的催化环羰基化方法。这些方法的特征在于温度高、催化剂装载量高和中等的选择性。此外，在这些反应中所需的原料是昂贵的，因为它们必须通过冗长的步骤来制备并且购买不到。
出人意料地是，已发现使用本发明的方法可以从可购买到的原料制备杂环茚类似物、例如吲哚或咔唑的衍生物(例如4-羟基咔唑和N-保护的4-羟基咔唑)而没有上述缺点。
本发明涉及一种制备式(I)的杂环茚类似物的方法：
Figure A0280412000101
其中
R1和R2彼此独立地选自氢或低级烷基；或者
R1和R2与它们所连接的环碳原子一起形成一价的碳环或苯环，其中所述的一价的碳环或苯环可以任选地被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代；
X是O、S或N-Z；
Z是选自SO2Ra、NMe2、CO2Rb和CON(Rc)2的氨基保护基；并且
Ra是低级烷基或芳基；
Rb和Rc是低级烷基；
所述方法包括：
将式(II)的化合物环羰基化：
Figure A0280412000111
其中R3是低级烷基、芳基或芳烷基，且R1、R2和X如上所定义；
以形成式(III)的化合物：
其中R4是低级烷基或芳基，且R1、R2和X如上所定义；
 然后进行皂化。
该方法提供了一种在温和条件下的有效的环羰基化反应。此外，环羰基化反应的底物(式(II)的化合物)不需要例如通过结晶或蒸馏进行纯化，而是可以作为“粗品”物质使用。
根据本发明，术语“环羰基化”是指引入偶联的羰基以形成芳香族化合物的环状结构。
术语“过渡金属化合物”是指金属-膦络合物，其中的术语金属是指Pd、Pt、Ru、Co、Rh或Ni，优选Pd。
术语“配体”是指通式P(R5)(R6)(R7)、(R5)(R6)P-(X)-P(R5)(R6)、As(R5)(R6)(R7)或Sb(R5)(R6)(R7)、优选P(R5)(R6)(R7)的膦、胂或睇的衍生物、优选膦的衍生物，其中R5、R6和R7如下所定义。
术语“烷基”是指1至9个碳原子的支链或直链的一价的烷基(除非另有说明)。术语“低级烷基”是指1至4个碳原子的支链或直链的一价的烷基。该术语还可以由诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基等之类的基团所例证。
单独的或组合中的术语“烷氧基”表示式烷基-O-的基团，其中术语“烷基”具有以上给出的含义。这样的“烷氧基”的例子是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基。
术语“芳基”是指一价的碳环芳香族基团，例如未取代的或被卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级亚烷基二氧基、羧基、三氟甲基等彼此独立地取代的苯基或萘基。
术语“芳烷基”是指残基-CH2-芳基，其中术语芳基如上所定义。
术语“亚烷基二氧基”是指C1-3-烷基-二氧基，例如亚甲二氧基、亚乙二氧基或亚丙二氧基。
术语“卤素”是指氟、氯和溴。
更具体地讲，本发明涉及制备式(I)化合物的方法：
其中
R1和R2彼此独立地选自氢或低级烷基；或者
R1和R2与它们所连接的环碳原子一起形成一价的碳环或苯环，其中所述的一价的碳环或苯环可以任选地被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代；
X是O、S或N-Z；
Z是选自SO2Ra、NMe2、CO2Rb和CON(Rc)2的氨基保护基；并且
Ra是低级烷基或芳基；
Rb和Rc是低级烷基；
所述方法包括：
将式(II)的化合物环羰基化：
Figure A0280412000131
其中R3是低级烷基、芳基或芳烷基，且R1、R2和X如上所定义；
以形成式(III)的化合物：
其中R4是低级烷基或芳基，且R1、R2和X如上所定义；
然后进行皂化。
低级烷基残基R1和R2的例子是甲基、乙基、正丙基和异丙基，优选甲基。通过取代基R1和R2与它们所连接的环碳原子一起形成的优选的一价的碳环是环戊烯基、环己烯基和环庚烯基，优选环己烯基。该环可以被低级烷基、例如甲基和乙基取代。通过取代基R1和R2与它们所连接的环碳原子一起形成的最优选的一价的碳环是未取代的环己烯基。通过R1和R2与它们所连接的环碳原子一起形成的苯基残基可以被卤素、低级烷基或低级烷氧基、优选被氯、溴、甲基或甲氧基取代。最优选R1和R2与它们所连接的环碳原子一起形成未取代的苯环。
在取代基R3中芳基残基的例子是苯基和被卤素或低级烷基取代的苯基，优选未取代的苯基。优选的芳烷基残基R3是未取代的或被卤素或低级烷基取代的苄基。最优选的芳烷基残基R3是未取代的苄基。低级烷基残基R3的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基，优选甲基。
R4取决于环羰基化反应所使用的酸酐。低级烷基残基的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基，优选甲基。芳基残基的例子是苯基。该苯基残基可以被卤素、低级烷基或低级烷氧基、优选被氯、溴、甲基或甲氧基取代。最优选的芳基残基R4是未取代的苯基。
低级烷基残基Ra、Rb和Rc的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基，优选甲基。芳基残基Ra的例子是苯基和萘基。该环可以被卤素或低级烷基、优选被氯、甲基、乙基或异丙基取代。更优选的芳基残基Ra是被卤素或低级烷基、优选被氯、甲基、乙基或异丙基取代的苯基。最优选的芳基残基Ra是苯基。
在另一种优选的实施方案中，本发明涉及如上所述的环羰基化方法，其中R1和R2与它们所连接的环碳原子一起形成苯环，R3是甲基或苯基，X是N-Z，Z是如上所定义的氨基保护基，优选其中的Ra是苯基的式SO2Ra的基团。
在本发明的优选实施方案中，环羰基化反应在碱、酸酐和含有过渡金属化合物和配体的催化剂的存在下进行。
用于本发明的方法的过渡金属化合物包括Pd、Pt、Ru、Co、Rh或Ni的盐，并且还包括Pd/C。过渡金属化合物作为催化剂的用途记载于例如Matsuzaka等人(1988)J.Org.Chem.53，3832中。优选的过渡金属化合物是钯盐，例如Pd(OAc)2、Pd2dba3、PdCl2、Pd2C12(π-烯丙基)2、PdCl2(NCMe)2、[Pd(NCMe)4](BF4)2，最优选Pd(OAc)2。上述催化剂在本领域是已知的(例如美国专利5,380,861；″Carbonylation，Direct Synthesisof Carbonyl Compounds″，H.M.Colquhoun，D.J.Thompson，M.V.Trigg，Plenum Press，1991)和/或是可购买到的(例如购买自Fluka，Buchs，Switzerland或Strem Chemicals，Kehl，Germany)。
催化剂中的过渡金属化合物的配体可选自通式P(R5)(R6)(R7)、(R5)(R6)P-(Y)-P(R5)(R6)、As(R5)(R6)(R7)或Sb(R5)(R6)(R7)、优选P(R5)(R6)(R7)的膦、胂或睇的衍生物、优选膦的衍生物，其中Y、R5、R6和R7如下所定义。
特别适宜的配体是例如记载于Houben-Weyl，″Methoden derorganischen Chemie″，第E1卷，第106页及以后的内容，Georg ThiemeVerlag Stuttgart，1982，和Aspects Homog.Catal.，4，145-202(1981)中的手性的和非手性的一-和二磷化合物，特别是式P(R5)(R6)(R7)和(R5)(R6)P-(Y)-P(R5)(R6)的那些化合物，其中R5、R6和R7彼此独立地是C1-8-烷基、环己基、苄基、萘基、2-或3-吡咯基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-或3-或4-吡啶基、苯基或被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、卤素、三氟甲基、低级亚烷基二氧基或苯基取代的苯基，并且Y是联萘基、6，6′-二甲基-或6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基或基团-(CH2)n-、-CH2CH2-P(C6H5)-CH2CH2-、
Figure A0280412000151
或
Figure A0280412000152
且n是1-8的数。
适宜的磷配体的例子是三苯基膦以及方案1中所示的配体。
方案1：
Figure A0280412000161
P(o-DMA-Ph)3         PPh(3，5-tBu-Ph)2         P(3，5-tBu-Ph)3
P(2-Furyl)3            NMDPP
                                                 AMPHOS
DIOP
                                           MOP
                             PAMP
Figure A0280412000167
(S，S)-DDPPI                DPEphos
                                                       DPPM
Figure A0280412000168
Figure A0280412000169
Figure A02804120001610
IPP-OX-Pn
                         P(m-Tol)3
                                           DPPF
Figure A02804120001612
TROPP-Ph
                   PPh(Diphol)
优选的磷配体是三苯基膦、
Figure A0280412000171
和
Figure A0280412000172
pph(3，5-tBu-Ph)2      P(3，5-tBu-Ph)3，
最优选的磷配体是三苯基膦。
用相应的钯-膦络合物更详细地描述过渡金属络合物的制备：钯-膦络合物可以方便地从钯成分和膦配体就地形成。这些钯成分是例如任选地负载到载体材料例如碳上的金属钯或0-、2-或4-价钯的络合物或盐，例如钯-二(二亚苄基丙酮)、氯化钯、乙酸钯等。对于就地制备，磷配体/过渡金属化合物的比率(mol/mol；P/Pd)约等于0.1∶1至100∶1，优选约等于6∶1至15∶1。适宜的膦配体是例如记载于Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie，第E1卷，第106页及以后的作用，Georg ThiemeVerlag Stuttgart，1982，和Aspects Homog.Catal.，4，145-202(1981)中的手性的和非手性的一-和二磷化合物，特别是上述的那些配体。
对于钯-膦络合物的就地制备，可以使用氯化钯-(II)或乙酸钯-(II)、钯-二氯-二(乙腈)和三芳基膦。
此外，本发明的方法包括将碱如叔碱例如三-烷基-胺、二-烷基-芳基-胺、吡啶、烷基-N-哌啶和例如无机碱例如NaOH、KOH或碳酸盐用于环羰基化反应。碱的例子是(烷基)3胺，-例如三乙胺、乙基-二-异丙基-胺、吡啶、N-甲基-哌啶、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠等。优选的碱是三乙胺。
本发明的方法还包括将式(R4(C＝O))2O的酸酐用于环羰基化反应。与本发明有关的酸酐的例子是乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、异丁酸酐、新戊酸酐、苯甲酸酐等。优选的酸酐是乙酸酐和苯甲酸酐。
用于以上反应的溶剂对于本领域的技术人员是已知的。优选的溶剂是芳香族溶剂例如甲苯、二甲苯、苯、卤代烃例如CH2Cl2、腈例如乙腈、酯例如乙酸乙酯、酰胺例如DMF、醚例如THF、二噁烷、氨基甲酸乙酯例如TMU、亚砜例如DMSO及其混合物。优选的溶剂是甲苯。
以上羰基化反应的反应条件可在一定程度内变化。
温度可以在40℃至170℃间变化，优选60-120℃，最优选反应在约90℃下进行。
底物/催化剂的比率(mol/mol；S/Pd)为1至10,000，优选100至5,000，更优选100至1,500，最优选100至1,000。
对于就地制备，上述的磷配体/过渡金属化合物的比率(mol/mol；P/Pd)为0.1∶1至100∶1，优选6∶1至15∶1。
一氧化碳(CO)压力的上限仅受所用的高压釜规格的限制。对于压力的下限，甚至在CO的压力为1巴的条件下羰基化反应也会发生。优选CO的压力约为20至70巴，更优选35至60巴。
已发现，式(II)的“粗品”化合物可用于制备式(I)的化合物。粗品物质的制备可通过用有机溶剂收集式(II)的化合物、例如乙酸1-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)-烯丙基酯并干燥来进行，没有进一步纯化。该物质的制备列举在实施例2和3中，实施例5描述了将粗品原料用于制备式(I)的化合物。
环羰基化反应之后是皂化。皂化反应的条件在本领域是已知的并记载于例如″Practical Organic Chemistry″，A.I.Vogel，Longmans编，1967，390-393页。在本发明的优选实施方案中，皂化在氢氧化钠水溶液和甲苯的两相混合物中或在甲醇钠的甲醇溶液的均相混合物中进行。
式(II)化合物可通过与本领域已知的方法相类似的方法、例如通过将式(v)化合物
其中R1、R2和X如上所定义；
与其中的-金属-X是-MgCl、-MgBr、-MgI或-Li的式乙烯基-金属-X的试剂发生反应，然后与选自(R3-CO)2O或R3-(CO)-Hal(其中R3如上所定义且Hal是Cl或Br)的酸的衍生物发生反应来制得。
式(V)化合物是可购买到的或者可以通过本领域已知的方法从式(Va)化合物制得
Figure A0280412000191
优选地，式(II)化合物可通过将式(VI)化合物
其中R1、R2和X如上所定义且M是-MgCl、-MgBr、-MgI或-Li；
与丙烯醛反应，然后与选自(R3-CO)2O或R3-(CO)-Hal(其中R3如上所定义且Hal是Cl或Br)的酸的衍生物发生反应来制得。
式(VI)的化合物是可购买到的或者可以通过本领域已知的方法从式(VIa)的化合物或式(VIb)的化合物制得
Figure A0280412000193
其中M1是氯、溴或碘；
在优选的实施方案中，本发明涉及制备4-羟基咔唑或N-保护的4-羟基咔唑的方法。N-保护的4-羟基咔唑可通过以上所述的环羰基化反应、用以上的式(II)化合物(其中R1和R2与它们所连接的环碳原子一起形成苯环，R3如上所定义，X是N-Z且Z是选自SO2Ra、NMe2、CO2Rb和CON(Rc)2的氨基保护基(其中Ra、Rb和Rc如上所定义))作为原料在如上所定义的酸酐和碱的存在下发生反应，然后进行皂化来制得。通过以下所述的脱保护可以将N-保护的4-羟基咔唑转化成4-羟基咔唑。4-羟基咔唑和N-保护的4-羟基咔唑可用于药物活性物质、例如1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇(卡维地洛)及其任选的盐的制备。制备该化合物的方法记载于例如欧洲专利申请EP 0 004920中。
另外，该化合物可按照如下方法制备：
在第一步骤中，通过在碱性条件下与表氯醇反应将以上的式(I)化合物(其中R1和R2与它们所连接的环碳原子一起形成苯环，X是N-Z且Z是选自SO2Ra、NMe2、CO2Rb和CON(Rc)2的氨基保护基(其中Ra、Rb和Rc如上所定义))转化成式(VII)的化合物
Figure A0280412000201
其中Z如上所定义。反应可以在极性有机溶剂如THF、DMF或DMSO中进行，优选不用溶剂而在大大过量的表氯醇中进行。碱性化合物是例如碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、氢氧化钾和氢氧化钠，优选氢氧化钠。温度可以在20℃至100℃之间变化，优选的温度为40-60℃。
上述方法之后是通过与苄基-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺反应将式(VII)化合物转化成式(VIII)化合物。
其中Z如上所定义。反应可以在有机溶剂如乙醇、甲醇、异丙醇、THF和DMF、优选乙醇中进行。温度可以在40至140℃之间变化，优选的温度为60-90℃。
将式(VIII)化合物脱保护生成式(IX)的1-{苄基-[2-(2-甲氧基苯氧基)-乙基]-氨基}-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-丙-2-醇
Figure A0280412000211
脱保护反应的方法在本领域是已知的并且记载于例如P.J.Kocienski，Protecting Groups，Thieme 1994。例如，从其中Z是SO2Ra且Ra是苯基的以上的式(VIII)化合物，可以在碱性条件下在有机溶剂如乙醇、甲醇、异丙醇、THF和DMF或这些溶剂的混合物、优选THF和甲醇的混合物中合成式(IX)的1-{苄基-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-氨基}-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-丙-2-醇。碱性化合物是例如氢氧化钾、氢氧化钠和叔丁醇钾，优选氢氧化钠。温度可以在20℃至100℃之间变化，优选的温度为40-60℃。
将式IX化合物氢化生成式(X)的1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇(卡维地洛)。反应可以在有机溶剂如乙醇、甲醇、异丙醇和THF、优选甲醇中进行。氢气的压力可以在1巴至50巴的压力之间变化，优选的氢气压力为1至10巴。温度可以在20℃至100℃之间变化，优选的温度为40-60℃。
Figure A0280412000212
本发明的另一种实施方案涉及制备1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇的方法，该方法包括：
a)将乙酸1-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)烯丙基酯或苯甲酸1-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)-烯丙基酯环羰基化得到乙酸9-苯磺酰基-9H-咔唑-4-基酯；
b)将乙酸9-苯磺酰基-9H-咔唑-4-基酯皂化得到9-苯磺酰基-9H-咔唑-4-醇；
c)将9-苯磺酰基-9H-咔唑-4-醇与表氯醇在碱性条件下反应得到9-苯磺酰基-4-环氧乙基甲氧基-9H-咔唑；
d)将9-苯磺酰基-4-环氧乙基甲氧基-9H-咔唑与苄基-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺反应得到1-(9-苯磺酰基-9H-咔唑-4-基氧基)-3-{苄基-[2-(2-甲氧基-苯氧基)乙基]-氨基}-丙-2-醇；
e)将1-(9-苯磺酰基-9H-咔唑-4-基氧基)-3-{苄基-[2-(2-甲氧基-苯氧基)乙基]-氨基}-丙-2-醇在碱性条件下脱保护得到1-{苄基-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-氨基}-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-丙-2-醇；
f)将1-{苄基-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-氨基}-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-丙-2-醇在有机溶剂中氢化得到式(X)的1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇。
上述制备1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇(卡维地洛)的方法还可以按照类似方式用式(XI)的4-羟基咔唑
Figure A0280412000221
代替N-保护的4-羟基咔唑作为原料来制备。
通过脱保护将以上的式(I)化合物(其中R1和R2与它们所连接的环碳原子一起形成苯环，X是N-Z且Z是选自SO2Ra、NMe2、CO2Rb和CON(Rc)2的氨基保护基(其中Ra、Rb和Rc如上所定义))转化成式(XI)的4-羟基咔唑。脱保护反应的方法在本领域是已知的并且记载于例如P.J.Kocienski，Protecting Groups，Thieme 1994。例如，从以上的式(I)化合物(其中R1和R2与它们所连接的环碳原子一起形成苯环，X是N-Z，Z是SO2Ra且Ra是苯基)，可以在碱性条件下在有机溶剂如乙醇、甲醇、异丙醇、THF和DMF或这些溶剂的混合物、优选THF中合成4-羟基-咔唑。碱性化合物是例如氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾，优选叔丁醇钾。温度可以在10℃至100℃变化，优选的温度为20℃至40℃。
通过在碱性条件下与表氯醇反应可以将4-羟基-咔唑(XI)转化成式(XII)的化合物。反应可以在极性有机溶剂如THF、DMF或DMSO中进行，优选不用溶剂而在大大过量的表氯醇中进行。碱性化合物是例如碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、氢氧化钾和氢氧化钠，优选氢氧化钠。温度可以在20℃至100℃之间变化，优选的温度为40-60℃。
Figure A0280412000231
上述方法之后是通过与苄基-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺反应将式(XII)化合物转化成式(IX)化合物
Figure A0280412000232
将式IX化合物氢化生成式(X)的1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇(卡维地洛)
Figure A0280412000241
该反应可以按照上面的描述进行。
本发明的另一种实施方案涉及制备1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇的方法，该方法包括：
a)将乙酸1-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)烯丙基酯或苯甲酸1-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)-烯丙基酯环羰基化得到乙酸9-苯磺酰基-9H-咔唑-4-基酯；
b)将乙酸9-苯磺酰基-9H-咔唑-4-基酯皂化得到9-苯磺酰基-9H-咔唑-4-醇；
c)将9-苯磺酰基-9H-咔唑-4-醇脱保护得到4-羟基-咔唑；
d)将4-羟基-咔唑与表氯醇在碱性条件下反应得到4-环氧乙基甲氧基-9H-咔唑；
e)将4-环氧乙基甲氧基-9H-咔唑与苄基-[2-(2-甲氧基-苯氧基]-乙基胺反应得到1-{苄基-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-氨基}-3-(9H-咔唑-4-基氧基)丙-2-醇；
f)将1-{苄基-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-氨基}-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-丙-2-醇在有机溶剂中氢化得到式(X)的1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇。
在另一种实施方案中，本发明涉及以上方法中的任何一种用于制备1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)-乙基]-氨基]-2-丙醇及其任选的盐类的用途。
式(IIa)的化合物是本发明方法的优选的原料
其中R8是氢、乙酰基或苯甲酰基。这些化合物是新的并且也是本发明的主题。
如下实施例将解释本发明的优选实施方案，但并不限制本发明的范围。
                        实施例
                       实施例1
1-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)-烯丙基醇
将10.3g(40mmol)1-(苯基磺酰基)吲哚(按照类似于T.Sakamoto；Y.Kondo；N.Takazawa；H.Yamanaka；J.Chem.Soc.Perkin Trans.I；16；1996；1927-1934的方法合成)的110ml四氢呋喃溶液冷却至-20℃。在20分钟内于-20℃下向搅拌的溶液中加入30ml 1.6M的正丁基锂。将形成的悬浮液升温至10℃并在10℃下搅拌4小时。将混合物再次冷却至-20℃，然后在20分钟内于-20℃下滴加3.4g丙烯醛(61mmol)的20ml THF溶液。将溶液在20℃下搅拌16小时。滴加150ml水并将混合物剧烈搅拌10分钟。分液，将水相用3×100ml甲基-叔丁基-醚萃取。将合并的有机相用100ml盐水洗涤，用硫酸钠干燥并旋转蒸发(35℃，20毫巴)。将残余物通过液相色谱纯化(洗脱剂甲苯/乙酸乙酯6∶1)，收集纯净级分并旋转蒸发(40℃/15毫巴)。
收率：10.0g(80％)。
1H NMR(δ，DDMSO)：5.78(OH，d)，5.86(CH-O，dd)，6.20(CH＝CH2，ddd)，5.19(CH＝CH2，dd)，5.40(CH＝CH2，dd)，芳香族信号在6.7-8.1。
                       实施例2
乙酸1-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)-烯丙基酯
向19.1g 1-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)-烯丙基醇(74mmol)的244ml二氯甲烷溶液中加入34ml三乙胺和0.7g 4-二甲基-氨基吡啶。将溶液冷却至3℃。向磁力搅拌的溶液中用滴液漏斗在低于5℃的温度下加入23.5ml乙酸酐。将反应混合物在22℃下搅拌2小时。在冰浴中冷却后，在20至24℃下加入250ml水。将混合物剧烈搅拌10分钟。分液，将水溶液用250ml二氯甲烷萃取。将合并的有机相用250ml水萃取3次并用250ml盐水萃取1次。将二氯甲烷溶液用硫酸钠干燥，最后旋转蒸发(35℃，50毫巴)，收率22.8g。所形成的油状物不经纯化(粗品)直接用于下一步骤(环羰基化)。
1H NMR(δ，DDMSO)：2.07(CH3-CO，s)，6.87(CH-O，d)，6.19(CH＝CH2，ddd)，5.37(CH＝CH2，dd)，5.38(CH＝CH2，dd)，芳香族信号在6.9-8.0。
                       实施例3
苯甲酸1-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)-烯丙基酯
在10℃下向搅拌中的10.0g 1-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)-烯丙基醇(32mmol)的100ml吡啶溶液中滴加5.6ml苯甲酰氯(48mmol)。将混合物在20℃下继续搅拌1小时。蒸出大部分的吡啶，将残余物分批加入到300ml冰水中。将pH用浓HCl调节至2-3。蒸出水并将残余物溶于100ml乙醚。约1小时后产物结晶。将悬浮液在冰浴中搅拌2小时，然后滤出固体。将粗物质用90ml甲醇重结晶并在35℃下干燥12小时。
收率：5.2g(39％)，HPLC 98.4面积％，m.p.112-114℃。
1H NMR(δ，DDMSO)：7.19(CH-O，d)，6.35(CH＝CH2，ddd)，5.44(CH＝CH2，dd)，5.48(CH＝CH2，dd)，芳香族信号在7.0-8.1。
                       实施例4
乙酸1-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)-烯丙基酯
在-20℃下于1小时内向2.9g(10mmol)1-苯磺酰基-1H-吲哚-2-甲醛(按照类似于M.G.Saulnier，G.W.Gordon，J.Org.Chem.；47；5；1982，757-761的方法合成)的10ml四氢呋喃溶液中加入6.5ml乙烯基氯化镁的1.7M THF溶液。在30分钟内将温度升高至0℃并在该温度保持20分钟。在0℃下于15分钟内向悬浮液中加入1.3ml乙酸酐(14mmol)。移去冷却浴，在20℃下搅拌1小时后，在10-15℃下加入10ml水。在20℃下将混合物继续搅拌1小时。分液，将水相用20ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用20ml盐水洗涤，用硫酸钠干燥并旋转蒸发(35℃，12毫巴)。将粗物质通过液相色谱纯化(洗脱剂异己烷/乙酸乙酯9∶1)。
收率：3.9g，经NMR分析的纯度为60％。
1H NMR(δ，DDMSO)：2.07(CH3-CO，s)，6.87(CH-O，d)，6.19(CH＝CH2，ddd)，5.37(CH＝CH2，dd)，5.38(CH＝CH2，dd)，芳香族信号在6.9-8.0。
                               实施例5
乙酸1-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)-烯丙基酯(粗品)的环羰基化
在氩气流下，向高压釜中加入1.066g乙酸1-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)-烯丙基酯(3.0mmol，油状物，粗品)、0.57ml乙酸酐(6.0mmol)、0.92ml三乙胺(6.6mmol)和2.5ml由6.73mg乙酸钯(0.030mmol)和78.7mg三苯基膦(0.30mmol)的25ml甲苯溶液制备的催化剂溶液。然后将高压釜密封，用20巴的一氧化碳加压3次并排空，最后用50巴的一氧化碳加压。将反应混合物磁力搅拌并在90℃下加热20小时。冷却并排空高压釜后，将深色的反应混合物倒在冰水上并将两相溶液剧烈搅拌1小时。将水相用20ml甲苯萃取，并将甲苯相在分液漏斗中用10ml水和10ml盐水萃取。将合并的甲苯相用硫酸钠干燥，最后旋转蒸发(47℃，10毫巴)。将得到的褐色残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱剂：环己烷/叔丁基甲基醚2∶1 vol/vol)得到960mg(88％)浅褐色油状的乙酸9-苯磺酰基-9H-咔唑-4-基酯。
1H NMR(δ，CDCl3)：2.48(OAc，单峰)，芳香族信号在7.2-8.4。
                           实施例6
乙酸9-苯磺酰基-9H-咔唑-4-基酯的皂化
将0.96g乙酸9-苯磺酰基-9H-咔唑-4-基酯(2.62mmol)的15ml甲醇溶液用3.5ml 4M氢氧化钠(14mmol)处理并在50℃下搅拌1.5小时。冷却至室温后，通过旋转蒸发从反应混合物中蒸除甲醇，然后将残余物在叔丁基甲基醚和2N HCl水溶液之间进行分配。干燥(Na2SO4)后将有机相蒸发至干得到0.84g(99％)橙褐色油状的9-苯磺酰基-9H-咔唑-4-醇。
1H NMR(δ，CDCl3)：5.6(OH，宽峰)，6.7(1H，d)，其它的芳香族信号在7.3-8.4。
                       实施例7
磺酰基保护基的脱除
将0.83g 9-苯磺酰基-9H-咔唑-4-醇(2.57mmol)的18ml四氢呋喃溶液用2.88g叔丁醇钾(25.7mmol)处理并将悬浮液在室温及氩气氛下搅拌过夜。然后加入2N盐酸溶液，直至pH为3，然后将形成的褐色溶液在20ml叔丁基甲基醚和5ml水之间进行分配.用硫酸钠干燥后，将有机相旋转蒸发(50℃/10毫巴)得到500mg深色油状物，根据HPLC分析(对称性C8柱5μm，250×4.6mm，用pH 7的磷酸盐缓冲液/乙腈/水2∶1∶7的混合物(40％)和乙腈(60％)洗脱；保留时间4.2分钟)，其含有70％的4-羟基-9H-咔唑。
1H NMR(δ，CDCl3)：5-5.5(OH，非常宽的峰)，6.5(1H，d)，8.0(NH，宽峰)，其它的芳香族信号在6.9-8.2。
在室温下，将油状物用木炭(Darco KB-B)在甲醇中处理1小时，过滤并蒸发得到浅褐色固体状的4-羟基-9H-咔唑，可将其通过用甲苯结晶纯化。
                       实施例8
用结晶的乙酸1-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)-烯丙基酯合成9-苯磺酰基-9H-咔唑-4-醇
在2℃下，将16.60g乙酸1-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)-烯丙基酯(46.7mmol，粗品)用20ml二异丙基醚和10ml己烷结晶。过滤得到12.7g(76％)浅米色结晶状的纯净的乙酸1-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)-烯丙基酯，m.p.81-84℃。按照类似于实施例1的方法将9.953g该物质进行环羰基化反应，进行后处理后得到10.62g浅褐色油状的乙酸9-苯磺酰基-9H-咔唑-4-基酯，根据HPLC分析其纯度为91％(94.4％分离的收率)。按照类似于实施例6的方法，将10.50g该物质不经进一步纯化直接进行皂化反应，得到9.60g橙褐色结晶状的9-苯磺酰基-9H-咔唑-4-醇，根据HPLC分析其纯度为85％。因此，两个步骤的总收率为90.8％。
                       实施例9
苯甲酸1-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)-烯丙基酯的环羰基化
在氩气流下，向高压釜中加入4.17g苯甲酸1-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)-烯丙基酯(10.0mmol)、1.89ml乙酸酐(20.0mmol)、3.08ml三乙胺(22.0mmol)、15ml甲苯和5.0ml由9.0mg乙酸钯(0.04mmol)和105mg三苯基膦(0.40mmol)的20ml甲苯溶液制备的催化剂溶液。然后将高压釜密封，用20巴的一氧化碳加压3次并排空，最后用50巴的一氧化碳加压。将反应混合物磁力搅拌并在90℃下加热20小时。冷却并排空高压釜后，将深色的反应混合物倒在冰水上并将两相溶液剧烈搅拌1小时。将甲苯相用碳酸氢钠半饱和溶液萃取两次，然后将合并的有机相用20ml甲苯萃取，用硫酸钠干燥，最后旋转蒸发(47℃，10毫巴)。所得到的橙色油状残余物(4.15g，91％收率)为乙酸9-苯磺酰基-9H-咔唑-4-基酯，根据HPLC分析，其纯度为80％。MS：365.0(M)+。
                       实施例10
乙酸9-苯磺酰基-9H-咔唑-4-基酯的皂化
按照与实施例6所述类似的方式，将4.15g乙酸9-苯磺酰基-9H-咔唑-4-基酯(在实施例9中制得)进行处理得到4.15g橙褐色结晶状的9-苯磺酰基-9H-咔唑-4-醇，根据HPLC分析其纯度为73％。
                       实施例11
9-苯磺酰基-4-环氧乙基甲氧基-9H-咔唑
向配备有磁力搅拌器、温度计和氮气入口的1升三颈玻璃烧瓶中加入23.6g 9-苯磺酰基-9H-咔唑-4-醇(73mmol)和236ml表氯醇(3.0mol)，然后在20℃下向形成的溶液中一次性加入236ml 5N氢氧化钠溶液。将油浴的温度升高至45℃，内部温度缓慢升高至55℃，30分钟后内部温度为45℃。继续搅拌3小时。用旋转蒸发仪(T浴50℃，10毫巴)蒸出大部分的表氯醇和水，将残余物溶于236ml THF和236ml 5N氢氧化钠溶液的混合物并在30℃下搅拌18小时。将其冷却至20℃并分液。将水相用300ml乙酸乙酯萃取，将合并的有机相用2×300ml盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并旋转蒸发(T浴40℃，20毫巴)。将形成的褐色油状物在700ml乙醚中在20℃下搅拌1小时，使产物结晶。将悬浮液在冰浴中搅拌1小时，将产物抽吸过滤并用50ml冷乙醚洗涤。将物质在50℃下干燥6小时。
收率：18.7g(67.5％)浅褐色固体状的9-苯磺酰基4-环氧乙基甲氧基-9H-咔唑，m.p.107/108-110℃。
1H NMR(δ，DDMSO)：4.09(CH2-O，dd)，4.56(CH2-O，dd)，3.49(CH-O，环，dddd)，2.80(CH2-O，环，dd)，2.90(CH2-O，环，dd)，芳香族信号在6.9-8.3。
从母液中分离出另外的5.3g物质，m.p.100/103-107℃。
                       实施例12
1-(9-苯磺酰基-9H-咔唑-4-基氧基)-3-{苄基-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-氨基}-丙-2-醇
将7.4g苄基-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺(29mmol)溶于47ml乙醇。向搅拌中的溶液中加入10g 9-苯磺酰基-4-环氧乙基甲氧基-9H-咔唑(26mmol)并将混合物加热回流15小时。将沸腾的溶液用1g活性炭处理30分钟。趁热滤出活性炭并用20ml乙醇洗涤。将乙醇旋转蒸发(T浴40℃，20毫巴)并将粗物质通过液相色谱纯化(洗脱剂甲苯/乙酸乙酯4∶1)，收集纯净级分并旋转蒸发(40℃/15毫巴)。
收率：11.1g(67％)。
1H NMR(δ，DDMSO)：4.21(-O-CH2-CH-O，dd)，4.09(-O-CH2-CH-O，m)，4.10(-O-CH2-CH-O，m)，4.91(-OH，d)，2.72(-O-CH-CH2-N，dd)，2.86(-O-CH-CH2-N，dd)，3.72(N-CH2-Ph，d)，3.81(N-CH2-Ph，d)，2.89(N-CH2-CH2-O，m)，3.99(N-CH2-CH2-O，t)，3.64(-O-CH3，s)，芳香族信号在6.7-8.3。
                       实施例13
1-{苄基-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-氨基}-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-丙-2-醇
将3.3g 1-(9-苯磺酰基-9H-咔唑-4-基氧基)-3-{苄基-[2-(2-甲氧基苯氧基)-乙基]-氨基}-丙-2-醇(5.2mmol)溶于33ml THF/甲醇(2∶1)。一次性加入1.1g氢氧化钠的1.7ml水溶液。将混合物在50℃下搅拌18小时。将混合物旋转蒸发(35℃/20毫巴)。将残余物溶于25ml甲苯和20ml水。分液，将甲苯相用25ml水洗涤3次。将有机相旋转蒸发(40℃/15毫巴)并将残余物用9ml乙醇结晶。将产物抽吸过滤并用3ml冷乙醇洗涤2次。将物质在50℃下干燥12小时。
收率：1.7g(65)，m.p.92-96℃。
                       实施例14
4-环氧乙基甲氧基-9H-咔唑
将10.4g 4-羟基-咔唑(57mmol)溶于31.1ml DMSO。加入6.9ml表氯醇(88mmol)，然后加入57ml 1N氢氧化钠溶液。将混合物在40℃下搅拌8小时。将其冷却至20℃并加入130ml水。将产物抽吸过滤并用3×30ml水洗涤。将粗物质用异丙醇重结晶。将物质在60℃下干燥12h。
收率：9.8g(72％)，m.p.128-132℃。
                       实施例15
1-{苄基-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-氨基}-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-丙-2-醇
将35.0g苄基-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺(136mmol)溶于225ml乙醇。向搅拌中的溶液中加入30.1g 4-环氧乙基甲氧基-9H-咔唑(126mmol)并将混合物加热回流15小时。将沸腾的溶液用3g活性炭处理30分钟。趁热滤出活性炭并用20ml乙醇洗涤。将溶液在室温下搅拌3小时，然后在0℃下搅拌5小时。将产物抽吸过滤并用10ml冷乙醇洗涤2次。将物质在50℃下干燥12小时。
收率：51.0g(82％)，根据HPLC分析其纯度为99.3％。
                       实施例16
1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基氨基]-丙-2-醇(卡维地洛)
将10g 1-{苄基-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-氨基}-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-丙-2-醇(20mmol)溶于80ml甲醇。加入1g Pd-C(10％)并将悬浮液升温至50℃。将混合物在常压下氢化约7小时。抽滤出Pd-催化剂并用25ml热甲醇洗涤。蒸出80ml甲醇，然后将残余物冷却至0℃并在该温度保持6小时。将产物过滤并用3ml冷甲醇洗涤2次。将物质在60℃下干燥12小时。
收率：7.5g(91％)，m.p.112-114℃。

Claims (31)

1、一种制备式(I)化合物的方法：
Figure A0280412000021
其中
R1和R2彼此独立地选自氢和低级烷基；或
R1和R2与它们所连接的环碳原子一起形成一价的碳环或一价的碳环芳环，其中所述的一价的碳环或一价的碳环芳环可任选地被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代；
X是O、S或N-Z；
Z是选自SO2Ra、NMe2、CO2Rb和CON(Rc)2的氨基保护基；
Ra是低级烷基或芳基；且
Rb和Rc是低级烷基；
该方法包括：
将式(II)化合物环羰基化：
其中R3是低级烷基、芳基或芳烷基且R1、R2和X如上所定义；
以形成式(III)化合物：
Figure A0280412000023
其中R4是低级烷基或芳基且R1、R2和X如上所定义；
然后将式(III)化合物皂化。
2、根据权利要求1所述的方法，其中X是N-Z。
3、根据权利要求1-2中任何一项所述的方法，其中Z是SO2Ra且Ra是苯基。
4、根据权利要求1-3中任何一项所述的方法，其中R1和R2与它们所连接的环碳原子一起形成苯环。
5、根据权利要求1-4中任何一项所述的方法，其中R3是甲基或苯基。
6、根据权利要求1-5中任何一项所述的方法，其中，环羰基化反应在碱、酸酐和含有过渡金属化合物和配体的催化剂的存在下进行。
7、根据权利要求1-6中任何一项所述的方法，其中的过渡金属化合物是钯盐。
8、根据权利要求7所述的方法，其中的过渡金属化合物选自Pd(OAc)2、Pd2dba3、PdCl2、Pd2Cl2(π-烯丙基)2、PdCl2(NCMe)2、[Pd(NCMe)4](BF4)2或Pd/C。
9、根据权利要求8所述的方法，其中的过渡金属化合物是Pd(OAc)2。
10、根据权利要求1-9中任何一项所述的方法，其中的配体是P(R5)(R6)(R7)或(R5)(R6)P-(Y)-P(R5)(R6)，其中R5、R6和R7彼此独立地是C1-8-烷基、环己基、苄基、萘基、2-或3-吡咯基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-或3-或4-吡啶基、苯基或被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、卤素、三氟甲基、低级亚烷基二氧基或苯基取代的苯基，并且Y是联萘基、6，6′--二甲基-或6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基或基团-(CH2)n-、-CH2CH2-P(C6H5)-CH2CH2-、
或
Figure A0280412000032
之一，并且n是1-8的数。
11、根据权利要求1-9中任何一项所述的方法，其中的配体选自三苯基膦和
P(o-DMA-Ph)3         PPh(3，5-tBu-Ph)2         P(3，5-tBu-Ph)3
P(2-Furyl)3            NMDPP
                                                    AMPHOS
Figure A0280412000045
  DIOP
                            PAMP
                                              MOP
Figure A0280412000047
(S，S)-DDPPI               DPEphos
                                                    DPPM
Figure A0280412000049
IPP-OX-Pn
                     P(m-Tol)3         DPPF
Figure A02804120000411
TROPP-Ph
                   PPh(Diphol)
12、根据权利要求1-9中任何一项所述的方法，其中的配体是三苯基膦、
Figure A0280412000051
和
pph(3，5-tBu-Ph)2      P(3，5-tBu-Ph)3。
13、根据权利要求1-12中任何一项所述的方法，其中环羰基化反应在选自三烷基胺、二烷基芳基胺、吡啶、烷基-N-哌啶、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸盐的碱的存在下进行。
14、根据权利要求1-12中任何一项所述的方法，其中环羰基化反应在三乙胺的存在下进行。
15、根据权利要求1-14中任何一项所述的方法，其中环羰基化反应在式(R4(C＝O))2O的酸酐的存在下进行，其中R4如权利要求1中所定义。
16、根据权利要求1-14中任何一项所述的方法，其中环羰基化反应在选自乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、异丁酸酐、新戊酸酐和苯甲酸酐的酸酐的存在下进行。
17、根据权利要求1-16所述的方法，其中，式(II)化合物通过将式(V)化合物
其中R1、R2和X如上所定义；
与其中的-金属-X是-MgCl、-MgBr、-MgI或-Li的式乙烯基-金属-X的试剂反应，然后与选自(R3-CO)2O或R3-(CO)-Hal的酸的衍生物反应来制备，其中R3如权利要求1至16所定义且Hal是Cl或Br。
18、根据权利要求1-15所述的方法，其中，式(II)化合物通过将式(VI)化合物
其中R1、R2和X如上所定义且M是-MgCl、-MgBr、-MgI或-Li；
与丙烯醛反应，然后与选自(R3-CO)2O或R3-(CO)Hal的酸的衍生物反应来制备，其中R3如权利要求1至17中所定义且Hal是Cl或Br。
19、根据权利要求1-17中任何一项所述的方法，其中皂化反应在氢氧化钠在甲苯中的两相混合物中或在甲醇钠在甲醇中的均相混合物中进行。
20、根据权利要求1-19中任何一项所述的方法，其中R1和R2与它们所连接的环碳原子一起形成苯环；X是N-Z且Z如权利要求1或3所定义。
21、根据权利要求20所述的方法，其中通过脱保护将式(I)的N-保护的4-羟基咔唑转化成式(XI)的4-羟基咔唑
22、根据权利要求21所述的方法，其中通过在碱性条件下与表氯醇反应将式(XI)的4-羟基咔唑转化成式(XII)的化合物
23、根据权利要求22所述的方法，其中通过与苄基-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺反应将式(XII)的化合物转化成式(IX)的化合物
Figure A0280412000071
24、根据权利要求20所述的方法，其中通过在碱性条件下与表氯醇反应将式(I)的N-保护的4-羟基咔唑转化成式(VII)的化合物
Figure A0280412000072
其中Z如权利要求1中所定义。
25、根据权利要求24所述的方法，其中通过与苄基-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺反应将式(VII)的化合物转化成式(VIII)的化合物
Figure A0280412000073
其中Z如权利要求1中的定义。
26、根据权利要求25所述的方法，其中通过脱保护将式(VIII)的化合物转化成式(IX)的化合物
Figure A0280412000081
27、根据权利要求23或26中任何一项所述的方法，其中通过氢化将式(IX)的化合物转化成式(X)的1-(4-咔唑基氧基)-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基氨基]-2-丙醇
Figure A0280412000082
28、根据权利要求1-27中任何一项所述的制备1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇的方法，该方法包括：
a)将乙酸1-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)-烯丙基酯或苯甲酸1-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)-烯丙基酯环羰基化得到乙酸9-苯磺酰基-9H-咔唑-4-基酯；
b)将乙酸9-苯磺酰基-9H-咔唑-4-基酯皂化得到9-苯磺酰基-9H-咔唑-4-醇；
c)将9-苯磺酰基-9H-咔唑-4-醇与表氯醇在碱性条件下反应得到9-苯磺酰基-4-环氧乙基甲氧基-9H-咔唑；
d)将9-苯磺酰基-4-环氧乙基甲氧基-9H-咔唑与苄基-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺反应得到1-(9-苯磺酰基-9H-咔唑-4-基氧基)-3-{苄基-[2-(2-甲氧基-苯氧基)乙基]-氨基}-丙-2-醇；
e)将1-(9-苯磺酰基-9H-咔唑-4-基氧基)-3-{苄基-[2-(2-甲氧基-苯氧基)乙基]-氨基}-丙-2-醇在碱性条件脱保护得到1-{苄基-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-氨基}-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-丙-2-醇；和
f)将1-{苄基-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-氨基}-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-丙-2-醇在有机溶剂中氢化得到1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇。
29、根据权利要求1-28中任何一项所述的方法用于制备1-(4-咔唑基氧基)-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基氨基]-2-丙醇的用途。
30、式(IIa)的化合物：
其中R8是氢、乙酰基或苯甲酰基。
31、如上所述的本发明。
CNB028041208A 2001-01-25 2002-01-22 制备杂环茚类似物的方法 Expired - Fee Related CN1266131C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01101584 2001-01-25
EP01101584.9 2001-01-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1487922A true CN1487922A (zh) 2004-04-07
CN1266131C CN1266131C (zh) 2006-07-26

Family

ID=8176288

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB028041208A Expired - Fee Related CN1266131C (zh) 2001-01-25 2002-01-22 制备杂环茚类似物的方法

Country Status (9)

Country Link
US (2) US6777559B2 (zh)
EP (1) EP1355880A2 (zh)
JP (1) JP4056883B2 (zh)
KR (1) KR100559019B1 (zh)
CN (1) CN1266131C (zh)
CA (1) CA2434408C (zh)
JO (1) JO2433B1 (zh)
MX (1) MXPA03006606A (zh)
WO (1) WO2002059089A2 (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6699997B2 (en) 2000-06-28 2004-03-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Carvedilol
PL371409A1 (en) * 2002-01-15 2005-06-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline solids of carvedilol and processes for their preparation
US20070191456A1 (en) * 2004-04-22 2007-08-16 Tarur Venkatasubramanian R Novel process for the preparation of 1-(9h-carbazol-4-yloxy)-3-[[2-(-methoxyphenoxy)-ethyl] amino]-propan-2-ol
GB0411273D0 (en) * 2004-05-20 2004-06-23 Cipla Ltd Process and product
EP1781611A1 (en) * 2005-06-09 2007-05-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of carvedilol and processes for their preparation
EP1991527A2 (en) * 2006-06-28 2008-11-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Polymorphous forms of carvedilol phosphate
WO2008038301A1 (en) * 2006-09-26 2008-04-03 Morepen Laboratories Limited A process for the preparation of carvedilol
EP2114881A1 (en) * 2007-02-26 2009-11-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the purification of carvedilol or its salts thereof

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1078923B1 (en) 1999-08-02 2006-03-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of benzothiophene derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US6777559B2 (en) 2004-08-17
CA2434408A1 (en) 2002-08-01
US7169935B2 (en) 2007-01-30
CN1266131C (zh) 2006-07-26
US20020099223A1 (en) 2002-07-25
WO2002059089A2 (en) 2002-08-01
JO2433B1 (en) 2008-04-17
JP4056883B2 (ja) 2008-03-05
CA2434408C (en) 2009-10-20
US20040127723A1 (en) 2004-07-01
KR100559019B1 (ko) 2006-03-10
WO2002059089A3 (en) 2002-10-31
MXPA03006606A (es) 2003-09-22
JP2004519465A (ja) 2004-07-02
KR20030077007A (ko) 2003-09-29
EP1355880A2 (en) 2003-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1285578C (zh) 取代苯甲酸酰胺及其在抑制血管生成中的应用
CN1835923A (zh) 制备4－氨基－3－喹啉腈的方法
CN1047385C (zh) 3-吲哚基哌啶和含有它们的药物组合物
CN1305853C (zh) Hmg辅酶a还原酶抑制剂的制备方法
CN1040025A (zh) 新的四氢苯并吲哚丙酸磺酰胺的制备
CN1266131C (zh) 制备杂环茚类似物的方法
CN1064482A (zh) 新的3-环烷基丙酰胺，它们的互变异构体及其盐类的制备方法
CN1870999A (zh) 炔烃ⅰ
CN101056853A (zh) 异吲哚衍生物的制备方法
CN1545502A (zh) 吲哚衍生物的制备方法
CN1729173A (zh) N－(吲哚乙基)环胺化合物
CN1033800A (zh) 茚满衍生物和其制备方法
CN1083430C (zh) 咔唑酮衍生物
CN1229347C (zh) 制备哌啶衍生物非索非那定的方法
CN1461301A (zh) 苯并[b]噻吩衍生物及其制备方法
CN1283196A (zh) N－苯基酰胺和n－吡啶基酰胺、其制备方法和含有它们的药物组合物
CN1349501A (zh) 三环氨基衍生物的新的制备方法
CN1377337A (zh) 苯乙酸衍生物的制备方法
CN1195739C (zh) 2－氨磺酰苯甲酸衍生物
CN88100478A (zh) 烷基褪黑激素
CN1218941C (zh) 乙磺酰哌啶衍生物的制备方法
CN1027066C (zh) 吲哚衍生物的制备方法
CN1400974A (zh) 氨基酸化合物及其作为nep、ace和ece抑制剂的用途
CN1255404C (zh) 制备取代的咪唑并吡啶化合物的方法
CN87106895A (zh) 苯氧基乙酸衍生物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20060726

Termination date: 20120122