CN113993868A - 取代的吡唑并吡啶酰胺以及它们作为glun2b受体调节剂的用途 - Google Patents

取代的吡唑并吡啶酰胺以及它们作为glun2b受体调节剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了取代的吡唑并吡啶作为GluN2B受体配体。此类化合物可用于GluN2B受体调节中和用来治疗由GluN2B受体活性介导的疾病状态、障碍和病症的药物组合物和方法中。

Description

取代的吡唑并吡啶酰胺以及它们作为GLUN2B受体调节剂的 用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年6月14日提交的美国临时申请号62/861,656和2020年6月9日提交的阿根廷申请号P 20 01 01623的优先权权益，这些申请中每个申请的内容全文以引用方式并入本文。
技术领域
本发明涉及具有GluN2B调节特性的化合物、包含这些化合物的药物组合物、制备这些化合物的化学方法以及它们在动物(特别是在人类)中治疗与GluN2B受体活性相关疾病的用途。
背景技术
谷氨酸盐是在大脑中广泛传播的主要兴奋性神经递质之一。其第一次作为兴奋信使角色的指示是在20世纪50年代，当时观察到静脉注射谷氨酸盐引起惊厥。然而，在20世纪70年代和20世纪80年代之前，未进行整个谷氨酸能神经递质体系及其各种受体的检测，当时开发了许多拮抗剂，或者在PCP和开他敏的情况下被识别为拮抗剂。最终，在20世纪90年代，分子生物学提供了用于谷氨酸能受体(glutamatergic receptor)分类的工具。
N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体是介导脑中兴奋性突触传递的离子型谷氨酸受体的亚型。NMDA受体广泛分布于整个大脑，并且在突触可塑性、突触发生、兴奋性中毒、记忆获得和学习中起关键作用。NMDA受体与离子型谷氨酸受体(AMPA和红藻氨酸受体)的其它主要亚型的不同之处在于其在静止膜电位下被Mg2+阻断，是高度Ca2+可渗透的，并且需要由两种不同的神经递质共同激活：谷氨酸和甘氨酸(或D-丝氨酸)(Traynelis SF等人，PharmacolRev.2010；62(3):405-96)。Ca2+通过NMDA受体流入触发信号级联并调节对于不同形式的突触可塑性至关重要的基因表达，包括突触效应长时程增强(LTP)(Berberich S等人，Neuropharmacology 2007；52(1):77-86)和长时程抑制(LTD)(Massey，PV等人，JNeurosci.2004年9月8日；24(36):7821-8)。
绝大多数哺乳动物NMDA受体形成异源四聚体，所述异源四聚体由两个专性GluN1单元和两个可变GluN2受体亚基构成，其分别由GRIN1基因和四个GRIN2基因中的一个编码。一个或两个GRIN2亚基可由GluN3A或GluN3B亚基潜在置换。GRIN1基因产物具有8个剪接变体，然而4个不同的GRIN2基因(GRIN2A-D)编码四个不同的GluN2亚基。甘氨酸结合位点存在于GluN1亚基上并且谷氨酸结合位点存在于GluN2亚基上。
GluNR2亚基在确定NMDA受体组件的功能和药理学性质时起主要作用，并且在脑的不同区域表现出不同的分布。例如，GluN2B亚基主要在成年哺乳动物脑的前脑中表达(Paoletti P等人，Nat Rev Neurosci.2013；14(6):383-400；Watanabe M等人，J CompNeurol.1993；338(3):377-90)，并且涉及学习、记忆加工、情绪、注意力、情感和疼痛感知(Cull-Candy S等人，Curr Opin Neurobiol.2001；11(3):327-35)。
调节含GluN2B的NMDA受体功能的化合物可用于治疗许多神经和精神障碍，包括但不限于双相性精神障碍(Martucci L等人，Schizophrenia Res，2006；84(2-3):214-21)，重度抑郁症(Miller OH等人，eLife.2014；3:e03581；Li N等人，Biol Psychiatry.2011；69(8):754-61)，难治性抑郁症(Preskorn SH等人，J Clin Psychopharmacol.2008；28(6):631-7)和其它情绪障碍(包括精神分裂症(Grimwood S等人，Neuroreport.1999；10(3):461-5；Weickert CS等人，Molecular Psychiatry(2013)18，1185–1192)，产前和产后抑郁症、季节性情感障碍等)、阿尔茨海默病(Hanson JE等人，Neurobiol Dis.2015；74:254-62；Li S等人，J Neurosci.2011；31(18):6627-38)和其它痴呆(Orgogozo JM等人，Stroke2002，33：1834–1839)，帕金森氏病(Duty S,CNS Drugs.2012；26(12):1017-32；Steece-Collier K等人，Exp Neurol.2000；163(1):239-43；Leaver KR等人，Clin Exp PharmacolPhysiol.2008；35(11):1388-94)，亨廷顿舞蹈病(Tang TS等人，Proc Natl Acad SciUSA.2005；102(7):2602-7；Li L等人，J Neurophysiol.2004；92(5):2738-46)，多发性硬化症(Grasselli G等人，Br J Pharmacol.2013；168(2):502-17；Farjam M等人，Iran JPharm Res.2014；13(2):695-705)，认知损害(Wang D等人，2014，Expert Opin TherTargets Expert Opin Ther Targets.2014；18(10):1121-30)，头部损伤(Bullock MR等人，Ann N Y Acad Sci.1999；890:51-8)，脊髓损伤、中风(Yang Y等人，J Neurosurg.2003；98(2):397-403)，癫痫(Naspolini AP等人，Epilepsy Res.2012年6月；100(1-2):12-9)，运动障碍(例如，运动困难)(Morissette M等人，Mov Disord.2006；21(1):9-17)，各种神经退行性疾病(例如，肌萎缩性脊髓侧索硬化症(Fuller PI等人，Neurosci Lett.2006；399(1-2):157-61)或与细菌或慢性感染相关联的神经退行性变)，青光眼(Naskar R等人，SeminOphthalmol.1999年9月；14(3):152-8)，疼痛(例如，慢性疼痛、癌症疼痛、手术后疼痛和神经性疼痛(Wu LJ和Zhuo M，Neurotherapeutics.2009；6(4):693-702)，糖尿病性神经病变、偏头痛(Peeters M等人，J Pharmacol Exp Ther.2007；321(2):564-72)，脑缺血(Yuan H等人，Neuron.2015；85(6):1305-18)，脑炎(Dalmau J.等人，Lancet Neurol.2008；7(12):1091-8.)，自闭症和自闭症谱系障碍(Won H.等人，Nature.2012；486(7402):261-5)，记忆和学习障碍(Tang，Y.P.等人，Nature.1999；401(6748):63-9)，强迫性神经失调(Arnold PD等人，Psychiatry Res.2009；172(2):136-9.)，注意缺陷多动症(ADHD)(Dorval KM等人，Genes Brain Behav.2007；6(5):444-52)，PTSD(Haller J等人，Behav Pharmacol.2011；22(2):113-21；Leaderbrand K等人，Neurobiol Learn Mem.2014；113:35-40)，耳鸣(GuittonMJ和Dudai Y，Neural Plast.2007；80904；Hu SS等人，2016；273(2):325-332)，睡眠障碍(如发作性嗜睡病或白日过度嗜睡，专利WO 2009058261 A1)，眩晕和眼球震颤(Straube A.等人，Curr Opin Neurol.2005；18(1):11-4；Starck M等人，Neurol.1997年1月；244(1):9-16)，焦虑自身免疫性疾病如神经系统性红斑狼疮(Kowal C等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2006；103，19854–19859)和成瘾性疾病(例如酒瘾、吸毒)(Nagy J，2004，Curr Drug Targets CNS Neurol Disord.2004；3(3):169-79。Shen H等人，Proc Natl Acad Sci USA.2011；108(48):19407-12)。
鉴于GluN2B的临床重要性，调节GluN2B受体功能的化合物的鉴定在新治疗剂的开发中呈现出极大的吸引力。本文提供了此类化合物。
发明内容
本发明涉及一般和优选的实施方案，这些实施方案分别由本文随附的独立和从属权利要求限定，并以引用方式并入本文中。本发明的一个方面涉及式(I)的化合物以及式(I)的化合物的药学上可接受的盐，
Figure BDA0003410562940000041
其中
R1为H、卤素或CH3；
Ar1选自：
(a)被一个成员取代的苯基，所述一个成员选自：卤素、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6全卤代烷基、CN和C3-6环烷基；
(b)被两个或三个成员取代的苯基，所述两个或三个成员各自独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤代烷基和(C＝O)CH3；以及
(c)被一个或两个成员独立地取代的噻吩基，所述一个或两个成员选自：卤素、C1-6烷基和C1-6全卤代烷基；和被CF3取代的吡啶；
R2选自：
(d)
Figure BDA0003410562940000051
其中
Ra各自独立地选自：H、卤素、OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基、CH2OH、CH(OH)(CH3)、CH2OCH3、OC1-6卤代烷基、OC1-6烷基、NH(CH3)、NHCO2CH3、NHC(＝O)CH3、NHC(＝O)CF3、NHC(＝O)环丙基、N(CH3)C(＝O)CH3、C(＝O)N(CH3)2、C(＝O)CH3、CN、NHSO2CH3、SO2CH3、1H-咪唑-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶-4-基和吡咯烷-2-酮；或者两个Ra成员组合以形成C3-6环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基任选地被一个或两个F成员取代；
(e)
Figure BDA0003410562940000052
其中
Rb各自独立地选自：H、OH、F、OCH3、CH2OCH3和NHC(＝O)CH3；或者两个Rb成员合在一起以形成＝O；
(f)
Figure BDA0003410562940000053
和
(g)
Figure BDA0003410562940000054
其中
Rd选自：C1-6烷基；C2-6烯基；C1-6卤代烷基；CH2CH2OCH3；CH2CH2OH；CH2CN；NH2；NH-C(＝O)CH3；C3-6环烷基；被两个F成员取代的C3-6环烷基；1-甲基氮杂环丁烷-3-基；以及氧杂环丁烷-3-基；
Re为H或CH3；
n为1或2；并且
m为1或2；
以及式(I)的化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、同位素变体、N-氧化物或溶剂化物；
其它实施方案涉及式(I)的化合物的药学上可接受的盐、式(I)的化合物的药学上可接受的前药和式(I)的化合物的药物活性代谢物。
在某些实施方案中，式(I)的化合物为选自下文具体实施方式中所描述或例举的那些种类的化合物。
在另一方面，本发明涉及式(I)的化合物的对映体和非对映体，以及药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明涉及用于治疗由GluN2B受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的药物组合物，其包含有效量的至少一种选自如下物质的化合物：式(I)化合物、式(I)化合物的药学上可接受的盐、式(I)化合物的药学上可接受的前药和式(I)的药物活性代谢物。
根据本发明的药物组合物还可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本发明的化学实施方案可用作GluN2B受体调节剂。因此，本发明涉及用于调节GluN2B受体活性的方法，包括当此类受体存在于受试者体内时，使GluN2B受体暴露于有效量的至少一种选自如下物质的化合物：式(I)的化合物、式(I)的化合物的药学上可接受的盐、式(I)的化合物的药学上可接受的前药和式(I)的化合物的药物活性代谢物。
在另一方面，本发明涉及治疗患有或确诊有由GluN2B受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受试者的方法，包括给需要这种治疗的受试者施用有效量的至少一种选自如下物质的化合物：式(I)的化合物、式(I)的化合物的药学上可接受的盐、式(I)的化合物的药学上可接受的前药和式(I)的化合物的药物活性代谢物。具体实施方式中示出了治疗方法的另外的实施方案。
在另一方面，是在代谢研究(优选用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、包括药物或底物的组织分布测定法的检测或成像技术[诸如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射电子计算机断层扫描术(SPECT)]、患者的放射治疗中研究同位素标记的化合物的方法。例如，18F或11C标记的化合物对于PET或SPECT研究可能是尤其优选的。
本发明的另外的实施方案包括制备下列物质的方法：式(I)的化合物、式(I)的化合物的药学上可接受的盐、式(I)的化合物的药学上可接受的前药和式(I)的药物活性代谢物。
本发明的一个目的是克服或改善常规方法和/或现有技术的至少一种缺点或提供其可用的另选方法。
由以下具体实施方式和通过实施本发明，本发明的附加实施方案、特征和优点将显而易见。
具体实施方式
在一个方面，本文提供了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素变体、N-氧化物或溶剂化物，
Figure BDA0003410562940000071
其中
R1为H、卤素或CH3；
Ar1选自：
(a)被一个成员取代的苯基，所述一个成员选自：卤素、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6全卤代烷基、CN和C3-6环烷基；
(b)被两个或三个成员取代的苯基，所述两个或三个成员各自独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤代烷基和(C＝O)CH3；以及
(c)被一个或两个成员独立地取代的噻吩基，所述一个或两个成员选自：卤素、C1-6烷基和C1-6全卤代烷基；和被CF3取代的吡啶；
R2选自：
(d)
Figure BDA0003410562940000081
其中
Ra各自独立地选自：H、卤素、OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基、CH2OH、CH(OH)(CH3)、CH2OCH3、OC1-6卤代烷基、OC1-6烷基、NH(CH3)、NHCO2CH3、NHC(＝O)CH3、NHC(＝O)CF3、NHC(＝O)环丙基、N(CH3)C(＝O)CH3、C(＝O)N(CH3)2、C(＝O)CH3、CN、NHSO2CH3、SO2CH3、1H-咪唑-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶-4-基和吡咯烷-2-酮；或者两个Ra成员组合以形成C3-6环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基任选地被一个或两个F成员取代；
(e)
Figure BDA0003410562940000082
其中
Rb各自独立地选自：H、OH、F、OCH3、CH2OCH3和NHC(＝O)CH3；或者两个Rb成员合在一起以形成＝O；
(f)
Figure BDA0003410562940000083
和
(g)
Figure BDA0003410562940000084
其中
Rd选自：C1-6烷基；C2-6烯基；C1-6卤代烷基；CH2CH2OCH3；CH2CH2OH；CH2CN；NH2；NH-C(＝O)CH3；C3-6环烷基；被两个F成员取代的C3-6环烷基；1-甲基氮杂环丁烷-3-基；以及氧杂环丁烷-3-基；
Re为H或CH3；
n为1或2；并且
m为1或2。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R1为H。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R1为F。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R1为CH3。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Ar1为被一个成员取代的苯基，所述一个成员选自：Cl、F、CH3、OCH3、CH2F、CHF2、CF3、CHF2CH3、OCHF2、CN和环丙基。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Ar1选自：
Figure BDA0003410562940000091
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Ar1为被两个成员取代的苯基，所述两个成员各自独立地选自：Cl、F、CH3、CHF2、CF3、CHF2CH3、OCH3、OCHF2和(C＝O)CH3。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Ar1选自：
Figure BDA0003410562940000101
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Ar1为被三个成员取代的苯基，该三个成员各自独立地选自：卤素和CH3。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Ar1选自：
Figure BDA0003410562940000102
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Ar1为被一个或两个成员取代的噻吩基，该一个或两个成员独立地选自：Cl、CH3、CF3和CHF2。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Ar1选自：
Figure BDA0003410562940000103
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Ar1选自：
Figure BDA0003410562940000111
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中
R2为
Figure BDA0003410562940000112
其中
Ra各自独立地选自：H、Cl、F、OH、CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、＝CH2、CH＝CH2、CH＝CH(CH3)、CH＝CH(F)、CH＝CF(F)、
Figure BDA0003410562940000113
CH2OH、CH(OH)(CH3)、CH2OCH3、OCHF2、OCF3、OCH3、OCH2CH3、NH(CH3)、NHCO2CH3、NHC(＝O)CH3、NHC(＝O)CF3、NHC(＝O)环丙基、N(CH3)C(＝O)CH3、C(＝O)N(CH3)2、C(＝O)CH3、CN、NHSO2CH3、SO2CH3、1H-咪唑-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶-4-基和吡咯烷-2-酮；或者两个Ra成员组合以形成环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基；其中所述环丙基任选地被一个或两个F成员取代；
并且n为1或2。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R2选自：
Figure BDA0003410562940000121
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R2选自：
Figure BDA0003410562940000122
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R2选自：
Figure BDA0003410562940000123
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R2选自：
Figure BDA0003410562940000131
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R2选自：
Figure BDA0003410562940000132
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R2选自：
Figure BDA0003410562940000133
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R2选自：
Figure BDA0003410562940000141
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R2选自：
Figure BDA0003410562940000142
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中n为1。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中n为2。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中m为1。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中m为2。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IA)的结构：
Figure BDA0003410562940000143
其中
R1为H、F或CH3；
Ar1选自：
(a)被一个成员取代的苯基，该一个成员选自：卤素、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6全卤代烷基、CN和C3-6环烷基；
(b)被两个或三个成员取代的苯基，该两个或三个成员各自独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤代烷基和(C＝O)CH3；以及
(c)被一个或两个成员独立地取代的噻吩基，该一个或两个成员选自：卤素、C1-6烷基和C1-6全卤代烷基；和被CF3取代的吡啶；
Ra各自独立地选自：H、卤素、OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基、CH2OH、CH(OH)(CH3)、CH2OCH3、OC1-6卤代烷基、OC1-6烷基、NH(CH3)、NHCO2CH3、NHC(＝O)CH3、NHC(＝O)CF3、NHC(＝O)环丙基、N(CH3)C(＝O)CH3、C(＝O)N(CH3)2、C(＝O)CH3、CN、NHSO2CH3、SO2CH3、1H-咪唑-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶-4-基和吡咯烷-2-酮；或者两个Ra成员组合以形成C3-6环烷基或杂环烷基，其中所述C3-6环烷基和杂环烷基任选地被一个或两个F成员取代；并且
n为1或2。
本发明的另一个实施方案为式(IA)的化合物，其中
R1为H、F或CH3；
Ar1为被两个或三个成员取代的苯基，该两个或三个成员各自独立地选自：卤素、C1-4烷基、C1-4全卤代烷基、OC1-4烷基和OC1-4全卤代烷基；
Ra各自独立地选自：H、Cl、F、OH、CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、＝CH2、CH＝CH2、CH＝CH(CH3)、CH＝CH(F)、CH＝CF(F)、
Figure BDA0003410562940000151
CH2OH、CH(OH)(CH3)、CH2OCH3、OCHF2、OCF3、OCH3、OCH2CH3、NH(CH3)、NHCO2CH3、NHC(＝O)CH3、NHC(＝O)CF3、NHC(＝O)环丙基、N(CH3)C(＝O)CH3、C(＝O)CH3、CN、NHSO2CH3、1H-咪唑-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶-4-基和吡咯烷-2-酮；或者两个Ra成员组合以形成环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基；其中所述环丙基任选地被一个或两个F成员取代；
并且n为1或2。
本发明的另一个实施方案为式(IA)的化合物，其中R1为H。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IB)：
Figure BDA0003410562940000161
其中
Ar1选自：
(a)被一个成员取代的苯基，该一个成员选自：卤素和C1-6全卤代烷基；
(b)被两个或三个成员取代的苯基，该两个或三个成员各自独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6全卤代烷基；以及
(c)被一个或两个成员独立地取代的噻吩基，该一个或两个成员选自：卤素、C1-6烷基和C1-6全卤代烷基；和被CF3取代的吡啶；
环
Figure BDA0003410562940000162
选自：
Figure BDA0003410562940000163
Rb各自独立地选自：H、OH、F、OCH3、CH2OCH3和NHC(＝O)CH3；或者两个Rb成员合在一起以形成＝O；
n为1或2；并且
m为1或2。
本发明的另一个实施方案为式(IB)的化合物，其中环
Figure BDA0003410562940000164
为
Figure BDA0003410562940000171
本发明的另一个实施方案为具有式(IC)的式(I)的化合物：
Figure BDA0003410562940000172
其中
R1为H、F或CH3；
Ar1选自：
(a)被一个成员取代的苯基，该一个成员选自：卤素和C1-6全卤代烷基；
(b)被两个或三个成员取代的苯基，该两个或三个成员各自独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6全卤代烷基；以及
(c)被一个或两个成员独立地取代的噻吩基，该一个或两个成员选自：卤素、C1-6烷基和C1-6全卤代烷基；和被CF3取代的吡啶；
Rd选自：C1-6烷基；CH2CH＝CH2；C1-6卤代烷基；CH2CH2OCH3；CH2CH2OH；CH2CN；NH2；NH-C(＝O)CH3；环丙基；环丁基；3-双环[1.1.1]戊基；3,3-二氟环丁基；1-甲基氮杂环丁烷-3-基；以及氧杂环丁烷-3-基；并且
Re为H或CH3。
本发明的另一个实施方案为式(IC)的化合物，其中Ar1为
Figure BDA0003410562940000181
本发明的另一个实施方案为如下表1中所示的化合物，
Figure BDA0003410562940000191
Figure BDA0003410562940000201
Figure BDA0003410562940000211
Figure BDA0003410562940000221
Figure BDA0003410562940000231
Figure BDA0003410562940000241
Figure BDA0003410562940000251
Figure BDA0003410562940000261
Figure BDA0003410562940000271
Figure BDA0003410562940000281
Figure BDA0003410562940000291
以及其药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。
本发明的另一个实施方案为选自下列的化合物：
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；以及
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的另一个实施方案为药物组合物，其包含：
(A)有效量选自式(I)的化合物的至少一种化合物：
Figure BDA0003410562940000311
其中
R1为H、卤素或CH3；
Ar1选自：
(a)被一个成员取代的苯基，该一个成员选自：卤素、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6全卤代烷基、CN和C3-6环烷基；
(b)被两个或三个成员取代的苯基，该两个或三个成员各自独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤代烷基和(C＝O)CH3；以及
(c)被一个或两个成员独立地取代的噻吩基，该一个或两个成员选自：卤素、C1-6烷基和C1-6全卤代烷基；和被CF3取代的吡啶；
R2选自：
(d)
Figure BDA0003410562940000312
其中
Ra各自独立地选自：H、卤素、OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基、CH2OH、CH(OH)(CH3)、CH2OCH3、OC1-6卤代烷基、OC1-6烷基、NH(CH3)、NHCO2CH3、NHC(＝O)CH3、NHC(＝O)CF3、NHC(＝O)环丙基、N(CH3)C(＝O)CH3、C(＝O)N(CH3)2、C(＝O)CH3、CN、NHSO2CH3、SO2CH3、1H-咪唑-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶-4-基和吡咯烷-2-酮；或者两个Ra成员组合以形成C3-6环烷基或杂环烷基，其中该环烷基和杂环烷基任选地被一个或两个F成员取代；
(e)
Figure BDA0003410562940000313
其中
Rb各自独立地选自：H、OH、F、OCH3、CH2OCH3和NHC(＝O)CH3；或者两个Rb成员合在一起以形成＝O；
(f)
Figure BDA0003410562940000321
和
(g)
Figure BDA0003410562940000322
其中
Rd选自：C1-6烷基；C2-6烯基；C1-6卤代烷基；CH2CH2OCH3；CH2CH2OH；CH2CN；NH2；NH-C(＝O)CH3；C3-6环烷基；被两个F成员取代的C3-6环烷基；1-甲基氮杂环丁烷-3-基；以及氧杂环丁烷-3-基；
Re为H或CH3；
n为1或2；并且
m为1或2；
以及式(I)的化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、同位素变体、N-氧化物或溶剂化物；
和(B)至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一个实施方案为药物组合物，其包含有效量的至少一种式(IA)的化合物、以及式(IA)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物、式(IA)的化合物的药学上可接受的前药、以及式(IA)的药学活性代谢物；和至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一个实施方案为药物组合物，其包含有效量的至少一种式(IB)的化合物、以及式(IB)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物、式(IB)的化合物的药学上可接受的前药、以及式(IB)的药学活性代谢物；和至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一个实施方案为药物组合物，其包含有效量的至少一种式(IC)的化合物、以及式(IC)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物、式(IC)的化合物的药学上可接受的前药、以及式(IC)的药学活性代谢物；和至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一个实施方案为药物组合物，其包含有效量的至少一种表1中的化合物、以及表1化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物、表1化合物的药学上可接受的前药、以及表1的药学活性代谢物；和至少一种药学上可接受的赋形剂。
还在本发明的范围内的为式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC))的化合物的对映体和非对映体。本发明还涵盖式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC))的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。还在本发明的范围内的为式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC))的化合物的药学上可接受的前药，以及式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC))的化合物的药物活性代谢物。
还在本发明的范围内的为式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC))的化合物的同位素变体，诸如式(I)的氘代化合物。还在本发明的范围内的为式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC))的化合物的同位素变体的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。还在本发明的范围内的为式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC))的同位素变体的药学上可接受的前药，以及式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC))的化合物的同位素变体的药物活性代谢物。
本发明的另一个实施方案为治疗患有或诊断有由GluN2B受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受试者的方法，该方法包括向需要此类治疗的受试者施用有效量的至少一种化合物，该至少一种化合物选自式(I)的化合物：
Figure BDA0003410562940000331
其中
R1为H、卤素或CH3；
Ar1选自：
(a)被一个成员取代的苯基，该一个成员选自：卤素、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6全卤代烷基、CN和C3-6环烷基；
(b)被两个或三个成员取代的苯基，该两个或三个成员各自独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤代烷基和(C＝O)CH3；以及
(c)被一个或两个成员独立地取代的噻吩基，该一个或两个成员选自：卤素、C1-6烷基和C1-6全卤代烷基；和被CF3取代的吡啶；
R2选自：
(d)
Figure BDA0003410562940000341
其中
Ra各自独立地选自：H、卤素、OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基、CH2OH、CH(OH)(CH3)、CH2OCH3、OC1-6卤代烷基、OC1-6烷基、NH(CH3)、NHCO2CH3、NHC(＝O)CH3、NHC(＝O)CF3、NHC(＝O)环丙基、N(CH3)C(＝O)CH3、C(＝O)N(CH3)2、C(＝O)CH3、CN、NHSO2CH3、SO2CH3、1H-咪唑-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶-4-基和吡咯烷-2-酮；或者两个Ra成员组合以形成C3-6环烷基或杂环烷基，其中该环烷基和杂环烷基任选地被一个或两个F成员取代；
(e)
Figure BDA0003410562940000342
其中
Rb各自独立地选自：H、OH、F、OCH3、CH2OCH3和NHC(＝O)CH3；或者两个Rb成员合在一起以形成＝O；
(f)
Figure BDA0003410562940000351
和
(g)
Figure BDA0003410562940000352
其中
Rd选自：C1-6烷基；C2-6烯基；C1-6卤代烷基；CH2CH2OCH3；CH2CH2OH；CH2CN；NH2；NH-C(＝O)CH3；C3-6环烷基；被两个F成员取代的C3-6环烷基；1-甲基氮杂环丁烷-3-基；以及氧杂环丁烷-3-基；
Re为H或CH3；
n为1或2；并且
m为1或2；
以及药学上可接受的盐、立体异构体、同位素变体、N-氧化物或其溶剂化物，给予有需要的受试者。
本发明的另一个实施方案为治疗患有或被诊断患有由GluN2B受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受试者的方法，包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的至少一种选自以下化合物的化合物：式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC))的化合物、式(I)的化合物的对映体和非对映体、式(I)的化合物的同位素变体以及前述物质的全部药学上可接受的盐。
在本发明方法的优选实施方案中，疾病、障碍或医疗疾病选自：神经和精神障碍，包括但不限于：(1)情绪障碍和情绪情感障碍；(2)神经症性、应激相关以及躯体形式障碍，包括焦虑性障碍；(3)心理发育障碍；(4)与生理障碍和身体因素相关的行为综合征；(5)锥体外束和运动障碍；(6)偶发性或阵发性疾病，癫痫；(7)疼痛；(8)神经退行性变的形式；(9)脑血管疾病，急性和慢性；以及脑血管疾病的任何后遗症。
可根据本发明治疗的情绪障碍和情绪情感障碍的示例包括但不限于I型双相性精神障碍(抑郁、轻度躁狂、狂躁和混合型)；II型双相障碍；抑郁性障碍，诸如单一抑郁症或复发性重度抑郁症、轻度抑郁症、难治性抑郁症、产后发作抑郁症、伴有精神性症状的抑郁症；持续性情绪障碍，诸如循环性精神失调、心境恶劣、情感正常；和月经前焦虑障碍。
属于可根据本发明治疗的神经症性、应激相关以及躯体形式障碍的疾病的示例包括但不限于焦虑性障碍、泛焦虑症、伴有或不伴有广场恐怖症的惊恐性障碍、特殊恐惧症、社交焦虑障碍、慢性焦虑症；强迫性神经失调；对严重应激和适应障碍的反应，诸如创伤后精神压力障碍(PTSD)；其它神经症性障碍，诸如人格解体-现实感丧失综合征。
可根据本发明治疗的心理发育障碍的示例包括但不限于广泛性发展障碍，包括但不限于阿斯伯格综合征和雷特综合征、自闭症、以及与精神发育迟缓和刻板运动相关的儿童孤独症和多动障碍、运动功能的特定性发育障碍、学习技能的特定性发育障碍。
与根据本发明的生理障碍和身体因素相关的行为综合征的示例包括但不限于与分娩有关的精神和行为障碍，包括但不限于出生后(产后)和产前抑郁症；进食障碍，包括但不限于神经性厌食症、神经性贪食症、异食癖和暴饮暴食症。
可根据本发明治疗的锥体外系和运动障碍的示例包括但不限于帕金森氏病；二次帕金森综合征，诸如脑炎后帕金森综合征；其它障碍中包含的帕金森综合征；刘易斯体病；基底神经节的退行性疾病；其它锥体束外和运动障碍，包括但不限于震颤、原发性震颤和药源性震颤、肌阵挛、舞蹈病和药源性舞蹈病、药源性抽搐和有机源抽搐、药源性急性肌张力障碍、药源性迟发性运动障碍、左旋多巴诱导的运动障碍；精神安定药诱导的运动障碍，包括但不限于精神安定药恶性症候群(NMS)、精神安定药诱导的帕金森综合征、精神安定药诱导的早发型或急性运动障碍、精神安定药诱导的急性肌张力障碍、精神安定药诱导的急性静坐不能、精神安定药诱导的迟发性运动障碍、精神安定药诱导的震颤；不安腿综合征，僵硬综合症。
可根据本发明治疗的伴随基底核功能障碍和/或退化的运动障碍的其它示例包括但不限于肌张力障碍，包括但不限于局灶性肌张力障碍、多发性局灶或节段性肌张力障碍、扭转肌张力障碍、半球、广泛性和迟发性肌张力障碍(由精神药理学药物诱发的)。局灶性肌张力障碍包括颈肌张力障碍(斜颈)、睑痉挛(眼睑痉挛)、阑尾肌张力障碍(四肢痉挛，如书写痉挛)、口下颌肌张力障碍和痉挛性发声困难(声带痉挛)。
可根据本发明治疗的偶发性或阵发性疾病的示例包括但不限于癫痫，包括伴随局部癫痫发作的定位相关(局灶性)(局部)特发性癫痫和癫痫综合征，伴随简单局部癫痫的定位相关(局灶性)(局部)症状性癫痫和癫痫综合征，伴随复杂局部癫痫的定位相关(局灶性)(局部)症状性癫痫和癫痫综合征，全身性特发性癫痫和癫痫综合征包括但不限于，婴儿期肌阵挛性癫痫、新生儿惊厥(家族性)、儿童期癫痫(类癫痫发作)、伴随惊醒时癫痫大发作的癫痫、失神癫痫、肌阵挛性癫痫(冲动性小癫)和非特异性无张力、阵挛性、肌阵挛、强直性、强直性阵挛性癫痫发作。
可根据本发明治疗的癫痫的其它示例包括但不限于伴有肌阵挛性失神的癫痫、肌阵挛不安定性癫痫、婴儿痉挛症、兰诺克斯综合征、额手礼发作、症状早期肌阵挛性脑病、韦斯特氏综合征、癫痫小发作和大发作；癫痫持续状态。
疼痛的示例包括但不限于与心理因素有关的疼痛疾病，诸如持续性躯体形式障碍；急性、慢性和慢性顽固性疼痛、头痛；与生理过程和身体不适相关的急性和慢性疼痛，包括但不限于背痛、牙痛、腹痛、下背痛、关节疼痛；与肌肉骨骼系统和结缔组织疾病有关的急性和慢性疼痛，包括但不限于风湿病、肌痛、神经痛和纤维肌痛；与神经、神经根及神经丛疾病相关的急性和慢性疼痛，诸如三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、伴有疼痛的幻肢痛综合征、腕管综合征、坐骨神经损伤、糖尿病性单神经病；与周围神经系统的多发性神经病变和其它疾病相关的急性和慢性疼痛，诸如遗传性和特发性神经病变、炎性多发性神经病变、由药物、酒精或毒性剂诱发的多发性神经病变、肿瘤疾病中的多发性神经病变、糖尿病多发性神经病。
包括神经退行性变形式的疾病的示例包括但不限于急性神经退行性变，诸如颅内脑损伤，诸如中风，弥漫性和局部脑损伤，硬膜外、硬膜下和蛛网膜下腔出血、以及慢性神经退行性变，诸如阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、多发性硬化症和ALS。
脑血管疾病的示例包括但不限于蛛网膜下腔出血、脑内出血和其它非创伤性颅内出血、脑梗塞、中风、不导致脑梗塞的脑前动脉和脑动脉闭塞和狭窄、脑动脉夹层分离、脑动脉瘤、脑动脉粥样硬化、进行性血管性白质脑病、高血压性脑病、颅内静脉系统的非生脓性血栓形成、脑动脉炎、脑淀粉样血管病和脑血管疾病后遗症。
在一些实施方案中，施用本发明的化合物、或它们的药学上可接受的盐有效预防疾病；例如，预防可能易患疾病、病症或障碍但尚未经历或显示出疾病的病理或症状的个体的疾病、病症或障碍。
由以下具体实施方式和通过实施本发明，本发明的附加实施方案、特征和优点将显而易见。
通过参考以下描述，包括以下术语表和结论性实施例，可更完全地理解本发明。为简明起见，将本说明书所引用的出版物(包括专利)的公开内容以引用的方式并入本文中。
如本文所用，术语“包括”、“含有”和“包含”在本文中是以其开放的、非限制性的意思使用。
术语“烷基”指链中具有1至12个碳原子的直链或支链烷基基团。烷基基团的示例包括甲基(Me，其也可在结构上以符号“/”表示)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基以及根据本领域的普通技能和本文提供的教导会被认为与前述示例中的任何一者等同的基团。如此处所用的术语“C1-6烷基”指链中具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团。如此处所用的术语“C1-6烷基”指链中具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团。
术语“卤素”表示氯、氟、溴或碘。
术语“全卤代烷基”或“卤代烷基”指链中具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基基团，其任选地用卤素取代氢。如此处所用的术语“C1-3全卤代烷基”是指链中具有1至3个碳原子的直链或支链烷基基团，其任选地用卤素取代氢。如此处所用的术语“C1-6卤代烷基”是指链中具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团，其任选地用卤素取代氢。“全卤代烷基”“卤代烷基”的示例包括三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CF2H)、单氟甲基(CH2F)、五氟乙基(CF2CF3)、四氟乙基(CHFCF3)、单氟乙基(CH2CH2F)、三氟乙基(CH2CF3)、四氟三氟甲基乙基(CF(CF3)2)、氯丙基(CH2CH2CH2Cl)和根据本领域的普通技能和本文提供的教导会被认为与前述示例中的任何一者等同的基团。
术语“烷氧基”包括以末端氧将该烷基基团连接至分子的其它部分的直链或支链烷基基团。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等等。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“芳基”是指每个环具有6个原子的单环芳族碳环(具有全部为碳的环原子的环结构)。(位于芳基基团的碳原子是sp2杂化的。)
术语“苯基”代表以下部分：
Figure BDA0003410562940000391
术语“噻吩基”代表以下部分：
Figure BDA0003410562940000392
术语“杂芳基”是指每个杂环具有3至9个环原子的单环或稠和二环的杂环(具有选自碳原子和至多四个杂原子的环原子的环结构，杂原子选自氮、氧和硫)。杂芳基基团的示例性示例包括以适当键合部分的形式出现的以下实体：
Figure BDA0003410562940000401
本领域技术人员将认识到，上文列出或举例说明的杂芳基、环烷基、芳基和杂环烷基基团并非穷举性的，并且还可选择在这些限定术语范围内的其它物质。
“杂环烷基”是指这样的单环、双环(稠合或螺环)环结构，其为饱和的或部分饱和的，每个环结构具有4至7个选自碳原子和至多两个杂原子的环原子，杂原子选自氮、氧和硫。环结构可任选在硫环成员上含有至多两个氧代基基团。示例性的以适当键合部分的形式出现的实体，包括：
Figure BDA0003410562940000402
术语“环烷基”指每个碳环具有3至12个环原子的饱和或部分饱和的单环、稠合多环或螺多环的碳环。环烷基基团的示例性示例包括以适当键合部分的形式出现的下述实体：
Figure BDA0003410562940000403
术语“吡啶基”或“吡啶基”表示以下部分：
Figure BDA0003410562940000411
吡啶基或吡啶基部分可通过任何一个2-、3-、4-、5-或6-位碳原子连接。
术语“嘧啶基”表示以下部分：
Figure BDA0003410562940000412
嘧啶基部分可通过2-、4-、5-或6-位碳原子中的任一者附接。
术语“噻吩基”表示以下部分：
Figure BDA0003410562940000413
吡唑基部分可通过任何一个1-、2-、3-、4-或5-位碳原子连接。
术语“哌啶基”表示以下部分：
Figure BDA0003410562940000414
当哌啶基部分为取代基时，其可通过任何一个1-、2-、3-、4-、5-或6-位原子连接，如允许的。
术语“吡咯烷基”代表以下部分：
Figure BDA0003410562940000421
当吡咯烷基部分为取代基时，其可通过任何一个1-、2-、3-、4-或5-位原子连接，如允许的。
术语“氮杂环丁烷基”表示具有一个环氮的4元杂环烷基部分。当氮杂环丁烷基部分为取代基时，其可通过任何碳原子或通过氮原子连接，如允许的。
术语“吗啉基”代表以下部分：
Figure BDA0003410562940000422
当吗啉基部分为取代基时，其可通过任何一个2-、3-、4-、5-或6-位原子连接，如允许的。
术语“取代的”是指指定的基团或部分带有一个或多个取代基。术语“未取代的”是指指定的基团不带有取代基。术语“任选地取代的”是指特定的基团是未取代的或者被一个或多个取代基取代。如果术语“取代的”用于描述结构体系，则指取代在该体系上任何化合价允许的位置处发生。在指定的部分或基团没有明确指出被任何指定取代基任选地取代或取代的情况下，应理解这种部分或基团旨在表示是未被取代的。
术语“对”、“间”和“邻”具有如本领域所理解的含义。因此，例如，完全取代的苯基基团在邻近苯环连接点的两个“邻”(o)位、两个“间”(m)位和连接点对面的一个“对”(p)位具有取代基。为了进一步澄清位于苯环的取代基的位置，这两个不同的邻位将被命名为“邻和邻’”，并且两个不同的间位被命名为“间和间’”。
Figure BDA0003410562940000431
当指吡啶基基团上的取代基时，术语“对”、“间”和“邻”是指相对于吡啶基环连接点的取代基位置。例如，下方的结构被描述为具有在邻位的X1取代基、在间位的X2取代基的3-吡啶基、和在对位的X3取代基的3-吡啶基：
Figure BDA0003410562940000432
为了提供更简明的描述，本文给出的一些数量表述没有用术语“约”修饰。应当理解，无论是否明确使用术语“约”，本文所给出的每个量意在指实际的给定值，并且其还意在指根据本领域一般技术将可合理推理得到的这些给定值的近似值，包括这些给定值的由实验和/或测量条件所引起的等价值和近似值。当收率以百分数的形式给出时，这种收率是指被给出该收率的实体的质量与同一实体在特定化学计量条件下可获得的最大量之比。除非另外指明，否则以百分数形式给出的浓度是指质量比。
根据它们的标准含义，术语“缓冲的”溶液或“缓冲”液在本文中可互换使用。缓冲液被用于控制介质的pH，并且它们的选择、使用和功能是本领域的普通技术人员已知的。参见，例如，G.D.Considine编辑，Van Nostrand’s Encyclopedia of Chemistry，第261页，第五版(2005)的描述，尤其是，缓冲溶液以及缓冲成分的浓度如何与缓冲液的pH值相关联。例如，通过将MgSO4和NaHCO3，以10:1的重量/重量比例添加至溶液，以保持所述溶液的pH值为约7.5，获得了缓冲的溶液。
本文给出的任何式旨在表示具有该结构式所示的结构的化合物以及某些变型或形式。具体地，本文给出的任何式的化合物可具有不对称中心，因此以不同的对映体形式存在。通式所示的化合物的所有光学异构体和它们的混合物，均被认为是在该式的范围内。因此，本文给出任何式旨在表示外消旋体、一种或多种对映体形式、一种或多种非对映体形式、一种或多种阻转异构体、以及它们的混合物。此外，某些结构可以作为几何异构体(即顺式和反式异构体)、作为互变异构体或作为阻转异构体存在。
还应当理解，那些具有相同分子式，但是在它们的原子键合的性质或顺序或它们的原子的空间排列上有所不同的化合物，被称为“异构体”。在它们的原子空间排列上不同的异构体称为“.”。
彼此不为镜像的立体异构体称为“非对映体”，而彼此为不重叠镜像的立体异构体称为“对映体”。当化合物具有非对称中心时，例如，其被键合到4个不同的基团，一对对映异构体是可能的。对映体可由其不对称中心的绝对构型来表征，并且通过Cahn和Prelog的R-和S-顺序规则，或通过分子旋转偏振光平面并且命名为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)异构体)的方式来描述。手性化合物可以其单独的对映体或以其混合物的形式存在。包含相同比例的对映体的混合物被称为“外消旋混合物”。
“互变异构体”是指为特定化合物结构的可互换形式，并且氢原子和电子的位置发生变化的化合物。因此，两种结构可经由π电子与原子(通常为H)的移动而处于平衡。例如，烯醇与酮是互变异构体，因为它们迅速地通过用酸或碱处理而互相转化。互变异构的另一个示例是同样通过用酸或碱处理形成的苯基硝基甲烷的“酸-”和“硝基-”形式。
互变异构形式可能与所关注的化合物的最佳化学活性和生物学活性的达到相关。
本发明的化合物可具有一个或多个非对称中心；因此，此类化合物可作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或作为它们的混合物制备。
除非另外指明，否则在说明书和权利要求中对特定化合物的描述或命名旨在包括其单独的对映体和混合物，所述混合物为外消旋混合物或其他混合物。立体化学的测定方法和立体异构体的分离方法是本领域熟知的。
某些示例包含被描绘成绝对的对映体的化学结构，但旨在表示具有未知构型的对映体纯物质。在这些情况下，(R*)或(S*)在名称中被用于表示对应的立构中心的绝对立体化学是未知的。因此，被命名为(R*)的化合物是指具有(R)或(S)的绝对构型的对映体纯化合物。在绝对的立体化学已被确认的情况下，使用(R)和(S)命名结构。
符号
Figure BDA0003410562940000451
和
Figure BDA0003410562940000452
被用于表示本文所示的化学结构中相同的空间排列。类似的，符号
Figure BDA0003410562940000453
和
Figure BDA0003410562940000454
被用于表示本文所示的化学结构中相同的空间排列。
另外，本文给出的任何式旨在还指这类化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物、以及它们的混合物，即使这些形式没有明确列出。式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC))的某些化合物或式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC))的化合物的药学上可接受的盐可作为溶剂化物获得。溶剂化物包括由本发明的化合物与一种或多种溶剂相互作用或络合而形成的那些，其为溶液或为固体或晶体形式。在一些实施方案中，溶剂为水并且溶剂化物为水合物。此外，式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC))的化合物的某些结晶形式或式式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC))的化合物的药学上可接受的盐可作为共晶体获得。在本发明的某些实施方案中，式(I)的化合物以某种结晶形式获得。在其它实施方案中，式(I)的化合物的结晶形式在性质上是立方体。在其它实施方案中，式(I)的化合物的药学上可接受的盐以某种结晶形式获得。在其它的实施方案中，式(I)的化合物以几种多晶型物中的一种获得，作为结晶形式的混合物获得，作为某种多晶型物获得，或者作为某种无定形形式获得。在其它实施方案中，式(I)的化合物在溶液中在一种或多种结晶形式和/或多晶型物之间转变。
本文中对化合物的提及代表着对以下任何一者的提及：(a)这种化合物的实际述及的形式，和(b)这种化合物在提到化合物时所考虑的该化合物所处介质中的任何形式。例如，本文中对诸如R-COOH的化合物的提及涵盖对例如以下任何一者的提及：R-COOH(s)、R-COOH(sol)和R-COO-(sol)。在此示例中，R-COOH(s)是指固体化合物，其例如可以为片剂或某些其他固体药物组合物或制剂的形式；R-COOH(sol)是指化合物在溶剂中的未离解形式；而R-COO-(sol)是指化合物在溶剂中的离解形式，诸如化合物在含水环境中的离解形式，无论此类离解形式是衍生自R-COOH、其盐还是衍生自在所考虑介质中经解离后产生R-COO-的任何其他实体。在另一个示例中，诸如“使实体暴露于式R-COOH的化合物”的表述是指使该实体暴露于化合物R-COOH在发生该暴露的介质中所存在的一种或多种形式。在又一个示例中，诸如“使实体与式R-COOH的化合物反应”之类的表述是指使(a)这种实体(为这种实体在发生该反应的介质中所存在的一种或多种化学相关形式)与(b)化合物R-COOH在发生该反应的介质中所存在的一种或多种化学相关形式反应。就这一点而言，如果该实体例如处于含水环境中，则应理解化合物R-COOH是在该相同介质中，因此该实体正被暴露于诸如R-COOH(aq)和/或R-COO- (aq)之类的物质，其中下标“(aq)”根据其在化学和生物化学中的常规含义代表“含水”。在这些命名示例中选择了羧酸官能团；然而，此选择并非意图进行限定，而仅为举例说明。应当理解，可用其他官能团提供类似的示例，这些官能团包括但不限于羟基、碱性氮成员(如在胺中的那些)和任何其他在含有该化合物的介质中按照已知方式进行相互作用或转化的基团。此类相互作用和转化包括但不限于解离、缔合、互变异构、溶剂分解包括水解、溶剂化包括水合、质子化和去质子化。就这一点本文不提供进一步的示例，因为在给定介质中的这些相互作用和转化为本领域任何普通技术人员所知。
在另一个示例中，本文通过提及已知会形成两性离子的化合物而涵盖两性离子化合物，即使它未被明确以其两性离子形式提到。诸如一种或多种两性离子及其同义词两性离子化合物之类的术语是IUPAC认可的标准名称，这些名称是众所周知的，并且是经定义的科学名称的标准集的一部分。在这点上，两性离子这个名称被生物学关联化学实体数据库(Chemical Entities of Biological Inerest，ChEBI)的分子实体词典分配CHEBI:27369这个名称标识。众所周知，两性离子或两性离子化合物是具有相反符号的形式单位电荷的中性化合物。有时，这些化合物用术语“内盐”来称谓。其他资料称这些化合物为“偶极离子”，不过这个术语被另外的其他资料认为是误称。举个具体的示例，氨基乙酸(即甘氨酸这种氨基酸)具有式H2NCH2COOH，在一些介质中(在这个情况中是在中性介质中)以两性离子+H3NCH2COO-的形式存在。两性离子、两性离子化合物、内盐和偶极离子这些术语按其已知和确立的含义落入本发明的范围内，这在任何情况下本领域技术人员都是如此理解的。由于不必命名本领域普通技术人员会认识到的每一个实施方案，因此本文中没有明确给出与本发明化合物相关的两性离子化合物的结构。但是，其为本发明实施方案的一部分。在这点上，本文中没有提供更多的示例，因为在给定介质中导致产生给定化合物的各种形式的相互作用和转化是本领域任何普通技术人员已知的。
本文给定的任何式还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出式所描绘的结构，不同的是一个或多个原子被具有选定的原子量或质量数的原子所代替。可掺入本发明的化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、和碘的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl和125I。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选利用14C)，反应动力学研究(利用例如氘(即，D或2H)；或氚(即，T或3H))，检测或成像技术[诸如正电子发射断层显像(PET)或单光子发射计算机断层显像(SPECT)]，包括药物或底物组织分布测定，或在患者的放射性治疗中。具体地，18F或11C标记的化合物对于PET或SPECT研究可能是尤其优选的。此外，用较重的同位素如氘(即2H)进行置换可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或需要的剂量减少。同位素标记的本发明的化合物及其前药，通常可以通过用容易获得的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂以执行下文描述的“方案”中或“实施例和制备”中所公开的程序来制备。
当提及本文给出的任何式时，对于指定的变量，从可能的种类的列表中选择具体的部分并非意图限定所述变量在其他地方出现时要选择相同的种类。换句话讲，除非另外指明，否则当变量不止一次出现时，从指定列表中选择该种类与对式别处的同一变量选择该种类无关。
根据上文关于指派和命名的解释，应当理解，当在化学上有意义时和除非另外说明，本文明确提及一集合时，意味着独立提及该集合的各实施方案，并且是提及被明确提及的该集合的各个亚集合的各个和每一个可能实施方案。
就取代基术语的第一示例而言，如果取代基S1 实施例为S1和S2中的一者，并且取代基S2 实施例为S3和S4中的一者，则这些指派是指根据以下选择所产生的本发明的实施方案：S1 实施例为S1并且S2 实施例为S3；S1 实施例为S1并且S2 实施例为S4；S1 实施例为S2并且S2 实施例为S3；S1 实施例为S2并且S2 实施例为S4；以及此类选择中每一者的等同指派。因此为简明起见，本文使用较短的术语“S1 实施例为是S1和S2中的一者，且S2 实施例为S3和S4中的一者”，但并非限制性的。上述以通用术语陈述的关于取代基术语的第一示例，是旨在举例说明本文描述的不同取代基指派。当适用时，本文给出的前述取代基惯例扩展至诸如R1、R2、Ra、Rb、Rd、Re Ar1、n、m、X和环A的成员，以及本文所用的任何其他通用取代基符号。
此外，当对任何成员或取代基给出多于一种指派时，本发明的实施方案包括可从所列举的指派独立选取而作出的多种分组，及其等同物。就取代基术语的第二示例而言，如果其在本文中描述取代基S实施例为S1、S2和S3中的一者，则该列举是指以下本发明的实施方案：S实施例为S1；S实施例为S2；S实施例为S3；S实施例为S1和S2中的一者；S实施例为S1和S3中的一者；S实施例为S2和S3中的一者；S实施例为S1、S2和S3中的一者；以及S实施例为这些选择中每一者的任何等同指派。因此为简明起见，本文使用较短的术语“S实施例为S1、S2和S3中的一者”，但并非限制性的。上述以通称方式陈述的关于取代基术语的第二个示例，是旨在举例说明本文描述的多个取代基指派。当适用时，本文给出的前述取代基惯例扩展至诸如R1、R2、Ra、Rb、Rd、Re Ar1、n、m、X和环A的成员，以及本文所用的任何其他通用取代基符号。
术语“Ci-j”(j>i)，当在本文中应用于一组取代基时，意在指这样的本发明实施方案：从i到j(包括i和j在内)的碳成员数目中的各个和每一个都是独立实现的。仅以举例的方式，术语C1-6独立地指具有一个碳成员的实施方案(C1)、具有两个碳成员的实施方案(C2)和具有三个碳成员的实施方案(C3)以及具有四个碳成员的实施方案(C4)。
术语Cn-m烷基是指脂族链(无论是直链还是支链的)，其中链中碳成员的总数N满足n≤N≤m，并且m>n。本文提及的任何二取代基是指当允许多于一种此类可能性时包含各种连接可能性。例如，本文提及二取代基–A-B-(其中A≠B)时，是指A连接第一被取代成员而B连接第二被取代成员的二取代基，其也指A连接第二被取代成员而B连接第一被取代成员的二取代基。
本发明还包括式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC))的化合物的药学上可接受的盐，优选以上描述的那些化合物的药学上可接受的盐和本文例举的具体化合物的药学上可接受的盐，以及用这类盐进行治疗的方法。
术语“药学上可接受的”是指经联邦或州政府的监管机构或美国以外的国家的相应机构批准或可被其批准或在美国药典或其他公认的药典中被列为用于动物，尤其是人类。
“药学上可接受的盐”旨在表示由式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC))表示的化合物的游离酸或碱的盐，该盐是无毒的、生物学上可耐受的或换句话讲在生物学上适于施用于受试者。它应当具有母体化合物的所需的药理活性。一般地，参见G.S.Paulekuhn等人，“Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysisof the Orange Book Database”，J.Med.Chem.,2007,50:6665–72,S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，JPharm Sci.，1977，66:1-19，以及Handbook ofPharmaceutical Salts，Properties，Selection，and Use，Stahl和Wermuth编辑，Wiley-VCH and VHCA，Zurich，2002。药学上可接受的盐的示例是那些药理学有效且适于与患者组织接触而不会有不当毒性、刺激或过敏反应的盐。式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC))的化合物可具有足够酸性的基团、足够碱性的基团或同时具有这两种类型的官能团，从而可与多种无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸反应，以形成药学上可接受的盐。
药学上可接受的盐的示例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
当式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC))的化合物含有碱性氮时，所需的药学上可接受的盐可通过本领域可用的任何合适方法制备。例如，用无机酸处理该游离碱，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等，或者用有机酸处理该游离碱，所述有机酸例如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖苷基酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟酸(如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(如天冬氨酸、戊二酸或谷氨酸)、芳族酸(如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)、例如本文作为示例给出的那些酸的任何相容混合物和根据本技术领域的普通技能水平被认为是等同物或可接受替代物的任何其它酸及其混合物。
当式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC))的化合物是酸，诸如羧酸或磺酸，则期望的药学上可接受的盐可通过任何合适的方法制备，例如用诸如以下的无机碱或有机碱处理该游离酸：胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、诸如本文作为示例给出的那些碱的任何相容混合物，以及本领域普通技术人员视为等同物或可接受替代物的任何其他碱及其混合物。合适的盐的示例性示例包括衍生自下述物质的有机盐：氨基酸(例如N-甲基-D-葡糖胺、赖氨酸、胆碱、甘氨酸和精氨酸)、氨、碳酸盐、碳酸氢盐、伯胺、仲胺、叔胺和环胺(例如氨基丁三醇、苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪)，以及衍生自下列物质的无机盐：钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂。
本发明还涉及式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC))的化合物的药学上可接受的前药，以及使用此类药学上可接受的前药的治疗方法。术语“前药”意指指定化合物的前体，其在施用于受治疗者之后，通过诸如溶剂分解或酶促裂解之类的化学或生理过程，或者在生理条件下，体内产生该化合物(例如前药接触到生理pH时被转化成式(I)的化合物)。“药学上可接受的前药”是无毒的、生物学上可耐受的和换句话讲在生物学上适于施用给受治疗者的前药。选择和制备合适的前药衍生物的示例性方法描述于例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985中。
示例性的前药包括这样的化合物，其具有通过酰胺键或酯键共价连接到式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC))的化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团的氨基酸残基或者两个或更多个(例如两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链。氨基酸残基的示例包括通常用三字母符号标识的二十种天然存在的氨基酸，以及4-羟脯氨酸、羟赖氨酸、锁链素(demosine)、异锁链素(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。
另外类型的前药可以通过例如将式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC))的结构的游离羧基基团衍生为酰胺或烷基酯来制备。酰胺的示例包括衍生自氨、伯C1-6烷基胺和仲二(C1-6烷基)胺的那些。仲胺包括5元或6元杂环烷基或杂芳基环部分。酰胺的示例包括衍生自氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺的那些。本发明的酯的示例包括C1-7烷基、C5-7环烷基、苯基和苯基(C1-6烷基)酯。优选的酯包括甲酯。也可以通过用包括半琥珠酸酯、磷酸酯、二甲氨基醋酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基在内的基团衍生游离的羟基基团，然后通过例如Fleisher等人在Adv.Drug Delivery Rev.1996，19，115-130中概述的那些的方法制备前药。羟基和氨基基团的氨基甲酸酯衍生物也可以产生前药。羟基基团的碳酸酯衍生物、磺酸酯和硫酸酯也可以提供前药。将羟基基团衍生化为(酰氧基)甲酯和(酰氧基)乙酯，其中酰基可为任选地被一个或多个醚、胺或羧酸官能团取代的烷基酯，或者其中酰基为如上所述的氨基酸酯，也可用于产生前药。这种类型的前药可如Robinson等人，J Med Chem.1996，39(1)，10-18所述制备。游离胺也可衍生为酰胺、磺酰胺或膦酰胺。所有这些前药部分可以掺入包括醚、胺和羧酸官能团的基团。
本发明还涉及式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC))的化合物的药学活性代谢物，其也可用于本发明的方法中。“药学活性代谢物”是指式(I)(以及如果适用，式(IA)、(IB)和(IC))的化合物或其盐在体内代谢中的药学活性产物。化合物的前药和活性代谢物可用本领域已知或可利用的常规技术进行确定。参见例如Bertolini等人，J Med Chem.1997，40，2011-2016；Shan等人，J Pharm Sci.1997，86(7)，765-767；Bagshawe，Drug Dev Res.1995，34，220-230；Bodor，Adv Drug Res.1984,13，224-331；Bundgaard，Design of Prodrugs(Elsevier Press，1985)；以及Larsen,Design and Application of Prodrugs，DrugDesign and Development(Krogsgaard-Larsen等人编辑，Harwood Academic Publishers，1991)。
本发明的式(I)(以及式(IA)、(IB)和(IC))的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药和药学活性代谢物可在本发明方法中用作GluN2B受体的调节剂。作为此类调节剂，这类化合物可能充当拮抗剂、激动剂或反向激动剂。术语“调节剂”包括抑制剂和激活剂，其中“抑制剂”是指能降低、预防、失活、减敏或下调GluN2B受体表达或活性的化合物，而“激活剂”是指能提高、激活、促进、致敏或上调GluN2B受体表达或活性的化合物。
本文所用的术语“治疗”意在指将本发明的活性剂或组合物施用给受试者，目的是通过调节GluN2B受体活性实现治疗或预防效果。治疗包括对通过GluN2B受体活性的调节介导的疾病、障碍或病症或者这种疾病、障碍或病症的一种或多种症状进行逆转、改善、减轻、抑制其进展、减轻其严重程度或者对其进行预防。术语“受试者”是指需要此类治疗的哺乳类患者，例如人。
因此，本发明涉及使用本文所述的化合物治疗诊断有或患有由GluN2B受体活性介导的疾病、障碍或病症的受试者的方法，该疾病、障碍或病症诸如：I型双相性精神障碍(抑郁、轻度躁狂、躁狂和混合形式)；II型双相障碍；抑郁症，诸如单一抑郁症或复发性重度抑郁症、轻度抑郁症、难治性抑郁症、产后发作抑郁症、破坏性情绪失调障碍、伴有精神病性症状的抑郁症；持续性情绪障碍，诸如循环性精神失调、心境恶劣、情感正常；和月经前焦虑障碍；焦虑性障碍、泛焦虑症、伴有或不伴有广场恐怖症的惊恐性障碍、特殊恐惧症、社交焦虑障碍、慢性焦虑症；强迫性神经失调；对严重应激和适应障碍的反应，诸如创伤后精神压力障碍(PTSD)；其它神经症性障碍，诸如人格解体-现实感丧失综合征；广泛性发展障碍，包括但不限于阿斯伯格综合征和雷特综合征、自闭症、以及与精神发育迟缓和刻板运动相关的儿童孤独症和多动障碍、运动功能的特定性发育障碍、学习技能的特定性发育障碍；出生后(产后)和产前抑郁症；进食障碍，包括但不限于神经性厌食症、神经性贪食症、异食癖和暴饮暴食症；帕金森氏病；二次帕金森综合征，诸如脑炎后帕金森综合征；其它障碍中包含的帕金森综合征；刘易斯体病；基底神经节的退行性疾病；其它锥体束外和运动障碍，包括但不限于震颤、原发性震颤和药源性震颤、肌阵挛、舞蹈病和药源性舞蹈病、药源性抽搐和有机源抽搐、药源性急性肌张力障碍、药源性迟发性运动障碍、左旋多巴诱导的运动障碍；精神安定药诱导的运动障碍，包括但不限于精神安定药恶性症候群(NMS)、精神安定药诱导的帕金森综合征、精神安定药诱导的早发型或急性运动障碍、精神安定药诱导的急性肌张力障碍、精神安定药诱导的急性静坐不能、精神安定药诱导的迟发性运动障碍、精神安定药诱导的震颤；不安腿综合征，僵硬综合症；肌张力障碍，包括但不限于局灶性肌张力障碍、多发性局灶或节段性肌张力障碍、扭转肌张力障碍、半球、广泛性和迟发性肌张力障碍(由精神药理学药物诱发的)。局灶性肌张力障碍包括颈肌张力障碍(斜颈)、睑痉挛(眼睑痉挛)、阑尾肌张力障碍(四肢痉挛，如书写痉挛)、口下颌肌张力障碍和痉挛性发声困难(声带痉挛)；癫痫，包括伴随局部癫痫发作的定位相关(局灶性)(局部)特发性癫痫和癫痫综合征，伴随简单局部癫痫的定位相关(局灶性)(局部)症状性癫痫和癫痫综合征，伴随复杂局部癫痫的定位相关(局灶性)(局部)症状性癫痫和癫痫综合征，全身性特发性癫痫和癫痫综合征包括但不限于，婴儿期肌阵挛性癫痫、新生儿惊厥(家族性)、儿童期癫痫(类癫痫发作)、伴随惊醒时癫痫大发作的癫痫、失神癫痫、肌阵挛性癫痫(冲动性小癫)和非特异性无张力、阵挛性、肌阵挛、强直性、强直性阵挛性癫痫发作；伴有肌阵挛性失神的癫痫、肌阵挛不安定性癫痫、婴儿痉挛症、兰诺克斯综合征、额手礼发作、症状早期肌阵挛性脑病、韦斯特氏综合征、癫痫小发作和大发作；癫痫持续状态；持续性躯体形式障碍；急性、慢性和慢性顽固性疼痛、头痛；与生理过程和身体不适相关的急性和慢性疼痛，包括但不限于背痛、牙痛、腹痛、下背痛、关节疼痛；与肌肉骨骼系统和结缔组织疾病有关的急性和慢性疼痛，包括但不限于风湿病、肌痛、神经痛和纤维肌痛；与神经、神经根及神经丛疾病相关的急性和慢性疼痛，诸如三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、伴有疼痛的幻肢痛综合征、腕管综合征、坐骨神经损伤、糖尿病性单神经病；与周围神经系统的多发性神经病变和其它疾病相关的急性和慢性疼痛，诸如遗传性和特发性神经病变、炎性多发性神经病变、由药物、酒精或毒性剂诱发的多发性神经病变、肿瘤疾病中的多发性神经病变、糖尿病多发性神经病；以及急性神经退行性变，诸如颅内脑损伤，诸如中风，弥漫性和局部脑损伤，硬膜外、硬膜下和蛛网膜下腔出血、以及慢性神经退行性变，诸如阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、多发性硬化症和ALS；蛛网膜下腔出血、脑内出血和其它非创伤性颅内出血、脑梗塞、中风、不导致脑梗塞的脑前动脉和脑动脉闭塞和狭窄、脑动脉夹层分离、脑动脉瘤、脑动脉粥样硬化、进行性血管性白质脑病、高血压性脑病、颅内静脉系统的非生脓性血栓形成、脑动脉炎、脑淀粉样血管病和脑血管疾病后遗症；青光眼和其他神经性疾病；痴呆、血管性痴呆、刘易斯体痴呆、额颞叶痴呆和HIV-痴呆；眩晕和眼球震颤；耳鸣；神经性系统性红斑狼疮；破坏性情绪失调障碍；精神分裂症谱系障碍；和睡眠/觉醒障碍。
在根据本发明的治疗方法中，将有效量的根据本发明的药剂施用给患有或诊断有此类疾病、障碍或病症的受治疗者。“有效量”是指足以总体上在需要对指定疾病、障碍或病症进行这种治疗的患者中产生期望的治疗或预防有益效果的量或剂量。本发明的化合物的有效量或剂量可通过常规方法确定，如建模、剂量递增研究或临床试验，和通过考虑常规因素来确定，如施用或药物递送的方式或途径，化合物的药代动力学，疾病、障碍或病症的严重程度和病程，患者之前进行和现在进行的疗法，患者的健康状况和对药物的响应，以及主治医师的判断。剂量的示例为这样的剂量范围：约0.001mg至约200mg化合物/kg受治疗者体重/天，优选约0.05mg/kg/天至100mg/kg/天，或约1mg/kg/天至35mg/kg/天，以单一剂量单位或分开剂量单位的形式(例如每日两次、每日三次、每日四次)。对于70kg的人，适宜剂量的示例性范围为约0.05g/天至约7g/天，或约0.2g/天至约2.5g/天。
一旦患者的疾病、病症或病状发生改善，可以将剂量调整为预防性或维持性的治疗。例如，施用的剂量或频次或者这两方面可根据症状而降低到能维持期望的治疗或预防作用的水平。当然，如果症状已减轻到适当的水平，可停止治疗。然而，患者可能因病征的任何复发而需要长期的间歇性治疗。
另外，在上述病症的治疗中，本发明的活性剂可以与另外的活性成分联合使用。所述另外的活性成分可单独地与表1化合物的活性剂共同施用，或与此类试剂一起包括在根据本发明的药物组合物中。在一个示例性实施方案中，另外的活性成分是那些已知或被发现能有效治疗GluN2B活性介导的病症、障碍或疾病的活性成分，如另一种GluN2B调节剂或者对另一个与该特定病症、障碍或疾病有关的靶标有活性的化合物。所述组合可用于提高功效(例如通过在组合中包含可增强根据本发明所述的活性剂的效力或有效性的化合物)，降低一种或多种副作用，或者降低根据本发明所述的活性剂的所需剂量。
将本发明的活性剂单独使用或者与一种或多种另外的活性成分联合使用以配制本发明的药物组合物。本发明的药物组合物包含：(a)有效量的至少一种根据本发明的活性剂；以及(b)药学上可接受的赋形剂。
“药学上可接受的赋形剂”是指无毒的、生物学上可耐受的或换句话讲在生物学上适于施用于受治疗者的物质，如惰性物质，其被加到药理组合物或换句话讲用作介质、载体或稀释剂以促进药剂的施用，并且其与该药剂相容。赋形剂的示例包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖和多类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
含有一个或多个剂量单位的活性剂的药物组合物的递送形式，可用本领域技术人员已知的或者可利用的合适药物赋形剂和配混技术进行制备。该组合物在本发明方法中可通过合适的递送途径施用，例如通过口服途径、肠胃外途径、直肠途径、局部途径或眼部途径施用，或者通过吸入施用。
制剂可为片剂、胶囊、囊剂、糖衣丸剂、散剂、颗粒剂、锭剂、重构用散剂、液体制剂或栓剂的形式。优选地，所述组合物配制成供静脉输注、局部施用或口服施用。
对于口服施用，本发明的化合物可以片剂或胶囊剂的形式提供，或者作为溶液、乳液或悬浮液提供。为制备口服组合物，可将化合物配制成能产生例如约0.05mg/kg/天至约100mg/kg/天或者约0.05mg/kg/天至约35mg/kg/天或者约0.1mg/kg/天至约10mg/kg/天的剂量。例如，每天约5mg至5g的每日总剂量可由每天服药一次、两次、三次或四次来完成。
口服片剂可包括与药学上可接受的赋形剂诸如惰性稀释剂、崩解剂、粘结剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂混合的根据本发明的化合物。合适的惰性填充剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、山梨醇等。示例性液态口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素和海藻酸是合适的崩解剂。粘结剂可包括淀粉和明胶。润滑剂(当存在时)可为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要，片剂可用材料诸如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯进行包衣，以延迟在胃肠道中的吸收，或者可用肠溶衣进行包衣。
用于口服施用的胶囊剂包括硬明胶胶囊和软明胶胶囊。为制备硬明胶胶囊，可将本发明化合物与固体、半固体或液体稀释剂混合。软明胶胶囊可通过将本发明的化合物与水、油(诸如花生油或橄榄油)、液体石蜡、短链脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合来制备。
口服施用的液体可为悬浮液、溶液、乳液或糖浆的形式，或者可冻干或作为干燥制品呈现，供临用前用水或其他合适的媒介物进行重构。此类液体组合物可任选地包含：药学上可接受的赋形剂，例如悬浮剂(例如，山梨醇、甲基纤维素、海藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非水性媒介物，例如油类(例如杏仁油或分级椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)；润湿剂，例如卵磷脂；以及(如果需要)矫味剂或染色剂。
本发明的活性剂还可以通过非口服途径施用。例如，组合物可配制成栓剂供直肠施用。对于胃肠外使用，包括静脉内途径、肌肉内途径、腹膜内途径或皮下途径，本发明的化合物可以无菌水溶液剂或混悬剂的形式提供，这些形式被缓冲至适当的pH和等渗性或者在胃肠外可接受的油中。合适的含水媒介物包括林格氏溶液和等渗氯化钠。此类形式将以单位剂量形式呈现，诸如安瓿或一次性注射装置，以多剂量形式呈现，诸如可从其中抽取适当剂量的小瓶，或者以可用来制备可注射制剂的固体形式或预浓缩物形式呈现。示例性的输注剂量可为约1μg至1000μg化合物/kg/分钟的范围，与药物载体混合在数分钟至数天的时间里输注。
对于局部施用，化合物可以与药物载体混合在一起，药物与溶媒的浓度比为约0.1％至约10％。另一种施用本发明化合物的方式可采用贴剂来实现透皮递送。
另选地，本发明的化合物可以按本发明的方法通过吸入、通过鼻内途径或口服途径(例如在还含有合适载体的喷剂中)施用。
现在将参考示例性合成方案来描述可用于本发明的方法中的示例性化合物，以用于下文的它们的一般性制备和后面的具体实施例。本领域技术人员将认识到，为获得本文的多种化合物，可适当地选择原料，使得在根据需要进行保护或不保护的情况下，在整个反应方案中将携带最终需要的取代基，以得到所期望的产物。另选地，可能需要或者希望采用适宜的基团代替最终期望的取代基，所述适宜的基团可经历整个反应方案，并且在适当情况下用所期望的取代基代替。除非另外指明，否则变量均如上文针对式(I)所定义。反应可在溶剂的熔点和回流温度之间进行，并且优选在介于0℃和溶剂的回流温度之间进行。可采用常规加热或微波加热来加热反应。反应还可在密闭压力容器中在高于溶剂的正常回流温度下进行。
本文所用的缩写和首字母缩略词包括以下：
表2：
Figure BDA0003410562940000591
*(Collingridge，G.L等人，Neuropharmacology，2009，56，2-5)
制备例
现在将参考示例性合成方案来描述可用于本发明的方法中的示例性化合物，以用于下文的它们的一般性制备和后面的具体示例。
方案1
Figure BDA0003410562940000601
根据方案1，在本领域技术人员已知的条件下将可商购获得的或可合成获得的6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶卤化，以提供式(V)的化合物，其中R1为卤素。例如，6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶使用亲电氟源诸如N-氟苯磺酰亚胺(NFSI)、N-氟-邻苯二磺酰亚胺(NFOBS)或1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)
Figure BDA0003410562940000602
优选地
Figure BDA0003410562940000603
在合适的溶剂诸如乙腈(ACN)等中；在0℃至100℃的温度范围下氟化；以得到式(V)的化合物，其中R1为F。
方案2
Figure BDA0003410562940000604
根据方案2，在0℃至室温范围内的温度下，在存在碱(诸如三乙胺(TEA)或碳酸氢钠)的情况下，使用式(VI)的2-卤代乙酰氯(其中X为Cl或Br)诸如2-氯乙酰氯、2-溴乙酰氯等，与可商购获得的或可合成获得的适当取代的式(VII)的氮杂环丁烷反应(其中Ra为H、卤素或C1-6烷基，并且n为1或2)或式(IX)的适当取代的杂环烷基胺(其中环A如式(IB)中所述)或式(XI)的适当取代的胺(其中Rd为C3-6环烷基或被两个F成员取代的C3-6环烷基，并且Re为H或CH3)在诸如乙腈(ACN)或二氯甲烷(DCM)的溶剂中反应，得到式(VIII)、式(X)和式(XII)的化合物。
方案3
Figure BDA0003410562940000611
根据方案3，使用三氟化二乙基氨基硫(DAST)等在合适的溶剂诸如DCM中实现溴芳基甲醛(II)的二氟化，得到溴(二氟甲基)芳基(III)。溴(二氟甲基)芳基(III)通过本领域技术人员已知的方法硼化，例如溴(二氟甲基)芳基(III)可用例如在溶剂如二甲基亚砜(DMSO)或1,4-二噁烷中的过渡金属催化剂1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dppf)Cl2)，以及碱如KOAc与双(频哪醇合)二硼处理，得到式(IV)的化合物。
另选地，在约-78℃的温度下，在溶剂如醚或四氢呋喃(THF)等中，在存在或不存在氯化锂的情况下，通过溴化物与有机锂或镁试剂的金属卤素交换，硼化式(III)的化合物(例如，2-溴-5-(二氟甲基)噻吩)，然后用2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷处理，得到例如式(IV)的化合物(例如，2-(5-(二氟甲基)噻吩-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷)。
方案4
Figure BDA0003410562940000621
根据方案4，在0℃至室温范围内的温度下，采用碱诸如Cs2CO3、NaH等，用式(VIII)、(X)或(XII)的化合物(其中X为Cl或Br)将式(V)的化合物(其中R1为H、CH3或F)在合适的溶剂诸如二甲基甲酰胺(DMF)等中烷基化，得到式(XIII)的化合物(其中R2如权利要求1所定义)。式(XIII)的化合物在金属介导的交叉偶联反应中反应，得到式(I)的化合物，其中Ar1如权利要求1所定义。例如，在60℃至120℃范围内的温度下，在钯催化剂诸如PdCl2(dtbpf)、Pd(PPh3)4、双(三苯基膦)氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)、双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷的络合物)、(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]甲磺酸钯(II)(RuPhos Pd G3)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dppf)Cl2)等，碱诸如KF、K3PO4、Na2CO3水溶液、Cs2CO3等的存在下，使式(XIII)的化合物(其中H、CH3或F)与适当取代的芳基或杂芳基硼酸、硼酸酯等，在合适溶剂诸如1,4-二噁烷、DMF、乙腈(ACN)、水或它们的混合物中反应，持续约16小时至48小时的时间，得到式(I)的化合物。
方案5
Figure BDA0003410562940000631
根据方案5，使式(V)的化合物(其中R1为H、CH3或F)在金属介导的交叉偶联反应中与如前所述的适当取代的芳基或杂芳基硼酸、硼酸酯反应，得到式(XIV)的化合物(其中Ar1为如式(I)中所定义的基团)。随后采用前述条件，用式(VIII)或式(X)或式(XII)的化合物烷基化，得到式(I)的化合物。
方案6
Figure BDA0003410562940000632
根据方案6，在0℃至室温范围内的温度下，将式(V)的化合物或式(XV)的化合物(其中R1为H、CH3或F，并且Ar1如式(I)中所述)用亲电试剂诸如2-溴乙酸乙酯、2-溴乙酸叔丁酯等，碱诸如NaH、Cs2CO3等，在合适的溶剂诸如DMF等中烷基化。采用前述条件，在如前所述的金属介导的交叉偶联反应中，使式(XIV)的化合物与适当取代的苯基或噻吩基硼酸、硼酸酯偶联，得到式(XVI)的化合物。
在0℃下，在合适的溶剂诸如DCM等中，式(XVI)的化合物(其中Ar1为被CH2OH取代的苯基)用氟化剂诸如双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫
Figure BDA0003410562940000641
氟化1至4小时的时间，得到式(XVI)的化合物，其中Ar1为被CH2F取代的苯基。
在碱性条件诸如NaOH、LiOH、KOH等下，在合适溶剂诸如甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、THF、ACN、H2O或它们的混合物中皂化式(XVI)的酯，得到式(XVII)的化合物。另选地，式(XVI)的酯的酸性水解使用酸性溶剂诸如6N HCl水溶液等，在室温(rt)至80℃范围内的温度下完成，得到式(XVII)的化合物。应当理解，在某些情况下，可进行原位酯水解但不分离离散的酯(XVI)，以提供式(XVII)的化合物。
方案7
Figure BDA0003410562940000642
根据方案7，式(I)的化合物(其中R1为H、CH3或F，Ar1为适当取代的苯基或噻吩基，并且R2如权利要求1所定义)由常规的酰胺键形成技术诸如本领域技术人员熟知的偶联反应(诸如HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)、BOP(苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐)，或酸转变为酰基氯)制备。例如，式(IX)的适当取代的杂环烷基胺或式(XVIII)的适当取代的氮杂环丁烷或式(XI)的胺(其中Rd如权利要求1中所定义并且Re为H或CH3)与式(XVII)的酸化合物(其中酸用适当的活化剂例如碳二亚胺诸如N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC、EDAC或EDCI)活化)的反应，任选地在羟基苯并三唑(HOBt)和/或催化剂诸如4-二甲基氨基吡啶(DMAP)；卤代三氨基鏻盐，诸如(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)或三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐
Figure BDA0003410562940000651
适当的吡啶鎓盐诸如2-氯-1-甲基吡啶鎓氯化物；或另一种合适的偶联剂(诸如N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(HBTU)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物
Figure BDA0003410562940000652
等)的存在下进行。在约0℃至室温范围内的温度下，任选地在存在叔胺诸如N-甲基吗啉、N-乙基二异丙基胺(DIEA、DIPEA)或三乙基胺(TEA)的情况下，在合适的溶剂诸如DCM、THF、DMF等中进行偶联反应，得到式(I)的化合物。
式(I)的化合物可使用本领域普通技术人员已知的方法转变成它们相应的盐。例如，将式(I)的胺用三氟乙酸、HCl或柠檬酸在诸如Et2O、CH2Cl2、THF、MeOH、氯仿或异丙醇的溶剂中进行处理，以提供相应的盐形式。或者，通过反相HPLC纯化条件，获得三氟乙酸或甲酸盐。用极性溶剂(包括极性溶剂的混合物和极性溶剂的水性混合物)或用非极性溶剂(包括非极性溶剂的混合物)，通过重结晶可以获得式(I)的化合物的药学上可接受的盐的结晶形式。
如果根据本发明的化合物具有至少一个手性中心，则它们可以对映体形式相应地存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们另外可以非对映体形式存在。应当理解，所有的此类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。
根据上述方案制备的化合物可以通过形式特异性合成或者通过拆分来作为单一形式，诸如单一对映体获得。作为另外一种选择，根据上述方案制备的化合物可作为各种形式的混合物，诸如外消旋混合物(1:1)或非外消旋混合物(非1:1)获得。在获得对映体的外消旋混合物和非外消旋混合物的情况中，可以使用本领域普通技术人员已知的常规分离方法如手性层析、重结晶、非对映体盐形成法、衍生成非对映体加合物、生物转化或酶促转化来分离单一对映体。在获得区域异构体混合物或非对映体混合物的情下，如适用，可以使用常规方法如层析法或结晶来分离单一异构体。
提供如下具体实施例来进一步说明本发明和各种优选实施方案。
实施例
在获得下文实施例中描述的化合物和相应的分析数据时，除非另外指明，否则遵循以下实验和分析方案。
除非另外指明，否则反应混合物均在室温(rt)和氮气气氛下进行磁力搅拌。在将溶液“干燥”的情况下，它们通常是经诸如Na2SO4或MgSO4之类的干燥剂进行干燥。在将混合物、溶液和提取物“浓缩”的情况下，它们通常是在旋转蒸发仪上进行减压浓缩。微波照射条件下的反应是在Biotage Initiator或CEM(微波反应器)Discover仪中进行的。
对于在连续流动条件下进行的反应，除非另有说明，否则“流过LTF-VS混合器”是指使用通过1/16”PTFE管连接到LTF-VS混合器的Chemyx Fusion 100Touch注射泵(LittleThings Factory GmbH(http://www.ltf-gmbh.com)。
使用预充填管柱，在硅胶(SiO2)上进行正相硅胶色谱(FCC)。
制备性反相高效液相色谱(RP HPLC)在以下设备中的任一个上进行：
方法A：Agilent HPLC，其具有Xterra Prep RP18柱(5μm，30mm×100mm或50mm×150mm)或XBridge C18 OBD柱(5μM，30mm×100mm或50mm×150mm)，并且使流动相5％ACN的20mM NH4OH溶液保持2分钟，然后在15分钟内阶升至5％-99％ACN，接着在99％ACN下保持5分钟，流量为40mL/min或80mL/min。
或者
方法B：Shimadzu LC-8A系列HPLC，其具有Inertsil ODS-3柱(3μm，30mm×100mm，T＝45℃)，使流动相5％ACN的H2O溶液(均具有0.05％TFA)保持1分钟，然后在6分钟内阶升至5％-99％ACN，接着在99％ACN下保持3分钟，流量为80mL/min。
或者
方法C：Shimadzu LC-8A系列HPLC，其具有XBridge C18 OBD柱(5μm，50mm×100mm)，使流动相5％ACN的H2O溶液(均具有0.05％TFA)保持1分钟，然后在14分钟内阶升至5％-99％ACN，接着在99％ACN下保持10分钟，流量为80mL/min。
或者
方法D：Gilson HPLC，其具有XBridge C18柱(5μm，100mm×50mm)，流动相为5％-99％ACN的20mM NH4OH溶液，进行10分钟，然后在99ACN下保持2分钟，流量为80mL/min。
或者
方法E.配备有手动Rheodyne 3725i采样器的Wufeng LC100，该采样器具有Gemini-NX C18柱(5μM，30×100mm)，以及在16分钟或18分钟内以30mL/min的流量在含0.1％NH4OH的10mM含水(NH4)HCO3中的0-90％ACN:10mM(NH4)HCO3(9:1)的流动相。
方法F.Gilson HPLC，具有C18 Xbridge柱(30×100mm 5μm)，流动相：梯度为从60％0.1％NH4CO3H/NH4OH pH 9水溶液(40％CH3CN)至43％0.1％NH4CO3H/NH4OH pH 9水溶液(57％CH3CN)，流量为80mL/min。
制备性超临界流体高效液相色谱(SFC)是在Jasco制备性SFC系统，来自Bergerinstruments的APS 1010系统或SFC-PICLAB-PREP 200(PIC SOLUTION，Avignon，France)上进行的。分离在100巴至150巴下以40mL/min至60mL/min范围内的流量进行。将柱加热到35℃至40℃。
除非另外指明，否则质谱(MS)是在Agilent 1100系列MSD上使用电喷雾电离(ESI)，以正离子模式获得。计算的质量(calcd.)对应于精确质量。
核磁共振(NMR)谱是在Bruker DRX型光谱仪上获得。多重度的定义如下：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰。应当理解，对于包含可交换质子的化合物而言，所述质子在NMR光谱中可能可见或可能不可见，这取决于用于进行NMR光谱的溶剂的选择以及溶液中化合物的浓度。
使用ChemDraw Ultra 17.1(CambridgeSoft Corp.,Cambridge,MA)或OEMetaChemV1.4.0.4(Open Eye)生成化学名。
命名为R*或S*的化合物是绝对构型未确定的对映体纯化合物。
实施例
中间体1：2-氯-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940000681
方法A.在0℃和氩气下，向氯乙酰氯(1.57mL，19.7mmol，1.42g/mL)和碳酸氢钠(NaHCO3)(4.52g，53.8mmol)在二氯甲烷(DCM)(40mL)中的混合物分批加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(2.0g，17.9mmol)，并且将反应物在0℃下搅拌2小时。使反应混合物达到室温并且搅拌1小时。将混合物过滤，并且将沉淀用DCM(3×4mL)洗涤。蒸发合并的滤液，得到标题化合物(2.70g，17.8mmol，99％)，为无色液体。MS(ESI)：C5H7ClFNO的质量计算值为151.0；m/z实测值为152.1[M+H]+。
方法B.将碳酸钾(K2CO3)(46g，330mmol)和3-氟氮杂环丁烷(16.7g，150mmol)在100mL蒸馏水中搅拌直至所有固体已完全溶解。向该溶液中加入100mL DCM，并且将两相反应冷却至0℃并且剧烈搅拌，同时滴加氯乙酰氯(14.3mL，180mmol)。添加完成后，将反应混合物在室温下搅拌2小时，用水稀释直至所有固体溶解。分离各层，并将水层用DCM萃取4次。浓缩合并的有机物，得到标题化合物，为浅黄色液体，其纯度足以直接用于后续步骤(15.9g，105mmol，70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.54–5.15(m,1H),4.68–4.50(m,1H),4.48–4.26(m,2H),4.28–4.11(m,1H),3.92(s,2H)。
中间体2：2-氯-N-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺。
Figure BDA0003410562940000691
以类似于中间体1的方法A的方式，使用3,3-二氟环丁-1-胺代替3-氟氮杂环丁烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C6H8ClF2NO的质量计算值为183.0；m/z实测值为182.1[M-H]-。
中间体3：2-氯-1-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙-1-酮。
Figure BDA0003410562940000692
以类似于中间体1的方法A的方式，使用3,3-二氟吡咯烷代替3-氟氮杂环丁烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C6H8ClF2NO的质量计算值为183.0；m/z实测值为184.1[M+H]+。
中间体4：(外消旋的)2-氯-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙-1-酮。
Figure BDA0003410562940000701
以类似于中间体1的方法A的方式，使用3-羟基吡咯烷代替3-氟氮杂环丁烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C6H10ClNO2的质量计算值为163.0；m/z实测值为164.1[M+H]+。
中间体5：(外消旋的)2-氯-1-(3-氟吡咯烷-1-基)乙-1-酮。
Figure BDA0003410562940000702
以类似于中间体1的方法A的方式，使用3-氟吡咯烷代替3-氟氮杂环丁烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C6H9ClFNO的质量计算值为165.0；m/z实测值为166.1[M+H]+。
中间体6：2-氯-1-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮。
Figure BDA0003410562940000703
在0℃下向3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(500mg，4.65mmol)在DCM(7.75mL)中的溶液添加K2CO3(1.93g，14.0mmol)，并且将反应物搅拌10分钟。在0℃下，向反应混合物中滴加氯乙酰氯(407μL，5.11mmol，1.42g/mL)。使反应混合物达到室温并搅拌17小时。过滤悬浮液，并且将沉淀用DCM(2×10mL)洗涤。将合并的滤液减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，0％至100％DCM/MeOH)，得到标题化合物(580mg，3.93mmol，85％)，为黄色油状物。MS(ESI)：C6H10ClNO的质量计算值为147.1；m/z实测值为148.1[M+H]+。
中间体7：2-氯-N-环丁基乙酰胺。
Figure BDA0003410562940000711
在室温下，向环丁胺(1.0g，14.1mmol)的新鲜蒸馏的四氢呋喃(THF)(60mL)溶液中滴加三乙胺(Et3N)(2.16mL，15.5mmol，0.726g/mL)。将混合物冷却至0℃。然后在0℃下加入氯乙酰氯(1.23mL，15.5mmol，1.42g/mL)，并且将反应物搅拌1小时。使反应混合物达到室温并且搅拌17小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物溶于水(70mL)中，并且用乙酸乙酯(EtOAc)(1×70mL)萃取。将有机层用1M盐酸(HCl)(1×35mL)、饱和NaHCO3(1×35mL)和饱和氯化铵(NH4Cl)(1×35mL)洗涤，经硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤并浓缩。纯化(FCC，SiO2，10％至100％正庚烷/EtOAc)，得到残余物，将该残余物用正庚烷(10mL)研磨，得到标题化合物(1.37g，9.28mmol，66％)，为白色结晶固体。MS(ESI)：C6H10ClNO的质量计算值为147.1；m/z实测值为148.1[M+H]+。
中间体8：2-(5-(二氟甲基)噻吩-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼 烷。
Figure BDA0003410562940000712
步骤A.2-溴-5-(二氟甲基)噻吩。在0℃和氩气下，向三氟化二甲基氨基硫(5.6mL，42.4mmol，1.22g/mL)中滴加5-溴噻吩-2-甲醛(2.00g，10.5mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过在0℃下滴加2M氢氧化钠(NaOH)(10mL)来猝灭反应。分离各层，并用EtOAc(2×20mL)萃取水层。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，正庚烷)得到标题化合物(1.07g，5.03mmol，48％)，为无色液体。在MS中没有发现质量离子。
步骤B.2-(5-(二氟甲基)噻吩-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。在-78℃和氩气下，向2-溴-5-(二氟甲基)噻吩(930mg，4.37mmol)的THF(17mL)溶液中滴加正丁基锂(n-BuLi)(1.6M的己烷溶液，3mL，4.8mmol)，并且将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(980μL，4.8mmol，0.912g/mL)的THF(2mL)溶液，并且将反应在-78℃下搅拌1小时。使反应混合物达到室温，然后搅拌16小时。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(30mL)和EtOAc(40mL)稀释。分离各层，并用EtOAc(1×50mL)萃取水层。将合并的有机物经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到为褐色油状物的标题化合物(1.00g)，其无需进一步纯化即可使用。对应的硼酸MS(ESI)：C5H5BF2O2S的质量计算值为178.0；m/z实测值为177.1[M-H]-。
中间体9：6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
Figure BDA0003410562940000721
向6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(2.5g，12.6mmol)的乙腈(62.5mL)溶液中加入N-氟-N'-(氯甲基)三亚乙基二胺双(四氟硼酸盐)(6.7g，18.9mmol)。将反应混合物在90℃处搅拌22小时。将反应混合物倒入水(120mL)中，并且用EtOAc(80mL)稀释。分离各层，并用EtOAc(2×60mL)萃取水层。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过碱性反相制备型HPLC纯化残余物(方法E)，以得到标题化合物(641mg，2.97mmol，23％)，为褐色粉末。MS(ESI)：C6H3BrFN3的质量计算值为214.9；m/z实测值为216.0[M+H]+。
中间体10：2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺。
Figure BDA0003410562940000731
方法A.在0℃下，向6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(2.00g，10.1mmol)的无水DMF(40mL)溶液中添加NaH(矿物油中60％，444mg，11.1mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时。在0℃下，向反应混合物中加入2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(1.14mL，11.1mmol，1.18g/mL)。使反应混合物升温至室温并搅拌18小时。将反应混合物倒入水(50mL)中并用乙酸乙酯(EA，EtOAc)(3×40mL)萃取该混合物。蒸发合并的有机层。纯化(FCC，SiO2，25％至100％己烷/EtOAc)，得到固体，将该固体用Et2O(4mL)研磨，得到标题化合物(1.83g，6.47mmol，64％)，为灰白色粉末。MS(ESI)：C10H11BrN4O的质量计算值为282.0；m/z实测值为283.0[M+H]+
方法B.将6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(15.0g，75.7mmol)的DMF(250mL)溶液用2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(8.6mL，83mmol)和K2CO3(12.6g，90.9mmol)处理，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去DMF，直至大约50mL总体积，然后用水(300mL)稀释，并且静置过夜。通过过滤收集所得沉淀，得到标题化合物(14.0g，49.5mmol，65％)。MS(ESI)：C10H11BrN4O的质量计算值为282.0；m/z实测值为283.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ8.60(d,J＝1.9Hz,1H),8.22(d,J＝1.0Hz,1H),8.00(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),5.20(s,2H),3.15(s,3H),2.99(s,3H)。
中间体11：2-(6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺。
Figure BDA0003410562940000741
以类似于中间体10的方法A的方式，使用6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体9)来制备标题化合物。MS(ESI)：C10H10BrFN4O的质量计算值为300.0；m/z实测值为301.0[M+H]+。
中间体12：2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基) 乙-1-酮。
Figure BDA0003410562940000742
将6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(10.0g，50.5mmol)在DMF(100mL)中的溶液用2-氯-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(8.42g，55.5mmol)和K2CO3(8.4g，61mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌48小时。使反应混合物在DCM和水之间分配，水层用DCM萃取(2次)。浓缩合并的有机物。在共沸条件下用庚烷除去残余的DMF。纯化(FCC，SiO2，0至10％DCM/MeOH)，得到固体，然后将该固体从EtOAc中重结晶。分离出8.33g(26.6mmol，53％)的标题化合物。MS(ESI)：C11H10BrFN4O的质量计算值为312.0；m/z实测值为313.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝2.0Hz,1H),8.51(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),8.36(d,J＝1.0Hz,1H),5.57–5.37(m,1H),5.28(d,J＝4.1Hz,2H),4.65–4.45(m,1H),4.42–4.16(m,2H),4.06–3.92(m,1H)。
中间体13：1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙-1- 酮。
Figure BDA0003410562940000751
以类似于中间体10的方法A的方式，使用1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氯乙-1-酮代替2-氯-N,N-二甲基乙酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：C11H11BrN4O的质量计算值为294.0；m/z实测值为295.0[M+H]+。
中间体14：1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基) 乙-1-酮。
Figure BDA0003410562940000752
以类似于中间体10的方法A的方式，使用1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氯乙-1-酮代替2-氯-N,N-二甲基乙酰胺并用6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体9)代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C11H10BrFN4O的质量计算值为312.0；m/z实测值为313.0[M+H]+。
中间体15：2-(6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(3-氟氮杂环丁烷-1- 基)乙-1-酮。
Figure BDA0003410562940000761
以类似于中间体12的方式，使用6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体9)代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C11H9BrF2N4O的质量计算值为329.9；m/z实测值为331.0[M+H]+。
中间体16：6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
Figure BDA0003410562940000762
将6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(1.40g，7.07mmol)、2-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.31g，8.49mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.673g，0.92mmol)和Na2CO3(2.25g，21.2mmol)在脱气乙腈(24.4mL)和水(3.76mL)中的混合物在微波辐射下于120℃搅拌4小时。将反应混合物倒入水(30mL)中并用EtOAc(3×30mL)萃取该混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，10％至50％正庚烷/EtOAc)，得到固体，将该固体用Et2O(4mL)研磨，得到标题化合物(1.41g，5.36mmol，76％)，为灰白色粉末。MS(ESI)：C13H8F3N3的质量计算值为263.1；m/z实测值为264.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.48(br s,1H),8.84(d,J＝2.0Hz,1H),8.41–8.30(m,1H),8.30–8.20(m,1H),8.13–7.99(m,2H),7.60–7.49(m,1H),7.27(t,J＝54.1Hz,1H)。
中间体17：6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
Figure BDA0003410562940000771
以类似于中间体16的方式，使用2-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替2-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C13H8F3N3O的质量计算值为279.0；m/z实测值为280.2[M+H]+。
中间体18：6-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
Figure BDA0003410562940000772
以类似于中间体16的方式，使用2-(3-(二氟甲氧基)-4-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替2-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C13H8ClF2N3O的质量计算值为295.0；m/z实测值为296.0[M+H]+。
中间体19：6-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
Figure BDA0003410562940000773
以类似于中间体16的方式，使用2-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替2-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C14H10F3N3的质量计算值为277.1；m/z实测值为278.1[M+H]+。
中间体20：6-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
Figure BDA0003410562940000781
以类似于中间体16的方式，使用2-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替2-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C14H11F2N3的质量计算值为259.1；m/z实测值为260.1[M+H]+。
中间体21：6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
Figure BDA0003410562940000782
以类似于中间体16的方式，使用6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体9)代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C13H7F4N3的质量计算值为281.1；m/z实测值为282.1[M+H]+。
中间体22：6-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
Figure BDA0003410562940000791
以类似于中间体16的方式，使用6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体9)代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶并使用2-(3-(二氟甲氧基)-4-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替2-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C13H7ClF3N3O的质量计算值为313.0；m/z实测值为314.1[M+H]+。
中间体23：6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
Figure BDA0003410562940000792
以类似于中间体16的方式，使用6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体9)代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶并使用2-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替2-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C13H7F4N3O的质量计算值为297.1；m/z实测值为298.0[M+H]+。
中间体24：6-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
Figure BDA0003410562940000801
以类似于中间体16的方式，使用6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体9)代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶并使用2-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替2-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C14H10F3N3的质量计算值为277.1；m/z实测值为278.1[M+H]+。
中间体25：6-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
Figure BDA0003410562940000802
以类似于中间体16的方式，使用2-(4-氟-3-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替2-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C13H10FN3的质量计算值为227.1；m/z实测值为228.1[M+H]+。
中间体26：6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
Figure BDA0003410562940000803
以类似于中间体16的方式，使用6-溴-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C14H10F3N3的质量计算值为277.1；m/z实测值为278.1[M+H]+。
中间体27：2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸。
Figure BDA0003410562940000811
步骤A.2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并(4,3-b)吡啶-1-基]乙酸乙酯。在0℃下，向6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1H-吡唑并(4,3-b)吡啶(中间体16，2.00g，7.6mmol)的DMF(30mL)溶液中添加Cs2CO3(2.72g，8.35mmol)。将反应物在0℃下搅拌30分钟。在0℃下向反应混合物中加入氯乙酸乙酯(895μL，8.36mmol，1.14g/mL)。使反应混合物升温至室温并搅拌1小时。将反应混合物倒入水(50mL)中并用EtOAc(3×75mL)萃取该混合物。将有机层合并并减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，0％至75％正庚烷/EtOAc)，得到标题化合物(1.60g，4.58mmol，60％)，为白色粉末。MS(ESI)：C17H14F3N3O2的质量计算值为349.1；m/z实测值为350.1[M+H]+。
步骤B.2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酸。向2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并(4,3-b)吡啶-1-基]乙酸乙酯(1.60g，4.58mmol)的1,4-二噁烷(14mL)和水(9mL)的溶液中加入氢氧化锂一水合物(385mg，9.17mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时，浓缩至约9mL并用水(75mL)稀释。用1M HCl将混合物酸化至pH 4。收集沉淀，并且用水(2×10mL)和Et2O(3×10mL)洗涤，得到为白色粉末的标题化合物(1.74g，5.416mmol，118％)，其无需进一步纯化即可使用。MS(ESI)：C15H10F3N3O2的质量计算值为321.1；m/z实测值为322.1[M+H]+。
中间体28：2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基) 乙酸。
Figure BDA0003410562940000821
以类似于中间体27的方式，使用6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体21)代替6-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H9F4N3O2的质量计算值为339.1；m/z实测值为340.1[M+H]+。
中间体29：2-(6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙 酸。
Figure BDA0003410562940000822
以类似于中间体27的方式，使用6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体17)代替6-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H10F3N3O3的质量计算值为337.1；m/z实测值为338.1[M+H]+。
中间体30：6-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
Figure BDA0003410562940000831
将6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(845mg，4.27mmol)、4-氟苯基硼酸(896mg，6.40mmol)和碳酸钠(1.36g，12.8mmol)溶于二噁烷(15mL)和水(5mL)中。将氮气流鼓泡通过反应混合物10分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(247mg，0.21mmol)，并且将反应混合物在90℃下搅拌24小时。然后将反应混合物冷却至室温，用水和DCM稀释，并且用DCM萃取水层(2次)。将合并的有机层干燥(MgSO4)、浓缩并吸附到硅胶上。纯化(FCC，SiO2，0-100％己烷/EtOAc，然后3-8％MeOH/DCM)，得到标题化合物(530mg，58％)。MS(ESI)：C12H8FN3的质量计算值为213.1；m/z实测值为214.1[M+H]+。
中间体31：2-(6-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸。
Figure BDA0003410562940000832
步骤A.2-(6-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯。将6-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体30，470mg，2.20mmol)溶于DMF(7mL)中并加热至50℃。向该溶液中加入氢化钠(矿物油中的60％分散体，106mg，2.65mmol)，并且将反应混合物在50℃下搅拌15分钟。使混合物冷却至室温，并且加入溴乙酸乙酯(515mg，3.09mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，倒在冰上，并用EtOAc萃取(2次)。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。纯化(FCC，SiO2，0％至100％己烷/EtOAc)，得到422mg(1.41mmol，64％)。MS(ESI)：C16H14FN3O2的质量计算值为299.1；m/z实测值为300.1[M+H]+。
步骤B.2-(6-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸。将2-(6-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯(400mg，1.34mmol)和氢氧化钠(80mg，2.01mmol)溶于水和乙腈(10mL)的1:1混合物中。将反应物在50℃下搅拌过夜。用HCl水溶液将混合物的pH调节至pH 1，然后用DCM萃取(4次)。干燥合并的有机层(MgSO4)并浓缩，得到标题化合物(400mg，1.475mmol，110％)。将标题化合物以粗制形式进行下一步骤。MS(ESI)：C14H10FN3O2的质量计算值为271.1；m/z实测值为272.1[M+H]+。
中间体32：2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1- 基)乙酸。
Figure BDA0003410562940000841
步骤A.2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基) 乙酸乙酯。向6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体26，300mg，1.08mmol)的DMF(6mL)搅拌溶液中添加Cs2CO3(1.06g，3.25mmol)，之后添加溴乙酸乙酯(240mg，1.41mmol)。将反应混合物于室温搅拌2小时。用水和Et2O稀释反应混合物，并且用Et2O萃取水层(2次)。将合并的有机物用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。纯化(FCC，SiO2，0％至100％己烷/EtOAc)，得到标题化合物(313mg，0.861mmol，80％)。MS(ESI)：C18H16F3N3O2的质量计算值为363.1；m/z实测值为364.1[M+H]+。
步骤B.2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基) 乙酸。向2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯(313mg，0.861mmol)的THF(15mL)溶液中加入4N氢氧化锂水溶液(5mL)。将双相混合物剧烈搅拌过夜。将反应混合物在水和Et2O之间分配，并且分离各层。将有机层用水萃取(2次)。将合并的水层用1N HCl酸化至pH 1。所得沉淀通过过滤收集、用水洗涤并且干燥，得到标题化合物(293mg，100％)，为白色固体。该化合物的纯度足以继续进行后续步骤而无需进一步纯化。MS(ESI)：C16H12F3N3O2的质量计算值为335.1；m/z实测值为336.1[M+H]+。
中间体33：3-乙炔基氮杂环丁烷·HCl盐。
Figure BDA0003410562940000851
步骤A.3-乙炔基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。将3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(500mg，2.70mmol)、(1-二氮杂-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(10％wt，9.2mL，4.05mmol)和碳酸钾(1120mg，8.10mmol)溶于甲醇(10mL)中。在室温下搅拌反应混合物3小时，浓缩，并用乙醚和水稀释。分离出有机层，并且用水洗涤，然后用饱和碳酸钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩。纯化(FCC，SiO2，0％-25％乙酸乙酯/己烷梯度)，得到标题化合物(356mg，1.96mmol，73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.14(t,J＝8.5Hz,2H),3.94(dd,J＝8.2,6.3Hz,2H),3.36–3.25(m,1H),2.28(d,J＝2.4Hz,1H),1.44(s,9H)。
步骤B.3-乙炔基氮杂环丁烷·HCl盐。将3-乙炔基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.28mmol)溶于4N HCl的二噁烷溶液(1mL)中，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。浓缩该混合物，将标题化合物的盐酸盐直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
中间体34：(Z)-3-(丙-1-烯-1-基)氮杂环丁烷·HCl盐。
Figure BDA0003410562940000852
步骤A.(Z)-3-(丙-1-烯-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。将乙基(三苯基)溴化鏻(1.21g，3.24mmol)悬浮于无水THF(15mL)中。将悬浮液冷却至0℃。在搅拌下将n-BuLi(2.5M己烷溶液，1.3mL，3.24mmol)滴加到反应混合物中，并且将反应混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃下将3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(500mg，2.70mmol)缓慢加入反应混合物中，让反应混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物浓缩，在DCM和水之间分配，使用DCM萃取水层(2次)，并且将合并的有机物浓缩。将粗物质在硅胶上纯化(FCC，SiO2，0％-50％乙酸乙酯/己烷梯度)，得到标题化合物，为Z/E异构体的7:1混合物(318mg，1.61mmol，60％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.69–5.56(m,1H),5.56–5.45(m,1H),4.12(t,J＝8.4Hz,2H),3.67(dd,J＝8.4,6.0Hz,2H),3.50–3.47(m,1H),1.58(dd,J＝6.8,1.6Hz,3H),1.44(d,J＝1.5Hz,9H)。
步骤B.(Z)-3-(丙-1-烯-1-基)氮杂环丁烷HCl盐。将(Z)-3-(丙-1-烯-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.28mmol)溶于4N HCl的二噁烷溶液(1mL)中，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。浓缩该混合物，将标题化合物的盐酸盐直接用于下一步骤。
中间体35：3-(2,2-二氟乙烯基)氮杂环丁烷HCl盐。
Figure BDA0003410562940000861
步骤A.3-(2,2-二氟乙烯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。将3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1000mg，5.40mmol)和三苯基膦(2.8g，10.8mmol)溶于无水DMF(10mL)中，搅拌加热至100℃。在30分钟内滴加二氟一氯乙酸钠(1.7g，10.8mmol)，并在完成添加后将反应混合物在100℃再搅拌15分钟。使反应混合物冷却至室温，减压浓缩以除去DMF，用DCM稀释，并且用30％H2O2水溶液短暂摇动。将所得双相混合物进一步用DCM和水稀释。用DCM萃取水层(2次)，并且将合并的有机物浓缩。纯化(FCC，SiO2，0％-50％乙酸乙酯/己烷梯度)，得到标题化合物(786mg，3.58mmol，66％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.51–4.37(m,1H),4.14(t,J＝8.4Hz,2H),3.70(dd,J＝8.6,6.0Hz,2H),3.39–3.27(m,1H),1.44(d,J＝0.7Hz,9H)。
步骤B.3-(2,2-二氟乙烯基)氮杂环丁烷HCl盐。将3-(2,2-二氟乙烯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(75mg，0.34mmol)溶于4N HCl的二噁烷溶液(1mL)中，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。浓缩该混合物，将标题化合物的盐酸盐直接用于下一步骤。
中间体36：(Z)-3-(2-氟乙烯基)氮杂环丁烷HCl盐。
Figure BDA0003410562940000871
步骤A.(Z)-3-(2-氟乙烯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。将3-(2,2-二氟乙烯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(500mg，2.28mmol)、双(新戊基乙二醇)二硼(1.6g，6.8mmol)和水(120μL，6.8mmol)溶于二甲基乙酰胺(10mL)中，并且通过用N2鼓泡使溶液脱气。加入噻吩-2-羧酸铜(43mg，0.23mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨
Figure BDA0003410562940000872
(135mg，0.23mmol)和叔丁醇锂(565mg，6.8mmol)(加入碱后发生强放热)。将反应混合物在40℃下搅拌过夜，然后在水和3:1乙酸乙酯/己烷的混合物之间分配。将有机层用水萃取(2次)。对有机层进行浓缩。纯化(FCC，SiO2，0％-50％乙酸乙酯/己烷梯度)，得到标题化合物(319mg，1.59mmol，70％)，被大约20mol％原料和7mol％E异构体污染。将标题化合物原样进行下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.66–6.30(m,1H),5.17–4.86(m,1H),4.19–4.12(m,2H),3.74–3.67(m,2H),3.66–3.53(m,1H),1.44(s,9H)。
Step B.(Z)-3-(2-氟乙烯基)氮杂环丁烷HCl盐。将(Z)-3-(2-氟乙烯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(319mg，1.59mmol)溶于4N HCl的二噁烷溶液(5mL)中，并且将反应混合物在室温下搅拌2小时。浓缩该混合物，将标题化合物的盐酸盐直接使用而无需进一步纯化。
中间体37：6-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
Figure BDA0003410562940000881
向6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(500mg，2.52mmol)在脱气的1,4-二噁烷(39.4mL)和水(9.55mL)的溶液中添加5-氯噻吩-2-硼酸(431mg，2.654mmol)、氟化钾(440mg，7.57mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(205mg，0.177mmol)。将反应混合物在氩气下并且在80℃下搅拌1小时。引入另外的5-氯噻吩-2-硼酸(123mg，0.757mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(87mg，0.075mmol)，并且将反应混合物在氩气下并且在80℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(40mL)和DCM(30mL)稀释。分离各层，并用DCM(3×40mL)萃取水层。将合并的有机物干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，25％至100％正庚烷/EtOAc)，得到标题化合物(419mg，1.78mmol，70％)，在用乙醚(7mL)研磨后为黄色粉末。MS(ESI)：C10H6ClN3S的质量计算值为235.0；m/z实测值为236.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.42(s,1H),8.82(d,J＝2.0Hz,1H),8.35–8.29(m,1H),8.17–8.09(m,1H),7.64(d,J＝4.0Hz,1H),7.25(d,J＝4.0Hz,1H)。
中间体38：6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
Figure BDA0003410562940000882
将6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(5.0g，25.3mmol)、3-(三氟甲基)苯基硼酸(5.8g，30.3mmol)和钯-四(三苯基膦)(1.5g，1.3mmol)在碳酸钠水溶液(2M，32.5mL，64.9mmol)和1,4-二噁烷(96.9mL)中的悬浮液在120℃和氮气气氛下搅拌。48小时后，加入EtOAc，并且将混合物用H2O洗涤(2次)。将有机层干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。残余物经过纯化(FCC，SiO2，0％-50％EtOAc的庚烷溶液)，得到黄色固体。将固体用Et2O研磨并通过过滤收集，得到标题化合物(2.1g，8.0mmol，31.6％)。MS(ESI)：C13H8F3N3的质量计算值为263.1；m/z实测值为264.1[M+H]+。
中间体39：2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸。
Figure BDA0003410562940000891
在0℃下将氢化钠(矿物油中的60％分散体，387.5mg，9.7mmol)添加至搅拌的6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体38，850mg，3.2mmol)的DMF(20mL)溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟。然后添加溴乙酸乙酯(0.54mL，4.8mmol)，并使反应混合物升温至室温。16小时后，将氢氧化钾水溶液(1M，16.1mL，16.1mmol)加入到反应混合物中，并且搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，并且将残余物溶于水中，并且用EtOAc洗涤。分离水层并使用1M HCl酸化。将固体过滤并用水洗涤，干燥并从Et2O研磨，得到标题产物(630mg，2.0mmol，60.7％)。MS(ESI)：C15H10F3N3O2的质量计算值为321.1；m/z实测值为322.2[M+H]+。
中间体40：2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯。
Figure BDA0003410562940000901
在室温和氮气气氛下，将6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(639.5mg，3.2mmol)添加至NaH(矿物油中的60％分散体，180.8mg，4.5mmol)在DMF(33.7mL)中的悬浮液。10分钟后，将溴乙酸乙酯(0.5mL，4.5mmol)加入到反应混合物中。16小时后，加入水(80mL)，沉淀缓慢发生。通过过滤收集固体并纯化(FCC，SiO2，0％-90％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物(917mg，3.2mmol，100％)。MS(ESI)：C10H10BrN3O2的质量计算值为283.0；m/z实测值为284.0[M+H]+。
中间体41：2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸。
Figure BDA0003410562940000902
在室温下，将氢氧化锂(4M的水溶液，1.9mL，7.6mmol)添加至2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯(中间体40，1.54g，5.4mmol)在THF(65.9mL)中的混合物。16小时后，观察到完全转化，并通过过滤来收集沉淀物，用THF冲洗并真空干燥，得到标题化合物(1.16g，4.5mmol，83.6％)。MS(ESI)：C8H6BrN3O2的质量计算值为255.0；m/z实测值为256.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝2.0Hz,1H),8.26–8.24(m,1H),8.17–8.15(m,1H),4.66(s,2H)。
中间体42：2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1- 基)乙-1-酮。
Figure BDA0003410562940000911
将2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸(中间体41，300mg，1.2mmol)、3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(182mg，1.4mmol)、
Figure BDA0003410562940000912
(50％DMF溶液，2.1mL，3.5mmol)和DIPEA(0.4mL，2.5mmol)在DCM(11.7mL)中的混合物在室温下搅拌。16小时后，观察到完全转化并加入水(20mL)。用EtOAc(3×35mL)萃取混合物。将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(287mg，0.9mmol，74.0％)。MS(ESI)：C11H9BrF2N4O的质量计算值为330.0；m/z实测值为331.0[M+H]+。
中间体43：2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮。
Figure BDA0003410562940000913
以类似于中间体42的方式使用吡咯烷代替3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐来制备标题化合物。MS(ESI)：C12H13BrN4O的质量计算值为308.0；m/z实测值为309.0[M+H]+。
中间体44：(S)-2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(3-氟吡咯烷-1-基) 乙-1-酮。
Figure BDA0003410562940000921
以类似于中间体42的方式使用(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐代替3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐来制备标题化合物。MS(ESI)：C12H12BrFN4O的质量计算值为326.0；m/z实测值为327.0[M+H]+。
中间体45：(R)-2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(3-氟吡咯烷-1-基) 乙-1-酮。
Figure BDA0003410562940000922
以类似于中间体42的方式使用(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐代替3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐来制备标题化合物。MS(ESI)：C12H12BrFN4O的质量计算值为326.0；m/z实测值为327.0[M+H]+。
中间体46：2-(6-溴-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯。
Figure BDA0003410562940000923
以类似于中间体40的方式，使用6-溴-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C11H12BrN3O2的质量计算值为297.0；m/z实测值为298.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝1.9Hz,1H),8.53(d,J＝1.9Hz,1H),5.33(s,2H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),2.52(s,3H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H)。
中间体47：2-(6-溴-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸。
Figure BDA0003410562940000931
以类似于中间体41的方式，使用2-(6-溴-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯(中间体46)代替2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：C9H8BrN3O2的质量计算值为269.0；m/z实测值为270.0[M+H]+。
中间体48：1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(6-溴-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1- 基)乙-1-酮。
Figure BDA0003410562940000932
以类似于中间体13的方式，使用2-(6-溴-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸(中间体47)代替2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C12H13BrN4O的质量计算值为308.0；m/z实测值为309.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.54–8.53(m,1H),8.42–8.41(m,1H),5.09(s,2H),4.19(t,J＝7.7Hz,2H),3.90(t,J＝7.8Hz,2H),2.50(s,3H),2.30–2.22(m,2H)。
中间体49：3-甲基-6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
Figure BDA0003410562940000941
将6-溴-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(200mg，0.9mmol)、(3-(三氟甲基)苯基)硼酸(358mg，1.9mmol)、碳酸铯(614.6mg，1.9mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(48.3mg，0.07mmol)在1,4-二噁烷(8.7mL)和蒸馏水(1.9mL)中的混合物加热至90℃。16小时后，将反应混合物真空浓缩。纯化(FCC，SiO2，0％-90％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物(229mg，0.8mmol，87.6％)。MS(ESI)：C14H10F3N3的质量计算值为277.1；m/z实测值为278.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.06(s,1H),8.83(d,J＝2.0Hz,1H),8.23(d,J＝2.0Hz,1H),8.15–8.10(m,2H),7.84–7.74(m,2H),2.57(s,3H)。
中间体50：2-(3-甲基-6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙 酸乙酯。
Figure BDA0003410562940000942
以类似于中间体40的方式，使用3-甲基-6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体49)代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H16F3N3O2的质量计算值为363.1；m/z实测值为364.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(d,J＝2.1Hz,1H),8.35(d,J＝2.1Hz,1H),8.16–8.10(m,2H),7.83–7.73(m,2H),5.48(s,2H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),2.66(s,3H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)。
中间体51：2-(3-甲基-6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙 酸。
Figure BDA0003410562940000951
以类似于中间体41的方式，使用2-(3-甲基-6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯(中间体50)代替2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H12F3N3O2的质量计算值为335.1；m/z实测值为336.1[M+H]+。
中间体52：2-(6-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸。
Figure BDA0003410562940000952
将2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸(中间体41，90mg，0.27mmol)、4-氟-3-甲基硼酸(63mg，0.41mmol)、双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷的络合物)(9.9mg，0.014mmol)、碳酸钠(86mg，0.82mmol)、1,4-二噁烷(1.4mL)和水(0.8mL)的混合物在110℃下加热16小时。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯洗涤(3次)。将水层用1NHCl酸化，并用乙酸乙酯萃取(3次)。将合并的有机物干燥(MgSO4)并且浓缩，得到标题化合物(71mg，0.25mmol，92％)，其纯度足以用于后续转化中。MS(ESI)：C15H12FN3O2的质量计算值为285.1；m/z实测值为286.1[M+H]+。
中间体53：2-(6-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸。
Figure BDA0003410562940000961
以类似于中间体52的方式，使用4-氟-2-甲基硼酸代替4-氟-3-甲基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12FN3O2的质量计算值为285.1；m/z实测值为286.1[M+H]+。
中间体54：2-(6-(3-(羟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯。
Figure BDA0003410562940000962
将2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯(中间体40，1.5g，5.3mmol)、(3-(羟甲基)苯基)硼酸(1.6g，10.6mmol)、碳酸铯(3.4g，10.6mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷的络合物)(270mg，0.4mmol)在1,4-二噁烷(49mL)中的混合物加热至90℃。3天后，加入水(100mL)，并用EtOAc(3×150mL)萃取混合物。将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。纯化(FCC，SiO2，0％-90％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物(325mg，1.0mmol，20％)。MS(ESI)：C17H17N3O3的质量计算值为311.1；m/z实测值为312.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝1.9Hz,1H),8.50–8.48(m,1H),8.38–8.36(m,1H),7.78–7.75(m,1H),7.71–7.67(m,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.43–7.39(m,1H),5.49(s,2H),4.61(s,2H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H)。
中间体55：2-(6-(3-(氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯。
Figure BDA0003410562940000971
在0℃和氮气气氛下，将双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Deoxo-
Figure BDA0003410562940000972
)(0.2mL，1.2mmol)添加至2-(6-(3-(羟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯(中间体54，300mg，1.0mmol)在DCM(6.6mL)中的混合物。3小时后，在0℃下将反应混合物缓慢倒入饱和NaHCO3水溶液(20mL)和DCM(20mL)的混合物中。用DCM(3×30mL)萃取混合物。将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)：C17H16FN3O2的质量计算值为313.1；m/z实测值为314.2[M+H]+。
中间体56：2-(6-(3-(氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸。
Figure BDA0003410562940000973
以类似于中间体41的方式，使用2-(6-(3-(氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯(中间体55)代替2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12FN3O2的质量计算值为285.1；m/z实测值为286.1[M+H]+。
中间体57：2-(6-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯。
Figure BDA0003410562940000981
以类似于中间体54的方式，使用3,4-二氟苯基硼酸代替(3-(羟甲基)苯基)硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H13F2N3O2的质量计算值为317.1；m/z实测值为318.1[M+H]+。
中间体58：2-(6-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸。
Figure BDA0003410562940000982
以类似于中间体41的方式，使用2-(6-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯(中间体57)代替2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯来制备标题化合物。MS(ESI)：C14H9FN3O2的质量计算值为289.1；m/z实测值为290.1[M+H]+。
中间体59：2-溴-N-环丙基乙酰胺。
Figure BDA0003410562940000983
在-78℃下，将溴乙酰氯(1mL，12.0mmol)加入TEA(1.7mL)和环丙胺(0.8mL，12.0mmol)在乙腈(15mL)中的混合物中。将冷冻的反应混合物缓慢升温至室温。2小时后，加入水(30mL)，并且用DCM(3×40mL)萃取混合物。将合并的有机物真空浓缩，得到被氯衍生物污染的标题化合物的混合物。MS(ESI)：C5H8BrNO的质量计算值为177.0；m/z实测值为178.0[M+H]+。
中间体60：6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
Figure BDA0003410562940000991
将6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(5.0g，25.3mmol)、3-(三氟甲基)苯基硼酸(5.8g，30.3mmol)和钯-四(三苯基膦)(1.5g，1.3mmol)在碳酸钠水溶液(2M，32.5mL，64.9mmol)和1,4-二噁烷(96.9mL)中的悬浮液在120℃和氮气气氛下搅拌。48小时后，加入EtOAc，并且将混合物用H2O洗涤(2次)。将有机层干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。残余物经过纯化(FCC，SiO2，0％-50％EtOAc的庚烷溶液)，得到黄色固体。将固体用Et2O研磨并通过过滤收集，得到标题化合物(2.1g，8.0mmol，31.6％)。MS(ESI)：C13H8F3N3的质量计算值为263.1；m/z实测值为264.1[M+H]+。
中间体61：2-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼 烷。
Figure BDA0003410562940000992
将4-溴-2-(二氟甲基)-1-氟苯(20g，88.9mmol)、双(频哪醇合)二硼(24.8g，97.8mmol)、乙酸钾(26.2g，267mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(3.12g，4.44mmol)的1,4-二噁烷(400mL)溶液用N2吹扫，并且将反应混合物在90℃下搅拌过夜。在完成时，将反应混合物冷却至室温，通过
Figure BDA0003410562940000993
过滤并用EtOAc冲洗。将滤液用水和盐水进行洗涤。将合并的有机物用Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到澄清的油状物(22.1g，81.0mmol，91％)，其在静置时固化。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.12–8.00(m,1H),7.96–7.85(m,1H),7.17–7.06(m,1H),6.88(t,J＝54.9Hz,1H),1.35(s,12H)。MS(ESI)：C13H16BF3O2的质量计算值为272.1；m/z实测值为273.0[M+H]+。
中间体62：2-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环 戊硼烷。
Figure BDA0003410562940001001
步骤A：4-溴-2-(1,1-二氟乙基)-1-氟苯。在圆底烧瓶中，将1-(5-溴-2-氟苯基)-1-乙酮(2.5g，11.5mmol，1当量)和DAST(1.9mL，14.4mmol，1.25当量)的混合物在60℃下加热16小时。然后在0℃下缓慢加入饱和NaHCO3水溶液并用DCM萃取。将有机层合并，经MgSO4干燥，过滤并部分浓缩(产物为挥发性的)。纯化(FCC，SiO2，100％DCM)，得到标题化合物(3g，7.5mmol，纯度60％，65％)，为棕色油状物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.73–7.61(m,1H),7.60–7.48(m,1H),7.02(t,J＝9.4Hz,1H),1.98(t,J＝18.6Hz,3H)。
步骤B：2-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。在圆底烧瓶中，将双(频哪醇合)二硼(2.87g，11.3mmol)、乙酸钾(2.22g，22.6mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)(615mg，0.75mmol)加入4-溴-2-(1,1-二氟乙基)-1-氟苯(3g，7.5mmol)的无水1,4-二噁烷(40mL)溶液中。将混合物用氮气吹扫并在90℃下搅拌16小时。然后，添加饱和NaHCO3水溶液并用EtOAc萃取混合物。将合并的有机物用MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到棕色油状物(2.15g，7.53mmol)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)：C14H18BF3O2的质量计算值为286.1；m/z实测值为287.1[M+H]+。
中间体63：2-(3-(二氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。
Figure BDA0003410562940001011
以类似于中间体61的方式，使用1-溴-3-(二氟甲基)苯代替4-溴-2-(二氟甲基)-1-氟苯来制备标题化合物。未观察到质量。
中间体64：2-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼 烷。
Figure BDA0003410562940001012
以类似于中间体61的方式，使用1-溴-3-(1,1-二氟乙基)苯代替4-溴-2-(二氟甲基)-1-氟苯来制备标题化合物。未观察到质量。
中间体65：2-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼 烷。
Figure BDA0003410562940001013
以类似于中间体61的方式，使用1-溴-3-(1,1-二氟乙基)苯代替4-溴-2-(二氟甲基)-1-氟苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C13H16BF3O2的质量计算值为272.1；m/z实测值为273.2[M+H]+。
中间体66：2-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊 硼烷。
Figure BDA0003410562940001021
以类似于中间体61的方式，使用4-溴-2-(二氟甲氧基)-1-氟苯代替4-溴-2-(二氟甲基)-1-氟苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C13H16BF3O3的质量计算值为288.1；m/z实测值为289.0[M+H]+。
中间体67：2-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊 硼烷。
Figure BDA0003410562940001022
以类似于中间体61的方式，使用4-溴-1-氯-2-(二氟甲氧基)苯代替4-溴-2-(二氟甲基)-1-氟苯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.62–7.56(m,2H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),6.56(t,J＝73.6Hz,1H),1.34(s,12H)。
中间体68：2-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼 烷。
Figure BDA0003410562940001031
以类似于中间体62的方式，在步骤A中使用5-溴-2-氯苯甲醛代替1-(5-溴-2-氟苯基)-1-乙酮来制备标题化合物。MS(ESI)：C13H16BClF2O2的质量计算值为288.1；m/z实测值为289.1[M+H]+。
中间体69：2-(4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环 戊硼烷。
Figure BDA0003410562940001032
以类似于中间体62的方式，在步骤A中使用1-(5-溴-2-氯苯基)乙-1-酮代替1-(5-溴-2-氟苯基)-1-乙酮来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝1.5Hz,1H),7.79–7.71(m,1H),7.47–7.39(m,1H),2.03(t,J＝18.4Hz,3H),1.34(s,12H)。
中间体70：1-(2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酰基) 氮杂环丁烷-3-基4-甲基苯磺酸酯。
Figure BDA0003410562940001041
向1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮三氟乙酸盐(实施例113，32mg，0.085mmol)的DCM(2mL)溶液中加入三乙胺(0.06mL，0.42mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(1mg，0.0085mmol)和4-甲基苯磺酰氯(24mg，0.13mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌15小时。然后将混合物用EtOAc(20mL)稀释并用盐水(20mL)洗涤，然后用水(2×20mL)洗涤，并且经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过FCC(己烷/EtOAc，0％至100％)纯化，得到标题化合物(36mg，0.067mmol)。MS(ESI)：C25H21F3N4O4S的质量计算值为530.1；m/z实测值为531.2[M+H]+。1H NMR(400Mhz，氯仿-d)δ8.83(d,J＝1.8Hz,1H),8.31(d,J＝1.0Hz,1H),8.10–8.04(m,1H),7.90–7.85(m,1H),7.85–7.79(m,1H),7.78–7.73(m,2H),7.73–7.68(m,1H),7.67–7.60(m,1H),7.40–7.32(m,2H),5.15–5.01(m,3H),4.38–4.29(m,1H),4.28–4.19(m,1H),4.19–4.12(m,1H),4.04–3.94(m,1H),2.46(s,3H)。
实施例
实施例1：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3-羟 基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001042
通过将2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸(中间体27，180mg，0.56mmol)、DIPEA(290μL，1.7mmol)、HOBt(113mg，0.84mmol)和EDCI(161mg，1.04mmol)溶于无水ACN(6mL)中来制备活性酯的母液。将1mL等分试样(30mg羧酸，0.93mmol)添加至含有3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇(15.8mg，0.112mmol)的小瓶中。将反应混合物搅拌过夜，并通过反相HPLC纯化(方法D)，得到标题化合物(3.4mg，8％)。MS(ESI)：C19H14F6N4O2的质量计算值为444.1；m/z实测值为445.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝1.9Hz,1H),8.30(d,J＝1.0Hz,1H),7.95–7.91(m,1H),7.89–7.84(m,1H),7.78–7.70(m,1H),7.32–7.27(m,1H),6.98(t,J＝54.9Hz,1H),5.12(d,J＝7.2Hz,2H),4.37–4.29(m,2H),4.13–4.01(m,2H)。
实施例2：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-亚 甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001051
将2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸(中间体27，50mg，0.156mmol)、3-亚甲基氮杂环丁烷盐酸盐(33mg，0.31mmol)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐
Figure BDA0003410562940001052
(97mg，0.19mmol)和DIPEA(110μL，0.62mmol)的无水DCM(2mL)溶液在室温下搅拌30分钟。将反应混合物直接注入到硅胶柱上并通过色谱法(FCC，SiO2，0％-10％MeOH/DCM梯度)纯化，得到24.9mg(0.0669mmol，43％收率)的标题化合物。MS(ESI)：C19H15F3N4O的质量计算值为372.1；m/z实测值为373.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝1.9Hz,1H),8.31(d,J＝1.0Hz,1H),7.95(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.89–7.85(m,1H),7.74(d,J＝5.1Hz,1H),7.30(d,J＝9.3Hz,1H),6.98(t,J＝54.9Hz,1H),5.12(s,2H),5.10–5.01(m,2H),4.63–4.55(m,4H)。
实施例3：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3-(甲 基氨基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001061
步骤A.(1-(2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酰 基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。以类似于实施例1的方式，使用氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C24H26F3N5O3的质量计算值为489.2；m/z实测值为490.0[M+H]+。
步骤B.2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3-(甲基 氨基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮。将(1-(2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(151mg，0.309mmol)溶于4mL的三氟乙酸(TFA)和DCM的1:1混合物中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，浓缩，在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。用DCM萃取水层(2次)，并且将合并的有机物浓缩并在硅胶上纯化(非极性相DCM，极性相10％NH4OH/MeOH，0％-10％梯度)，得到标题化合物(45mg，0.116mmol，37％收率)。MS(ESI)：C19H18F3N5O的质量计算值为389.1；m/z实测值为390.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝1.9Hz,1H),8.29(d,J＝1.0Hz,1H),7.95(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),7.89–7.84(m,1H),7.78–7.71(m,1H),7.32–7.27(m,1H),6.98(t,J＝54.9Hz,1H),5.08(s,2H),4.32–4.16(m,2H),3.89–3.70(m,2H),3.66–3.55(m,1H),2.37(s,3H)。
实施例4：N-[1-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙 酰基]氮杂环丁烷-3-基]-N-甲基-乙酰胺。
Figure BDA0003410562940001071
向2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮(实施例3，36.5mg，0.094mmol)和三乙胺(40μL，0.28mmol)的无水DCM(1mL)溶液中加入乙酰氯(10μL，0.14mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后直接注入到硅胶柱上并通过色谱法(0％-10％MeOH/DCM)纯化，得到28.8mg(0.067mmol，71％收率)的标题化合物。MS(ESI)：C21H20F3N5O2的质量计算值为431.2；m/z实测值为432.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝1.9Hz,1H),8.30(d,J＝1.0Hz,1H),7.95(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.91–7.83(m,1H),7.79–7.64(m,1H),7.34–7.27(m,1H),6.98(t,J＝54.9Hz,1H),5.33–5.19(m,1H),5.13–5.00(m,2H),4.39–4.21(m,2H),4.19–4.02(m,2H),3.01(s,3H),2.10(s,3H)。
实施例5：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟 氮杂环丁烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001072
方法A.向6-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体16，1.10g，4.18mmol)和Cs2CO3(2.05g，6.29mmol)在无水DMF(22mL)中的混合物添加2-氯-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮(中间体1，697mg，4.60mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(100mL)稀释，并且用EtOAc(3×60mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过梯度二氧化硅柱层析法纯化该残余物，用正庚烷:EtOAc(100:0→0:100)洗脱。产物从乙醇(20mL)重结晶并用水(20mL)研磨，得到标题化合物(950mg，2.51mmol，60％)，为白色粉末。MS(ESI)：C18H14F4N4O的质量计算值为378.1；m/z实测值为379.1[M+H]+。
方法B.将2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(中间体12，8.33g，26.6mmol)的二噁烷(200mL)溶液用2-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(8.7g，32mmol)、碳酸铯(26g，80mmol)和(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]甲磺酸钯(II)(RuPhos Pd G3)(1.1g，1.3mmol，5mol％)处理，并且将反应混合物回流搅拌16小时。使混合物冷却至室温，浓缩以除去二噁烷，在DCM和水之间分配，并且使用DCM萃取水层(2次)。将合并的有机物用4N LiOH洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并且用SiliaMetSH硫醇清除剂搅拌过夜。通过
Figure BDA0003410562940001081
过滤，在硅胶上纯化(0％-10％MeOH/DCM梯度)，从热乙醇中重结晶，然后从热乙酸乙酯中重结晶。分离出4.78g(12.6mmol，47％收率)的标题化合物。MS(ESI)：C18H14F4N4O的质量计算值为378.1；m/z实测值为379.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝2.0Hz,1H),8.43(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),8.37(d,J＝0.9Hz,1H),8.10–8.01(m,2H),7.62–7.54(m,1H),7.30(t,J＝54.1Hz,1H),5.55–5.37(m,1H),5.36(d,J＝17.0Hz,1H),5.32(d,J＝17.0Hz,1H),4.60–4.47(m,1H),4.36–4.20(m,2H),4.03–3.91(m,1H)。
实施例6：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]N,N-二乙 基-乙酰胺。
Figure BDA0003410562940001091
方法A.在0℃和氩气下，向氢化钠(矿物油中60％，164mg，4.10mmol)的无水DMF(8.9mL)悬浮液中加入6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体16，900mg，3.42mmol)的无水DMF(8.9mL)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时。向反应混合物中加入2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(387μL，3.76mmol，1.18g/mL)。使反应混合物升温至室温并搅拌3小时。将反应物倒入水(20mL)中并用乙酸乙酯(10mL)稀释。分离各层，并将水层用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，1％至20％EtOAc/EtOH)，得到固体，将该固体从乙醇(8mL)重结晶，得到标题化合物(708mg，2.03mmol，59％)，为白色粉末。MS(ESI)：C17H15F3N4O的质量计算值为348.1；m/z实测值为349.2[M+H]+。
方法B.向2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(中间体10，14.0g，49.5mmol)的二噁烷(400mL)溶液中加入2-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(16.2g，59.4mmol)、碳酸铯(48.4g，149mmol)和RuPhos Pd G3(2.35g，2.81mmol)。将反应混合物回流搅拌4小时，冷却至室温，浓缩至约25mL二噁烷，并用水(300mL)稀释。通过过滤收集所得沉淀，然后吸附到
Figure BDA0003410562940001092
上，并通过硅胶色谱(FCC；0％-10％MeOH/DCM)纯化。将以此方式获得的产物从热乙酸乙酯中重结晶，然后从热乙醇中第二次重结晶。将晶体重新溶解于热乙酸乙酯中并重新浓缩；将该过程重复3次，直至除去所有剩余的痕量乙醇。将产物在60℃真空炉中干燥72小时，得到6.97g(20.0mmol，40％收率)的标题化合物。MS(ESI)：C17H15F3N4O的质量计算值为348.1；m/z实测值为349.2[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝2.0Hz,1H),8.42–8.39(m,1H),8.33(d,J＝1.0Hz,1H),8.08–8.01(m,2H),7.60–7.54(m,1H),7.30(t,J＝54.1Hz,1H),5.53(s,2H),3.13(s,3H),2.85(s,3H)。
实施例7：2-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙 酰胺。
Figure BDA0003410562940001101
将2-(6-溴吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基-乙酰胺(中间体10，583mg，2.06mmol)、4-氟-3-甲基苯基硼酸(381mg，2.47mmol)、碳酸钠(655mg，6.18mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(196mg，0.268mmol)在用氩气冲洗的加盖小瓶中的水(1.72mL)和乙腈(11.2mL)中的混合物在120℃下在微波辐射下搅拌2小时。蒸发反应混合物，并且通过梯度硅胶柱层析法纯化残余物，用正己烷:乙酸乙酯:甲醇(1:3:0→0:1:0→0:98:2→0:9:1)洗脱。然后将由此从FCC获得的产物从乙醇(20mL)重结晶，得到标题化合物(380mg，1.22mmol，59％)，为灰白色结晶固体。MS(ESI)：C17H17FN4O的质量计算值为312.1；m/z实测值为313.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝1.9Hz,1H),8.36–8.29(m,1H),8.30(s,1H),7.79–7.70(m,1H),7.69–7.59(m,1H),7.31(t,J＝9.1Hz,1H),5.51(s,2H),3.13(s,3H),2.85(s,3H),2.40–2.27(m,3H)。
实施例8：N,N-二甲基-2-[6-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1- 基]乙酰胺。
Figure BDA0003410562940001111
向2-(6-溴吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基-乙酰胺(中间体10，50mg，0.177mmol)的脱气1,4-二噁烷(550μL)溶液中加入2-(三丁基锡烷基)-6-(三氟甲基)吡啶(85mg，0.195mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(13.0mg，0.0185mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌17小时。蒸发反应混合物。纯化(FCC，SiO2，10％至100％己烷/EtOAc)，得到标题化合物(35mg，0.100mmol，56％)，在用乙醚(4mL)研磨后为白色粉末。MS(ESI)：C16H14F3N5O的质量计算值为349.1；m/z实测值为350.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.26(d,J＝1.9Hz,1H),8.79–8.67(m,1H),8.44(d,J＝8.1Hz,1H),8.38(s,1H),8.28(t,J＝7.9Hz,1H),7.96(d,J＝7.7Hz,1H),5.59(s,2H),3.15(s,3H),2.86(s,3H)。
实施例9：2-[6-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟 氮杂环丁烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001112
向2-(6-溴吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮(中间体12，400mg，1.28mmol)的脱气1,4-二噁烷(24.7mL)和水(7.38mL)的溶液中添加2-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(408mg，1.34mmol)、氟化钾(223mg，3.84mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(104mg，0.090mmol)。将反应混合物在氩气下在80℃下搅拌2小时。加入另外的2-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(117mg，0.384mmol)、氟化钾(223mg，3.84mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(104mg，0.090mmol)，并且将反应混合物在80℃下搅拌15小时。将混合物用水(32mL)和DCM(50mL)稀释，分离各层。将水层用DCM(2×40mL)萃取，并将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过梯度二氧化硅柱层析法纯化该残余物，用正庚烷:乙酸乙酯:甲醇(1:1:0→0:1:0→0:95:5)洗脱。获得的残余物从乙醇(30mL)重结晶，得到标题化合物(288mg，0.701mmol，55％)，为白色粉末。MS(ESI)：C18H14ClF3N4O2的质量计算值为410.1；m/z实测值为411.1[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝1.9Hz,1H),8.47–8.40(m,1H),8.41–8.34(m,1H),7.85–7.77(m,2H),7.73(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.45(t,J＝73.2Hz,1H),5.61–5.34(m,2H),5.31(d,J＝17.2Hz,1H),4.66–4.45(m,1H),4.39–4.15(m,2H),4.07–3.88(m,1H)。
实施例10：2-[6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二 甲基-乙酰胺。
Figure BDA0003410562940001121
在氩气下，将2-(6-溴吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基-乙酰胺(中间体10，46mg，0.162mmol)、2-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(59mg，0.194mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(12mg，0.0164mmol)和K2CO3(45mg，0.326mmol)在脱气的1,4-二噁烷(920μL)和水(92μL)中的混合物在氩气下于80℃搅拌4小时。将反应混合物蒸发。纯化(FCC，SiO2，0％至5％EtOAc/EtOH)，得到标题化合物(32mg，0.084mmol，52％)，为灰白色粉末。MS(ESI)：C17H15ClF2N4O2的质量计算值为380.1；m/z实测值为381.1[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝1.9Hz,1H),8.44–8.39(m,1H),8.34(s,1H),7.82–7.79(m,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.72(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.44(t,J＝73.2Hz,1H),5.52(s,2H),3.13(s,3H),2.85(s,3H)。
实施例11：N,N-二甲基-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙 酰胺。
Figure BDA0003410562940001131
将2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(中间体10，100mg，0.35mmol)、3-(三氟甲基)苯基硼酸(100mg，0.53mmol)、碳酸铯(230mg，0.71mmol)、PdCl2(dppf)(18mg，0.07mmol)的混合物悬浮于二噁烷/水(1:1)中。将所得反应混合物加热至90℃，并且搅拌3小时，然后冷却至室温，并且用水稀释，并用乙酸乙酯萃取(3次)。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。纯化(方法A)，得到标题化合物(95mg，77％)。MS(ESI)：C17H15F3N4O的质量计算值为348.1；m/z实测值为349.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.83(d,J＝1.8Hz,1H),8.32(d,J＝0.9Hz,1H),7.97(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.84(d,J＝7.7Hz,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(t,J＝7.7Hz,1H),5.31(d,J＝5.0Hz,2H),3.20(s,3H),3.00(s,3H)。
实施例12：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-吗啉 基-乙酮。
Figure BDA0003410562940001141
向在室温下在DMF(1mL)中搅拌的6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体16，31.2mg，0.117mmol)中加入Cs2CO3(114.7mg，0.352mmol)，之后加入4-(2-氯乙酰基)吗啉(34.1mg，0.208mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜，然后通过0.45μM针头式过滤器过滤，并通过制备型HPLC纯化(方法D)。重新纯化(FCC，SiO2，0％至5％MeOH的DCM溶液)，得到标题化合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O2的质量计算值为390.1；m/z实测值为391.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(d,J＝1.9Hz,1H),8.30(d,J＝1.0Hz,1H),7.93(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.88–7.82(m,1H),7.78–7.69(m,1H),7.31–7.24(m,1H),6.97(t,J＝54.9Hz,1H),5.29(s,2H),3.72–3.56(m,8H)。
实施例13：1-吗啉基-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001142
在室温下，将DIPEA(0.11mL，0.6mmol)添加到搅拌的2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸(中间体39，100mg，0.3mmol)、吗啉(40.7mg，0.5mmol)和HATU(177.5mg，0.5mmol)的DMF(1.4mL)溶液中。16小时后，加入EtOAc，并且将混合物用盐水洗涤(2次)。残余物经过纯化(FCC，SiO2，0％-10％MeOH的DCM溶液)，得到黄色固体。根据方法F(固定相：C18 XBridge 30×100mm5μm)，流动相：梯度为60％0.1％NH4CO3H/NH4OH pH 9水溶液(40％CH3CN)至43％0.1％NH4CO3H/NH4OH pH 9水溶液(57％CH3CN)纯化，得到标题化合物(55mg，45％)。MS(ESI)：C19H17F3N4O2的质量计算值为390.1；m/z实测值为391.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(d,J＝1.85Hz,1H),8.32(d,J＝0.92Hz,1H),7.98(dd,J＝1.85,1.16Hz,1H),7.89(s,1H),7.84(d,J＝7.63Hz,1H),7.73–7.68(m,1H),7.67–7.60(m,1H),5.31(s,2H),3.74–3.58(m,8H)。
实施例14：N-环丙基-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰 胺。
Figure BDA0003410562940001151
将6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体60，170mg，0.65mmol)溶于DMF(5mL)中并置于氮气气氛下。加入氢化钠(矿物油中的60％分散体，78mg，1.94mmol)，并且将反应混合物搅拌10分钟，此时加入2-溴-N-环丙基乙酰胺(中间体59，230mg，1.29mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌5小时，冷却至室温并用水稀释。用乙酸乙酯萃取混合物(3次)，将合并的有机物干燥(MgSO4)并浓缩。纯化(FCC，SiO2，0％至90％EtOAc/己烷)，得到44.2mg(0.123mmol，19％收率)的标题化合物。MS(ESI)：C18H15F3N4O的质量计算值为360.1；m/z实测值为361.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝2.0Hz,1H),8.57–8.54(m,1H),8.40–8.33(m,2H),8.18–8.13(m,2H),7.85–7.76(m,2H),5.15(s,2H),2.69–2.62(m,1H),0.66–0.61(m,2H),0.48–0.42(m,2H)。
实施例15：N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3- b]吡啶-1-基]乙酰胺；
Figure BDA0003410562940001161
将2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸(中间体39，78.8mg，0.2mmol)、1-甲基氮杂环丁烷-3-胺(25.4mg，0.3mmol)、HATU(102.6，0.3mmol)和DIPEA(0.13mL，0.7mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物在室温下搅拌。完成后，使用反相HPLC纯化反应混合物(方法C)，得到具有痕量杂质的所需产物。将材料装载到捕集和释放柱(Agilent Bond Elut SCX)上。用MeOH洗涤柱，并弃去滤液。然后，柱用约5％NH3的MeOH溶液洗涤，得到标题化合物(28.3mg，0.07mmol，29.6％)。MS(ESI)：C19H18F3N5O的质量计算值为389.2；m/z实测值为390.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δδ8.94(d,J＝1.9Hz,1H),8.83–8.77(m,1H),8.58–8.55(m,1H),8.36–8.34(m,1H),8.18–8.13(m,2H),7.84–7.76(m,2H),5.21(s,2H),4.29–4.20(m,1H),3.54(t,J＝7.0Hz,2H),3.01–2.88(m,2H),2.29–2.23(s,3H)。
实施例16：1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b] 吡啶-1-基]乙酮三氟乙酸盐。
Figure BDA0003410562940001162
将2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸(中间体39，78.8mg，0.2mmol)、3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(32.8mg，0.3mmol)、
Figure BDA0003410562940001171
(50％DMF溶液，0.44mL，0.7mmol)、DIPEA(0.13mL，0.7mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物在室温下搅拌。完成后，使用反相HPLC纯化反应混合物(方法C)，得到标题化合物(29.4mg，0.06mmol，24.3％)。MS(ESI)：C18H14F4N4O的质量计算值为378.1；m/z实测值为379.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝1.9Hz,1H),8.51–8.49(m,1H),8.39–8.38(m,1H),8.17–8.12(m,2H),7.86–7.76(m,2H),5.56–5.29(m,3H),4.61–4.48(m,1H),4.37–4.18(m,2H),4.04–3.90(m,1H)。
实施例17：1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(2,4-二氟苯基)吡唑并[4,3-b] 吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001172
将2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(中间体42，116mg，0.4mmol)、(2,4-二氟苯基)硼酸(111mg，0.7mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(18.0mg，0.02mmol)和碳酸铯(229.0mg，0.7mmol)在1,4-二噁烷(3.2mL)中的混合物加热至75℃。16小时后，将反应混合物真空浓缩。纯化粗物质(FCC，SiO2，0％-90％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物(29.7mg，0.08mmol，23.1％)。MS(ESI)：C17H12F4N4O的质量计算值为364.1；m/z实测值为365.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.68(t,J＝1.9Hz,1H),8.39(d,J＝1.0Hz,1H),8.29–8.26(m,1H),7.72(td,J＝8.8,6.5Hz,1H),7.52–7.45(m,1H),7.33–7.27(m,1H),5.41(s,2H),4.74(t,J＝12.3Hz,2H),4.37(t,J＝12.5Hz,2H)。
实施例18：1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(5-氯-2-噻吩基)-3-氟-吡唑并[4,3-b] 吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001181
以类似于实施例9的方式，使用1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙-1-酮(中间体14)代替中间体12并且使用5-氯噻吩-2-硼酸代替2-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12ClFN4OS的质量计算值为350.1；m/z实测值为351.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝1.9Hz,1H),8.39–8.28(m,1H),7.68(d,J＝4.0Hz,1H),7.29(d,J＝4.0Hz,1H),5.12(s,2H),4.31–4.15(m,2H),4.00–3.79(m,2H),2.38–2.18(m,2H)。
实施例19：1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[5-(二氟甲基)-2-噻吩基]-3-氟-吡唑并 [4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001182
以类似于实施例9的方式，使用1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙-1-酮(中间体14)代替中间体12并且使用2-(5-(二氟甲基)噻吩-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(中间体8)代替2-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H13F3N4OS的质量计算值为366.1；m/z实测值为367.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.99(d,J＝1.8Hz,1H),8.52–8.42(m,1H),7.83–7.74(m,1H),7.64–7.54(m,1H),7.38(t,J＝55.1Hz,1H),5.15(s,2H),4.30–4.15(m,2H),3.99–3.84(m,2H),2.36–2.19(m,2H)。
实施例20：1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[3-氟-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]吡唑并 [4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001191
以类似于实施例9的方式，使用1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙-1-酮(中间体14)代替中间体12并且使用4,4,5,5-四甲基-2-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替4-氟-3-甲基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H12F4N4OS的质量计算值为384.1；m/z实测值为385.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝2.0Hz,1H),8.56–8.52(m,1H),7.90–7.85(m,2H),5.15(s,2H),4.27–4.21(m,2H),3.94–3.88(m,2H),2.33–2.25(m,2H)。
实施例21：1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(4-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙 酮。
Figure BDA0003410562940001192
以类似于实施例13的方式，使用2-(6-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸(中间体31)代替中间体16并且使用氮杂环丁烷代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H15FN4O的质量计算值为310.1；m/z实测值为311.2[M+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝1.9Hz,1H),8.27(d,J＝1.0Hz,1H),7.98-7.96(m,1H),7.67–7.61(m,2H),7.24–7.17(m,2H),5.06(s,2H),4.13-4.05(m,4H),2.34-2.26(m,2H)。
实施例22：1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(3-氯苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙 酮。
Figure BDA0003410562940001201
以类似于实施例17的方式，使用1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙-1-酮(中间体13)代替中间体42，使用(3-氯苯基)硼酸代替2,4-二氟苯基硼酸，并且使用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷的络合物)代替[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)来制备标题化合物。将反应混合物加热至90℃。MS(ESI)：C17H15ClN4O的质量计算值为326.1；m/z实测值为327.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.90–8.89(m,1H),8.47–8.45(m,1H),8.36–8.34(m,1H),7.93–7.89(m,1H),7.84–7.79(m,1H),7.61–7.56(m,1H),7.55–7.51(m,1H),5.26(s,2H),4.20(t,J＝7.7Hz,2H),3.91(t,J＝7.7Hz,2H),2.31–2.22(m,2H)。
实施例23：1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶- 1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001211
以类似于实施例16的方式，使用氮杂环丁烷代替3-氟氮杂环丁烷盐酸盐，使用2-(6-(3-(氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸(中间体56)代替中间体39，并且使用DCM代替DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H17FN4O的质量计算值为324.1；m/z实测值为325.2[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝1.9Hz,1H),8.41–8.40(m,1H),8.35–8.34(m,1H),7.89–7.82(m,2H),7.63–7.58(m,1H),7.54–7.50(m,1H),5.54(d,J＝47.7Hz,2H),5.27(s,2H),4.20(t,J＝7.7Hz,2H),3.91(t,J＝7.7Hz,2H),2.31–2.22(m,2H)。
实施例24：1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(二氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡 啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001212
以类似于实施例17的方式，使用1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙-1-酮(中间体13)代替中间体42，使用(3-(二氟甲基)苯基)硼酸代替2,4-二氟苯基硼酸，并且使用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷的络合物)代替[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)来制备标题化合物。将反应混合物加热至90℃。MS(ESI)：C18H16F2N4O的质量计算值为342.1；m/z实测值为343.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝1.9Hz,1H),8.45–8.43(m,1H),8.37–8.35(m,1H),8.02–7.99(m,2H),7.73–7.65(m,2H),7.14(t,J＝55.8Hz,1H),5.27(s,2H),4.20(t,J＝7.7Hz,2H),3.91(t,J＝7.7Hz,2H),2.30–2.23(m,2H)。
实施例25：1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]吡唑并[4,3-b] 吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001221
以类似于实施例6、方法A的方式，使用6-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体20)代替中间体16并且使用1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氯乙-1-酮代替2-氯-N,N-二甲基乙酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H18F2N4O的质量计算值为356.1；m/z实测值为357.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝1.9Hz,1H),8.48–8.40(m,1H),8.36(s,1H),8.05–7.88(m,2H),7.74–7.57(m,2H),5.27(s,2H),4.27–4.13(m,2H),3.97–3.83(m,2H),2.33–2.19(m,2H),2.07(t,J＝18.9Hz,3H)。
实施例26：1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-3-氟-吡唑并 [4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001222
以类似于实施例5、方法A的方式，使用6-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体24)代替中间体16并且使用1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氯乙-1-酮代替中间体1来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O的质量计算值为374.1；m/z实测值为375.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.96(d,J＝1.8Hz,1H),8.53–8.42(m,1H),8.06–7.88(m,2H),7.75–7.60(m,2H),5.16(s,2H),4.30–4.15(m,2H),3.98–3.82(m,2H),2.36–2.18(m,2H),2.06(t,J＝18.9Hz,3H)。
实施例27：1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡 啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001231
以类似于实施例16的方式，使用氮杂环丁烷代替3-氟氮杂环丁烷盐酸盐并且使用DCM代替DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H15F3N4O的质量计算值为360.1；m/z实测值为361.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝1.9Hz,1H),8.52–8.50(m,1H),8.38–8.36(m,1H),8.18–8.12(m,2H),7.85–7.76(m,2H),5.27(s,2H),4.20(t,J＝7.6Hz,2H),3.91(t,J＝7.7Hz,2H),2.31–2.22(m,2H)。
实施例28：1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[3-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4, 3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001232
以类似于实施例17的方式，使用1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(6-溴-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙-1-酮(中间体48)代替中间体42，使用(3-(三氟甲基)苯基)硼酸代替2,4-二氟苯基硼酸，并且使用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷的络合物)代替[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)来制备标题化合物。将反应混合物加热至90℃。MS(ESI)：C19H17F3N4O的质量计算值为374.1；m/z实测值为375.2[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝1.9Hz,1H),8.43(d,J＝2.0Hz,1H),8.17–8.10(m,2H),7.85–7.76(m,2H),5.17(s,2H),4.17(t,J＝7.7Hz,2H),3.90(t,J＝7.7Hz,2H),2.56(s,3H),2.30–2.21(m,2H)。
实施例29：1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(3,4-二氯苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1- 基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001241
以类似于实施例17的方式，使用1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙-1-酮(中间体13)代替中间体42，使用(3,4-二氯苯基)硼酸代替2,4-二氟苯基硼酸，并且使用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷的络合物)代替[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)来制备标题化合物。将反应混合物加热至90℃。MS(ESI)：C17H14Cl2N4O的质量计算值为360.1；m/z实测值为361.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝2.0Hz,1H),8.50–8.47(m,1H),8.37–8.34(m,1H),8.13(d,J＝2.1Hz,1H),7.87–7.79(m,2H),5.25(s,2H),4.20(t,J＝7.7Hz,2H),3.91(t,J＝7.7Hz,2H),2.31–2.22(m,2H)。
实施例30：1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(2,3-二氯苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1- 基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001251
以类似于实施例17的方式，使用1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙-1-酮(中间体13)代替中间体42，使用(2,3-二氯苯基)硼酸代替2,4-二氟苯基硼酸，并且使用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷的络合物)代替[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)来制备标题化合物。将反应混合物加热至90℃。MS(ESI)：C17H14Cl2N4O的质量计算值为360.1；m/z实测值为361.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝1.8Hz,1H),8.39–8.37(m,1H),8.22–8.20(m,1H),7.79–7.76(m,1H),7.56–7.49(m,2H),5.23(s,2H),4.20(t,J＝7.7Hz,2H),3.90(t,J＝7.7Hz,2H),2.30–2.20(m,2H)。
实施例31：1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(3-氯-2-氟-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶- 1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001252
以类似于实施例17的方式，使用1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙-1-酮(中间体13)代替中间体42，使用(3-氯-2-氟苯基)硼酸代替2,4-二氟苯基硼酸，并且使用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷的络合物)代替[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)来制备标题化合物。将反应混合物加热至90℃。MS(ESI)：C17H14ClFN4O的质量计算值为344.1；m/z实测值为345.1[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.71(t,J＝1.9Hz,1H),8.39–8.37(m,1H),8.35–8.33(m,1H),7.73–7.68(m,1H),7.65–7.61(m,1H),7.44–7.39(m,1H),5.25(s,2H),4.21(t,J＝7.7Hz,2H),3.90(t,J＝7.7Hz,2H),2.31–2.22(m,2H)。
实施例32：1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(3,4-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1- 基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001261
以类似于实施例17的方式，使用1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙-1-酮(中间体13)代替中间体42，使用(3,4-二氟苯基)硼酸代替2,4-二氟苯基硼酸，并且使用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷的络合物)代替[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)来制备标题化合物。将反应混合物加热至90℃。MS(ESI)：C17H14F2N4O的质量计算值为328.1；m/z实测值为329.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝1.9Hz,1H),8.46–8.43(m,1H),8.36–8.34(m,1H),7.97(ddd,J＝12.1,7.8,2.4Hz,1H),7.73–7.68(m,1H),7.66–7.60(m,1H),5.25(s,2H),4.20(t,J＝7.7Hz,2H),3.91(t,J＝7.7Hz,2H),2.30–2.23(m,2H)。
实施例33：1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3- b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001262
以类似于实施例17的方式，使用1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙-1-酮(中间体13)代替中间体42，使用(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸代替2,4-二氟苯基硼酸，并且使用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷的络合物)代替[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)来制备标题化合物。将反应混合物加热至90℃。MS(ESI)：C18H14F4N4O的质量计算值为378.1；m/z实测值为379.1[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.72(t,J＝1.8Hz,1H),8.41–8.36(m,2H),8.03–7.98(m,1H),7.93–7.88(m,1H),7.60(t,J＝7.8Hz,1H),5.27(s,2H),4.21(t,J＝7.7Hz,2H),3.90(t,J＝7.7Hz,2H),2.30–2.22(m,2H)。
实施例34：1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]吡唑并 [4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001271
以类似于实施例6、方法A的方式，使用6-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体19)代替中间体16并且使用1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氯乙-1-酮代替2-氯-N,N-二甲基乙酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O的质量计算值为374.1；m/z实测值为375.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝2.0Hz,1H),8.45–8.39(m,1H),8.37–8.33(m,1H),8.03–7.97(m,1H),7.94(dd,J＝7.2,2.4Hz,1H),7.55(dd,J＝11.0,8.6Hz,1H),5.26(s,2H),4.24–4.14(m,2H),3.96–3.87(m,2H),2.32–2.22(m,2H),2.10(t,J＝19.2Hz,3H)。
实施例35：1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3- b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001281
以类似于实施例5、方法A的方式，使用1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氯乙-1-酮代替2-氯-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H15F3N4O的质量计算值为360.1；m/z实测值为361.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝1.9Hz,1H),8.48–8.40(m,1H),8.40–8.32(m,1H),8.13–8.00(m,2H),7.64–7.52(m,1H),7.31(t,J＝54.1Hz,1H),5.27(s,2H),4.20(t,J＝7.7Hz,2H),3.91(t,J＝7.7Hz,2H),2.36–2.17(m,2H)。
实施例36：1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-氟-吡唑 并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001282
以类似于实施例6、方法A的方式，使用6-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体21)代替中间体16并且使用1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氯乙-1-酮代替2-氯-N,N-二甲基乙酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H14F4N4O的质量计算值为378.1；m/z实测值为379.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝1.9Hz,1H),8.50–8.46(m,1H),8.12–8.04(m,2H),7.64–7.56(m,1H),7.31(t,J＝54.1Hz,1H),5.15(s,2H),4.27–4.17(m,2H),3.94–3.86(m,2H),2.33–2.22(m,2H)。
实施例37：1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-甲基-吡 唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001291
以类似于实施例1的方式，使用2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸(中间体32)代替中间体27并且使用氮杂环丁烷代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O的质量计算值为374.1；m/z实测值为375.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(d,J＝1.9Hz,1H),7.90–7.80(m,2H),7.78–7.69(m,1H),7.33–7.22(m,1H),6.97(t,J＝54.9Hz,1H),4.98(s,2H),4.1(dt,4H),2.70(s,3H),2.39–2.23(m,2H)。
实施例38：1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(4-氯-3-甲基苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶- 1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001292
以类似于实施例17的方式，使用1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙-1-酮(中间体13)代替中间体42，使用(4-氯-3-甲基苯基)硼酸代替2,4-二氟苯基硼酸，并且使用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷的络合物)代替[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)来制备标题化合物。将反应混合物加热至90℃。MS(ESI)：C18H17ClN4O的质量计算值为340.1；m/z实测值为341.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝1.9Hz,1H),8.40–8.37(m,1H),8.35–8.32(m,1H),7.85–7.83(m,1H),7.69–7.65(m,1H),7.60–7.57(m,1H),5.25(s,2H),4.20(t,J＝7.7Hz,2H),3.91(t,J＝7.7Hz,2H),2.45(s,3H),2.31–2.23(m,2H)。
实施例39：1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(4-氯-3-甲基苯基)-3-甲基-吡唑并[4, 3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001301
以类似于实施例17的方式，使用1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(6-溴-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙-1-酮(中间体48)代替中间体42，使用(4-氯-3-甲基苯基)硼酸代替2,4-二氟苯基硼酸，并且使用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷的络合物)代替[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)来制备标题化合物。将反应混合物加热至90℃。MS(ESI)：C19H19ClN4O的质量计算值为354.1；m/z实测值为355.2[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝1.9Hz,1H),8.31(d,J＝1.9Hz,1H),7.83–7.80(m,1H),7.67–7.63(m,1H),7.60–7.56(m,1H),5.15(s,2H),4.17(t,J＝7.7Hz,2H),3.90(t,J＝7.7Hz,2H),2.54(s,3H),2.44(s,3H),2.30–2.21(m,2H)。
实施例40：1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(2-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡 啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001302
以类似于实施例17的方式，使用1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙-1-酮(中间体13)代替中间体42，使用(2-氟-3-甲基苯基)硼酸代替2,4-二氟苯基硼酸，并且使用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷的络合物)代替[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)来制备标题化合物。将反应混合物加热至90℃。MS(ESI)：C18H17FN4O的质量计算值为324.1；m/z实测值为325.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.68(t,J＝1.9Hz,1H),8.36–8.34(m,1H),8.27–8.24(m,1H),7.47–7.42(m,1H),7.41–7.37(m,1H),7.29–7.24(m,1H),5.24(s,2H),4.20(t,J＝7.7Hz,2H),3.90(t,J＝7.7Hz,2H),2.36–2.32(m,3H),2.30–2.22(m,2H)。
实施例41：1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4, 3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001311
以类似于实施例6、方法A的方式，使用6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体17)代替中间体16并且使用1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氯乙-1-酮代替2-氯-N,N-二甲基乙酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H15F3N4O2的质量计算值为376.1；m/z实测值为377.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝2.0Hz,1H),8.42–8.38(m,1H),8.37–8.33(m,1H),7.83(dd,J＝7.6,2.3Hz,1H),7.78–7.73(m,1H),7.60(dd,J＝10.5,8.6Hz,1H),7.38(t,J＝73.2Hz,1H),5.25(s,2H),4.20(t,J＝7.7Hz,2H),3.91(t,J＝7.7Hz,2H),2.34–2.20(m,2H)。
实施例42：1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-3-氟-吡 唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001321
以类似于实施例5、方法A的方式，使用6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体23)代替中间体16并且使用1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氯乙-1-酮代替中间体1来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H14F4N4O2的质量计算值为394.1；m/z实测值为395.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝1.9Hz,1H),8.46–8.44(m,1H),7.85(dd,J＝7.6,2.3Hz,1H),7.80–7.74(m,1H),7.62(dd,J＝10.5,8.6Hz,1H),7.38(t,J＝73.2Hz,1H),5.14(s,2H),4.27–4.18(m,2H),3.95–3.84(m,2H),2.33–2.21(m,2H)。
实施例43：1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)吡唑并[4, 3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001322
以类似于实施例6、方法A的方式，使用6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体18)代替中间体16并且使用1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氯乙-1-酮代替2-氯-N,N-二甲基乙酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H15ClF2N4O2的质量计算值为392.1；m/z实测值为393.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝1.9Hz,1H),8.48–8.41(m,1H),8.40–8.34(m,1H),7.85–7.77(m,2H),7.74(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.45(t,J＝73.2Hz,1H),5.26(s,2H),4.20(t,J＝7.6Hz,2H),3.91(t,J＝7.7Hz,2H),2.34–2.20(m,2H)。
实施例44：1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-3-氟-吡唑 并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001331
以类似于实施例5、方法A的方式，使用6-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体22)代替中间体16并且使用1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氯乙-1-酮代替中间体1来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H14ClF3N4O2的质量计算值为410.1；m/z实测值为411.1[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.02–8.88(m,1H),8.54–8.39(m,1H),7.89–7.70(m,3H),7.45(t,J＝73.2Hz,1H),5.15(s,2H),4.33–4.12(m,2H),4.01–3.80(m,2H),2.37–2.18(m,2H)。
实施例45：1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡 啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001332
以类似于实施例17的方式，使用1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙-1-酮(中间体13)代替中间体42并且使用(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸代替2,4-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H17FN4O2的质量计算值为340.1；m/z实测值为341.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝1.8Hz,1H),8.30(d,J＝1.0Hz,1H),8.11–8.09(m,1H),7.43(dd,J＝8.5,6.9Hz,1H),7.11(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),6.95(td,J＝8.4,2.5Hz,1H),5.21(s,2H),4.18(t,J＝7.7Hz,2H),3.89(t,J＝7.7Hz,2H),3.81(s,3H),2.29–2.21(m,2H)。
实施例46：2-[6-(3-乙酰基-4-氟-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(氮杂环丁 烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001341
以类似于实施例17的方式，使用1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙-1-酮(中间体13)代替中间体42，使用(3-乙酰基-4-氟苯基)硼酸代替2,4-二氟苯基硼酸，并且使用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷的络合物)代替[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)来制备标题化合物。将反应混合物加热至90℃。MS(ESI)：C19H17FN4O2的质量计算值为352.1；m/z实测值为353.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝1.9Hz,1H),8.44–8.42(m,1H),8.36–8.34(m,1H),8.19–8.16(m,1H),8.12–8.08(m,1H),7.56(dd,J＝10.9,8.6Hz,1H),5.27(s,2H),4.20(t,J＝7.6Hz,2H),3.91(t,J＝7.7Hz,2H),2.68(d,J＝4.1Hz,3H),2.31–2.23(m,2H)。
实施例47：1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(3,4,5-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶- 1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001351
以类似于实施例17的方式，使用1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙-1-酮(中间体13)代替中间体42，使用(3,4,5-三氟苯基)硼酸代替2,4-二氟苯基硼酸，并且使用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷的络合物)代替[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)来制备标题化合物。将反应混合物加热至90℃。MS(ESI)：C17H13F3N4O的质量计算值为346.1；m/z实测值为347.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝2.0Hz,1H),8.52–8.48(m,1H),8.38–8.35(m,1H),7.94–7.85(m,2H),5.24(s,2H),4.20(t,J＝7.7Hz,2H),3.91(t,J＝7.8Hz,2H),2.32–2.22(m,2H)。
实施例48：1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]吡唑并[4,3- b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001352
以类似于实施例7的方式，使用1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙-1-酮(中间体13)代替中间体10并且使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶代替4-氟-3-甲基苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H14F3N5O的质量计算值为361.1；m/z实测值为362.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.08(d,J＝2.0Hz,1H),8.91(d,J＝5.1Hz,1H),8.72(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),8.42(d,J＝0.9Hz,1H),8.38–8.35(m,1H),8.23(dd,J＝5.1,1.7Hz,1H),5.29(s,2H),4.26–4.16(m,2H),3.95–3.88(m,2H),2.32–2.23(m,2H).
实施例49：2-[6-(5-氯-2-噻吩基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁 烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001361
以类似于实施例5、方法A的方式，使用6-(5-氯-2-噻吩基)吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体37)代替中间体16来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12ClFN4OS的质量计算值为350.0；m/z实测值为351.1[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝2.0Hz,1H),8.37–8.32(m,1H),8.32–8.28(m,1H),7.62(d,J＝4.0Hz,1H),7.27(d,J＝4.0Hz,1H),5.63–5.32(m,1H),5.39–5.31(m,1H),5.28(d,J＝16.4Hz,1H),4.65–4.46(m,1H),4.40–4.16(m,2H),4.08–3.87(m,1H)。
实施例50：2-[6-(5-氯-2-噻吩基)-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮 杂环丁烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001362
以类似于实施例9的方式，使用2-(6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(中间体15)和5-氯噻吩-2-硼酸代替2-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H11ClF2N4OS的质量计算值为368.0；m/z实测值为369.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝1.9Hz,1H),8.36–8.29(m,1H),7.67(d,J＝3.9Hz,1H),7.29(d,J＝3.9Hz,1H),5.56–5.37(m,1H),5.22(d,J＝17.1Hz,1H),5.17(d,J＝17.0Hz,1H),4.63–4.52(m,1H),4.39–4.19(m,2H),4.03–3.91(m,1H)。
实施例51：2-[6-[5-(二氟甲基)-2-噻吩基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟 氮杂环丁烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001371
以类似于实施例9的方式，使用中间体12和2-(5-(二氟甲基)噻吩-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(中间体8)代替2-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H13F3N4OS的质量计算值为366.1；m/z实测值为367.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J＝2.0Hz,1H),8.42(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),8.36(d,J＝1.0Hz,1H),7.76–7.71(m,1H),7.63–7.54(m,1H),7.37(t,J＝55.2Hz,1H),5.56–5.37(m,1H),5.35(d,J＝16.7Hz,1H),5.31(d,J＝17.0Hz,1H),4.62–4.50(m,1H),4.40–4.19(m,2H),4.05–3.92(m,1H)。
实施例52：2-[6-[5-(二氟甲基)-2-噻吩基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1- (3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001381
以类似于实施例9的方式，使用2-(6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(中间体15)和2-(5-(二氟甲基)噻吩-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(中间体8)代替2-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H12F4N4OS的质量计算值为384.1；m/z实测值为385.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.05–8.94(m,1H),8.52–8.40(m,1H),7.85–7.71(m,1H),7.63–7.56(m,1H),7.39(t,J＝55.3Hz,1H),5.65–5.32(m,1H),5.26(d,J＝17.2Hz,1H),5.19(d,J＝17.7Hz,1H),4.73–4.46(m,1H),4.46–4.15(m,2H),4.10–3.85(m,1H)。
实施例53：1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]吡唑并 [4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001382
以类似于实施例7的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(中间体12)代替中间体10并且使用4,4,5,5-四甲基-2-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替4-氟-3-甲基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H12F4N4OS的质量计算值为384.1；m/z实测值为385.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.98(d,J＝2.0Hz,1H),8.51–8.46(m,1H),8.38(d,J＝1.0Hz,1H),7.88–7.79(m,2H),5.56–5.39(m,1H),5.36(d,J＝16.8Hz,1H),5.31(d,J＝16.8Hz,1H),4.62–4.50(m,1H),4.40–4.19(m,2H),4.04–3.91(m,1H)。
实施例54：1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[3-氟-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]吡 唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001391
以类似于实施例9的方式，使用2-(6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(中间体15)和4,4,5,5-四甲基-2-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替4-氟-3-甲基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H11F5N4OS的质量计算值为402.1；m/z实测值为403.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,J＝1.9Hz,1H),8.56–8.49(m,1H),7.91–7.82(m,2H),5.58–5.37(m,1H),5.25(d,J＝17.1Hz,1H),5.20(d,J＝17.1Hz,1H),4.65–4.52(m,1H),4.41–4.19(m,2H),4.06–3.91(m,1H)。
实施例55：1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(3-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1- 基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001401
以类似于实施例7的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(中间体12)代替中间体10并且使用3-氟苯基硼酸代替4-氟-3-甲基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H14F2N4O的质量计算值为328.1；m/z实测值为329.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝1.9Hz,1H),8.47–8.42(m,1H),8.38–8.33(m,1H),7.72–7.67(m,1H),7.70–7.66(m,1H),7.60(dt,J＝8.1,6.2Hz,1H),7.34–7.26(m,1H),5.55–5.37(m,1H),5.35(d,J＝17.0Hz,1H),5.31(d,J＝17.1Hz,1H),4.61–4.48(m,1H),4.36–4.18(m,2H),4.04–3.90(m,1H)。
实施例56：1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(4-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1- 基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001402
以类似于实施例7的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(中间体12)代替中间体10并且使用4-氟苯基硼酸代替4-氟-3-甲基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H14F2N4O的质量计算值为328.1；m/z实测值为329.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,J＝1.9Hz,1H),8.36(d,J＝1.9Hz,1H),8.34(s,1H),7.91–7.82(m,2H),7.44–7.34(m,2H),5.54–5.37(m,1H),5.34(d,J＝17.0Hz,1H),5.30(d,J＝17.1Hz,1H),4.60–4.48(m,1H),4.35–4.19(m,2H),4.03–3.91(m,1H)。
实施例57：2-[6-(3-氯苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1- 基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001411
以类似于实施例7的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(中间体12)代替中间体10并且使用3-氯苯基硼酸代替4-氟-3-甲基苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H14ClFN4O的质量计算值为344.1；m/z实测值为345.1[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝1.9Hz,1H),8.48–8.42(m,1H),8.39–8.32(m,1H),7.92–7.87(m,1H),7.84–7.77(m,1H),7.58(t,J＝7.8Hz,1H),7.55–7.49(m,1H),5.55–5.36(m,1H),5.36(d,J＝17.1Hz,1H),5.31(d,J＝17.1Hz,1H),4.60–4.49(m,1H),4.35–4.19(m,2H),4.04–3.90(m,1H)。
实施例58：1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(间甲苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1- 基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001412
以类似于实施例17的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(中间体12)代替中间体42，使用间甲苯基硼酸代替2,4-二氟苯基硼酸，并且使用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷的络合物)代替[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H17FN4O的质量计算值为324.1；m/z实测值为325.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,J＝1.9Hz,1H),8.36–8.33(m,2H),7.65–7.62(m,1H),7.62–7.58(m,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.30–7.25(m,1H),5.54–5.28(m,3H),4.60–4.50(m,1H),4.35–4.20(m,2H),4.02–3.92(m,1H),2.42(s,3H)。
实施例59：1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡 啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001421
以类似于实施例16的方式，使用2-(6-(3-(氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸(中间体56)代替中间体39，并且使用DCM代替DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H16F2N4O的质量计算值为342.1；m/z实测值为343.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝1.9Hz,1H),8.41–8.39(m,1H),8.36–8.35(m,1H),7.88–7.82(m,2H),7.64–7.58(m,1H),7.54–7.49(m,1H),5.60–5.29(m,5H),4.59–4.50(m,1H),4.36–4.20(m,2H),4.04–3.92(m,1H)。
实施例60：2-[6-[3-(二氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环 丁烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001431
以类似于实施例7的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(中间体12)代替中间体10并且使用2-(3-(二氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替4-氟-3-甲基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H15F3N4O的质量计算值为360.1；m/z实测值为361.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝1.9Hz,1H),8.53–8.41(m,1H),8.40–8.31(m,1H),8.09–7.90(m,2H),7.77–7.62(m,2H),7.15(t,J＝55.8Hz,1H),5.62–5.32(m,1H),5.38(d,J＝16.8Hz,1H),5.32(d,J＝16.9Hz,1H),4.64–4.45(m,1H),4.40–4.15(m,2H),4.08–3.85(m,1H)。
实施例61：2-[6-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮 杂环丁烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001432
以类似于实施例6、方法A的方式，使用3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体20)代替中间体16并且使用2-氯-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(中间体1)代替2-氯-N,N-二甲基乙酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O的质量计算值为374.1；m/z实测值为375.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝1.9Hz,1H),8.50–8.40(m,1H),8.40–8.31(m,1H),8.02–7.85(m,2H),7.76–7.58(m,2H),5.61–5.29(m,1H),5.36(d,J＝17.1Hz,1H),5.35(d,J＝17.2Hz,1H),4.63–4.45(m,1H),4.39–4.15(m,2H),4.07–3.85(m,1H),2.06(t,J＝18.9Hz,3H)。
实施例62：2-[6-[3-(二氟甲氧基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂 环丁烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001441
以类似于实施例7的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(中间体12)代替中间体10并且使用2-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替4-氟-3-甲基苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H15F3N4O2的质量计算值为376.1；m/z实测值为377.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝1.9Hz,1H),8.45–8.39(m,1H),8.39–8.33(m,1H),7.74–7.67(m,1H),7.65–7.57(m,2H),7.37(t,J＝74.0Hz,1H),7.30–7.25(m,1H),5.55–5.38(m,1H),5.36(d,J＝17.2Hz,1H),5.31(d,J＝17.2Hz,1H),4.60–4.49(m,1H),4.36–4.19(m,2H),4.04–3.90(m,1H)。
实施例63：2-[6-(2,3-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁 烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001442
以类似于实施例7的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(中间体12)代替中间体10并且使用(2,3-二氟苯基)硼酸代替4-氟-3-甲基苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H13F3N4O的质量计算值为346.1；m/z实测值为347.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.77–8.69(m,1H),8.42–8.38(m,1H),8.37–8.30(m,1H),7.62–7.45(m,2H),7.44–7.34(m,1H),5.61–5.29(m,1H),5.42–5.34(m,1H),5.33(d,J＝17.1Hz,1H),4.65–4.48(m,1H),4.40–4.18(m,2H),4.05–3.88(m,1H)。
实施例64：2-[6-(2,4-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁 烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001451
以类似于实施例7的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(中间体12)代替中间体10并且使用2,4-二氟苯基硼酸代替4-氟-3-甲基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H13F3N4O的质量计算值为346.1；m/z实测值为347.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.71–8.66(m,1H),8.41–8.34(m,1H),8.30–8.24(m,1H),7.72(dt,J＝8.8,6.5Hz,1H),7.52–7.44(m,1H),7.34–7.25(m,1H),5.54–5.37(m,1H),5.35(d,J＝17.1Hz,1H),5.30(d,J＝17.1Hz,1H),4.61–4.50(m,1H),4.37–4.18(m,2H),4.03–3.90(m,1H)。
实施例65：2-[6-(3,4-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁 烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001461
以类似于实施例7的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(中间体12)代替中间体10并且使用3,4-二氟苯基硼酸代替4-氟-3-甲基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H13F3N4O的质量计算值为346.1；m/z实测值为347.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.93–8.87(m,1H),8.46–8.41(m,1H),8.36(s,1H),8.01–7.90(m,1H),7.75–7.57(m,2H),5.58–5.36(m,1H),5.39–5.33(m,1H),5.32(d,J＝17.1Hz,1H),4.64–4.46(m,1H),4.38–4.17(m,2H),4.05–3.90(m,1H)。
实施例66：2-[6-(3,5-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁 烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001462
以类似于实施例7的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(中间体12)代替中间体10并且使用3,5-二氟苯基硼酸代替4-氟-3-甲基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H13F3N4O的质量计算值为346.1；m/z实测值为347.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.00–8.90(m,1H),8.56–8.47(m,1H),8.42–8.33(m,1H),7.72–7.57(m,2H),7.42–7.28(m,1H),5.63–5.28(m,1H),5.39–5.33(m,1H),5.30(d,J＝17.5Hz,1H),4.66–4.45(m,1H),4.40–4.13(m,2H),4.08–3.85(m,1H)。
实施例67：2-[6-(3-氯-2-氟-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁 烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001471
以类似于实施例7的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(中间体12)代替中间体10并且使用3-氯-2-氟苯基硼酸代替4-氟-3-甲基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H13ClF2N4O的质量计算值为362.1；m/z实测值为363.1[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.74–8.69(m,1H),8.40(s,1H),8.37–8.31(m,1H),7.75–7.67(m,1H),7.67–7.59(m,1H),7.45–7.37(m,1H),5.59–5.36(m,1H),5.39–5.33(m,1H),5.33(d,J＝17.1Hz,1H),4.66–4.45(m,1H),4.42–4.16(m,2H),4.06–3.88(m,1H)。
实施例68：2-[6-(3-氯-4-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁 烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001472
以类似于实施例7的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(中间体12)代替中间体10并且使用3-氯-4-氟苯基硼酸代替4-氟-3-甲基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H13ClF2N4O的质量计算值为362.1；m/z实测值为363.1[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝1.9Hz,1H),8.48–8.41(m,1H),8.39–8.32(m,1H),8.07(dd,J＝7.1,2.3Hz,1H),7.90–7.80(m,1H),7.61(t,J＝9.0Hz,1H),5.60–5.33(m,1H),5.39–5.33(m,1H),5.30(d,J＝17.3Hz,1H),4.64–4.44(m,1H),4.39–4.15(m,2H),4.07–3.86(m,1H)。
实施例69：1-(3-氯氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并 [4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001481
以类似于实施例1的方式，使用3-氮杂环丁烷代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H14ClF3N4O的质量计算值为394.1；m/z实测值为395.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(d,J＝1.9Hz,1H),8.31(d,J＝1.0Hz,1H),7.93(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.93–7.84(m,1H),7.82–7.67(m,1H),7.35–7.27(m,1H),6.98(t,J＝54.8Hz,1H),5.34–4.90(m,2H),4.72–4.41(m,3H),4.26–4.14(m,2H)。
实施例70：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]- 1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001491
以类似于实施例6、方法A的方式，使用6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体21)代替中间体16并且使用2-氯-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(中间体1)代替2-氯-N,N-二甲基乙酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H13F5N4O的质量计算值为396.1；m/z实测值为397.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝1.8Hz,1H),8.52–8.42(m,1H),8.14–8.01(m,2H),7.66–7.54(m,1H),7.31(t,J＝54.1Hz,1H),5.62–5.31(m,1H),5.27(d,J＝17.1Hz,1H),5.20(d,J＝17.2Hz,1H),4.66–4.49(m,1H),4.43–4.15(m,2H),4.07–3.87(m,1H)。
实施例71：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-1- 基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001492
以类似于实施例13的方式，使用2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸(中间体32)代替中间体27并且使用3-氟氮杂环丁烷代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H16F4N4O的质量计算值为392.1；m/z实测值为393.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(d,J＝1.9Hz,1H),7.93–7.79(m,2H),7.78–7.69(m,1H),7.36–7.21(m,1H),6.97(t,J＝54.8Hz,1H),5.47–5.13(m,1H),5.02(s,2H),4.44–4.25(m,2H),4.25–4.07(m,2H),2.69(s,3H)。
实施例72：2-[6-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1- (3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001501
以类似于实施例7的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(中间体12)代替中间体10并且使用2-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替4-氟-3-甲基苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H16F4N4O的质量计算值为392.1；m/z实测值为393.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝1.9Hz,1H),8.46–8.39(m,1H),8.39–8.34(m,1H),8.08–7.96(m,1H),7.97–7.89(m,1H),7.56(dd,J＝11.0,8.6Hz,1H),5.62–5.33(m,2H),5.31(d,J＝16.8Hz,1H),4.64–4.45(m,1H),4.39–4.15(m,2H),4.07–3.87(m,1H),2.10(t,J＝19.1Hz,3H)。
实施例73：2-[6-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1- 基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001502
以类似于实施例7的方式，使用2-(6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(中间体15)代替中间体10并且使用2-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替4-氟-3-甲基苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H15F5N4O的质量计算值为410.1；m/z实测值为411.1[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝1.8Hz,1H),8.51–8.42(m,1H),8.08–7.98(m,1H),7.98–7.91(m,1H),7.58(dd,J＝11.0,8.6Hz,1H),5.61–5.31(m,1H),5.27(d,J＝17.2Hz,1H),5.20(d,J＝17.2Hz,1H),4.67–4.47(m,1H),4.42–4.15(m,2H),4.07–3.88(m,1H),2.10(t,J＝19.1Hz,3H)。
实施例74：2-[6-[4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1- (3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001511
以类似于实施例7的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(中间体12)代替中间体10并且使用2-(4-氯-3-(1,1-二氟乙基))-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替4-氟-3-甲基苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H16ClF3N4O的质量计算值为408.1；m/z实测值为409.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝1.9Hz,1H),8.49–8.41(m,1H),8.38(s,1H),8.04–7.98(m,1H),7.99–7.90(m,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,1H),5.61–5.35(m,2H),5.32(d,J＝17.0Hz,1H),4.66–4.46(m,1H),4.40–4.14(m,2H),4.07–3.88(m,1H),2.13(t,J＝19.0Hz,3H)。
实施例75：2-[6-[4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1- 基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001521
以类似于实施例7的方式，使用2-(6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(中间体15)代替中间体10并且使用2-(4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替4-氟-3-甲基苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H15ClF4N4O的质量计算值为426.1；m/z实测值为427.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J＝1.8Hz,1H),8.54–8.44(m,1H),8.05–7.92(m,2H),7.79(d,J＝8.3Hz,1H),5.62–5.32(m,1H),5.27(d,J＝17.0Hz,1H),5.21(d,J＝17.0Hz,1H),4.68–4.47(m,1H),4.43–4.14(m,2H),4.06–3.87(m,1H),2.13(t,J＝19.0Hz,3H)。
实施例76：2-[6-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟 氮杂环丁烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001522
以类似于实施例7的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(中间体12)代替中间体10并且使用2-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替4-氟-3-甲基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H14ClF3N4O的质量计算值为394.1；m/z实测值为395.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝2.0Hz,1H),8.48(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),8.38(d,J＝1.0Hz,1H),8.10(d,J＝2.3Hz,1H),8.06–8.01(m,1H),7.82–7.77(m,1H),7.31(t,J＝54.1Hz,1H),5.56–5.37(m,1H),5.39–5.35(m,1H),5.33(d,J＝17.2Hz,1H),4.60–4.47(m,1H),4.36–4.19(m,2H),4.03–3.91(m,1H)。
实施例77：2-[6-(4-氯-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环 丁烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001531
以类似于实施例17的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(中间体12)代替中间体42，使用(4-氯-3-甲基苯基)硼酸代替2,4-二氟苯基硼酸，并且使用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷的络合物)代替[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)来制备标题化合物。将反应混合物加热至90℃。MS(ESI)：C18H16ClFN4O的质量计算值为358.1；m/z实测值为359.1[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝1.9Hz,1H),8.40–8.38(m,1H),8.36–8.34(m,1H),7.85–7.82(m,1H),7.68–7.65(m,1H),7.60–7.57(m,1H),5.55–5.27(m,3H),4.61–4.49(m,1H),4.37–4.19(m,2H),4.03–3.91(m,1H),2.45(s,3H)。
实施例78：1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)吡唑并[4,3- b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001541
以类似于实施例17的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(中间体12)代替中间体42并且使用(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸代替2,4-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H16F2N4O2的质量计算值为358.1；m/z实测值为359.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝1.8Hz,1H),8.31(d,J＝1.0Hz,1H),8.11–8.09(m,1H),7.43(dd,J＝8.4,6.9Hz,1H),7.11(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),6.95(td,J＝8.4,2.5Hz,1H),5.53–5.35(m,1H),5.34–5.23(m,2H),4.58–4.47(m,1H),4.35–4.17(m,2H),4.01–3.90(m,1H),3.81(s,3H)。
实施例79：2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3- 氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001542
以类似于实施例5、方法A的方式，使用6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体17)代替中间体16来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H14F4N4O2的质量计算值为394.1；m/z实测值为395.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝1.9Hz,1H),8.44–8.39(m,1H),8.36(d,J＝1.1Hz,1H),7.83(dd,J＝7.5,2.3Hz,1H),7.78–7.71(m,1H),7.60(dd,J＝10.5,8.6Hz,1H),7.38(t,J＝73.2Hz,1H),5.54–5.38(m,1H),5.33(d,J＝17.4Hz,1H),5.30(d,J＝17.1Hz,1H),4.59–4.50(m,1H),4.35–4.19(m,2H),4.03–3.91(m,1H)。
实施例80：2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1- 基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001551
以类似于实施例7的方式，使用2-(6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(中间体15)代替中间体10并且使用2-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替4-氟-3-甲基苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H13F5N4O2的质量计算值为412.1；m/z实测值为413.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝1.8Hz,1H),8.51–8.36(m,1H),7.90–7.81(m,1H),7.81–7.71(m,1H),7.68–7.58(m,1H),7.38(t,J＝73.2Hz,1H),5.62–5.30(m,1H),5.26(d,J＝17.3Hz,1H),5.19(d,J＝17.7Hz,1H),4.68–4.46(m,1H),4.44–4.15(m,2H),4.07–3.86(m,1H)。
实施例81：2-[6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]- 1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001552
以类似于实施例7的方式，使用2-(6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(中间体15)代替中间体10并且使用2-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替4-氟-3-甲基苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H13ClF4N4O2的质量计算值为428.1；m/z实测值为429.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J＝1.9Hz,1H),8.51–8.44(m,1H),7.83(d,J＝2.1Hz,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.74(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.44(t,J＝73.2Hz,1H),5.56–5.35(m,1H),5.25(d,J＝17.2Hz,1H),5.20(d,J＝17.0Hz,1H),4.64–4.52(m,1H),4.39–4.19(m,2H),4.04–3.91(m,1H)。
实施例82：2-[6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮 杂环丁烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001561
以类似于实施例7的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(中间体12)代替中间体10并且使用2-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替4-氟-3-甲基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H15F3N4O的质量计算值为360.1；m/z实测值为361.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.72–8.60(m,1H),8.42–8.32(m,1H),8.30–8.21(m,1H),7.61–7.45(m,1H),7.32–7.19(m,1H),5.63–5.29(m,1H),5.41–5.33(m,1H),5.29(d,J＝17.7Hz,1H),4.65–4.44(m,1H),4.42–4.13(m,2H),4.07–3.83(m,1H),2.26(s,3H)。
实施例83：2-[6-(3,4-二氟-5-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮 杂环丁烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001571
以类似于实施例7的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(中间体12)代替中间体10并且使用2-(3,4-二氟-5-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替4-氟-3-甲基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H15F3N4O的质量计算值为360.1；m/z实测值为361.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝2.0Hz,1H),8.43–8.38(m,1H),8.37–8.33(m,1H),7.79–7.71(m,1H),7.64–7.58(m,1H),5.54–5.37(m,1H),5.34(d,J＝17.0Hz,1H),5.29(d,J＝17.0Hz,1H),4.60–4.48(m,1H),4.36–4.19(m,2H),4.04–3.92(m,1H),2.43–2.38(m,3H)。
实施例84：1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(3,4,5-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡 啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001572
以类似于实施例7的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(中间体12)代替中间体10并且使用3,4,5-三氟苯基硼酸代替4-氟-3-甲基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H12F4N4O的质量计算值为364.1；m/z实测值为365.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝2.0Hz,1H),8.51–8.46(m,1H),8.41–8.35(m,1H),7.92–7.84(m,2H),5.54–5.37(m,1H),5.34(d,J＝17.1Hz,1H),5.29(d,J＝17.1Hz,1H),4.60–4.49(m,1H),4.35–4.19(m,2H),4.04–3.91(m,1H)。
实施例85：1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]吡唑并 [4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001581
以类似于实施例7的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(中间体12)代替中间体10并且使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶代替4-氟-3-甲基苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H13F4N5O的质量计算值为379.1；m/z实测值为380.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.08(d,J＝2.0Hz,1H),8.92(d,J＝5.1Hz,1H),8.73–8.68(m,1H),8.45–8.41(m,1H),8.38–8.33(m,1H),8.22(dd,J＝5.2,1.7Hz,1H),5.55–5.38(m,1H),5.40–5.36(m,1H),5.35(d,J＝17.2Hz,1H),4.61–4.49(m,1H),4.37–4.20(m,2H),4.03–3.92(m,1H)。
实施例86：1-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3- b]吡啶-1-基]乙酮三氟乙酸盐。
Figure BDA0003410562940001582
以类似于实施例16的方式，使用3-甲基氮杂环丁烷代替3-氟氮杂环丁烷盐酸盐并且使用DCM代替DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O的质量计算值为374.1；m/z实测值为375.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J＝1.9Hz,1H),8.52–8.50(m,1H),8.38–8.36(m,1H),8.17–8.13(m,2H),7.86–7.77(m,2H),5.28(s,2H),4.30(t,J＝8.4Hz,1H),4.04–3.98(m,1H),3.78–3.73(m,1H),3.49–3.44(m,1H),2.79–2.69(m,1H),1.21(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例87：(外消旋的)1-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基] 吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001591
以类似于实施例15的方式，使用2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐代替1-甲基氮杂环丁烷-3-胺并且使用DCM代替DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O的质量计算值为374.1；m/z实测值为375.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.95–8.92(m,1H),8.53–8.49(m,1H),8.38–8.35(m,1H),8.17–8.12(m,2H),7.85–7.76(m,2H),5.38–5.16(m,2H),4.79–3.77(m,3H),2.48–2.34(m,1H),1.92–1.81(m,1H),1.58–1.31(m,3H)。
实施例88：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-甲 基氮杂环丁烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001601
以类似于实施例5、方法A的方式，使用2-氯-1-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(中间体6)代替2-氯-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O的质量计算值为374.1；m/z实测值为375.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝2.0Hz,1H),8.43(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),8.35(d,J＝0.9Hz,1H),8.08–8.03(m,2H),7.62–7.54(m,1H),7.30(t,J＝54.1Hz,1H),5.26(s,2H),4.32–4.26(m,1H),4.04–3.99(m,1H),3.78–3.73(m,1H),3.49–3.43(m,1H),2.78–2.68(m,1H),1.21(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例89：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]- 1-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001602
以类似于实施例6、方法A的方式，使用6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体21)代替中间体10并且使用2-氯-1-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(中间体6)代替4-氟-3-甲基苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H16F4N4O的质量计算值为392.1；m/z实测值为393.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝1.8Hz,1H),8.52–8.44(m,1H),8.13–8.00(m,2H),7.65–7.55(m,1H),7.31(t,J＝54.1Hz,1H),5.16(s,2H),4.37–4.28(m,1H),4.06–3.96(m,1H),3.83–3.74(m,1H),3.51–3.41(m,1H),2.82–2.67(m,1H),1.21(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例90：(外消旋的)2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1- 基]-1-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001611
以类似于实施例1的方式，使用2-甲基氮杂环丁烷代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O的质量计算值为374.1；m/z实测值为375.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82–8.76(m,1H),8.33–8.26(m,1H),7.98(d,J＝13.5Hz,1H),7.89–7.84(m,1H),7.79–7.72(m,1H),7.32–7.25(m,1H),6.98(t,J＝54.8Hz,1H),5.16–4.88(m,2H),4.71–4.48(m,1H),4.18–3.88(m,2H),2.62–2.38(m,1H),1.98–1.84(m,1H),1.64(d,J＝6.3Hz,1H),1.45(d,J＝6.3Hz,2H)。
实施例91：2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3- 甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001612
以类似于实施例6、方法A的方式，使用6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体17)代替中间体16并且使用2-氯-1-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(中间体6)代替2-氯-N,N-二甲基乙酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O2的质量计算值为390.1；m/z实测值为391.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝1.9Hz,1H),8.42–8.39(m,1H),8.35(d,J＝0.9Hz,1H),7.83(dd,J＝7.6,2.3Hz,1H),7.78–7.73(m,1H),7.60(dd,J＝10.5,8.6Hz,1H),7.38(t,J＝73.2Hz,1H),5.25(s,2H),4.33–4.26(m,1H),4.05–3.97(m,1H),3.79–3.73(m,1H),3.49–3.44(m,1H),2.78–2.68(m,1H),1.21(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例92：2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1- 基]-1-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001621
以类似于实施例5、方法A的方式，使用6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体23)代替中间体16并且使用2-氯-1-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(中间体6)代替中间体1来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H16F4N4O2的质量计算值为408.1。m/z实测值为409.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝1.8Hz,1H),8.51–8.38(m,1H),7.89–7.82(m,1H),7.82–7.72(m,1H),7.62(dd,J＝10.7,8.4Hz,1H),7.38(t,J＝73.2Hz,1H),5.15(s,2H),4.40–4.26(m,1H),4.07–3.94(m,1H),3.84–3.71(m,1H),3.51–3.41(m,1H),2.82–2.67(m,1H),1.21(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例93：2-[6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]- 1-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001631
以类似于实施例5、方法A的方式，使用6-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体22)代替中间体16并且使用2-氯-1-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(中间体6)代替中间体1来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H16ClF3N4O2的质量计算值为424.1；m/z实测值为425.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J＝1.8Hz,1H),8.52–8.44(m,1H),7.86–7.78(m,2H),7.75(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.44(t,J＝73.2Hz,1H),5.15(s,2H),4.38–4.27(m,1H),4.06–3.94(m,1H),3.84–3.74(m,1H),3.51–3.41(m,1H),2.82–2.67(m,1H),1.21(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例94：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-乙 炔基氮杂环丁烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001632
以类似于实施例2的方式，使用3-乙炔基氮杂环丁烷(中间体33)代替3-亚甲基氮杂环丁烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H15F3N4O的质量计算值为384.1；m/z实测值为385.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝1.9Hz,1H),8.30(d,J＝1.0Hz,1H),7.93(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.90–7.84(m,1H),7.78–7.71(m,1H),7.32–7.27(m,1H),6.98(t,J＝54.9Hz,1H),5.17–4.89(m,2H),4.37–4.25(m,2H),4.18–4.03(m,2H),3.55–3.28(m,1H),2.32(d,J＝2.4Hz,1H)。
实施例95：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-乙 烯基氮杂环丁烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001641
以类似于实施例2的方式，使用3-乙烯基氮杂环丁烷代替3-亚甲基氮杂环丁烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H17F3N4O的质量计算值为386.1；m/z实测值为387.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(d,J＝1.9Hz,1H),8.29(d,J＝1.0Hz,1H),7.95(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.90–7.82(m,1H),7.77–7.69(m,1H),7.33–7.21(m,1H),6.98(t,J＝54.8Hz,1H),5.95(ddd,J＝17.0,10.4,7.7Hz,1H),5.16–5.08(m,2H),5.07(s,2H),4.31–4.18(m,2H),3.96–3.82(m,2H),3.37–3.24(m,1H)。
实施例96：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3- [(Z)-丙-1-烯基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001642
以类似于实施例2的方式，使用(Z)-3-(丙-1-烯-1-基)氮杂环丁烷(中间体34)代替3-亚甲基氮杂环丁烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H19F3N4O的质量计算值为400.2；m/z实测值为401.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝1.9Hz,1H),8.29(d,J＝1.0Hz,1H),7.96(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.89–7.84(m,1H),7.79–7.68(m,1H),7.33–7.27(m,1H),6.98(t,J＝54.9Hz,1H),5.65–5.49(m,2H),5.06(t,J＝1.9Hz,2H),4.35–4.23(m,2H),3.90–3.76(m,2H),3.64–3.51(m,1H),1.60–1.56(m,3H)。
实施例97：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3- (氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001651
以类似于实施例1的方式，使用3-氟甲基氮杂环丁烷代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H16F4N4O的质量计算值为392.1；m/z实测值为393.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝1.9Hz,1H),8.30(d,J＝1.0Hz,1H),7.95(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),7.89–7.85(m,1H),7.79–7.71(m,1H),7.34–7.27(m,1H),6.98(t,J＝54.9Hz,1H),5.08(d,J＝4.0Hz,2H),4.51(dd,J＝46.9,5.2Hz,2H),4.25–4.10(m,2H),4.04–3.89(m,2H),3.06–2.88(m,1H)。
实施例98：1-[3-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯 基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001652
以类似于实施例1的方式，使用3-(二氟甲基)氮杂环丁烷代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H15F5N4O的质量计算值为410.1；m/z实测值为411.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝1.9Hz,1H),8.30(d,J＝0.9Hz,1H),7.94(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.89–7.84(m,1H),7.80–7.70(m,1H),7.34–7.28(m,1H),6.98(t,J＝54.9Hz,1H),5.94(td,J＝55.9,3.7Hz,1H),5.22–4.98(m,2H),4.25–3.97(m,4H),3.15–2.93(m,1H)。
实施例99：1-[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑 并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮三氟乙酸盐。
Figure BDA0003410562940001661
以类似于实施例16的方式使用3-(三氟甲基)氮杂环丁烷盐酸盐代替3-氟氮杂环丁烷盐酸盐来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H14F6N4O的质量计算值为428.1；m/z实测值为429.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J＝1.9Hz,1H),8.50–8.49(m,1H),8.40–8.38(m,1H),8.16–8.12(m,2H),7.85–7.77(m,2H),5.43–5.31(m,2H),4.48(t,J＝9.1Hz,1H),4.28(dd,J＝9.4,5.4Hz,1H),4.16(t,J＝9.6Hz,1H),3.91(dd,J＝10.3,5.4Hz,1H)。
实施例100：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3- (三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001671
以类似于实施例1的方式，使用3-三氟甲基氮杂环丁烷代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H14F6N4O的质量计算值为428.1；m/z实测值为429.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(d,J＝1.9Hz,1H),8.31(d,J＝1.0Hz,1H),7.93(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.89–7.83(m,1H),7.79–7.71(m,1H),7.34–7.26(m,1H),6.98(t,J＝54.8Hz,1H),5.17–4.95(m,2H),4.30–4.08(m,4H),3.37–3.16(m,1H)。
实施例101：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3- [(Z)-2-氟乙烯基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001672
以类似于实施例2的方式，使用(Z)-3-(2-氟乙烯基)氮杂环丁烷(中间体36)代替3-亚甲基氮杂环丁烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H16F4N4O的质量计算值为404.1；m/z实测值为405.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(d,J＝1.9Hz,1H),8.29(d,J＝1.0Hz,1H),7.95(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),7.89–7.82(m,1H),7.78–7.70(m,1H),7.32–7.24(m,1H),6.97(t,J＝54.8Hz,1H),6.48(ddd,J＝83.3,4.7,1.2Hz,1H),5.06(s,2H),5.05–4.91(m,1H),4.36–4.24(m,2H),3.88(ddd,J＝30.9,9.4,6.2Hz,2H),3.76–3.66(m,1H)。
实施例102：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3- (2,2-二氟乙烯基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001681
以类似于实施例2的方式，使用3-(2,2-二氟乙烯基)氮杂环丁烷(中间体35)代替3-亚甲基氮杂环丁烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H15F5N4O的质量计算值为422.1；m/z实测值为423.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝1.9Hz,1H),8.30(d,J＝1.0Hz,1H),7.94(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.91–7.83(m,1H),7.81–7.70(m,1H),7.33–7.27(m,1H),6.98(t,J＝54.9Hz,1H),5.06(s,2H),4.43(ddd,J＝24.2,9.6,1.7Hz,1H),4.35–4.24(m,2H),3.95–3.80(m,2H),3.53–3.40(m,1H)。
实施例103：1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并 [4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001682
以类似于实施例16的方式，使用3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐代替3-氟氮杂环丁烷盐酸盐并且使用DCM代替DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O2的质量计算值为390.1；m/z实测值为391.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝1.9Hz,1H),8.52–8.50(m,1H),8.37(d,J＝1.0Hz,1H),8.17–8.12(m,2H),7.86–7.75(m,2H),5.40–5.25(m,2H),4.42–4.35(m,1H),4.30–4.23(m,1H),4.13–4.01(m,2H),3.72(dd,J＝10.5,3.8Hz,1H),3.23(s,3H)。
实施例104：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3- 甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001691
以类似于实施例1的方式，使用3-甲氧基氮杂环丁烷代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O2的质量计算值为390.1；m/z实测值为391.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝1.9Hz,1H),8.30(d,J＝1.0Hz,1H),7.94(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),7.86(d,J＝6.5Hz,1H),7.80–7.68(m,1H),7.33–7.26(m,1H),6.98(t,J＝54.9Hz,1H),5.08(d,J＝2.3Hz,2H),4.29–4.13(m,3H),4.00–3.88(m,2H),3.28(s,3H)。
实施例105：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3- 乙氧基氮杂环丁烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001692
以类似于实施例1的方式，使用3-乙氧基氮杂环丁烷代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H19F3N4O2的质量计算值为404.1；m/z实测值为405.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝1.9Hz,1H),8.29(d,J＝1.0Hz,1H),7.94(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.90–7.83(m,1H),7.80–7.71(m,1H),7.34–7.27(m,1H),6.98(t,J＝54.9Hz,1H),5.15–5.00(m,2H),4.34–4.16(m,3H),4.02–3.89(m,2H),3.47–3.37(m,2H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例106：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3- (甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001701
以类似于实施例1的方式，使用3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H19F3N4O2的质量计算值为404.1；m/z实测值为405.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝1.9Hz,1H),8.29(d,J＝1.0Hz,1H),7.95(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.90–7.84(m,1H),7.81–7.73(m,1H),7.34–7.26(m,1H),6.98(t,J＝54.8Hz,1H),5.21–4.84(m,2H),4.24–4.03(m,2H),3.99–3.77(m,2H),3.53–3.44(m,2H),3.35(s,3H),2.92–2.80(m,1H)。
实施例107：1-[3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基]-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡 唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001711
以类似于实施例16的方式，使用3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷盐酸盐代替3-氟氮杂环丁烷盐酸盐并且使用DCM代替DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H19F3N4O2的质量计算值为404.2；m/z实测值为405.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝2.0Hz,1H),8.51–8.49(m,1H),8.38–8.36(m,1H),8.17–8.13(m,2H),7.85–7.77(m,2H),5.28(s,2H),4.23(t,J＝8.5Hz,1H),3.97–3.90(m,2H),3.62(dd,J＝9.7,5.6Hz,1H),3.49(d,J＝6.4Hz,2H),3.28(s,3H),2.92–2.82(m,1H)。
实施例108：(外消旋的)2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1- 基]-1-[3-(1-羟乙基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
Figure BDA0003410562940001712
以类似于实施例1的方式，使用1-(氮杂环丁烷-3-基)乙-1-醇代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H19F3N4O2的质量计算值为404.1；m/z实测值为405.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(d,J＝1.9Hz,1H),8.37–8.24(m,1H),8.01–7.92(m,1H),7.92–7.83(m,1H),7.83–7.68(m,1H),7.34–7.22(m,1H),6.97(t,J＝54.9Hz,1H),5.17–4.92(m,2H),4.20–3.76(m,6H),2.60(dtd,J＝14.7,6.1,2.3Hz,1H),1.14(dd,J＝6.3,0.9Hz,3H)。
实施例109：1-[3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基]-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟- 苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001721
以类似于实施例1的方式，使用3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H15F5N4O2的质量计算值为426.1；m/z实测值为427.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝1.9Hz,1H),8.31(d,J＝1.0Hz,1H),7.93(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.91–7.85(m,1H),7.81–7.68(m,1H),7.34–7.27(m,1H),6.98(t,J＝54.8Hz,1H),6.23(t,J＝72.3Hz,1H),5.08(d,J＝1.3Hz,2H),5.02–4.90(m,1H),4.43–4.31(m,2H),4.17–4.06(m,2H)。
实施例110：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3- (三氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001722
以类似于实施例1的方式，使用3-(三氟甲氧基)氮杂环丁烷代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H14F6N4O2的质量计算值为444.1；m/z实测值为445.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(d,J＝1.9Hz,1H),8.31(d,J＝1.0Hz,1H),7.93(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.89–7.85(m,1H),7.79–7.71(m,1H),7.30(t,J＝9.1Hz,1H),6.98(t,J＝54.8Hz,1H),5.09(d,J＝2.8Hz,2H),4.99–4.89(m,1H),4.42–4.34(m,2H),4.24–4.14(m,2H)。
实施例111：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3- 羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001731
以类似于实施例1的方式，使用氮杂环丁烷-3-醇代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H15F3N4O2的质量计算值为376.1；m/z实测值为377.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝1.9Hz,1H),8.29(d,J＝1.0Hz,1H),7.95–7.92(m,1H),7.89–7.84(m,1H),7.78–7.71(m,1H),7.32–7.26(m,1H),6.98(t,J＝54.9Hz,1H),5.08(s,2H),4.73–4.63(m,1H),4.34–4.27(m,2H),3.98–3.89(m,2H)。
实施例112：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]- 1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001741
以类似于实施例1的方式，使用2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸(中间体28)代替中间体27并且使用氮杂环丁烷-3-醇代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H14F4N4O2的质量计算值为394.1；m/z实测值为395.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝1.9Hz,1H),8.52–8.45(m,1H),8.13–8.03(m,2H),7.63–7.55(m,1H),7.31(t,J＝54.1Hz,1H),5.79(d,J＝5.8Hz,1H),5.20(d,J＝17.0Hz,1H),5.16(d,J＝16.7Hz,1H),4.56–4.49(m,1H),4.42–4.36(m,1H),4.13–4.06(m,1H),4.00–3.92(m,1H),3.68–3.59(m,1H)。
实施例113：1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4, 3-b]吡啶-1-基]乙酮三氟乙酸盐。
Figure BDA0003410562940001742
以类似于实施例15的方式，使用氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐代替1-甲基氮杂环丁烷-3-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H15F3N4O2的质量计算值为376.1；m/z实测值为377.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J＝1.9Hz,1H),8.54–8.51(m,1H),8.39–8.36(m,1H),8.17–8.13(m,2H),7.86–7.76(m,2H),5.31(d,J＝2.7Hz,2H),4.56–4.48(m,1H),4.39–4.32(m,1H),4.13–4.08(m,1H),3.96–3.91(m,1H),3.68–3.62(m,1H)。
实施例114：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3- (羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001751
以类似于实施例1的方式，使用3-(羟基甲基)氮杂环丁烷代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O2的质量计算值为390.1；m/z实测值为391.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(d,J＝1.9Hz,1H),8.29(d,J＝0.9Hz,1H),7.96(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.88–7.84(m,1H),7.78–7.71(m,1H),7.32–7.27(m,1H),6.97(t,J＝54.8Hz,1H),5.07(s,2H),4.16(t,J＝8.6Hz,1H),4.09(dd,J＝10.1,8.6Hz,1H),3.97(dd,J＝8.8,5.4Hz,1H),3.86(dd,J＝10.3,5.5Hz,1H),3.75(d,J＝5.9Hz,2H),2.81(tt,J＝8.5,5.6Hz,1H),2.08(s,1H)。
实施例115：1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(4-甲基-2-噻吩基)吡唑并[4, 3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001752
以类似于实施例17的方式，使用4-甲基噻吩-2-硼酸频哪醇酯代替2,4-二氟苯基硼酸并且使用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷的络合物)代替[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)来制备标题化合物。将反应混合物加热至90℃。MS(ESI)：C16H14F2N4OS的质量计算值为348.1；m/z实测值为349.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,J＝1.9Hz,1H),8.33–8.31(m,1H),8.27–8.25(m,1H),7.57–7.54(m,1H),7.28–7.25(m,1H),5.39(s,2H),4.75(t,J＝12.4Hz,2H),4.39(t,J＝12.5Hz,2H),2.30–2.26(m,3H)。
实施例116：1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(4-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡 啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001761
以类似于实施例1的方式，使用2-(6-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸(中间体31)代替中间体16并且使用3,3-二氟氮杂环丁烷代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H13F3N4O的质量计算值为346.1；m/z实测值为347.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.83(d,J＝1.9Hz,1H),8.31(d,J＝1.0Hz,1H),7.89(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.66–7.60(m,2H),7.25–7.18(m,2H),5.14(s,2H),4.42-4.26(m,4H)。
实施例117：2-[6-(3-氯苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3,3-二氟氮杂环丁 烷-1-基）乙酮。
Figure BDA0003410562940001762
以类似于实施例17的方式，使用(3-氯苯基)硼酸代替2,4-二氟苯基硼酸并且使用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷的络合物)代替[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H13ClF2N4O的质量计算值为362.1；m/z实测值为363.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝1.9Hz,1H),8.45–8.43(m,1H),8.38–8.37(m,1H),7.89(t,J＝1.8Hz,1H),7.82–7.78(m,1H),7.61–7.51(m,2H),5.42(s,2H),4.74(t,J＝12.4Hz,2H),4.38(t,J＝12.6Hz,2H)。
实施例118：1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(间甲苯基)吡唑并[4,3-b]吡 啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001771
以类似于实施例17的方式，使用间甲苯基硼酸代替2,4-二氟苯基硼酸并且使用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷的络合物)代替[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)来制备标题化合物。将反应混合物加热至90℃。MS(ESI)：C18H16F2N4O的质量计算值为342.1；m/z实测值为343.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89–8.83(m,1H),8.39–8.31(m,2H),7.66–7.56(m,2H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.32–7.24(m,1H),5.41(s,2H),4.74(t,J＝12.5Hz,2H),4.38(t,J＝12.4Hz,2H),2.42(s,3H)。
实施例119：1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(二氟甲基)苯基]吡唑并 [4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001781
以类似于实施例17的方式，使用(3-(二氟甲基)苯基)硼酸代替2,4-二氟苯基硼酸并且使用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷的络合物)代替[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H14F4N4O的质量计算值为378.1；m/z实测值为379.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝2.0Hz,1H),8.44–8.42(m,1H),8.39–8.37(m,1H),8.01–7.97(m,2H),7.74–7.65(m,2H),7.14(t,J＝55.8Hz,1H),5.43(s,2H),4.74(t,J＝12.4Hz,2H),4.38(t,J＝12.5Hz,2H)。
实施例120：1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并 [4,3-b]吡啶-1-基]乙酮三氟乙酸盐。
Figure BDA0003410562940001782
以类似于实施例15的方式，使用3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐代替1-甲基氮杂环丁烷-3-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H13F5N4O的质量计算值为396.1；m/z实测值为397.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J＝1.9Hz,1H),8.50–8.47(m,1H),8.40(d,J＝0.9Hz,1H),8.16–8.11(m,2H),7.86–7.77(m,2H),5.43(s,2H),4.73(t,J＝12.4Hz,2H),4.38(t,J＝12.5Hz,2H)。
实施例121：3-[1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧-乙基]吡唑并[4,3-b]吡 啶-6-基]苄腈。
Figure BDA0003410562940001791
以类似于实施例17的方式，使用(3-氰基苯基)硼酸代替2,4-二氟苯基硼酸，使用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷的络合物)代替[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，并且使用碳酸钠代替碳酸铯来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H13F2N5O的质量计算值为353.1；m/z实测值为354.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98–8.93(m,1H),8.52–8.49(m,1H),8.41–8.39(m,1H),8.34–8.31(m,1H),8.21–8.16(m,1H),7.97–7.92(m,1H),7.81–7.73(t,J＝7.9Hz,1H),5.42(s,2H),4.75(t,J＝12.1Hz,2H),4.39(t,J＝12.6Hz,2H)。
实施例122：1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡 唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮三氟乙酸盐
Figure BDA0003410562940001792
以类似于实施例17的方式，使用6-(三氟甲基)吡啶-2-硼酸频哪醇酯代替2,4-二氟苯基硼酸并且使用钯-四(三苯基膦)代替[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H12F5N5O的质量计算值为397.1；m/z实测值为398.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),8.74(s,1H),8.48–8.41(m,2H),8.29(t,J＝7.9Hz,1H),7.97(d,J＝7.7Hz,1H),5.48(s,2H),4.77(t,J＝13.0Hz,2H),4.39(t,J＝12.5Hz,2H)。
实施例123：1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]吡 唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001801
以类似于实施例17的方式，使用(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)硼酸代替2,4-二氟苯基硼酸并且使用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷的络合物)代替[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)来制备标题化合物。将反应混合物加热至90℃。MS(ESI)：C17H12F5N5O的质量计算值为397.1；m/z实测值为398.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(d,J＝1.9Hz,1H),8.94–8.91(m,1H),8.70–8.67(m,1H),8.46–8.44(m,1H),8.37–8.34(m,1H),8.23–8.20(m,1H),5.45(s,2H),4.75(t,J＝12.3Hz,2H),4.39(t,J＝12.5Hz,2H)。
实施例124：1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡 唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001802
以类似于实施例17的方式，使用(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸代替2,4-二氟苯基硼酸并且使用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷的络合物)代替[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)来制备标题化合物。将反应混合物加热至90℃。MS(ESI)：C17H12F5N5O的质量计算值为397.1；m/z实测值为398.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36–9.34(m,1H),9.08–9.06(m,1H),9.04(d,J＝1.9Hz,1H),8.66–8.63(m,1H),8.62–8.59(m,1H),8.44–8.42(m,1H),5.43(s,2H),4.74(t,J＝12.6Hz,2H),4.38(t,J＝12.5Hz,2H)。
实施例125：1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(3,4-二氟苯基)吡唑并[4,3- b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001811
以类似于实施例17的方式，使用(3,4-二氟苯基)硼酸代替2,4-二氟苯基硼酸并且使用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷的络合物)代替[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H12F4N4O的质量计算值为364.1；m/z实测值为365.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.92–8.88(m,1H),8.43–8.41(m,1H),8.38–8.37(m,1H),7.98–7.91(m,1H),7.71–7.60(m,2H),5.40(s,2H),4.74(t,J＝12.5Hz,2H),4.38(t,J＝12.5Hz,2H)。
实施例126：1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(3,5-二氟苯基)吡唑并[4,3- b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001812
以类似于实施例17的方式，使用(3,5-二氟苯基)硼酸代替2,4-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H12F4N4O的质量计算值为364.1；m/z实测值为365.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J＝2.0Hz,1H),8.50–8.48(m,1H),8.40–8.38(m,1H),7.67–7.58(m,2H),7.35(tt,J＝9.3,2.4Hz,1H),5.41(s,2H),4.73(t,J＝12.4Hz,2H),4.38(t,J＝12.6Hz,2H)。
实施例127：2-[6-(3-氯-4-氟-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3,3-二氟氮 杂环丁烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001821
以类似于实施例17的方式，使用(3-氯-4-氟苯基)硼酸代替2,4-二氟苯基硼酸并且使用钯-四(三苯基膦)代替[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H12ClF3N4O的质量计算值为380.1；m/z实测值为381.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝1.9Hz,1H),8.44–8.41(m,1H),8.38–8.36(m,1H),8.06(dd,J＝7.1,2.3Hz,1H),7.85(ddd,J＝8.6,4.6,2.4Hz,1H),7.61(t,J＝8.9Hz,1H),5.41(s,2H),4.73(t,J＝12.4Hz,2H),4.38(t,J＝12.5Hz,2H)。
实施例128：2-[6-(3-氯-2-氟-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3,3-二氟氮 杂环丁烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001822
以类似于实施例17的方式，使用(3-氯-2-氟苯基)硼酸代替2,4-二氟苯基硼酸并且使用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷的络合物)代替[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H12ClF3N4O的质量计算值为380.1；m/z实测值为381.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(t,J＝1.9Hz,1H),8.42–8.40(m,1H),8.35–8.33(m,1H),7.74–7.68(m,1H),7.66–7.61(m,1H),7.42(td,J＝7.9,1.0Hz,1H),5.42(s,2H),4.75(t,J＝12.5Hz,2H),4.37(t,J＝12.6Hz,2H)。
实施例129：1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并 [4,3-b]吡啶-1-基]乙酮三氟乙酸盐。
Figure BDA0003410562940001831
以类似于实施例13的方式，使用2-(6-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸(中间体52)代替中间体39并且使用3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐代替吗啉来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H15F3N4O的质量计算值为360.1；m/z实测值为361.2[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.85(d,J＝1.9Hz,1H),8.36–8.33(m,2H),7.76–7.72(m,1H),7.67–7.63(m,1H),7.34–7.29(m,1H),5.40(s,2H),4.73(t,J＝12.4Hz,2H),4.38(t,J＝12.6Hz,2H),2.35–2.34(m,3H)。
实施例130：1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(4-氟-2-甲基-苯基)吡唑并 [4,3-b]吡啶-1-基]乙酮三氟乙酸盐。
Figure BDA0003410562940001841
以类似于实施例13的方式，使用2-(6-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸(中间体53)代替中间体39并且使用3,3-二氟吡咯烷盐酸盐代替吗啉来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H15F3N4O的质量计算值为360.1；m/z实测值为361.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.54–8.50(m,1H),8.38–8.35(m,1H),8.11–8.09(m,1H),7.36(dd,J＝8.5,6.0Hz,1H),7.26(dd,J＝10.1,2.8Hz,1H),7.17(td,J＝8.6,2.8Hz,1H),5.38(s,2H),4.72(t,J＝12.4Hz,2H),4.36(t,J＝12.5Hz,2H),2.27(s,3H)。
实施例131：1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(2-氟-3-甲基-苯基)吡唑并 [4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001842
以类似于实施例17的方式，使用(2-氟-3-甲基苯基)硼酸代替2,4-二氟苯基硼酸并且使用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷的络合物)代替[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)来制备标题化合物。将反应混合物加热至90℃。MS(ESI)：C18H15F3N4O的质量计算值为360.1；m/z实测值为361.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.69(t,J＝1.9Hz,1H),8.39–8.36(m,1H),8.28–8.25(m,1H),7.46–7.42(m,1H),7.42–7.37(m,1H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H),5.41(s,2H),4.74(t,J＝12.4Hz,2H),4.37(t,J＝12.5Hz,2H),2.35–2.32(m,3H)。
实施例132：1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]吡 唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001851
以类似于实施例17的方式，使用(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸代替2,4-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H12F6N4O的质量计算值为414.1；m/z实测值为415.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(t,J＝1.7Hz,1H),8.43–8.42(m,1H),8.38–8.36(m,1H),8.04–7.98(m,1H),7.94–7.88(t,J＝7.3Hz,1H),7.60(t,J＝7.8Hz,1H),5.43(s,2H),4.75(t,J＝12.4Hz,2H),4.37(t,J＝12.6Hz,2H)。
实施例133：1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]吡 唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001852
以类似于实施例17的方式，使用(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸代替2,4-二氟苯基硼酸并且使用钯-四(三苯基膦)代替[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H12F6N4O的质量计算值为414.1；m/z实测值为415.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝1.9Hz,1H),8.47–8.46(m,1H),8.40–8.38(m,1H),8.22–8.14(m,2H),7.76–7.69(m,1H),5.42(s,2H),4.73(t,J＝12.3Hz,2H),4.38(t,J＝12.6Hz,2H)。
实施例134：1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]吡 唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001861
以类似于实施例17的方式，使用(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)硼酸代替2,4-二氟苯基硼酸并且使用钯-四(三苯基膦)代替[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H12F6N4O的质量计算值为414.1；m/z实测值为415.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(t,J＝2.0Hz,1H),8.24–8.21(m,1H),8.20–8.16(m,1H),7.88–7.83(m,1H),7.77–7.71(m,1H),7.48(t,J＝9.4Hz,1H),5.23(s,2H),4.54(t,J＝12.5Hz,2H),4.17(t,J＝12.5Hz,2H)。
实施例135：1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基] 吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001862
以类似于实施例17的方式，使用(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)硼酸代替2,4-二氟苯基硼酸并且使用钯-四(三苯基膦)代替[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H15F5N4O的质量计算值为410.1；m/z实测值为411.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,J＝1.8Hz,1H),8.40(d,J＝1.0Hz,1H),8.16–8.14(m,1H),7.84–7.79(m,1H),7.65–7.51(m,2H),5.38(s,2H),4.72(t,J＝12.4Hz,2H),4.36(t,J＝12.5Hz,2H),2.35–2.29(m,3H)。
实施例136：1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)吡唑并 [4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001871
以类似于实施例17的方式，使用(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸代替2,4-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。将反应混合物加热至90℃而不是75℃。MS(ESI)：C18H15F3N4O2的质量计算值为376.1；m/z实测值为377.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝1.8Hz,1H),8.33(d,J＝1.0Hz,1H),8.12–8.10(m,1H),7.43(dd,J＝8.4,6.9Hz,1H),7.11(dd,J＝11.4,2.5Hz,1H),6.95(td,J＝8.4,2.5Hz,1H),5.37(s,2H),4.72(t,J＝12.4Hz,2H),4.36(t,J＝12.5Hz,2H),3.81(s,3H)。
实施例137：1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(3,4,5-三氟苯基)吡唑并[4, 3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001872
以类似于实施例17的方式，使用(3,4,5-三氟苯基)硼酸代替2,4-二氟苯基硼酸并且使用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷的络合物)代替[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)来制备标题化合物。将反应混合物加热至90℃。MS(ESI)：C17H11F5N4O的质量计算值为382.1；m/z实测值为383.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝2.0Hz,1H),8.48–8.46(m,1H),8.39(d,J＝1.0Hz,1H),7.91–7.83(m,2H),5.40(s,2H),4.73(t,J＝12.4Hz,2H),4.38(t,J＝12.5Hz,2H)。
实施例138：1-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并 [4,3-b]吡啶-1-基]乙酮三氟乙酸盐。
Figure BDA0003410562940001881
以类似于实施例16的方式使用3,3-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐代替3-氟氮杂环丁烷盐酸盐来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H19F3N4O的质量计算值为388.2；m/z实测值为389.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝1.9Hz,1H),8.52–8.50(m,1H),8.38–8.36(m,1H),8.17–8.13(m,2H),7.85–7.77(m,2H),5.29(s,2H),3.89(s,2H),3.59(s,2H),1.26(s,6H)。
实施例139：1-(3-氟-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基]-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑 并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001882
以类似于实施例16的方式，使用3-氟-3-甲基氮杂环丁烷代替3-氟氮杂环丁烷盐酸盐并且使用DCM代替DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H16F4N4O的质量计算值为392.1；m/z实测值为393.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝1.9Hz,1H),8.51–8.49(m,1H),8.39–8.37(m,1H),8.17–8.12(m,2H),7.85–7.77(m,2H),5.42–5.30(m,2H),4.40–4.26(m,2H),4.07–3.96(m,2H),1.61(d,J＝22.1Hz,3H)。
实施例140：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3, 3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001891
以类似于实施例1的方式，使用3,3-二甲基氮杂环丁烷代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H19F3N4O的质量计算值为388.2；m/z实测值为389.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝1.9Hz,1H),8.29(d,J＝1.0Hz,1H),7.96(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.93–7.84(m,1H),7.81–7.68(m,1H),7.37–7.27(m,1H),6.98(t,J＝54.9Hz,1H),5.06(s,2H),3.79(s,2H),3.73(s,2H),1.27(s,6H)。
实施例141：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3- 氟-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001892
以类似于实施例1的方式，使用3-氟-3-甲基氮杂环丁烷代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H16F4N4O的质量计算值为392.1；m/z实测值为393.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝1.9Hz,1H),8.31(d,J＝1.0Hz,1H),7.94(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),7.93–7.83(m,1H),7.79–7.71(m,1H),7.34–7.26(m,1H),6.98(t,J＝54.8Hz,1H),5.10(s,2H),4.32–4.15(m,2H),4.12–3.88(m,2H),1.61(d,J＝21.4Hz,3H)。
实施例142：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3- 乙基-3-氟-氮杂环丁烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001901
以类似于实施例2的方式，使用3-乙基-3-氟-氮杂环丁烷代替3-亚甲基氮杂环丁烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H18F4N4O的质量计算值为406.1；m/z实测值为407.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝1.9Hz,1H),8.31(d,J＝1.0Hz,1H),7.94(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.92–7.83(m,1H),7.81–7.68(m,1H),7.37–7.28(m,1H),6.98(t,J＝54.9Hz,1H),5.10(s,2H),4.25–3.94(m,4H),1.95–1.75(m,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例143：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3- 氟-3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001902
以类似于实施例1的方式，使用3-氟-3-(氟甲基)氮杂环丁烷代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H15F5N4O的质量计算值为410.1；m/z实测值为411.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(d,J＝1.9Hz,1H),8.32(d,J＝1.0Hz,1H),7.93(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.90–7.85(m,1H),7.80–7.66(m,1H),7.37–7.29(m,1H),6.98(t,J＝54.8Hz,1H),5.12(s,2H),4.58(dd,J＝46.8,18.2Hz,2H),4.32–4.13(m,4H)。
实施例144：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3- 甲氧基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001911
以类似于实施例1的方式，使用3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H19F3N4O2的质量计算值为404.1；m/z实测值为405.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝1.9Hz,1H),8.30(d,J＝1.0Hz,1H),7.96–7.93(m,1H),7.88–7.84(m,1H),7.78–7.72(m,1H),7.32–7.26(m,1H),6.98(t,J＝54.9Hz,1H),5.09(s,2H),4.03(dd,J＝14.6,9.7Hz,2H),3.83(ddd,J＝24.8,9.7,1.3Hz,2H),3.21(s,3H),1.46(s,3H)。
实施例145：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3- 乙基-3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001921
以类似于实施例1的方式，使用3-乙基-3-羟基氮杂环丁烷代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H19F3N4O2的质量计算值为404.1；m/z实测值为405.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝1.9Hz,1H),8.30(d,J＝1.0Hz,1H),7.96–7.93(m,1H),7.89–7.84(m,1H),7.78–7.72(m,1H),7.33–7.26(m,1H),6.98(t,J＝54.8Hz,1H),5.09(s,2H),4.06–3.85(m,4H),2.01(s,1H),1.77(q,J＝7.4Hz,2H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例146：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3- 羟基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001922
以类似于实施例1的方式，使用3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O2的质量计算值为390.1；m/z实测值为391.2[M+H]+[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.79(d,J＝1.8Hz,1H),8.29(d,J＝0.9Hz,1H),8.16(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.97–7.90(m,1H),7.90–7.79(m,1H),7.42–7.30(m,1H),7.02(t,J＝54.8Hz,1H),5.19(s,2H),4.12(s,2H),3.95(s,2H),1.53(s,3H)。
实施例147：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3- 氟-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001931
以类似于实施例1的方式，使用3-氟-3-羟基甲基氮杂环丁烷代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H16F4N4O2的质量计算值为408.1。m/z实测值为409.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝1.9Hz,1H),8.31(d,J＝1.0Hz,1H),7.93(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),7.87(d,J＝6.5Hz,1H),7.75(s,1H),7.33–7.26(m,1H),6.98(t,J＝54.9Hz,1H),5.11(s,2H),4.29–4.12(m,4H),3.94–3.78(m,2H),1.98–1.88(m,1H)。
实施例148：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3- 氟-3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001932
以类似于实施例1的方式，使用3-氟-3-甲氧基甲基氮杂环丁烷代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H18F4N4O2的质量计算值为422.1。m/z实测值为423.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝1.9Hz,1H),8.31(d,J＝1.0Hz,1H),7.93(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.90–7.84(m,1H),7.80–7.71(m,1H),7.32–7.27(m,1H),6.98(t,J＝54.8Hz,1H),5.11(s,2H),4.28–4.07(m,4H),3.60(d,J＝17.5Hz,2H),3.41(s,3H)。
实施例149：[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-羟 基-2-甲基-氮杂环丁烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940001941
以类似于实施例1的方式，使用3-羟基-2-甲基氮杂环丁烷的非对映体混合物代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O2的质量计算值为390.1；m/z实测值为391.0[M+H]+。1H NMR(400Mhz，氯仿-d)δ8.81–8.77(m,1H),8.32–8.27(m,1H),8.00–7.92(m,1H),7.89–7.83(m,1H),7.78–7.71(m,1H),7.31–7.26(m,1H),6.98(t,J＝54.9Hz,1H),5.21–4.93(m,2H),4.78–4.11(m,3H),3.96–3.75(m,1H),2.59–2.06(m,1H),1.50–1.35(m,3H)。
实施例150：1-[2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰基]氮 杂环丁烷-3-甲腈。
Figure BDA0003410562940001942
以类似于实施例16的方式，使用氮杂环丁烷-3-甲腈盐酸盐代替3-氟氮杂环丁烷盐酸盐并且使用DCM代替DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H14F3N5O的质量计算值为385.1；m/z实测值为386.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J＝1.9Hz,1H),8.50–8.47(m,1H),8.40–8.38(m,1H),8.18–8.11(m,2H),7.87–7.77(m,2H),5.40–5.28(m,2H),4.54–4.39(m,2H),4.25–4.16(m,1H),4.13–4.05(m,1H),3.91–3.82(m,1H)。
实施例151：1-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰 基]氮杂环丁烷-3-甲腈。
Figure BDA0003410562940001951
以类似于实施例2的方式，使用3-氰基氮杂环丁烷代替3-亚甲基氮杂环丁烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H14F3N5O的质量计算值为385.1；m/z实测值为386.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,J＝1.9Hz,1H),8.32(d,J＝1.0Hz,1H),7.92(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),7.90–7.84(m,1H),7.80–7.69(m,1H),7.34–7.28(m,1H),6.98(t,J＝54.8Hz,1H),5.09(d,J＝3.1Hz,2H),4.44–4.17(m,3H),3.58–3.42(m,2H)。
实施例152：1-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰 基]-3-甲基-氮杂环丁烷-3-甲腈。
Figure BDA0003410562940001952
以类似于实施例1的方式，使用3-氰基-3-甲基氮杂环丁烷代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H16F3N5O的质量计算值为399.1；m/z实测值为400.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,J＝1.9Hz,1H),8.32(d,J＝1.0Hz,1H),7.92(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.90–7.85(m,1H),7.79–7.72(m,1H),7.34–7.27(m,1H),6.98(t,J＝54.9Hz,1H),5.09(s,2H),4.45–4.34(m,2H),3.97(t,J＝9.0Hz,2H),1.67(s,3H)。
实施例153：1-(3-乙酰基氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡 唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940001961
以类似于实施例1的方式，使用1-(氮杂环丁烷-3-基)乙-1-酮代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H17F3N4O2的质量计算值为402.1；m/z实测值为403.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝1.9Hz,1H),8.30(d,J＝1.0Hz,1H),7.93(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.89–7.84(m,1H),7.78–7.72(m,1H),7.32–7.27(m,1H),6.98(t,J＝54.8Hz,1H),5.21–4.94(m,2H),4.33(dd,J＝8.8,6.0Hz,1H),4.27–4.08(m,3H),3.57–3.43(m,1H),2.18(s,3H)。
实施例154：N-[1-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基] 乙酰基]氮杂环丁烷-3-基]乙酰胺。
Figure BDA0003410562940001971
以类似于实施例1的方式，使用3-乙酰胺基氮杂环丁烷代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H18F3N5O2的质量计算值为417.1；m/z实测值为418.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝1.9Hz,1H),8.30(d,J＝1.0Hz,1H),7.93(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.90–7.83(m,1H),7.81–7.70(m,1H),7.32–7.27(m,1H),6.98(t,J＝54.8Hz,1H),5.96(d,J＝7.1Hz,1H),5.19–5.01(m,2H),4.76–4.61(m,1H),4.47–4.30(m,2H),4.01–3.83(m,2H),1.96(s,3H)。
实施例155：1-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰 基]-N,N-二甲基-氮杂环丁烷-3-甲酰胺。
Figure BDA0003410562940001972
以类似于实施例1的方式，使用N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H20F3N5O2的质量计算值为431.2；m/z实测值为432.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(d,J＝1.9Hz,1H),8.29(d,J＝1.0Hz,1H),7.95(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),7.89–7.83(m,1H),7.79–7.71(m,1H),7.33–7.23(m,1H),6.98(t,J＝54.8Hz,1H),5.20–4.89(m,2H),4.57–4.47(m,1H),4.31–4.07(m,3H),3.59(tt,J＝9.0,6.2Hz,1H),2.97(s,3H),2.89(s,3H)。
实施例156：N-[1-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3b]吡啶-1-基]乙 酰基]氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸甲酯。
Figure BDA0003410562940001981
以类似于实施例1的方式，使用氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸甲酯代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H18F3N5O3的质量计算值为433.1；m/z实测值为434.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝1.9Hz,1H),8.30(d,J＝1.0Hz,1H),7.93(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),7.91–7.85(m,1H),7.80–7.73(m,1H),7.33–7.27(m,1H),6.98(t,J＝54.9Hz,1H),5.12–5.07(m,3H),4.58–4.45(m,1H),4.41–4.31(m,2H),4.03–3.83(m,2H),3.68(s,3H)。
实施例157：N-[1-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基] 乙酰基]氮杂环丁烷-3-基]-2,2,2-三氟-乙酰胺。
Figure BDA0003410562940001982
以类似于实施例1的方式，使用3-(2,2,2-三氟乙酰胺)氮杂环丁烷代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H15F6N5O2的质量计算值为471.1；m/z实测值为472.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(d,J＝1.9Hz,1H),8.31(d,J＝1.0Hz,1H),7.93(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.89–7.85(m,1H),7.79–7.73(m,1H),7.33–7.26(m,1H),6.98(t,J＝54.8Hz,1H),5.24–5.00(m,2H),4.82–4.63(m,1H),4.57–4.29(m,2H),4.16–3.97(m,2H)。
实施例158：N-[1-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基] 乙酰基]氮杂环丁烷-3-基]环丙烷甲酰胺。
Figure BDA0003410562940001991
以类似于实施例1的方式，使用N-(氮杂环丁烷-3-基)环丙烷甲酰胺代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H20F3N5O2的质量计算值为443.2；m/z实测值为444.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81–8.77(m,1H),8.32–8.25(m,1H),7.96–7.91(m,1H),7.88–7.83(m,1H),7.77–7.71(m,1H),7.31–7.27(m,1H),6.98(t,J＝54.9Hz,1H),5.21(s,2H),3.86–3.41(m,4H),3.38–3.22(m,4H),2.71–2.43(m,1H),2.22–1.96(m,1H),1.94–1.64(m,1H)。
实施例159：N-[1-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基] 乙酰基]氮杂环丁烷-3-基]甲磺酰胺。
Figure BDA0003410562940002001
以类似于实施例1的方式，使用N-(氮杂环丁烷-3-基)甲磺酰胺代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H18F3N5O3S的质量计算值为453.1；m/z实测值为454.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.79(d,J＝1.9Hz,1H),8.30(d,J＝1.0Hz,1H),8.15(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.96–7.89(m,1H),7.88–7.81(m,1H),7.35(ddd,J＝9.8,8.6,1.2Hz,1H),7.02(t,J＝54.8Hz,1H),5.18(s,2H),4.59–4.49(m,1H),4.42–4.27(m,2H),4.24–4.16(m,1H),4.04–3.95(m,1H),2.96(s,3H)。
实施例160：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3- 甲基磺酰基氮杂环丁烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940002002
以类似于实施例1的方式，使用3-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O3S的质量计算值为438.1；m/z实测值为439.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝2.0Hz,1H),8.44(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),8.39(d,J＝1.0Hz,1H),8.12–7.98(m,2H),7.59(t,J＝9.8Hz,1H),7.31(t,J＝54.1Hz,1H),5.48–5.25(m,2H),4.60–4.52(m,1H),4.50–4.44(m,1H),4.44–4.35(m,1H),4.26–4.17(m,1H),4.16–4.07(m,1H),3.07(s,3H)。
实施例161：1-[1-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基] 乙酰基]氮杂环丁烷-3-基]吡咯烷-2-酮。
Figure BDA0003410562940002011
以类似于实施例1的方式，使用1-(氮杂环丁烷-3-基)吡咯烷-2-酮代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H20F3N5O2的质量计算值为443.2；m/z实测值为444.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝1.9Hz,1H),8.30(d,J＝1.0Hz,1H),7.95(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),7.89–7.82(m,1H),7.81–7.67(m,1H),7.37–7.27(m,1H),6.98(t,J＝54.8Hz,1H),5.09(s,2H),5.06–4.96(m,1H),4.31–4.11(m,4H),3.57–3.30(m,2H),2.50–2.26(m,2H),2.13–2.04(m,2H)。
实施例162：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3- (1H-咪唑-2-基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940002012
以类似于实施例2的方式，使用2-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑代替3-亚甲基氮杂环丁烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H17F3N6O的质量计算值为426.1；m/z实测值为427.2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.92–8.60(m,1H),8.21(s,1H),7.96(s,1H),7.88–7.82(m,1H),7.73(t,J＝6.7Hz,1H),7.30–7.22(m,1H),6.96(t,J＝54.9Hz,1H),6.76(s,2H),5.40–5.02(m,3H),4.51–4.36(m,2H),4.34–4.22(m,2H),4.00–3.84(m,1H)。
实施例163：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3- (4-吡啶基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940002021
以类似于实施例2的方式，使用4-(氮杂环丁烷-3-基)吡啶代替3-亚甲基氮杂环丁烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H18F3N5O的质量计算值为437.1；m/z实测值为438.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝1.9Hz,1H),8.62–8.55(m,2H),8.31(d,J＝1.0Hz,1H),7.98(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),7.91–7.84(m,1H),7.81–7.68(m,1H),7.36–7.25(m,1H),7.21–7.15(m,2H),6.98(t,J＝54.8Hz,1H),5.13(d,J＝1.0Hz,2H),4.56–4.43(m,2H),4.13(dt,J＝10.3,6.7Hz,2H),3.83(tt,J＝8.9,6.0Hz,1H)。
实施例164：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3- 嘧啶-4-基氮杂环丁烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940002022
以类似于实施例2的方式，使用4-(氮杂环丁烷-3-基)嘧啶代替3-亚甲基氮杂环丁烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H17F3N6O的质量计算值为438.1；m/z实测值为439.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(d,J＝1.5Hz,1H),8.80(d,J＝1.9Hz,1H),8.68(d,J＝5.1Hz,1H),8.30(d,J＝1.0Hz,1H),8.05–7.97(m,1H),7.93–7.83(m,1H),7.81–7.69(m,1H),7.34–7.25(m,1H),7.18(dd,J＝5.1,1.4Hz,1H),6.98(t,J＝54.8Hz,1H),5.23–5.04(m,2H),4.47–4.38(m,3H),4.33–4.24(m,1H),3.96–3.85(m,1H)。
实施例165：1-(5-氮杂螺[2.3]己-5-基)-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑 并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940002031
以类似于实施例1的方式，使用5-氮杂螺[3.2]己烷代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H17F3N4O的质量计算值为386.1；m/z实测值为387.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝1.9Hz,1H),8.29(d,J＝1.0Hz,1H),7.97(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.90–7.85(m,1H),7.80–7.71(m,1H),7.32–7.27(m,1H),6.98(t,J＝54.8Hz,1H),5.11(s,2H),4.22–4.07(m,4H),0.79–0.56(m,4H)。
实施例166：1-(2,2-二氟-5-氮杂螺[2.3]己-5-基)-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟- 苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940002041
以类似于实施例1的方式，使用1,1-二氟-5-氮杂螺[2.3]己烷代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H15F5N4O的质量计算值为422.1；m/z实测值为423.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(d,J＝1.9Hz,1H),8.31(d,J＝1.1Hz,1H),7.95(dd,J＝2.0,1.1Hz,1H),7.90–7.84(m,1H),7.80–7.73(m,1H),7.33–7.27(m,1H),6.98(t,J＝54.9Hz,1H),5.21–5.00(m,2H),4.32–4.19(m,2H),4.17–4.03(m,2H),1.53–1.42(m,2H)。
实施例167：1-(6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑 并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940002042
以类似于实施例1的方式，使用-氮杂螺[3.3]己烷代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H19F3N4O的质量计算值为400.2；m/z实测值为401.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(d,J＝1.9Hz,1H),8.29(d,J＝0.9Hz,1H),7.95(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),7.89–7.82(m,1H),7.78–7.70(m,1H),7.33–7.24(m,1H),6.97(t,J＝54.8Hz,1H),5.05(s,2H),4.05(s,2H),4.00(s,2H),2.22–2.04(m,3H),1.91–1.70(m,3H)。
实施例168：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3- 氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940002051
以类似于实施例1的方式，使用1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H17F3N4O2的质量计算值为402.1；m/z实测值为403.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝1.9Hz,1H),8.30(d,J＝1.0Hz,1H),7.92(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.90–7.82(m,1H),7.80–7.68(m,1H),7.34–7.27(m,1H),6.98(t,J＝54.8Hz,1H),5.08(s,2H),4.58–4.42(m,2H),4.31–4.11(m,4H),2.91–2.76(m,2H)。
实施例169：1-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑 并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940002052
以类似于实施例16的方式，使用2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷代替3-氟氮杂环丁烷盐酸盐并且使用DCM代替DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H17F3N4O2的质量计算值为402.1；m/z实测值为403.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝1.9Hz,1H),8.48–8.45(m,1H),8.38–8.36(m,1H),8.16–8.12(m,2H),7.86–7.76(m,2H),5.28(s,2H),4.73–4.65(m,4H),4.38(s,2H),4.10(s,2H)。
实施例170：2-[6-(4-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮。
Figure BDA0003410562940002061
以类似于实施例1的方式，使用2-(6-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸(中间体31)代替中间体16并且使用吡咯烷代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H17FN4O的质量计算值为324.1；m/z实测值为325.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝1.9Hz,1H),8.28-8.26(m,1H),7.96-7.94(m,1H),7.65–7.59(m,2H),7.23–7.15(m,2H),5.20(s,2H),3.61-3.47(m,4H),2.06-1.99(m,2H),1.92-1.85(m,2H)。
实施例171：1-吡咯烷-1-基-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1- 基]乙酮。
Figure BDA0003410562940002062
以类似于实施例17的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(中间体43)代替中间体42，使用(3-(三氟甲基)苯基)硼酸代替2,4-二氟苯基硼酸，并且使用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷的络合物)代替[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)来制备标题化合物。将反应混合物加热至90℃。MS(ESI)：C19H17F3N4O的质量计算值为374.1；m/z实测值为375.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝2.0Hz,1H),8.51–8.48(m,1H),8.37–8.34(m,1H),8.16–8.12(m,2H),7.85–7.77(m,2H),5.45(s,2H),3.61(t,J＝6.8Hz,2H),2.00–1.93(m,2H),1.85–1.77(m,2H)。
实施例172：2-[6-(3-环丙基苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-吡咯烷-1-基-乙 酮。
Figure BDA0003410562940002071
以类似于实施例17的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(中间体43)代替中间体42，使用2-(3-环丙基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替2,4-二氟苯基硼酸，并且使用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷的络合物)代替[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)来制备标题化合物。将反应混合物加热至90℃。MS(ESI)：C21H22N4O的质量计算值为346.2；m/z实测值为347.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.84(d,J＝1.9Hz,1H),8.34–8.32(m,1H),8.32–8.30(m,1H),7.55–7.52(m,1H),7.50–7.47(m,1H),7.41(t,J＝7.7Hz,1H),7.16–7.12(m,1H),5.43(s,2H),3.60(t,J＝6.8Hz,2H),2.06–1.92(m,3H),1.84–1.77(m,2H),1.02–0.98(m,2H),0.82–0.78(m,2H)。
实施例173：2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-吡 咯烷-1-基-乙酮。
Figure BDA0003410562940002081
以类似于实施例5、方法A的方式，使用6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体17)代替中间体16并且使用2-氯-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮代替中间体1来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O2的质量计算值为390.1；m/z实测值为391.1[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.96–8.80(m,1H),8.45–8.36(m,1H),8.34(s,1H),7.89–7.78(m,1H),7.81–7.70(m,1H),7.68–7.53(m,1H),7.38(t,J＝73.3Hz,1H),5.43(s,2H),3.72–3.47(m,2H),3.37–3.22(m,2H),2.05–1.88(m,2H),1.88–1.72(m,2H)。
实施例174：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-吡咯 烷-1-基-乙酮。
Figure BDA0003410562940002082
以类似于实施例5、方法A的方式，使用2-氯-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮代替中间体1来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O的质量计算值为374.1；m/z实测值为375.2[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.93–8.83(m,1H),8.47–8.39(m,1H),8.34(s,1H),8.09–8.01(m,2H),7.62–7.53(m,1H),7.30(t,J＝55.2Hz,1H),5.44(s,2H),3.66–3.54(m,2H),3.38–3.27(m,2H),2.03–1.92(m,2H),1.87–1.76(m,2H)。
实施例175：2-[6-(3,5-二氟-4-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-吡咯 烷-1-基-乙酮三氟乙酸盐。
Figure BDA0003410562940002091
以类似于实施例17的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(中间体43)代替中间体42，使用(3,5-二氟-4-甲基苯基)硼酸代替2,4-二氟苯基硼酸，并且使用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷的络合物)代替[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)来制备标题化合物。将反应混合物加热至90℃。MS(ESI)：C19H18F2N4O的质量计算值为356.1；m/z实测值为357.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝2.0Hz,1H),8.50–8.48(m,1H),8.34–8.32(m,1H),7.65–7.58(m,2H),5.42(s,2H),3.61(t,J＝6.8Hz,2H),3.31(t,J＝6.9Hz,2H),2.24–2.20(m,3H),2.01–1.93(m,2H),1.85–1.78(m,2H)。
实施例176：1-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[4,3- b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940002092
以类似于实施例17的方式，使用(R)-2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(3-氟吡咯烷-1-基)乙-1-酮(中间体45)代替中间体42，使用(3-(三氟甲基)苯基)硼酸代替2,4-二氟苯基硼酸，并且使用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷的络合物)代替[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)来制备标题化合物。将反应混合物加热至90℃。MS(ESI)：C19H16F4N4O的质量计算值为392.1；m/z实测值为393.0[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝2.0Hz,1H),8.52–8.49(m,1H),8.39–8.35(m,1H),8.16–8.10(m,2H),7.85–7.76(m,2H),5.59–5.27(m,3H),4.02–3.41(m,4H),2.38–1.94(m,2H)。
实施例177：1-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[4,3- b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940002101
以类似于实施例17的方式，使用(S)-2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(3-氟吡咯烷-1-基)乙-1-酮(中间体44)代替中间体42，使用(3-(三氟甲基)苯基)硼酸代替2,4-二氟苯基硼酸，并且使用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷的络合物)代替[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)来制备标题化合物。将反应混合物加热至90℃。MS(ESI)：C19H16F4N4O的质量计算值为392.1；m/z实测值为393.1[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝1.9Hz,1H),8.52–8.49(m,1H),8.38–8.35(m,1H),8.16–8.11(m,2H),7.85–7.76(m,2H),5.59–5.28(m,3H),4.03–3.40(m,4H),2.38–1.93(m,2H)。
实施例178：(R,S)-2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1- 基]-1-(3-氟吡咯烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940002111
以类似于实施例5、方法A的方式，使用6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体17)代替中间体16并且使用外消旋的2-氯-1-(3-氟吡咯烷-1-基)乙-1-酮(中间体5)代替中间体1来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H16F4N4O2的质量计算值为408.1。m/z实测值为409.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝1.9Hz,1H),8.45–8.38(m,1H),8.35(s,1H),7.86–7.78(m,1H),7.79–7.70(m,1H),7.60(dd,J＝10.2,8.8Hz,1H),7.38(t,J＝73.2Hz,1H),5.63–5.22(m,3H),4.10–3.23(m,4H),2.41–1.89(m,2H)。
实施例179：(R,S)-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]- 1-(3-氟吡咯烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940002112
以类似于实施例5、方法A的方式，使用外消旋的2-氯-1-(3-氟吡咯烷-1-基)乙-1-酮(中间体5)代替中间体1来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H16F4N4O的质量计算值为392.1；m/z实测值为393.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.91–8.84(m,1H),8.48–8.40(m,1H),8.36(s,1H),8.11–7.97(m,2H),7.64–7.52(m,1H),7.30(t,J＝54.2Hz,1H),5.65–5.23(m,3H),4.08–3.21(m,4H),2.39–2.21(m,1H),2.21–2.03(m,1H)。
实施例180：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1- [3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940002121
以类似于实施例1的方式，使用(R)-3-氟吡咯烷代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H16F4N4O的质量计算值为392.1；m/z实测值为393.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87–8.70(m,1H),8.36–8.26(m,1H),7.97–7.93(m,1H),7.89–7.85(m,1H),7.79–7.72(m,1H),7.32–7.26(m,1H),6.98(t,J＝54.9Hz,1H),5.47–5.12(m,3H),4.02–3.45(m,4H),2.54–1.85(m,2H)。
实施例181：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1- [3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940002122
以类似于实施例1的方式，使用(S)-3-氟吡咯烷代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H16F4N4O的质量计算值为392.1；m/z实测值为393.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85–8.74(m,1H),8.36–8.26(m,1H),7.98–7.91(m,1H),7.89–7.84(m,1H),7.79–7.71(m,1H),7.33–7.26(m,1H),6.98(t,J＝54.9Hz,1H),5.48–5.06(m,3H),4.05–3.48(m,4H),2.53–1.88(m,2H)。
实施例182：(R,S)-2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1- 基]-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940002131
以类似于实施例5、方法A的方式，使用6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体17)代替中间体16并且使用外消旋的2-氯-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙-1-酮(中间体4)代替中间体1来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O3的质量计算值为406.1；m/z实测值为407.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝1.9Hz,1H),8.46–8.36(m,1H),8.34(s,1H),7.87–7.78(m,1H),7.79–7.70(m,1H),7.59(dd,J＝10.2,8.7Hz,1H),7.38(t,J＝73.2Hz,1H),5.49(d,J＝17.1Hz,1H),5.46–5.39(m,1H),4.99(d,J＝3.3Hz,1H),4.33–4.24(m,1H),3.80–3.64(m,2H),3.53–3.19(m,2H),2.10–1.70(m,2H)。
实施例183：(R,S)-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]- 1-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940002132
以类似于实施例5、方法A的方式，使用外消旋的2-氯-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙-1-酮(中间体4)代替中间体1来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O2的质量计算值为390.1；m/z实测值为391.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.85(d,J＝1.9Hz,1H),8.45–8.37(m,1H),8.32(s,1H),8.07–7.97(m,2H),7.59–7.50(m,1H),7.27(t,J＝54.1Hz,1H),5.49–5.42(m,1H),5.41–5.33(m,1H),4.97(d,J＝3.2Hz,1H),4.29–4.23(m,1H),3.74–3.61(m,2H),3.49–3.38(m,1H),3.31–3.20(m,1H),2.04–1.69(m,2H)。
实施例184：(外消旋的)2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1- 基]-1-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940002141
以类似于实施例1的方式，使用外消旋的3-甲氧基吡咯烷代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H19F3N4O2的质量计算值为404.1；m/z实测值为405.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81–8.68(m,1H),8.37–8.20(m,1H),7.99–7.92(m,1H),7.92–7.81(m,1H),7.81–7.70(m,1H),7.36–7.26(m,1H),6.97(t,J＝54.9Hz,1H),5.31–5.08(m,2H),4.12–3.89(m,1H),3.80–3.58(m,3H),3.58–3.42(m,1H),3.34(d,J＝12.3Hz,3H),2.35–1.87(m,2H)。
实施例185：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1- [(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940002142
以类似于实施例1的方式，使用(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H21F3N4O2的质量计算值为418.2；m/z实测值为419.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84–8.71(m,1H),8.35–8.23(m,1H),7.97–7.90(m,1H),7.90–7.83(m,1H),7.75(s,1H),7.26(s,1H),6.98(t,J＝54.8Hz,1H),5.56–5.10(m,2H),4.33(d,J＝61.3Hz,1H),3.75–3.23(m,7H),2.29–1.77(m,4H)。
实施例186：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1- [(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940002151
以类似于实施例1的方式，使用(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H21F3N4O2的质量计算值为418.2；m/z实测值为419.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84–8.70(m,1H),8.35–8.25(m,1H),7.97–7.89(m,1H),7.89–7.84(m,1H),7.80–7.68(m,1H),7.33–7.24(m,1H),6.98(t,J＝54.9Hz,1H),5.53–5.14(m,2H),4.44–4.20(m,1H),3.75–3.19(m,7H),2.26–1.76(m,4H)。
实施例187：N-[(3S)-1-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶- 1-基]乙酰基]吡咯烷-3-基]乙酰胺。
Figure BDA0003410562940002152
以类似于实施例1的方式，使用(S)-3-乙酰基吡咯烷代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H20F3N5O2的质量计算值为431.2；m/z实测值为432.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82–8.78(m,1H),8.34–8.29(m,1H),7.96–7.90(m,1H),7.89–7.81(m,1H),7.79–7.71(m,1H),7.32–7.26(m,1H),6.98(t,J＝54.9Hz,1H),5.71–5.58(m,1H),5.37–5.10(m,2H),4.64–4.43(m,1H),4.02–3.36(m,5H),2.43–1.79(m,4H)。
实施例188：N-[(3R)-1-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶- 1-基]乙酰基]吡咯烷-3-基]乙酰胺。
Figure BDA0003410562940002161
以类似于实施例1的方式，使用(R)-3-乙酰基吡咯烷代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H20F3N5O2的质量计算值为431.2；m/z实测值为432.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81–8.78(m,1H),8.32–8.28(m,1H),7.94–7.90(m,1H),7.88–7.85(m,1H),7.78–7.70(m,1H),7.35–7.28(m,1H),6.98(t,J＝54.9Hz,1H),5.74–5.62(m,1H),5.36–5.10(m,2H),4.60–4.45(m,1H),3.99–3.39(m,5H),2.39–1.80(m,4H)。
实施例189：1-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[4,3- b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940002171
以类似于实施例13的方式使用3,3-二氟吡咯烷盐酸盐代替吗啉来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H15F5N4O的质量计算值为410.1；m/z实测值为411.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(d,J＝1.16Hz,1H),8.32(s,1H),7.97(br.s,1H),7.89(s,1H),7.84(d,J＝7.63Hz,1H),7.74–7.68(m,1H),7.67–7.60(m,1H),5.30–5.14(m,2H),4.05–3.70(m,4H),2.61–2.29(m,2H)。
实施例190：2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1- (3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940002172
以类似于实施例5、方法A的方式，使用6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体17)代替中间体16并且使用2-氯-1-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙-1-酮(中间体3)代替中间体1来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H15F5N4O2的质量计算值为426.1；m/z实测值为427.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝1.9Hz,1H),8.43–8.32(m,1H),8.36(s,1H),7.87–7.77(m,1H),7.78–7.68(m,1H),7.66–7.55(m,1H),7.38(t,J＝73.2Hz,1H),5.59–5.49(m,1H),5.51–5.38(m,1H),4.24–4.09(m,1H),4.01–3.85(m,1H),3.82–3.65(m,1H),3.63–3.49(m,1H),2.71–2.50(m,1H),2.49–2.30(m,1H)。
实施例191：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3, 3-二氟吡咯烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940002181
以类似于实施例5、方法A的方式，使用2-氯-1-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙-1-酮(中间体3)代替中间体1来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H15F5N4O的质量计算值为410.1；m/z实测值为411.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝1.9Hz,1H),8.43–8.38(m,1H),8.36(s,1H),8.07–8.01(m,2H),7.61–7.55(m,1H),7.30(t,J＝54.1Hz,1H),5.54,5.47(s,2H),4.20–4.12,3.78–3.70(m,2H),3.92,3.56(t,J＝7.4Hz,2H),2.62–2.38(m,2H)*旋转异构体的混合物。
实施例192：(外消旋的)2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1- 基]-1-(3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940002182
以类似于实施例1的方式，使用外消旋的3-甲基吡咯烷-3-醇代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H19F3N4O2的质量计算值为404.1；m/z实测值为405.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81–8.72(m,1H),8.34–8.22(m,1H),8.00–7.92(m,1H),7.90–7.85(m,1H),7.79–7.69(m,1H),7.33–7.27(m,1H),6.97(t,J＝54.9Hz,1H),5.33–5.09(m,2H),3.91–3.77(m,1H),3.74–3.59(m,2H),3.57–3.28(m,1H),2.22–1.81(m,2H),1.52–1.44(m,3H)。
实施例193：(外消旋的)反式-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡 啶-1-基]-1-(3-氟-4-羟基-吡咯烷-1-基)乙酮。
Figure BDA0003410562940002191
以类似于实施例1的方式，使用外消旋的反式-4-氟吡咯烷-3-醇代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H16F4N4O2的质量计算值为408.1。m/z实测值为409.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.78(d,J＝1.9Hz,1H),8.29(t,J＝0.9Hz,1H),8.25–8.16(m,1H),7.98–7.92(m,1H),7.92–7.84(m,1H),7.41–7.29(m,1H),7.02(t,J＝54.8Hz,1H),5.50–5.29(m,2H),5.20–4.87(m,1H),4.54–4.32(m,1H),4.11–3.55(m,5H)*反式的混合物。
实施例194：1-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰 基]吡咯烷-3-酮。
Figure BDA0003410562940002192
以类似于实施例1的方式，使用吡咯烷-3-酮代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H15F3N4O2的质量计算值为388.1；m/z实测值为389.1[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝1.9Hz,1H),8.43–8.36(m,1H),8.38–8.34(m,1H),8.08–8.00(m,2H),7.61–7.54(m,1H),7.30(t,J＝54.1Hz,1H),5.46(s,2H),4.16(s,2H),3.77–3.70(m,2H),2.60(t,J＝7.9Hz,2H)。
实施例195：1-[2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙 酰基]吡咯烷-3-酮。
Figure BDA0003410562940002201
以类似于实施例1的方式，使用2-(6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸(中间体29)代替中间体27并且使用吡咯烷-3-酮代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H15F3N4O3的质量计算值为404.1；m/z实测值为405.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝1.9Hz,1H),8.40–8.33(m,2H),7.84–7.79(m,1H),7.77–7.71(m,1H),7.60(dd,J＝10.5,8.6Hz,1H),7.38(t,J＝73.2Hz,1H),5.45(s,2H),4.16(s,2H),3.76–3.70(m,2H),2.61(t,J＝7.9Hz,2H)。
实施例196：1-(1-哌啶基)-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基] 乙酮三氟乙酸盐。
Figure BDA0003410562940002211
以类似于实施例16的方式，使用哌啶代替3-氟氮杂环丁烷盐酸盐并且使用DCM代替DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H19F3N4O的质量计算值为388.2；m/z实测值为389.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝2.0Hz,1H),8.48–8.46(m,1H),8.35–8.34(m,1H),8.16–8.11(m,2H),7.84–7.76(m,2H),5.55(s,2H),3.43–3.39(m,2H),1.66–1.57(m,4H),1.51–1.40(s,2H)。
实施例197：1-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[4,3-b] 吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940002212
以类似于实施例13的方式使用4,4-二氟哌啶代替吗啉来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H17F5N4O的质量计算值为424.1；m/z实测值为425.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(d,J＝1.85Hz,1H),8.33(d,J＝0.92Hz,1H),7.98(dd,J＝1.85,0.92Hz,1H),7.89(s,1H),7.84(d,J＝7.63Hz,1H),7.74–7.68(m,1H),7.67–7.60(m,1H),5.34(s,2H),3.86–3.78(m,2H),3.74(t,J＝5.90Hz,2H),2.07–1.86(m,4H)。
实施例198：N-[1-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基] 乙酰基]-4-哌啶基]乙酰胺。
Figure BDA0003410562940002221
以类似于实施例1的方式，使用4-乙酰胺基哌啶代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H22F3N5O2的质量计算值为445.2；m/z实测值为446.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝1.9Hz,1H),8.30(d,J＝1.0Hz,1H),7.93(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.90–7.81(m,1H),7.77–7.72(m,1H),7.34–7.27(m,1H),6.98(t,J＝54.9Hz,1H),5.44–5.14(m,3H),4.55–4.40(m,1H),4.21–4.10(m,1H),4.04–3.95(m,1H),3.35–3.20(m,1H),2.85–2.72(m,1H),2.14–1.89(m,5H),1.32–1.15(m,2H)。
实施例199：2-[6-(4-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-吗啉基-乙酮。
Figure BDA0003410562940002222
以类似于实施例1的方式，使用2-(6-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸(中间体31)代替中间体16并且使用吗啉代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H17FN4O2的质量计算值为340.1；m/z实测值为341.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝1.9Hz,1H),8.28(d,J＝1.1Hz,1H),7.93(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.65–7.59(m,2H),7.23–7.17(m,2H),5.28(s,2H),3.72–3.59(m,8H)。
实施例200：1-[(1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-2-[6-[3-(二氟甲基)-4- 氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940002231
以类似于实施例1的方式，使用(1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H17F3N4O的质量计算值为386.1；m/z实测值为387.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝1.9Hz,1H),8.29(d,J＝1.0Hz,1H),7.96–7.89(m,1H),7.89–7.80(m,1H),7.78–7.70(m,1H),7.35–7.26(m,1H),6.97(t,J＝54.8Hz,1H),5.16(d,J＝2.3Hz,2H),3.87–3.74(m,2H),3.68(dd,J＝9.9,4.3Hz,1H),3.45(dd,J＝12.0,4.5Hz,1H),1.66(tt,J＝7.9,4.2Hz,1H),1.59(dd,J＝8.0,4.1Hz,1H),0.83–0.76(m,1H),0.20(q,J＝4.5Hz,1H)。
实施例201：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-1S, 4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940002232
以类似于实施例1的方式，使用(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H17F3N4O2的质量计算值为402.1；m/z实测值为403.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83–8.76(m,1H),8.33–8.26(m,1H),8.04–7.90(m,1H),7.89–7.85(m,1H),7.79–7.72(m,1H),7.33–7.26(m,1H),7.14–6.79(m,1H),5.34–5.07(m,2H),4.98–4.81(m,1H),4.76–4.63(m,1H),3.97–3.38(m,4H),2.03–1.79(m,2H)。
实施例202：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1- [(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]乙酮。
Figure BDA0003410562940002241
以类似于实施例1的方式，使用(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H17F3N4O2的质量计算值为402.1；m/z实测值为403.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83–8.77(m,1H),8.31–8.28(m,1H),8.04–7.91(m,1H),7.89–7.84(m,1H),7.80–7.70(m,1H),7.32–7.26(m,1H),7.14–6.81(m,1H),5.33–5.09(m,2H),4.97–4.79(m,1H),4.76–4.62(m,1H),3.92–3.74(m,2H),3.70–3.53(m,1H),3.51–3.37(m,1H),2.01–1.78(m,2H)。
实施例203：(外消旋的)顺式-5-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰基]-3a,4,6,6a-四氢-3H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-酮。
Figure BDA0003410562940002242
以类似于实施例2的方式，使用外消旋的顺式-六氢-2H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-酮代替3-亚甲基氮杂环丁烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H16F3N5O3的质量计算值为431.1；m/z实测值为432.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝1.9Hz,1H),8.27–8.13(m,2H),7.97–7.83(m,3H),7.33(t,J＝9.3Hz,1H),7.02(t,J＝54.5Hz,1H),5.63–4.96(m,3H),4.41(dd,J＝48.3,6.4Hz,2H),3.97–3.71(m,3H)*顺式。
实施例204：(外消旋的)顺式-5-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3- b]吡啶-1-基]乙酰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-2-酮。
Figure BDA0003410562940002251
以类似于实施例2的方式，使用外消旋的顺式-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-2(1H)-酮代替3-亚甲基氮杂环丁烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H18F3N5O2的质量计算值为429.1；m/z实测值为430.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.47(s,1H),8.73(s,1H),8.29–8.21(m,1H),8.13–8.05(m,1H),7.90–7.65(m,2H),7.29–7.23(m,1H),7.15–6.79(m,1H),5.48–5.10(m,2H),4.30(dt,J＝46.8,5.8Hz,1H),4.09–3.99(m,1H),3.80(dd,J＝12.9,9.7Hz,1H),3.28–2.95(m,3H),2.71–2.53(m,1H),2.35–2.10(m,1H)。
实施例205：2-[6-[5-(二氟甲基)-2-噻吩基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二 甲基-乙酰胺。
Figure BDA0003410562940002252
以类似于实施例9的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(中间体10)代替中间体12并且使用2-(5-(二氟甲基)噻吩-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(中间体8)代替2-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H14F2N4OS的质量计算值为336.1；m/z实测值为337.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝2.0Hz,1H),8.47–8.37(m,1H),8.36–8.28(m,1H),7.77–7.68(m,1H),7.62–7.53(m,1H),7.37(t,J＝55.4Hz,1H),5.52(s,2H),3.13(s,3H),2.86(s,3H)。
实施例206：N,N-二甲基-2-[6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1- 基]乙酰胺。
Figure BDA0003410562940002261
以类似于实施例7的方式，使用4,4,5,5-四甲基-2-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替4-氟-3-甲基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H13F3N4OS的质量计算值为354.1；m/z实测值为355.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.96(d,J＝1.9Hz,1H),8.52–8.45(m,1H),8.35(s,1H),7.89–7.76(m,2H),5.52(s,2H),3.14(s,3H),2.86(s,3H)。
实施例207：2-[6-(5-氯-2-噻吩基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰 胺。
Figure BDA0003410562940002262
以类似于实施例9的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(中间体10)代替中间体12并且使用5-氯噻吩-2-硼酸代替2-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C14H13ClN4OS的质量计算值为320.1；m/z实测值为321.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.85(d,J＝1.9Hz,1H),8.35–8.23(m,2H),7.61(d,J＝4.0Hz,1H),7.26(d,J＝4.0Hz,1H),5.50(s,2H),3.13(s,3H),2.86(s,3H)。
实施例208：2-[6-(5-氯-4-甲基-2-噻吩基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲 基-乙酰胺。
Figure BDA0003410562940002271
以类似于实施例11的方式，使用2-(5-氯-4-甲基噻吩-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替3-(三氟甲基)苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H15ClN4OS的质量计算值为334.1；m/z实测值为335.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.75(d,J＝1.9Hz,1H),8.24(d,J＝1.0Hz,1H),7.80(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),7.12(s,1H),5.24(s,2H),3.17(s,3H),2.99(s,3H),2.23(s,3H)。
实施例209：2-[6-[3-(二氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基- 乙酰胺。
Figure BDA0003410562940002272
以类似于实施例11的方式，使用3-(二氟甲基)苯基硼酸代替3-(三氟甲基)苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H16F2N4O的质量计算值为330.1；m/z实测值为331.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.83(d,J＝1.9Hz,1H),8.30(d,J＝1.1Hz,1H),7.95(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.80–7.74(m,2H),7.63–7.54(m,2H),6.86-6.63(m,1H),5.30(s,2H),3.19(s,3H),2.99(s,3H)。
实施例210：2-[6-[3-(二氟甲基)苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二 甲基-乙酰胺。
Figure BDA0003410562940002281
以类似于实施例7的方式，使用2-(6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(中间体11)代替中间体10并且使用2-(3-(二氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替4-氟-3-甲基苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H15F3N4O的质量计算值为348.1；m/z实测值为349.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝1.8Hz,1H),8.51–8.42(m,1H),8.06–7.95(m,2H),7.77–7.64(m,2H),7.14(t,J＝55.7Hz,1H),5.43(s,2H),3.10(s,3H),2.84(s,3H)。
实施例211：2-[3-氟-6-(4-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰 胺。
Figure BDA0003410562940002291
以类似于实施例7的方式，使用2-(6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(中间体11)代替中间体10并且使用4-氟苯基硼酸代替4-氟-3-甲基苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14F2N4O的质量计算值为316.1；m/z实测值为317.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝1.8Hz,1H),8.42–8.36(m,1H),7.91–7.83(m,2H),7.45–7.35(m,2H),5.40(s,2H),3.10(s,3H),2.84(s,3H)。
实施例212：2-[3-氟-6-(3-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰 胺。
Figure BDA0003410562940002292
以类似于实施例7的方式，使用2-(6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(中间体11)代替中间体10并且使用3-氟苯基硼酸代替4-氟-3-甲基苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14F2N4O的质量计算值为316.1；m/z实测值为317.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J＝1.8Hz,1H),8.52–8.44(m,1H),7.76–7.66(m,2H),7.65–7.55(m,1H),7.38–7.27(m,1H),5.41(s,2H),3.10(s,3H),2.84(s,3H)。
实施例213：2-[6-(3-氯苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺。
Figure BDA0003410562940002301
以类似于实施例7的方式，使用3-氯苯基硼酸代替4-氟-3-甲基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15ClN4O的质量计算值为314.1；m/z实测值为315.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝1.9Hz,1H),8.43(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),8.32(d,J＝1.0Hz,1H),7.91–7.88(m,1H),7.82–7.78(m,1H),7.57(t,J＝7.8Hz,1H),7.54–7.50(m,1H),5.52(s,2H),3.13(s,3H),2.85(s,3H)。
实施例214：N,N-二甲基-2-[6-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1- 基]乙酰胺。
Figure BDA0003410562940002302
以类似于实施例7的方式，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶代替4-氟-3-甲基苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14F3N5O的质量计算值为349.1；m/z实测值为350.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.07(d,J＝2.0Hz,1H),8.91(d,J＝5.2Hz,1H),8.74–8.63(m,1H),8.42–8.37(m,1H),8.37–8.32(m,1H),8.26–8.16(m,1H),5.56(s,2H),3.15(s,3H),2.86(s,3H)。
实施例215：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N-甲 基-乙酰胺。
Figure BDA0003410562940002311
以类似于实施例5、方法A的方式，使用2-氯-N-甲基乙酰胺代替中间体1来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H13F3N4O的质量计算值为334.1；m/z实测值为335.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝1.9Hz,1H),8.55–8.46(m,1H),8.35(s,1H),8.17–8.01(m,3H),7.63–7.51(m,1H),7.30(t,J＝54.1Hz,1H),5.19(s,2H),2.62(d,J＝4.6Hz,3H)。
实施例216：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N-乙 基-乙酰胺。
Figure BDA0003410562940002312
以类似于实施例5、方法A的方式，使用2-氯-N-乙基乙酰胺代替中间体1来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H15F3N4O的质量计算值为348.1；m/z实测值为349.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝1.9Hz,1H),8.54–8.46(m,1H),8.38–8.31(m,1H),8.23(t,J＝5.6Hz,1H),8.12–8.01(m,2H),7.64–7.52(m,1H),7.30(t,J＝54.1Hz,1H),5.18(s,2H),3.18–3.03(m,2H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例217：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N-乙 基-N-甲基-乙酰胺。
Figure BDA0003410562940002321
以类似于实施例1的方式，使用N-甲基乙酰胺代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H17F3N4O的质量计算值为362.1；m/z实测值为363.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝1.9Hz,1H),8.30(dd,J＝2.4,1.0Hz,1H),7.92(ddd,J＝16.9,2.0,1.0Hz,1H),7.89–7.83(m,1H),7.79–7.72(m,1H),6.97(t,J＝54.9Hz,1H),5.38–5.23(m,2H),3.63–3.40(m,2H),3.20–2.91(m,3H),1.33–1.06(m,3H)。
实施例218：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]- N,N-二甲基-乙酰胺。
Figure BDA0003410562940002322
以类似于实施例7的方式，使用2-(6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(中间体11)代替中间体10并且使用2-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替4-氟-3-甲基苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H14F4N4O的质量计算值为366.1；m/z实测值为367.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝1.9Hz,1H),8.48–8.38(m,1H),8.10–7.97(m,2H),7.60–7.53(m,1H),7.28(t,J＝54.1Hz,1H),5.39(s,2H),3.07(s,3H),2.81(s,3H)。
实施例219：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-1- 基]-N,N-二甲基-乙酰胺。
Figure BDA0003410562940002331
以类似于实施例1的方式，使用2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸(中间体32)代替中间体27并且使用二甲胺代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H17F3N4O的质量计算值为362.1；m/z实测值为363.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(d,J＝1.9Hz,1H),7.88–7.79(m,2H),7.77–7.69(m,1H),7.26(s,1H),6.97(t,J＝54.9Hz,1H),5.22(s,2H),3.18(s,3H),2.99(s,3H),2.70(s,3H)。
实施例220：2-[6-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二 甲基-乙酰胺。
Figure BDA0003410562940002332
以类似于实施例7的方式，使用2-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替4-氟-3-甲基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H15ClF2N4O的质量计算值为364.1；m/z实测值为365.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝2.0Hz,1H),8.45(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),8.34(d,J＝1.0Hz,1H),8.08(d,J＝2.2Hz,1H),8.05–8.00(m,1H),7.81–7.76(m,1H),7.30(t,J＝54.1Hz,1H),5.54(s,2H),3.13(s,3H),2.85(s,3H)。
实施例221：2-[6-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]N, N-二乙基-乙酰胺。
Figure BDA0003410562940002341
以类似于实施例6、方法A的方式，使用6-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体19)代替中间体16来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H17F3N4O的质量计算值为362.1；m/z实测值为363.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝1.9Hz,1H),8.43–8.36(m,1H),8.36–8.30(m,1H),8.04–7.96(m,1H),7.92(dd,J＝7.2,2.3Hz,1H),7.55(dd,J＝11.0,8.6Hz,1H),5.53(s,2H),3.13(s,3H),2.85(s,3H),2.09(t,J＝19.2Hz,3H)。
实施例222：2-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡咯并[4,3-b]吡啶-1-基]-N-甲基-乙酰 胺。
Figure BDA0003410562940002342
以类似于实施例5、方法A的方式，使用6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体25)代替中间体16并且使用2-氯-N-甲基乙酰胺代替中间体1来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15FN4O的质量计算值为298.1；m/z实测值为299.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.85(d,J＝1.9Hz,1H),8.41–8.37(m,1H),8.34–8.30(m,1H),8.11–8.04(m,1H),7.77(dd,J＝7.4,2.4Hz,1H),7.70–7.64(m,1H),7.33–7.27(m,1H),5.17(s,2H),2.62(d,J＝4.6Hz,3H),2.34(d,J＝1.8Hz,3H)。
实施例223：2-[3-氟-6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二 甲基-乙酰胺。
Figure BDA0003410562940002351
以类似于实施例7的方式，使用2-(6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(中间体11)代替中间体10来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H16F2N4O的质量计算值为330.1；m/z实测值为331.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝1.8Hz,1H),8.39–8.35(m,1H),7.78–7.74(m,1H),7.69–7.65(m,1H),7.35–7.30(m,1H),5.40(s,2H),3.10(s,3H),2.84(s,3H),2.35(d,J＝1.8Hz,3H)。
实施例224：2-[6-(4-氯-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基- 乙酰胺。
Figure BDA0003410562940002352
以类似于实施例7的方式，使用4-氯-3-甲基苯基硼酸代替4-氟-3-甲基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H17ClN4O的质量计算值为328.1；m/z实测值为329.1[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,J＝1.9Hz,1H),8.39–8.34(m,1H),8.31(s,1H),7.86–7.79(m,1H),7.66(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,1H),5.52(s,2H),3.13(s,3H),2.85(s,3H),2.44(s,3H)。
实施例225：2-[6-(3-氯-4-氟-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙 酰胺。
Figure BDA0003410562940002361
以类似于实施例7的方式，使用3-氯-4-氟苯基硼酸代替4-氟-3-甲基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14ClFN4O的质量计算值为332.1；m/z实测值为333.1[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝2.0Hz,1H),8.45–8.39(m,1H),8.32(d,J＝0.9Hz,1H),8.06(dd,J＝7.1,2.4Hz,1H),7.88–7.81(m,1H),7.60(t,J＝8.9Hz,1H),5.51(s,2H),3.13(s,3H),2.85(s,3H)。
实施例226：2-[6-(3,4-二氯苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰 胺。
Figure BDA0003410562940002362
以类似于实施例7的方式，使用3,4-二氯苯基硼酸代替4-氟-3-甲基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14Cl2N4O的质量计算值为348.1；m/z实测值为349.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝1.9Hz,1H),8.50–8.42(m,1H),8.33(s,1H),8.11(d,J＝1.9Hz,1H),7.85(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),5.52(s,2H),3.13(s,3H),2.85(s,3H)。
实施例227：2-[6-(3,5-二氟苯基)-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲 基-乙酰胺。
Figure BDA0003410562940002371
以类似于实施例7的方式，使用2-(6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(中间体11)代替中间体10并且使用3,5-二氟苯基硼酸代替4-氟-3-甲基苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H13F3N4O的质量计算值为334.1；m/z实测值为335.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.98(d,J＝1.9Hz,1H),8.57–8.51(m,1H),7.70–7.60(m,2H),7.43–7.31(m,1H),5.40(s,2H),3.11(s,3H),2.84(s,3H)。
实施例228：2-[6-(3,4-二氟苯基)-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲 基-乙酰胺。
Figure BDA0003410562940002372
以类似于实施例7的方式，使用2-(6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(中间体11)代替中间体10并且使用3,4-二氟苯基硼酸代替4-氟-3-甲基苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H13F3N4O的质量计算值为334.1；m/z实测值为335.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝1.9Hz,1H),8.48–8.43(m,1H),8.00–7.94(m,1H),7.73–7.68(m,1H),7.64(dt,J＝10.5,8.5Hz,1H),5.40(s,2H),3.10(s,3H),2.84(s,3H)。
实施例229：2-[6-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]N,N-二乙 基-乙酰胺。
Figure BDA0003410562940002381
以类似于实施例6、方法A的方式，使用6-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体20)代替中间体16来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H18F2N4O的质量计算值为344.1；m/z实测值为345.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝1.9Hz,1H),8.43–8.37(m,1H),8.37–8.31(m,1H),7.97–7.88(m,2H),7.72–7.61(m,2H),5.54(s,2H),3.13(s,3H),2.85(s,3H),2.06(t,J＝18.9Hz,3H)。
实施例230：2-[6-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N, N-二甲基-乙酰胺。
Figure BDA0003410562940002382
以类似于实施例7的方式，使用2-(6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(中间体11)代替中间体10并且使用2-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替4-氟-3-甲基苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H17F3N4O的质量计算值为362.1；m/z实测值为363.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝1.9Hz,1H),8.48–8.44(m,1H),7.99–7.91(m,2H),7.72–7.64(m,2H),5.43(s,2H),3.10(s,3H),2.84(s,3H),2.06(t,J＝18.9Hz,3H)。
实施例231：2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N- 二甲基-乙酰胺。
Figure BDA0003410562940002391
以类似于实施例6、方法A的方式，使用6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体17)代替中间体16来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H15F3N4O2的质量计算值为364.1；m/z实测值为365.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.92–8.83(m,1H),8.43–8.35(m,1H),8.35–8.30(m,1H),7.87–7.79(m,1H),7.79–7.70(m,1H),7.63–7.55(m,1H),7.38(t,J＝73.3Hz,1H),5.52(s,2H),3.13(s,3H),2.85(s,3H)。
实施例232：2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1- 基]-N,N-二甲基-乙酰胺。
Figure BDA0003410562940002392
以类似于实施例7的方式，使用2-(6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(中间体11)代替中间体10并且使用2-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替4-氟-3-甲基苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H14F4N4O2的质量计算值为382.1；m/z实测值为383.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝1.8Hz,1H),8.44–8.41(m,1H),7.86–7.82(m,1H),7.79–7.73(m,1H),7.61(dd,J＝10.5,8.6Hz,1H),7.38(t,J＝73.2Hz,1H),5.41(s,2H),3.10(s,3H),2.84(s,3H)。
实施例233：2-[6-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二 甲基-乙酰胺。
Figure BDA0003410562940002401
以类似于实施例11的方式，使用2-氟-3-(三氟甲基)苯基硼酸代替3-(三氟甲基)苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H14F4N4O的质量计算值为366.1；m/z实测值为367.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.73(t,J＝1.6Hz,1H),8.32(d,J＝1.0Hz,1H),7.99(q,J＝1.6Hz,1H),7.76–7.64(m,2H),7.38(t,J＝7.8Hz,1H),5.30(s,2H),3.18(s,3H),2.98(s,3H)。
实施例234：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N-(2- 甲氧基乙基)-N-甲基-乙酰胺。
Figure BDA0003410562940002402
以类似于实施例1的方式，使用2-甲氧基-N-甲基乙-1-胺代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H19F3N4O2的质量计算值为392.1；m/z实测值为393.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82–8.71(m,1H),8.36–8.25(m,1H),7.92–7.82(m,2H),7.80–7.67(m,1H),7.29(d,J＝9.4Hz,1H),6.97(t,J＝54.9Hz,1H),5.51–5.17(m,2H),3.73–3.50(m,4H),3.46–3.27(m,3H),3.26–2.92(m,3H)。
实施例235：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N-(2- 羟基乙基)-N-甲基-乙酰胺。
Figure BDA0003410562940002411
以类似于实施例1的方式，使用2-(甲基氨基)乙-1-醇代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H17F3N4O2的质量计算值为378.1；m/z实测值为379.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86–8.70(m,1H),8.37–8.21(m,1H),7.98–7.80(m,2H),7.78–7.68(m,1H),7.34–7.24(m,1H),7.16–6.76(m,1H),5.48–5.29(m,2H),3.95–3.75(m,2H),3.74–3.53(m,2H),3.28–2.95(m,3H),2.42–2.20(m,1H)。
实施例236：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N-甲 基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺。
Figure BDA0003410562940002412
以类似于实施例1的方式，使用N-甲基-2,2,2-三氟乙胺代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H14F6N4O的质量计算值为416.1；m/z实测值为417.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝1.9Hz,1H),8.32(d,J＝1.0Hz,1H),7.93–7.80(m,2H),7.73(s,1H),7.30(d,J＝9.2Hz,1H),6.98(t,J＝54.9Hz,1H),5.34(d,J＝20.7Hz,2H),4.28–3.97(m,2H),3.38–2.90(m,3H)。
实施例237：N-(氰甲基)-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶- 1-基]-N-甲基-乙酰胺。
Figure BDA0003410562940002421
以类似于实施例1的方式，使用2-(甲基氨基)乙腈代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H14F3N5O的质量计算值为373.1；m/z实测值为374.1[M+H]+。1H NMR(400Mhz，甲醇-d4)δ8.78(d,J＝1.9Hz,1H),8.30(d,J＝1.0Hz,1H),8.16(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.96–7.89(m,1H),7.85(dddd,J＝7.4,4.9,2.5,1.3Hz,1H),7.45–7.29(m,1H),7.01(t,J＝54.8Hz,1H),5.52(s,2H),4.43(s,2H),3.35(s,3H)。
实施例238：N-烯丙基-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1- 基]-N-甲基-乙酰胺。
Figure BDA0003410562940002422
以类似于实施例1的方式，使用N-甲基烯丙基胺代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O的质量计算值为374.1；m/z实测值为375.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80–8.77(m,1H),8.32–8.26(m,1H),7.93–7.89(m,1H),7.88–7.83(m,1H),7.78–7.72(m,1H),7.32–7.27(m,1H),6.98(t,J＝54.9Hz,1H),5.91–5.66(m,1H),5.38–5.08(m,4H),4.19–3.90(m,2H),3.21–2.88(m,3H)。
实施例239：N,N-二甲基-2-[6-(3,4,5-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰 胺。
Figure BDA0003410562940002431
以类似于实施例7的方式，使用3,4,5-三氟苯基硼酸代替4-氟-3-甲基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H13F3N4O的质量计算值为334.1；m/z实测值为335.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝2.0Hz,1H),8.49–8.45(m,1H),8.35–8.32(m,1H),7.92–7.82(m,2H),5.50(s,2H),3.14(s,3H),2.86(s,3H)。
实施例240：2-[6-(3,4-二氟-5-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲 基-乙酰胺。
Figure BDA0003410562940002432
以类似于实施例7的方式，使用2-(3,4-二氟-5-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替4-氟-3-甲基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H16F2N4O的质量计算值为330.1；m/z实测值为331.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝1.9Hz,1H),8.38(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),8.31(d,J＝1.0Hz,1H),7.78–7.70(m,1H),7.64–7.58(m,1H),5.50(s,2H),3.13(s,3H),2.85(s,3H),2.39(d,J＝2.1Hz,3H)。
实施例241：2-[6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲 基-乙酰胺。
Figure BDA0003410562940002441
以类似于实施例7的方式，使用2-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替4-氟-3-甲基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H16F2N4O的质量计算值为330.1；m/z实测值为331.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69–8.60(m,1H),8.34(s,1H),8.27–8.18(m,1H),7.58–7.43(m,1H),7.31–7.18(m,1H),5.51(s,2H),3.11(s,3H),2.84(s,3H),2.32–2.18(m,3H)。
实施例242：N-环丙基-N-甲基-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1- 基]乙酰胺。
Figure BDA0003410562940002442
以类似于实施例16的方式，使用N-甲基环丙胺盐酸盐代替3-氟氮杂环丁烷盐酸盐并且使用DCM代替DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O的质量计算值为374.1；m/z实测值为375.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.95–8.90(m,1H),8.54–8.45(m,1H),8.37–8.32(m,1H),8.17–8.10(m,2H),7.86–7.76(m,2H),5.62(s,1.84H),5.48(s,0.14H),3.04(s,0.23H),3.02–2.95(m,1H),2.83(s,2.81),1.02–0.90(m,3.74H),0.70–0.55(m,0.32H)。
实施例243：N-环丙基-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1- 基]乙酰胺。
Figure BDA0003410562940002451
以类似于实施例6、方法A的方式，使用2-氯-N-环丙基乙酰胺代替2-氯-N,N-二甲基乙酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H15F3N4O的质量计算值为360.1；m/z实测值为361.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝2.0Hz,1H),8.53–8.46(m,1H),8.38(d,J＝4.2Hz,1H),8.34(s,1H),8.11–8.01(m,2H),7.63–7.52(m,1H),7.30(t,J＝54.1Hz,1H),5.14(s,2H),2.72–2.56(m,1H),0.69–0.58(m,2H),0.50–0.39(m,2H)。
实施例244：N-环丙基-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1- 基]-N-甲基-乙酰胺。
Figure BDA0003410562940002452
以类似于实施例1的方式，使用N-甲基环丙胺代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O的质量计算值为374.1；m/z实测值为375.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(d,J＝1.9Hz,1H),8.30(d,J＝1.0Hz,1H),7.88–7.84(m,2H),7.80–7.69(m,1H),7.32–7.26(m,1H),6.98(t,J＝54.9Hz,1H),5.48(s,2H),2.97(s,3H),2.89(tt,J＝7.1,3.9Hz,1H),1.13–1.03(m,2H),1.00–0.92(m,2H)。
实施例245：N-环丙基-2-[3-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1- 基]乙酰胺。
Figure BDA0003410562940002461
以类似于实施例15的方式，使用2-(3-甲基-6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸(中间体51)代替中间体39，并且使用环丙胺代替1-甲基氮杂环丁烷-3-胺来制备标题化合物。
MS(ESI)：C19H17F3N4O的质量计算值为374.1；m/z实测值为375.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝1.9Hz,1H),8.47(d,J＝1.9Hz,1H),8.33(d,J＝4.2Hz,1H),8.16–8.11(m,2H),7.85–7.75(m,2H),5.06(s,2H),2.69–2.61(m,1H),2.55(s,3H),0.66–0.59(m,2H),0.47–0.42(m,2H)。
实施例246：N-环丙基-2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶- 1-基]乙酰胺。
Figure BDA0003410562940002462
以类似于实施例6、方法A的方式，使用6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体17)代替中间体16并且使用2-氯-N-环丙基乙酰胺代替2-氯-N,N-二甲基乙酰胺来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H15F3N4O2的质量计算值为376.1；m/z实测值为377.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝1.9Hz,1H),8.50–8.40(m,1H),8.39(d,J＝4.1Hz,1H),8.34(s,1H),7.87–7.80(m,1H),7.81–7.73(m,1H),7.60(dd,J＝10.6,8.4Hz,1H),7.39(t,J＝73.2Hz,1H),5.13(s,2H),2.70–2.59(m,1H),0.69–0.58(m,2H),0.50–0.38(m,2H)。
实施例247：N-环丁基-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1- 基]乙酰胺。
Figure BDA0003410562940002471
以类似于实施例5、方法A的方式，使用2-氯-N-环丁基乙酰胺(中间体7)代替中间体1来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O的质量计算值为374.1；m/z实测值为375.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝1.9Hz,1H),8.56(d,J＝7.7Hz,1H),8.52–8.46(m,1H),8.33(s,1H),8.11–8.00(m,2H),7.63–7.51(m,1H),7.30(t,J＝54.1Hz,1H),5.16(s,2H),4.28–4.10(m,1H),2.23–2.07(m,2H),2.03–1.83(m,2H),1.74–1.51(m,2H)。
实施例248：N-环丁基-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1- 基]-N-甲基-乙酰胺。
Figure BDA0003410562940002481
以类似于实施例1的方式，使用N-甲基环丁胺代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H19F3N4O的质量计算值为388.2；m/z实测值为389.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(d,J＝1.9Hz,1H),8.30(d,J＝1.0Hz,1H),7.90–7.81(m,2H),7.78–7.72(m,1H),7.31–7.26(m,1H),6.97(t,J＝54.9Hz,1H),5.33–5.21(m,2H),4.93–4.46(m,1H),3.14–2.92(m,3H),2.40–2.06(m,4H),1.72(dq,J＝28.5,9.8Hz,2H)。
实施例249：N-环丁基-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰 胺。
Figure BDA0003410562940002482
以类似于实施例16的方式，使用环丁胺代替3-氟氮杂环丁烷盐酸盐并且使用DCM代替DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O的质量计算值为374.1；m/z实测值为375.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝2.0Hz,1H),8.58–8.53(m,2H),8.36–8.33(m,1H),8.18–8.13(m,2H),7.84–7.76(m,2H),5.17(s,2H),4.24–4.14(m,1H),2.20–2.12(m,2H),1.98–1.88(m,2H),1.70–1.56(m,2H)。
实施例250：N-(3,3-二氟环丁基)-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡 啶-1-基]乙酰胺。
Figure BDA0003410562940002491
以类似于实施例13的方式使用3,3-二氟环丁-1-胺盐酸盐代替吗啉来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H15F5N4O的质量计算值为410.1；m/z实测值为411.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(d,J＝1.85Hz,1H),8.42(d,J＝0.92Hz,1H),7.93(dd,J＝1.85,0.92Hz,1H),7.89(s,1H),7.84(d,J＝7.63Hz,1H),7.76–7.71(m,1H),7.70–7.64(m,1H),6.45(d,J＝6.01Hz,1H),5.09(s,2H),4.31–4.18(m,1H),3.05–2.89(m,2H),2.52–2.34(m,2H)。
实施例251：N-(3,3-二氟环丁基)-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3- b]吡啶-1-基]乙酰胺。
Figure BDA0003410562940002492
以类似于实施例5、方法A的方式，使用2-氯-N-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体2)代替中间体1来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H15F5N4O的质量计算值为410.1；m/z实测值为411.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝1.9Hz,1H),8.76(d,J＝6.7Hz,1H),8.54–8.47(m,1H),8.36(s,1H),8.15–7.99(m,2H),7.64–7.51(m,1H),7.30(t,J＝54.1Hz,1H),5.21(s,2H),4.18–3.97(m,1H),3.01–2.81(m,2H),2.69–2.39(m,2H)。
实施例252：N-(3-双环[1.1.1]戊基)-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并 [4,3-b]吡啶-1-基]-N-甲基-乙酰胺。
Figure BDA0003410562940002501
以类似于实施例1的方式，使用N-甲基双环[1.1.1]戊-1-胺代替3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H19F3N4O的质量计算值为400.2；m/z实测值为401.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(d,J＝1.9Hz,1H),8.34–8.24(m,1H),7.89–7.80(m,2H),7.79–7.71(m,1H),7.31–7.27(m,1H),6.98(t,J＝54.9Hz,1H),5.37–5.18(m,2H),3.12–2.87(m,3H),2.66–2.42(m,1H),2.36–2.09(m,6H)。
实施例253：N-(氧杂环丁烷-3-基)-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡 啶-1-基]乙酰胺。
Figure BDA0003410562940002502
以类似于实施例15的方式，使用3-氧杂环丁胺代替1-甲基氮杂环丁烷-3-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H15F3N4O2的质量计算值为376.1；m/z实测值为377.1[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.06(d,J＝6.8Hz,1H),8.95(d,J＝1.9Hz,1H),8.58–8.55(m,1H),8.37–8.35(m,1H),8.18–8.13(m,2H),7.84–7.76(m,2H),5.25(s,2H),4.86–4.78(m,1H),4.74–4.69(m,2H),4.48–4.44(m,2H)。
实施例254：2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1- (3-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮。
Figure BDA0003410562940002511
向2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸(中间体27，40mg，0.125mmol)的DCM(1mL)溶液中加入DIPEA(170μL，0.62mmol)和3-(氮杂环丁烷-3-基)吡啶二盐酸盐(52mg，0.25mmol)，然后加入PyBOP(84mg，0.16mmol)。将反应混合物搅拌两小时，并在硅胶(0％-10％MeOH/DCM)上纯化，然后进行反相HPLC(方法D)，得到标题化合物(24.2mg，44％)。MS(ESI)：C23H18F3N5O的质量计算值为437.1；m/z实测值为438.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝1.9Hz,1H),8.65–8.50(m,2H),8.31(d,J＝1.0Hz,1H),8.00(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),7.95–7.81(m,1H),7.82–7.73(m,1H),7.72–7.58(m,1H),7.40–7.28(m,2H),6.98(t,J＝54.9Hz,1H),5.14(s,2H),4.62–4.45(m,2H),4.19–4.09(m,2H),3.96–3.82(m,1H)。
实施例255：2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1- (3-(吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮。
Figure BDA0003410562940002512
以类似于实施例254的方式，使用2-(氮杂环丁烷-3-基)吡啶二盐酸盐代替3-(氮杂环丁烷-3-基)吡啶二盐酸盐来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H18F3N5O的质量计算值为437.1；m/z实测值为438.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δδ8.80(d,J＝1.9Hz,1H),8.66–8.54(m,1H),8.30(d,J＝1.0Hz,1H),7.99(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.92–7.85(m,1H),7.85–7.72(m,1H),7.70–7.57(m,1H),7.33–7.27(m,1H),7.23–7.18(m,1H),7.16–7.13(m,1H),6.98(t,J＝54.8Hz,1H),5.24–5.04(m,2H),4.50–4.39(m,3H),4.34–4.23(m,1H),4.02–3.89(m,1H)。
实施例256：(1-(2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶- 1-基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸甲酯。
Figure BDA0003410562940002521
以类似于实施例254的方式，使用2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸(中间体28)代替2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸(中间体27)并且使用氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸甲酯代替3-(氮杂环丁烷-3-基)吡啶二盐酸盐来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H17F4N5O3的质量计算值为451.1；m/z实测值为452.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO--d6)δδ8.94(d,J＝1.9Hz,1H),8.48(t,J＝2.0Hz,1H),8.07(dd,J＝5.1,2.4Hz,2H),7.90(d,J＝6.9Hz,1H),7.68–7.55(m,1H),7.32(t,J＝54.1Hz,1H),5.37–5.07(m,2H),4.49–4.26(m,2H),4.20–3.98(m,2H),3.79(dd,J＝9.8,5.4Hz,1H),3.56(s,3H)。
实施例257：(S)-N-(1-(2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-氟-1H-吡唑并[4,3- b]吡啶-1-基)乙酰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺。
Figure BDA0003410562940002531
向2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸(中间体28，25mg，0.074mmol)的DMF(1mL)溶液中加入DIPEA(40μL，0.22mmol)和(S)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺(19mg，0.15mmol)，然后加入COMU((1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉基-碳鎓六氟磷酸盐(38mg，0.088mmol)。将反应混合物搅拌90分钟，并通过反相HPLC纯化(方法D)，得到标题化合物(4.9mg，0.011mmol，15％)。MS(ESI)：C21H19F4N5O2的质量计算值为449.1；m/z实测值为472.2[M+Na]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83–8.75(m,1H),7.91–7.80(m,2H),7.79–7.69(m,1H),7.34–7.27(m,1H),6.97(t,J＝54.8Hz,1H),6.16–5.91(m,1H),5.33–4.94(m,2H),4.67–4.40(m,1H),4.20–3.40(m,4H),2.50–1.20(m,5H)。
实施例258：(R)-N-(1-(2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-氟-1H-吡唑并[4,3- b]吡啶-1-基)乙酰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺。
Figure BDA0003410562940002541
以类似于实施例257的方式，使用(R)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺制备标题化合物。MS(ESI)：C21H19F4N5O2的质量计算值为449.1；m/z实测值为450.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81–8.72(m,1H),7.89–7.80(m,2H),7.77–7.69(m,1H),7.34–7.27(m,1H),7.14–6.74(m,1H),6.43–6.08(m,1H),5.38–4.93(m,2H),4.65–4.37(m,1H),3.94–3.41(m,4H),2.32–1.61(m,5H)。
实施例259：1-(3-(氟-18F)氮杂环丁烷-1-基)-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡 唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙-1-酮。
Figure BDA0003410562940002542
将运输小瓶(从回旋加速器设施获得)中的[18F]氟化物转移到离子交换柱上并被截留在其上，然后将其用碳酸钾(1.09mg，0.011mmol)和Kryptofix 222(7.2mg，0.019mmol)在0.8mL乙腈/水(6/2，v/v)中的溶液洗脱到Synthra
Figure BDA0003410562940002543
模块的反应容器中。在85℃和真空下，在氮气流下蒸发溶剂。向反应容器中加入无水CH3CN(0.5mL)，并且重复上述方法，同时将温度升至110℃，保持3.5分钟。然后将反应小瓶冷却至70℃，之后将1-(2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-基4-甲基苯磺酸酯(中间体70，3.0mg，0.0053mmol)的无水MeCN(0.7mL)溶液添加到反应容器中。将反应混合物在90℃下加热5分钟。将反应器冷却至70℃，并向溶液中加入0.5mL HCl(1.0M)。将反应物在90℃下加热2分钟，然后将反应器冷却至40℃，并向混合物中加入1.0mL Na2HPO4(0.5M)。将溶液用水(2.8mL)进一步稀释，并将混合物转移到HPLC进样环中进行纯化。
使用半制备型Eclipse XDB-C18柱(5μm，9.4mm×250mm)洗脱，用10mM NH4OAc和MeCN(62:38v/v)的混合物以4mL/min的流量在254nm处进行UV检测，通过HPLC进行纯化。将纯化的放射性示踪剂溶液用30mL水稀释，并通过SepPak Light C-18柱。在使用0.5mL EtOH洗脱示踪剂之前，用10mL水进一步洗涤C-18柱。用4.5mL盐水进一步稀释示踪剂溶液。最终制剂含有10％的乙醇浓度，适用于静脉内注射(IV)。
生物测定
测试制品对在哺乳动物细胞中表达的克隆的人NR1/GluN2B离子通道的影响
NMDA受体是对Ca2+离子高度透过的离子通道，使得其可使用基于细胞的钙通量分析来监测NMDA受体功能。在该测定中，将共激动剂谷氨酸盐和甘氨酸加入异源表达人GluN1/GluN2B NMDA受体的细胞中以启动细胞内Ca2+内流。使用荧光染料和FLIPR(荧光成像板读取器)装置测量细胞内钙变化的时间过程。
在测量前24小时，在非选择性NMDA受体阻断剂存在下，用Tet-On诱导系统诱导NMDA受体在稳定细胞系中的表达。在实验当天，仔细洗涤细胞培养基，并在包含137mMNaCl、4mM KCl、2mM CaCl2、0.5mM MgCl2(标准测定)或1.5mM MgCl2(HTS测定)、10mM HEPES和5mM D-葡萄糖；pH 7.4的染料加载缓冲液中，用钙5染料试剂盒(Molecular Devices)加载细胞。在室温下温育1小时之后，用测定缓冲液(137mM NaCl(标准测定)或150mM(HTS测定)、4mM KCl(标准测定)或3mM(HTS测定)、2mM CaCl2、0.01mM EDTA、10mM HEPES和5mM D-葡萄糖；pH 7.4)冲洗掉染料。在FLIPR TETRA阅读器中，将不同浓度的测试化合物加入到细胞中并持续5分钟，同时监测荧光以检测潜在的激动剂活性。接着，添加共激动剂、谷氨酸盐和甘氨酸并持续另外5分钟。使用对应于～EC40(标准测定)或EC40(HTS测定)的谷氨酸盐浓度来最大化测定的信号窗口和检测NMDA受体拮抗剂和负变构调节剂的能力。测定中还存在饱和浓度(10μM)的甘氨酸。将非选择性NMDA受体拮抗剂(+)MK-801用作拮抗剂活性的阳性对照。量化测试化合物存在下的荧光信号并归一化为由适当对照孔定义的信号。
表3.
Figure BDA0003410562940002561
Figure BDA0003410562940002571
Figure BDA0003410562940002581
Figure BDA0003410562940002591
Figure BDA0003410562940002601
Figure BDA0003410562940002611
Figure BDA0003410562940002621
Figure BDA0003410562940002631
Figure BDA0003410562940002641
Figure BDA0003410562940002651
Figure BDA0003410562940002661
Figure BDA0003410562940002671
Figure BDA0003410562940002681
Figure BDA0003410562940002691
Figure BDA0003410562940002701
Figure BDA0003410562940002711
Nt是指未测试
肝脏微粒体稳定性方案(提取率)
肝脏微粒体稳定性。微粒体稳定性研究(Chrovian等人，“1H-Pyrrolo[3,2-b]pyridine GluN2B-Selective Negative Allosteric Modulators”.ACS Med ChemLett.2019年1月10日；10(3):261-266)在
Figure BDA0003410562940002712
FX自动化液体处理工作站(BeckmanCoulter,Brea,CA)上进行，该工作站由96通道移液管头、12位置工作站平台和平板培养箱组成。将受试化合物(1μM)掺入由100mM磷酸钾缓冲液(pH 7.4)、3mM MgCl2和0.5mg/mL来自小鼠、大鼠和人的肝微粒体(BD Gentest)组成的反应混合物中。使反应达到37℃，并且通过添加NADPH至1mM的最终浓度来引发。在板工作台上混合后，在0、5、10、20、40和60分钟时从反应板上切下50μL等分试样，并且用掺杂500μg/nL内标物苯妥英的四体积乙腈淬灭。将淬灭的板在4℃下以5700rpm离心10分钟，并且在LC/MS/MS分析之前将上清液在水中以1:3稀释。化合物半衰期根据剩余化合物百分比随时间推移的ln图得出，以确定内在清除率。使用来自充分搅拌模型(Current Drug Metabolism,2008,9,940-951)的公式，由固有清除率值得出预测的肝清除率，其中没有对血浆蛋白结合进行校正，并且血液与血浆的浓度比假定为1。提取率(ER)通过将预测的肝清除率除以物种血流量(Q)来计算，其中对于小鼠、大鼠和人而言Q分别为90、55和21.7mL/min/kg。
对实施例的化合物进行的测定结果在表4中示出。
实施例编号 在1μM下的提取率
5 <0.298
6 0.42
7 0.63
9 <0.298
35 0.42
41 0.30
70 <0.298
76 <0.298
79 <0.298
141 <0.298
具体实施方案
本公开通过下文的具体实施方案1-40来举例说明。
1.一种化合物，所述化合物具有式(I)的结构：
Figure BDA0003410562940002721
其中
R1为H、卤素或CH3；
Ar1选自：
(a)被一个成员取代的苯基，该一个成员选自：卤素、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6全卤代烷基、CN和C3-6环烷基；
(b)被两个或三个成员取代的苯基，该两个或三个成员各自独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤代烷基和(C＝O)CH3；以及
(c)被一个或两个成员独立地取代的噻吩基，该一个或两个成员选自：卤素、C1-6烷基和C1-6全卤代烷基；和被CF3取代的吡啶；
R2选自：
(d)
Figure BDA0003410562940002731
其中
Ra各自独立地选自：H、卤素、OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基、CH2OH、CH(OH)(CH3)、CH2OCH3、OC1-6卤代烷基、OC1-6烷基、NH(CH3)、NHCO2CH3、NHC(＝O)CH3、NHC(＝O)CF3、NHC(＝O)环丙基、N(CH3)C(＝O)CH3、C(＝O)N(CH3)2、C(＝O)CH3、CN、NHSO2CH3、SO2CH3、1H-咪唑-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶-4-基和吡咯烷-2-酮；或者两个Ra成员组合以形成C3-6环烷基或杂环烷基，其中该环烷基和杂环烷基任选地被一个或两个F成员取代；
(e)
Figure BDA0003410562940002732
其中
Rb各自独立地选自：H、OH、F、OCH3、CH2OCH3和NHC(＝O)CH3；或者两个Rb成员合在一起以形成＝O；
(f)
Figure BDA0003410562940002741
和
(g)
Figure BDA0003410562940002742
其中
Rd选自：C1-6烷基；C2-6烯基；C1-6卤代烷基；CH2CH2OCH3；CH2CH2OH；CH2CN；NH2；NH-C(＝O)CH3；C3-6环烷基；被两个F成员取代的C3-6环烷基；1-甲基氮杂环丁烷-3-基；以及氧杂环丁烷-3-基；
Re为H或CH3；
n为1或2；并且
m为1或2；
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
2.根据实施方案1所述的化合物，其中R1为H。
3.根据实施方案1所述的化合物，其中R1为F。
4.根据实施方案1所述的化合物，其中R1为CH3。
5.根据实施方案1所述的化合物，其中Ar1为被一个成员取代的苯基，该一个成员选自：Cl、F、CH3、OCH3、CH2F、CHF2、CF3、CHF2CH3、OCHF2、CN和环丙基。
6.根据实施方案1所述的化合物，其中Ar1选自：
Figure BDA0003410562940002751
7.根据实施方案1所述的化合物，其中Ar1为被两个成员取代的苯基，该两个成员各自独立地选自：Cl、F、CH3、CHF2、CF3、CHF2CH3、OCH3、OCHF2和(C＝O)CH3。
8.根据实施方案1所述的化合物，其中Ar1选自：
Figure BDA0003410562940002752
9.根据实施方案1所述的化合物，其中Ar1为被三个成员取代的苯基，该三个成员各自独立地选自：卤素和CH3。
10.根据实施方案1所述的化合物，其中Ar1选自：
Figure BDA0003410562940002753
11.根据实施方案1所述的化合物，其中Ar1为被一个或两个成员独立地取代的噻吩基，该一个或两个成员选自：Cl、CH3、CF3和CHF2。
12.根据实施方案1所述的化合物，其中Ar1选自：
Figure BDA0003410562940002761
13.根据实施方案1所述的化合物，其中Ar1选自：
Figure BDA0003410562940002762
14.根据实施方案1所述的化合物，其中R2为
Figure BDA0003410562940002763
其中
Ra各自独立地选自：H、Cl、F、OH、CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、＝CH2、CH＝CH2、CH＝CH(CH3)、CH＝CH(F)、CH＝CF(F)、
Figure BDA0003410562940002764
CH2OH、CH(OH)(CH3)、CH2OCH3、OCHF2、OCF3、OCH3、OCH2CH3、NH(CH3)、NHCO2CH3、NHC(＝O)CH3、NHC(＝O)CF3、NHC(＝O)环丙基、N(CH3)C(＝O)CH3、C(＝O)N(CH3)2、C(＝O)CH3、CN、NHSO2CH3、SO2CH3、1H-咪唑-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶-4-基和吡咯烷-2-酮；或者两个Ra成员组合以形成环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基；其中所述环丙基任选地被一个或两个F成员取代；
并且n为1或2。
15.根据实施方案1所述的化合物，其中R2选自：
Figure BDA0003410562940002771
16.根据实施方案1所述的化合物，其中R2选自：
Figure BDA0003410562940002772
17.根据实施方案1所述的化合物，其中R2选自：
Figure BDA0003410562940002781
18.根据实施方案1所述的化合物，其中R2选自：
Figure BDA0003410562940002782
19.根据实施方案1所述的化合物，其中R2选自：
Figure BDA0003410562940002783
20.根据实施方案1所述的化合物，其中R2选自：
Figure BDA0003410562940002784
21.根据实施方案1所述的化合物，其中R2选自：
Figure BDA0003410562940002791
22.根据实施方案1所述的化合物，其中R2选自：
Figure BDA0003410562940002792
23.根据实施方案1所述的化合物，其中n为1。
24.根据实施方案1所述的化合物，其中n为2。
25.根据实施方案1所述的化合物，其中m为1。
26.根据实施方案1所述的化合物，其中m为2。
27.根据实施方案1所述的化合物，该化合物具有式(IA)的结构：
Figure BDA0003410562940002793
其中
R1为H、F或CH3；
Ar1选自：
(a)被一个成员取代的苯基，该一个成员选自：卤素、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6全卤代烷基、CN和C3-6环烷基；
(b)被两个或三个成员取代的苯基，该两个或三个成员各自独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤代烷基和(C＝O)CH3；以及
(c)被一个或两个成员独立地取代的噻吩基，该一个或两个成员选自：卤素、C1-6烷基和C1-6全卤代烷基；和被CF3取代的吡啶；
Ra各自独立地选自：H、卤素、OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基、CH2OH、CH(OH)(CH3)、CH2OCH3、OC1-6卤代烷基、OC1-6烷基、NH(CH3)、NHCO2CH3、NHC(＝O)CH3、NHC(＝O)CF3、NHC(＝O)环丙基、N(CH3)C(＝O)CH3、C(＝O)N(CH3)2、C(＝O)CH3、CN、NHSO2CH3、SO2CH3、1H-咪唑-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶-4-基和吡咯烷-2-酮；或者两个Ra成员组合以形成C3-6环烷基或杂环烷基，其中所述C3-6环烷基和杂环烷基任选地被一个或两个F成员取代；并且
n为1或2；
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
28.根据实施方案27所述的化合物，其中
R1为H、F或CH3；
Ar1为被两个或三个成员取代的苯基，该两个或三个成员各自独立地选自：卤素、C1-4烷基、C1-4全卤代烷基、OC1-4烷基和OC1-4全卤代烷基；
Ra各自独立地选自：H、Cl、F、OH、CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、＝CH2、CH＝CH2、CH＝CH(CH3)、CH＝CH(F)、CH＝CF(F)、
Figure BDA0003410562940002813
CH2OH、CH(OH)(CH3)、CH2OCH3、OCHF2、OCF3、OCH3、OCH2CH3、NH(CH3)、NHCO2CH3、NHC(＝O)CH3、NHC(＝O)CF3、NHC(＝O)环丙基、N(CH3)C(＝O)CH3、C(＝O)CH3、CN、NHSO2CH3、1H-咪唑-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶-4-基和吡咯烷-2-酮；或者两个Ra成员组合以形成环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基；其中所述环丙基任选地被一个或两个F成员取代；
并且n为1或2。
29.根据实施方案27所述的化合物，其中R1为H。
30.根据实施方案1所述的化合物，该化合物具有式(IB)的结构：
Figure BDA0003410562940002811
其中
Ar1选自：
(a)被一个成员取代的苯基，该一个成员选自：卤素和C1-6全卤代烷基；
(b)被两个或三个成员取代的苯基，该两个或三个成员各自独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6全卤代烷基；以及
(c)被一个或两个成员独立地取代的噻吩基，该一个或两个成员选自：卤素、C1-6烷基和C1-6全卤代烷基；和被CF3取代的吡啶；
环
Figure BDA0003410562940002812
选自：
Figure BDA0003410562940002821
Rb各自独立地选自：H、OH、F、OCH3、CH2OCH3和NHC(＝O)CH3；或者两个Rb成员合在一起以形成＝O；
n为1或2；并且
m为1或2；
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
31.根据实施方案30所述的化合物，其中环
Figure BDA0003410562940002822
为
Figure BDA0003410562940002823
32.根据实施方案1所述的化合物，该化合物具有式(IC)的结构：
Figure BDA0003410562940002824
其中
R1为H、F或CH3；
Ar1选自：
(a)被一个成员取代的苯基，该一个成员选自：卤素和C1-6全卤代烷基；
(b)被两个或三个成员取代的苯基，该两个或三个成员各自独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6全卤代烷基；以及
(c)被一个或两个成员独立地取代的噻吩基，该一个或两个成员选自：卤素、C1-6烷基和C1-6全卤代烷基；和被CF3取代的吡啶；
Rd选自：C1-6烷基；CH2CH＝CH2；C1-6卤代烷基；CH2CH2OCH3；CH2CH2OH；CH2CN；NH2；NH-C(＝O)CH3；环丙基；环丁基；3-双环[1.1.1]戊基；3,3-二氟环丁基；1-甲基氮杂环丁烷-3-基；以及氧杂环丁烷-3-基；并且
Re为H或CH3；
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
33.根据实施方案32所述的化合物，其中Ar1为
Figure BDA0003410562940002831
34.一种化合物，所述化合物选自：
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-亚甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
N-[1-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰基]氮杂环丁烷-3-基]-N-甲基-乙酰胺；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
N,N-二甲基-2-[6-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
2-[6-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
N,N-二甲基-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-吗啉基-乙酮；
1-吗啉基-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
N-环丙基-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(2,4-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(5-氯-2-噻吩基)-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[5-(二氟甲基)-2-噻吩基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[3-氟-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(4-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(3-氯苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(二氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[3-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(3,4-二氯苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(2,3-二氯苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(3-氯-2-氟-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(3,4-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(4-氯-3-甲基苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(4-氯-3-甲基苯基)-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(2-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
2-[6-(3-乙酰基-4-氟-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(3,4,5-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
2-[6-(5-氯-2-噻吩基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-(5-氯-2-噻吩基)-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[5-(二氟甲基)-2-噻吩基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[5-(二氟甲基)-2-噻吩基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[3-氟-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(3-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(4-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
2-[6-(3-氯苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(间甲苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲氧基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-(2,3-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-(2,4-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-(3,4-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-(3,5-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-(3-氯-2-氟-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-(3-氯-4-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
1-(3-氯氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-(4-氯-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-(3,4-二氟-5-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(3,4,5-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
(外消旋的)1-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
(外消旋的)2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-乙基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-乙烯基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3-[(Z)-丙-1-烯基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
1-[3-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3-[(Z)-2-氟乙烯基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3-(2,2-二氟乙烯基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
1-[3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基]-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
(外消旋的)2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3-(1-羟乙基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
1-[3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基]-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(4-甲基-2-噻吩基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(4-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
2-[6-(3-氯苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(间甲苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(二氟甲基)苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
3-[1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧-乙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基]苄腈；
1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(3,4-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(3,5-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
2-[6-(3-氯-4-氟-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-(3-氯-2-氟-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(4-氟-2-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(2-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(3,4,5-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-[3-氟-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基]-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-乙基-3-氟-氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3-氟-3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-甲氧基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-乙基-3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-羟基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3-氟-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3-氟-3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-羟基-2-甲基-氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
1-[2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰基]氮杂环丁烷-3-甲腈；
1-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰基]氮杂环丁烷-3-甲腈；
1-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰基]-3-甲基-氮杂环丁烷-3-甲腈；
1-(3-乙酰基氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
N-[1-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰基]氮杂环丁烷-3-基]乙酰胺；
1-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰基]-N,N-二甲基-氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-[1-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰基]氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸甲酯；
N-[1-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰基]氮杂环丁烷-3-基]-2,2,2-三氟-乙酰胺；
N-[1-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰基]氮杂环丁烷-3-基]环丙烷甲酰胺；
N-[1-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰基]氮杂环丁烷-3-基]甲烷磺酰胺；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-甲基磺酰基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
1-[1-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰基]氮杂环丁烷-3-基]吡咯烷-2-酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3-(1H-咪唑-2-基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3-(4-吡啶基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-嘧啶-4-基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
1-(5-氮杂螺[2.3]己-5-基)-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(2,2-二氟-5-氮杂螺[2.3]己-5-基)-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酮；
1-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
2-[6-(4-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮；
1-吡咯烷-1-基-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
2-[6-(3-环丙基苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮；
2-[6-(3,5-二氟-4-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮；
1-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
(外消旋的)(R,S)-2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟吡咯烷-1-基)乙酮；
(外消旋的)(R,S)-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟吡咯烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙酮；
(外消旋的)(R,S)-2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酮；
(外消旋的)(R,S)-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酮；
(外消旋的)2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]乙酮；
N-[(3S)-1-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰基]吡咯烷-3-基]乙酰胺；
N-[(3R)-1-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰基]吡咯烷-3-基]乙酰胺；
1-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙酮；
(外消旋的)2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基)乙酮；
(外消旋的)反式-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟-4-羟基-吡咯烷-1-基)乙酮；
1-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰基]吡咯烷-3-酮；
1-[2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰基]吡咯烷-3-酮；
1-(1-哌啶基)-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
N-[1-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]乙酰胺；
2-[6-(4-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-吗啉基-乙酮；
1-[(1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]乙酮；
(外消旋的)顺式-5-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰基]-3a,4,6,6a-四氢-3H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-酮；
(外消旋的)顺式-5-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-2-酮；
2-[6-[5-(二氟甲基)-2-噻吩基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
N,N-二甲基-2-[6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
2-[6-(5-氯-2-噻吩基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-(5-氯-4-甲基-2-噻吩基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-[3-(二氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-[3-(二氟甲基)苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[3-氟-6-(4-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[3-氟-6-(3-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-(3-氯苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
N,N-二甲基-2-[6-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N-甲基-乙酰胺；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N-乙基-乙酰胺；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N-乙基-N-甲基-乙酰胺；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N-甲基-乙酰胺；
2-[3-氟-6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-(4-氯-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-(3-氯-4-氟-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-(3,4-二氯苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-(3,5-二氟苯基)-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-(3,4-二氟苯基)-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-乙酰胺；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-乙酰胺；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；
N-(氰甲基)-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N-甲基-乙酰胺；
N-烯丙基-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N-甲基-乙酰胺；
N,N-二甲基-2-[6-(3,4,5-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
2-[6-(3,4-二氟-5-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
N-环丙基-N-甲基-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
N-环丙基-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
N-环丙基-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N-甲基-乙酰胺；
N-环丙基-2-[3-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
N-环丙基-2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
N-环丁基-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
N-环丁基-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N-甲基-乙酰胺；
N-环丁基-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
N-(3,3-二氟环丁基)-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
N-(3,3-二氟环丁基)-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
N-(3-双环[1.1.1]戊基)-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N-甲基-乙酰胺；
N-(氧杂环丁烷-3-基)-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(3-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮；
2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(3-(吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮；
(1-(2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸甲酯；
(S)-N-(1-(2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(R)-N-(1-(2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺；以及
1-(3-(氟-18F)氮杂环丁烷-1-基)-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙-1-酮；
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
35.一种化合物，所述化合物选自：
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；以及
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
36.一种药物组合物，该药物组合物包含：(A)有效量的至少一种化合物，该至少一种化合物选自式(I)的化合物：
Figure BDA0003410562940003031
其中
R1为H、卤素或CH3；
Ar1选自：
(a)被一个成员取代的苯基，该一个成员选自：卤素、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6全卤代烷基、CN和C3-6环烷基；
(b)被两个或三个成员取代的苯基，该两个或三个成员各自独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤代烷基和(C＝O)CH3；以及
(c)被一个或两个成员独立地取代的噻吩基，该一个或两个成员选自：卤素、C1-6烷基和C1-6全卤代烷基；和被CF3取代的吡啶；
R2选自：
(d)
Figure BDA0003410562940003041
其中
Ra各自独立地选自：H、卤素、OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基、CH2OH、CH(OH)(CH3)、CH2OCH3、OC1-6卤代烷基、OC1-6烷基、NH(CH3)、NHCO2CH3、NHC(＝O)CH3、NHC(＝O)CF3、NHC(＝O)环丙基、N(CH3)C(＝O)CH3、C(＝O)N(CH3)2、C(＝O)CH3、CN、NHSO2CH3、SO2CH3、1H-咪唑-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶-4-基和吡咯烷-2-酮；或者两个Ra成员组合以形成C3-6环烷基或杂环烷基，其中该环烷基和杂环烷基任选地被一个或两个F成员取代；
(e)
Figure BDA0003410562940003042
其中
Rb各自独立地选自：H、OH、F、OCH3、CH2OCH3和NHC(＝O)CH3；或者两个Rb成员合在一起以形成＝O；
(f)
Figure BDA0003410562940003051
和
(g)
Figure BDA0003410562940003052
其中
Rd选自：C1-6烷基；C2-6烯基；C1-6卤代烷基；CH2CH2OCH3；CH2CH2OH；CH2CN；NH2；NH-C(＝O)CH3；C3-6环烷基；被两个F成员取代的C3-6环烷基；1-甲基氮杂环丁烷-3-基；以及氧杂环丁烷-3-基；
Re为H或CH3；
n为1或2；并且
m为1或2；
以及式(I)的化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、同位素变体、N-氧化物或溶剂化物；
(B)至少一种药学上可接受的赋形剂。
37.一种药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种根据实施方案34所述的化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
38.一种治疗患有或被诊断为患有由GluN2B受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受试者的方法，包括向需要此类治疗的受试者施用有效量的至少一种化合物，该至少一种化合物选自式(I)的化合物：
Figure BDA0003410562940003053
其中
R1为H、卤素或CH3；
Ar1选自：
(a)被一个成员取代的苯基，该一个成员选自：卤素、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6全卤代烷基、CN和C3-6环烷基；
(b)被两个或三个成员取代的苯基，该两个或三个成员各自独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤代烷基和(C＝O)CH3；以及
(c)被一个或两个成员独立地取代的噻吩基，该一个或两个成员选自：卤素、C1-6烷基和C1-6全卤代烷基；和被CF3取代的吡啶；
R2选自：
(d)
Figure BDA0003410562940003061
其中
Ra各自独立地选自：H、卤素、OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基、CH2OH、CH(OH)(CH3)、CH2OCH3、OC1-6卤代烷基、OC1-6烷基、NH(CH3)、NHCO2CH3、NHC(＝O)CH3、NHC(＝O)CF3、NHC(＝O)环丙基、N(CH3)C(＝O)CH3、C(＝O)N(CH3)2、C(＝O)CH3、CN、NHSO2CH3、SO2CH3、1H-咪唑-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶-4-基和吡咯烷-2-酮；或者两个Ra成员组合以形成C3-6环烷基或杂环烷基，其中该环烷基和杂环烷基任选地被一个或两个F成员取代；
(e)
Figure BDA0003410562940003062
其中
Rb各自独立地选自：H、OH、F、OCH3、CH2OCH3和NHC(＝O)CH3；或者两个Rb成员合在一起以形成＝O；
(f)
Figure BDA0003410562940003071
和
(g)
Figure BDA0003410562940003072
其中
Rd选自：C1-6烷基；C2-6烯基；C1-6卤代烷基；CH2CH2OCH3；CH2CH2OH；CH2CN；NH2；NH-C(＝O)CH3；C3-6环烷基；被两个F成员取代的C3-6环烷基；1-甲基氮杂环丁烷-3-基；以及氧杂环丁烷-3-基；
Re为H或CH3；
n为1或2；并且
m为1或2；
以及式(I)的化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、同位素变体、N-氧化物或溶剂化物；
39.根据实施方案38所述的方法，其中由GluN2B受体介导的该障碍、疾病或病症选自：双相性精神障碍、重度抑郁症、难治性抑郁症、产后抑郁症、季节性情感障碍、阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、多发性硬化症、认知损害、头部损伤、脊髓损伤、中风、癫痫、运动障碍、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、与细菌或慢性感染相关联的神经退行性疾病、疼痛、糖尿病性神经病变、偏头痛、脑局部缺血、精神分裂症、脑炎、自闭症和自闭症候群障碍、记忆和学习障碍、强迫症、注意力缺陷多动障碍(ADHD)和成瘾性疾病。
40.根据实施方案38所述的方法，其中该障碍、疾病或病症选自难治性抑郁症、重度抑郁症和双相性精神障碍。
本公开通过下文的具体实施方案1-58来进一步举例说明。
1.一种化合物，所述化合物具有式(I)的结构：
Figure BDA0003410562940003081
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物；
其中
R1为H、卤素或CH3；
Ar1选自：
(a)被一个成员取代的苯基，该一个成员选自：卤素、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6全卤代烷基、CN和C3-6环烷基；
(b)被两个或三个成员取代的苯基，该两个或三个成员各自独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤代烷基和(C＝O)CH3；以及
(c)被一个或两个成员取代的噻吩基，该一个或两个成员独立地选自：卤素、C1-6烷基和C1-6全卤代烷基；和被CF3取代的吡啶；
R2选自：
(d)
Figure BDA0003410562940003082
其中
Ra各自独立地选自：H、卤素、OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基、CH2OH、CH(OH)(CH3)、CH2OCH3、OC1-6卤代烷基、OC1-6烷基、NH(CH3)、NHCO2CH3、NHC(＝O)CH3、NHC(＝O)CF3、NHC(＝O)环丙基、N(CH3)C(＝O)CH3、C(＝O)N(CH3)2、C(＝O)CH3、CN、NHSO2CH3、SO2CH3、1H-咪唑-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶-4-基和吡咯烷-2-酮；或者两个Ra成员组合以形成C3-6环烷基或杂环烷基，其中该环烷基和杂环烷基任选地被一个或两个F成员取代；
(e)
Figure BDA0003410562940003091
其中
Rb各自独立地选自：H、OH、F、OCH3、CH2OCH3和NHC(＝O)CH3；或者两个Rb成员合在一起以形成＝O；
(f)
Figure BDA0003410562940003092
和
(g)
Figure BDA0003410562940003093
其中
Rd选自：C1-6烷基；C2-6烯基；C1-6卤代烷基；CH2CH2OCH3；CH2CH2OH；CH2CN；NH2；NH-C(＝O)CH3；C3-6环烷基；被两个F成员取代的C3-6环烷基；1-甲基氮杂环丁烷-3-基；以及氧杂环丁烷-3-基；
Re为H或CH3；
n为1或2；并且
m为1或2。
2.根据实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中R1为H。
3.根据实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中R1为F。
4.根据实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中R1为CH3。
5.根据实施方案1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中Ar1为被一个成员取代的苯基，该一个成员选自：Cl、F、CH3、OCH3、CH2F、CHF2、CF3、CHF2CH3、OCHF2、CN和环丙基。
6.根据实施方案1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中Ar1选自：
Figure BDA0003410562940003101
7.根据实施方案1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中Ar1为被两个成员取代的苯基，该两个成员各自独立地选自：Cl、F、CH3、CHF2、CF3、CHF2CH3、OCH3、OCHF2和(C＝O)CH3。
8.根据实施方案1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中Ar1选自：
Figure BDA0003410562940003111
9.根据实施方案1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中Ar1为被三个成员取代的苯基，该三个成员各自独立地选自：卤素和CH3。
10.根据实施方案1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中Ar1选自：
Figure BDA0003410562940003112
11.根据实施方案1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中Ar1为被一个或两个成员取代的噻吩基，该一个或两个成员独立地选自：Cl、CH3、CF3和CHF2。
12.根据实施方案1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中Ar1选自：
Figure BDA0003410562940003121
13.根据实施方案1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中Ar1选自：
Figure BDA0003410562940003122
14.根据实施方案1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中R2为
Figure BDA0003410562940003123
其中
Ra各自独立地选自：H、Cl、F、OH、CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、＝CH2、CH＝CH2、CH＝CH(CH3)、CH＝CH(F)、CH＝CF(F)、
Figure BDA0003410562940003124
CH2OH、CH(OH)(CH3)、CH2OCH3、OCHF2、OCF3、OCH3、OCH2CH3、NH(CH3)、NHCO2CH3、NHC(＝O)CH3、NHC(＝O)CF3、NHC(＝O)环丙基、N(CH3)C(＝O)CH3、C(＝O)N(CH3)2、C(＝O)CH3、CN、NHSO2CH3、SO2CH3、1H-咪唑-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶-4-基和吡咯烷-2-酮；或者两个Ra成员组合以形成环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基；其中所述环丙基任选地被一个或两个F成员取代；
并且n为1或2。
15.根据实施方案1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中R2选自：
Figure BDA0003410562940003131
16.根据实施方案1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中R2选自：
Figure BDA0003410562940003141
17.根据实施方案1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中R2选自：
Figure BDA0003410562940003142
18.根据实施方案1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中R2选自：
Figure BDA0003410562940003143
19.根据实施方案1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中R2选自：
Figure BDA0003410562940003151
20.根据实施方案1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中R2选自：
Figure BDA0003410562940003152
21.根据实施方案1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中R2选自：
Figure BDA0003410562940003153
22.根据实施方案1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中R2选自：
Figure BDA0003410562940003161
23.根据实施方案1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中n为1。
24.根据实施方案1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中n为2。
25.根据实施方案1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中m为1。
26.根据实施方案1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中m为2。
27.根据实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，该化合物具有式(IA)的结构：
Figure BDA0003410562940003162
其中
R1为H、F或CH3；
Ar1选自：
(a)被一个成员取代的苯基，该一个成员选自：卤素、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6全卤代烷基、CN和C3-6环烷基；
(b)被两个或三个成员取代的苯基，该两个或三个成员各自独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤代烷基和(C＝O)CH3；以及
(c)被一个或两个成员取代的噻吩基，该一个或两个成员独立地选自：卤素、C1-6烷基和C1-6全卤代烷基；和被CF3取代的吡啶；
Ra各自独立地选自：H、卤素、OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基、CH2OH、CH(OH)(CH3)、CH2OCH3、OC1-6卤代烷基、OC1-6烷基、NH(CH3)、NHCO2CH3、NHC(＝O)CH3、NHC(＝O)CF3、NHC(＝O)环丙基、N(CH3)C(＝O)CH3、C(＝O)N(CH3)2、C(＝O)CH3、CN、NHSO2CH3、SO2CH3、1H-咪唑-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶-4-基和吡咯烷-2-酮；或者两个Ra成员组合以形成C3-6环烷基或杂环烷基，其中所述C3-6环烷基和杂环烷基任选地被一个或两个F成员取代；并且
n为1或2。
28.根据实施方案27所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中
R1为H、F或CH3；
Ar1为被两个或三个成员取代的苯基，该两个或三个成员各自独立地选自：卤素、C1-4烷基、C1-4全卤代烷基、OC1-4烷基和OC1-4全卤代烷基；
Ra各自独立地选自：H、Cl、F、OH、CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、＝CH2、CH＝CH2、CH＝CH(CH3)、CH＝CH(F)、CH＝CF(F)、
Figure BDA0003410562940003182
CH2OH、CH(OH)(CH3)、CH2OCH3、OCHF2、OCF3、OCH3、OCH2CH3、NH(CH3)、NHCO2CH3、NHC(＝O)CH3、NHC(＝O)CF3、NHC(＝O)环丙基、N(CH3)C(＝O)CH3、C(＝O)CH3、CN、NHSO2CH3、1H-咪唑-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶-4-基和吡咯烷-2-酮；或者两个Ra成员组合以形成环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基；其中所述环丙基任选地被一个或两个F成员取代；
并且n为1或2。
29.根据实施方案27或实施方案28所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中R1为H。
30.根据实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，所述化合物具有式(IB)的结构：
Figure BDA0003410562940003181
其中
Ar1选自：
(a)被一个成员取代的苯基，该一个成员选自：卤素和C1-6全卤代烷基；
(b)被两个或三个成员取代的苯基，该两个或三个成员各自独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6全卤代烷基；以及
(c)被一个或两个成员独立地取代的噻吩基，该一个或两个成员选自：卤素、C1-6烷基和C1-6全卤代烷基；和被CF3取代的吡啶；
环
Figure BDA0003410562940003191
选自：
Figure BDA0003410562940003192
Rb各自独立地选自：H、OH、F、OCH3、CH2OCH3和NHC(＝O)CH3；或者两个Rb成员合在一起以形成＝O；
n为1或2；并且
m为1或2。
31.根据实施方案30所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中环
Figure BDA0003410562940003193
为
Figure BDA0003410562940003194
32.根据实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，该化合物具有式(IC)的结构：
Figure BDA0003410562940003201
其中
R1为H、F或CH3；
Ar1选自：
(a)被一个成员取代的苯基，该一个成员选自：卤素和C1-6全卤代烷基；
(b)被两个或三个成员取代的苯基，该两个或三个成员各自独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6全卤代烷基；以及
(c)被一个或两个成员独立地取代的噻吩基，该一个或两个成员选自：卤素、C1-6烷基和C1-6全卤代烷基；和被CF3取代的吡啶；
Rd选自：C1-6烷基；CH2CH＝CH2；C1-6卤代烷基；CH2CH2OCH3；CH2CH2OH；CH2CN；NH2；NH-C(＝O)CH3；环丙基；环丁基；3-双环[1.1.1]戊基；3,3-二氟环丁基；1-甲基氮杂环丁烷-3-基；以及氧杂环丁烷-3-基；并且
Re为H或CH3。
33.根据实施方案32所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中Ar1为
Figure BDA0003410562940003211
34.一种化合物，该化合物选自表1中的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体和N-氧化物。
35.根据实施方案1至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
36.根据实施方案1至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
37.根据实施方案1至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
38.根据实施方案1至34中任一项所述的化合物。
39.根据实施方案1至34中任一项所述的化合物的药学上可接受的盐。
40.一种药物组合物，该药物组合物包含根据实施方案1至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素变体或N-氧化物，以及药学上可接受的赋形剂。
41.一种药物组合物，该药物组合物包含根据实施方案1至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂。
42.一种药物组合物，该药物组合物包含根据实施方案1至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物，以及药学上可接受的赋形剂。
43.一种药物组合物，该药物组合物包含根据实施方案1至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
44.一种药物组合物，该药物组合物包含根据实施方案1至34中任一项所述的化合物，以及药学上可接受的赋形剂。
45.一种药物组合物，该药物组合物包含根据实施方案1至34中任一项所述的化合物的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
46.一种单位剂型，该单位剂型包含治疗有效量的根据实施方案40至45中任一项所述的药物组合物。
47.一种治疗患有或被诊断为患有由GluN2B受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受试者的方法，包括向该受试者施用治疗有效量的根据实施方案1至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素变体或N-氧化物。
48.一种治疗患有或被诊断为患有由GluN2B受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受试者的方法，包括向该受试者施用治疗有效量的根据实施方案1至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
49.一种治疗患有或被诊断为患有由GluN2B受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受试者的方法，包括向该受试者施用治疗有效量的根据实施方案1至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
50.一种治疗患有或被诊断为患有由GluN2B受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受试者的方法，包括向该受试者施用治疗有效量的根据实施方案1至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
51.一种治疗患有或被诊断为患有由GluN2B受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受试者的方法，包括向该受试者施用治疗有效量的根据实施方案40至45中任一项所述的药物组合物或根据实施方案46所述的单位剂型。
52.根据实施方案47至51中任一项所述的方法，其中由GluN2B受体活性介导的该疾病、障碍或医学病症包括：双相性精神障碍、重度抑郁症、难治性抑郁症、心境障碍、产后抑郁症、季节性情感障碍、阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、多发性硬化症、认知损害、头部损伤、脊髓损伤、中风、癫痫、运动障碍、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、与细菌或慢性感染相关联的神经退行性疾病、疼痛、糖尿病性神经病变、偏头痛、脑局部缺血、精神分裂症、脑炎、自闭症或自闭症候群障碍、记忆障碍、学习障碍、强迫症、注意力缺陷多动障碍(ADHD)和成瘾性疾病。
53.根据实施方案52所述的方法，其中由GluN2B受体活性介导的该疾病、障碍或医学病症包括：双相性精神障碍、情绪障碍、难治性抑郁症、重度抑郁症或癫痫症。
54.根据实施方案52所述的方法，其中由GluN2B受体活性介导的该疾病、障碍或医学病症包括双相性精神障碍。
55.根据实施方案52所述的方法，其中由GluN2B受体活性介导的该疾病、障碍或医学病症包括情绪障碍。
56.根据实施方案52所述的方法，其中由GluN2B受体活性介导的该疾病、障碍或医学病症包括难治性抑郁症。
57.根据实施方案52所述的方法，其中由GluN2B受体活性介导的该疾病、障碍或医学病症包括重度抑郁症。
58.根据实施方案52所述的方法，其中由GluN2B受体活性介导的该疾病、障碍或医学病症包括癫痫症。

Claims (35)

1.一种化合物，所述化合物具有式(I)的结构：
Figure FDA0003410562930000011
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物；
其中
R1为H、卤素或CH3；
Ar1选自：
(a)被一个成员取代的苯基，所述一个成员选自：卤素、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6全卤代烷基、CN和C3-6环烷基；
(b)被两个或三个成员取代的苯基，所述两个或三个成员各自独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤代烷基和(C＝O)CH3；以及
(c)被一个或两个成员取代的噻吩基，所述一个或两个成员独立地选自：卤素、C1-6烷基和C1-6全卤代烷基；和被CF3取代的吡啶；
R2选自：
(d)
Figure FDA0003410562930000012
其中
Ra各自独立地选自：H、卤素、OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基、CH2OH、CH(OH)(CH3)、CH2OCH3、OC1-6卤代烷基、OC1-6烷基、NH(CH3)、NHCO2CH3、NHC(＝O)CH3、NHC(＝O)CF3、NHC(＝O)环丙基、N(CH3)C(＝O)CH3、C(＝O)N(CH3)2、C(＝O)CH3、CN、NHSO2CH3、SO2CH3、1H-咪唑-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶-4-基和吡咯烷-2-酮；或者两个Ra成员组合以形成C3-6环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基任选地被一个或两个F成员取代；
(e)
Figure FDA0003410562930000021
其中
Rb各自独立地选自：H、OH、F、OCH3、CH2OCH3和NHC(＝O)CH3；或者两个Rb成员合在一起以形成＝O；
(f)
Figure FDA0003410562930000022
和
(g)
Figure FDA0003410562930000023
其中
Rd选自：C1-6烷基；C2-6烯基；C1-6卤代烷基；CH2CH2OCH3；CH2CH2OH；CH2CN；NH2；NH-C(＝O)CH3；C3-6环烷基；被两个F成员取代的C3-6环烷基；1-甲基氮杂环丁烷-3-基；以及氧杂环丁烷-3-基；
Re为H或CH3；
n为1或2；并且
m为1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中R1为H。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中R1为F。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中R1为CH3。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中Ar1为被一个成员取代的苯基，所述一个成员选自：Cl、F、CH3、OCH3、CH2F、CHF2、CF3、CHF2CH3、OCHF2、CN和环丙基。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中Ar1选自：
Figure FDA0003410562930000031
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中Ar1为被两个成员取代的苯基，所述两个成员各自独立地选自：Cl、F、CH3、CHF2、CF3、CHF2CH3、OCH3、OCHF2和(C＝O)CH3。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中Ar1选自：
Figure FDA0003410562930000041
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中Ar1为被三个成员取代的苯基，所述三个成员各自独立地选自：卤素和CH3。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中Ar1选自：
Figure FDA0003410562930000042
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中Ar1为被一个或两个成员取代的噻吩基，所述一个或两个成员独立地选自：Cl、CH3、CF3和CHF2。
12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中Ar1选自：
Figure FDA0003410562930000051
13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中Ar1选自：
Figure FDA0003410562930000052
14.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中R2为
Figure FDA0003410562930000053
其中
Ra各自独立地选自：H、Cl、F、OH、CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、＝CH2、CH＝CH2、CH＝CH(CH3)、CH＝CH(F)、CH＝CF(F)、C≡CH、CH2OH、CH(OH)(CH3)、CH2OCH3、OCHF2、OCF3、OCH3、OCH2CH3、NH(CH3)、NHCO2CH3、NHC(＝O)CH3、NHC(＝O)CF3、NHC(＝O)环丙基、N(CH3)C(＝O)CH3、C(＝O)N(CH3)2、C(＝O)CH3、CN、NHSO2CH3、SO2CH3、1H-咪唑-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶-4-基和吡咯烷-2-酮；或者两个Ra成员组合以形成环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基；其中所述环丙基任选地被一个或两个F成员取代；
并且n为1或2。
15.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中R2选自：
Figure FDA0003410562930000061
16.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中R2选自：
Figure FDA0003410562930000062
17.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中R2选自：
Figure FDA0003410562930000071
18.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中R2选自：
Figure FDA0003410562930000072
19.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中R2选自：
Figure FDA0003410562930000073
20.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中R2选自：
Figure FDA0003410562930000074
21.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中R2选自：
Figure FDA0003410562930000081
22.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中R2选自：
Figure FDA0003410562930000082
23.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，所述化合物具有式(IA)的结构：
Figure FDA0003410562930000083
其中
R1为H、F或CH3；
Ar1选自：
(a)被一个成员取代的苯基，所述一个成员选自：卤素、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6全卤代烷基、CN和C3-6环烷基；
(b)被两个或三个成员取代的苯基，所述两个或三个成员各自独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤代烷基和(C＝O)CH3；以及
(c)被一个或两个成员取代的噻吩基，所述一个或两个成员独立地选自：卤素、C1-6烷基和C1-6全卤代烷基；和被CF3取代的吡啶；
Ra各自独立地选自：H、卤素、OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基、CH2OH、CH(OH)(CH3)、CH2OCH3、OC1-6卤代烷基、OC1-6烷基、NH(CH3)、NHCO2CH3、NHC(＝O)CH3、NHC(＝O)CF3、NHC(＝O)环丙基、N(CH3)C(＝O)CH3、C(＝O)N(CH3)2、C(＝O)CH3、CN、NHSO2CH3、SO2CH3、1H-咪唑-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶-4-基和吡咯烷-2-酮；或者两个Ra成员组合以形成C3-6环烷基或杂环烷基，其中所述C3-6环烷基和杂环烷基任选地被一个或两个F成员取代；并且
n为1或2。
24.根据权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中
R1为H、F或CH3；
Ar1为被两个或三个成员取代的苯基，所述两个或三个成员各自独立地选自：卤素、C1-4烷基、C1-4全卤代烷基、OC1-4烷基和OC1-4全卤代烷基；
Ra各自独立地选自：H、Cl、F、OH、CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、＝CH2、CH＝CH2、CH＝CH(CH3)、CH＝CH(F)、CH＝CF(F)、C≡CH、CH2OH、CH(OH)(CH3)、CH2OCH3、OCHF2、OCF3、OCH3、OCH2CH3、NH(CH3)、NHCO2CH3、NHC(＝O)CH3、NHC(＝O)CF3、NHC(＝O)环丙基、N(CH3)C(＝O)CH3、C(＝O)CH3、CN、NHSO2CH3、1H-咪唑-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶-4-基和吡咯烷-2-酮；或者两个Ra成员组合以形成环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基；其中所述环丙基任选地被一个或两个F成员取代；
并且n为1或2。
25.根据权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中R1为H。
26.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，所述化合物具有式(IB)的结构：
Figure FDA0003410562930000101
其中
Ar1选自：
(d)被一个成员取代的苯基，所述一个成员选自：卤素和C1-6全卤代烷基；
(e)被两个或三个成员取代的苯基，所述两个或三个成员各自独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6全卤代烷基；以及
(f)被一个或两个成员独立地取代的噻吩基，所述一个或两个成员选自：卤素、C1-6烷基和C1-6全卤代烷基；和被CF3取代的吡啶；
环
Figure FDA0003410562930000102
选自：
Figure FDA0003410562930000111
Rb各自独立地选自：H、OH、F、OCH3、CH2OCH3和NHC(＝O)CH3；或者两个Rb成员合在一起以形成＝O；
n为1或2；并且
m为1或2。
27.根据权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中环
Figure FDA0003410562930000112
为
Figure FDA0003410562930000113
28.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，所述化合物具有式(IC)的结构：
Figure FDA0003410562930000114
其中
R1为H、F或CH3；
Ar1选自：
(d)被一个成员取代的苯基，所述一个成员选自：卤素和C1-6全卤代烷基；
(e)被两个或三个成员取代的苯基，所述两个或三个成员各自独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6全卤代烷基；以及
(f)被一个或两个成员独立地取代的噻吩基，所述一个或两个成员选自：卤素、C1-6烷基和C1-6全卤代烷基；和被CF3取代的吡啶；
Rd选自：C1-6烷基；CH2CH＝CH2；C1-6卤代烷基；CH2CH2OCH3；CH2CH2OH；CH2CN；NH2；NH-C(＝O)CH3；环丙基；环丁基；3-双环[1.1.1]戊基；3,3-二氟环丁基；1-甲基氮杂环丁烷-3-基；以及氧杂环丁烷-3-基；并且
Re为H或CH3。
29.根据权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中Ar1为
Figure FDA0003410562930000121
30.一种化合物，所述化合物选自：
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-亚甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
N-[1-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰基]氮杂环丁烷-3-基]-N-甲基-乙酰胺；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
N,N-二甲基-2-[6-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
2-[6-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
N,N-二甲基-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-吗啉基-乙酮；
1-吗啉基-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
N-环丙基-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(2,4-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(5-氯-2-噻吩基)-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[5-(二氟甲基)-2-噻吩基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[3-氟-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(4-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(3-氯苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(二氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[3-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(3,4-二氯苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(2,3-二氯苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(3-氯-2-氟-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(3,4-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(4-氯-3-甲基苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(4-氯-3-甲基苯基)-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(2-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
2-[6-(3-乙酰基-4-氟-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(3,4,5-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
2-[6-(5-氯-2-噻吩基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-(5-氯-2-噻吩基)-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[5-(二氟甲基)-2-噻吩基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[5-(二氟甲基)-2-噻吩基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[3-氟-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(3-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(4-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
2-[6-(3-氯苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(间甲苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲氧基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-(2,3-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-(2,4-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-(3,4-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-(3,5-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-(3-氯-2-氟-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-(3-氯-4-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
1-(3-氯氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-(4-氯-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-(3,4-二氟-5-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(3,4,5-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
(外消旋的)1-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
(外消旋的)2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-乙基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-乙烯基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3-[(Z)-丙-1-烯基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
1-[3-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3-[(Z)-2-氟乙烯基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3-(2,2-二氟乙烯基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
1-[3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基]-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
(外消旋的)2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3-(1-羟乙基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
1-[3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基]-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(4-甲基-2-噻吩基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(4-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
2-[6-(3-氯苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(间甲苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(二氟甲基)苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
3-[1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧-乙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基]苄腈；
1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(3,4-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(3,5-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
2-[6-(3-氯-4-氟-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-(3-氯-2-氟-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(4-氟-2-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(2-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-(3,4,5-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-[3-氟-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基]-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-乙基-3-氟-氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3-氟-3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-甲氧基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-乙基-3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-羟基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3-氟-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3-氟-3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-羟基-2-甲基-氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
1-[2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰基]氮杂环丁烷-3-甲腈；
1-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰基]氮杂环丁烷-3-甲腈；
1-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰基]-3-甲基-氮杂环丁烷-3-甲腈；
1-(3-乙酰基氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
N-[1-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰基]氮杂环丁烷-3-基]乙酰胺；
1-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰基]-N,N-二甲基-氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-[1-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰基]氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸甲酯；
N-[1-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰基]氮杂环丁烷-3-基]-2,2,2-三氟-乙酰胺；
N-[1-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰基]氮杂环丁烷-3-基]环丙烷甲酰胺；
N-[1-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰基]氮杂环丁烷-3-基]甲烷磺酰胺；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-甲基磺酰基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
1-[1-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰基]氮杂环丁烷-3-基]吡咯烷-2-酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3-(1H-咪唑-2-基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[3-(4-吡啶基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-嘧啶-4-基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
1-(5-氮杂螺[2.3]己-5-基)-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(2,2-二氟-5-氮杂螺[2.3]己-5-基)-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酮；
1-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
2-[6-(4-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮；
1-吡咯烷-1-基-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
2-[6-(3-环丙基苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮；
2-[6-(3,5-二氟-4-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮；
1-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
(外消旋的)(R,S)-2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟吡咯烷-1-基)乙酮；
(外消旋的)(R,S)-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟吡咯烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙酮；
(外消旋的)(R,S)-2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酮；
(外消旋的)(R,S)-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酮；
(外消旋的)2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]乙酮；
N-[(3S)-1-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰基]吡咯烷-3-基]乙酰胺；
N-[(3R)-1-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰基]吡咯烷-3-基]乙酰胺；
1-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙酮；
(外消旋的)2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基)乙酮；
(外消旋的)反式-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟-4-羟基-吡咯烷-1-基)乙酮；
1-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰基]吡咯烷-3-酮；
1-[2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰基]吡咯烷-3-酮；
1-(1-哌啶基)-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
N-[1-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]乙酰胺；
2-[6-(4-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-吗啉基-乙酮；
1-[(1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]乙酮；
(外消旋的)顺式-5-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰基]-3a,4,6,6a-四氢-3H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-酮；
(外消旋的)顺式-5-[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-2-酮；
2-[6-[5-(二氟甲基)-2-噻吩基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
N,N-二甲基-2-[6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
2-[6-(5-氯-2-噻吩基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-(5-氯-4-甲基-2-噻吩基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-[3-(二氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-[3-(二氟甲基)苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[3-氟-6-(4-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[3-氟-6-(3-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-(3-氯苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
N,N-二甲基-2-[6-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N-甲基-乙酰胺；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N-乙基-乙酰胺；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N-乙基-N-甲基-乙酰胺；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N-甲基-乙酰胺；
2-[3-氟-6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-(4-氯-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-(3-氯-4-氟-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-(3,4-二氯苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-(3,5-二氟苯基)-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-(3,4-二氟苯基)-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-乙酰胺；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-乙酰胺；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；
N-(氰甲基)-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N-甲基-乙酰胺；
N-烯丙基-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N-甲基-乙酰胺；
N,N-二甲基-2-[6-(3,4,5-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
2-[6-(3,4-二氟-5-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
N-环丙基-N-甲基-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
N-环丙基-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
N-环丙基-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N-甲基-乙酰胺；
N-环丙基-2-[3-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
N-环丙基-2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
N-环丁基-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
N-环丁基-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N-甲基-乙酰胺；
N-环丁基-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
N-(3,3-二氟环丁基)-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
N-(3,3-二氟环丁基)-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
N-(3-双环[1.1.1]戊基)-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N-甲基-乙酰胺；
N-(氧杂环丁烷-3-基)-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(3-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮；
2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(3-(吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮；
(1-(2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸甲酯；
(S)-N-(1-(2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(R)-N-(1-(2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺；
1-(3-(氟-18F)氮杂环丁烷-1-基)-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙-1-酮；
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体和N-氧化物。
31.一种化合物，所述化合物选自：
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-氟-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体和N-氧化物。
32.一种药物组合物，所述药物组合物包含：(A)有效量的至少一种化合物，所述至少一种化合物选自式(I)的化合物：
Figure FDA0003410562930000321
以及式(I)的化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体和N-氧化物，
其中
R1为H、卤素或CH3；
Ar1选自：
(a)被一个成员取代的苯基，所述一个成员选自：卤素、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6全卤代烷基、CN和C3-6环烷基；
(b)被两个或三个成员取代的苯基，所述两个或三个成员各自独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤代烷基和(C＝O)CH3；以及
(c)被一个或两个成员取代的噻吩基，所述一个或两个成员独立地选自：卤素、C1-6烷基和C1-6全卤代烷基；和被CF3取代的吡啶；
R2选自：
(d)
Figure FDA0003410562930000331
其中
Ra各自独立地选自：H、卤素、OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基、CH2OH、CH(OH)(CH3)、CH2OCH3、OC1-6卤代烷基、OC1-6烷基、NH(CH3)、NHCO2CH3、NHC(＝O)CH3、NHC(＝O)CF3、NHC(＝O)环丙基、N(CH3)C(＝O)CH3、C(＝O)N(CH3)2、C(＝O)CH3、CN、NHSO2CH3、SO2CH3、1H-咪唑-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶-4-基和吡咯烷-2-酮；或者两个Ra成员组合以形成C3-6环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基任选地被一个或两个F成员取代；
(e)
Figure FDA0003410562930000332
其中
Rb各自独立地选自：H、OH、F、OCH3、CH2OCH3和NHC(＝O)CH3；或者两个Rb成员合在一起以形成＝O；
(f)
Figure FDA0003410562930000333
和
(g)
Figure FDA0003410562930000334
其中
Rd选自：C1-6烷基；C2-6烯基；C1-6卤代烷基；CH2CH2OCH3；CH2CH2OH；CH2CN；NH2；NH-C(＝O)CH3；
C3-6环烷基；被两个F成员取代的C3-6环烷基；1-甲基氮杂环丁烷-3-基；以及氧杂环丁烷-3-基；
Re为H或CH3；
n为1或2；并且
m为1或2；
以及
(B)至少一种药学上可接受的赋形剂。
33.一种治疗患有或被诊断为患有由GluN2B受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受试者的方法，所述方法包括向需要此类治疗的受试者施用有效量的至少一种化合物，所述至少一种化合物选自式(I)的化合物：
Figure FDA0003410562930000341
以及式(I)的化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体和N-氧化物，
其中
R1为H、卤素或CH3；
Ar1选自：
(a)被一个成员取代的苯基，所述一个成员选自：卤素、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6全卤代烷基、CN和C3-6环烷基；
(b)被两个或三个成员取代的苯基，所述两个或三个成员各自独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤代烷基和(C＝O)CH3；以及
(c)被一个或两个成员独立地取代的噻吩基，所述一个或两个成员选自：卤素、C1-6烷基和C1-6全卤代烷基；和被CF3取代的吡啶；
R2选自：
(d)
Figure FDA0003410562930000351
其中
Ra各自独立地选自：H、卤素、OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基、CH2OH、CH(OH)(CH3)、CH2OCH3、OC1-6卤代烷基、OC1-6烷基、NH(CH3)、NHCO2CH3、NHC(＝O)CH3、NHC(＝O)CF3、NHC(＝O)环丙基、N(CH3)C(＝O)CH3、C(＝O)N(CH3)2、C(＝O)CH3、CN、NHSO2CH3、SO2CH3、1H-咪唑-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶-4-基和吡咯烷-2-酮；或者两个Ra成员组合以形成C3-6环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基任选地被一个或两个F成员取代；
(e)
Figure FDA0003410562930000352
其中
Rb各自独立地选自：H、OH、F、OCH3、CH2OCH3和NHC(＝O)CH3；或者两个Rb成员合在一起以形成＝O；
(f)
Figure FDA0003410562930000353
和
(g)
Figure FDA0003410562930000354
其中
Rd选自：C1-6烷基；C2-6烯基；C1-6卤代烷基；CH2CH2OCH3；CH2CH2OH；CH2CN；NH2；NH-C(＝O)CH3；C3-6环烷基；被两个F成员取代的C3-6环烷基；1-甲基氮杂环丁烷-3-基；以及氧杂环丁烷-3-基；
Re为H或CH3；
n为1或2；并且
m为1或2。
34.根据权利要求33所述的方法，其中由GluN2B受体介导的所述障碍、疾病或病症选自：双相性精神障碍、重度抑郁症、难治性抑郁症、产后抑郁症、季节性情感障碍、阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、多发性硬化症、认知损害、头部损伤、脊髓损伤、中风、癫痫、运动障碍、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、与细菌或慢性感染相关联的神经退行性疾病、疼痛、糖尿病性神经病变、偏头痛、脑局部缺血、精神分裂症、脑炎、自闭症和自闭症候群障碍、记忆和学习障碍、强迫症、注意力缺陷多动障碍(ADHD)和成瘾性疾病。
35.根据权利要求33所述的方法，其中所述障碍、疾病或病症选自难治性抑郁症、重度抑郁症和双相性精神障碍。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201819376A (zh) 2016-10-06 2018-06-01 比利時商健生藥品公司 經取代之１Ｈ－咪唑並［４，５－ｂ］吡啶－２（３Ｈ）－酮及其作為ＧＬＵＮ２Ｂ受體調節劑之用途
CA3143105A1 (en) 2019-06-14 2020-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted pyrazolo-pyrazines and their use as glun2b receptor modulators
CR20210580A (es) 2019-06-14 2022-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Amidas depirazol-piridina sustituidos y su uso como moduladores del receptor glun2b
WO2020249785A1 (en) 2019-06-14 2020-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted heteroaromatic pyrazolo-pyridines and their use as glun2b receptor modulators
US20220324860A1 (en) 2019-06-14 2022-10-13 Janssen Pharmaceutica Nv SUBSTITUTED PYRAZOLO[4,3-b]PYRIDINES AND THEIR USE AS GLUN2B RECEPTOR MODULATORS
BR112021025132A2 (pt) 2019-06-14 2022-01-25 Janssen Pharmaceutica Nv Carbamatos de piridina e seu uso como moduladores do receptor glun2b
US11459336B2 (en) 2019-06-14 2022-10-04 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrazine carbamates and their use as GluN2B receptor modulators

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105814057A (zh) * 2013-07-31 2016-07-27 默克专利有限公司 用作btk抑制剂的嘧啶、吡啶和吡嗪及其用途
US20180022699A1 (en) * 2010-06-16 2018-01-25 Purdue Pharma L.P. Aryl substituted indoles and the use thereof
CN108026094A (zh) * 2015-07-09 2018-05-11 詹森药业有限公司 取代的4-氮杂吲哚以及它们作为glun2b受体调节剂的用途
US20180244626A1 (en) * 2015-03-24 2018-08-30 Almirall, S.A. Aminoindazole derivatives as sodium channel inhibitors

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9407447D0 (en) 1994-04-14 1994-06-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE69730980T2 (de) 1996-07-31 2006-02-23 Nikken Chemicals Co., Ltd. 6-phenyltetrahydro-1,3-oxazin-2-on derivate und medizinische zusammensetzungen, die sie enthalten
CA2412640A1 (en) 2000-06-26 2002-01-03 Merck & Co., Inc. Iminopyrimidine nmda nr2b receptor antagonists
US6610723B2 (en) 2001-01-29 2003-08-26 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazole derivatives
WO2003082868A1 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Eisai Co., Ltd. 7-azaindoles as inhibitors of c-jun n-terminal kinases for the treatment of neurodegenerative disorders
US7005432B2 (en) 2002-05-16 2006-02-28 Hoffman-La Roche Inc. Substituted imidazol-pyridazine derivatives
AU2003241925A1 (en) 2002-05-31 2003-12-19 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyrazole compound and medicinal composition containing the same
BRPI0507501A (pt) 2004-02-18 2007-06-26 Astrazeneca Ab composto, composição farmacêutica, uso do composto, método para o tratamento de distúrbios mediados por mglur5, e, método para inibir a ativação de receptores de mglur5
AU2005286593A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyridine compounds, process for their preparation and compositions containing them
US7807704B2 (en) 2006-03-30 2010-10-05 Chemocentryx, Inc. Bicyclic, nitrogen-containing compounds modulating CXCR4 and/or CCXCKR2
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
EP2167464B1 (en) 2007-05-25 2014-12-03 AbbVie Deutschland GmbH & Co KG Heterocyclic compounds as positive modulators of metabotropic glutamate receptor 2 (mglu2 receptor)
WO2009004430A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Pfizer Inc. N-benzyl oxazolidinones and related heterocycleic compounds as potentiators of glutamate receptors
EA201070323A1 (ru) 2007-08-30 2010-10-29 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Замещенное производное пиразола
WO2009058261A1 (en) 2007-10-31 2009-05-07 Merck & Co., Inc. Modulation of sleep with nr2b receptor antagonists
EP2254580A1 (en) 2008-03-27 2010-12-01 EVOTEC Neurosciences GmbH Methods for treating disorders using nmda nr2b-subtype selective antagonist
EP2298731A4 (en) 2008-06-25 2011-09-21 Takeda Pharmaceutical AMIDE COMPOUND
EP2308877B1 (en) 2008-08-05 2014-01-22 Daiichi Sankyo Company, Limited Imidazopyridin-2-one derivatives
US9643922B2 (en) 2008-08-18 2017-05-09 Yale University MIF modulators
ES2466341T3 (es) 2008-10-16 2014-06-10 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de indol y benzomorfolina como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
AU2009324894B2 (en) 2008-11-25 2015-04-09 University Of Rochester MLK inhibitors and methods of use
EP2408753A4 (en) 2009-03-20 2012-11-07 Univ Brandeis COMPOUNDS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF MICROBIAL STOMACH DARM INFECTIONS IN MAMMALS
WO2011022348A1 (en) 2009-08-18 2011-02-24 Janssen Pharmaceutica Nv Ethylene diamine modulators of fatty acid amide hydrolase
US8765784B2 (en) 2010-06-09 2014-07-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of MGLUR2
DK2669270T3 (en) * 2011-01-28 2018-02-26 Sato Pharma Indole-related compounds such as URAT1 inhibitors
JP2012188363A (ja) 2011-03-09 2012-10-04 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd アザベンゾイミダゾロン誘導体
EP2570415B1 (en) 2011-09-19 2015-08-26 Sanofi N-[4-(1H-Pyrazolo[3,4-b]pyrazin-6-yl)-phenyl]-sulfonamides and their use as pharmaceuticals
WO2013060029A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp Allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
US9434743B2 (en) 2012-03-02 2016-09-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Indazole derivatives
MA37975B2 (fr) 2012-09-11 2021-03-31 Genzyme Corp Inhibiteurs de synthase de glucosylcéramide
WO2014124651A1 (en) 2013-02-15 2014-08-21 Københavns Universitet Pyrrolidine-2-carboxylic acid derivatives as iglur antagonists
BR112015021549A2 (pt) 2013-03-13 2017-07-18 Abbvie Inc inibidores de piridina cinase cdk9
CA2903293C (en) 2013-03-15 2020-10-13 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
HUE049469T2 (hu) 2013-06-21 2020-09-28 Zenith Epigenetics Ltd Új biciklusos bromodomén inhibitorok
WO2016025918A1 (en) 2014-08-15 2016-02-18 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Pyrazoles
US9981950B2 (en) 2014-08-15 2018-05-29 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Triazoles as NR2B receptor inhibitors
US20170313719A1 (en) 2014-11-18 2017-11-02 Emory University Thieno[2,3-D]pyrimidin-4-one Derivatives as NMDAR Modulators and Uses Related Thereto
AU2017217542B2 (en) 2016-02-10 2021-06-03 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 1,2,3-triazoles as NR2B-selective NMDA modulators
TW201819376A (zh) 2016-10-06 2018-06-01 比利時商健生藥品公司 經取代之１Ｈ－咪唑並［４，５－ｂ］吡啶－２（３Ｈ）－酮及其作為ＧＬＵＮ２Ｂ受體調節劑之用途
KR20200020781A (ko) 2017-06-14 2020-02-26 트레베나, 인코포레이티드. S1p1 활성을 조정하기 위한 화합물 및 그를 사용하는 방법
US10766893B2 (en) 2017-12-20 2020-09-08 H. Lundbeck A/S 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines as PDE1 inhibitors
JP7346441B2 (ja) 2018-04-04 2023-09-19 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 置換ピリジン及びピリミジン並びにｇｌｕｎ２ｂ受容体調節物質としてのそれらの使用
CN110294756A (zh) 2019-06-04 2019-10-01 广州市原子高科同位素医药有限公司 GluN2B亚基靶向型中枢神经系统正电子示踪剂及其制备
WO2020249785A1 (en) 2019-06-14 2020-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted heteroaromatic pyrazolo-pyridines and their use as glun2b receptor modulators
CA3143105A1 (en) 2019-06-14 2020-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted pyrazolo-pyrazines and their use as glun2b receptor modulators
US11459336B2 (en) 2019-06-14 2022-10-04 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrazine carbamates and their use as GluN2B receptor modulators
BR112021025132A2 (pt) 2019-06-14 2022-01-25 Janssen Pharmaceutica Nv Carbamatos de piridina e seu uso como moduladores do receptor glun2b
US20220324860A1 (en) 2019-06-14 2022-10-13 Janssen Pharmaceutica Nv SUBSTITUTED PYRAZOLO[4,3-b]PYRIDINES AND THEIR USE AS GLUN2B RECEPTOR MODULATORS
CR20210580A (es) 2019-06-14 2022-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Amidas depirazol-piridina sustituidos y su uso como moduladores del receptor glun2b

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20180022699A1 (en) * 2010-06-16 2018-01-25 Purdue Pharma L.P. Aryl substituted indoles and the use thereof
CN105814057A (zh) * 2013-07-31 2016-07-27 默克专利有限公司 用作btk抑制剂的嘧啶、吡啶和吡嗪及其用途
US20180244626A1 (en) * 2015-03-24 2018-08-30 Almirall, S.A. Aminoindazole derivatives as sodium channel inhibitors
CN108026094A (zh) * 2015-07-09 2018-05-11 詹森药业有限公司 取代的4-氮杂吲哚以及它们作为glun2b受体调节剂的用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHRISTA C. CHROVIAN ET AL.: ""1H‑Pyrrolo[3, 2‑b]pyridine GluN2B-Selective Negative Allosteric Modulators"", 《ACS MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》, vol. 10, pages 261 - 266, XP055729659, DOI: 10.1021/acsmedchemlett.8b00542 *

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