KR20220024511A - 치환된 피라졸로-피리딘 아미드 및 GluN2B 수용체 조절제로서의 이의 용도 - Google Patents

치환된 피라졸로-피리딘 아미드 및 GluN2B 수용체 조절제로서의 이의 용도 Download PDF

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아키놀라 소요데-존슨
브라이스 스텐니
크리스타 크로비안
크리스틴 겔린
앤드류 사만트
마이클 에이. 레타빅
커트 드보락
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Abstract

GluN2B 수용체 리간드로서의 치환된 피라졸로-피리딘. 이러한 화합물은 GluN2B 수용체 조절, 및 GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질병 상태, 장애, 및 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물 및 방법에 사용될 수 있다.

Description

치환된 피라졸로-피리딘 아미드 및 GluN2B 수용체 조절제로서의 이의 용도
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2019년 6월 14일자로 출원된 미국 가출원 제62/861,656호 및 2020년 6월 9일자로 출원된 아르헨티나 출원 P 20 01 01623호의 우선권 이득을 주장하며, 이들 각각의 내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은 GluN2B 조절 특성을 갖는 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 이러한 화합물을 제조하기 위한 화학적 방법 및 동물, 특히 인간에서 GluN2B 수용체 활성과 관련된 질병의 치료에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.
글루타메이트는 뇌에 널리 퍼져 있는 주요 흥분성 신경전달물질 중 하나이다. 흥분성 메신저로서의 이의 역할을 나타내는 최초의 징후는 글루타메이트의 정맥내 투여가 경련을 일으킨다는 것을 알아낸 1950년대였다. 그러나, 이의 각종 수용체를 사용한 모든 글루탐산 신경전달물질계의 검출은 다수의 길항제가 개발되거나, PCP 및 케타민의 경우와 같이 길항제로 확인된 1970년대 및 1980년대 이전에는 일어나지 않았다. 마침내, 1990년대에 분자 생물학에 의해, 글루탐산 수용체의 분류를 위한 툴(tool)이 제공되었다.
N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체는 뇌에서 흥분성 시냅스 전달을 매개하는 이온 채널형 글루타메이트 수용체의 아형이다. NMDA 수용체는 뇌 전체에 보편적으로 발현하며, 시냅스 가소성, 시냅스 형성, 흥분 독성, 기억 획득 및 학습에서 중요한 역할을 한다. NMDA 수용체는 정지 막전위에서 Mg2+에 의해 차단되고, 고도의 Ca2+ 투과성을 나타내며, 2개의 다른 신경전달물질인 글루타메이트 및 글리신(또는 D-세린)에 의한 동시 활성화를 필요로 한다는 점에서 다른 주요 아형의 이온 채널형 글루타메이트 수용체(AMPA 및 카이네이트 수용체)와는 구별된다(문헌[Traynelis SF et al., Pharmacol Rev. 2010; 62(3):405-96]). NMDA 수용체를 통한 Ca2+의 유입에 의해, 신호전달 캐스케이드를 유발하여, 시냅스 유효성의 장기 증강(LTP)(문헌[Berberich S et al., Neuropharmacology 2007; 52(1):77-86]) 및 장기 억압(LTD)(문헌[Massey, PV et al., J Neurosci. 2004 Sep 8;24(36):7821-8])을 비롯한 다양한 형태의 시냅스 가소성에 중요한 유전자 발현을 조절한다.
대부분의 포유류 NMDA 수용체는 각각, GRIN1 유전자 및 4개의 GRIN2 유전자 중 하나에 의해 인코딩된 2개의 필수 GluN1 단위 및 2개의 가변 GluN2 수용체 하위단위로 이루어진 이종사량체를 형성한다. 한쪽 또는 양쪽의 GluN2 하위단위는 잠재적으로 GluN3A 또는 GluN3B 하위단위로 치환될 수 있다. GRIN1 유전자 산물은 8개의 스플라이스 변이체를 갖지만, 4개의 별개의 GluN2 하위단위를 인코딩하는 4개의 상이한 GRIN2 유전자(GRIN2A-D)가 있다. 글리신 결합 부위는 GluN1 하위단위 상에 존재하고, 글루타메이트 결합 부위는 GluN2 하위단위 상에 존재한다.
GluNR2 하위단위는 NMDA 수용체 조립의 기능적 및 약리학적 특성을 결정하는 데 지배적인 역할을 하며, 뇌의 다양한 영역에서 특이적인 분포를 나타낸다. 예를 들어, GluN2B 하위단위는 주로 성체 포유류 뇌의 전뇌에서 발현되며(문헌[Paoletti P et al., Nat Rev Neurosci. 2013; 14(6):383-400; Watanabe M et al., J Comp Neurol. 1993; 338(3):377-90]), 학습, 기억 처리, 기분, 주의력, 감정 및 통증 지각에 관여한다(문헌[Cull-Candy S et al., Curr Opin Neurobiol. 2001; 11(3):327-35]).
GluN2B-함유 NMDA 수용체 기능을 조절하는 화합물은 양극성 장애(문헌[Martucci L et al., Schizophrenia Res, 2006; 84(2-3):214-21]), 주요 우울장애(문헌Miller OH et al., eLife. 2014; 3:e03581; Li N et al., Biol Psychiatry. 2011; 69(8):754-61]), 치료 저항성 우울증(문헌[Preskorn SH et al. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28(6):631-7]) 및 기분장애(정신분열증(문헌[Grimwood S et al., Neuroreport. 1999;10(3):461-5; Weickert CS et al. Molecular Psychiatry (2013) 18, 1185-1192]), 산전후 우울증, 계절성 정동장애 등을 포함함), 알츠하이머병(문헌[Hanson JE et al., Neurobiol Dis. 2015; 74:254-62; Li S et al., J Neurosci. 2011; 31(18):6627-38]) 및 다른 치매(문헌[Orgogozo JM et al. Stroke 2002, 33: 1834-1839]), 파킨슨병(문헌[Duty S, CNS Drugs. 2012; 26(12):1017-32; Steece-Collier K et al., Exp Neurol. 2000; 163(1):239-43; Leaver KR et al. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2008; 35(11):1388-94]), 헌팅턴 무도병(문헌[Tang TS et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102(7):2602-7; Li L et al., J Neurophysiol. 2004; 92(5):2738-46]), 다발성 경화증(문헌[Grasselli G et al., Br J Pharmacol. 2013; 168(2):502-17; Farjam M et al., Iran J Pharm Res. 2014; 13(2):695-705]), 인지장애(문헌[Wang D et al. 2014, Expert Opin Ther Targets Expert Opin Ther Targets. 2014 ;18(10):1121-30]), 두부 외상(문헌[Bullock MR et al., Ann N Y Acad Sci. 1999; 890:51-8]), 척수 손상, 뇌졸중(문헌[Yang Y et al., J Neurosurg. 2003; 98(2):397-403]), 간질(문헌[Naspolini AP et al., Epilepsy Res. 2012 Jun;100(1-2):12-9]), 운동장애(예를 들어, 운동이상)(문헌[Morissette M et al., Mov Disord. 2006; 21(1):9-17]), 각종 신경변성 질병(예를 들어, 근위축성 측색경화증(문헌[Fuller PI et al., Neurosci Lett. 2006; 399(1-2):157-61]) 또는 세균성 또는 만성 감염과 관련된 신경변성), 녹내장(문헌[Naskar R et al. Semin Ophthalmol. 1999 Sep;14(3):152-8]), 통증(예를 들어, 만성, 암, 수술후 및 신경병증성 통증(문헌[Wu LJ and Zhuo M, Neurotherapeutics. 2009; 6(4):693-702]), 당뇨병성 신경병증, 편두통(문헌[Peeters M et al., J Pharmacol Exp Ther. 2007; 321(2):564-72]), 뇌허혈(문헌[Yuan H et al., Neuron. 2015; 85(6):1305-18]), 뇌염(문헌[Dalmau J. et al., Lancet Neurol. 2008; 7(12):1091-8]), 자폐증 및 자폐증 스펙트럼 장애(문헌[Won H. et al., Nature. 2012; 486(7402):261-5]), 기억 및 학습 장애(문헌[Tang, Y. P. et al., Nature. 1999; 401(6748):63-9]), 강박장애(문헌[Arnold PD et al., Psychiatry Res. 2009;172(2):136-9]), 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD)(문헌[Dorval KM et al., Genes Brain Behav. 2007; 6(5):444-52]), PTSD(문헌[Haller J et al. Behav Pharmacol. 2011;22(2):113-21; Leaderbrand K et al. Neurobiol Learn Mem. 2014; 113:35-40]), 이명(문헌[Guitton MJ, and Dudai Y, Neural Plast. 2007; 80904; Hu SS et al. 2016; 273(2): 325-332]), 수면장애(예컨대, 기면증 또는 주간수면과다증, 국제 특허 출원 공개 WO 2009058261 A1호), 현기증 및 안진(문헌[Straube A. et al., Curr Opin Neurol. 2005;18(1):11-4; Starck M et al. J Neurol. 1997 Jan;244(1):9-16]), 신경정신학적 전신성 홍반성 루푸스(neuropsychiatric systemic lupus erythematosus)와 같은 불안 자가면역학적 장애(문헌[Kowal C et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2006; 103, 19854-19859]) 및 중독증(예를 들어, 알코올 중독, 약물 중독)(문헌[Nagy J, 2004, Curr Drug Targets CNS Neurol Disord. 2004; 3(3):169-79.; Shen H et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108(48):19407-12])을 포함하지만 이로 한정되지 않는 많은 신경 및 정신 장애의 치료에 유용할 수 있다.
GluN2B의 임상적 중요성을 고려하여, GluN2B 수용체 기능을 조절하는 화합물의 확인은 신규 치료제의 개발에 대한 매력적인 수단을 나타낸다. 이러한 화합물은 본 명세서에 제공된다.
본 발명은 본 명세서에 첨부된 독립항 및 종속항에 의해 각각 정의된 일반적인 실시 형태 및 바람직한 실시 형태에 관한 것이며, 이들은 본 명세서에 참고로 포함된다. 본 발명의 일 태양은 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 동위원소 변형체, N-옥사이드, 또는 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 (I)]
Figure pct00001
(상기 식에서,
R1은 H, 할로, 또는 CH3이고;
Ar1은
(a) 할로, C1-6알킬, OC1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6퍼할로알킬, CN, 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 구성원으로 치환된 페닐;
(b) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6알킬, OC1-6퍼할로알킬, 및 (C=O)CH3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
(c) 할로, C1-6알킬, 및 C1-6퍼할로알킬; 및 CF3로 치환된 피리딘으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 독립적으로 치환된 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
(d)
Figure pct00002
(여기서,
Ra는 각각 독립적으로 H, 할로, OH, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6할로알케닐, C2-6알키닐, CH2OH, CH(OH)(CH3), CH2OCH3, OC1-6할로알킬, OC1-6알킬, NH(CH3), NHCO2CH3, NHC(=O)CH3, NHC(=O)CF3, NHC(=O)사이클로프로필, N(CH3)C(=O)CH3, C(=O)N(CH3)2, C(=O)CH3, CN, NHSO2CH3, SO2CH3, 1H-이미다졸-2-일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미딘-4-일, 및 피롤리딘-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 Ra 구성원이 결합하여 C3-6사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 1개 또는 2개의 F 구성원으로 선택적으로 치환됨);
(e)
Figure pct00003
(여기서,
Rb는 각각 독립적으로 H, OH, F, OCH3, CH2OCH3, 및 NHC(=O)CH3로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 Rb 구성원이 결합하여 =O를 형성함);
(f)
Figure pct00004
,및
Figure pct00005
;
(g)
Figure pct00006
(여기서,
Rd는 C1-6알킬; C2-6알케닐 C1-6할로알킬; CH2CH2OCH3; CH2CH2OH; CH2CN; NH2; NH-C(=O)CH3; C3-6사이클로알킬; 2개의 F 구성원으로 치환된 C3-6사이클로알킬; 1-메틸아제티딘-3-일; 및 옥세탄-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Re는 H 또는 CH3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1 또는 2이고;
m은 1 또는 2임).
추가의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 전구약물, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사물에 의해 제공된다.
특정 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 상세한 설명에 기재되거나 예시된 화학종으로부터 선택되는 화합물이다.
추가의 태양에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체에 관한 것이다.
추가의 태양에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 전구약물, 및 화학식 (I)의 약제학적으로 활성인 대사물로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물의 유효량을 포함하는, GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애 또는 의학적 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
다른 태양에서, 본 발명의 화학적 실시 형태는 GluN2B 수용체 조절제로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 전구약물, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사물로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물의 유효량에 GluN2B 수용체를 노출시키는 단계를 포함하는, 이러한 수용체가 대상체에 존재하는 경우를 포함하여, GluN2B 수용체 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다.
다른 태양에서, 본 발명은 GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애 또는 의학적 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 전구약물, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사물로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애 또는 의학적 질환을 앓고 있거나 이로 진단된 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 치료 방법의 추가의 실시 형태가 상세한 설명에 기재되어 있다.
추가의 태양에서, 본 발명은 대사 연구(바람직하게는 14C를 사용함), 반응 속도론 연구(예를 들어, 2H 또는 3H를 사용함), 약물 또는 기질의 조직 분포 검정을 비롯한 검출 또는 이미징 기법[예를 들어, 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography, PET) 또는 단광자 방출 컴퓨터 단층촬영(single-photon emission computed tomography, SPECT)], 또는 환자의 방사성 치료에서의 동위원소로 표지된 화합물을 연구하는 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 18F 또는 11C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 전구약물, 및 화학식 (I)의 약제학적으로 활성인 대사물을 제조하는 방법을 포함한다.
본 발명의 목적은 종래의 방법 및/또는 종래 기술의 단점 중 적어도 하나를 해소하거나 개선하거나, 이에 대한 유용한 대안을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 실시 형태, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 본 발명의 실시를 통해 명백해질 것이다.
일 태양에서, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 동위원소 변형체, N-옥사이드, 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다:
[화학식 (I)]
Figure pct00007
(상기 식에서,
R1은 H, 할로, 또는 CH3이고;
Ar1은
(a) 할로, C1-6알킬, OC1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6퍼할로알킬, CN, 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 구성원으로 치환된 페닐;
(b) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6알킬, OC1-6퍼할로알킬, 및 (C=O)CH3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
(c) 할로, C1-6알킬, 및 C1-6퍼할로알킬; 및 CF3로 치환된 피리딘으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 독립적으로 치환된 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
(d)
Figure pct00008
(여기서,
Ra는 각각 독립적으로 H, 할로, OH, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6할로알케닐, C2-6알키닐, CH2OH, CH(OH)(CH3), CH2OCH3, OC1-6할로알킬, OC1-6알킬, NH(CH3), NHCO2CH3, NHC(=O)CH3, NHC(=O)CF3, NHC(=O)사이클로프로필, N(CH3)C(=O)CH3, C(=O)N(CH3)2, C(=O)CH3, CN, NHSO2CH3, SO2CH3, 1H-이미다졸-2-일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미딘-4-일, 및 피롤리딘-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 Ra 구성원이 결합하여 C3-6사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 1개 또는 2개의 F 구성원으로 선택적으로 치환됨);
(e)
Figure pct00009
(여기서,
Rb는 각각 독립적으로 H, OH, F, OCH3, CH2OCH3, 및 NHC(=O)CH3로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 Rb 구성원이 결합하여 =O를 형성함);
(f)
Figure pct00010
및
Figure pct00011
; 및
(g)
Figure pct00012
(여기서,
Rd는 C1-6알킬; C2-6알케닐 C1-6할로알킬; CH2CH2OCH3; CH2CH2OH; CH2CN; NH2; NH-C(=O)CH3; C3-6사이클로알킬; 2개의 F 구성원으로 치환된 C3-6사이클로알킬; 1-메틸아제티딘-3-일; 및 옥세탄-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Re는 H 또는 CH3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1 또는 2이고;
m은 1 또는 2임).
본 발명의 추가의 실시 형태는 R1이 H인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R1이 F인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R1이 CH3인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 Ar1이 Cl, F, CH3, OCH3, CH2F, CHF2, CF3, CHF2CH3, OCHF2, CN, 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 구성원으로 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 Ar1이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물이다:
Figure pct00013
Figure pct00014
본 발명의 추가의 실시 형태는 Ar1이 Cl, F, CH3, CHF2, CF3, CHF2CH3, OCH3, OCHF2, 및 (C=O)CH3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개의 구성원으로 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 Ar1이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물이다:
Figure pct00015
본 발명의 추가의 실시 형태는 Ar1이 할로 및 CH3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 3개의 구성원으로 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 Ar1이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물이다:
Figure pct00016
, 및
Figure pct00017
.
본 발명의 추가의 실시 형태는 Ar1이 Cl, CH3, CF3 및 CHF2로부터 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 독립적으로 치환된 티에닐인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 Ar1이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물이다:
Figure pct00018
본 발명의 추가의 실시 형태는 Ar1이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물이다:
Figure pct00019
본 발명의 추가의 실시 형태는
R2가
Figure pct00020
이며; 상기 식에서,
Ra는 각각 독립적으로 H, Cl, F, OH, CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, =CH2, CH=CH2, CH=CH(CH3), CH=CH(F), CH=CF(F), C = CH, CH2OH, CH(OH)(CH3), CH2OCH3, OCHF2, OCF3, OCH3, OCH2CH3, NH(CH3), NHCO2CH3, NHC(=O)CH3, NHC(=O)CF3, NHC(=O)사이클로프로필, N(CH3)C(=O)CH3, C(=O)N(CH3)2, C(=O)CH3, CN, NHSO2CH3, SO2CH3, 1H-이미다졸-2-일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미딘-4-일, 및 피롤리딘-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 Ra 구성원이 결합하여 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 옥세타닐을 형성하며; 여기서, 상기 사이클로프로필은 1개 또는 2개의 F 구성원으로 선택적으로 치환되고;
n은 1 또는 2인, 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물이다:
Figure pct00021
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물이다:
Figure pct00022
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물이다:
Figure pct00023
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물이다:
Figure pct00024
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물이다:
Figure pct00025
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물이다:
Figure pct00026
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물이다:
Figure pct00027
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물이다:
Figure pct00028
본 발명의 추가의 실시 형태는 n이 1인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 n이 2인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 m이 1인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 m이 2인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (IA)의 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다:
[화학식 (IA)]
Figure pct00029
(상기 식에서,
R1은 H, F, 또는 CH3이고;
Ar1은
(a) 할로, C1-6알킬, OC1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6퍼할로알킬, CN, 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 구성원으로 치환된 페닐;
(b) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6알킬, OC1-6퍼할로알킬, 및 (C=O)CH3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
(c) 할로, C1-6알킬, 및 C1-6퍼할로알킬; 및 CF3로 치환된 피리딘으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 독립적으로 치환된 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 각각 독립적으로 H, 할로, OH, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6할로알케닐, C2-6알키닐, CH2OH, CH(OH)(CH3), CH2OCH3, OC1-6할로알킬, OC1-6알킬, NH(CH3), NHCO2CH3, NHC(=O)CH3, NHC(=O)CF3, NHC(=O)사이클로프로필, N(CH3)C(=O)CH3, C(=O)N(CH3)2, C(=O)CH3, CN, NHSO2CH3, SO2CH3, 1H-이미다졸-2-일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미딘-4-일, 및 피롤리딘-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 Ra 구성원이 결합하여 C3-6사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 C3-6사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 1개 또는 2개의 F 구성원으로 선택적으로 치환되고;
n은 1 또는 2임).
본 발명의 추가의 실시 형태는
R1은 H, F, 또는 CH3이고;
Ar1은 할로, C1-4알킬, C1-4퍼할로알킬, OC1-4알킬, 및 OC1-4퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐이고;
Ra는 각각 독립적으로 H, Cl, F, OH, CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, =CH2, CH=CH2, CH=CH(CH3), CH=CH(F), CH=CF(F), C = CH, CH2OH, CH(OH)(CH3), CH2OCH3, OCHF2, OCF3, OCH3, OCH2CH3, NH(CH3), NHCO2CH3, NHC(=O)CH3, NHC(=O)CF3, NHC(=O)사이클로프로필, N(CH3)C(=O)CH3, C(=O)CH3, CN, NHSO2CH3, 1H-이미다졸-2-일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미딘-4-일, 및 피롤리딘-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 Ra 구성원이 결합하여 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 옥세타닐을 형성하며; 여기서, 상기 사이클로프로필은 1개 또는 2개의 F 구성원으로 선택적으로 치환되고;
n은 1 또는 2인, 화학식 (IA)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R1이 H인 화학식 (IA)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (IB)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다:
[화학식 (IB)]
Figure pct00030
(상기 식에서,
Ar1은
(a) 할로 및 C1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 구성원으로 치환된 페닐;
(b) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
(c) 할로, C1-6알킬, 및 C1-6퍼할로알킬; 및 CF3로 치환된 피리딘으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 독립적으로 치환된 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리
Figure pct00031
는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00032
Rb는 각각 독립적으로 H, OH, F, OCH3, CH2OCH3, 및 NHC(=O)CH3로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 Rb 구성원이 결합하여 =O를 형성하고;
n은 1 또는 2이고;
m은 1 또는 2임).
본 발명의 추가의 실시 형태는 고리
Figure pct00033
가 하기와 같은 화학식 (IB)의 화합물이다:
Figure pct00034
Figure pct00035
또는
Figure pct00036
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (IC)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다:
[화학식 (IC)]
Figure pct00037
(상기 식에서,
R1은 H, F, 또는 CH3이고;
Ar1은
(a) 할로 및 C1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 구성원으로 치환된 페닐;
(b) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
(c) 할로, C1-6알킬, 및 C1-6퍼할로알킬; 및 CF3로 치환된 피리딘으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 독립적으로 치환된 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rd는 C1-6알킬; CH2CH=CH2; C1-6할로알킬; CH2CH2OCH3; CH2CH2OH; CH2CN; NH2; NH-C(=O)CH3; 사이클로프로필; 사이클로부틸; 3-바이사이클로[1.1.1]펜타닐; 3,3-다이플루오로사이클로부틸; 1-메틸아제티딘-3-일; 및 옥세탄-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Re는 H 또는 CH3임).
본 발명의 추가의 실시 형태는 Ar1이 하기와 같은 화학식 (IC)의 화합물이다:
Figure pct00038
Figure pct00039
또는
Figure pct00040
본 발명의 추가의 실시 형태는 하기 표 1에 나타낸 화합물이다.
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
및 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 또는 용매화물.
본 발명의 추가의 실시 형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다:
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
2-[6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
2-[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논; 및
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로-3-메틸-아제티딘-1-일)에타논;
및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드.
본 발명의 추가의 실시 형태는 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은
(A) 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 동위원소 변형체, N-옥사이드 또는 용매화물로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물의 유효량 및 (B) 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다:
[화학식 (I)]
Figure pct00059
(상기 식에서,
R1은 H, 할로, 또는 CH3이고;
Ar1은
(a) 할로, C1-6알킬, OC1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6퍼할로알킬, CN, 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 구성원으로 치환된 페닐;
(b) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6알킬, OC1-6퍼할로알킬, 및 (C=O)CH3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
(c) 할로, C1-6알킬, 및 C1-6퍼할로알킬; 및 CF3로 치환된 피리딘으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 독립적으로 치환된 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
(d)
Figure pct00060
(여기서,
Ra는 각각 독립적으로 H, 할로, OH, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6할로알케닐, C2-6알키닐, CH2OH, CH(OH)(CH3), CH2OCH3, OC1-6할로알킬, OC1-6알킬, NH(CH3), NHCO2CH3, NHC(=O)CH3, NHC(=O)CF3, NHC(=O)사이클로프로필, N(CH3)C(=O)CH3, C(=O)N(CH3)2, C(=O)CH3, CN, NHSO2CH3, SO2CH3, 1H-이미다졸-2-일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미딘-4-일, 및 피롤리딘-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 Ra 구성원이 결합하여 C3-6사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 1개 또는 2개의 F 구성원으로 선택적으로 치환됨);
(e)
Figure pct00061
(여기서,
Rb는 각각 독립적으로 H, OH, F, OCH3, CH2OCH3, 및 NHC(=O)CH3로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 Rb 구성원이 결합하여 =O를 형성함);
(f)
Figure pct00062
및
(g)
Figure pct00063
(여기서,
Rd는 C1-6알킬; C2-6알케닐 C1-6할로알킬; CH2CH2OCH3; CH2CH2OH; CH2CN; NH2; NH-C(=O)CH3; C3-6사이클로알킬; 2개의 F 구성원으로 치환된 C3-6사이클로알킬; 1-메틸아제티딘-3-일; 및 옥세탄-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Re는 H 또는 CH3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1 또는 2이고;
m은 1 또는 2임).
본 발명의 추가의 실시 형태는 적어도 하나의 화학식 (IA)의 화합물, 및 화학식 (IA)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 화학식 (IA)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 전구약물, 및 화학식 (IA)의 약제학적으로 활성인 대사물의 유효량; 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 적어도 하나의 화학식 (IB)의 화합물, 및 화학식 (IB)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 화학식 (IB)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 전구약물, 및 화학식 (IB)의 약제학적으로 활성인 대사물의 유효량; 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 적어도 하나의 화학식 (IC)의 화합물, 및 화학식 (IC)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 화학식 (IC)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 전구약물, 및 화학식 (IC)의 약제학적으로 활성인 대사물의 유효량; 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 적어도 하나의 표 1의 화합물, 및 표 1의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 표 1의 화합물의 약제학적으로 허용되는 전구약물 및 표 1의 약제학적으로 활성인 대사물의 유효량; 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
화학식 (I)(및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 및 화학식 (IC))의 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 화학식 (I)(및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 및 화학식 (IC))의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 또는 용매화물이 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 화학식 (I)(및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 및 화학식 (IC))의 화합물의 약제학적으로 허용되는 전구약물 및 화학식 (I)(및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 및 화학식 (IC))의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사물 또한 본 발명의 범주 내에 있다.
화학식 (I)(및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 및 화학식 (IC))의 화합물의 동위원소 변형체, 예를 들어 화학식 (I)의 중수소화 화합물 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 화학식 (I)(및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 및 화학식 (IC))의 화합물의 동위원소 변형체의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 또는 용매화물이 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 화학식 (I)(및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 및 화학식 (IC))의 화합물의 동위원소 변형체의 약제학적으로 허용되는 전구약물 및 화학식 (I)(및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 및 화학식 (IC))의 화합물의 동위원소 변형체의 약제학적으로 활성인 대사물 또한 본 발명의 범주 내에 있다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애, 또는 의학적 질환을 앓고 있거나 이로 진단된 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 그러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 동위원소 변형체, N-옥사이드, 또는 용매화물로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다:
[화학식 (I)]
Figure pct00064
(상기 식에서,
R1은 H, 할로, 또는 CH3이고;
Ar1은
(a) 할로, C1-6알킬, OC1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6퍼할로알킬, CN, 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 구성원으로 치환된 페닐;
(b) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6알킬, OC1-6퍼할로알킬, 및 (C=O)CH3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
(c) 할로, C1-6알킬, 및 C1-6퍼할로알킬; 및 CF3로 치환된 피리딘으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 독립적으로 치환된 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
(d)
Figure pct00065
(여기서,
Ra는 각각 독립적으로 H, 할로, OH, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6할로알케닐, C2-6알키닐, CH2OH, CH(OH)(CH3), CH2OCH3, OC1-6할로알킬, OC1-6알킬, NH(CH3), NHCO2CH3, NHC(=O)CH3, NHC(=O)CF3, NHC(=O)사이클로프로필, N(CH3)C(=O)CH3, C(=O)N(CH3)2, C(=O)CH3, CN, NHSO2CH3, SO2CH3, 1H-이미다졸-2-일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미딘-4-일, 및 피롤리딘-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 Ra 구성원이 결합하여 C3-6사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 1개 또는 2개의 F 구성원으로 선택적으로 치환됨);
(e)
Figure pct00066
(여기서,
Rb는 각각 독립적으로 H, OH, F, OCH3, CH2OCH3, 및 NHC(=O)CH3로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 Rb 구성원이 결합하여 =O를 형성함);
(f)
Figure pct00067
및
(g)
Figure pct00068
(여기서,
Rd는 C1-6알킬; C2-6알케닐 C1-6할로알킬; CH2CH2OCH3; CH2CH2OH; CH2CN; NH2; NH-C(=O)CH3; C3-6사이클로알킬; 2개의 F 구성원으로 치환된 C3-6사이클로알킬; 1-메틸아제티딘-3-일; 및 옥세탄-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Re는 H 또는 CH3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1 또는 2이고;
m은 1 또는 2임).
본 발명의 추가의 실시 형태는 GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애 또는 의학적 질환을 앓고 있거나 이로 진단된 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애 또는 의학적 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I)(및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 및 화학식 (IC))의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변형체 및 모든 상술한 것들의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 방법의 바람직한 실시 형태에서, 질병, 장애 또는 의학적 질환은 (1) 기분장애 및 기분정동장애; (2) 불안장애를 포함한 신경증성, 스트레스 관련 및 신체형 장애; (3) 심리적 발달장애; (4) 생리적 장애 및 신체적 요인과 관련된 행동 증후군(behavioral syndromes associated with physiological disturbances and physical factors); (5) 추체외로 및 운동장애; (6) 우발적 및 발작적 장애, 간질; (7) 통증; (8) 신경변성 형태; (9) 급성 및 만성 뇌혈관 질병; 및 뇌혈관 질병의 후유증을 포함하지만 이로 한정되지 않는 신경 및 정신 장애로부터 선택된다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 기분장애 및 기분정동장애의 예에는 우울증, 경조증, 조증 및 혼합형 양극성 장애 I형; 양극성 장애 II형; 우울장애, 예컨대 일회성 우울삽화 또는 재발성 주요 우울장애, 경도 우울장애, 치료 저항성 우울증, 산후 발병 우울장애, 정신병적 증상을 동반한 우울장애; 지속성 기분장애, 예컨대 순환기질, 기분변조, 정상기분; 및 월경전 불쾌기분장애가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 신경증성, 스트레스 관련 및 신체형 장애에 속하는 장애의 예에는 불안장애, 범불안장애, 광장공포증을 동반하거나 동반하지 않는 공황장애, 특정 공포증, 사회불안장애, 만성 불안장애; 강박장애; 심한 스트레스에 대한 반응 및 적응 장애, 예컨대 외상 후 스트레스 장애(PTSD); 기타 신경증성 장애, 예컨대 이인증-비현실감 증후군이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 심리적 발달장애의 예에는 아스퍼거 증후군 및 레트 증후군, 자폐성 장애, 소아 자폐증 및 정신지체 및 상동적 운동을 수반한 과활동성 장애를 포함하지만 이로 한정되지 않는 전반적 발달장애, 특정 운동기능 발달장애, 특정 학업기술 발달장애가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 생리적 장애 및 신체적 요인과 관련된 행동 증후군의 예에는 출산 후(산후) 및 출산 전 우울증을 포함하지만 이로 한정되지 않는 출산과 관련된 정신 및 행동장애; 신경성 식욕부진, 신경성 과식증, 이식증 및 폭식 장애를 포함하지만 이로 한정되지 않는 섭식장애가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 추체외로 및 운동장애의 예에는 파킨슨병; 이차 파킨슨증, 예컨대 뇌염후 파킨슨증; 다른 장애에 포함된 파킨슨증; 루이소체병; 기저핵의 퇴행성 질병; 진전, 본태성 진전 및 약물 유발성 진전, 간대성 근경련, 무도병 및 약물 유발성 무도병, 약물 유발성 틱 및 기질적 원인의 틱, 약물 유발성 급성 근육긴장이상, 약물 유발성 지발성 운동이상, 레보도파(L-dopa) 유발성 운동이상을 포함하지만 이로 한정되지 않는 기타 추체외로 및 운동장애; 신경이완제 악성 증후군(NMS), 신경이완제 유발성 파킨슨병, 신경이완제 유발성 조발성(early onset) 또는 급성 운동이상, 신경이완제 유발성 급성 근육긴장이상, 신경이완제 유발성 급성 좌불안석증, 신경이완제 유발성 지발성 운동이상, 신경이완제 유발성 진전을 포함하지만 이로 한정되지 않는 신경이완제 유발성 운동장애; 하지 불안 증후군, 근육강직 증후군이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 기저핵의 기능부전 및/또는 변성을 동반한 운동장애의 추가의 예에는 국소성(focal) 근육긴장이상, 다소성(multiple-focal) 또는 분절성(segmental) 근육긴장이상, 염전성(torsion) 근육긴장이상, 반구성, 전신성(generalised) 및 지발성 근육긴장이상(정신약리학적 약물에 의해 유발됨)을 포함하지만 이로 한정되지 않는 근육긴장이상이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 국소성 근육긴장이상은 경부 근육긴장이상(사경), 안검 경련(눈꺼풀 경련), 사지 근육긴장이상(서경과 같은 사지의 경련), 구강하악(oromandibular) 근육긴장이상 및 경련성 발성장애(성대 경련)를 포함한다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 우발적 및 발작적 장애의 예에는 국소발병의 발작을 동반한 국소화관련(초점성) (부분적) 특발성 간질 및 간질 증후군, 단순부분발작을 동반한 국소화관련(초점성) (부분적) 증상성 간질 및 간질 증후군, 복합부분발작을 동반한 국소화관련(초점성) (부분적) 증상성 간질 및 간질 증후군, 전신성 특발성 간질 및 간질 증후군(영아기 마이오클로누스 간질, 신생아 경련(가족성), 소아기 압상스 간질(피크노렙시), 각성시 대발작을 동반한 간질, 압상스 간질, 마이오클로누스 간질(충동성 소발작) 및 비특이성 무긴장성, 간대성, 마이오클로누스, 긴장성, 강직 간대성 간질발작을 포함하지만 이로 한정되지 않음)을 포함한 간질이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 간질의 다른 예에는 마이오클로누스 압상스를 동반한 간질, 마이오클로누스-기립불능 발작, 영아연축, 레녹스-가스토 증후군, 살람 발작(Salaam attack), 증상성 조기 마이오클로누스 뇌병증, 웨스트 증후군, 소발작 및 대발작; 간질지속증이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
통증의 예에는 심리적 요인과 관련된 통증 장애, 예컨대 지속성 신체형 장애; 급성, 만성 및 만성 난치성 통증, 두통; 등통증, 치통, 복통, 요통, 관절통을 포함하지만 이로 한정되지 않는 생리적 과정 및 신체 장애와 관련된 급성 및 만성 통증; 류머티즘, 근육통, 신경통 및 섬유근육통을 포함하지만 이로 한정되지 않는 근골격계 및 결합조직 질병과 관련된 급성 및 만성 통증; 삼차신경통, 대상포진후 신경통, 통증을 동반한 환상지 증후군, 손목 터널 증후군, 좌골신경의 병변, 당뇨병성 단일신경병증 등의 신경, 신경근 및 신경총 장애와 관련된 급성 및 만성 통증; 유전성 및 특발성 신경병증, 염증성 다발신경병증, 약물, 알코올 또는 독성물질에 의한 다발신경병증, 신생물성 질병에서의 다발신경병증, 당뇨병성 다발신경병증 등의 다발신경병증 및 말초신경계통의 기타 장애와 관련된 급성 및 만성 통증이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
신경변성 형태를 포함하는 질병의 예에는 급성 신경변성, 예컨대 두개내 뇌손상, 예컨대 뇌졸중, 미만성 및 국소성 뇌손상, 경막외, 경막하 및 지주막하 출혈, 및 만성 신경변성, 예컨대 알츠하이머병, 헌팅턴병, 다발성 경화증 및 ALS가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
뇌혈관 질병의 예에는 지주막하 출혈, 뇌내 출혈 및 기타 비외상성 두개내 출혈, 뇌경색, 뇌졸중, 뇌경색을 유발하지 않는 뇌전동맥 및 대뇌동맥의 폐색 및 협착, 대뇌동맥의 박리, 뇌동맥류(cerebral aneurysm), 대뇌 죽상경화증, 진행성 혈관성 백질뇌증, 고혈압성 뇌증, 두개내 정맥계통의 비화농성 혈전증, 뇌동맥염, 뇌 아밀로이드 혈관병증 및 뇌혈관 질병의 후유증이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 질병을 예방하는 데 효과적인데, 예를 들어 질병, 질환 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있지만 질병의 병적 측면 또는 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않은 사람의 질병, 질환 또는 장애를 예방하는 데 효과적이다.
본 발명의 추가의 실시 형태, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 본 발명의 실시를 통해 명백해질 것이다.
본 발명은 하기 용어 해설 및 최종 실시예를 비롯하여, 하기 설명을 참조함으로써 더욱 완전하게 이해될 수 있다. 간략함을 위해, 본 명세서에 인용된 특허를 비롯한 간행물의 개시 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 명세서에 사용되는 용어 "포함하여", "함유하는" 및 "포함하는"은 이들의 개방적이고 비제한적인 의미로 본 명세서에서 사용된다.
용어 "알킬"은 사슬의 탄소 원자수가 1 내지 12인 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. 알킬 기의 예에는 메틸(Me, 기호 "/"에 의해 구조적으로 도시될 수도 있음), 에틸(Et), n-프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸(tBu), 펜틸, 아이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 아이소헥실, 및 당해 기술분야에 있어서의 통상의 기술 및 본 명세서에 주어진 교시내용을 고려하여, 상술한 예 중 어느 하나와 동등한 것으로 간주되는 기가 포함된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 C1-6알킬은 사슬의 탄소 원자수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 C1-6알킬은 사슬의 탄소 원자수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다.
용어 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
용어 "퍼할로알킬" 또는 "할로알킬"은, 수소를 할로겐으로 선택적으로 치환한, 사슬의 탄소 원자수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-3퍼할로알킬"은 임의로 수소를 할로겐으로 치환한, 사슬의 탄소 원자수가 1 내지 3인 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-6퍼할로알킬"은 임의로 수소를 할로겐으로 치환한, 사슬의 탄소 원자수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. "퍼할로알킬", "할로알킬" 기의 예에는 트라이플루오로메틸(CF3), 다이플루오로메틸(CF2H), 모노플루오로메틸(CH2F), 펜타플루오로에틸(CF2CF3), 테트라플루오로에틸(CHFCF3),모노플루오로에틸(CH2CH2F), 트라이플루오로에틸(CH2CF3), 테트라플루오로트라이플루오로메틸에틸(CF(CF3)2), 클로로프로필(CH2CH2CH2Cl), 및 당해 기술분야에 있어서의 통상의 기술 및 본 명세서에 주어진 교시내용을 고려하여, 상술한 예 중 어느 하나와 동등한 것으로 간주되는 기가 포함된다.
용어 "알콕시"는 알킬 기를 분자의 나머지 부분에 연결하는 말단 산소를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 포함한다. 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜톡시 등을 포함한다.
용어 "시아노"는 기 -CN을 지칭한다.
용어 "아릴"은 고리당 6개의 원자를 갖는 모노사이클릭, 방향족 탄소 고리(고리 원자가 모두 탄소인 고리 구조)를 지칭한다. (아릴 기의 탄소 원자는 sp2 혼성화됨.)
용어 "페닐"은 하기 모이어티(moiety)를 나타낸다:
Figure pct00069
.
용어 "티에닐"은 하기 모이어티를 나타낸다:
Figure pct00070
.
용어 "헤테로아릴"은 헤테로사이클당 3 내지 9개의 고리 원자를 가진, 모노사이클릭 또는 융합 바이사이클릭 헤테로사이클(탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 4개 이하의 헤테로원자로부터 선택된 고리 원자를 갖는 고리 구조)을 지칭한다. 헤테로아릴 기의 예시적인 예는 적절하게 결합된 모이어티 형태의 하기 실체를 포함한다:
Figure pct00071
당업자는 상기에 열거되거나 예시된 헤테로아릴, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로알킬 기의 화학종이 완전히 망라되지 않으며, 이들 정의된 용어의 범위내의 추가의 화학종이 또한 선택될 수 있음을 인식할 것이다.
"헤테로사이클로알킬"은 포화 또는 부분 포화되고, 고리 구조당, 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 2개 이하의 헤테로원자로부터 선택되는 4 내지 7개의 고리 원자를 가진 모노사이클릭, 바이사이클릭(융합 또는 스피로사이클릭) 고리 구조를 지칭한다. 이러한 고리 구조는 황 고리 구성원 상에 2개 이하의 옥소 기를 임의로 포함할 수 있다. 적절히 결합된 모이어티 형태의 예시적인 실체에는 하기가 포함된다:
Figure pct00072
용어 "사이클로알킬"은 탄소 고리당 3 내지 12개의 고리 원자를 가진 포화 또는 부분 포화된, 모노사이클릭, 융합 폴리사이클릭 또는 스피로 폴리사이클릭 탄소 고리를 지칭한다. 사이클로알킬 기의 예시적인 예는 적절히 결합된 모이어티 형태의 하기 실체를 포함한다:
Figure pct00073
용어 "피리디닐" 또는 "피리딜"은 하기 모이어티를 나타낸다:
Figure pct00074
피리디닐 또는 피리딜 모이어티는 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-위치의 탄소 원자 중 어느 하나를 통해 부착될 수 있다.
용어 "피리미디닐"은 하기 모이어티를 나타낸다:
Figure pct00075
피리미디닐 모이어티는 2-, 4-, 5- 또는 6-위치의 탄소 원자 중 어느 하나를 통해 부착될 수 있다.
용어 "이미다졸릴"은 하기 모이어티를 나타낸다:
Figure pct00076
이미다졸릴 모이어티는 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-위치의 탄소 원자 중 어느 하나를 통해 부착될 수 있다.
용어 "피페리디닐"은 하기 모이어티를 나타낸다:
Figure pct00077
피페리디닐 모이어티가 치환체인 경우, 그것은 허용된다면 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-위치 원자 중 어느 하나를 통해 부착될 수 있다.
용어 "피롤리디닐"은 하기 모이어티를 나타낸다:
Figure pct00078
피페리디닐 모이어티가 치환체인 경우, 그것은, 허용된다면, 1-, 2-, 3-, 4-, 또는 5-위치 원자 중 어느 하나를 통해 부착될 수 있다.
용어 "아제티디닐"은 1개의 고리 질소를 갖는 4원 헤테로사이클로알킬 모이어티를 나타낸다. 아제티디닐 모이어티가 치환체인 경우, 그것은, 허용된다면, 임의의 탄소 원자를 통해 또는 질소 원자를 통해 부착될 수 있다.
용어 "모르폴리닐"은 하기 모이어티를 나타낸다:
Figure pct00079
모르폴리닐 모이어티가 치환체인 경우, 그것은, 허용된다면, 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-위치 원자 중 어느 하나를 통해 부착될 수 있다.
용어 "치환된"은 특정 기 또는 모이어티가 하나 이상의 치환체를 갖는 것을 의미한다. 용어 "비치환된"은 특정 기가 치환체를 갖지 않는 것을 의미한다. 용어 "선택적으로 치환된"은 특정 기가 비치환되거나 하나 이상의 치환체로 치환되는 것을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조 시스템을 설명하는 데 사용되는 경우, 상기 시스템 상의 임의의 원자가 허용 위치에서 치환이 일어나는 것을 의미한다. 특정 모이어티 또는 기가 임의의 특정 치환체로 선택적으로 치환되거나 치환되는 것으로 명시되지 않은 경우에, 그러한 모이어티 또는 기는 치환되지 않은 것으로 의도되는 것으로 이해된다.
용어 "파라", "메타" 및 "오르토"는 당업계에서 이해되는 의미를 갖는다. 따라서, 예를 들어 완전히 치환된 페닐 기는 페닐 고리의 부착점에 인접한 2개의 "오르토(o)" 위치, 2개의 "메타(m)" 위치 및 상기 부착점의 맞은편의 1개의 "파라(p)" 위치에 치환체를 갖는다. 페닐 고리 상의 치환체의 위치를 보다 명확히 하기 위해, 2개의 상이한 오르토 위치는 하기에 예시된 바와 같이, 오르토 및 오르토'으로, 2개의 상이한 메타 위치는 메타 및 메타'으로 표시될 것이다.
Figure pct00080
피리딜기 상의 치환체를 언급하는 경우, 용어 "파라", "메타" 및 "오르토"는 피리딜 고리의 부착점에 대한 치환체의 배치를 의미한다. 예를 들어, 하기 구조는 오르토 위치의 X1 치환체, 메타 위치의 X2 치환체 및 파라 위치의 X3 치환체를 갖는 3-피리딜로 표현된다:
Figure pct00081
.
보다 간결한 설명을 제공하기 위해, 본 명세서에 주어진 정량적인 표현 중 일부는 용어 "약"으로 수식되지 않는다. 용어 "약"이 명시적으로 사용되든 아니든, 본 명세서에서 주어진 모든 양은 실제 주어진 값을 지칭하고자 하는 것이며, 또한 그러한 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 등가값 및 근사값을 포함하는, 본 기술 분야의 통상의 기술에 기초하여 합리적으로 추정되는 그러한 주어진 값에 대한 근사값을 지칭하고자 하는 것임이 이해된다. 수율이 백분율로 주어질 때마다, 그러한 수율은 특정 화학량론적 조건 하에서 얻을 수 있는 실체의 최대량에 대하여 수율이 주어지는 동일 실체의 질량을 지칭한다. 백분율로 주어진 농도는 별도의 지시가 없는 한, 질량비를 나타낸다.
용어 "완충 용액" 또는 "완충액"은 이들의 표준 의미에 따라 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용된다. 완충 용액은 배지의 pH를 조절하는 데 사용되며, 이들의 선택, 사용 및 기능은 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 특히 완충 용액을 설명하고 완충액 성분의 농도가 완충액의 pH와 어떻게 관련되는지를 설명하는 문헌[G.D. Considine, ed., Van Nostrand's Encyclopedia of Chemistry, p. 261, 5th ed. (2005)]을 참조한다. 예를 들어, 완충 용액은 용액의 pH를 약 7.5로 유지하도록 MgSO4 및 NaHCO3를 10:1 w/w 비율로 용액에 첨가하여 얻어진다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 구조식뿐만 아니라, 특정 변형 또는 형태로 나타낸 구조를 갖는 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 특히, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 다양한 거울상 이성질체로 존재할 수 있다. 일반식의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 이의 혼합물은 그 식의 범주 내에 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 라세미체, 하나 이상의 거울상 이성질체, 하나 이상의 부분입체 이성질체, 하나 이상의 회전장애 이성질체 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 또한, 특정 구조는 기하 이성질체(즉, 시스 및 트랜스 이성질체), 호변이성질체 또는 회전장애 이성질체로서 존재할 수 있다.
또한 동일한 분자식을 가지나 이들의 원자의 결합 특성 또는 결합 순서 또는 이들의 원자의 공간 배열이 상이한 화합물이 "이성질체"로 명명되는 것으로 이해되어야 한다. 이들의 원자의 공간 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"로 명명된다.
서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체 이성질체"로 명명되며, 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 입체이성질체는 "거울상 이성질체"로 명명된다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어 4개의 상이한 기에 결합되고, 한 쌍의 거울상 이성질체가 가능하다. 거울상 이성질체는 이의 비대칭 중심의 절대 배열을 특징으로 할 수 있으며, 칸-프렐로그의 R- 및 S- 순위 결정 규칙(R- and S-sequencing rules of Cahn and Prelog)이나, 분자가 편광면을 회전시키는 방법에 의해 기술되며, 우선성 또는 좌선성(즉, 각각 (+) 또는 (-) 이성질체로서)으로 나타낸다. 키랄 화합물은 개별 거울상 이성질체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상 이성질체를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 명명된다.
"호변이성질체"는 상호 교환가능한 형태의 특정 화합물 구조로 되어 있으며, 수소 원자 및 전자의 치환에 따라 변화하는 화합물을 지칭한다. 따라서, 2개의 구조는 π 전자 및 원자(통상 H)의 이동을 통해 평형 상태로 될 수 있다. 예를 들어, 에놀 및 케톤은 산 또는 염기와의 처리에 의해 신속하게 상호 전환될 수 있기 때문에, 호변이성질체이다. 호변 이성질 현상의 또 하나의 예는 마찬가지로, 산 또는 염기와의 처리에 의해 형성되는 페닐 니트로메탄의 아시형 및 니트로형이다.
호변이성질체는 대상으로 하는 화합물의 최적 화학 반응성 및 생물 활성의 달성과 관련될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며; 따라서, 이러한 화합물은 개별 (R) 또는 (S) 입체이성질체 또는 이들의 혼합물로서 생성될 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 명세서 및 청구범위에서의 특정 화합물의 설명 또는 명명은 개별 거울상 이성질체 및 이들의 혼합물, 이들의 라세미 혼합물 또는 다른 것들을 포함하고자 한다. 입체 이성질체의 입체화학 결정 및 분리 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
특정예는 절대 거울상 이성질체로 도시된 화학 구조를 포함하고 있으나, 미지의 배열을 갖는 순수한 거울상 이성질체(enantiopure) 물질을 나타내는 것으로 의도된다. 이러한 경우에, (R*) 또는 (S*)는 대응하는 입체 중심의 절대 입체화학이 알려져 있지 않음을 나타내도록 화합물명에 사용된다. 따라서, (R*)로 나타낸 화합물은 (R) 또는 (S)의 절대 배열을 갖는 순수한 거울상 이성질체 화합물을 의미한다. 절대 입체화학이 확인된 경우, 구조는 (R) 및 (S)를 사용하여 명명된다.
기호
Figure pct00082
및
Figure pct00083
는 본 명세서에 도시된 화학 구조에서 동일한 공간 배열을 의미하는 것으로 사용된다. 유사하게, 기호
Figure pct00084
및
Figure pct00085
는 본 명세서에 도시된 화학 구조에서 동일한 공간 배열을 의미하는 것으로 사용된다.
게다가, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 또한, 그러한 화합물의 수화물, 용매화물 및 다형체, 및 이들의 혼합물(이러한 형태가 명확히 열거되지 않더라도)을 의미하도록 의도된다. 소정의 화학식 (I)(및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 및 화학식 (IC))의 화합물, 또는 화학식 (I)(및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 및 화학식 (IC))의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 용매화물로서 얻어질 수 있다. 용매화물은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매와의, 용액에서의 또는 고체 또는 결정질 형태로서의 상호작용 또는 착화로부터 형성된 것들을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물이며, 용매화물은 수화물이다. 또한, 화학식 (I)(및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 및 화학식 (IC))의 화합물, 또는 화학식 (I)(및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 및 화학식 (IC))의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 특정 결정질 형태는 공결정(co-crystal)으로서 얻어질 수 있다. 본 발명의 특정 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 결정질 형태로서 얻어졌다. 다른 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태는 사실상 입방체이었다. 다른 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 결정질 형태로서 얻어졌다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 결정질 형태의 혼합물로서, 다형체로서, 또는 비결정질 형태로서 몇몇 다형체 중 하나로 얻어졌다. 다른 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 용액 중에서 하나 이상의 결정질 형태 및/또는 다형체로 전환된다.
본 명세서에서 화합물에 대한 언급은 (a) 이러한 화합물의 실제적으로 인용된 형태 및 (b) 이러한 화합물이 명명될 때 고려되는 매질 중의 상기 화합물의 임의의 형태 중 어느 하나에 대한 언급을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에서 R-COOH와 같은 화합물에 대한 언급은 예를 들어, R-COOH(s), R-COOH(sol) 및 R-COO- (sol) 중 어느 하나에 대한 언급을 포함한다. 본 예에서, R-COOH(s)는 예를 들어, 정제 또는 일부 다른 고체 약제학적 조성물 또는 제제로 될 수 있기 때문에, 고체 화합물을 지칭하며; R-COOH(sol)는 용매 중의 화합물의 해리되지 않은 형태를 지칭하고; R-COO- (sol)는 해리된 형태가 R-COOH로부터, 이의 염으로부터, 또는 매질에서 해리 시에 R-COO-를 생성하는 것으로 간주되고 있는 임의의 다른 실체로부터 유도되든지 간에, 용매 중의 화합물의 해리된 형태, 예컨대 수성 환경에서의 화합물의 해리된 형태를 지칭한다. 다른 예에서, "실체를 화학식 R-COOH의 화합물에 노출시키는"과 같은 표현은 그러한 노출이 일어나는 매질 중에 존재하는 화합물 R-COOH의 형태 또는 형태들에 대한 그러한 실체의 노출을 지칭한다. 또 다른 예에서, "실체와 화학식 R-COOH의 화합물을 반응시키는"과 같은 표현은 (a) 그러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 그러한 실체의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들의 그러한 실체와, (b) 그러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 화합물 R-COOH의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들을 반응시키는 것을 지칭한다. 이와 관련하여, 그러한 실체가, 예를 들어 수성 환경 내에 있다면, 화합물 R-COOH가 그러한 동일한 매질 내에 있으며, 따라서 실체는 R-COOH(aq) 및/또는 R-COO- (aq)(여기서, 하첨자 "(aq)"는 화학 및 생화학에서의 그의 통상적인 의미에 따라 "수성(aqueous)"을 의미함)와 같은 화학종들에 노출되어 있는 것으로 이해된다. 카르복실산 작용기가 이들 명명법의 예로 선택되었으나; 이러한 선택은 단지 예시일 뿐 제한하고자 의도된 것은 아니다. 하이드록실, 염기성 질소 구성원, 예컨대 아민의 그것, 및 화합물을 함유하는 매질에서 공지된 방법에 따라 상호작용하거나 변환하는 임의의 다른 기를 포함하지만 이로 한정되지 않는 다른 작용기에 관하여 유사한 예가 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 상호작용 및 변환은 해리, 결합, 호변 이성질 현상, 가수분해를 포함한 가용매 분해, 수화를 포함한 용매화, 양성자화 및 탈양성자화를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 이와 관련하여 추가의 어떤 예도 제공되지 않는데, 이는 주어진 매질에서의 상호작용과 변환이 당업자에게 알려져 있기 때문이다.
다른 예에서는, 명백하게 쯔비터이온 형태로 명명되지 않더라도, 쯔비터이온을 형성하는 것으로 알려진 화합물을 지칭함에 의해 본 명세서에서는 쯔비터이온 화합물이 포함된다. 쯔비터이온, 쯔비터이온들, 및 그들의 동의어 쯔비터이온 화합물(들)과 같은 용어는 잘 알려져 있으며 규정된 과학 명칭의 표준 세트의 일부인 표준 IUPAC 승인 명칭이다. 이와 관련하여, 명칭 "쯔비터이온"은 분자 실체의 ChEBI(Chemical Entities of Biological Inerest) 사전에 의해 식별명 CHEBI:27369로 지정되어 있다. 일반적으로 잘 알려진 바와 같이, 쯔비터이온 또는 쯔비터이온 화합물은 반대 부호의 형식 단위 전하를 갖는 중성 화합물이다. 이러한 화합물은 용어 "내염(inner salt)"으로 언급되기도 한다. 다른 문헌들은 이들 화합물을 "양쪽성 이온"으로 부르지만, 후자의 용어는 또 다른 문헌에서는 잘못된 명칭(misnomer)으로 간주된다. 구체적인 예로서, 아미노에탄산(아미노산 글리신)은 화학식 H2NCH2COOH를 가지며, 이것은 일부 매질에서(이 경우에는 중성 매질에서) 쯔비터이온 형태 +H3NCH2COO-로 존재한다. 이들 용어의 기지의 확립된 의미에서의 쯔비터이온, 쯔비터이온 화합물, 내염 및 양쪽성 이온은 어떠한 경우에도 당업자라면 그렇게 이해하는 바와 같이, 본 발명의 범위 내에 있다. 당업자에 의해 인식될 각각의 그리고 모든 실시 형태를 명명할 필요가 없으므로, 본 발명의 화합물과 관련되는 쯔비터이온 화합물의 어떤 구조도 본 명세서에서 명시적으로 주어지지 않는다. 그러나, 이들은 본 발명의 실시 형태의 일부이다. 주어진 화합물의 다양한 형태를 유도하는 주어진 매질에서의 상호작용 및 변환이 당업자에게 공지되어 있기 때문에, 이와 관련하여 더 이상의 예는 본 명세서에 제공되지 않는다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 동위원소로 표지된 형태뿐만 아니라 비표지 형태를 나타내기 위한 것이다. 동위원소로 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환되는 것을 제외하고는, 본 명세서에 주어진 화학식에 의해 나타낸 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 도입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 125I가 포함된다. 그러한 동위원소로 표지된 화합물은 대사 연구(바람직하게는 14C를 이용함), 반응 동력학적 연구(예를 들어, 중수소(즉, D 또는 2H); 또는 삼중수소(즉, T 또는 3H)를 사용함), 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함하는 검출 또는 이미징 기법[예컨대 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 전산화 단층촬영(SPECT)]에, 또는 환자의 방사선 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 11C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 또한, 중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 예를 들어, 생체내 반감기(in vivo half-life) 증가 또는 필요 용량 감소와 같은, 보다 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료상 이점을 제공할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지 화합물 및 이의 전구약물은, 하기에 기재된 반응도식에 개시되거나 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행하여, 동위원소 비표지 시약 대신에, 용이하게 이용가능한 동위원소 표지 시약을 사용함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식을 언급할 때, 명시된 변수에 대하여 가능한 화학종의 목록으로부터 특정 모이어티를 선택하는 것은 어떤 다른 곳에서 나타나는 변수에 대하여 동일한 화학종의 선택을 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 달리 말하면, 변수가 한 번보다 많이 나타나는 경우, 명시된 목록으로부터의 화학종의 선택은 달리 명시되지 않는 한, 그 화학식의 어떤 다른 곳의 동일한 변수에 대한 화학종의 선택과 무관하다.
지정 및 명명법에 관한 상술한 해석상의 고려사항에 따르면, 본 명세서에서 세트에 대한 명시적 언급은 화학적으로 의미가 있는 경우에 달리 명시하지 않는 한, 이러한 세트의 실시 형태에 대한 독립적인 언급, 및 명시적으로 언급된 세트의 하위세트의 가능한 모든 하나하나의 실시 형태에 대한 언급을 의미하는 것으로 이해된다.
치환체 용어에 대한 첫 번째 예로서, 치환체 S1 예 가 S1 및 S2 중 하나이고, 치환체 S2 예가 S3 및 S4 중 하나인 경우, 이들 지정은 S1 예가 S1이고 S2 예가 S3인 선택; S1 예가 S1이고 S2 예가 S4인 선택; S1 예가 S2이고 S2 예가 S3인 선택; S1 예가 S2이고 S2 예가 S4인 선택; 및 그러한 선택 중 각각의 하나의 등가물에 따라 주어진 본 발명의 실시 형태를 지칭한다. 따라서, 더 짧은 용어 "S1 예는 S1 및 S2 중 하나이고, S2 예는 S3 및 S4 중 하나임"이 간략화를 위해 본 명세서에서 사용되지만, 제한되는 것은 아니다. 일반적인 용어로 언급된 치환체 용어에 관한 상술한 첫 번째 예는 본 명세서에 기재된 다양한 치환체 지정을 설명하기 위한 것이다. 치환체에 관하여 본 명세서에 제공된 전술한 규약은, 적용가능한 경우, R1, R2, Ra, Rb, Rd, Re Ar1, n, m, X, 및 고리 A, 및 본 명세서에 사용된 임의의 다른 일반 치환체 기호에까지 확장된다.
또한, 임의의 구성원 또는 치환체에 대해 하나 이상의 지정이 주어지는 경우, 본 발명의 실시 형태는 독립적으로 취해진 열거된 지정 및 이의 등가물로부터 형성될 수 있는 다양한 그룹을 포함한다. 치환체 용어에 대한 두 번째 예로서, 치환체 S예가 S1, S2 및 S3 중 하나인 것으로 본 명세서에 기재된 경우, 이러한 목록은 S예가 S1이고; S예가 S2이고; S예가 S3이고; S예가 S1 및 S2 중 하나이고; S예가 S1 및 S3 중 하나이고; S예가 S2 및 S3 중 하나이고; S예가 S1, S2 및 S3 중 하나이고; S예가 이러한 선택의 각각의 임의의 등가물인 본 발명의 실시 형태를 나타낸다. 따라서, 더 짧은 용어 "S예는 S1, S2 및 S3 중 하나임"이 간결함을 위해 본 명세서에서 사용되지만 제한을 위한 것은 아니다. 일반적인 용어로 언급된 치환체 용어에 대한 상술한 두 번째 예는 본 명세서에 기재된 다양한 치환체 지정을 설명하기 위한 것이다. 치환체에 관하여 본 명세서에 제공된 전술한 규약은, 적용가능한 경우, R1, R2, Ra, Rb, Rd, Re Ar1, n, m, X, 및 고리 A, 및 본 명세서에 사용된 임의의 다른 일반 치환체 기호에까지 확장된다.
j > i인 "Ci-j" 명칭은 본 명세서에서 치환체의 부류에 적용되는 경우, i 및 j를 포함하여 i 내지 j의 탄소 구성원의 수의 모든 하나하나가 독립적으로 실현되는 본 발명의 실시 형태를 지칭하고자 한다. 예로서, 용어 "C1-6"는 독립적으로, 1개의 탄소 구성원(C1)을 갖는 실시 형태, 2개의 탄소 구성원(C2)을 갖는 실시 형태, 3개의 탄소 구성원(C3)을 갖는 실시 형태 및 4개의 탄소 구성원(C4)을 갖는 실시 형태를 나타낸다.
용어 "Cn-m알킬"은 직쇄 또는 분지쇄에 관계없이, 사슬의 탄소 구성원의 총수 N이 n ≤ N ≤ m(여기서, m > n)을 충족시키는 지방족 사슬을 의미한다. 본 명세서에서 언급되는 임의의 이치환체(disubstituent)는 하나보다 많은 부착 가능성이 허용될 때 다양한 부착 가능성을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 이치환체 -A-B-(여기서, A ≠ B임)에 대한 언급은 본 명세서에서, 제1 치환 구성원에 부착된 A 및 제2 치환 구성원에 부착된 B를 갖는 이치환체를 지칭하며, 이는 또한, 제2 치환 구성원에 부착된 A 및 제1 치환 구성원에 부착된 B를 갖는 이치환체를 지칭한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)(및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 및 화학식 (IC))의 화합물, 바람직하게는 상술한 것들 및 본 명세서에 예시된 특이적 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 및 그러한 염을 사용하는 치료 방법을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 동물, 특히 인간에 사용하기 위한, 연방 또는 주정부의 규제 기관, 또는 미국 이외의 국가의 대응 기관, 또는 미국 약전 또는 다른 일반적으로 승인된 약전에 언급된 기관에 의해 승인되거나 승인될 수 있는 것을 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 비독성이거나, 생물학적으로 용인되거나, 그 밖에 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적절한 화학식 (I)(및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 및 화학식 (IC))로 나타낸 화합물의 유리 산 또는 염기의 염을 의미하는 것으로 의도된다. 그것은 모 화합물의 원하는 약리 활성을 지녀야 한다. 전반적으로 문헌[G.S. Paulekuhn, et al., "Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database", J. Med. Chem., 2007, 50:6665-72], 문헌[S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci., 1977, 66:1-19], 및 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002]을 참조한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 약리학적으로 효과적이며 과다한 독성, 자극, 또는 알러지 반응없이 환자의 조직과 접촉하기에 적합한 것들이다. 화학식 (I)(및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 및 화학식 (IC))의 화합물은 충분히 산성인 기, 충분히 염기성인 기, 또는 둘 다의 유형의 작용기를 보유할 수 있으며, 따라서, 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염의 예에는 황산염, 파이로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 일수소 인산염, 이수소 인산염, 메타인산염, 파이로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 아이소부티르산염, 카프로산염, 헵탄산염, 프로피올산염, 옥살산염, 말론산염, 석신산염, 수베르산염, 세바스산염, 푸마르산염, 말레산염, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 다이니트로벤조산염, 하이드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 프탈산염, 설폰산염, 자일렌설폰산염, 페닐아세트산염, 페닐프로피온산염, 페닐부티르산염, 시트르산염, 락트산염, γ-하이드록시부티르산염, 글리콜산염, 타르타르산염, 메탄-설폰산염, 프로판설폰산염, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 만델산염이 포함된다.
화학식 (I)(및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 및 화학식 (IC))의 화합물이 염기성 질소를 함유하는 경우에, 원하는 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 유리 염기를 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산, 인산 등으로 처리하거나, 유기 산, 예컨대 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 이세티온산, 석신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜산(pyranosidyl acid), 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시산, 예컨대 만델산, 시트르산, 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산, 글루타르산 또는 글루탐산, 방향족산, 예컨대 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산, 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 라우릴설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 본 명세서에 예로서 주어진 것들과 같은 산의 임의의 상용성 혼합물, 및 당해 기술분야의 통상의 기술 수준을 고려하여, 등가물 또는 허용되는 대체물로서 간주되는 임의의 다른 산 및 이들의 혼합물로 처리함으로써 제조될 수 있다.
화학식 (I)(및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 및 화학식 (IC))의 화합물이 카르복실산 또는 설폰산과 같은 산인 경우에, 원하는 약제학적으로 허용되는 염은 임의의 적절한 방법, 예를 들어 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예를 들어 아민(1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 본 명세서에 예로서 주어진 것들과 같은 염기의 임의의 상용성 혼합물, 및 당해 기술분야의 통상의 기술 수준을 고려하여, 등가물 또는 허용가능한 대체물로서 간주되는 임의의 다른 염기 및 이의 혼합물로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적절한 염의 예시적인 예에는 아미노산, 예컨대 N-메틸-D-글루카민, 라이신, 콜린, 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 탄산염, 중탄산염, 1차, 2차, 및 3차 아민, 및 환상 아민, 예컨대 트로메타민, 벤질아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 및 피페라진으로부터 유도되는 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄, 및 리튬으로부터 유도되는 무기 염이 포함된다.
본 발명은 또한 화학식 (I)(및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 및 화학식 (IC))의 화합물의 약제학적으로 허용되는 전구약물, 및 이러한 약제학적으로 허용되는 전구약물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다. 용어 "전구약물"은 지정된 화합물의 전구체를 의미하며, 이는 대상체에게 투여된 후에 가용매 분해 또는 효소적 절단과 같은 화학적 또는 생리적 과정을 통해, 또는 생리적 조건 하에(예를 들어, 생리적 pH에 도달하면 전구약물이 화학식 (I)의 화합물로 전환됨), 생체내에서 그 화합물을 생성한다. "약제학적으로 허용되는 전구약물"은 비독성이며, 생물학적으로 용인되며, 그 밖에 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 전구약물이다. 적절한 전구약물 유도체의 선택과 제조를 위한 예시적인 절차는 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다
예시적인 전구약물에는 아미드 또는 에스테르 결합을 통하여 화학식 (I)(및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 및 화학식 (IC))의 화합물의 유리 아미노 기, 하이드록실 기, 또는 카르복실산 기에 공유 결합되는, 아미노산 잔기, 또는 2개 이상(예를 들어, 2개, 3개, 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 사슬을 갖는 화합물이 포함된다. 아미노산 잔기의 예에는 통상 3 문자 기호(three letter symbol)로 표기되는 20개의 자연 발생 아미노산뿐만 아니라, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 아이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰도 포함된다.
예를 들어, 화학식 (I)(및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 및 화학식 (IC))의 구조의 유리 카르복실 기를 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화함으로써, 추가의 전구약물 유형이 생성될 수 있다. 아미드의 예에는 암모니아, 1차 C1-6알킬 아민 및 2차 다이(C1-6알킬) 아민으로부터 유도된 것들이 포함된다. 2차 아민에는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 모이어티가 포함된다. 아미드의 예에는 암모니아, C1-3알킬 1차 아민 및 다이(C1-2알킬)아민으로부터 유도된 것들이 포함된다. 본 발명의 에스테르의 예에는 C1-7알킬, C5-7사이클로알킬, 페닐 및 페닐(C1-6알킬) 에스테르가 포함된다. 바람직한 에스테르에는 메틸 에스테르가 포함된다. 전구약물은 또한 문헌[Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130]에 개요된 것들과 같은 절차에 따라, 헤미석시네이트, 포스페이트 에스테르, 다이메틸아미노아세테이트, 및 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐을 비롯한 기들을 사용하여 유리 하이드록시 기를 유도체화함으로써 제조될 수 있다. 하이드록시 기 및 아미노 기의 카르바메이트 유도체가 또한 전구약물을 생성할 수 있다. 하이드록시 기의 카르보네이트 유도체, 설포네이트 에스테르, 및 설페이트 에스테르가 또한 전구약물을 제공할 수 있다. 아실 기가 하나 이상의 에테르, 아민, 또는 카르복실산 작용기로 선택적으로 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나, 아실 기가 상술한 아미노산 에스테르인 경우에는, (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서의 하이드록시 기의 유도체화도 전구약물을 생성하기에 유용하다. 이러한 유형의 전구약물은 문헌[Robinson et al., J Med Chem. 1996, 39 (1), 10-18]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 유리 아민은 또한 아미드, 설폰아미드 또는 포스폰아미드로서 유도체화될 수 있다. 이들 전구약물 모이어티는 모두 에테르, 아민 및 카르복실산 작용기를 비롯한 기들을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)(및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 및 화학식 (IC))의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사물에 관한 것이며, 이는 또한 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. "약제학적으로 활성인 대사물"은 화학식 (I)(및 해당하는 경우, 화학식 (IA), 화학식 (IB), 및 화학식 (IC))의 화합물 또는 이의 염의 약리학적으로 활성인 체내 대사물을 의미한다. 화합물의 전구약물 및 활성 대사물은 당업계에 알려져 있거나 이용가능한 일상적인 기법을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Bertolini, et al., J Med Chem. 1997, 40, 2011-2016]; 문헌[Shan, et al., J Pharm Sci. 1997, 86 (7), 765-767]; 문헌[Bagshawe, Drug Dev Res. 1995, 34, 220-230]; 문헌[Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224-331]; 문헌[Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985)]; 및 문헌[Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)]을 참조한다.
본 발명의 화학식 (I)(및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 및 화학식 (IC))의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 전구약물, 및 약제학적으로 활성인 대사물은 본 발명의 방법에서 GluN2B 수용체의 조절제로서 유용하다. 이러한 조절제로서의 화합물은 길항제, 효능제(agonist) 또는 역효능제로서 작용할 수 있다. 용어 "조절제"에는 억제제 및 활성화제 둘 모두가 포함되며, 여기서 "억제제"는 GluN2B 수용체의 발현 또는 활성을 감소, 방지, 불활성화, 탈감작 또는 하향-조절하는 화합물을 지칭하고, "활성화제"는 GluN2B 수용체의 발현 또는 활성을 증가, 활성화, 촉진, 감작 또는 상향-조절하는 화합물이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료" 또는 "치료하는"은 GluN2B 수용체 활성의 조절을 통해 치료적 또는 예방적 효과를 일으킬 목적으로 대상체에게 본 발명의 활성제 또는 조성물을 투여하는 것을 지칭한다. 치료에는 GluN2B 수용체 활성의 조절을 통해 매개되는 질병, 장애 또는 질환, 또는 그러한 질병, 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상의 역전, 개선, 경감, 진행의 억제, 중증도의 감소, 또는 예방이 포함된다. 용어 "대상체"는 이러한 치료를 필요로 하는 포유류 환자, 예컨대 인간을 지칭한다.
따라서, 본 발명은 우울증, 경조증, 조증 및 혼합형 양극성 장애 I형; 양극성 장애 II형; 우울장애, 예컨대 일회성 우울삽화 또는 재발성 주요 우울장애, 경도 우울장애, 치료 저항성 우울증, 산후 발병 우울장애, 파괴적 기분조절 곤란 장애, 정신병적 증상을 동반한 우울장애; 순환기질, 기분변조, 정상기분; 및 월경전 불쾌기분장애와 같은 지속성 기분장애; 불안장애, 범불안장애, 광장공포증을 동반하거나 동반하지 않는 공황장애, 특정 공포증, 사회불안장애, 만성 불안장애; 강박장애; 심한 스트레스에 대한 반응 및 적응 장애, 예컨대 외상 후 스트레스 장애(PTSD); 기타 신경증성 장애, 예컨대 이인증-비현실감 증후군; 아스퍼거 증후군 및 레트 증후군, 자폐성 장애, 소아 자폐증 및 정신지체 및 상동적 운동을 수반한 과활동성 장애를 포함하지만 이로 한정되지 않는 전반적 발달장애, 특정 운동기능 발달장애, 특정 학업기술 발달장애; 출산 후(산후) 및 출산 전 우울증; 신경성 식욕부진, 신경성 과식증, 이식증 및 폭식 장애를 포함하지만 이로 한정되지 않는 섭식장애; 파킨슨병; 이차 파킨슨증, 예컨대 뇌염후 파킨슨증; 다른 장애에 포함된 파킨슨증; 루이소체병; 기저핵의 퇴행성 질병; 진전, 본태성 진전 및 약물 유발성 진전, 간대성 근경련, 무도병 및 약물 유발성 무도병, 약물 유발성 틱 및 기질적 원인의 틱, 약물 유발성 급성 근육긴장이상, 약물 유발성 지발성 운동이상, 레보도파(L-dopa) 유발성 운동이상을 포함하지만 이로 한정되지 않는 기타 추체외로 및 운동장애; 신경이완제 악성 증후군(NMS), 신경이완제 유발성 파킨슨병, 신경이완제 유발성 조발성(early onset) 또는 급성 운동이상, 신경이완제 유발성 급성 근육긴장이상, 신경이완제 유발성 급성 좌불안석증, 신경이완제 유발성 지발성 운동이상, 신경이완제 유발성 진전을 포함하지만 이로 한정되지 않는 신경이완제 유발성 운동장애; 하지 불안 증후군, 근육강직 증후군; 국소성 근육긴장이상, 다소성 또는 분절성 근육긴장이상, 염전성 근육긴장이상, 반구성, 전신성 및 지발성 근육긴장이상(정신약리학적 약물에 의해 유발됨) 포함하지만 이로 한정되지 않는 근육긴장이상과 같은 GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애, 또는 질환으로 진단되거나 이를 앓고 있는 대상체를 치료하기 위하여 본 명세서에 기재된 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 국소성 근육긴장이상은 경부 근육긴장이상(사경), 안검 경련(눈꺼풀 경련), 사지 근육긴장이상(서경과 같은 사지의 경련), 구강하악 근육긴장이상 및 경련성 발성장애(성대 경련); 국소발병의 발작을 동반한 국소화관련(초점성) (부분적) 특발성 간질 및 간질 증후군, 단순부분발작을 동반한 국소화관련(초점성) (부분적) 증상성 간질 및 간질 증후군, 복합부분발작을 동반한 국소화관련(초점성) (부분적) 증상성 간질 및 간질 증후군, 전신성 특발성 간질 및 간질 증후군(영아기 마이오클로누스 간질, 신생아 경련(가족성), 소아기 압상스 간질(피크노렙시), 각성시 대발작을 동반한 간질, 압상스 간질, 마이오클로누스 간질(충동성 소발작) 및 비특이성 무긴장성, 간대성, 마이오클로누스, 긴장성, 강직 간대성 간질발작을 포함하지만 이로 한정되지 않음)을 포함한 간질; 마이오클로누스 압상스를 동반한 간질, 마이오클로누스-기립불능 발작, 영아연축, 레녹스-가스토 증후군, 살람발작, 증상성 조기 마이오클로누스 뇌병증, 웨스트 증후군, 소발작 및 대발작; 간질지속증; 지속성 신체형 장애; 급성, 만성 및 만성 난치성 통증, 두통; 등통증, 치통, 복통, 요통, 관절통을 포함하지만 이로 한정되지 않는 생리적 과정 및 신체 장애와 관련된 급성 및 만성 통증; 류머티즘, 근육통, 신경통 및 섬유근육통을 포함하지만 이로 한정되지 않는 근골격계 및 결합조직 질병과 관련된 급성 및 만성 통증; 삼차신경통, 대상포진후 신경통, 통증을 동반한 환상지 증후군, 손목 터널 증후군, 좌골신경의 병변, 당뇨병성 단일신경병증 등의 신경, 신경근 및 신경총 장애와 관련된 급성 및 만성 통증; 유전성 및 특발성 신경병증, 염증성 다발신경병증, 약물, 알코올 또는 독성물질에 의한 다발신경병증, 신생물성 질병에서의 다발신경병증, 당뇨병성 다발신경병증 등의 다발신경병증 및 말초신경계통의 기타 장애와 관련된 급성 및 만성 통증; 및 급성 신경변성, 예컨대 두개내 뇌손상, 예컨대 뇌졸중, 미만성 및 국소성 뇌손상, 경막외, 경막하 및 지주막하 출혈, 및 만성 신경변성, 예컨대 알츠하이머병, 헌팅턴병, 다발성 경화증 및 ALS; 지주막하 출혈, 뇌내 출혈 및 기타 비외상성 두개내 출혈, 뇌경색, 뇌졸중, 뇌경색을 유발하지 않는 뇌전동맥 및 대뇌동맥의 폐색 및 협착, 대뇌동맥의 박리, 뇌동맥류, 대뇌 죽상경화증, 진행성 혈관성 백질뇌증, 고혈압성 뇌증, 두개내 정맥계통의 비화농성 혈전증, 뇌동맥염, 뇌 아밀로이드 혈관병증 및 뇌혈관 질병의 후유증; 녹내장 및 기타 신경병증; 치매, 혈관성 치매, 루이소체 치매, 전두측두엽 치매 및 HIV 치매; 현기증 및 안진; 이명; 신경정신학적 전신성 홍반성 루푸스; 파괴적 기분조절 곤란 장애; 정신분열증 스펙트럼 장애; 및 수면-각성 장애를 포함한다.
본 발명의 치료 방법에 있어서, 본 발명의 약제학적 작용제(pharmaceutical agent)의 유효량은 이러한 질병, 장애, 또는 질환을 앓고 있거나 이것을 갖는 것으로 진단된 대상체에게 투여된다. "유효량"은 통상 지정된 질병, 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 환자에 있어서의 원하는 치료적 또는 예방적 효과를 가져오기에 충분한 양 또는 용량을 의미한다. 본 발명의 화합물의 유효량 또는 유효 용량은 모델링, 용량 점증 연구 또는 임상 시험과 같은 일상적 방법에 의해, 그리고 일상적 인자들, 예를 들어 투여 또는 약물 전달의 방식 또는 경로, 화합물의 약동학적 특성, 질병, 장애, 또는 질환의 중증도 및 경과, 대상체의 이전의 치료 또는 진행 중인 치료, 대상체의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단을 고려함으로써 확인될 수 있다. 용량의 예는, 단회 또는 분할 투여 단위(예를 들어, BID, TID, QID)로 약 0.001 내지 약 200 mg(화합물)/㎏(대상체의 체중)/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 100 mg/㎏/일, 또는 약 1 내지 35 mg/㎏/일의 범위이다. 70 ㎏의 인간인 경우, 적절한 투여량에 대한 예시적인 범위는 약 0.05 내지 약 7 g/일 또는 약 0.2 내지 약 2.5 g/일이다.
환자의 질병, 장애, 또한 질환의 개선이 일어났다면, 용량은 예방적 치료 또는 유지 치료를 위해 조절될 수 있다. 예를 들어, 투여 용량 또는 투여 빈도, 또는 이들 둘 모두는 증상에 따라 원하는 치료 또는 예방 효과가 유지되는 수준으로 감소될 수 있다. 물론, 증상이 적절한 수준으로 경감되었다면, 치료는 중단될 수 있다. 그러나, 환자는 증상의 재발 시에 장기적으로 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
추가적으로, 본 발명의 활성제는 상기 질환들의 치료에서 추가의 활성 성분들과 병용되어 사용될 수 있다. 추가의 활성 성분은 표 1의 화합물의 활성제와 별도로 동시 투여될 수 있거나, 이러한 작용제와 함께 본 발명의 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 예시적인 실시 형태에서, 추가의 활성 성분은 GluN2B 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 질병의 치료에 유효한 것으로 알려져 있거나 밝혀진 것들, 예컨대 다른 GluN2B 조절제 또는 특정 질환, 장애, 또는 질병과 관련된 다른 표적에 대하여 활성을 갖는 화합물이다. 병용물은 효능을 증가시키거나(예를 들어, 본 발명의 활성제의 효능 또는 유효성을 높이는 화합물을 병용물에 포함시킴으로써), 하나 이상의 부작용을 감소시키거나, 본 발명의 활성제의 필요 용량을 감소시키는 작용을 할 수 있다.
본 발명의 활성제는 본 발명의 약제학적 조성물을 제형화하기 위해, 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 활성 성분과 병용하여 사용된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 (a) 적어도 하나의 본 발명의 활성제의 유효량; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 부형제"는 비독성이면서 생물학적 내성을 나타내며, 그 밖에 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 물질, 예컨대 약리학적 조성물에 첨가되거나, 아니면 작용제의 투여를 촉진시키도록 비히클, 담체, 또는 희석제로서 사용되고 이것과 상용성을 갖는 불활성 물질을 지칭한다. 부형제의 예에는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당 및 전분 종류, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물유 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
활성제의 하나 이상의 용량 단위를 포함하는 약제학적 조성물의 전달 형태는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되거나 이용할 수 있게 된 적절한 약제학적 부형제 및 배합 기법을 이용하여 제조될 수 있다. 조성물은 적절한 전달 경로, 예를 들어 경구, 비경구, 직장, 국소, 또는 안구 경로에 의해, 또는 흡입에 의해 본 발명의 방법에서 투여될 수 있다.
제제는 정제, 캡슐, 샤세(sachet), 당의정, 분말, 과립, 로젠지(lozenge), 재구성용 분말, 액체 제제, 또는 좌제의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 정맥내 주사, 국소 투여, 또는 경구 투여용으로 제형화된다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 용액, 에멀젼, 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 경구 조성물을 제조하기 위해, 화합물은 예를 들어, 1일 약 0.05 내지 약 100 mg/㎏, 또는 1일 약 0.05 내지 약 35 mg/㎏, 또는 1일 약 0.1 내지 약 10 mg/㎏의 투여량을 산출하도록 제형화될 수 있다. 예를 들어, 1일 약 5 mg 내지 5 g의 총 1일 투여량은 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여하여 달성될 수 있다.
경구 정제는 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어 불활성 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제와 혼합된 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 적절한 불활성 충전제에는 탄산나트륨 및 탄산칼슘, 인산나트륨 및 인산칼슘, 락토스, 전분, 당, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 소르비톨 등이 포함된다. 예시적인 액체 경구 부형제에는 에탄올, 글리세롤, 물 등이 포함된다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈(PVP), 전분글리콜산나트륨, 미결정성 셀룰로스 및 알긴산은 적절한 붕해제이다. 결합제에는 전분 및 젤라틴이 포함된다. 윤활제는 존재하는 경우, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 필요에 따라, 정제는 위장관에서의 흡수를 지연시키도록 모노스테아르산글리세릴 또는 다이스테아르산글리세릴과 같은 물질로 코팅되거나, 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.
경구 투여용 캡슐은 경질 및 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 본 발명의 화합물은 고형, 반고형, 또는 액상 희석제와 혼합될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 본 발명의 화합물을 물, 오일, 예를 들어 땅콩유 또는 올리브유, 액체 파라핀, 단쇄 지방산의 모노- 및 다이글리세라이드의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 400, 또는 프로필렌 글리콜과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체는 현탁액, 용액, 에멀젼 또는 시럽의 형태일 수 있거나, 사용 전에 물이나 다른 적절한 비히클과의 재구성을 위한 건조 제품으로서 제공되거나 동결 건조될 수 있다. 이러한 액체 조성물은 약제학적으로 허용되는 부형제, 예컨대 현탁화제(예를 들어, 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 알긴산나트륨, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 스테아르산알루미늄 겔 등); 비수성 비히클, 예를 들어, 오일(예를 들어, 아몬드 오일 또는 분별된 코코넛 오일), 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올, 또는 물; 방부제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 습윤제, 예를 들어 레시틴; 및, 필요에 따라, 향미제 또는 착색제를 선택적으로 함유할 수 있다.
본 발명의 활성제는 또한 비경구 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 좌제로 직장 투여용으로 제형화될 수 있다. 정맥내, 근육내, 복막내, 또는 피하 경로를 비롯한 비경구적 사용의 경우, 본 발명의 화합물은 적절한 pH 및 등장성이 되도록 완충된, 멸균 수용액 또는 현탁액이나, 비경구용으로 허용되는 오일로 제공될 수 있다. 적절한 수성 비히클은 링거액 및 등장 식염수를 포함한다. 그러한 형태는 앰플 또는 일회용 주사 기구와 같은 단위 용량 형태, 적절한 용량을 꺼낼 수 있는 바이알과 같은 다회 용량 형태, 또는 주사용 제형을 제조하는 데 사용될 수 있는 고체 형태나 예비농축물(pre-concentrate)로 제공될 것이다. 예시적인 주입 용량은 수 분 내지 수 일 범위의 기간에 걸쳐 약제학적 담체와 혼합되는 화합물이 약 1 내지 1000 ㎍/㎏/분인 범위일 수 있다.
국소 투여의 경우, 화합물은 비히클에 대하여 약 0.1% 내지 약 10%의 약물의 농도로 약제학적 담체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 화합물을 투여하는 다른 방식은 경피 전달에 영향을 주기 위해 패치 제형을 이용할 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 방법에서, 예를 들어 적절한 담체를 또한 포함하는 분무 제형으로 비강 또는 경구 경로를 통하여 흡입에 의해 투여될 수 있다.
이제부터, 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물은 이의 일반적인 제조를 위한 하기 예시적인 합성 반응도식 및 후술하는 구체적인 실시예를 참조하여 설명될 것이다. 당해 기술분야의 숙련가는 본 명세서의 각종 화합물을 얻기 위해, 적절하게 보호되거나 보호되지 않고서 최종적으로 원하는 치환체를 반응도식을 통해 이동시켜, 원하는 생성물을 얻도록 출발물질이 적절히 선택될 수 있음을 인지할 것이다. 대안적으로, 최종적으로 원하는 치환체 대신에, 반응도식을 통해 가질 수 있으며, 필요에 따라 원하는 치환체로 치환될 수 있는 적절한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 달리 명시되지 않으면, 변수는 화학식 (I)에 대하여 상기에 정의된 바와 같다. 반응은 용매의 융점과 환류 온도 사이에서, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 행해질 수 있다. 반응은 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열을 사용하여 가열될 수 있다. 반응은 또한 용매의 통상적인 환류 온도를 초과하여 밀폐된 압력 용기에서 행해질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 약어 및 두문자어는 다음을 포함한다.
[표 2]
Figure pct00086
*(문헌[Collingridge, G.L, et al, Neuropharmacology, 2009, 56, 2-5])
예비 실시예
이제부터, 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물은 이의 일반적인 제조를 위한 하기 예시적인 합성 반응도식 및 후술하는 구체적인 실시예를 참조하여 설명될 것이다.
[반응도식 1]
Figure pct00087
반응도식 1에 따르면, 구매가능하거나 합성에 의해 접근가능한 6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘을 당업자에게 알려진 조건 하에서 할로겐화하여 화학식 (V)의 화합물(여기서, R1은 할로임)을 얻는다. 예를 들어, 6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘을 0 내지 100℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴(ACN) 등 중에서 친전자성 불소 공급원, 예컨대 N-플루오로벤젠설폰이미드(NFSI), N-플루오로-o-벤젠다이설폰이미드(NFOBS), 또는 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-다이아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)(Selectflor®), 바람직하게는 Selectflor®를 사용하여 플루오르화하여 화학식 (V)의 화합물(여기서, R1은 F임)을 얻는다.
[반응도식 2]
Figure pct00088
반응도식 2에 따르면, 화학식 (VI)의 2-할로아세틸 클로라이드(여기서, X는 Cl 또는 Br임), 예컨대 2-클로로아세틸 클로라이드, 2-브로모아세틸 클로라이드 등을 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 용매, 예컨대 아세토니트릴(ACN) 또는 다이클로로메탄(DCM) 중에서 적합한 염기, 예컨대 트라이에틸아민(TEA) 또는 중탄산나트륨의 존재 하에서, 구매가능하거나 합성에 의해 접근가능한 적합하게 치환된 화학식 (VII)의 아세티딘(여기서, Ra는 H, 할로, 또는 C1-6알킬이고, n은 1 또는 2임), 또는 적합하게 치환된 화학식 (IX)의 헤테로사이클로알킬아민(여기서, 고리 A는 화학식 (IB)에 기재된 바와 같음), 또는 적합하게 치환된 화학식 (XI)의 아민(여기서, Rd는 C3-6사이클로알킬 또는 2개의 F 구성원으로 치환된 C3-6사이클로알킬이고, Re는 H 또는 CH3임)과 반응시켜 화학식 (VIII), 화학식 (X), 및 화학식 (XII)의 화합물을 얻는다.
[반응도식 3]
Figure pct00089
반응도식 3에 따르면, 적합한 용매, 예컨대 DCM 중에서 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드(DAST) 등을 사용하여 브로모아릴 카르브알데하이드(II)의 다이플루오르화를 달성하여 브로모 (다이플루오로메틸)아릴(III)을 얻는다. 브로모 (다이플루오로메틸)아릴(III)을 당업자에게 알려진 방법에 의해 붕소화하는데, 예를 들어 브로모 (다이플루오로메틸)아릴(III)을 용매, 예컨대 다이메틸설폭사이드(DMSO) 또는 1,4-다이옥산 중 전이 금속 촉매, 예를 들어 1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(Pd(dppf)Cl2), 및 염기, 예컨대 KOAc 및 비스(피나콜레이토)다이보론으로 처리하여 화학식 (IV)의 화합물을 얻는다.
대안적으로, 화학식 (III)의 화합물, 예를 들어 2-브로모-5-(다이플루오로메틸)티오펜을 용매, 예컨대 에테르 또는 테트라하이드로푸란(THF) 등 중에서 약 -78℃의 온도에서 염화리튬의 존재 또는 부재 하에서, 유기리튬 또는 유기마그네슘 시약을 사용하여 브로마이드의 금속 할로겐 교환을 통해 붕소화한 후, 2-아이소프로록시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란으로 처리하여 화학식 (IV)의 화합물, 예를 들어 2-(5-(다이플루오로메틸)티오펜-2-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 얻는다.
[반응도식 4]
Figure pct00090
반응도식 4에 따르면, 화학식 (V)의 화합물(여기서, R1은 H, CH3, 또는 F임)을 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 다이메틸포름아미드(DMF) 등 중에서 염기, 예컨대 Cs2CO3, NaH 등을 사용하여 화학식 (VIII), (X), 또는 (XII)의 화합물(여기서, X는 Cl 또는 Br임)로 알킬화하여 화학식 (XIII)의 화합물(여기서, R2는 청구항 1에 정의된 바와 같음)을 얻는다. 화학식 (XIII)의 화합물을 금속-매개 교차-커플링 반응으로 반응시켜 화학식 (I)의 화합물(여기서, Ar1은 청구항 1에 정의된 바와 같음)을 얻는다. 예를 들어, 화학식 (XIII)의 화합물(여기서, H, CH3, 또는 F임)을 60 내지 120℃ 범위의 온도에서 약 16 내지 48시간의 기간 동안 적합한 용매, 예컨대 1,4-다이옥산, DMF, 아세토니트릴(ACN), 물, 또는 이들의 혼합물 중에서 팔라듐 촉매, 예컨대 PdCl2(dtbpf), Pd(PPh3)4, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(PdCl2(PPh3)2), 다이클로로메탄을 갖는 비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물, (2-다이사이클로헥실포스피노-2′,6′-다이아이소프로폭시-1,1′-바이페닐)[2-(2′-아미노-1,1′-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트(RuPhos Pd G3), [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(Pd(dppf)Cl2) 등; 염기, 예컨대 KF, K3PO4, Na2CO3 수용액, Cs2CO3 등의 존재 하에서, 적합하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 보론산, 보로네이트 에스테르 등과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
[반응도식 5]
Figure pct00091
반응도식 5에 따르면, 화학식 (V)의 화합물(여기서, R1은 H, CH3, 또는 F임)을 금속-매개 교차-커플링 반응으로, 앞서 기재된 바와 같이 적합하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 보론산, 보로네이트 에스테르와 반응시켜 화학식 (XIV)의 화합물(여기서, Ar1은 화학식 (I)에 정의된 바와 같은 기임)을 얻는다. 후속으로, 앞서 기재된 조건을 사용하여 화학식 (VIII), 또는 화학식 (X), 또는 화학식 (XII)의 화합물에 의한 알킬화를 수행하여 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
[반응도식 6]
Figure pct00092
반응도식 6에 따르면, 화학식 (V)의 화합물 또는 화학식 (XV)의 화합물(여기서, R1은 H, CH3, 또는 F이고, Ar1은 화학식 (I)에 기재된 바와 같음)을 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 DMF 등 중에서 친전자체, 예컨대 에틸 2-브로모아세테이트, tert-부틸 2-브로모아세테이트 등; 염기, 예컨대 NaH, Cs2CO3 등을 사용하여 알킬화한다. 화학식 (XIV)의 화합물을 앞서 기재된 조건을 사용하여, 앞서 기재된 바와 같은 금속-매개 교차-커플링 반응으로, 적합하게 치환된 페닐 또는 티에닐 보론산 또는 에스테르와 커플링하여 화학식 (XVI)의 화합물을 얻는다.
화학식 (XVI)의 화합물(여기서, Ar1은 CH2OH로 치환된 페닐임)을 1 내지 4시간의 기간 동안 적합한 용매, 예컨대 DCM 등 중에서 플루오르화제, 예컨대 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트라이플루오라이드(Deoxo-Fluor®)로 플루오르화하여 화학식 (XVI)의 화합물(여기서, Ar1은 CH2F로 치환된 페닐임)을 얻는다.
적합한 용매, 예컨대 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), THF, ACN, H2O, 또는 이들의 혼합물 중에서 염기성 조건, 예컨대 NaOH, LiOH, KOH 등 하에서 화학식 (XVI)의 에스테르를 비누화하여 화학식 (XVII)의 화합물을 얻는다. 대안적으로, 실온(rt) 내지 80℃ 범위의 온도에서 산성 용매, 예컨대 6 N HCl 수용액 등을 사용하여 화학식 (XVI)의 에스테르의 산 가수분해를 달성하여 화학식 (XVII)의 화합물을 얻는다. 소정의 경우에, 분리된 에스테르(XVI)가 단리되지 않은 상태에서, 계내(in situ) 에스테르 가수분해가 일어나서 화학식 (XVII)의 화합물을 얻을 수 있음이 이해될 것이다.
[반응도식 7]
Figure pct00093
반응도식 7에 따르면, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R1은 H, CH3, 또는 F이고, Ar1은 적합하게 치환된 페닐 또는 티에닐이고, R2는 청구항 1에 정의된 바와 같음)을 통상적인 아미드 결합-형성 기법, 예컨대 당업자에게 잘 알려진 커플링 반응(예컨대, HATU(1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트), BOP(벤조트라이아졸- 1-일옥시-트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트), 또는 산 클로라이드로의 산의 전환)에 의해 제조한다. 예를 들어, 화학식 (IX)의 적합하게 치환된 헤테로사이클로알킬 아민, 또는 화학식 (XVIII)의 적합하게 치환된 아제티딘, 또는 화학식 (XI)의 아민(여기서, Rd는 청구항 1에 정의된 바와 같고, Re는 H 또는 CH3임)을, 선택적으로 하이드록시벤조트라이아졸(HOBt) 및/또는 촉매, 예컨대 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP); 할로트리스아미노포스포늄 염, 예컨대 (벤조트라이아졸-1-일옥시)트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 또는 브로모트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBroP®); 적합한 피리디늄 염, 예컨대 2-클로로-1-메틸 피리디늄 클로라이드; 또는 다른 적합한 커플링제, 예컨대 N,N,N′,N′-테트라메틸-O-(1H-벤조트라이아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스포리난-2,4,6-트라이옥사이드(T3P®) 등의 존재 하에서, 화학식 (XVII)의 산 화합물(여기서, 산은 적절한 활성화 시약, 예를 들어 카르보다이이미드, 예컨대 N,N'-다이사이클로헥실카르보다이이미드(DCC) 또는 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드(EDC, EDAC 또는 EDCI)를 사용하여 활성화됨)과 반응시킨다. 약 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서, 선택적으로 3차 아민, 예컨대 N-메틸모르폴린, N-에틸다이아이소프로필아민(DIEA, DIPEA), 또는 트라이에틸아민(TEA)의 존재 하에서, 적합한 용매, 예컨대 DCM, THF, DMF 등 중에서 커플링 반응을 수행하여 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
화학식 (I)의 화합물은 당업자에게 알려진 방법을 사용하여 이의 상응하는 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 아민을 용매, 예컨대 Et2O, CH2Cl2, THF, MeOH, 클로로포름 또는 아이소프로판올 중에서 트라이플루오로아세트산, HCl 또는 시트르산으로 처리하여, 상응하는 염 형태를 얻는다. 대안적으로, 트라이플루오로아세트산 또는 포름산 염은 역상 HPLC 정제 조건의 결과로서 얻어진다. 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 결정 형태는 극성 용매(극성 용매의 혼합물 및 극성 용매의 수성 혼합물을 포함함) 또는 비극성 용매(비극성 용매의 혼합물을 포함함)로 재결정하여, 결정 형태로 얻어질 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 그에 따라 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우에, 이는 추가로 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 그러한 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
전술된 반응도식에 따라 제조된 화합물은 형태 특이적 합성 또는 분해에 의해 단일 거울상 이성질체와 같은 단일 형태로서 얻어질 수 있다. 상기 반응도식에 따라 제조된 화합물은 대안적으로 다양한 형태의 혼합물, 예컨대 라세미(1:1) 또는 비라세미(1:1이 아님) 혼합물로서 얻어질 수 있다. 거울상 이성질체의 라세미 및 비라세미 혼합물이 얻어지는 경우, 단일 거울상 이성질체는 당업자에게 공지된 통상적인 분리 방법, 예를 들어 키랄 크로마토그래피, 재결정, 부분입체 이성질체 염 형성, 부분입체 이성질체 부가물로의 유도체화, 생체내 변환(biotransformation) 또는 효소 변환을 이용하여 분리될 수 있다. 위치 이성질체 또는 부분입체 이성질체 혼합물이 얻어지는 경우, 적용 가능한 경우, 단일 이성질체는 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화를 이용하여 분리될 수 있다.
하기 구체적인 실시예는 본 발명 및 다양한 바람직한 실시 형태를 더욱 더 설명하기 위해 제공된다.
실시예
하기 실시예에 기재된 화합물 및 상응하는 분석 데이터를 얻는 데 있어서, 달리 지시되지 않는 한, 하기 실험 및 분석 프로토콜을 따랐다.
달리 언급되지 않는 한, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온(rt)에서 자석 교반하였다. 용액을 "건조시킨" 경우, 이것은 일반적으로 건조제, 예컨대 Na2SO4 또는 MgSO4로 건조시켰다. 혼합물, 용액 및 추출물을 "농축시키는" 경우에는, 이를 전형적으로 감압 하에서 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 마이크로파 조사 조건 하에서의 반응을 Biotage Initiator 또는 CEM(Microwave Reactor) Discover 기기에서 수행하였다.
연속류(continuous flow) 조건 하에서 수행된 반응의 경우, "LTF-VS 혼합기를 통해 유동된"이란, 달리 지시되지 않는 한, 1/16" PTFE 튜빙을 통해 LTF-VS 혼합기(Little Things Factory GmbH)(http://www.ltf-gmbh.com))로 일렬로 늘어선 Chemyx Fusion 100 Touch Syringe Pump의 사용을 지칭한다.
순상 실리카 겔 크로마토그래피(FCC)를 미리 충전된 카트리지를 사용하여 실리카 겔(SiO2) 상에서 수행하였다.
분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP HPLC)를 다음 중 하나에서 수행하였다:
방법 A. Xterra 분취용(Prep) RP18 컬럼(5 μm, 30 x 100 또는 50 x 150 mm) 또는 XBridge C18 OBD 컬럼(5 μm, 30 x 100 또는 50 x 150 mm), 및 20 mM NH4OH 중의 5% ACN에서 2분간 유지, 그 다음에 15분간에 걸친 5 내지 99% ACN의 구배, 그 후에 99% ACN에서 5분간 유지의 이동상(40 또는 80 mL/분의 유량으로 수행됨)을 사용하는 Agilent HPLC.
또는
방법 B. Inertsil ODS-3 컬럼(3 μm, 30 x 100 mm, T = 45℃), H2O 중의 5% ACN(둘 모두 0.05% TFA를 함유함)에서 1분간 유지, 그 다음에 6분간에 걸친 5 내지 99% ACN의 구배, 그 후에 99% ACN에서 3분간 유지의 이동상(80 mL/분의 유량으로 수행됨)을 사용하는 Shimadzu LC-8A 시리즈 HPLC.
또는
방법 C. XBridge C18 OBD 컬럼(5 μm, 50 x 100 mm), H2O 중의 5% ACN(둘 모두 0.05% TFA를 함유함)에서 1분간 유지, 그 다음에 14분간에 걸친 5 내지 99% ACN의 구배, 그 후에 99% ACN에서 10분간 유지의 이동상(80 mL/분의 유량으로 수행됨)을 사용하는 Shimadzu LC-8A 시리즈 HPLC.
또는
방법 D. XBridge C18 컬럼(5 μm, 100 x 50 mm), 10분간에 걸친 20 mM NH4OH 중의 5 내지 99% ACN, 그 다음에 99% ACN에서 2분간 유지의 이동상(80 mL/분의 유량으로 수행됨)을 사용하는 Gilson HPLC.
또는
방법 E. Gemini-NX C18 컬럼(5 μM, 30 x 100 mm), 및 16분 또는 18분에 걸쳐 0.1% NH4OH를 함유하는 10 mM (NH4)HCO3 수용액 중의 0 내지 90% ACN:10 mM (NH4)HCO3(9:1)의 이동상(30 mL/분의 유량으로 수행됨)을 사용하는, 수동 Rheodyne 3725i 샘플러를 구비한 Wufeng LC100.
방법 F. C18 XBridge 컬럼(30 x 100 mm 5 um), 이동상: 60%의 물 중 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 용액, 40% CH3CN으로부터 43%의 물 중 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 용액, 57% CH3CN까지의 구배(80 mL/분의 유량으로 수행됨)를 사용하는 Gilson HPLC.
분취용 초임계 유체 고성능 액체 크로마토그래피(SFC)를 Jasco 분취용 SFC 시스템, Berger instruments로부터의 APS 1010 시스템, 또는 SFC-PICLAB-PREP 200(프랑스 아비뇽 소재의 PIC SOLUTION) 중 하나에서 수행하였다. 분리를 40 내지 60 mL/분 범위의 유량으로 100 내지 150 bar에서 행하였다. 컬럼을 35 내지 40℃로 가열하였다.
질량 스펙트럼(MS)은 달리 지시되지 않으면, 포지티브 모드에서 전기분무 이온화(ESI)를 사용하여 애질런트 시리즈 1100 MSD 상에서 획득하였다. 계산된(calcd.) 질량은 정확한 질량에 해당한다.
핵자기 공명(NMR) 스펙트럼은 브루커(Bruker) 모델 DRX 분광계 상에서 획득하였다. 다중도에 대한 정의는 다음과 같다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, br = 넓은. 교환가능한 양성자를 포함하는 화합물의 경우, 상기 양성자는 NMR 스펙트럼을 실행하는 데 사용되는 용매의 선택 및 용액 중의 화합물의 농도에 따라 NMR 스펙트럼 상에서 가시적일 수도 비가시적일 수도 있음을 이해할 것이다.
화학명은 ChemDraw Ultra 17.1(CambridgeSoft Corp., 매사추세츠주 캠브리지 소재) 또는 OEMetaChem V1.4.0.4(Open Eye)를 사용하여 생성하였다.
R* 또는 S*로 지정된 화합물은 절대 배치가 결정되지 않은 순수한 거울상 이성질체 화합물이다.
실시예
중간체 1: 2-클로로-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00094
방법 A. 다이클로로메탄(DCM)(40 mL) 중 클로로아세틸 클로라이드(1.57 mL, 19.7 mmol, 1.42 g/mL) 및 중탄산나트륨(NaHCO3)(4.52 g, 53.8 mmol)의 혼합물에 아르곤 하에서 0℃에서 3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(2.0 g, 17.9 mmol)를 일부씩 첨가하고, 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달되게 하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 침전물을 DCM(3 x 4 mL)으로 세척하였다. 합한 여과액을 증발시켜, 무색 액체로서 표제 화합물(2.70 g, 17.8 mmol, 99%)을 얻었다. MS (ESI): C5H7ClFNO에 대한 질량 계산치, 151.0; m/z 실측치, 152.1 [M+H]+.
방법 B. 탄산칼륨(K2CO3)(46 g, 330 mmol) 및 3-플루오로아제티딘(16.7 g, 150 mmol)을 모든 고체가 완전히 용해될 때까지 100 mL의 증류수 중에서 교반하였다. 이 용액에 100 mL의 DCM을 첨가하고, 2상 반응물을 0℃로 냉각시키고, 클로로아세틸 클로라이드(14.3 mL, 180 mmol)을 적가하면서 격렬하게 교반하였다. 첨가의 완료 시에, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 모든 고체가 용해될 때까지 물로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 4회 추출하였다. 합한 유기물을 농축시켜, 담황색 액체로서 표제 화합물을 얻었으며, 이것은 후속 단계에서 직접 사용하기에 충분히 순수하였다(15.9 g, 105 mmol, 70%). 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 5.54 - 5.15 (m, 1H), 4.68 - 4.50 (m, 1H), 4.48 - 4.26 (m, 2H), 4.28 - 4.11 (m, 1H), 3.92 (s, 2H).
중간체 2: 2-클로로- N -(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드.
Figure pct00095
3-플루오로아제티딘 대신에 3,3-다이플루오로사이클로부탄-1-아민을 사용하여 중간체 1의 방법 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C6H8ClF2NO에 대한 질량 계산치, 183.0; m/z 실측치, 182.1 [M-H]-.
중간체 3: 2-클로로-1-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)에탄-1-온.
Figure pct00096
3-플루오로아제티딘 대신에 3,3-다이플루오로피롤리딘을 사용하여 중간체 1의 방법 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C6H8ClF2NO에 대한 질량 계산치, 183.0; m/z 실측치, 184.1 [M+H]+.
중간체 4: (라세미) 2-클로로-1-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)에탄-1-온.
Figure pct00097
3-플루오로아제티딘 대신에 3-하이드록시피롤리딘을 사용하여 중간체 1의 방법 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C6H10ClNO2에 대한 질량 계산치, 163.0; m/z 실측치, 164.1 [M+H]+.
중간체 5: (라세미) 2-클로로-1-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에탄-1-온.
Figure pct00098
3-플루오로아제티딘 대신에 3-플루오로피롤리딘을 사용하여 중간체 1의 방법 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C6H9ClFNO에 대한 질량 계산치, 165.0; m/z 실측치, 166.1 [M+H]+.
중간체 6: 2-클로로-1-(3-메틸아제티딘-1-일)에탄-1-온.
Figure pct00099
DCM(7.75 mL) 중 3-메틸아제티딘 하이드로클로라이드(500 mg, 4.65 mmol)의 용액에 0℃에서 K2CO3(1.93 g, 14.0 mmol)를 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 0℃에서 클로로아세틸 클로라이드(407 μL, 5.11 mmol, 1.42 g/mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달되게 하고, 17시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 침전물을 DCM(2 x 10 mL)으로 세척하였다. 합한 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 정제(FCC, SiO2, 0 내지 100% DCM/MeOH)를 수행하여, 황색 오일로서 표제 화합물(580 mg, 3.93 mmol, 85%)을 얻었다. MS (ESI): C6H10ClNO에 대한 질량 계산치, 147.1; m/z 실측치, 148.1 [M+H]+.
중간체 7: 2-클로로- N -사이클로부틸아세트아미드.
Figure pct00100
새로 증류된 테트라하이드로푸란(THF)(60 mL) 중 사이클로부틸아민(1.0 g, 14.1 mmol)의 용액에 실온에서 트라이에틸아민(Et3N)(2.16 mL, 15.5 mmol, 0.726 g/mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 0℃에서 클로로아세틸 클로라이드(1.23 mL, 15.5 mmol, 1.42 g/mL)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달되게 하고, 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물(70 mL)에 흡수시키고, 에틸 아세테이트(EtOAc)(1 x 70 mL)로 추출하였다. 유기 층을 1 M 염산(HCl)(1 x 35 mL), 포화 NaHCO3(1 x 35 mL), 및 포화 염화암모늄(NH4Cl)(1 x 35 mL)으로 세척하고, 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정제(FCC, SiO2, 10 내지 100% n-헵탄/EtOAc)를 수행하여 잔류물을 얻었으며, 이것을 n-헵탄(10 mL)으로 분쇄(triturate)하여, 백색 결정질 고체로서 표제 화합물(1.37 g, 9.28 mmol, 66%)을 얻었다. MS (ESI): C6H10ClNO에 대한 질량 계산치,147.1; m/z 실측치, 148.1 [M+H]+.
중간체 8: 2-(5-(다이플루오로메틸)티오펜-2-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란.
Figure pct00101
단계 A. 2-브로모-5-(다이플루오로메틸)티오펜. 다이메틸아미노황 트라이플루오라이드(5.6 mL, 42.4 mmol, 1.22 g/mL)에 아르곤 하에서 0℃에서 5-브로모티오펜-2-카르브알데하이드(2.00 g, 10.5 mmol)를 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물에 0℃에서 2 M 수산화나트륨(NaOH)(10 mL)을 적가함으로써 켄칭(quenching)하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 정제(FCC, SiO2, n-헵탄)를 수행하여, 무색 액체로서 표제 화합물(1.07 g, 5.03 mmol, 48%)을 얻었다. 질량 이온이 MS에서 발견되지 않음.
단계 B. 2-(5-(다이플루오로메틸)티오펜-2-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란. THF(17 mL) 중 2-브로모-5-(다이플루오로메틸)티오펜(930 mg, 4.37 mmol)의 용액에 아르곤 하에서 -78℃에서 n-부틸리튬(n-BuLi)(헥산 중 1.6 M, 3 mL, 4.8 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 THF(2 mL) 중 2-아이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란의 용액(980 μL, 4.8 mmol, 0.912 g/mL)을 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달되게 하고, 이어서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(30 mL) 및 EtOAc(40 mL)로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(1 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 갈색 오일로서 표제 화합물(1.00 g)을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. 상응하는 보론산 MS (ESI): C5H5BF2O2S에 대한 질량 계산치, 178.0; m/z 실측치, 177.1 [M-H]-.
중간체 9: 6-브로모-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘.
Figure pct00102
아세토니트릴(62.5 mL) 중 6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(2.5 g, 12.6 mmol)의 용액에 N-플루오로-N'-(클로로메틸)트라이에틸렌다이아민 비스(테트라플루오로보레이트)(6.7 g, 18.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 22시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(120 mL)에 붓고, EtOAc(80 mL)로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 염기성 역상 분취용 HPLC(방법 E)로 정제하여, 갈색 분말로서 표제 화합물(641 mg, 2.97 mmol, 23%)을 얻었다. MS (ESI): C6H3BrFN3에 대한 질량 계산치, 214.9; m/z 실측치, 216.0 [M+H]+.
중간체 10: 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)- N , N -다이메틸아세트아미드.
Figure pct00103
방법 A. 건성 DMF(40 mL) 중 6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(2.00 g, 10.1 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH(광유 중 60%, 444 mg, 11.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 0℃에서 2-클로로-N,N-다이메틸아세트아미드(1.14 mL, 11.1 mmol, 1.18 g/mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트(EA, EtOAc)(3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 증발시켰다. 정제(FCC, SiO2, 25 내지 100% 헥산/EtOAc)를 수행하여 고체를 얻었으며, 이것을 Et2O(4 mL)로 분쇄하여, 황백색(off-white) 분말로서 표제 화합물(1.83 g, 6.47 mmol, 64%)을 얻었다. MS (ESI): C10H11BrN4O에 대한 질량 계산치, 282.0; m/z 실측치, 283.0 [M+H]+
방법 B. DMF(250 mL) 중 6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(15.0 g, 75.7 mmol)의 용액을 2-클로로-N,N-다이메틸아세트아미드(8.6 mL, 83 mmol) 및 K2CO3(12.6 g, 90.9 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. DMF를 총 부피가 대략 50 mL가 될 때까지 감압 하에서 제거하고, 이어서 물(300 mL)로 희석시키고, 하룻밤 정치하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(14.0 g, 49.5 mmol, 65%)을 얻었다. MS (ESI): C10H11BrN4O에 대한 질량 계산치, 282.0; m/z 실측치, 283.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CHCl3-d) δ 8.60 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.22 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.00 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.99 (s, 3H).
중간체 11: 2-(6-브로모-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)- N , N -다이메틸아세트아미드.
Figure pct00104
6-브로모-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 9)을 사용하여 중간체 10의 방법 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C10H10BrFN4O에 대한 질량 계산치, 300.0; m/z 실측치, 301.0 [M+H]+.
중간체 12: 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-온.
Figure pct00105
DMF(100 mL) 중 6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(10.0 g, 50.5 mmol)의 용액을 2-클로로-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-온(8.42 g, 55.5 mmol) 및 K2CO3(8.4 g, 61 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하고, 수성 층을 DCM(2x)으로 추출하였다. 합한 유기물을 농축시켰다. 잔류 DMF를 헵탄을 사용하여 공비 조건 하에서 제거하였다. 정제(FCC, SiO2, 0 내지 10% DCM/MeOH)를 수행하여 고체를 얻었으며, 이어서 이것을 EtOAc로부터 재결정화하였다. 8.33 g(26.6 mmol, 53%)의 표제 화합물이 단리되었다. MS (ESI): C11H10BrFN4O에 대한 질량 계산치, 312.0; m/z 실측치, 313.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.61 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.51 (dd, J = 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 8.36 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 5.57 - 5.37 (m, 1H), 5.28 (d, J = 4.1 ㎐, 2H), 4.65 - 4.45 (m, 1H), 4.42 - 4.16 (m, 2H), 4.06 - 3.92 (m, 1H).
중간체 13: 1-(아제티딘-1-일)-2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)에탄-1-온.
Figure pct00106
2-클로로-N,N-다이메틸아세트아미드 대신에 1-(아제티딘-1-일)-2-클로로에탄-1-온을 사용하여 중간체 10의 방법 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C11H11BrN4O에 대한 질량 계산치, 294.0; m/z 실측치, 295.0 [M+H]+.
중간체 14: 1-(아제티딘-1-일)-2-(6-브로모-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)에탄-1-온.
Figure pct00107
2-클로로-N,N-다이메틸아세트아미드 대신에 1-(아제티딘-1-일)-2-클로로에탄-1-온을 그리고 6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 6-브로모-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 9)을 사용하여 중간체 10의 방법 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C11H10BrFN4O에 대한 질량 계산치, 312.0; m/z 실측치, 313.0 [M+H]+.
중간체 15: 2-(6-브로모-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-온.
Figure pct00108
6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 6-브로모-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 9)을 사용하여 중간체 12와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C11H9BrF2N4O에 대한 질량 계산치, 329.9; m/z 실측치, 331.0 [M+H]+.
중간체 16: 6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘.
Figure pct00109
탈기된 아세토니트릴(24.4 mL) 및 물(3.76 mL) 중 6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(1.40 g, 7.07 mmol), 2-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(2.31 g, 8.49 mmol), [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(0.673 g, 0.92 mmol) 및 Na2CO3(2.25 g, 21.2 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)에 붓고, 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 정제(FCC, SiO2, 10 내지 50% n-헵탄/EtOAc)를 수행하여 고체를 얻었으며, 이것을 Et2O(4 mL)로 분쇄하여, 황백색 분말로서 표제 화합물(1.41 g, 5.36 mmol, 76%)을 얻었다. MS (ESI): C13H8F3N3에 대한 질량 계산치, 263.1; m/z 실측치, 264.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.48 (br s, 1H), 8.84 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.41 - 8.30 (m, 1H), 8.30 - 8.20 (m, 1H), 8.13 - 7.99 (m, 2H), 7.60 - 7.49 (m, 1H), 7.27 (t, J = 54.1 ㎐, 1H).
중간체 17: 6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘.
Figure pct00110
2-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 2-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 중간체 16과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H8F3N3O에 대한 질량 계산치, 279.0; m/z 실측치, 280.2 [M+H]+.
중간체 18: 6-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘.
Figure pct00111
2-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 2-(3-(다이플루오로메톡시)-4-클로로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 중간체 16과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H8ClF2N3O에 대한 질량 계산치, 295.0; m/z 실측치, 296.0 [M+H]+.
중간체 19: 6-(3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘.
Figure pct00112
2-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 2-(3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 중간체 16과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C14H10F3N3에 대한 질량 계산치, 277.1; m/z 실측치, 278.1 [M+H]+.
중간체 20: 6-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘.
Figure pct00113
2-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 2-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 중간체 16과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C14H11F2N3에 대한 질량 계산치, 259.1; m/z 실측치, 260.1 [M+H]+.
중간체 21: 6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘.
Figure pct00114
6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 6-브로모-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 9)을 사용하여 중간체 16과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H7F4N3에 대한 질량 계산치, 281.1; m/z 실측치, 282.1 [M+H]+.
중간체 22: 6-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘.
Figure pct00115
6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 6-브로모-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 9)을 그리고 2-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 2-(3-(다이플루오로메톡시)-4-클로로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 중간체 16과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H7ClF3N3O에 대한 질량 계산치, 313.0; m/z 실측치, 314.1 [M+H]+.
중간체 23: 6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘.
Figure pct00116
6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 6-브로모-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 9)을 사용하고, 2-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 2-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 중간체 16과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H7F4N3O에 대한 질량 계산치, 297.1; m/z 실측치, 298.0 [M+H]+.
중간체 24: 6-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘.
Figure pct00117
6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 6-브로모-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 9)을 사용하고, 2-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 2-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 중간체 16과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C14H10F3N3에 대한 질량 계산치, 277.1; m/z 실측치, 278.1 [M+H]+.
중간체 25: 6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘.
Figure pct00118
2-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 중간체 16과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H10FN3에 대한 질량 계산치, 227.1; m/z 실측치, 228.1 [M+H]+.
중간체 26: 6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[4,3- b ]피리딘.
Figure pct00119
6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 6-브로모-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘을 사용하여 중간체 16과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C14H10F3N3에 대한 질량 계산치, 277.1; m/z 실측치, 278.1 [M+H]+.
중간체 27: 2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산.
Figure pct00120
단계 A. 에틸 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세테이트. DMF(30 mL) 중 6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 16, 2.00 g, 7.6 mmol)의 용액에 0℃에서 Cs2CO3(2.72 g, 8.35 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 0℃에서 에틸 클로로아세테이트(895 μL, 8.36 mmol, 1.14 g/mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, 혼합물을 EtOAc(3 x 75 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 감압 하에서 농축시켰다. 정제(FCC, SiO2, 0 내지 75% n-헵탄/EtOAc)를 수행하여, 백색 분말로서 표제 화합물(1.60 g, 4.58 mmol, 60%)을 얻었다. MS (ESI): C17H14F3N3O2에 대한 질량 계산치, 349.1; m/z 실측치, 350.1 [M+H]+.
단계 B. 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트산. 1,4-다이옥산(14 mL) 및 물(9 mL) 중 에틸 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세테이트(1.60 g, 4.58 mmol)의 용액에 수산화리튬 1수화물(385 mg, 9.17 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 약 9 mL로 농축시키고, 물(75 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 1 M HCl을 사용하여 pH 4로 산성화하였다. 침전물을 수집하고, 물(2 x 10 mL) 및 Et2O(3 x 10 mL)로 세척하여, 백색 분말로서 표제 화합물(1.74 g, 5.416 mmol, 118%)을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): C15H10F3N3O2에 대한 질량 계산치, 321.1; m/z 실측치, 322.1 [M+H]+.
중간체 28: 2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산.
Figure pct00121
6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐]-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 21)을 사용하여 중간체 27과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C15H9F4N3O2에 대한 질량 계산치, 339.1; m/z 실측치, 340.1 [M+H]+.
중간체 29: 2-(6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산.
Figure pct00122
6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐]-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 17)을 사용하여 중간체 27과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C15H10F3N3O3에 대한 질량 계산치, 337.1; m/z 실측치, 338.1 [M+H]+.
중간체 30: 6-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00123
6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(845 mg, 4.27 mmol), 4-플루오로페닐보론산(896 mg, 6.40 mmol) 및 탄산나트륨(1.36 g, 12.8 mmol)을 다이옥산(15 mL) 및 물(5 mL)에 흡수시켰다. 질소 가스의 스트림을 10분 동안 반응 혼합물을 통해 버블링하고, 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(247 mg, 0.21 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 DCM으로 희석시키고, 수성 층을 DCM(2x)을 사용하여 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 농축시키고, 실리카 겔 상에 흡착시켰다. 정제(FCC, SiO2, 0 내지 100% 헥산/EtOAc, 이어서 3 내지 8% MeOH/DCM)를 수행하여 표제 화합물(530 mg, 58%)을 얻었다. MS (ESI): C12H8FN3에 대한 질량 계산치, 213.1; m/z 실측치, 214.1 [M+H]+.
중간체 31: 2-(6-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산.
Figure pct00124
단계 A. 에틸 2-(6-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세테이트. 6-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 30, 470 mg, 2.20 mmol)을 DMF(7 mL)에 흡수시키고, 50℃로 가열하였다. 이 용액에 수소화나트륨(광유 중 60% 분산물, 106 mg, 2.65 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 에틸 브로모아세테이트(515 mg, 3.09 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 얼음에 붓고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 정제(FCC, SiO2, 0 내지 100% 헥산/EtOAc)를 수행하여 422 mg(1.41 mmol, 64%)을 얻었다. MS (ESI): C16H14FN3O2에 대한 질량 계산치, 299.1; m/z 실측치, 300.1 [M+H]+.
단계 B. 2-(6-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산. 에틸 2-(6-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세테이트(400 mg, 1.34 mmol) 및 수산화나트륨(80 mg, 2.01 mmol)을 물 및 아세토니트릴의 1:1 혼합물(10 mL) 중에 용해시켰다. 반응물을 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물의 pH를 HCl 수용액을 사용하여 pH 1로 조정하고, 이어서 DCM(4x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 표제 화합물(400 mg, 1.475 mmol, 110%)을 얻었다. 표제 화합물을 조(crude) 상태로 다음 단계로 전달하였다. MS (ESI): C14H10FN3O2에 대한 질량 계산치, 271.1; m/z 실측치, 272.1 [M+H]+.
중간체 32: 2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일)아세트산.
Figure pct00125
단계 A. 에틸 2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세테이트. DMF(6 mL) 중 6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 26, 300 mg, 1.08 mmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3(1.06 g, 3.25 mmol)를 첨가한 후, 에틸 브로모아세테이트(240 mg, 1.41 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 Et2O로 희석시키고, 수성 층을 Et2O(2x)로 추출하였다. 합한 유기물을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 정제(FCC, SiO2, 0 내지 100% 헥산/EtOAc)를 수행하여 표제 화합물(313 mg, 0.861 mmol, 80%)을 얻었다. MS (ESI): C18H16F3N3O2에 대한 질량 계산치, 363.1; m/z 실측치, 364.1 [M+H]+.
단계 B. 2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일)아세트산. THF(15 mL) 중 에틸 2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세테이트(313 mg, 0.861 mmol의 용액에 4 N 수산화리튬 수용액(5 mL)을 첨가하였다. 2상 혼합물을 하룻밤 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 Et2O 사이에 분배하고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 물(2x)로 추출하였다. 합한 수성 층을 1N HCl을 사용하여 pH 1로 산성화하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물(293 mg, 100%)을 얻었다. 이 화합물은 추가의 정제 없이 후속 단계로 전달되기에 충분히 순수하였다. MS (ESI): C16H12F3N3O2에 대한 질량 계산치, 335.1; m/z 실측치, 336.1 [M+H]+.
중간체 33: 3-에티닐아제티딘·HCl 염.
Figure pct00126
단계 A. tert -부틸 3-에티닐아제티딘-1-카르복실레이트. tert-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트(500 mg, 2.70 mmol), 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트(10 중량%, 9.2 mL, 4.05 mmol), 및 탄산칼륨(1120 mg, 8.10 mmol)을 메탄올(10 mL)에 흡수시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 농축시키고, 다이에틸 에테르 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척한 후, 포화 탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 정제(FCC, SiO2, 0 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산 구배)를 수행하여 표제 화합물(356 mg, 1.96 mmol, 73%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 4.14 (t, J = 8.5 ㎐, 2H), 3.94 (dd, J = 8.2, 6.3 ㎐, 2H), 3.36 - 3.25 (m, 1H), 2.28 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 1.44 (s, 9H).
단계 B. 3-에티닐아제티딘·HCl 염. tert-부틸 3-에티닐아제티딘-1-카르복실레이트(50 mg, 0.28 mmol)를 다이옥산(1 mL) 중 4 N HCl 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 표제 화합물의 하이드로클로라이드 염을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
중간체 34: ( Z )-3-(프로프-1-엔-1-일)아제티딘·HCl 염.
Figure pct00127
단계 A. tert -부틸 (Z)-3-(프로프-1-엔-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트. 에틸(트라이페닐)포스포늄 브로마이드(1.21 g, 3.24 mmol)를 건성 THF(15 mL) 중에 현탁시켰다. 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. n-BuLi(헥산 중 2.5M, 1.3 mL, 3.24 mmol)를 교반하면서 반응 혼합물에 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. tert-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트(500 mg, 2.70 mmol)를 0℃에서 반응 혼합물에 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM과 물 사이에 분배하고, 수성 층을 DCM(2x)을 사용하여 추출하고, 합한 유기물을 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔(FCC, SiO2, 0 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산 구배) 상에서 정제하여, Z/E 이성질체의 7:1 혼합물로서 표제 화합물(318 mg, 1.61 mmol, 60%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 5.69 - 5.56 (m, 1H), 5.56 - 5.45 (m, 1H), 4.12 (t, J = 8.4 ㎐, 2H), 3.67 (dd, J = 8.4, 6.0 ㎐, 2H), 3.50 - 3.47 (m, 1H), 1.58 (dd, J = 6.8, 1.6 ㎐, 3H), 1.44 (d, J = 1.5 ㎐, 9H).
단계 B. ( Z )-3-(프로프-1-엔-1-일)아제티딘·HCl 염. tert-부틸 (Z)-3-(프로프-1-엔-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트(50 mg, 0.28 mmol)를 다이옥산(1 mL) 중 4 N HCl 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 표제 화합물의 하이드로클로라이드 염을 다음 단계에 직접 사용하였다.
중간체 35: 3-(2,2-다이플루오로비닐)아제티딘·HCl 염.
Figure pct00128
단계 A. tert -부틸 3-(2,2-다이플루오로비닐)아제티딘-1-카르복실레이트. tert-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트(1000 mg, 5.40 mmol) 및 트라이페닐포스핀(2.8 g, 10.8 mmol)을 건성 DMF(10 mL)에 흡수시키고, 교반하면서 100℃로 가열하였다. 소듐 클로로다이플루오로아세테이트(1.7 g, 10.8 mmol)를 30분에 걸쳐 일부씩 첨가하고, 첨가를 완료한 후에 반응 혼합물을 100℃에서 추가 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켜 DMF를 제거하고, DCM으로 희석시키고, 30% H2O2 수용액을 사용하여 짧게 진탕하였다. 생성된 2상 혼합물을 DCM 및 물을 사용하여 추가로 희석시켰다. 수성 층을 DCM(2x)을 사용하여 추출하고, 합한 유기물을 농축시켰다. 정제(FCC, SiO2, 0 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산 구배)를 수행하여 표제 화합물(786 mg, 3.58 mmol, 66%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 4.51 - 4.37 (m, 1H), 4.14 (t, J = 8.4 ㎐, 2H), 3.70 (dd, J = 8.6, 6.0 ㎐, 2H), 3.39 - 3.27 (m, 1H), 1.44 (d, J = 0.7 ㎐, 9H).
단계 B. 3-(2,2-다이플루오로비닐)아제티딘·HCl 염. tert-부틸 3-(2,2-다이플루오로비닐)아제티딘-1-카르복실레이트(75 mg, 0.34 mmol)를 다이옥산(1 mL) 중 4 N HCl 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 표제 화합물의 하이드로클로라이드 염을 다음 단계에 직접 사용하였다.
중간체 36: ( Z )-3-(2-플루오로비닐)아제티딘·HCl 염.
Figure pct00129
단계 A. tert -부틸 (Z)-3-(2-플루오로비닐)아제티딘-1-카르복실레이트. tert-부틸 3-(2,2-다이플루오로비닐)아제티딘-1-카르복실레이트(500 mg, 2.28 mmol), 비스(네오펜틸 글리콜레이토)다이보론(1.6 g, 6.8 mmol), 및 물(120 μL, 6.8 mmol)을 다이메틸아세트아미드(10 mL) 중에 용해시키고, 용액을 N2로 스파징(sparging)함으로써 탈기하였다. 구리 티오펜-2-카르복실레이트(43 mg, 0.23 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(Xantphos®)(135 mg, 0.23 mmol), 및 리튬 tert-부톡사이드(565 mg, 6.8 mmol)를 첨가하였다(염기의 첨가 시에 강한 발열이 일어났다). 반응 혼합물을 40℃에서 하룻밤 교반하고, 이어서 물과 3:1 에틸 아세테이트/헥산의 혼합물 사이에 분배하였다. 유기 층을 물(2x)을 사용하여 추출하였다. 유기 층을 농축시켰다. 정제(FCC, SiO2, 0 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산 구배)를 수행하여 대략 20 몰%의 출발 물질 및 7 몰%의 E 이성질체로 오염된 표제 화합물(319 mg, 1.59 mmol, 70%)을 얻었다. 표제 화합물을 그대로 다음 단계로 전달하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 6.66 - 6.30 (m, 1H), 5.17 - 4.86 (m, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 2H), 3.66 - 3.53 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
단계 B. (Z)-3-(2-플루오로비닐)아제티딘·HCl 염. tert-부틸 (Z)-3-(2-플루오로비닐)아제티딘-1-카르복실레이트(319 mg, 1.59 mmol)를 다이옥산(5 mL) 중 4 N HCl 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 표제 화합물의 하이드로클로라이드 염을 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
중간체 37: 6-(5-클로로-2-티에닐)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘 .
Figure pct00130
탈기된 1,4-다이옥산(39.4 mL) 및 물(9.55 mL) 중 6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(500 mg, 2.52 mmol)의 용액에 5-클로로티오펜-2-보론산(431 mg, 2.654 mmol), 불화칼륨(440 mg, 7.57 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(205 mg, 0.177 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 5-클로로티오펜-2-보론산(123 mg, 0.757 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(87 mg, 0.075 mmol)을 도입하고, 반응 혼합물을 아르곤 하에서 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(40 mL) 및 DCM(30 mL)으로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM(3 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 정제(FCC, SiO2, 25 내지 100% n-헵탄/EtOAc)를 수행하여, 다이에틸 에테르(7 mL)로 분쇄한 후에 황색 분말로서 표제 화합물(419 mg, 1.78 mmol, 70%)을 얻었다. MS (ESI): C10H6ClN3S에 대한 질량 계산치, 235.0; m/z 실측치, 236.0 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.42 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.35 - 8.29 (m, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 1H), 7.64 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 7.25 (d, J = 4.0 ㎐, 1H).
중간체 38: 6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘.
Figure pct00131
탄산나트륨 수용액(2M, 32.5 mL, 64.9 mmol) 및 1,4-다이옥산(96.9 mL) 중 6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(5.0 g, 25.3 mmol), 3-(트라이플루오로메틸)페닐보론산(5.8 g, 30.3 mmol) 및 팔라듐-테트라키스(트라이페닐포스핀)(1.5 g, 1.3 mmol)의 현탁액을 질소 분위기 하에서 120℃에서 교반하였다. 48시간 후에, EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 H2O(2x)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 정제하여(FCC, SiO2, 헵탄 중 0 내지 50% EtOAc) 황색을 띤 고체를 얻었다. 고체를 Et2O를 사용하여 분쇄하고, 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(2.1 g, 8.0 mmol, 31.6%)을 얻었다. MS (ESI): C13H8F3N3에 대한 질량 계산치, 263.1; m/z 실측치, 264.1 [M+H]+.
중간체 39: 2-(6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산.
Figure pct00132
수소화나트륨(광유 중 60% 분산물, 387.5 mg, 9.7 mmol)을 0℃에서 DMF(20 mL) 중 6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 38, 850 mg, 3.2 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 브로모아세테이트(0.54 mL, 4.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 16시간 후에, 수산화칼륨 수용액(1M, 16.1 mL, 16.1 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, EtOAc로 세척하였다. 수성 층을 분리하고, 1M HCl을 사용하여 산성화하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시키고, Et2O로 분쇄하여 표제 생성물(630 mg, 2.0 mmol, 60.7%)을 얻었다. MS (ESI): C15H10F3N3O2에 대한 질량 계산치, 321.1; m/z 실측치, 322.2 [M+H]+.
중간체 40: 에틸 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세테이트.
Figure pct00133
6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(639.5 mg, 3.2 mmol)을 질소 분위기 하에서 실온에서 DMF(33.7 mL) 중 NaH(광유 중 60% 분산물, 180.8 mg, 4.5 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 10분 후에, 에틸 브로모아세테이트(0.5 mL, 4.5 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 16시간 후에, 물(80 mL)을 첨가하였으며, 침전이 서서히 일어났다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 정제하여(FCC, SiO2, 헥산 중 0 내지 90% EtOAc) 표제 화합물(917 mg, 3.2 mmol, 100%)을 얻었다. MS (ESI): C10H10BrN3O2에 대한 질량 계산치, 283.0; m/z 실측치, 284.0 [M+H]+.
중간체 41: 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산.
Figure pct00134
수산화리튬(물 중 4M, 1.9 mL, 7.6 mmol)을 실온에서 THF(65.9 mL) 중 에틸 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세테이트(중간체 40, 1.54 g, 5.4 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 16시간 후에, 완전한 전환이 관찰되었으며, 침전물을 여과에 의해 수집하고, THF로 헹구고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물(1.16 g, 4.5 mmol, 83.6%)을 얻었다. MS (ESI): C8H6BrN3O2에 대한 질량 계산치, 255.0; m/z 실측치, 256.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.50 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.26 - 8.24 (m, 1H), 8.17 - 8.15 (m, 1H), 4.66 (s, 2H).
중간체 42: 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-온.
Figure pct00135
DCM(11.7 mL) 중 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산(중간체 41, 300 mg, 1.2 mmol), 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(182 mg, 1.4 mmol), T3P®(DMF 중 50% 용액, 2.1 mL, 3.5 mmol) 및 DIPEA(0.4 mL, 2.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 16시간 후에, 완전한 전환이 관찰되었으며, 물(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 35 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물(287 mg, 0.9 mmol, 74.0%)을 얻었다. MS (ESI): C11H9BrF2N4O에 대한 질량 계산치, 330.0; m/z 실측치, 331.0 [M+H]+.
중간체 43: 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온.
Figure pct00136
3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 대신에 피롤리딘을 사용하여 중간체 42와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C12H13BrN4O에 대한 질량 계산치, 308.0; m/z 실측치, 309.0 [M+H]+.
중간체 44: ( S )-2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에탄-1-온.
Figure pct00137
3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 대신에 (S)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 중간체 42와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C12H12BrFN4O에 대한 질량 계산치, 326.0; m/z 실측치, 327.0 [M+H]+.
중간체 45: ( R )-2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에탄-1-온.
Figure pct00138
3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 대신에 (R)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 중간체 42와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C12H12BrFN4O에 대한 질량 계산치, 326.0; m/z 실측치, 327.0 [M+H]+.
중간체 46: 에틸 2-(6-브로모-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세테이트.
Figure pct00139
6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 6-브로모-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘을 사용하여 중간체 40과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C11H12BrN3O2에 대한 질량 계산치, 297.0; m/z 실측치, 298.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.57 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.53 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.14 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
중간체 47: 2-(6-브로모-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산.
Figure pct00140
에틸 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세테이트 대신에 에틸 2-(6-브로모-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세테이트(중간체 46)를 사용하여 중간체 41과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C9H8BrN3O2에 대한 질량 계산치, 269.0; m/z 실측치, 270.0 [M+H]+.
중간체 48: 1-(아제티딘-1-일)-2-(6-브로모-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)에탄-1-온.
Figure pct00141
2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산 대신에 2-(6-브로모-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산(중간체 47)을 사용하여 중간체 13과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C12H13BrN4O에 대한 질량 계산치, 308.0; m/z 실측치, 309.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.54 - 8.53 (m, 1H), 8.42 - 8.41 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.19 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 3.90 (t, J = 7.8 ㎐, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.30 - 2.22 (m, 2H).
중간체 49: 3-메틸-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘.
Figure pct00142
1,4-다이옥산(8.7 mL) 및 증류수(1.9 mL) 중 6-브로모-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(200 mg, 0.9 mmol), (3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산(358 mg, 1.9 mmol), 탄산세슘(614.6 mg, 1.9 mmol) 및 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(48.3 mg, 0.07 mmol)의 혼합물을 90℃로 가열하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 정제(FCC, SiO2, 헥산 중 0 내지 90% EtOAc)를 수행하여 표제 화합물(229 mg, 0.8 mmol, 87.6%)을 얻었다. MS (ESI): C14H10F3N3에 대한 질량 계산치, 277.1; m/z 실측치, 278.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.06 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.23 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.15 - 8.10 (m, 2H), 7.84 - 7.74 (m, 2H), 2.57 (s, 3H).
중간체 50: 에틸 2-(3-메틸-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세테이트.
Figure pct00143
6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신에 3-메틸-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 49)을 사용하여 중간체 40과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H16F3N3O2에 대한 질량 계산치, 363.1; m/z 실측치, 364.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.85 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.35 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.16 - 8.10 (m, 2H), 7.83 - 7.73 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
중간체 51: 2-(3-메틸-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산.
Figure pct00144
에틸 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세테이트 대신에 에틸 2-(3-메틸-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세테이트(중간체 50)를 사용하여 중간체 41과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H12F3N3O2에 대한 질량 계산치, 335.1; m/z 실측치, 336.1 [M+H]+.
중간체 52: 2-(6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산.
Figure pct00145
2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산(중간체 41, 90 mg, 0.27 mmol), 4-플루오로-3-메틸보론산(63 mg, 0.41 mmol), 다이클로로메탄을 갖는 비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물(9.9 mg, 0.014 mmol), 탄산나트륨(86 mg, 0.82 mmol), 1,4-다이옥산(1.4 mL) 및 물(0.8 mL)의 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3x)로 세척하였다. 수성 층을 1N HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 농축시켜, 후속 변환에 사용하기에 충분한 순도로 표제 화합물(71 mg, 0.25 mmol, 92%)을 얻었다. MS (ESI): C15H12FN3O2에 대한 질량 계산치, 285.1; m/z 실측치, 286.1 [M+H]+.
중간체 53: 2-(6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산.
Figure pct00146
4-플루오로-3-메틸보론산 대신에 4-플루오로-2-메틸보론산을 사용하여 중간체 52와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C15H12FN3O2에 대한 질량 계산치, 285.1; m/z 실측치, 286.1 [M+H]+.
중간체 54: 에틸 2-(6-(3-(하이드록시메틸)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세테이트.
Figure pct00147
1,4-다이옥산(49 mL) 중 에틸 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세테이트(중간체 40, 1.5 g, 5.3 mmol), (3-(하이드록시메틸)페닐)보론산(1.6 g, 10.6 mmol), 탄산세슘(3.4 g, 10.6 mmol) 및 다이클로로메탄을 갖는 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물(270 mg, 0.4 mmol)의 혼합물을 90℃로 가열하였다. 3일 후에, 물(100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 150 mL)를 사용하여 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 정제(FCC, SiO2, 헥산 중 0 내지 90% EtOAc)를 수행하여 표제 화합물(325 mg, 1.0 mmol, 20%)을 얻었다. MS (ESI): C17H17N3O3에 대한 질량 계산치, 311.1; m/z 실측치, 312.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.89 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.50 - 8.48 (m, 1H), 8.38 - 8.36 (m, 1H), 7.78 - 7.75 (m, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 1.21 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
중간체 55: 에틸 2-(6-(3-(플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세테이트.
Figure pct00148
비스(2-메톡시에틸)아미노황 트라이플루오라이드(Deoxo-Fluor®)(0.2 mL, 1.2 mmol)를 질소 분위기 하에서 0℃에서 DCM(6.6 mL) 중 에틸 2-(6-(3-(하이드록시메틸)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세테이트(중간체 54, 300 mg, 1.0 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 3시간 후에, 반응 혼합물을 0℃에서 포화 NaHCO3 수용액(20 mL) 및 DCM(20 mL)의 혼합물에 서서히 부었다. 혼합물을 DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C17H16FN3O2에 대한 질량 계산치, 313.1; m/z 실측치, 314.2 [M+H]+.
중간체 56: 2-(6-(3-(플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산.
Figure pct00149
에틸 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세테이트 대신에 에틸 2-(6-(3-(플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세테이트(중간체 55)를 사용하여 중간체 41과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C15H12FN3O2에 대한 질량 계산치, 285.1; m/z 실측치, 286.1 [M+H]+.
중간체 57: 에틸 2-(6-(3,4-다이플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세테이트.
Figure pct00150
(3-(하이드록시메틸)페닐)보론산 대신에 3,4-다이플루오로페닐보론산을 사용하여 중간체 54와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H13F2N3O2에 대한 질량 계산치, 317.1; m/z 실측치, 318.1 [M+H]+.
중간체 58: 2-(6-(3,4-다이플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산.
Figure pct00151
에틸 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세테이트 대신에 에틸 2-(6-(3,4-다이플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세테이트(중간체 57)를 사용하여 중간체 41과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C14H9FN3O2에 대한 질량 계산치, 289.1; m/z 실측치, 290.1 [M+H]+.
중간체 59: 2-브로모-N-사이클로프로필아세트아미드.
Figure pct00152
브로모아세틸 클로라이드(1 mL, 12.0 mmol)를 -78℃에서 아세토니트릴(15 mL) 중 TEA(1.7 mL) 및 사이클로프로필아민(0.8 mL, 12.0 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 빙랭된 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하였다. 2시간 후에, 물(30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(3 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 진공 하에서 농축시켜, 클로로 유도체로 오염된 표제 화합물의 혼합물을 얻었다. MS (ESI): C5H8BrNO에 대한 질량 계산치, 177.0; m/z 실측치, 178.0 [M+H]+.
중간체 60: 6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘.
Figure pct00153
탄산나트륨 수용액(2M, 32.5 mL, 64.9 mmol) 및 1,4-다이옥산(96.9 mL) 중 6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(5.0 g, 25.3 mmol), 3-(트라이플루오로메틸)페닐보론산(5.8 g, 30.3 mmol) 및 팔라듐-테트라키스(트라이페닐포스핀)(1.5 g, 1.3 mmol)의 현탁액을 질소 분위기 하에서 120℃에서 교반하였다. 48시간 후에, EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 H2O(2x)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 정제하여(FCC, SiO2, 헵탄 중 0 내지 50% EtOAc) 황색을 띤 고체를 얻었다. 고체를 Et2O를 사용하여 분쇄하고, 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(2.1 g, 8.0 mmol, 31.6%)을 얻었다. MS (ESI): C13H8F3N3에 대한 질량 계산치, 263.1; m/z 실측치, 264.1 [M+H]+.
중간체 61: 2-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란.
Figure pct00154
1,4-다이옥산(400 mL) 중 4-브로모-2-(다이플루오로메틸)-1-플루오로벤젠(20 g, 88.9 mmol), 비스(피나콜레이토)다이보론(24.8 g, 97.8 mmol), 아세트산칼륨(26.2 g, 267 mmol), 및 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]-다이클로로팔라듐(II)(3.12 g, 4.44 mmol)의 용액을 N2로 퍼지하고, 반응 혼합물을 90℃에서 하룻밤 교반하였다. 완료 시에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Celite®를 통해 여과하고, EtOAc로 헹구었다. 여과액을 물 및 염수로 세척하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 투명한 오일(22.1 g, 81.0 mmol, 91%)을 얻었으며, 이것은 정치 시에 고화되었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.12 - 8.00 (m, 1H), 7.96 - 7.85 (m, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 1H), 6.88 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 1.35 (s, 12H). MS (ESI): C13H16BF3O2에 대한 질량 계산치, 272.1; m/z 실측치, 273.0 [M+H]+.
중간체 62: 2-(3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란.
Figure pct00155
단계 A: 4-브로모-2-(1,1-다이플루오로에틸)-1-플루오로벤젠. 둥근바닥 플라스크 내에서, 1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-1-에타논(2.5 g, 11.5 mmol, 1 당량) 및 DAST(1.9 mL, 14.4 mmol, 1.25 당량)의 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 포화 NaHCO3 수용액을 0℃에서 서서히 첨가하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 부분적으로 농축시켰다(생성물은 휘발성임). 정제(FCC, SiO2, 100% DCM)를 수행하여, 갈색 오일로서 표제 화합물(3 g, 7.5 mmol, 순도 60%, 65%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.73 - 7.61 (m, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 1H), 7.02 (t, J = 9.4 ㎐, 1H), 1.98 (t, J = 18.6 ㎐, 3H).
단계 B: 2-(3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란. 둥근바닥 플라스크 내에서, 비스(피나콜레이토)다이보론(2.87 g, 11.3 mmol), 아세트산칼륨(2.22 g, 22.6 mmol), 및 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]-다이클로로팔라듐(II)(615 mg, 0.75 mmol)를 건성 1,4-다이옥산(40 mL) 중 4-브로모-2-(1,1-다이플루오로에틸)-1-플루오로벤젠(3 g, 7.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼지하고, 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 오일(2.15 g, 7.53 mmol)을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI): C14H18BF3O2에 대한 질량 계산치, 286.1; m/z 실측치, 287.1 [M+H]+.
중간체 63: 2-(3-(다이플루오로메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란.
Figure pct00156
4-브로모-2-(다이플루오로메틸)-1-플루오로벤젠 대신에 1-브로모-3-(다이플루오로메틸)벤젠을 사용하여 중간체 61과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 질량은 관찰되지 않음.
중간체 64: 2-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란.
Figure pct00157
4-브로모-2-(다이플루오로메틸)-1-플루오로벤젠 대신에 1-브로모-3-(1,1-다이플루오로에틸)벤젠을 사용하여 중간체 61과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 질량은 관찰되지 않음.
중간체 65: 2-(3-(다이플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란.
Figure pct00158
4-브로모-2-(다이플루오로메틸)-1-플루오로벤젠 대신에 1-브로모-3-(1,1-다이플루오로에틸)벤젠을 사용하여 중간체 61과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H16BF3O2에 대한 질량 계산치, 272.1; m/z 실측치, 273.2 [M+H]+.
중간체 66: 2-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란.
Figure pct00159
4-브로모-2-(다이플루오로메틸)-1-플루오로벤젠 대신에 4-브로모-2-(다이플루오로메톡시)-1-플루오로벤젠을 사용하여 중간체 61과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H16BF3O3에 대한 질량 계산치, 288.1; m/z 실측치, 289.0 [M+H]+.
중간체 67: 2-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란.
Figure pct00160
4-브로모-2-(다이플루오로메틸)-1-플루오로벤젠 대신에 4-브로모-1-클로로-2-(다이플루오로메톡시)벤젠을 사용하여 중간체 61과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.56 (t, J = 73.6 ㎐, 1H), 1.34 (s, 12H).
중간체 68: 2-(4-클로로-3-(다이플루오로메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란.
Figure pct00161
단계 A에서 1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-1-에타논 대신에 5-브로모-2-클로로벤즈알데하이드를 사용하여 중간체 62와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H16BClF2O2에 대한 질량 계산치, 288.1; m/z 실측치, 289.1 [M+H]+.
중간체 69: 2-(4-클로로-3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란.
Figure pct00162
단계 A에서 1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-1-에타논 대신에 1-(5-브로모-2-클로로페닐)에탄-1-온을 사용하여 중간체 62와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 2.03 (t, J = 18.4 ㎐, 3H), 1.34 (s, 12H).
중간체 70: 1-(2-(6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세틸)아제티딘-3-일 4-메틸벤젠설포네이트.
Figure pct00163
DCM(2 mL) 중 1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논 트라이플루오로아세테이트 염(실시예 113, 32 mg, 0.085 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(0.06 mL, 0.42 mmol), N,N-다이메틸피리딘-4-아민(1 mg, 0.0085 mmol), 및 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드(24 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석시키고, 염수(20 mL), 이어서 물(2x20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC(헥산/EtOAc, 0 내지 100%)로 정제하여 표제 화합물(36 mg, 0.067 mmol)을 얻었다. MS (ESI): C25H21F3N4O4S에 대한 질량 계산치, 530.1; m/z 실측치, 531.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.83 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.31 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 2H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 5.15 - 5.01 (m, 3H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 4.04 - 3.94 (m, 1H), 2.46 (s, 3H).
실시예
실시예 1: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3- b ]피리딘-1-일]-1-[3-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일]에타논.
Figure pct00164
활성 에스테르의 스톡 용액을 건성 ACN(6 mL) 중에 2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산(중간체 27, 180 mg, 0.56 mmol), DIPEA(290 μL, 1.7 mmol), HOBt(113 mg, 0.84 mmol), 및 EDCI(161 mg, 1.04 mmol)를 용해시킴으로써 제조하였다. 1 mL의 분취물(30 mg의 카르복실산, 0.93 mmol)을 3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올(15.8 mg, 0.112 mmol)이 담긴 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 교반하고, 역상 HPLC(방법 D)로 정제하여 표제 화합물(3.4 mg, 8%)을 얻었다. MS (ESI): C19H14F6N4O2에 대한 질량 계산치, 444.1; m/z 실측치, 445.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.30 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 5.12 (d, J = 7.2 ㎐, 2H), 4.37 - 4.29 (m, 2H), 4.13 - 4.01 (m, 2H).
실시예 2: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]-1-(3-메틸렌아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00165
건성 DCM(2 mL) 중 2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산(중간체 27, 50 mg, 0.156 mmol), 3-메틸렌아제티딘 하이드로클로라이드(33 mg, 0.31 mmol), (벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP®)(97 mg, 0.19 mmol), 및 DIPEA(110 μL, 0.62 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상에 직접 주입하고, 크로마토그래피로 정제하여(FCC, SiO2, 0 내지 10% MeOH/DCM 구배), 24.9 mg(0.0669 mmol, 43% 수율)의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C19H15F3N4O에 대한 질량 계산치, 372.1; m/z 실측치, 373.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.31 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.95 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 7.74 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 7.30 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 6.98 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.10 - 5.01 (m, 2H), 4.63 - 4.55 (m, 4H).
실시예 3: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]-1-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]에타논.
Figure pct00166
단계 A. tert -부틸 (1-(2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세틸)아제티딘-3-일)(메틸)카르바메이트. 3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 tert-부틸 아제티딘-3-일(메틸)카르바메이트를 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C24H26F3N5O3에 대한 질량 계산치, 489.2; m/z 실측치, 490.0 [M+H]+.
단계 B. 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]-1-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]에타논. tert-부틸 (1-(2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세틸)아제티딘-3-일)(메틸)카르바메이트(151 mg, 0.309 mmol)를 트라이플루오로아세트산(TFA)과 DCM의 1:1 혼합물 4 mL 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, DCM과 포화 NaHCO3 수용액 사이에 분배하였다. 수성 층을 DCM(2x)을 사용하여 추출하고, 합한 유기물을 농축시키고, 실리카 겔(비극성 상 DCM, 극성 상 10% NH4OH/MeOH, 0 내지 10% 구배) 상에서 정제하여 표제 화합물(45 mg, 0.116 mmol, 37% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C19H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 389.1; m/z 실측치, 390.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.29 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.95 (dd, J = 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.32 - 4.16 (m, 2H), 3.89 - 3.70 (m, 2H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 2.37 (s, 3H).
실시예 4: N -[1-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]아세틸]아제티딘-3-일]- N -메틸-아세트아미드.
Figure pct00167
건성 DCM(1 mL) 중 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]에타논(실시예 3, 36.5 mg, 0.094 mmol) 및 트라이에틸아민(40 μL, 0.28 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드(10 μL, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 실리카 겔 컬럼 상에 직접 주입하고, 크로마토그래피로 정제하여(0 내지 10% MeOH/DCM), 28.8 mg(0.067 mmol, 71% 수율)의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C21H20F3N5O2에 대한 질량 계산치, 431.2; m/z 실측치, 432.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.30 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.95 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.79 - 7.64 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 5.33 - 5.19 (m, 1H), 5.13 - 5.00 (m, 2H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 4.19 - 4.02 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
실시예 5: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00168
방법 A. 건성 DMF(22 mL) 중 6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 16, 1.10 g, 4.18 mmol) 및 Cs2CO3 (2.05 g, 6.29 mmol)의 혼합물에 2-클로로-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논(중간체 1, 697 mg, 4.60 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석시키고, EtOAc(3 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 n-헵탄:EtOAc(100:0 → 0:100)로 용리하는 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 에탄올(20 mL)로부터 재결정화하고, 물(20 mL)로 분쇄하여, 백색 분말로서 표제 화합물(950 mg, 2.51 mmol, 60%)을 얻었다. MS (ESI): C18H14F4N4O에 대한 질량 계산치, 378.1; m/z 실측치, 379.1 [M+H]+.
방법 B. 다이옥산(200 mL) 중 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-온(중간체 12, 8.33 g, 26.6 mmol)의 용액을 2-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(8.7 g, 32 mmol), 탄산세슘(26 g, 80 mmol) 및 (2-다이사이클로헥실포스피노-2′,6′-다이아이소프로폭시-1,1′-바이페닐)[2-(2′-아미노-1,1′-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트(RuPhos Pd G3)(1.1 g, 1.3 mmol, 5 몰%)로 처리하고, 반응 혼합물을 환류에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 농축시켜 다이옥산을 제거하고, DCM과 물 사이에 분배하고, 수성 층을 DCM(2x)을 사용하여 추출하였다. 합한 유기물을 4 N LiOH로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, SiliaMetSH 티올 포착제(scavenger)와 함께 하룻밤 교반하였다. Celite®를 통해 여과하고, 실리카 겔(0 내지 10% MeOH/DCM 구배) 상에서 정제하고, 뜨거운 에탄올로부터 재결정화하고, 이어서 뜨거운 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다. 4.78 g(12.6 mmol, 47% 수율)의 표제 화합물이 단리되었다. MS (ESI): C18H14F4N4O에 대한 질량 계산치, 378.1; m/z 실측치, 379.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.88 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.43 (dd, J = 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 8.37 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 2H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.30 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 5.55 - 5.37 (m, 1H), 5.36 (d, J = 17.0 ㎐, 1H), 5.32 (d, J = 17.0 ㎐, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 1H), 4.36 - 4.20 (m, 2H), 4.03 - 3.91 (m, 1H).
실시예 6: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]- N , N -다이메틸-아세트아미드.
Figure pct00169
방법 A. 건성 DMF(8.9 mL) 중 수소화나트륨(광유 중 60%, 164 mg, 4.10 mmol)의 현탁액에 아르곤 하에서 0℃에서 건성 DMF(8.9 mL) 중 6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 16, 900 mg, 3.42 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-클로로-N,N-다이메틸아세트아미드(387 μL, 3.76 mmol, 1.18 g/mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달되게 하고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물(20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 정제(FCC, SiO2, 1 내지 20% EtOAc/EtOH)를 수행하여 고체를 얻었으며, 이것을 에탄올(8 mL)로부터 재결정화하여, 백색 분말로서 표제 화합물(708 mg, 2.03 mmol, 59%)을 얻었다. MS (ESI): C17H15F3N4O에 대한 질량 계산치, 348.1; m/z 실측치, 349.2 [M+H]+.
방법 B. 다이옥산(400 mL) 중 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드(중간체 10, 14.0 g, 49.5 mmol)의 용액에 2-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(16.2 g, 59.4 mmol), 탄산세슘(48.4 g, 149 mmol), 및 RuPhos Pd G3(2.35 g, 2.81 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각되게 두고, 약 25 mL의 다이옥산이 될 때까지 농축시키고, 물(300 mL)로 희석시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 이어서 Celite® 상에 흡착시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(FCC; 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하였다. 이렇게 수득된 생성물을 뜨거운 에틸 아세테이트로부터 재결정화하고, 이어서 뜨거운 에탄올로부터 재차 재결정화하였다. 결정을 뜨거운 에틸 아세테이트 중에 재용해시키고, 재농축시키고; 남아 있는 미량의 모든 에탄올이 제거될 때까지 이 과정을 3회 반복하였다. 생성물을 진공 오븐 내에서 60℃에서 72시간 동안 건조시켜 6.97 g(20.0 mmol, 40% 수율)의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C17H15F3N4O에 대한 질량 계산치, 348.1; m/z 실측치, 349.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.87 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.42 - 8.39 (m, 1H), 8.33 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 2H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.30 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.85 (s, 3H).
실시예 7: 2-[6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]- N , N -다이메틸-아세트아미드.
Figure pct00170
아르곤으로 플러싱된 캡핑된 바이알 내의 물(1.72 mL) 및 아세토니트릴(11.2 mL) 중 2-(6-브로모피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-N,N-다이메틸-아세트아미드(중간체 10, 583 mg, 2.06 mmol), 4-플루오로-3-메틸페닐보론산(381 mg, 2.47 mmol), 탄산나트륨(655 mg, 6.18 mmol) 및 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(196 mg, 0.268 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 n-헥산:에틸 아세테이트:메탄올(1:3:0 → 0:1:0 → 0:98:2 → 0:9:1)로 용리하는 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, FCC로부터 이렇게 얻어진 생성물을 에탄올(20 mL)로부터 재결정화하여, 황백색 결정질 고체로서 표제 화합물(380 mg, 1.22 mmol, 59%)을 얻었다. MS (ESI): C17H17FN4O에 대한 질량 계산치, 312.1; m/z 실측치, 313.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.83 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.36 - 8.29 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 1H), 7.31 (t, J = 9.1 ㎐, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.40 - 2.27 (m, 3H).
실시예 8: N , N -다이메틸-2-[6-[6-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00171
탈기된 1,4-다이옥산(550 μL) 중 2-(6-브로모피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-N,N-다이메틸-아세트아미드(중간체 10, 50 mg, 0.177 mmol)의 용액에 2-(트라이부틸스타닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘(85 mg, 0.195 mmol) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(13.0 mg, 0.0185 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 정제(FCC, SiO2, 10 내지 100% 헥산/EtOAc)를 수행하여, 다이에틸 에테르(4 mL)로 분쇄한 후에 백색 분말로서 표제 화합물(35 mg, 0.100 mmol, 56%)을 얻었다. MS (ESI): C16H14F3N5O에 대한 질량 계산치, 349.1; m/z 실측치, 350.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.26 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.79 - 8.67 (m, 1H), 8.44 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.28 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.86 (s, 3H).
실시예 9: 2-[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00172
탈기된 1,4-다이옥산(24.7 mL) 및 물(7.38 mL) 중 2-(6-브로모피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논(중간체 12, 400 mg, 1.28 mmol)의 용액에 2-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(408 mg, 1.34 mmol), 불화칼륨(223 mg, 3.84 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(104 mg, 0.090 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 2-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(117 mg, 0.384 mmol), 불화칼륨(223 mg, 3.84 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(104 mg, 0.090 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(32 mL) 및 DCM(50 mL)으로 희석시키고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 DCM(2 x 40 mL)으로 추출하고, 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 n-헵탄:에틸 아세테이트:메탄올(1:1:0 → 0:1:0 → 0:95:5)로 용리하는 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올(20 mL)로부터 재결정화하여, 백색 분말로서 표제 화합물(288 mg, 0.701 mmol, 55%)을 얻었다. MS (ESI): C18H14ClF3N4O2에 대한 질량 계산치, 410.1; m/z 실측치, 411.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.91 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.47 - 8.40 (m, 1H), 8.41 - 8.34 (m, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 8.4, 2.0 ㎐, 1H), 7.45 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 5.61 - 5.34 (m, 2H), 5.31 (d, J = 17.2 ㎐, 1H), 4.66 - 4.45 (m, 1H), 4.39 - 4.15 (m, 2H), 4.07 - 3.88 (m, 1H).
실시예 10: 2-[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]- N , N -다이메틸-아세트아미드.
Figure pct00173
탈기된 1,4-다이옥산(920 μL) 및 물(92 μL) 중 2-(6-브로모피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-N,N-다이메틸-아세트아미드(중간체 10, 46 mg, 0.162 mmol), 2-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(59 mg, 0.194 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 다이클로라이드(12 mg, 0.0164 mmol) 및 K2CO3(45 mg, 0.326 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에서 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 정제(FCC, SiO2, 0 내지 5% EtOAc/EtOH)를 수행하여, 황백색 분말로서 표제 화합물(32 mg, 0.084 mmol, 52%)을 얻었다. MS (ESI): C17H15ClF2N4O2에 대한 질량 계산치, 380.1; m/z 실측치, 381.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.90 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.44 - 8.39 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.82 - 7.79 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.72 (dd, J = 8.4, 1.9 ㎐, 1H), 7.44 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.85 (s, 3H).
실시예 11: N , N -다이메틸-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00174
2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드(중간체 10, 100 mg, 0.35 mmol), 3-(트라이플루오로메틸)페닐보론산(100 mg, 0.53 mmol), 탄산세슘(230 mg 0.71 mmol), PdCl2(dppf)(18 mg, 0.07 mmol)의 혼합물을 다이옥산/물(1:1) 중에 현탁시켰다. 생성된 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 정제(방법 A)를 수행하여 표제 화합물(95 mg, 77%)을 얻었다. MS (ESI): C17H15F3N4O에 대한 질량 계산치, 348.1; m/z 실측치, 349.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.32 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 7.97 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.63 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 5.31 (d, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.00 (s, 3H).
실시예 12: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-모르폴리노-에타논.
Figure pct00175
실온에서 DMF(1 mL) 중에서 교반 중인 6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 16, 31.2 mg, 0.117 mmol)에 Cs2CO3(114.7 mg, 0.352 mmol)를 첨가한 후, 4-(2-클로로아세틸)모르폴린(34.1 mg, 0.208 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 0.45 μM 시린지 필터를 통해 여과하고, 분취용 HPLC(방법 D)로 정제하였다. 재정제(FCC, SiO2, DCM 중 0 내지 5% MeOH)를 수행하여 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C19H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 390.1; m/z 실측치, 391.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.30 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 6.97 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.72 - 3.56 (m, 8H).
실시예 13: 1-모르폴리노-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00176
DIPEA(0.11 mL, 0.6 mmol)를 실온에서 DMF(1.4 mL) 중 2-(6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산(중간체 39, 100 mg, 0.3 mmol), 모르폴린(40.7 mg, 0.5 mmol) 및 HATU(177.5 mg, 0.5 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 16시간 후에, EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 염수(2x)로 세척하였다. 잔류물을 정제하여(FCC, SiO2, DCM 중 0 내지 10% MeOH) 황색을 띤 고체를 얻었다. 방법 F(고정상: C18 XBridge 30 x 100 mm 5 um, 이동상: 60%의 물 중 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 용액, 40% CH3CN으로부터 43%의 물 중 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 용액, 57% CH3CN까지의 구배)에 따른 정제를 수행하여 표제 화합물(55 mg, 45%)을 얻었다. MS (ESI): C19H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 390.1; m/z 실측치, 391.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.84 (d, J=1.85 ㎐, 1 H), 8.32 (d, J=0.92 ㎐, 1 H), 7.98 (dd, J=1.85, 1.16 ㎐, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.84 (d, J=7.63 ㎐, 1 H), 7.73 - 7.68 (m, 1 H), 7.67 - 7.60 (m, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 3.74 - 3.58 (m, 8 H).
실시예 14: N -사이클로프로필-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00177
6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 60, 170 mg, 0.65 mmol)을 DMF(5 mL) 중에서 용해시키고, 질소 분위기 하에 두었다. 수소화나트륨(광유 중 60% 분산물, 78 mg, 1.94 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이 시점에서 2-브로모-N-사이클로프로필아세트아미드(중간체 59, 230 mg, 1.29 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3x)로 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 정제(FCC, SiO2, 0 내지 90% EtOAc/헥산)를 수행하여 44.2 mg(0.123 mmol, 19% 수율)의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C18H15F3N4O에 대한 질량 계산치, 360.1; m/z 실측치, 361.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.94 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.57 - 8.54 (m, 1H), 8.40 - 8.33 (m, 2H), 8.18 - 8.13 (m, 2H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 2.69 - 2.62 (m, 1H), 0.66 - 0.61 (m, 2H), 0.48 - 0.42 (m, 2H).
실시예 15: N -(1-메틸아제티딘-3-일)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00178
DMF(1.5 mL) 중 2-(6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산(중간체 39, 78.8 mg, 0.2 mmol), 1-메틸아제티딘-3-아민(25.4 mg, 0.3 mmol), HATU(102.6, 0.3 mmol) 및 DIPEA(0.13 mL, 0.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 완료 시에, 반응 혼합물을 역상 HPLC(방법 C)를 사용하여 정제하여, 미량의 불순물을 갖는 원하는 생성물을 얻었다. 이 물질을 캐치 앤드 릴리즈(catch and release) 컬럼(Agilent Bond Elut SCX) 상에 로딩하였다. 컬럼을 MeOH로 세척하고, 여과액을 폐기하였다. 이어서, 컬럼을 MeOH 중 약 5% NH3의 용액으로 세척하여 표제 화합물(28.3 mg, 0.07 mmol, 29.6%)을 얻었다. (ESI): C19H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 389.2; m/z 실측치, 390.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δδ8.94 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.83 - 8.77 (m, 1H), 8.58 - 8.55 (m, 1H), 8.36 - 8.34 (m, 1H), 8.18 - 8.13 (m, 2H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.29 - 4.20 (m, 1H), 3.54 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.01 - 2.88 (m, 2H), 2.29 - 2.23 (s, 3H).
실시예 16: 1-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논 트라이플루오로아세테이트 염.
Figure pct00179
DMF(2.0 mL) 중 2-(6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산(중간체 39, 78.8 mg, 0.2 mmol), 3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(32.8 mg, 0.3 mmol), T3P®(DMF 중 50% 용액, 0.44 mL, 0.7 mmol), DIPEA(0.13 mL, 0.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 완료 시에, 반응 혼합물을 역상 HPLC(방법 C)를 사용하여 정제하여 표제 화합물(29.4 mg, 0.06 mmol, 24.3%)을 얻었다. MS (ESI): C18H14F4N4O에 대한 질량 계산치, 378.1; m/z 실측치, 379.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.94 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.51 - 8.49 (m, 1H), 8.39 - 8.38 (m, 1H), 8.17 - 8.12 (m, 2H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 5.56 - 5.29 (m, 3H), 4.61 - 4.48 (m, 1H), 4.37 - 4.18 (m, 2H), 4.04 - 3.90 (m, 1H).
실시예 17: 1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(2,4-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00180
1,4-다이옥산(3.2 mL) 중 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-온(중간체 42, 116 mg, 0.4 mmol), (2,4-다이플루오로페닐)보론산(111 mg, 0.7 mmol), [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(18.0 mg, 0.02 mmol) 및 탄산세슘(229.0 mg, 0.7 mmol)의 혼합물을 75℃로 가열하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 조 물질을 정제하여(FCC, SiO2, 헥산 중 0 내지 90% EtOAc) 표제 화합물(29.7 mg, 0.08 mmol, 23.1%)을 얻었다. MS (ESI): C17H12F4N4O에 대한 질량 계산치, 364.1; m/z 실측치, 365.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.68 (t, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.39 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.29 - 8.26 (m, 1H), 7.72 (td, J = 8.8, 6.5 ㎐, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.74 (t, J = 12.3 ㎐, 2H), 4.37 (t, J = 12.5 ㎐, 2H).
실시예 18: 1-(아제티딘-1-일)-2-[6-(5-클로로-2-티에닐)-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00181
중간체 12 대신에 1-(아제티딘-1-일)-2-(6-브로모-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)에탄-1-온(중간체 14)을 그리고 2-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 5-클로로티오펜-2-보론산을 사용하여 실시예 9와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C15H12ClFN4OS에 대한 질량 계산치, 350.1; m/z 실측치, 351.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.91 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.39 - 8.28 (m, 1H), 7.68 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.31 - 4.15 (m, 2H), 4.00 - 3.79 (m, 2H), 2.38 - 2.18 (m, 2H).
실시예 19: 1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00182
중간체 12 대신에 1-(아제티딘-1-일)-2-(6-브로모-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)에탄-1-온(중간체 14)을 그리고 2-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 2-(5-(다이플루오로메틸)티오펜-2-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(중간체 8)을 사용하여 실시예 9와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H13F3N4OS에 대한 질량 계산치, 366.1; m/z 실측치, 367.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.99 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.52 - 8.42 (m, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 1H), 7.38 (t, J = 55.1 ㎐, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.30 - 4.15 (m, 2H), 3.99 - 3.84 (m, 2H), 2.36 - 2.19 (m, 2H).
실시예 20: 1-(아제티딘-1-일)-2-[3-플루오로-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00183
중간체 12 대신에 1-(아제티딘-1-일)-2-(6-브로모-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)에탄-1-온(중간체 14)을 그리고 4-플루오로-3-메틸보론산 대신에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 실시예 9와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H12F4N4OS에 대한 질량 계산치, 384.1; m/z 실측치, 385.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.01 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.56 - 8.52 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.27 - 4.21 (m, 2H), 3.94 - 3.88 (m, 2H), 2.33 - 2.25 (m, 2H).
실시예 21: 1-(아제티딘-1-일)-2-[6-(4-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00184
중간체 16 대신에 2-(6-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산(중간체 31)을 그리고 3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 아제티딘을 사용하여 실시예 13과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H15FN4O에 대한 질량 계산치, 310.1; m/z 실측치, 311.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.27 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.13-4.05 (m, 4H), 2.34-2.26 (m, 2H).
실시예 22: 1-(아제티딘-1-일)-2-[6-(3-클로로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00185
중간체 42 대신에 1-(아제티딘-1-일)-2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)에탄-1-온(중간체 13)을, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신에 (3-클로로페닐)보론산을, 그리고 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 다이클로로메탄을 갖는 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물을 사용하여 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하였다. MS (ESI): C17H15ClN4O에 대한 질량 계산치, 326.1; m/z 실측치, 327.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.90 - 8.89 (m, 1H), 8.47 - 8.45 (m, 1H), 8.36 - 8.34 (m, 1H), 7.93 - 7.89 (m, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.20 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 3.91 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 2H).
실시예 23: 1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00186
3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 대신에 아제티딘을, 중간체 39 대신에 2-(6-(3-(플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산(중간체 56)을, 그리고 DMF 대신에 DCM을 사용하여 실시예 16과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H17FN4O에 대한 질량 계산치, 324.1; m/z 실측치, 325.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.89 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.41 - 8.40 (m, 1H), 8.35 - 8.34 (m, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 2H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 5.54 (d, J = 47.7 ㎐, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.20 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 3.91 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 2H).
실시예 24: 1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00187
중간체 42 대신에 1-(아제티딘-1-일)-2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)에탄-1-온(중간체 13)을, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신에 (3-(다이플루오로메틸)페닐)보론산을, 그리고 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 다이클로로메탄을 갖는 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물을 사용하여 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하였다. MS (ESI): C18H16F2N4O에 대한 질량 계산치, 342.1; m/z 실측치, 343.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.90 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.45 - 8.43 (m, 1H), 8.37 - 8.35 (m, 1H), 8.02 - 7.99 (m, 2H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.14 (t, J = 55.8 ㎐, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.20 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 3.91 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 2.30 - 2.23 (m, 2H).
실시예 25: 1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00188
중간체 16 대신에 6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 20)을 그리고 2-클로로-N,N-다이메틸아세트아미드 대신에 1-(아제티딘-1-일)-2-클로로에탄-1-온을 사용하여, 실시예 6, 방법 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H18F2N4O에 대한 질량 계산치, 356.1; m/z 실측치, 357.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.91 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.48 - 8.40 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.05 - 7.88 (m, 2H), 7.74 - 7.57 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.27 - 4.13 (m, 2H), 3.97 - 3.83 (m, 2H), 2.33 - 2.19 (m, 2H), 2.07 (t, J = 18.9 ㎐, 3H).
실시예 26: 1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00189
중간체 16 대신에 6-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 24)을 그리고 중간체 1 대신에 1-(아제티딘-1-일)-2-클로로에탄-1-온을 사용하여, 실시예 5, 방법 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 375.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.96 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.53 - 8.42 (m, 1H), 8.06 - 7.88 (m, 2H), 7.75 - 7.60 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.30 - 4.15 (m, 2H), 3.98 - 3.82 (m, 2H), 2.36 - 2.18 (m, 2H), 2.06 (t, J = 18.9 ㎐, 3H).
실시예 27: 1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00190
3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 대신에 아제티딘을 그리고 DMF 대신에 DCM을 사용하여 실시예 16과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H15F3N4O에 대한 질량 계산치, 360.1; m/z 실측치, 361.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.94 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.52 - 8.50 (m, 1H), 8.38 - 8.36 (m, 1H), 8.18 - 8.12 (m, 2H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.20 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 3.91 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 2H).
실시예 28: 1-(아제티딘-1-일)-2-[3-메틸-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00191
중간체 42 대신에 1-(아제티딘-1-일)-2-(6-브로모-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)에탄-1-온(중간체 48)을, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신에 (3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을, 그리고 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 다이클로로메탄을 갖는 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물을 사용하여 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 375.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.87 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.43 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 2H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.17 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 3.90 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.30 - 2.21 (m, 2H).
실시예 29: 1-(아제티딘-1-일)-2-[6-(3,4-다이클로로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00192
중간체 42 대신에 1-(아제티딘-1-일)-2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)에탄-1-온(중간체 13)을, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신에 (3,4-다이클로로페닐)보론산을, 그리고 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 다이클로로메탄을 갖는 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물을 사용하여 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하였다. MS (ESI): C17H14Cl2N4O에 대한 질량 계산치, 360.1; m/z 실측치, 361.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.50 - 8.47 (m, 1H), 8.37 - 8.34 (m, 1H), 8.13 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.20 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 3.91 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 2H).
실시예 30: 1-(아제티딘-1-일)-2-[6-(2,3-다이클로로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00193
중간체 42 대신에 1-(아제티딘-1-일)-2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)에탄-1-온(중간체 13)을, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신에 (2,3-다이클로로페닐)보론산을, 그리고 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 다이클로로메탄을 갖는 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물을 사용하여 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하였다. MS (ESI): C17H14Cl2N4O에 대한 질량 계산치, 360.1; m/z 실측치, 361.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.59 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.39 - 8.37 (m, 1H), 8.22 - 8.20 (m, 1H), 7.79 - 7.76 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.20 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 3.90 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 2H).
실시예 31: 1-(아제티딘-1-일)-2-[6-(3-클로로-2-플루오로-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00194
중간체 42 대신에 1-(아제티딘-1-일)-2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)에탄-1-온(중간체 13)을, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신에 (3-클로로-2-플루오로페닐)보론산을, 그리고 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 다이클로로메탄을 갖는 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물을 사용하여 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하였다. MS (ESI): C17H14ClFN4O에 대한 질량 계산치, 344.1; m/z 실측치, 345.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.71 (t, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.39 - 8.37 (m, 1H), 8.35 - 8.33 (m, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.21 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 3.90 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 2H).
실시예 32: 1-(아제티딘-1-일)-2-[6-(3,4-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00195
중간체 42 대신에 1-(아제티딘-1-일)-2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)에탄-1-온(중간체 13)을, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신에 (3,4-다이플루오로페닐)보론산을, 그리고 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 다이클로로메탄을 갖는 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물을 사용하여 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하였다. MS (ESI): C17H14F2N4O에 대한 질량 계산치, 328.1; m/z 실측치, 329.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.89 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.46 - 8.43 (m, 1H), 8.36 - 8.34 (m, 1H), 7.97 (ddd, J = 12.1, 7.8, 2.4 ㎐, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.20 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 3.91 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 2.30 - 2.23 (m, 2H).
실시예 33: 1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00196
중간체 42 대신에 1-(아제티딘-1-일)-2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)에탄-1-온(중간체 13)을, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신에 (2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을, 그리고 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 다이클로로메탄을 갖는 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물을 사용하여 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하였다. MS (ESI): C18H14F4N4O에 대한 질량 계산치, 378.1; m/z 실측치, 379.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.72 (t, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.41 - 8.36 (m, 2H), 8.03 - 7.98 (m, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.21 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 3.90 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 2H).
실시예 34: 1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00197
중간체 16 대신에 6-(3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 19)을 그리고 2-클로로-N,N-다이메틸아세트아미드 대신에 1-(아제티딘-1-일)-2-클로로에탄-1-온을 사용하여, 실시예 6, 방법 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 375.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.88 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.45 - 8.39 (m, 1H), 8.37 - 8.33 (m, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.94 (dd, J = 7.2, 2.4 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 11.0, 8.6 ㎐, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.24 - 4.14 (m, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 2H), 2.32 - 2.22 (m, 2H), 2.10 (t, J = 19.2 ㎐, 3H).
실시예 35: 1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00198
2-클로로-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논 대신에 1-(아제티딘-1-일)-2-클로로에탄-1-온을 사용하여, 실시예 5, 방법 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H15F3N4O에 대한 질량 계산치, 360.1; m/z 실측치, 361.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.88 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.48 - 8.40 (m, 1H), 8.40 - 8.32 (m, 1H), 8.13 - 8.00 (m, 2H), 7.64 - 7.52 (m, 1H), 7.31 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.20 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 3.91 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 2.36 - 2.17 (m, 2H).
실시예 36: 1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00199
중간체 16 대신에 6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 21)을 그리고 2-클로로-N,N-다이메틸아세트아미드 대신에 1-(아제티딘-1-일)-2-클로로에탄-1-온을 사용하여, 실시예 6, 방법 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H14F4N4O에 대한 질량 계산치, 378.1; m/z 실측치, 379.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.93 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.50 - 8.46 (m, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 2H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.31 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 3.94 - 3.86 (m, 2H), 2.33 - 2.22 (m, 2H).
실시예 37: 1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00200
중간체 27 대신에 2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산(중간체 32)을 그리고 3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 아제티딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 375.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.74 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 2H), 7.78 - 7.69 (m, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 1H), 6.97 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.1 (dt, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.39 - 2.23 (m, 2H).
실시예 38: 1-(아제티딘-1-일)-2-[6-(4-클로로-3-메틸페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00201
중간체 42 대신에 1-(아제티딘-1-일)-2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)에탄-1-온(중간체 13)을, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신에 (4-클로로-3-메틸페닐)보론산을, 그리고 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 다이클로로메탄을 갖는 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물을 사용하여 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하였다. MS (ESI): C18H17ClN4O에 대한 질량 계산치, 340.1; m/z 실측치, 341.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.87 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.40 - 8.37 (m, 1H), 8.35 - 8.32 (m, 1H), 7.85 - 7.83 (m, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.20 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 3.91 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.31 - 2.23 (m, 2H).
실시예 39: 1-(아제티딘-1-일)-2-[6-(4-클로로-3-메틸페닐)-3-메틸-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00202
중간체 42 대신에 1-(아제티딘-1-일)-2-(6-브로모-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)에탄-1-온(중간체 48)을, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신에 (4-클로로-3-메틸페닐)보론산을, 그리고 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 다이클로로메탄을 갖는 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물을 사용하여 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하였다. MS (ESI): C19H19ClN4O에 대한 질량 계산치, 354.1; m/z 실측치, 355.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.81 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.31 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.83 - 7.80 (m, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.17 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 3.90 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.30 - 2.21 (m, 2H).
실시예 40: 1-(아제티딘-1-일)-2-[6-(2-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00203
중간체 42 대신에 1-(아제티딘-1-일)-2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)에탄-1-온(중간체 13)을, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신에 (2-플루오로-3-메틸페닐)보론산을, 그리고 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 다이클로로메탄을 갖는 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물을 사용하여 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하였다. MS (ESI): C18H17FN4O에 대한 질량 계산치, 324.1; m/z 실측치, 325.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.68 (t, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.36 - 8.34 (m, 1H), 8.27 - 8.24 (m, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.20 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 3.90 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 2.36 - 2.32 (m, 3H), 2.30 - 2.22 (m, 2H).
실시예 41: 1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00204
중간체 16 대신에 6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 17)을 그리고 2-클로로-N,N-다이메틸아세트아미드 대신에 1-(아제티딘-1-일)-2-클로로에탄-1-온을 사용하여, 실시예 6, 방법 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H15F3N4O2에 대한 질량 계산치, 376.1; m/z 실측치, 377.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.88 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.42 - 8.38 (m, 1H), 8.37 - 8.33 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 7.6, 2.3 ㎐, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 10.5, 8.6 ㎐, 1H), 7.38 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.20 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 3.91 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 2.34 - 2.20 (m, 2H).
실시예 42: 1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00205
중간체 16 대신에 6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 23)을 그리고 중간체 1 대신에 1-(아제티딘-1-일)-2-클로로에탄-1-온을 사용하여, 실시예 5, 방법 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H14F4N4O2에 대한 질량 계산치, 394.1; m/z 실측치, 395.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.93 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.46 - 8.44 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 7.6, 2.3 ㎐, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 10.5, 8.6 ㎐, 1H), 7.38 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.27 - 4.18 (m, 2H), 3.95 - 3.84 (m, 2H), 2.33 - 2.21 (m, 2H).
실시예 43: 1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00206
중간체 16 대신에 6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 18)을 그리고 2-클로로-N,N-다이메틸아세트아미드 대신에 1-(아제티딘-1-일)-2-클로로에탄-1-온을 사용하여, 실시예 6, 방법 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H15ClF2N4O2에 대한 질량 계산치, 392.1; m/z 실측치, 393.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.91 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.48 - 8.41 (m, 1H), 8.40 - 8.34 (m, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 8.4, 1.9 ㎐, 1H), 7.45 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.20 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 3.91 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 2.34 - 2.20 (m, 2H).
실시예 44: 1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00207
중간체 16 대신에 6-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 22)을 그리고 중간체 1 대신에 1-(아제티딘-1-일)-2-클로로에탄-1-온을 사용하여, 실시예 5, 방법 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H14ClF3N4O2에 대한 질량 계산치, 410.1; m/z 실측치, 411.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.02 - 8.88 (m, 1H), 8.54 - 8.39 (m, 1H), 7.89 - 7.70 (m, 3H), 7.45 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.33 - 4.12 (m, 2H), 4.01 - 3.80 (m, 2H), 2.37 - 2.18 (m, 2H).
실시예 45: 1-(아제티딘-1-일)-2-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00208
중간체 42 대신에 1-(아제티딘-1-일)-2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)에탄-1-온(중간체 13)을 그리고 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신에 (4-플루오로-2-메톡시페닐)보론산을 사용하여 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H17FN4O2에 대한 질량 계산치, 340.1; m/z 실측치, 341.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.60 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.30 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.11 - 8.09 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 8.5, 6.9 ㎐, 1H), 7.11 (dd, J = 11.5, 2.5 ㎐, 1H), 6.95 (td, J = 8.4, 2.5 ㎐, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.18 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 3.89 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.29 - 2.21 (m, 2H).
실시예 46: 2-[6-(3-아세틸-4-플루오로-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00209
중간체 42 대신에 1-(아제티딘-1-일)-2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)에탄-1-온(중간체 13)을, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신에 (3-아세틸-4-플루오로페닐)보론산을, 그리고 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 다이클로로메탄을 갖는 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물을 사용하여 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하였다. MS (ESI): C19H17FN4O2에 대한 질량 계산치, 352.1; m/z 실측치, 353.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.88 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.44 - 8.42 (m, 1H), 8.36 - 8.34 (m, 1H), 8.19 - 8.16 (m, 1H), 8.12 - 8.08 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 10.9, 8.6 ㎐, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.20 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 3.91 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 2.68 (d, J = 4.1 ㎐, 3H), 2.31 - 2.23 (m, 2H).
실시예 47: 1-(아제티딘-1-일)-2-[6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00210
중간체 42 대신에 1-(아제티딘-1-일)-2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)에탄-1-온(중간체 13)을, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신에 (3,4,5-트라이플루오로페닐)보론산을, 그리고 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 다이클로로메탄을 갖는 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물을 사용하여 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하였다. MS (ESI): C17H13F3N4O에 대한 질량 계산치, 346.1; m/z 실측치, 347.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.93 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.52 - 8.48 (m, 1H), 8.38 - 8.35 (m, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.20 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 3.91 (t, J = 7.8 ㎐, 2H), 2.32 - 2.22 (m, 2H).
실시예 48: 1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00211
중간체 10 대신에 1-(아제티딘-1-일)-2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)에탄-1-온(중간체 13)을 그리고 4-플루오로-3-메틸페닐보론산 대신에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2-(트라이플루오로메틸)피리딘을 사용하여 실시예 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H14F3N5O에 대한 질량 계산치, 361.1; m/z 실측치, 362.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.08 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.91 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.72 (dd, J = 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 8.42 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 8.38 - 8.35 (m, 1H), 8.23 (dd, J = 5.1, 1.7 ㎐, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.26 - 4.16 (m, 2H), 3.95 - 3.88 (m, 2H), 2.32 - 2.23 (m, 2H).
실시예 49: 2-[6-(5-클로로-2-티에닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00212
중간체 16 대신에 6-(5-클로로-2-티에닐)피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 37)을 사용하여, 실시예 5, 방법 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C15H12ClFN4OS에 대한 질량 계산치, 350.0; m/z 실측치, 351.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.87 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.37 - 8.32 (m, 1H), 8.32 - 8.28 (m, 1H), 7.62 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 7.27 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 5.63 - 5.32 (m, 1H), 5.39 - 5.31 (m, 1H), 5.28 (d, J = 16.4 ㎐, 1H), 4.65 - 4.46 (m, 1H), 4.40 - 4.16 (m, 2H), 4.08 - 3.87 (m, 1H).
실시예 50: 2-[6-(5-클로로-2-티에닐)-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00213
2-(6-브로모-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-온(중간체 15)을, 그리고 2-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 5-클로로티오펜-2-보론산을 사용하여 실시예 9와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C15H11ClF2N4OS에 대한 질량 계산치, 368.0; m/z 실측치, 369.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.92 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.36 - 8.29 (m, 1H), 7.67 (d, J = 3.9 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 3.9 ㎐, 1H), 5.56 - 5.37 (m, 1H), 5.22 (d, J = 17.1 ㎐, 1H), 5.17 (d, J = 17.0 ㎐, 1H), 4.63 - 4.52 (m, 1H), 4.39 - 4.19 (m, 2H), 4.03 - 3.91 (m, 1H).
실시예 51: 2-[6-[5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00214
중간체 12를, 그리고 2-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 2-(5-(다이플루오로메틸)티오펜-2-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(중간체 8)을 사용하여 실시예 9와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H13F3N4OS에 대한 질량 계산치, 366.1; m/z 실측치, 367.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.95 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.42 (dd, J = 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 8.36 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 7.37 (t, J = 55.2 ㎐, 1H), 5.56 - 5.37 (m, 1H), 5.35 (d, J = 16.7 ㎐, 1H), 5.31 (d, J = 17.0 ㎐, 1H), 4.62 - 4.50 (m, 1H), 4.40 - 4.19 (m, 2H), 4.05 - 3.92 (m, 1H).
실시예 52: 2-[6-[5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00215
2-(6-브로모-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-온(중간체 15)을, 그리고 2-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 2-(5-(다이플루오로메틸)티오펜-2-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(중간체 8)을 사용하여 실시예 9와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H12F4N4OS에 대한 질량 계산치, 384.1; m/z 실측치, 385.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.05 - 8.94 (m, 1H), 8.52 - 8.40 (m, 1H), 7.85 - 7.71 (m, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.39 (t, J = 55.3 ㎐, 1H), 5.65 - 5.32 (m, 1H), 5.26 (d, J = 17.2 ㎐, 1H), 5.19 (d, J = 17.7 ㎐, 1H), 4.73 - 4.46 (m, 1H), 4.46 - 4.15 (m, 2H), 4.10 - 3.85 (m, 1H).
실시예 53: 1-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00216
중간체 10 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-온(중간체 12)을 그리고 4-플루오로-3-메틸보론산 대신에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 실시예 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H12F4N4OS에 대한 질량 계산치, 384.1; m/z 실측치, 385.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.98 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.51 - 8.46 (m, 1H), 8.38 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 2H), 5.56 - 5.39 (m, 1H), 5.36 (d, J = 16.8 ㎐, 1H), 5.31 (d, J = 16.8 ㎐, 1H), 4.62 - 4.50 (m, 1H), 4.40 - 4.19 (m, 2H), 4.04 - 3.91 (m, 1H).
실시예 54: 1-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-[3-플루오로-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00217
2-(6-브로모-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-온(중간체 15)을, 그리고 4-플루오로-3-메틸보론산 대신에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 실시예 9와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H11F5N4OS에 대한 질량 계산치, 402.1; m/z 실측치, 403.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.02 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.56 - 8.49 (m, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 5.58 - 5.37 (m, 1H), 5.25 (d, J = 17.1 ㎐, 1H), 5.20 (d, J = 17.1 ㎐, 1H), 4.65 - 4.52 (m, 1H), 4.41 - 4.19 (m, 2H), 4.06 - 3.91 (m, 1H).
실시예 55: 1-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(3-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00218
중간체 10 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-온(중간체 12)을 그리고 4-플루오로-3-메틸보론산 대신에 3-플루오로페닐보론산을 사용하여 실시예 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H14F2N4O에 대한 질량 계산치, 328.1; m/z 실측치, 329.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.91 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.47 - 8.42 (m, 1H), 8.38 - 8.33 (m, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.60 (dt, J = 8.1, 6.2 ㎐, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 5.55 - 5.37 (m, 1H), 5.35 (d, J = 17.0 ㎐, 1H), 5.31 (d, J = 17.1 ㎐, 1H), 4.61 - 4.48 (m, 1H), 4.36 - 4.18 (m, 2H), 4.04 - 3.90 (m, 1H).
실시예 56: 1-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(4-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00219
중간체 10 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-온(중간체 12)을 그리고 4-플루오로-3-메틸보론산 대신에 4-플루오로페닐보론산을 사용하여 실시예 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H14F2N4O에 대한 질량 계산치, 328.1; m/z 실측치, 329.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.86 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.36 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 5.54 - 5.37 (m, 1H), 5.34 (d, J = 17.0 ㎐, 1H), 5.30 (d, J = 17.1 ㎐, 1H), 4.60 - 4.48 (m, 1H), 4.35 - 4.19 (m, 2H), 4.03 - 3.91 (m, 1H).
실시예 57: 2-[6-(3-클로로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00220
중간체 10 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-온(중간체 12)을 그리고 4-플루오로-3-메틸페닐보론산 대신에 3-클로로페닐보론산을 사용하여 실시예 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H14ClFN4O에 대한 질량 계산치, 344.1; m/z 실측치, 345.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.90 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.48 - 8.42 (m, 1H), 8.39 - 8.32 (m, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 5.55 - 5.36 (m, 1H), 5.36 (d, J = 17.1 ㎐, 1H), 5.31 (d, J = 17.1 ㎐, 1H), 4.60 - 4.49 (m, 1H), 4.35 - 4.19 (m, 2H), 4.04 - 3.90 (m, 1H).
실시예 58: 1-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(m-톨릴)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00221
중간체 42 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-온(중간체 12)을, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신에 m-톨릴보론산을, 그리고 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 다이클로로메탄을 갖는 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물을 사용하여 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H17FN4O에 대한 질량 계산치, 324.1; m/z 실측치, 325.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.86 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.36 - 8.33 (m, 2H), 7.65 - 7.62 (m, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 5.54 - 5.28 (m, 3H), 4.60 - 4.50 (m, 1H), 4.35 - 4.20 (m, 2H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 2.42 (s, 3H).
실시예 59: 1-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00222
중간체 39 대신에 2-(6-(3-(플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산(중간체 56)을 그리고 DMF 대신에 DCM을 사용하여 실시예 16과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H16F2N4O에 대한 질량 계산치, 342.1; m/z 실측치, 343.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.89 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.41 - 8.39 (m, 1H), 8.36 - 8.35 (m, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 2H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 5.60 - 5.29 (m, 5H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.36 - 4.20 (m, 2H), 4.04 - 3.92 (m, 1H).
실시예 60: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00223
중간체 10 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-온(중간체 12)을 그리고 4-플루오로-3-메틸보론산 대신에 2-(3-(다이플루오로메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 실시예 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H15F3N4O에 대한 질량 계산치, 360.1; m/z 실측치, 361.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.90 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.53 - 8.41 (m, 1H), 8.40 - 8.31 (m, 1H), 8.09 - 7.90 (m, 2H), 7.77 - 7.62 (m, 2H), 7.15 (t, J = 55.8 ㎐, 1H), 5.62 - 5.32 (m, 1H), 5.38 (d, J = 16.8 ㎐, 1H), 5.32 (d, J = 16.9 ㎐, 1H), 4.64 - 4.45 (m, 1H), 4.40 - 4.15 (m, 2H), 4.08 - 3.85 (m, 1H).
실시예 61: 2-[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00224
중간체 16 대신에 3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 20)을 그리고 2-클로로-N,N-다이메틸아세트아미드 대신에 2-클로로-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-온(중간체 1)을 사용하여, 실시예 6, 방법 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 375.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.92 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.50 - 8.40 (m, 1H), 8.40 - 8.31 (m, 1H), 8.02 - 7.85 (m, 2H), 7.76 - 7.58 (m, 2H), 5.61 - 5.29 (m, 1H), 5.36 (d, J = 17.1 ㎐, 1H), 5.35 (d, J = 17.2 ㎐, 1H), 4.63 - 4.45 (m, 1H), 4.39 - 4.15 (m, 2H), 4.07 - 3.85 (m, 1H), 2.06 (t, J = 18.9 ㎐, 3H).
실시예 62: 2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00225
중간체 10 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-온(중간체 12)을 그리고 4-플루오로-3-메틸페닐보론산 대신에 2-(3-(다이플루오로메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 실시예 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H15F3N4O2에 대한 질량 계산치, 376.1; m/z 실측치, 377.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.90 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.45 - 8.39 (m, 1H), 8.39 - 8.33 (m, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.37 (t, J = 74.0 ㎐, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 5.55 - 5.38 (m, 1H), 5.36 (d, J = 17.2 ㎐, 1H), 5.31 (d, J = 17.2 ㎐, 1H), 4.60 - 4.49 (m, 1H), 4.36 - 4.19 (m, 2H), 4.04 - 3.90 (m, 1H).
실시예 63: 2-[6-(2,3-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00226
중간체 10 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-온(중간체 12)을 그리고 4-플루오로-3-메틸페닐보론산 대신에 (2,3-다이플루오로페닐)보론산을 사용하여 실시예 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H13F3N4O에 대한 질량 계산치, 346.1; m/z 실측치, 347.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.77 - 8.69 (m, 1H), 8.42 - 8.38 (m, 1H), 8.37 - 8.30 (m, 1H), 7.62 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 5.61 - 5.29 (m, 1H), 5.42 - 5.34 (m, 1H), 5.33 (d, J = 17.1 ㎐, 1H), 4.65 - 4.48 (m, 1H), 4.40 - 4.18 (m, 2H), 4.05 - 3.88 (m, 1H).
실시예 64: 2-[6-(2,4-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00227
중간체 10 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-온(중간체 12)을 그리고 4-플루오로-3-메틸보론산 대신에 2,4-다이플루오로페닐보론산을 사용하여 실시예 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H13F3N4O에 대한 질량 계산치, 346.1; m/z 실측치, 347.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.71 - 8.66 (m, 1H), 8.41 - 8.34 (m, 1H), 8.30 - 8.24 (m, 1H), 7.72 (dt, J = 8.8, 6.5 ㎐, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 1H), 5.54 - 5.37 (m, 1H), 5.35 (d, J = 17.1 ㎐, 1H), 5.30 (d, J = 17.1 ㎐, 1H), 4.61 - 4.50 (m, 1H), 4.37 - 4.18 (m, 2H), 4.03 - 3.90 (m, 1H).
실시예 65: 2-[6-(3,4-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00228
중간체 10 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-온(중간체 12)을 그리고 4-플루오로-3-메틸보론산 대신에 3,4-다이플루오로페닐보론산을 사용하여 실시예 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H13F3N4O에 대한 질량 계산치, 346.1; m/z 실측치, 347.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.93 - 8.87 (m, 1H), 8.46 - 8.41 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.01 - 7.90 (m, 1H), 7.75 - 7.57 (m, 2H), 5.58 - 5.36 (m, 1H), 5.39 - 5.33 (m, 1H), 5.32 (d, J = 17.1 ㎐, 1H), 4.64 - 4.46 (m, 1H), 4.38 - 4.17 (m, 2H), 4.05 - 3.90 (m, 1H).
실시예 66: 2-[6-(3,5-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00229
중간체 10 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-온(중간체 12)을 그리고 4-플루오로-3-메틸보론산 대신에 3,5-다이플루오로페닐보론산을 사용하여 실시예 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H13F3N4O에 대한 질량 계산치, 346.1; m/z 실측치, 347.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.00 - 8.90 (m, 1H), 8.56 - 8.47 (m, 1H), 8.42 - 8.33 (m, 1H), 7.72 - 7.57 (m, 2H), 7.42 - 7.28 (m, 1H), 5.63 - 5.28 (m, 1H), 5.39 - 5.33 (m, 1H), 5.30 (d, J = 17.5 ㎐, 1H), 4.66 - 4.45 (m, 1H), 4.40 - 4.13 (m, 2H), 4.08 - 3.85 (m, 1H).
실시예 67: 2-[6-(3-클로로-2-플루오로-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00230
중간체 10 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-온(중간체 12)을 그리고 4-플루오로-3-메틸보론산 대신에 3-클로로-2-플루오로페닐보론산을 사용하여 실시예 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H13ClF2N4O에 대한 질량 계산치, 362.1; m/z 실측치, 363.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.74 - 8.69 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.37 - 8.31 (m, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 5.59 - 5.36 (m, 1H), 5.39 - 5.33 (m, 1H), 5.33 (d, J = 17.1 ㎐, 1H), 4.66 - 4.45 (m, 1H), 4.42 - 4.16 (m, 2H), 4.06 - 3.88 (m, 1H).
실시예 68: 2-[6-(3-클로로-4-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00231
중간체 10 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-온(중간체 12)을 그리고 4-플루오로-3-메틸보론산 대신에 3-클로로-4-플루오로페닐보론산을 사용하여 실시예 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H13ClF2N4O에 대한 질량 계산치, 362.1; m/z 실측치, 363.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.90 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.48 - 8.41 (m, 1H), 8.39 - 8.32 (m, 1H), 8.07 (dd, J = 7.1, 2.3 ㎐, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 1H), 7.61 (t, J = 9.0 ㎐, 1H), 5.60 - 5.33 (m, 1H), 5.39 - 5.33 (m, 1H), 5.30 (d, J = 17.3 ㎐, 1H), 4.64 - 4.44 (m, 1H), 4.39 - 4.15 (m, 2H), 4.07 - 3.86 (m, 1H).
실시예 69: 1-(3-클로로아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00232
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 3-클로로아제티딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H14ClF3N4O에 대한 질량 계산치, 394.1; m/z 실측치, 395.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.31 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 1H), 7.82 - 7.67 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.8 ㎐, 1H), 5.34 - 4.90 (m, 2H), 4.72 - 4.41 (m, 3H), 4.26 - 4.14 (m, 2H).
실시예 70: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00233
중간체 16 대신에 6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 21)을 그리고 2-클로로-N,N-다이메틸아세트아미드 대신에 2-클로로-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-온(중간체 1)을 사용하여, 실시예 6, 방법 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H13F5N4O에 대한 질량 계산치, 396.1; m/z 실측치, 397.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.93 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.52 - 8.42 (m, 1H), 8.14 - 8.01 (m, 2H), 7.66 - 7.54 (m, 1H), 7.31 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 5.62 - 5.31 (m, 1H), 5.27 (d, J = 17.1 ㎐, 1H), 5.20 (d, J = 17.2 ㎐, 1H), 4.66 - 4.49 (m, 1H), 4.43 - 4.15 (m, 2H), 4.07 - 3.87 (m, 1H).
실시예 71: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00234
중간체 27 대신에 2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산(중간체 32)을 그리고 3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 3-플루오로아제티딘을 사용하여 실시예 13과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H16F4N4O에 대한 질량 계산치, 392.1; m/z 실측치, 393.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.75 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.93 - 7.79 (m, 2H), 7.78 - 7.69 (m, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 1H), 6.97 (t, J = 54.8 ㎐, 1H), 5.47 - 5.13 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.44 - 4.25 (m, 2H), 4.25 - 4.07 (m, 2H), 2.69 (s, 3H).
실시예 72: 2-[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00235
중간체 10 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-온(중간체 12)을 그리고 4-플루오로-3-메틸페닐보론산 대신에 2-(3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 실시예 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H16F4N4O에 대한 질량 계산치, 392.1; m/z 실측치, 393.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.89 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.46 - 8.39 (m, 1H), 8.39 - 8.34 (m, 1H), 8.08 - 7.96 (m, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 11.0, 8.6 ㎐, 1H), 5.62 - 5.33 (m, 2H), 5.31 (d, J = 16.8 ㎐, 1H), 4.64 - 4.45 (m, 1H), 4.39 - 4.15 (m, 2H), 4.07 - 3.87 (m, 1H), 2.10 (t, J = 19.1 ㎐, 3H).
실시예 73: 2-[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로-페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00236
중간체 10 대신에 2-(6-브로모-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-온(중간체 15)을 그리고 4-플루오로-3-메틸페닐보론산 대신에 2-(3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 실시예 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H15F5N4O에 대한 질량 계산치, 410.1; m/z 실측치, 411.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.93 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.51 - 8.42 (m, 1H), 8.08 - 7.98 (m, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 11.0, 8.6 ㎐, 1H), 5.61 - 5.31 (m, 1H), 5.27 (d, J = 17.2 ㎐, 1H), 5.20 (d, J = 17.2 ㎐, 1H), 4.67 - 4.47 (m, 1H), 4.42 - 4.15 (m, 2H), 4.07 - 3.88 (m, 1H), 2.10 (t, J = 19.1 ㎐, 3H).
실시예 74: 2-[6-[4-클로로-3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00237
중간체 10 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-온(중간체 12)을 그리고 4-플루오로-3-메틸페닐보론산 대신에 2-(4-클로로-3-(1,1-다이플루오로에틸))-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 실시예 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H16ClF3N4O에 대한 질량 계산치, 408.1; m/z 실측치, 409.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.91 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.49 - 8.41 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.61 - 5.35 (m, 2H), 5.32 (d, J = 17.0 ㎐, 1H), 4.66 - 4.46 (m, 1H), 4.40 - 4.14 (m, 2H), 4.07 - 3.88 (m, 1H), 2.13 (t, J = 19.0 ㎐, 3H).
실시예 75: 2-[6-[4-클로로-3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00238
중간체 10 대신에 2-(6-브로모-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-온(중간체 15)을 그리고 4-플루오로-3-메틸페닐보론산 대신에 2-(4-클로로-3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 실시예 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H15ClF4N4O에 대한 질량 계산치, 426.1; m/z 실측치, 427.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.95 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.54 - 8.44 (m, 1H), 8.05 - 7.92 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.62 - 5.32 (m, 1H), 5.27 (d, J = 17.0 ㎐, 1H), 5.21 (d, J = 17.0 ㎐, 1H), 4.68 - 4.47 (m, 1H), 4.43 - 4.14 (m, 2H), 4.06 - 3.87 (m, 1H), 2.13 (t, J = 19.0 ㎐, 3H).
실시예 76: 2-[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00239
중간체 10 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-온(중간체 12)을 그리고 4-플루오로-3-메틸보론산 대신에 2-(4-클로로-3-(다이플루오로메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 실시예 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H14ClF3N4O에 대한 질량 계산치, 394.1; m/z 실측치, 395.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.48 (dd, J = 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 8.38 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.10 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.31 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 5.56 - 5.37 (m, 1H), 5.39 - 5.35 (m, 1H), 5.33 (d, J = 17.2 ㎐, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 1H), 4.36 - 4.19 (m, 2H), 4.03 - 3.91 (m, 1H).
실시예 77: 2-[6-(4-클로로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00240
중간체 42 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-온(중간체 12)을, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신에 (4-클로로-3-메틸페닐)보론산을, 그리고 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 다이클로로메탄을 갖는 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물을 사용하여 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하였다. MS (ESI): C18H16ClFN4O에 대한 질량 계산치, 358.1; m/z 실측치, 359.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.88 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.40 - 8.38 (m, 1H), 8.36 - 8.34 (m, 1H), 7.85 - 7.82 (m, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 5.55 - 5.27 (m, 3H), 4.61 - 4.49 (m, 1H), 4.37 - 4.19 (m, 2H), 4.03 - 3.91 (m, 1H), 2.45 (s, 3H).
실시예 78: 1-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00241
중간체 42 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-온(중간체 12)을 그리고 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신에 (4-플루오로-2-메톡시페닐)보론산을 사용하여 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H16F2N4O2에 대한 질량 계산치, 358.1; m/z 실측치, 359.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.60 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.31 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.11 - 8.09 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 6.9 ㎐, 1H), 7.11 (dd, J = 11.5, 2.5 ㎐, 1H), 6.95 (td, J = 8.4, 2.5 ㎐, 1H), 5.53 - 5.35 (m, 1H), 5.34 - 5.23 (m, 2H), 4.58 - 4.47 (m, 1H), 4.35 - 4.17 (m, 2H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.81 (s, 3H).
실시예 79: 2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00242
중간체 16 대신에 6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 17)을 사용하여, 실시예 5, 방법 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H14F4N4O2에 대한 질량 계산치, 394.1; m/z 실측치, 395.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.88 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.44 - 8.39 (m, 1H), 8.36 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 7.83 (dd, J = 7.5, 2.3 ㎐, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 10.5, 8.6 ㎐, 1H), 7.38 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 5.54 - 5.38 (m, 1H), 5.33 (d, J = 17.4 ㎐, 1H), 5.30 (d, J = 17.1 ㎐, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.35 - 4.19 (m, 2H), 4.03 - 3.91 (m, 1H).
실시예 80: 2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00243
중간체 10 대신에 2-(6-브로모-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-온(중간체 15)을 그리고 4-플루오로-3-메틸페닐보론산 대신에 2-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 실시예 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H13F5N4O2에 대한 질량 계산치, 412.1; m/z 실측치, 413.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.93 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.51 - 8.36 (m, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 1H), 7.38 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 5.62 - 5.30 (m, 1H), 5.26 (d, J = 17.3 ㎐, 1H), 5.19 (d, J = 17.7 ㎐, 1H), 4.68 - 4.46 (m, 1H), 4.44 - 4.15 (m, 2H), 4.07 - 3.86 (m, 1H).
실시예 81: 2-[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00244
중간체 10 대신에 2-(6-브로모-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-온(중간체 15)을 그리고 4-플루오로-3-메틸페닐보론산 대신에 2-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 실시예 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H13ClF4N4O2에 대한 질량 계산치, 428.1; m/z 실측치, 429.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.95 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.51 - 8.44 (m, 1H), 7.83 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.74 (dd, J = 8.4, 2.1 ㎐, 1H), 7.44 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 5.56 - 5.35 (m, 1H), 5.25 (d, J = 17.2 ㎐, 1H), 5.20 (d, J = 17.0 ㎐, 1H), 4.64 - 4.52 (m, 1H), 4.39 - 4.19 (m, 2H), 4.04 - 3.91 (m, 1H).
실시예 82: 2-[6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00245
중간체 10 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-온(중간체 12)을 그리고 4-플루오로-3-메틸보론산 대신에 2-(2,4-다이플루오로-3-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 실시예 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H15F3N4O에 대한 질량 계산치, 360.1; m/z 실측치, 361.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.72 - 8.60 (m, 1H), 8.42 - 8.32 (m, 1H), 8.30 - 8.21 (m, 1H), 7.61 - 7.45 (m, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 1H), 5.63 - 5.29 (m, 1H), 5.41 - 5.33 (m, 1H), 5.29 (d, J = 17.7 ㎐, 1H), 4.65 - 4.44 (m, 1H), 4.42 - 4.13 (m, 2H), 4.07 - 3.83 (m, 1H), 2.26 (s, 3H).
실시예 83: 2-[6-(3,4-다이플루오로-5-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00246
중간체 10 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-온(중간체 12)을 그리고 4-플루오로-3-메틸보론산 대신에 2-(3,4-다이플루오로-5-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 실시예 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H15F3N4O에 대한 질량 계산치, 360.1; m/z 실측치, 361.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.88 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.43 - 8.38 (m, 1H), 8.37 - 8.33 (m, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 5.54 - 5.37 (m, 1H), 5.34 (d, J = 17.0 ㎐, 1H), 5.29 (d, J = 17.0 ㎐, 1H), 4.60 - 4.48 (m, 1H), 4.36 - 4.19 (m, 2H), 4.04 - 3.92 (m, 1H), 2.43 - 2.38 (m, 3H).
실시예 84: 1-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00247
중간체 10 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-온(중간체 12)을 그리고 4-플루오로-3-메틸보론산 대신에 3,4,5-트라이플루오로페닐보론산을 사용하여 실시예 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H12F4N4O에 대한 질량 계산치, 364.1; m/z 실측치, 365.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.93 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.51 - 8.46 (m, 1H), 8.41 - 8.35 (m, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 2H), 5.54 - 5.37 (m, 1H), 5.34 (d, J = 17.1 ㎐, 1H), 5.29 (d, J = 17.1 ㎐, 1H), 4.60 - 4.49 (m, 1H), 4.35 - 4.19 (m, 2H), 4.04 - 3.91 (m, 1H).
실시예 85: 1-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00248
중간체 10 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-온(중간체 12)을 그리고 4-플루오로-3-메틸페닐보론산 대신에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2-(트라이플루오로메틸)피리딘을 사용하여 실시예 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H13F4N5O에 대한 질량 계산치, 379.1; m/z 실측치, 380.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.08 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.92 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.73 - 8.68 (m, 1H), 8.45 - 8.41 (m, 1H), 8.38 - 8.33 (m, 1H), 8.22 (dd, J = 5.2, 1.7 ㎐, 1H), 5.55 - 5.38 (m, 1H), 5.40 - 5.36 (m, 1H), 5.35 (d, J = 17.2 ㎐, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 1H), 4.37 - 4.20 (m, 2H), 4.03 - 3.92 (m, 1H).
실시예 86: 1-(3-메틸아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논 트라이플루오로아세테이트 염.
Figure pct00249
3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 대신에 3-메틸아제티딘을 그리고 DMF 대신에 DCM을 사용하여 실시예 16과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 375.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.95 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.52 - 8.50 (m, 1H), 8.38 - 8.36 (m, 1H), 8.17 - 8.13 (m, 2H), 7.86 - 7.77 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.30 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.78 - 3.73 (m, 1H), 3.49 - 3.44 (m, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.9 ㎐, 3H).
실시예 87: (라세미) 1-(2-메틸아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00250
1-메틸아제티딘-3-아민 대신에 2-메틸아제티딘 하이드로클로라이드를 그리고 DMF 대신에 DCM을 사용하여 실시예 15와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 375.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.95 - 8.92 (m, 1H), 8.53 - 8.49 (m, 1H), 8.38 - 8.35 (m, 1H), 8.17 - 8.12 (m, 2H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 5.38 - 5.16 (m, 2H), 4.79 - 3.77 (m, 3H), 2.48 - 2.34 (m, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.58 - 1.31 (m, 3H).
실시예 88: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-메틸아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00251
2-클로로-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논 대신에 2-클로로-1-(3-메틸아제티딘-1-일)에탄-1-온(중간체 6)을 사용하여, 실시예 5, 방법 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 375.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.88 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.43 (dd, J = 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 8.35 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 2H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.30 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.04 - 3.99 (m, 1H), 3.78 - 3.73 (m, 1H), 3.49 - 3.43 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.9 ㎐, 3H).
실시예 89: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-메틸아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00252
중간체 10 대신에 6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 21)을 그리고 4-플루오로-3-메틸페닐보론산 대신에 2-클로로-1-(3-메틸아제티딘-1-일)에탄-1-온(중간체 6)을 사용하여, 실시예 6, 방법 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H16F4N4O에 대한 질량 계산치, 392.1; m/z 실측치, 393.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.93 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.52 - 8.44 (m, 1H), 8.13 - 8.00 (m, 2H), 7.65 - 7.55 (m, 1H), 7.31 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 4.06 - 3.96 (m, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 2.82 - 2.67 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.9 ㎐, 3H).
실시예 90: (라세미) 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]-1-(2-메틸아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00253
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 2-메틸아제티딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 375.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.82 - 8.76 (m, 1H), 8.33 - 8.26 (m, 1H), 7.98 (d, J = 13.5 ㎐, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.8 ㎐, 1H), 5.16 - 4.88 (m, 2H), 4.71 - 4.48 (m, 1H), 4.18 - 3.88 (m, 2H), 2.62 - 2.38 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 1H), 1.64 (d, J = 6.3 ㎐, 1H), 1.45 (d, J = 6.3 ㎐, 2H).
실시예 91: 2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-메틸아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00254
중간체 16 대신에 6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 17)을 그리고 2-클로로-N,N-다이메틸아세트아미드 대신에 2-클로로-1-(3-메틸아제티딘-1-일)에탄-1-온(중간체 6)을 사용하여, 실시예 6, 방법 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 390.1; m/z 실측치, 391.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.88 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.42 - 8.39 (m, 1H), 8.35 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 7.83 (dd, J = 7.6, 2.3 ㎐, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 10.5, 8.6 ㎐, 1H), 7.38 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 3.49 - 3.44 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.9 ㎐, 3H).
실시예 92: 2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-메틸아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00255
중간체 16 대신에 6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 23)을 그리고 중간체 1 대신에 2-클로로-1-(3-메틸아제티딘-1-일)에탄-1-온(중간체 6)을 사용하여, 실시예 5, 방법 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H16F4N4O2에 대한 질량 계산치, 408.1; m/z 실측치, 409.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.93 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.51 - 8.38 (m, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 10.7, 8.4 ㎐, 1H), 7.38 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.40 - 4.26 (m, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 1H), 3.84 - 3.71 (m, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 2.82 - 2.67 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.9 ㎐, 3H).
실시예 93: 2-[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-메틸아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00256
중간체 16 대신에 6-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 22)을 그리고 중간체 1 대신에 2-클로로-1-(3-메틸아제티딘-1-일)에탄-1-온(중간체 6)을 사용하여, 실시예 5, 방법 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H16ClF3N4O2에 대한 질량 계산치, 424.1; m/z 실측치, 425.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.95 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.52 - 8.44 (m, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 8.4, 2.0 ㎐, 1H), 7.44 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 2.82 - 2.67 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.9 ㎐, 3H).
실시예 94: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]-1-(3-에티닐아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00257
3-메틸렌아제티딘 대신에 3-에티닐아제티딘(중간체 33)을 사용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H15F3N4O에 대한 질량 계산치, 384.1; m/z 실측치, 385.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.30 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 5.17 - 4.89 (m, 2H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 4.18 - 4.03 (m, 2H), 3.55 - 3.28 (m, 1H), 2.32 (d, J = 2.4 ㎐, 1H).
실시예 95: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]-1-(3-비닐아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00258
3-메틸렌아제티딘 대신에 3-에테닐아제티딘을 사용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H17F3N4O에 대한 질량 계산치, 386.1; m/z 실측치, 387.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.29 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.95 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.8 ㎐, 1H), 5.95 (ddd, J = 17.0, 10.4, 7.7 ㎐, 1H), 5.16 - 5.08 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.31 - 4.18 (m, 2H), 3.96 - 3.82 (m, 2H), 3.37 - 3.24 (m, 1H).
실시예 96: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]-1-[3-[( Z )-프로프-1-에닐]아제티딘-1-일]에타논.
Figure pct00259
3-메틸렌아제티딘 대신에 (Z)-3-(프로프-1-엔-1-일)아제티딘(중간체 34)을 사용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H19F3N4O에 대한 질량 계산치, 400.2; m/z 실측치, 401.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.29 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.96 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.79 - 7.68 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 5.65 - 5.49 (m, 2H), 5.06 (t, J = 1.9 ㎐, 2H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 3.90 - 3.76 (m, 2H), 3.64 - 3.51 (m, 1H), 1.60 - 1.56 (m, 3H).
실시예 97: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]-1-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에타논.
Figure pct00260
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 3-플루오로메틸아제티딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H16F4N4O에 대한 질량 계산치, 392.1; m/z 실측치, 393.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.30 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.95 (dd, J = 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 5.08 (d, J = 4.0 ㎐, 2H), 4.51 (dd, J = 46.9, 5.2 ㎐, 2H), 4.25 - 4.10 (m, 2H), 4.04 - 3.89 (m, 2H), 3.06 - 2.88 (m, 1H).
실시예 98: 1-[3-(다이플루오로메틸)아제티딘-1-일]-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00261
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 3-(다이플루오로메틸)아제티딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H15F5N4O에 대한 질량 계산치, 410.1; m/z 실측치, 411.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.30 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 7.94 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 5.94 (td, J = 55.9, 3.7 ㎐, 1H), 5.22 - 4.98 (m, 2H), 4.25 - 3.97 (m, 4H), 3.15 - 2.93 (m, 1H).
실시예 99: 1-[3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일]-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논 트라이플루오로아세테이트 염.
Figure pct00262
3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 대신에 3-(트라이플루오로메틸)아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 16과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H14F6N4O에 대한 질량 계산치, 428.1; m/z 실측치, 429.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.95 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.50 - 8.49 (m, 1H), 8.40 - 8.38 (m, 1H), 8.16 - 8.12 (m, 2H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 5.43 - 5.31 (m, 2H), 4.48 (t, J = 9.1 ㎐, 1H), 4.28 (dd, J = 9.4, 5.4 ㎐, 1H), 4.16 (t, J = 9.6 ㎐, 1H), 3.91 (dd, J = 10.3, 5.4 ㎐, 1H).
실시예 100: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]-1-[3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일]에타논.
Figure pct00263
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 3-트라이플루오로메틸아제티딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H14F6N4O에 대한 질량 계산치, 428.1; m/z 실측치, 429.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.31 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.8 ㎐, 1H), 5.17 - 4.95 (m, 2H), 4.30 - 4.08 (m, 4H), 3.37 - 3.16 (m, 1H).
실시예 101: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]-1-[3-[(Z)-2-플루오로비닐]아제티딘-1-일]에타논.
Figure pct00264
3-메틸렌아제티딘 대신에 (Z)-3-(2-플루오로비닐)아제티딘(중간체 36)을 사용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H16F4N4O에 대한 질량 계산치, 404.1; m/z 실측치, 405.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.29 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.95 (dd, J = 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 6.97 (t, J = 54.8 ㎐, 1H), 6.48 (ddd, J = 83.3, 4.7, 1.2 ㎐, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.05 - 4.91 (m, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 2H), 3.88 (ddd, J = 30.9, 9.4, 6.2 ㎐, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 1H).
실시예 102: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]-1-[3-(2,2-다이플루오로비닐)아제티딘-1-일]에타논.
Figure pct00265
3-메틸렌아제티딘 대신에 3-(2,2-다이플루오로비닐)아제티딘(중간체 35)을 사용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H15F5N4O에 대한 질량 계산치, 422.1; m/z 실측치, 423.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.30 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.94 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.43 (ddd, J = 24.2, 9.6, 1.7 ㎐, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 2H), 3.95 - 3.80 (m, 2H), 3.53 - 3.40 (m, 1H).
실시예 103: 1-(3-메톡시아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00266
3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 대신에 3-메톡시아제티딘 하이드로클로라이드를 그리고 DMF 대신에 DCM을 사용하여 실시예 16과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 390.1; m/z 실측치, 391.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.94 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.52 - 8.50 (m, 1H), 8.37 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.17 - 8.12 (m, 2H), 7.86 - 7.75 (m, 2H), 5.40 - 5.25 (m, 2H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 4.30 - 4.23 (m, 1H), 4.13 - 4.01 (m, 2H), 3.72 (dd, J = 10.5, 3.8 ㎐, 1H), 3.23 (s, 3H).
실시예 104: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]-1-(3-메톡시아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00267
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 3-메톡시아제티딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 390.1; m/z 실측치, 391.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.30 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.94 (dd, J = 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 7.86 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 5.08 (d, J = 2.3 ㎐, 2H), 4.29 - 4.13 (m, 3H), 4.00 - 3.88 (m, 2H), 3.28 (s, 3H).
실시예 105: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]-1-(3-에톡시아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00268
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 3-에톡시아제티딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H19F3N4O2에 대한 질량 계산치, 404.1; m/z 실측치, 405.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.29 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.94 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 5.15 - 5.00 (m, 2H), 4.34 - 4.16 (m, 3H), 4.02 - 3.89 (m, 2H), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.0 ㎐, 3H).
실시예 106: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]-1-[3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일]에타논.
Figure pct00269
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 3-(메톡시메틸)아제티딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H19F3N4O2에 대한 질량 계산치, 404.1; m/z 실측치, 405.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.29 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.95 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.8 ㎐, 1H), 5.21 - 4.84 (m, 2H), 4.24 - 4.03 (m, 2H), 3.99 - 3.77 (m, 2H), 3.53 - 3.44 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.92 - 2.80 (m, 1H).
실시예 107: 1-[3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일]-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00270
3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 대신에 3-(메톡시메틸)아제티딘 하이드로클로라이드를 그리고 DMF 대신에 DCM을 사용하여 실시예 16과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H19F3N4O2에 대한 질량 계산치, 404.2; m/z 실측치, 405.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.94 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.51 - 8.49 (m, 1H), 8.38 - 8.36 (m, 1H), 8.17 - 8.13 (m, 2H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.23 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 9.7, 5.6 ㎐, 1H), 3.49 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.92 - 2.82 (m, 1H).
실시예 108: (라세미) 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]-1-[3-(1-하이드록시에틸)아제티딘-1-일]에타논.
Figure pct00271
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 1-(아제티딘-3-일)에탄-1-올을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H19F3N4O2에 대한 질량 계산치, 404.1; m/z 실측치, 405.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.37 - 8.24 (m, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 1H), 7.83 - 7.68 (m, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 1H), 6.97 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 5.17 - 4.92 (m, 2H), 4.20 - 3.76 (m, 6H), 2.60 (dtd, J = 14.7, 6.1, 2.3 ㎐, 1H), 1.14 (dd, J = 6.3, 0.9 ㎐, 3H).
실시예 109: 1-[3-(다이플루오로메톡시)아제티딘-1-일]-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00272
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 3-(다이플루오로메톡시)아제티딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H15F5N4O2에 대한 질량 계산치, 426.1; m/z 실측치, 427.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.31 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.81 - 7.68 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.8 ㎐, 1H), 6.23 (t, J = 72.3 ㎐, 1H), 5.08 (d, J = 1.3 ㎐, 2H), 5.02 - 4.90 (m, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 2H), 4.17 - 4.06 (m, 2H).
실시예 110: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]-1-[3-(트라이플루오로메톡시)아제티딘-1-일]에타논.
Figure pct00273
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 3-(트라이플루오로메톡시)아제티딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H14F6N4O2에 대한 질량 계산치, 444.1; m/z 실측치, 445.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.31 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.30 (t, J = 9.1 ㎐, 1H), 6.98 (t, J = 54.8 ㎐, 1H), 5.09 (d, J = 2.8 ㎐, 2H), 4.99 - 4.89 (m, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 2H), 4.24 - 4.14 (m, 2H).
실시예 111: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]-1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00274
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 아제티딘-3-올을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H15F3N4O2에 대한 질량 계산치, 376.1; m/z 실측치, 377.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.29 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.73 - 4.63 (m, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 2H), 3.98 - 3.89 (m, 2H).
실시예 112: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00275
중간체 27 대신에 2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산(중간체 28)을 그리고 3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 아제티딘-3-올을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H14F4N4O2에 대한 질량 계산치, 394.1; m/z 실측치, 395.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.93 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.52 - 8.45 (m, 1H), 8.13 - 8.03 (m, 2H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.31 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 5.79 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 5.20 (d, J = 17.0 ㎐, 1H), 5.16 (d, J = 16.7 ㎐, 1H), 4.56 - 4.49 (m, 1H), 4.42 - 4.36 (m, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 1H).
실시예 113: 1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논 트라이플루오로아세테이트 염.
Figure pct00276
1-메틸아제티딘-3-아민 대신에 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 15와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H15F3N4O2에 대한 질량 계산치, 376.1; m/z 실측치, 377.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.95 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.54 - 8.51 (m, 1H), 8.39 - 8.36 (m, 1H), 8.17 - 8.13 (m, 2H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 5.31 (d, J = 2.7 ㎐, 2H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 4.13 - 4.08 (m, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 1H), 3.68 - 3.62 (m, 1H).
실시예 114: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]-1-[3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일]에타논.
Figure pct00277
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 3-(하이드록시메틸)아제티딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 390.1; m/z 실측치, 391.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.29 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 7.96 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 6.97 (t, J = 54.8 ㎐, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.16 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.09 (dd, J = 10.1, 8.6 ㎐, 1H), 3.97 (dd, J = 8.8, 5.4 ㎐, 1H), 3.86 (dd, J = 10.3, 5.5 ㎐, 1H), 3.75 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 2.81 (tt, J = 8.5, 5.6 ㎐, 1H), 2.08 (s, 1H).
실시예 115: 1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(4-메틸-2-티에닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00278
2,4-다이플루오로페닐보론산 대신에 4-메틸티오펜-2-보론산 피나콜 에스테르를 그리고 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 다이클로로메탄을 갖는 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물을 사용하여 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하였다. MS (ESI): C16H14F2N4OS에 대한 질량 계산치, 348.1; m/z 실측치, 349.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.86 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.33 - 8.31 (m, 1H), 8.27 - 8.25 (m, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.75 (t, J = 12.4 ㎐, 2H), 4.39 (t, J = 12.5 ㎐, 2H), 2.30 - 2.26 (m, 3H).
실시예 116: 1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(4-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00279
중간체 16 대신에 2-(6-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산(중간체 31)을 그리고 3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 3,3-다이플루오로아제티딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H13F3N4O에 대한 질량 계산치, 346.1; m/z 실측치, 347.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.31 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.89 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.42-4.26 (m, 4H).
실시예 117: 2-[6-(3-클로로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00280
2,4-다이플루오로페닐보론산 대신에 (3-클로로페닐)보론산을 그리고 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 다이클로로메탄을 갖는 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물을 사용하여 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H13ClF2N4O에 대한 질량 계산치, 362.1; m/z 실측치, 363.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.90 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.45 - 8.43 (m, 1H), 8.38 - 8.37 (m, 1H), 7.89 (t, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.74 (t, J = 12.4 ㎐, 2H), 4.38 (t, J = 12.6 ㎐, 2H).
실시예 118: 1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(m-톨릴)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00281
2,4-다이플루오로페닐보론산 대신에 m-톨릴보론산을 그리고 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 다이클로로메탄을 갖는 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물을 사용하여 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하였다. MS (ESI): C18H16F2N4O에 대한 질량 계산치, 342.1; m/z 실측치, 343.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.89 - 8.83 (m, 1H), 8.39 - 8.31 (m, 2H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.74 (t, J = 12.5 ㎐, 2H), 4.38 (t, J = 12.4 ㎐, 2H), 2.42 (s, 3H).
실시예 119: 1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00282
2,4-다이플루오로페닐보론산 대신에 (3-(다이플루오로메틸)페닐)보론산을 그리고 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 다이클로로메탄을 갖는 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물을 사용하여 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H14F4N4O에 대한 질량 계산치, 378.1; m/z 실측치, 379.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.90 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.44 - 8.42 (m, 1H), 8.39 - 8.37 (m, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 2H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.14 (t, J = 55.8 ㎐, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.74 (t, J = 12.4 ㎐, 2H), 4.38 (t, J = 12.5 ㎐, 2H).
실시예 120: 1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논 트라이플루오로아세테이트 염.
Figure pct00283
1-메틸아제티딘-3-아민 대신에 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 15와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H13F5N4O에 대한 질량 계산치, 396.1; m/z 실측치, 397.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.95 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.50 - 8.47 (m, 1H), 8.40 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 8.16 - 8.11 (m, 2H), 7.86 - 7.77 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.73 (t, J = 12.4 ㎐, 2H), 4.38 (t, J = 12.5 ㎐, 2H).
실시예 121: 3-[1-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일]벤조니트릴.
Figure pct00284
2,4-다이플루오로페닐보론산 대신에 (3-시아노페닐)보론산을, [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 다이클로로메탄을 갖는 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물을, 그리고 탄산세슘 대신에 탄산나트륨을 사용하여 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H13F2N5O에 대한 질량 계산치, 353.1; m/z 실측치, 354.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ8.98 - 8.93 (m, 1H), 8.52 - 8.49 (m, 1H), 8.41 - 8.39 (m, 1H), 8.34 - 8.31 (m, 1H), 8.21 - 8.16 (m, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 1H), 7.81 - 7.73 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.75 (t, J = 12.1 ㎐, 2H), 4.39 (t, J = 12.6 ㎐, 2H).
실시예 122: 1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-[6-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논 트라이플루오로아세테이트 염
Figure pct00285
2,4-다이플루오로페닐보론산 대신에 6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-보론산 피나콜 에스테르를 그리고 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 팔라듐-테트라키스(트라이페닐포스핀)을 사용하여 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H12F5N5O에 대한 질량 계산치, 397.1; m/z 실측치, 398.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.28 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.48 - 8.41 (m, 2H), 8.29 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.97 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.77 (t, J = 13.0 ㎐, 2H), 4.39 (t, J = 12.5 ㎐, 2H).
실시예 123: 1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00286
2,4-다이플루오로페닐보론산 대신에 (2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)보론산을 그리고 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 다이클로로메탄을 갖는 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물을 사용하여 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하였다. MS (ESI): C17H12F5N5O에 대한 질량 계산치, 397.1; m/z 실측치, 398.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.08 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.94 - 8.91 (m, 1H), 8.70 - 8.67 (m, 1H), 8.46 - 8.44 (m, 1H), 8.37 - 8.34 (m, 1H), 8.23 - 8.20 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.75 (t, J = 12.3 ㎐, 2H), 4.39 (t, J = 12.5 ㎐, 2H).
실시예 124: 1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-[5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00287
2,4-다이플루오로페닐보론산 대신에 (5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)보론산을 그리고 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 다이클로로메탄을 갖는 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물을 사용하여 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하였다. MS (ESI): C17H12F5N5O에 대한 질량 계산치, 397.1; m/z 실측치, 398.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.36 - 9.34 (m, 1H), 9.08 - 9.06 (m, 1H), 9.04 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.66 - 8.63 (m, 1H), 8.62 - 8.59 (m, 1H), 8.44 - 8.42 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.74 (t, J = 12.6 ㎐, 2H), 4.38 (t, J = 12.5 ㎐, 2H).
실시예 125: 1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(3,4-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00288
2,4-다이플루오로페닐보론산 대신에 (3,4-다이플루오로페닐)보론산을 그리고 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 다이클로로메탄을 갖는 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물을 사용하여 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H12F4N4O에 대한 질량 계산치, 364.1; m/z 실측치, 365.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.92 - 8.88 (m, 1H), 8.43 - 8.41 (m, 1H), 8.38 - 8.37 (m, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.74 (t, J = 12.5 ㎐, 2H), 4.38 (t, J = 12.5 ㎐, 2H).
실시예 126: 1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(3,5-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00289
2,4-다이플루오로페닐보론산 대신에 (3,5-다이플루오로페닐)보론산을 사용하여 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H12F4N4O에 대한 질량 계산치, 364.1; m/z 실측치, 365.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.95 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.50 - 8.48 (m, 1H), 8.40 - 8.38 (m, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.35 (tt, J = 9.3, 2.4 ㎐, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.73 (t, J = 12.4 ㎐, 2H), 4.38 (t, J = 12.6 ㎐, 2H).
실시예 127: 2-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00290
2,4-다이플루오로페닐보론산 대신에 (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산을 그리고 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 팔라듐-테트라키스(트라이페닐포스핀)을 사용하여 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H12ClF3N4O에 대한 질량 계산치, 380.1; m/z 실측치, 381.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.89 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.44 - 8.41 (m, 1H), 8.38 - 8.36 (m, 1H), 8.06 (dd, J = 7.1, 2.3 ㎐, 1H), 7.85 (ddd, J = 8.6, 4.6, 2.4 ㎐, 1H), 7.61 (t, J = 8.9 ㎐, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.73 (t, J = 12.4 ㎐, 2H), 4.38 (t, J = 12.5 ㎐, 2H).
실시예 128: 2-[6-(3-클로로-2-플루오로-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00291
2,4-다이플루오로페닐보론산 대신에 (3-클로로-2-플루오로페닐)보론산을 그리고 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 다이클로로메탄을 갖는 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물을 사용하여 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H12ClF3N4O에 대한 질량 계산치, 380.1; m/z 실측치, 381.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.72 (t, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.42 - 8.40 (m, 1H), 8.35 - 8.33 (m, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.42 (td, J = 7.9, 1.0 ㎐, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.75 (t, J = 12.5 ㎐, 2H), 4.37 (t, J = 12.6 ㎐, 2H).
실시예 129: 1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논 트라이플루오로아세테이트 염.
Figure pct00292
중간체 39 대신에 2-(6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산(중간체 52)을 그리고 모르폴린 대신에 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 13과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H15F3N4O에 대한 질량 계산치, 360.1; m/z 실측치, 361.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.85 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.36 - 8.33 (m, 2H), 7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.73 (t, J = 12.4 ㎐, 2H), 4.38 (t, J = 12.6 ㎐, 2H), 2.35 - 2.34 (m, 3H).
실시예 130: 1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논 트라이플루오로아세테이트 염.
Figure pct00293
중간체 39 대신에 2-(6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산(중간체 53)을 그리고 모르폴린 대신에 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 13과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H15F3N4O에 대한 질량 계산치, 360.1; m/z 실측치, 361.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.54 - 8.50 (m, 1H), 8.38 - 8.35 (m, 1H), 8.11 - 8.09 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 8.5, 6.0 ㎐, 1H), 7.26 (dd, J = 10.1, 2.8 ㎐, 1H), 7.17 (td, J = 8.6, 2.8 ㎐, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.72 (t, J = 12.4 ㎐, 2H), 4.36 (t, J = 12.5 ㎐, 2H), 2.27 (s, 3H).
실시예 131: 1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(2-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00294
2,4-다이플루오로페닐보론산 대신에 (2-플루오로-3-메틸페닐)보론산을 그리고 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 다이클로로메탄을 갖는 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물을 사용하여 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하였다. MS (ESI): C18H15F3N4O에 대한 질량 계산치, 360.1; m/z 실측치, 361.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.69 (t, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.39 - 8.36 (m, 1H), 8.28 - 8.25 (m, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.27 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.74 (t, J = 12.4 ㎐, 2H), 4.37 (t, J = 12.5 ㎐, 2H), 2.35 - 2.32 (m, 3H).
실시예 132: 1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00295
2,4-다이플루오로페닐보론산 대신에 (2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H12F6N4O에 대한 질량 계산치, 414.1; m/z 실측치, 415.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.73 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 8.43 - 8.42 (m, 1H), 8.38 - 8.36 (m, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 1H), 7.94 - 7.88 (t, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.75 (t, J = 12.4 ㎐, 2H), 4.37 (t, J = 12.6 ㎐, 2H).
실시예 133: 1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00296
2,4-다이플루오로페닐보론산 대신에 (4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 그리고 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 팔라듐-테트라키스(트라이페닐포스핀)을 사용하여 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H12F6N4O에 대한 질량 계산치, 414.1; m/z 실측치, 415.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.93 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.47 - 8.46 (m, 1H), 8.40 - 8.38 (m, 1H), 8.22 - 8.14 (m, 2H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.73 (t, J = 12.3 ㎐, 2H), 4.38 (t, J = 12.6 ㎐, 2H).
실시예 134: 1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00297
2,4-다이플루오로페닐보론산 대신에 (2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 그리고 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 팔라듐-테트라키스(트라이페닐포스핀)을 사용하여 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H12F6N4O에 대한 질량 계산치, 414.1; m/z 실측치, 415.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.57 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.24 - 8.21 (m, 1H), 8.20 - 8.16 (m, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.48 (t, J = 9.4 ㎐, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.54 (t, J = 12.5 ㎐, 2H), 4.17 (t, J = 12.5 ㎐, 2H).
실시예 135: 1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-[2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00298
2,4-다이플루오로페닐보론산 대신에 (2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 그리고 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 팔라듐-테트라키스(트라이페닐포스핀)을 사용하여 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H15F5N4O에 대한 질량 계산치, 410.1; m/z 실측치, 411.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.54 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.40 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.16 - 8.14 (m, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.72 (t, J = 12.4 ㎐, 2H), 4.36 (t, J = 12.5 ㎐, 2H), 2.35 - 2.29 (m, 3H).
실시예 136: 1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00299
2,4-다이플루오로페닐보론산 대신에 (4-플루오로-2-메톡시페닐)보론산을 사용하여 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 75℃ 대신에 90℃로 가열하였다. MS (ESI): C18H15F3N4O2에 대한 질량 계산치, 376.1; m/z 실측치, 377.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.60 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.33 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.12 - 8.10 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 6.9 ㎐, 1H), 7.11 (dd, J = 11.4, 2.5 ㎐, 1H), 6.95 (td, J = 8.4, 2.5 ㎐, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.72 (t, J = 12.4 ㎐, 2H), 4.36 (t, J = 12.5 ㎐, 2H), 3.81 (s, 3H).
실시예 137: 1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00300
2,4-다이플루오로페닐보론산 대신에 (3,4,5-트라이플루오로페닐)보론산을 그리고 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 다이클로로메탄을 갖는 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물을 사용하여 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하였다. MS (ESI): C17H11F5N4O에 대한 질량 계산치, 382.1; m/z 실측치, 383.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.93 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.48 - 8.46 (m, 1H), 8.39 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.73 (t, J = 12.4 ㎐, 2H), 4.38 (t, J = 12.5 ㎐, 2H).
실시예 138: 1-(3,3-다이메틸아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논 트라이플루오로아세테이트 염.
Figure pct00301
3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 대신에 3,3-다이메틸아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 16과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H19F3N4O에 대한 질량 계산치, 388.2; m/z 실측치, 389.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.94 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.52 - 8.50 (m, 1H), 8.38 - 8.36 (m, 1H), 8.17 - 8.13 (m, 2H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 1.26 (s, 6H).
실시예 139: 1-(3-플루오로-3-메틸-아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00302
3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 대신에 3-플루오로-3-메틸아제티딘을 그리고 DMF 대신에 DCM을 사용하여 실시예 16과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H16F4N4O에 대한 질량 계산치, 392.1; m/z 실측치, 393.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.94 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.51 - 8.49 (m, 1H), 8.39 - 8.37 (m, 1H), 8.17 - 8.12 (m, 2H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 5.42 - 5.30 (m, 2H), 4.40 - 4.26 (m, 2H), 4.07 - 3.96 (m, 2H), 1.61 (d, J = 22.1 ㎐, 3H).
실시예 140: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]-1-(3,3-다이메틸아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00303
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 3,3-다이메틸아제티딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H19F3N4O에 대한 질량 계산치, 388.2; m/z 실측치, 389.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.29 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.96 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 1H), 7.81 - 7.68 (m, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 1.27 (s, 6H).
실시예 141: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로-3-메틸-아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00304
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 3-플루오로-3-메틸아제티딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H16F4N4O에 대한 질량 계산치, 392.1; m/z 실측치, 393.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.31 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.94 (dd, J = 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.8 ㎐, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.32 - 4.15 (m, 2H), 4.12 - 3.88 (m, 2H), 1.61 (d, J = 21.4 ㎐, 3H).
실시예 142: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]-1-(3-에틸-3-플루오로-아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00305
3-메틸렌아제티딘 대신에 3-에틸-3-플루오로아제티딘을 사용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H18F4N4O에 대한 질량 계산치, 406.1; m/z 실측치, 407.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.31 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.94 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 1H), 7.81 - 7.68 (m, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.25 - 3.94 (m, 4H), 1.95 - 1.75 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
실시예 143: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]-1-[3-플루오로-3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에타논.
Figure pct00306
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 3-플루오로-3-(플루오로메틸)아제티딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H15F5N4O에 대한 질량 계산치, 410.1; m/z 실측치, 411.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.32 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.80 - 7.66 (m, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.8 ㎐, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.58 (dd, J = 46.8, 18.2 ㎐, 2H), 4.32 - 4.13 (m, 4H).
실시예 144: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]-1-(3-메톡시-3-메틸-아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00307
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 3-메톡시-3-메틸아제티딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H19F3N4O2에 대한 질량 계산치, 404.1; m/z 실측치, 405.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.30 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.96 - 7.93 (m, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 14.6, 9.7 ㎐, 2H), 3.83 (ddd, J = 24.8, 9.7, 1.3 ㎐, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.46 (s, 3H).
실시예 145: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]-1-(3-에틸-3-하이드록시-아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00308
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 3-에틸-3-하이드록시아제티딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H19F3N4O2에 대한 질량 계산치, 404.1; m/z 실측치, 405.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.30 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.96 - 7.93 (m, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.8 ㎐, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.06 - 3.85 (m, 4H), 2.01 (s, 1H), 1.77 (q, J = 7.4 ㎐, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
실시예 146: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]-1-(3-하이드록시-3-메틸-아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00309
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 3-하이드록시-3-메틸아제티딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 390.1; m/z 실측치, 391.2 [M+H]+ [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.79 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.29 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 8.16 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 1H), 7.02 (t, J = 54.8 ㎐, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 1.53 (s, 3H).
실시예 147: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]-1-[3-플루오로-3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일]에타논.
Figure pct00310
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 3-플루오로-3-하이드록시메틸아제티딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H16F4N4O2에 대한 질량 계산치, 408.1; m/z 실측치, 409.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.31 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.29 - 4.12 (m, 4H), 3.94 - 3.78 (m, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 1H).
실시예 148: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]-1-[3-플루오로-3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일]에타논.
Figure pct00311
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 3-플루오로-3-메톡시메틸아제티딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H18F4N4O2에 대한 질량 계산치, 422.1; m/z 실측치, 423.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.31 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.8 ㎐, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.28 - 4.07 (m, 4H), 3.60 (d, J = 17.5 ㎐, 2H), 3.41 (s, 3H).
실시예 149: [6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]-1-(3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00312
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 3-하이드록시-2-메틸아제티딘의 부분입체 이성질체 혼합물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 390.1; m/z 실측치, 391.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.81 - 8.77 (m, 1H), 8.32 - 8.27 (m, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 5.21 - 4.93 (m, 2H), 4.78 - 4.11 (m, 3H), 3.96 - 3.75 (m, 1H), 2.59 - 2.06 (m, 1H), 1.50 - 1.35 (m, 3H).
실시예 150: 1-[2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세틸]아제티딘-3-카르보니트릴.
Figure pct00313
3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 대신에 아제티딘-3-카르보니트릴 하이드로클로라이드를 그리고 DMF 대신에 DCM을 사용하여 실시예 16과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H14F3N5O에 대한 질량 계산치, 385.1; m/z 실측치, 386.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.95 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.50 - 8.47 (m, 1H), 8.40 - 8.38 (m, 1H), 8.18 - 8.11 (m, 2H), 7.87 - 7.77 (m, 2H), 5.40 - 5.28 (m, 2H), 4.54 - 4.39 (m, 2H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 1H).
실시예 151: 1-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]아세틸]아제티딘-3-카르보니트릴.
Figure pct00314
3-메틸렌아제티딘 대신에 3-시아노아제티딘을 사용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H14F3N5O에 대한 질량 계산치, 385.1; m/z 실측치, 386.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.32 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.92 (dd, J = 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.80 - 7.69 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.8 ㎐, 1H), 5.09 (d, J = 3.1 ㎐, 2H), 4.44 - 4.17 (m, 3H), 3.58 - 3.42 (m, 2H).
실시예 152: 1-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]아세틸]-3-메틸-아제티딘-3-카르보니트릴.
Figure pct00315
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 3-시아노-3-메틸아제티딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H16F3N5O에 대한 질량 계산치, 399.1; m/z 실측치, 400.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.32 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.92 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.45 - 4.34 (m, 2H), 3.97 (t, J = 9.0 ㎐, 2H), 1.67 (s, 3H).
실시예 153: 1-(3-아세틸아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00316
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 1-(아제티딘-3-일)에탄-1-온을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 402.1; m/z 실측치, 403.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.30 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.8 ㎐, 1H), 5.21 - 4.94 (m, 2H), 4.33 (dd, J = 8.8, 6.0 ㎐, 1H), 4.27 - 4.08 (m, 3H), 3.57 - 3.43 (m, 1H), 2.18 (s, 3H).
실시예 154: N -[1-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]아세틸]아제티딘-3-일]아세트아미드.
Figure pct00317
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 3-아세트아미도아제티딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H18F3N5O2에 대한 질량 계산치, 417.1; m/z 실측치, 418.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.30 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.8 ㎐, 1H), 5.96 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 5.19 - 5.01 (m, 2H), 4.76 - 4.61 (m, 1H), 4.47 - 4.30 (m, 2H), 4.01 - 3.83 (m, 2H), 1.96 (s, 3H).
실시예 155: 1-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]아세틸]- N , N -다이메틸-아제티딘-3-카르복스아미드.
Figure pct00318
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 N,N-다이메틸아제티딘-3-카르복스아미드를 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H20F3N5O2에 대한 질량 계산치, 431.2; m/z 실측치, 432.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.29 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.95 (dd, J = 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.8 ㎐, 1H), 5.20 - 4.89 (m, 2H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 4.31 - 4.07 (m, 3H), 3.59 (tt, J = 9.0, 6.2 ㎐, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.89 (s, 3H).
실시예 156: 메틸 N -[1-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]아세틸]아제티딘-3-일]카르바메이트.
Figure pct00319
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 메틸 아제티딘-3-일카르바메이트를 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H18F3N5O3에 대한 질량 계산치, 433.1; m/z 실측치, 434.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.30 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 5.12 - 5.07 (m, 3H), 4.58 - 4.45 (m, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 2H), 4.03 - 3.83 (m, 2H), 3.68 (s, 3H).
실시예 157: N -[1-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]아세틸]아제티딘-3-일]-2,2,2-트라이플루오로-아세트아미드.
Figure pct00320
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 3-(2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)아제티딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H15F6N5O2에 대한 질량 계산치, 471.1; m/z 실측치, 472.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.31 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.8 ㎐, 1H), 5.24 - 5.00 (m, 2H), 4.82 - 4.63 (m, 1H), 4.57 - 4.29 (m, 2H), 4.16 - 3.97 (m, 2H).
실시예 158: N -[1-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]아세틸]아제티딘-3-일]사이클로프로판카르복스아미드.
Figure pct00321
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 N-(아제티딘-3-일)사이클로프로판카르복스아미드를 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H20F3N5O2에 대한 질량 계산치, 443.2; m/z 실측치, 444.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.81 - 8.77 (m, 1H), 8.32 - 8.25 (m, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.86 - 3.41 (m, 4H), 3.38 - 3.22 (m, 4H), 2.71 - 2.43 (m, 1H), 2.22 - 1.96 (m, 1H), 1.94 - 1.64 (m, 1H).
실시예 159: N -[1-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]아세틸]아제티딘-3-일]메탄설폰아미드.
Figure pct00322
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 N-(아제티딘-3-일)메탄설폰아미드를 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H18F3N5O3S에 대한 질량 계산치, 453.1; m/z 실측치, 454.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.79 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.30 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.15 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 7.35 (ddd, J = 9.8, 8.6, 1.2 ㎐, 1H), 7.02 (t, J = 54.8 ㎐, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.59 - 4.49 (m, 1H), 4.42 - 4.27 (m, 2H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 2.96 (s, 3H).
실시예 160: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]-1-(3-메틸설포닐아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00323
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 3-(메틸설포닐)아제티딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O3S에 대한 질량 계산치, 438.1; m/z 실측치, 439.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.90 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.44 (dd, J = 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 8.39 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.12 - 7.98 (m, 2H), 7.59 (t, J = 9.8 ㎐, 1H), 7.31 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 5.48 - 5.25 (m, 2H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.07 (s, 3H).
실시예 161: 1-[1-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]아세틸]아제티딘-3-일]피롤리딘-2-온.
Figure pct00324
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 1-(아제티딘-3-일)피롤리딘-2-온을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H20F3N5O2에 대한 질량 계산치, 443.2; m/z 실측치, 444.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.30 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.95 (dd, J = 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.81 - 7.67 (m, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.8 ㎐, 1H), 5.09 (s, 2H), 5.06 - 4.96 (m, 1H), 4.31 - 4.11 (m, 4H), 3.57 - 3.30 (m, 2H), 2.50 - 2.26 (m, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 2H).
실시예 162: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]-1-[3-(1 H -이미다졸-2-일)아제티딘-1-일]에타논.
Figure pct00325
3-메틸렌아제티딘 대신에 2-(아제티딘-3-일)-1H-이미다졸을 사용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H17F3N6O에 대한 질량 계산치, 426.1; m/z 실측치, 427.2. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.92 - 8.60 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.73 (t, J = 6.7 ㎐, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 6.96 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 6.76 (s, 2H), 5.40 - 5.02 (m, 3H), 4.51 - 4.36 (m, 2H), 4.34 - 4.22 (m, 2H), 4.00 - 3.84 (m, 1H).
실시예 163: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]-1-[3-(4-피리딜)아제티딘-1-일]에타논.
Figure pct00326
3-메틸렌아제티딘 대신에 4-(아제티딘-3-일)피리딘을 사용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 437.1; m/z 실측치, 438.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.62 - 8.55 (m, 2H), 8.31 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.98 (dd, J = 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.81 - 7.68 (m, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 6.98 (t, J = 54.8 ㎐, 1H), 5.13 (d, J = 1.0 ㎐, 2H), 4.56 - 4.43 (m, 2H), 4.13 (dt, J = 10.3, 6.7 ㎐, 2H), 3.83 (tt, J = 8.9, 6.0 ㎐, 1H).
실시예 164: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]-1-(3-피리미딘-4-일아제티딘-1-일)에타논.
Figure pct00327
3-메틸렌아제티딘 대신에 4-(아제티딘-3-일)피리미딘을 사용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H17F3N6O에 대한 질량 계산치, 438.1; m/z 실측치, 439.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.19 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.80 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.68 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.30 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 1H), 7.81 - 7.69 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 5.1, 1.4 ㎐, 1H), 6.98 (t, J = 54.8 ㎐, 1H), 5.23 - 5.04 (m, 2H), 4.47 - 4.38 (m, 3H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 1H).
실시예 165: 1-(5-아자스피로[2.3]헥산-5-일)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00328
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 5-아자스피로[3.2]헥산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H17F3N4O에 대한 질량 계산치, 386.1; m/z 실측치, 387.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.29 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.97 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.8 ㎐, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.22 - 4.07 (m, 4H), 0.79 - 0.56 (m, 4H).
실시예 166: 1-(2,2-다이플루오로-5-아자스피로[2.3]헥산-5-일)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00329
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 1,1-다이플루오로-5-아자스피로[2.3]헥산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H15F5N4O에 대한 질량 계산치, 422.1; m/z 실측치, 423.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.31 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 7.95 (dd, J = 2.0, 1.1 ㎐, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 5.21 - 5.00 (m, 2H), 4.32 - 4.19 (m, 2H), 4.17 - 4.03 (m, 2H), 1.53 - 1.42 (m, 2H).
실시예 167: 1-(6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00330
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 -아자스피로[3.3]헵탄을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H19F3N4O에 대한 질량 계산치, 400.2; m/z 실측치, 401.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.29 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 7.95 (dd, J = 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 6.97 (t, J = 54.8 ㎐, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.22 - 2.04 (m, 3H), 1.91 - 1.70 (m, 3H).
실시예 168: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]-1-(3-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에타논.
Figure pct00331
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 402.1; m/z 실측치, 403.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.30 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.92 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.8 ㎐, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.58 - 4.42 (m, 2H), 4.31 - 4.11 (m, 4H), 2.91 - 2.76 (m, 2H).
실시예 169: 1-(6-옥사-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00332
3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 대신에 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄을 그리고 DMF 대신에 DCM을 사용하여 실시예 16과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 402.1; m/z 실측치, 403.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.94 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.48 - 8.45 (m, 1H), 8.38 - 8.36 (m, 1H), 8.16 - 8.12 (m, 2H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.73 - 4.65 (m, 4H), 4.38 (s, 2H), 4.10 (s, 2H).
실시예 170: 2-[6-(4-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-피롤리딘-1-일-에타논.
Figure pct00333
중간체 16 대신에 2-(6-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산(중간체 31)을 그리고 3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 피롤리딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H17FN4O에 대한 질량 계산치, 324.1; m/z 실측치, 325.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.61-3.47 (m, 4H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 2H).
실시예 171: 1-피롤리딘-1-일-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00334
중간체 42 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온(중간체 43)을, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신에 (3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을, 그리고 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 다이클로로메탄을 갖는 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물을 사용하여 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.반응 혼합물을 90℃로 가열하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 375.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.93 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.51 - 8.48 (m, 1H), 8.37 - 8.34 (m, 1H), 8.16 - 8.12 (m, 2H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 3.61 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 2.00 - 1.93 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 2H).
실시예 172: 2-[6-(3-사이클로프로필페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-피롤리딘-1-일-에타논.
Figure pct00335
중간체 42 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온(중간체 43)을, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신에 2-(3-사이클로프로필페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을, 그리고 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 다이클로로메탄을 갖는 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물을 사용하여 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하였다. MS (ESI): C21H22N4O에 대한 질량 계산치, 346.2; m/z 실측치, 347.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ8.84 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.34 - 8.32 (m, 1H), 8.32 - 8.30 (m, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.41 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.60 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 2.06 - 1.92 (m, 3H), 1.84 - 1.77 (m, 2H), 1.02 - 0.98 (m, 2H), 0.82 - 0.78 (m, 2H).
실시예 173: 2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-피롤리딘-1-일-에타논.
Figure pct00336
중간체 16 대신에 6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 17)을 그리고 중간체 1 대신에 2-클로로-1-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온을 사용하여, 실시예 5, 방법 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 390.1; m/z 실측치, 391.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.96 - 8.80 (m, 1H), 8.45 - 8.36 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.89 - 7.78 (m, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 1H), 7.68 - 7.53 (m, 1H), 7.38 (t, J = 73.3 ㎐, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.72 - 3.47 (m, 2H), 3.37 - 3.22 (m, 2H), 2.05 - 1.88 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 2H).
실시예 174: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-피롤리딘-1-일-에타논.
Figure pct00337
중간체 1 대신에 2-클로로-1-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온을 사용하여, 실시예 5, 방법 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 375.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.93 - 8.83 (m, 1H), 8.47 - 8.39 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 2H), 7.62 - 7.53 (m, 1H), 7.30 (t, J = 55.2 ㎐, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.66 - 3.54 (m, 2H), 3.38 - 3.27 (m, 2H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 2H).
실시예 175: 2-[6-(3,5-다이플루오로-4-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-피롤리딘-1-일-에타논 트라이플루오로아세테이트 염.
Figure pct00338
중간체 42 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온(중간체 43)을, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신에 (3,5-다이플루오로-4-메틸페닐)보론산을, 그리고 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 다이클로로메탄을 갖는 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물을 사용하여 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하였다. MS (ESI): C19H18F2N4O에 대한 질량 계산치, 356.1; m/z 실측치, 357.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.93 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.50 - 8.48 (m, 1H), 8.34 - 8.32 (m, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 3.61 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 3.31 (t, J = 6.9 ㎐, 2H), 2.24 - 2.20 (m, 3H), 2.01 - 1.93 (m, 2H), 1.85 - 1.78 (m, 2H).
실시예 176: 1-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00339
중간체 42 대신에 (R)-2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에탄-1-온(중간체 45)을, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신에 (3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을, 그리고 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 다이클로로메탄을 갖는 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물을 사용하여 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하였다. MS (ESI): C19H16F4N4O에 대한 질량 계산치, 392.1; m/z 실측치, 393.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.93 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.52 - 8.49 (m, 1H), 8.39 - 8.35 (m, 1H), 8.16 - 8.10 (m, 2H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 5.59 - 5.27 (m, 3H), 4.02 - 3.41 (m, 4H), 2.38 - 1.94 (m, 2H).
실시예 177: 1-[(3 S )-3-플루오로피롤리딘-1-일]-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00340
중간체 42 대신에 (S)-2-6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에탄-1-온(중간체 44)을, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신에 (3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을, 그리고 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 대신에 다이클로로메탄을 갖는 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물을 사용하여 실시예 17과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하였다. MS (ESI): C19H16F4N4O에 대한 질량 계산치, 392.1; m/z 실측치, 393.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.93 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.52 - 8.49 (m, 1H), 8.38 - 8.35 (m, 1H), 8.16 - 8.11 (m, 2H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 5.59 - 5.28 (m, 3H), 4.03 - 3.40 (m, 4H), 2.38 - 1.93 (m, 2H).
실시예 178: (R,S)-2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에타논.
Figure pct00341
중간체 16 대신에 6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 17)을 그리고 중간체 1 대신에 라세미 2-클로로-1-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에탄-1-온(중간체 5)을 사용하여, 실시예 5, 방법 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H16F4N4O2에 대한 질량 계산치, 408.1; m/z 실측치, 409.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.88 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.45 - 8.38 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 10.2, 8.8 ㎐, 1H), 7.38 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 5.63 - 5.22 (m, 3H), 4.10 - 3.23 (m, 4H), 2.41 - 1.89 (m, 2H).
실시예 179: (R,S)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에타논.
Figure pct00342
중간체 1 대신에 라세미 2-클로로-1-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에탄-1-온(중간체 5)을 사용하여, 실시예 5, 방법 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H16F4N4O에 대한 질량 계산치, 392.1; m/z 실측치, 393.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.91 - 8.84 (m, 1H), 8.48 - 8.40 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.11 - 7.97 (m, 2H), 7.64 - 7.52 (m, 1H), 7.30 (t, J = 54.2 ㎐, 1H), 5.65 - 5.23 (m, 3H), 4.08 - 3.21 (m, 4H), 2.39 - 2.21 (m, 1H), 2.21 - 2.03 (m, 1H).
실시예 180: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]-1-[(3 R )-3-플루오로피롤리딘-1-일]에타논.
Figure pct00343
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 (R)-3-플루오로피롤리딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H16F4N4O에 대한 질량 계산치, 392.1; m/z 실측치, 393.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.87 - 8.70 (m, 1H), 8.36 - 8.26 (m, 1H), 7.97 - 7.93 (m, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 5.47 - 5.12 (m, 3H), 4.02 - 3.45 (m, 4H), 2.54 - 1.85 (m, 2H).
실시예 181: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]-1-[(3 S )-3-플루오로피롤리딘-1-일]에타논.
Figure pct00344
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 (S)-3-플루오로피롤리딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H16F4N4O에 대한 질량 계산치, 392.1; m/z 실측치, 393.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.85 - 8.74 (m, 1H), 8.36 - 8.26 (m, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 5.48 - 5.06 (m, 3H), 4.05 - 3.48 (m, 4H), 2.53 - 1.88 (m, 2H).
실시예 182: (R,S)-2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)에타논.
Figure pct00345
중간체 16 대신에 6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 17)을 그리고 중간체 1 대신에 라세미 2-클로로-1-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)에탄-1-온(중간체 4)을 사용하여, 실시예 5, 방법 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O3에 대한 질량 계산치, 406.1; m/z 실측치, 407.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.88 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.46 - 8.36 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 10.2, 8.7 ㎐, 1H), 7.38 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 5.49 (d, J = 17.1 ㎐, 1H), 5.46 - 5.39 (m, 1H), 4.99 (d, J = 3.3 ㎐, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 2H), 3.53 - 3.19 (m, 2H), 2.10 - 1.70 (m, 2H).
실시예 183: (R,S)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)에타논.
Figure pct00346
중간체 1 대신에 라세미 2-클로로-1-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)에탄-1-온(중간체 4)을 사용하여, 실시예 5, 방법 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 390.1; m/z 실측치, 391.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.85 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.45 - 8.37 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.07 - 7.97 (m, 2H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.27 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 5.49 - 5.42 (m, 1H), 5.41 - 5.33 (m, 1H), 4.97 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 2H), 3.49 - 3.38 (m, 1H), 3.31 - 3.20 (m, 1H), 2.04 - 1.69 (m, 2H).
실시예 184: (라세미) 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]-1-(3-메톡시피롤리딘-1-일)에타논.
Figure pct00347
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 라세미 3-메톡시피롤리딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H19F3N4O2에 대한 질량 계산치, 404.1; m/z 실측치, 405.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.81 - 8.68 (m, 1H), 8.37 - 8.20 (m, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 1H), 7.92 - 7.81 (m, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 1H), 6.97 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 5.31 - 5.08 (m, 2H), 4.12 - 3.89 (m, 1H), 3.80 - 3.58 (m, 3H), 3.58 - 3.42 (m, 1H), 3.34 (d, J = 12.3 ㎐, 3H), 2.35 - 1.87 (m, 2H).
실시예 185: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]-1-[(2 R )-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]에타논.
Figure pct00348
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 (R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H21F3N4O2에 대한 질량 계산치, 418.2; m/z 실측치, 419.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.84 - 8.71 (m, 1H), 8.35 - 8.23 (m, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.98 (t, J = 54.8 ㎐, 1H), 5.56 - 5.10 (m, 2H), 4.33 (d, J = 61.3 ㎐, 1H), 3.75 - 3.23 (m, 7H), 2.29 - 1.77 (m, 4H).
실시예 186: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]-1-[(2 S )-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]에타논.
Figure pct00349
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 (S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H21F3N4O2에 대한 질량 계산치, 418.2; m/z 실측치, 419.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.84 - 8.70 (m, 1H), 8.35 - 8.25 (m, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 5.53 - 5.14 (m, 2H), 4.44 - 4.20 (m, 1H), 3.75 - 3.19 (m, 7H), 2.26 - 1.76 (m, 4H).
실시예 187: N -[(3 S )-1-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-3-일]아세트아미드.
Figure pct00350
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 (S)-3-아세트아미도피롤리딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H20F3N5O2에 대한 질량 계산치, 431.2; m/z 실측치, 432.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.82 - 8.78 (m, 1H), 8.34 - 8.29 (m, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 5.71 - 5.58 (m, 1H), 5.37 - 5.10 (m, 2H), 4.64 - 4.43 (m, 1H), 4.02 - 3.36 (m, 5H), 2.43 - 1.79 (m, 4H).
실시예 188: N -[(3 R )-1-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-3-일]아세트아미드.
Figure pct00351
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 (R)-3-아세트아미도피롤리딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H20F3N5O2에 대한 질량 계산치, 431.2; m/z 실측치, 432.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.81 - 8.78 (m, 1H), 8.32 - 8.28 (m, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 1H), 7.88 - 7.85 (m, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 5.74 - 5.62 (m, 1H), 5.36 - 5.10 (m, 2H), 4.60 - 4.45 (m, 1H), 3.99 - 3.39 (m, 5H), 2.39 - 1.80 (m, 4H).
실시예 189: 1-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00352
모르폴린 대신에 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 13과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H15F5N4O에 대한 질량 계산치, 410.1; m/z 실측치, 411.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.84 (d, J=1.16 ㎐, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.97 (br. s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.84 (d, J=7.63 ㎐, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 5.30 - 5.14 (m, 2H), 4.05 - 3.70 (m, 4H), 2.61 - 2.29 (m, 2H).
실시예 190: 2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)에타논.
Figure pct00353
중간체 16 대신에 6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 17)을 그리고 중간체 1 대신에 2-클로로-1-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)에탄-1-온(중간체 3)을 사용하여, 실시예 5, 방법 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H15F5N4O2에 대한 질량 계산치, 426.1; m/z 실측치, 427.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.88 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.43 - 8.32 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 1H), 7.38 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 5.59 - 5.49 (m, 1H), 5.51 - 5.38 (m, 1H), 4.24 - 4.09 (m, 1H), 4.01 - 3.85 (m, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 1H), 3.63 - 3.49 (m, 1H), 2.71 - 2.50 (m, 1H), 2.49 - 2.30 (m, 1H).
실시예 191: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)에타논.
Figure pct00354
중간체 1 대신에 2-클로로-1-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)에탄-1-온(중간체 3)을 사용하여, 실시예 5, 방법 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H15F5N4O에 대한 질량 계산치, 410.1; m/z 실측치, 411.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.88 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.43 - 8.38 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 2H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.30 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 5.54, 5.47 (s, 2H), 4.20 - 4.12, 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.92, 3.56 (t, J = 7.4 ㎐, 2H), 2.62 - 2.38 (m, 2H)* 회전이성질체들의 혼합물.
실시예 192: (라세미) 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]-1-(3-하이드록시-3-메틸-피롤리딘-1-일)에타논.
Figure pct00355
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 라세미 3-메틸피롤리딘-3-올을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H19F3N4O2에 대한 질량 계산치, 404.1; m/z 실측치, 405.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.81 - 8.72 (m, 1H), 8.34 - 8.22 (m, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 6.97 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 5.33 - 5.09 (m, 2H), 3.91 - 3.77 (m, 1H), 3.74 - 3.59 (m, 2H), 3.57 - 3.28 (m, 1H), 2.22 - 1.81 (m, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 3H).
실시예 193: (라세미) 트랜스-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로-4-하이드록시-피롤리딘-1-일)에타논.
Figure pct00356
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 라세미 트랜스-4-플루오로피롤리딘-3-올을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H16F4N4O2에 대한 질량 계산치, 408.1; m/z 실측치, 409.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.78 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.29 (t, J = 0.9 ㎐, 1H), 8.25 - 8.16 (m, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 1H), 7.02 (t, J = 54.8 ㎐, 1H), 5.50 - 5.29 (m, 2H), 5.20 - 4.87 (m, 1H), 4.54 - 4.32 (m, 1H), 4.11 - 3.55 (m, 5H)* 트랜스들의 혼합물.
실시예 194: 1-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-3-온.
Figure pct00357
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 피롤리딘-3-온을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H15F3N4O2에 대한 질량 계산치, 388.1; m/z 실측치, 389.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.88 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.43 - 8.36 (m, 1H), 8.38 - 8.34 (m, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 2H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.30 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 2.60 (t, J = 7.9 ㎐, 2H).
실시예 195: 1-[2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-3-온.
Figure pct00358
중간체 27 대신에 2-(6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산(중간체 29)을 그리고 3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3- 대신에 피롤리딘-3-온을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H15F3N4O3에 대한 질량 계산치, 404.1; m/z 실측치, 405.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.88 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.40 - 8.33 (m, 2H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 10.5, 8.6 ㎐, 1H), 7.38 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 2.61 (t, J = 7.9 ㎐, 2H).
실시예 196: 1-(1-피페리딜)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논 트라이플루오로아세테이트 염.
Figure pct00359
3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 대신에 피페리딘을 그리고 DMF 대신에 DCM을 사용하여 실시예 16과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H19F3N4O에 대한 질량 계산치, 388.2; m/z 실측치, 389.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.48 - 8.46 (m, 1H), 8.35 - 8.34 (m, 1H), 8.16 - 8.11 (m, 2H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 3.43 - 3.39 (m, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 4H), 1.51 - 1.40 (s, 2H).
실시예 197: 1-(4,4-다이플루오로-1-피페리딜)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00360
모르폴린 대신에 4,4-다이플루오로피페리딘을 사용하여 실시예 13과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H17F5N4O에 대한 질량 계산치, 424.1; m/z 실측치, 425.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.84 (d, J=1.85 ㎐, 1H), 8.33 (d, J=0.92 ㎐, 1H), 7.98 (dd, J=1.85, 0.92 ㎐, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.84 (d, J=7.63 ㎐, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.74 (t, J=5.90 ㎐, 2H), 2.07 - 1.86 (m, 4H).
실시예 198: N -[1-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]아세틸]-4-피페리딜]아세트아미드.
Figure pct00361
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 4-아세트아미도피페리딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H22F3N5O2에 대한 질량 계산치, 445.2; m/z 실측치, 446.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.30 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 5.44 - 5.14 (m, 3H), 4.55 - 4.40 (m, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.35 - 3.20 (m, 1H), 2.85 - 2.72 (m, 1H), 2.14 - 1.89 (m, 5H), 1.32 - 1.15 (m, 2H).
실시예 199: 2-[6-(4-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-모르폴리노-에타논.
Figure pct00362
중간체 16 대신에 2-(6-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산(중간체 31)을 그리고 3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 모르폴린을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H17FN4O2에 대한 질량 계산치, 340.1; m/z 실측치, 341.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.28 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.72 - 3.59 (m, 8H).
실시예 200: 1-[(1 R ,5 S )-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]에타논.
Figure pct00363
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 (1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H17F3N4O에 대한 질량 계산치, 386.1; m/z 실측치, 387.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.29 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 6.97 (t, J = 54.8 ㎐, 1H), 5.16 (d, J = 2.3 ㎐, 2H), 3.87 - 3.74 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 9.9, 4.3 ㎐, 1H), 3.45 (dd, J = 12.0, 4.5 ㎐, 1H), 1.66 (tt, J = 7.9, 4.2 ㎐, 1H), 1.59 (dd, J = 8.0, 4.1 ㎐, 1H), 0.83 - 0.76 (m, 1H), 0.20 (q, J = 4.5 ㎐, 1H).
실시예 201: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]-1-[(1 S ,4 S )-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]에타논.
Figure pct00364
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-2-올 대신에 (1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 402.1; m/z 실측치, 403.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.83 - 8.76 (m, 1H), 8.33 - 8.26 (m, 1H), 8.04 - 7.90 (m, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.14 - 6.79 (m, 1H), 5.34 - 5.07 (m, 2H), 4.98 - 4.81 (m, 1H), 4.76 - 4.63 (m, 1H), 3.97 - 3.38 (m, 4H), 2.03 - 1.79 (m, 2H).
실시예 202: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]-1-[(1 R ,4 R )-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]에타논.
Figure pct00365
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 (1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 402.1; m/z 실측치, 403.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.83 - 8.77 (m, 1H), 8.31 - 8.28 (m, 1H), 8.04 - 7.91 (m, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.14 - 6.81 (m, 1H), 5.33 - 5.09 (m, 2H), 4.97 - 4.79 (m, 1H), 4.76 - 4.62 (m, 1H), 3.92 - 3.74 (m, 2H), 3.70 - 3.53 (m, 1H), 3.51 - 3.37 (m, 1H), 2.01 - 1.78 (m, 2H).
실시예 203: (라세미) 시스- 5-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]아세틸]-3a,4,6,6a-테트라하이드로-3H-피롤로[3,4-d]옥사졸-2-온.
Figure pct00366
3-메틸렌아제티딘 대신에 라세미 시스-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-d]옥사졸-2-온을 사용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H16F3N5O3에 대한 질량 계산치, 431.1; m/z 실측치, 432.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒,DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.27 - 8.13 (m, 2H), 7.97 - 7.83 (m, 3H), 7.33 (t, J = 9.3 ㎐, 1H), 7.02 (t, J = 54.5 ㎐, 1H), 5.63 - 4.96 (m, 3H), 4.41 (dd, J = 48.3, 6.4 ㎐, 2H), 3.97 - 3.71 (m, 3H)* cis.
실시예 204: (라세미) 시스-5-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]아세틸]-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[2,3-c]피롤-2-온.
Figure pct00367
3-메틸렌아제티딘 대신에 라세미 시스-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-2(1H)-온을 사용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H18F3N5O2에 대한 질량 계산치, 429.1; m/z 실측치, 430.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 10.47 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.29 - 8.21 (m, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 1H), 7.90 - 7.65 (m, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.15 - 6.79 (m, 1H), 5.48 - 5.10 (m, 2H), 4.30 (dt, J = 46.8, 5.8 ㎐, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 12.9, 9.7 ㎐, 1H), 3.28 - 2.95 (m, 3H), 2.71 - 2.53 (m, 1H), 2.35 - 2.10 (m, 1H).
실시예 205: 2-[6-[5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]- N , N -다이메틸-아세트아미드.
Figure pct00368
중간체 12 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드(중간체 10)을 그리고 2-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 2-(5-(다이플루오로메틸)티오펜-2-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(중간체 8)을 사용하여 실시예 9와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C15H14F2N4OS에 대한 질량 계산치, 336.1; m/z 실측치, 337.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.93 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.47 - 8.37 (m, 1H), 8.36 - 8.28 (m, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 1H), 7.37 (t, J = 55.4 ㎐, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.86 (s, 3H).
실시예 206: N , N -다이메틸-2-[6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00369
4-플루오로-3-메틸보론산 대신에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 실시예 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C15H13F3N4OS에 대한 질량 계산치, 354.1; m/z 실측치, 355.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.96 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.52 - 8.45 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.89 - 7.76 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.86 (s, 3H).
실시예 207: 2-[6-(5-클로로-2-티에닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]- N , N -다이메틸-아세트아미드.
Figure pct00370
중간체 12 대신에 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드(중간체 10)을 그리고 2-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 5-클로로티오펜-2-보론산을 사용하여 실시예 9와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C14H13ClN4OS에 대한 질량 계산치, 320.1; m/z 실측치, 321.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.85 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.35 - 8.23 (m, 2H), 7.61 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 7.26 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.86 (s, 3H).
실시예 208: 2-[6-(5-클로로-4-메틸-2-티에닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]- N , N -다이메틸-아세트아미드.
Figure pct00371
3-(트라이플루오로메틸)페닐보론산 대신에 2-(5-클로로-4-메틸티오펜-2-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 실시예 11과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C15H15ClN4OS에 대한 질량 계산치, 334.1; m/z 실측치, 335.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.75 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.24 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.80 (dd, J = 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
실시예 209: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]- N , N -다이메틸-아세트아미드.
Figure pct00372
3-(트라이플루오로메틸)페닐보론산 대신에 3-(다이플루오로메틸)페닐보론산을 사용하여 실시예 11과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H16F2N4O에 대한 질량 계산치, 330.1; m/z 실측치, 331.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.30 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 7.95 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 6.86 - 6.63 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.99 (s, 3H).
실시예 210: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]- N , N -다이메틸-아세트아미드.
Figure pct00373
중간체 10 대신에 2-(6-브로모-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드(중간체 11)를 그리고 4-플루오로-3-메틸페닐보론산 대신에 2-(3-(다이플루오로메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 실시예 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H15F3N4O에 대한 질량 계산치, 348.1; m/z 실측치, 349.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.93 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.51 - 8.42 (m, 1H), 8.06 - 7.95 (m, 2H), 7.77 - 7.64 (m, 2H), 7.14 (t, J = 55.7 ㎐, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.84 (s, 3H).
실시예 211: 2-[3-플루오로-6-(4-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]- N , N -다이메틸-아세트아미드.
Figure pct00374
중간체 10 대신에 2-(6-브로모-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드(중간체 11)를 그리고 4-플루오로-3-메틸페닐보론산 대신에 4-플루오로페닐보론산을 사용하여 실시예 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H14F2N4O에 대한 질량 계산치, 316.1; m/z 실측치, 317.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.89 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.42 - 8.36 (m, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.84 (s, 3H).
실시예 212: 2-[3-플루오로-6-(3-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]- N , N -다이메틸-아세트아미드.
Figure pct00375
중간체 10 대신에 2-(6-브로모-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드(중간체 11)를 그리고 4-플루오로-3-메틸페닐보론산 대신에 3-플루오로페닐보론산을 사용하여 실시예 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H14F2N4O에 대한 질량 계산치, 316.1; m/z 실측치, 317.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.95 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.52 - 8.44 (m, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.65 - 7.55 (m, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.84 (s, 3H).
실시예 213: 2-[6-(3-클로로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]- N , N -다이메틸-아세트아미드.
Figure pct00376
4-플루오로-3-메틸보론산 대신에 3-클로로페닐보론산을 사용하여 실시예 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H15ClN4O에 대한 질량 계산치, 314.1; m/z 실측치, 315.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.89 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.43 (dd, J = 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 8.32 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.91 - 7.88 (m, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.85 (s, 3H).
실시예 214: N , N -다이메틸-2-[6-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00377
4-플루오로-3-메틸페닐보론산 대신에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2-(트라이플루오로메틸)피리딘을 사용하여 실시예 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H14F3N5O에 대한 질량 계산치, 349.1; m/z 실측치, 350.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.07 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.91 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.74 - 8.63 (m, 1H), 8.42 - 8.37 (m, 1H), 8.37 - 8.32 (m, 1H), 8.26 - 8.16 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.86 (s, 3H).
실시예 215: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]- N -메틸-아세트아미드.
Figure pct00378
중간체 1 대신에 2-클로로-N-메틸아세트아미드를 사용하여, 실시예 5, 방법 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H13F3N4O에 대한 질량 계산치, 334.1; m/z 실측치, 335.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.89 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.55 - 8.46 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.17 - 8.01 (m, 3H), 7.63 - 7.51 (m, 1H), 7.30 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.62 (d, J = 4.6 ㎐, 3H).
실시예 216: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]- N -에틸-아세트아미드.
Figure pct00379
중간체 1 대신에 2-클로로-N-에틸아세트아미드를 사용하여, 실시예 5, 방법 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H15F3N4O에 대한 질량 계산치, 348.1; m/z 실측치, 349.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.89 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.54 - 8.46 (m, 1H), 8.38 - 8.31 (m, 1H), 8.23 (t, J = 5.6 ㎐, 1H), 8.12 - 8.01 (m, 2H), 7.64 - 7.52 (m, 1H), 7.30 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.18 - 3.03 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
실시예 217: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]- N -에틸- N -메틸-아세트아미드.
Figure pct00380
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 N-메틸에탄아민을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H17F3N4O에 대한 질량 계산치, 362.1; m/z 실측치, 363.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.30 (dd, J = 2.4, 1.0 ㎐, 1H), 7.92 (ddd, J = 16.9, 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 6.97 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 5.38 - 5.23 (m, 2H), 3.63 - 3.40 (m, 2H), 3.20 - 2.91 (m, 3H), 1.33 - 1.06 (m, 3H).
실시예 218: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]- N , N -다이메틸-아세트아미드.
Figure pct00381
중간체 10 대신에 2-(6-브로모-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드(중간체 11)를 그리고 4-플루오로-3-메틸페닐보론산 대신에 2-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 실시예 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H14F4N4O에 대한 질량 계산치, 366.1; m/z 실측치, 367.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.89 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.48 - 8.38 (m, 1H), 8.10 - 7.97 (m, 2H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.28 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.81 (s, 3H).
실시예 219: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드.
Figure pct00382
중간체 27 대신에 2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산(중간체 32)을 그리고 3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 다이메틸아민을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H17F3N4O에 대한 질량 계산치, 362.1; m/z 실측치, 363.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.72 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 2H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.97 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.70 (s, 3H).
실시예 220: 2-[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]- N , N -다이메틸-아세트아미드.
Figure pct00383
4-플루오로-3-메틸보론산 대신에 2-(4-클로로-3-(다이플루오로메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 실시예 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H15ClF2N4O에 대한 질량 계산치, 364.1; m/z 실측치, 365.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.89 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.45 (dd, J = 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 8.34 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.08 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.30 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.85 (s, 3H).
실시예 221: 2-[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]- N , N -다이메틸-아세트아미드.
Figure pct00384
중간체 16 대신에 6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 19)을 사용하여, 실시예 6, 방법 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H17F3N4O에 대한 질량 계산치, 362.1; m/z 실측치, 363.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.87 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.43 - 8.36 (m, 1H), 8.36 - 8.30 (m, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 1H), 7.92 (dd, J = 7.2, 2.3 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 11.0, 8.6 ㎐, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.09 (t, J = 19.2 ㎐, 3H).
실시예 222: 2-[6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]- N -메틸-아세트아미드.
Figure pct00385
중간체 16 대신에 6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 25)을 그리고 중간체 1 대신에 2-클로로-N-메틸아세트아미드를 사용하여, 실시예 5, 방법 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H15FN4O에 대한 질량 계산치, 298.1; m/z 실측치, 299.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.85 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.41 - 8.37 (m, 1H), 8.34 - 8.30 (m, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 1H), 7.77 (dd, J = 7.4, 2.4 ㎐, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.62 (d, J = 4.6 ㎐, 3H), 2.34 (d, J = 1.8 ㎐, 3H).
실시예 223: 2-[3-플루오로-6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]- N , N -다이메틸-아세트아미드.
Figure pct00386
중간체 10 대신에 2-(6-브로모-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드(중간체 11)를 사용하여 실시예 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H16F2N4O에 대한 질량 계산치, 330.1; m/z 실측치, 331.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.88 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.39 - 8.35 (m, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.35 (d, J = 1.8 ㎐, 3H).
실시예 224: 2-[6-(4-클로로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]- N , N -다이메틸-아세트아미드.
Figure pct00387
4-플루오로-3-메틸보론산 대신에 4-클로로-3-메틸페닐보론산을 사용하여 실시예 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H17ClN4O에 대한 질량 계산치, 328.1; m/z 실측치, 329.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.86 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.39 - 8.34 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 8.3, 2.3 ㎐, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
실시예 225: 2-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]- N , N -다이메틸-아세트아미드.
Figure pct00388
4-플루오로-3-메틸보론산 대신에 3-클로로-4-플루오로페닐보론산을 사용하여 실시예 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H14ClFN4O에 대한 질량 계산치, 332.1; m/z 실측치, 333.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.88 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.45 - 8.39 (m, 1H), 8.32 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 8.06 (dd, J = 7.1, 2.4 ㎐, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 7.60 (t, J = 8.9 ㎐, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.85 (s, 3H).
실시예 226: 2-[6-(3,4-다이클로로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]- N , N -다이메틸-아세트아미드.
Figure pct00389
4-플루오로-3-메틸보론산 대신에 3,4-다이클로로페닐보론산을 사용하여 실시예 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H14Cl2N4O에 대한 질량 계산치, 348.1; m/z 실측치, 349.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.91 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.50 - 8.42 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.85 (dd, J = 8.4, 2.0 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.85 (s, 3H).
실시예 227: 2-[6-(3,5-다이플루오로페닐)-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]- N , N -다이메틸-아세트아미드.
Figure pct00390
중간체 10 대신에 2-(6-브로모-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드(중간체 11)를 그리고 4-플루오로-3-메틸페닐보론산 대신에 3,5-다이플루오로페닐보론산을 사용하여 실시예 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H13F3N4O에 대한 질량 계산치, 334.1; m/z 실측치, 335.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.98 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.57 - 8.51 (m, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.43 - 7.31 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.84 (s, 3H).
실시예 228: 2-[6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]- N , N -다이메틸-아세트아미드.
Figure pct00391
중간체 10 대신에 2-(6-브로모-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드(중간체 11)를 그리고 4-플루오로-3-메틸페닐보론산 대신에 3,4-다이플루오로페닐보론산을 사용하여 실시예 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H13F3N4O에 대한 질량 계산치, 334.1; m/z 실측치, 335.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.93 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.48 - 8.43 (m, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.64 (dt, J = 10.5, 8.5 ㎐, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.84 (s, 3H).
실시예 229: 2-[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]- N , N -다이메틸-아세트아미드.
Figure pct00392
중간체 16 대신에 6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 20)을 사용하여, 실시예 6, 방법 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H18F2N4O에 대한 질량 계산치, 344.1; m/z 실측치, 345.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.90 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.43 - 8.37 (m, 1H), 8.37 - 8.31 (m, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 2H), 7.72 - 7.61 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.06 (t, J = 18.9 ㎐, 3H).
실시예 230: 2-[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]- N , N -다이메틸-아세트아미드.
Figure pct00393
중간체 10 대신에 2-(6-브로모-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드(중간체 11)를 그리고 4-플루오로-3-메틸페닐보론산 대신에 2-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 실시예 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H17F3N4O에 대한 질량 계산치, 362.1; m/z 실측치, 363.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.94 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.48 - 8.44 (m, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.06 (t, J = 18.9 ㎐, 3H).
실시예 231: 2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]- N , N -다이메틸-아세트아미드.
Figure pct00394
중간체 16 대신에 6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 17)을 사용하여, 실시예 6, 방법 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H15F3N4O2에 대한 질량 계산치, 364.1; m/z 실측치, 365.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.92 - 8.83 (m, 1H), 8.43 - 8.35 (m, 1H), 8.35 - 8.30 (m, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.38 (t, J = 73.3 ㎐, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.85 (s, 3H).
실시예 232: 2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]- N , N -다이메틸-아세트아미드.
Figure pct00395
중간체 10 대신에 2-(6-브로모-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드(중간체 11)를 그리고 4-플루오로-3-메틸페닐보론산 대신에 2-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 실시예 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H14F4N4O2에 대한 질량 계산치, 382.1; m/z 실측치, 383.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.92 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.44 - 8.41 (m, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 10.5, 8.6 ㎐, 1H), 7.38 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.84 (s, 3H).
실시예 233: 2-[6-[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]- N , N -다이메틸-아세트아미드.
Figure pct00396
3-(트라이플루오로메틸)페닐보론산 대신에 2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐보론산을 사용하여 실시예 11과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H14F4N4O에 대한 질량 계산치, 366.1; m/z 실측치, 367.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.73 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 8.32 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.99 (q, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 2H), 7.38 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.98 (s, 3H).
실시예 234: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]- N -(2-메톡시에틸)- N -메틸-아세트아미드.
Figure pct00397
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 2-메톡시-N-메틸에탄-1-아민을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H19F3N4O2에 대한 질량 계산치, 392.1; m/z 실측치, 393.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.82 - 8.71 (m, 1H), 8.36 - 8.25 (m, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 2H), 7.80 - 7.67 (m, 1H), 7.29 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 6.97 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 5.51 - 5.17 (m, 2H), 3.73 - 3.50 (m, 4H), 3.46 - 3.27 (m, 3H), 3.26 - 2.92 (m, 3H).
실시예 235: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]- N -(2-하이드록시에틸)- N -메틸-아세트아미드.
Figure pct00398
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 2-(메틸아미노)에탄-1-올을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 378.1; m/z 실측치, 379.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.86 - 8.70 (m, 1H), 8.37 - 8.21 (m, 1H), 7.98 - 7.80 (m, 2H), 7.78 - 7.68 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 1H), 7.16 - 6.76 (m, 1H), 5.48 - 5.29 (m, 2H), 3.95 - 3.75 (m, 2H), 3.74 - 3.53 (m, 2H), 3.28 - 2.95 (m, 3H), 2.42 - 2.20 (m, 1H).
실시예 236: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]- N -메틸- N -(2,2,2-트라이플루오로에틸)아세트아미드.
Figure pct00399
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 N-메틸-2,2,2-트라이플루오로에틸아민을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H14F6N4O에 대한 질량 계산치, 416.1; m/z 실측치, 417.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.32 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.93 - 7.80 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.30 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 6.98 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 5.34 (d, J = 20.7 ㎐, 2H), 4.28 - 3.97 (m, 2H), 3.38 - 2.90 (m, 3H).
실시예 237: N -(시아노메틸)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]- N -메틸-아세트아미드.
Figure pct00400
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 2-(메틸아미노)아세토니트릴을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H14F3N5O에 대한 질량 계산치, 373.1; m/z 실측치, 374.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.78 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.30 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.16 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.85 (dddd, J = 7.4, 4.9, 2.5, 1.3 ㎐, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 1H), 7.01 (t, J = 54.8 ㎐, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.35 (s, 3H).
실시예 238: N -알릴-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]- N -메틸-아세트아미드.
Figure pct00401
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 N-메틸알릴아민을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 375.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.80 - 8.77 (m, 1H), 8.32 - 8.26 (m, 1H), 7.93 - 7.89 (m, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 5.91 - 5.66 (m, 1H), 5.38 - 5.08 (m, 4H), 4.19 - 3.90 (m, 2H), 3.21 - 2.88 (m, 3H).
실시예 239: N , N -다이메틸-2-[6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00402
4-플루오로-3-메틸보론산 대신에 3,4,5-트라이플루오로페닐보론산을 사용하여 실시예 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H13F3N4O에 대한 질량 계산치, 334.1; m/z 실측치, 335.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.49 - 8.45 (m, 1H), 8.35 - 8.32 (m, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.86 (s, 3H).
실시예 240: 2-[6-(3,4-다이플루오로-5-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]- N , N -다이메틸-아세트아미드.
Figure pct00403
4-플루오로-3-메틸보론산 대신에 2-(3,4-다이플루오로-5-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 실시예 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H16F2N4O에 대한 질량 계산치, 330.1; m/z 실측치, 331.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.87 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.38 (dd, J = 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 8.31 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.39 (d, J = 2.1 ㎐, 3H).
실시예 241: 2-[6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]- N , N -다이메틸-아세트아미드.
Figure pct00404
4-플루오로-3-메틸보론산 대신에 2-(2,4-다이플루오로-3-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 실시예 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H16F2N4O에 대한 질량 계산치, 330.1; m/z 실측치, 331.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.69 - 8.60 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.27 - 8.18 (m, 1H), 7.58 - 7.43 (m, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.32 - 2.18 (m, 3H).
실시예 242: N -사이클로프로필- N -메틸-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00405
3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 대신에 N-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드를 그리고 DMF 대신에 DCM을 사용하여 실시예 16과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 375.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 8.95 - 8.90 (m, 1H), 8.54 - 8.45 (m, 1H), 8.37 - 8.32 (m, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 2H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 5.62 (s, 1.84H), 5.48 (s, 0.14H), 3.04 (s, 0.23H), 3.02 - 2.95 (m, 1H), 2.83 (s, 2.81), 1.02 - 0.90 (m, 3.74H), 0.70 - 0.55 (m, 0.32H).
실시예 243: N -사이클로프로필-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00406
2-클로로-N,N-다이메틸아세트아미드 대신에 2-클로로-N-사이클로프로필아세트아미드를 사용하여, 실시예 6, 방법 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H15F3N4O에 대한 질량 계산치, 360.1; m/z 실측치, 361.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.89 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.53 - 8.46 (m, 1H), 8.38 (d, J = 4.2 ㎐, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.11 - 8.01 (m, 2H), 7.63 - 7.52 (m, 1H), 7.30 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.72 - 2.56 (m, 1H), 0.69 - 0.58 (m, 2H), 0.50 - 0.39 (m, 2H).
실시예 244: N -사이클로프로필-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]- N -메틸-아세트아미드.
Figure pct00407
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 N-메틸사이클로프로판아민을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 375.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.77 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.30 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 2H), 7.80 - 7.69 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.89 (tt, J = 7.1, 3.9 ㎐, 1H), 1.13 - 1.03 (m, 2H), 1.00 - 0.92 (m, 2H).
실시예 245: N -사이클로프로필-2-[3-메틸-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00408
중간체 39 대신에 2-(3-메틸-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산(중간체 51)을 그리고 1-메틸아제티딘-3-아민 대신에 사이클로프로판아민을 사용하여 실시예 15와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI): C19H17F3N4O에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 375.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.88 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.47 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.33 (d, J = 4.2 ㎐, 1H), 8.16 - 8.11 (m, 2H), 7.85 - 7.75 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 2.69 - 2.61 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 0.66 - 0.59 (m, 2H), 0.47 - 0.42 (m, 2H).
실시예 246: N -사이클로프로필-2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00409
중간체 16 대신에 6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 17)을 그리고 2-클로로-N,N-다이메틸아세트아미드 대신에 2-클로로-N-사이클로프로필아세트아미드를 사용하여, 실시예 6, 방법 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H15F3N4O2에 대한 질량 계산치, 376.1; m/z 실측치, 377.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.89 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.50 - 8.40 (m, 1H), 8.39 (d, J = 4.1 ㎐, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 10.6, 8.4 ㎐, 1H), 7.39 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 0.69 - 0.58 (m, 2H), 0.50 - 0.38 (m, 2H).
실시예 247: N -사이클로부틸-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00410
중간체 1 대신에 2-클로로-N-사이클로부틸아세트아미드(중간체 7)를 사용하여, 실시예 5, 방법 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 375.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.88 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.56 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.52 - 8.46 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.11 - 8.00 (m, 2H), 7.63 - 7.51 (m, 1H), 7.30 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.28 - 4.10 (m, 1H), 2.23 - 2.07 (m, 2H), 2.03 - 1.83 (m, 2H), 1.74 - 1.51 (m, 2H).
실시예 248: N -사이클로부틸-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]- N -메틸-아세트아미드.
Figure pct00411
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 N-메틸사이클로부틸아민을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H19F3N4O에 대한 질량 계산치, 388.2; m/z 실측치, 389.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.77 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.30 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 2H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 6.97 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 5.33 - 5.21 (m, 2H), 4.93 - 4.46 (m, 1H), 3.14 - 2.92 (m, 3H), 2.40 - 2.06 (m, 4H), 1.72 (dq, J = 28.5, 9.8 ㎐, 2H).
실시예 249: N -사이클로부틸-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00412
3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 대신에 사이클로부탄아민을 그리고 DMF 대신에 DCM을 사용하여 실시예 16과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 375.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.94 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.58 - 8.53 (m, 2H), 8.36 - 8.33 (m, 1H), 8.18 - 8.13 (m, 2H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 2H).
실시예 250: N -(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00413
모르폴린 대신에 3,3-다이플루오로사이클로부탄-1-아민 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 13과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H15F5N4O에 대한 질량 계산치, 410.1; m/z 실측치, 411.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.89 (d, J=1.85 ㎐, 1 H), 8.42 (d, J=0.92 ㎐, 1 H), 7.93 (dd, J=1.85, 0.92 ㎐, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.84 (d, J=7.63 ㎐, 1 H), 7.76 - 7.71 (m, 1 H), 7.70 - 7.64 (m, 1 H), 6.45 (d, J=6.01 ㎐, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 4.31 - 4.18 (m, 1 H), 3.05 - 2.89 (m, 2 H), 2.52 - 2.34 (m, 2 H).
실시예 251: N -(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00414
중간체 1 대신에 2-클로로-N-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 2)를 사용하여, 실시예 5, 방법 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H15F5N4O에 대한 질량 계산치, 410.1; m/z 실측치, 411.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.89 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.76 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 8.54 - 8.47 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.15 - 7.99 (m, 2H), 7.64 - 7.51 (m, 1H), 7.30 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.18 - 3.97 (m, 1H), 3.01 - 2.81 (m, 2H), 2.69 - 2.39 (m, 2H).
실시예 252: N -(3-바이사이클로[1.1.1]펜타닐)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3 -b ]피리딘-1-일]- N -메틸-아세트아미드.
Figure pct00415
3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 대신에 N-메틸 바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H19F3N4O에 대한 질량 계산치, 400.2; m/z 실측치, 401.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.77 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.34 - 8.24 (m, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 5.37 - 5.18 (m, 2H), 3.12 - 2.87 (m, 3H), 2.66 - 2.42 (m, 1H), 2.36 - 2.09 (m, 6H).
실시예 253: N -(옥세탄-3-일)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00416
1-메틸아제티딘-3-아민 대신에 3-옥세탄아민을 사용하여 실시예 15와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H15F3N4O2에 대한 질량 계산치, 376.1; m/z 실측치, 377.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.06 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 8.95 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.58 - 8.55 (m, 1H), 8.37 - 8.35 (m, 1H), 8.18 - 8.13 (m, 2H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.86 - 4.78 (m, 1H), 4.74 - 4.69 (m, 2H), 4.48 - 4.44 (m, 2H).
실시예 254: 2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3-(피리딘-3-일)아제티딘-1-일)에탄-1-온.
Figure pct00417
DCM(1 mL) 중 2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산(중간체 27, 40 mg, 0.125 mmol)의 용액에 DIPEA(170 μL, 0.62 mmol) 및 3-(아제티딘-3-일)피리딘 다이하이드로클로라이드(52 mg, 0.25 mmol)를 첨가한 후에, PyBOP(84 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 실리카 겔(0 내지 10% MeOH/DCM) 상에서 정제한 후, 역상 HPLC(방법 D)를 정제하여 표제 화합물(24.2 mg, 44%)을 얻었다. MS (ESI): C23H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 437.1; m/z 실측치, 438.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3)δδδ 8.81 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.65 - 8.50 (m, 2H), 8.31 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.00 (dd, J = 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 7.95 - 7.81 (m, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.72 - 7.58 (m, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 2H), 6.98 (t, J = 54.9 ㎐, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.62 - 4.45 (m, 2H), 4.19 - 4.09 (m, 2H), 3.96 - 3.82 (m, 1H).
실시예 255: 2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3-(피리딘-2-일)아제티딘-1-일)에탄-1-온.
Figure pct00418
3-(아제티딘-3-일)피리딘 다이하이드로클로라이드 대신에 2-(아제티딘-3-일)피리딘 다이하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 254와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 437.1; m/z 실측치, 438.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3)δδ 8.80 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.66 - 8.54 (m, 1H), 8.30 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.99 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 6.98 (t, J = 54.8 ㎐, 1H), 5.24 - 5.04 (m, 2H), 4.50 - 4.39 (m, 3H), 4.34 - 4.23 (m, 1H), 4.02 - 3.89 (m, 1H).
실시예 256: 메틸 (1-(2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세틸)아제티딘-3-일)카르바메이트.
Figure pct00419
2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산(중간체 27) 대신에 2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산(중간체 28)을 그리고 3-(아제티딘-3-일)피리딘 다이하이드로클로라이드 대신에 메틸 아제티딘-3-일카르바메이트를 사용하여 실시예 254와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H17F4N5O3에 대한 질량 계산치, 451.1; m/z 실측치, 452.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO--d 6)δδ 8.94 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.48 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.07 (dd, J = 5.1, 2.4 ㎐, 2H), 7.90 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 7.68 - 7.55 (m, 1H), 7.32 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 5.37 - 5.07 (m, 2H), 4.49 - 4.26 (m, 2H), 4.20 - 3.98 (m, 2H), 3.79 (dd, J = 9.8, 5.4 ㎐, 1H), 3.56 (s, 3H).
실시예 257: ( S )- N -(1-(2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-3-일)아세트아미드.
Figure pct00420
DMF(1 mL) 중 2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세트산(중간체 28, 25 mg, 0.074 mmol)의 용액에 DIPEA(40 μL, 0.22 mmol) 및 (S)-N-(피롤리딘-3-일)아세트아미드(19 mg, 0.15 mmol)를 첨가한 후, COMU((1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)다이메틸아미노-모르폴리노-카르베늄 헥사플루오로포스페이트)(38 mg, 0.088 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90분 동안 교반하고, 역상 HPLC(방법 D)로 정제하여 표제 화합물(4.9 mg, 0.011 mmol, 15%)을 얻었다. MS (ESI): C21H19F4N5O2에 대한 질량 계산치, 449.1; m/z 실측치, 472.2 [M+Na]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3)δδδ 8.83 - 8.75 (m, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 2H), 7.79 - 7.69 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 6.97 (t, J = 54.8 ㎐, 1H), 6.16 - 5.91 (m, 1H), 5.33 - 4.94 (m, 2H), 4.67 - 4.40 (m, 1H), 4.20 - 3.40 (m, 4H), 2.50 - 1.20 (m, 5H).
실시예 258: ( R )- N -(1-(2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-3-일)아세트아미드.
Figure pct00421
(S)-N-(피롤리딘-3-일)아세트아미드 대신에 (R)-N-(피롤리딘-3-일)아세트아미드를 사용하여 실시예 257과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H19F4N5O2에 대한 질량 계산치, 449.1; m/z 실측치, 450.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3)δδδ 8.81 - 8.72 (m, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.14 - 6.74 (m, 1H), 6.43 - 6.08 (m, 1H), 5.38 - 4.93 (m, 2H), 4.65 - 4.37 (m, 1H), 3.94 - 3.41 (m, 4H), 2.32 - 1.61 (m, 5H).
실시예 259: 1-(3-(플루오로-18F)아제티딘-1-일)-2-(6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)에탄-1-온.
Figure pct00422
(사이클로트론 시설(cyclotron facility)로부터 입수된) 배송 바이알(shipping vial) 내의 [18F]플루오라이드를 이온 교환 카트리지 상에 옮겨서 포획하고, 이어서 0.8 mL의 아세토니트릴/물(6/2, v/v) 중 중탄산칼륨(1.09 mg, 0.011 mmol) 및 Kryptofix 222(7.2 mg, 0.019 mmol)의 용액이 담긴 Synthra RNPlus® 모듈의 반응 베셀(reaction vessel) 내로 용리시켰다. 용매를 85℃에서 그리고 진공 하에서 질소의 스트림 하에서 증발시켰다. 무수 CH3CN(0.5 mL)을 반응 베셀에 첨가하고, 온도를 3.5분 동안 110℃로 증가시키면서 상기 과정을 반복하였다. 이어서, 반응 바이알을 70℃로 냉각시킨 후, 무수 MeCN(0.7 mL) 중 1-(2-(6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세틸)아제티딘-3-일 4-메틸벤젠설포네이트(중간체 70, 3.0 mg, 0.0053 mmol)의 용액을 반응 베셀에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 5분 동안 가열하였다. 반응기를 70℃로 냉각시키고, 0.5 mL의 HCl(1.0 M)을 용액에 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 2분 동안 가열한 후, 반응기를 40℃로 냉각시키고, 1.0 mL의 Na2HPO4(0.5M)를 혼합물에 첨가하였다. 용액을 물(2.8 mL)로 추가로 희석시키고, 혼합물을 정제를 위하여 HPLC 주입 루프(injector loop) 내로 옮겼다.
254 nm에서의 UV 검출을 사용하면서 4 mL/분의 유량으로 10 mM NH4OAc와 MeCN(62:38 v/v)의 혼합물로 용리되는 반분취용 Eclipse XDB-C18 컬럼(5 μm, 9.4 mm x 250 mm)을 사용하는 HPLC에 의해 정제를 수행하였다. 정제된 방사성 추적자(radiotracer) 용액을 30 mL의 물로 희석시키고, SepPak Light C-18 카트리지에 통과시켰다. C-18 카트리지를 10 mL의 물로 추가로 세척한 후, 0.5 mL의 EtOH를 사용하여 추적자를 용리시켰다. 추적자 용액을 4.5 mL의 식염수로 추가로 희석시켰다. 최종 제형은 10% 농도의 에탄올을 함유하는데, 이는 정맥내 주사(IV)에 적합하다.
생물학적 검정
포유류 세포 내에서 발현되는 클로닝된 인간 NR1/GluN2B 이온 채널에 대한 시험 대상물의 효과
NMDA 수용체는 Ca2+ 이온에 대해 고도로 투과성인 이온 채널로서, 세포-기반 칼슘 유출(calcium flux) 검정을 사용하여 NMDA 수용체 기능을 모니터링할 수 있게 한다. 본 검정에서는, 공동효능제(co-agonist)인 글루타메이트와 글리신을 인간 GluN1/GluN2B NMDA 수용체를 이종 발현하는 세포에 첨가하여, 세포 Ca2+ 유입을 개시한다. 세포내 칼슘의 경시적 변화를 형광 염료 및 FLIPR(Fluorometric Imaging Plate Reader, 형광 이미징 플레이트 판독기) 장치를 사용하여 측정한다.
측정 24시간 전에, 안정한 세포주 내에서의 NMDA 수용체의 발현을 비선택적 NMDA 수용체 차단제의 존재 하에서 Tet-On 유도성 시스템으로 유도한다. 실험 당일에, 세포 배양 배지를 조심스럽게 세척하고, 137 mM NaCl, 4 mM KCl, 2 mM CaCl2, 0.5 mM MgCl2(표준 검정) 또는 1.5 mM MgCl2(HTS 검정), 10 mM HEPES 및 5 mM D-글루코스를 함유하는 염료 로딩 완충액(pH 7.4) 중의 Calcium 5 Dye Kit(Molecular Devices)를 세포에 로딩한다. 실온에서 1시간 인큐베이션한 후에, 염료를 검정 완충액(137 mM NaCl(표준 검정) 또는 150 mM(HTS 검정), 4 mM KCl(표준 검정) 또는 3 mM(HTS 검정), 2 mM CaCl2, 0.01 mM EDTA, 10 mM HEPES 및 5 mM D-글루코스; pH 7.4)으로 씻어낸다. FLIPR TETRA 판독기에서, 다양한 농도의 시험 화합물을 세포에 5분 동안 첨가하면서, 형광을 모니터링하여 잠재적인 효능제 활성을 검출한다. 그 다음에, 공동효능제인 글루타메이트 및 글리신을 추가로 5분간 첨가한다. 약 EC40(표준 검정) 또는 EC40(HTS 검정)에 상당하는 글루타메이트 농도를 사용하여, 본 검정의 신호창(signal window)과, NMDA 수용체 길항제 및 음성 알로스테릭 조절제(negative allosteric modulator)를 검출하는 능력을 최대화한다. 포화 농도(10 μM)의 글리신이 또한 본 검정에 존재한다. 비선택적 NMDA 수용체 길항제인 (+)MK-801을 길항제 활성에 대한 양성 대조군으로 사용한다. 시험 화합물의 존재 하에서의 형광 신호를 정량화하고, 적절한 대조 웰에 의해 정의된 신호에 대해 정규화한다.
[표 3]
Figure pct00423
Figure pct00424
Figure pct00425
Figure pct00426
Figure pct00427
Figure pct00428
Figure pct00429
Figure pct00430
Figure pct00431
Figure pct00432
Figure pct00433
Figure pct00434
Figure pct00435
Figure pct00436
Figure pct00437
Figure pct00438
간 마이크로솜 안정성(추출비)에 대한 프로토콜
간 마이크로솜 안정성. 마이크로솜 안정성 연구(문헌[Chrovian et al, "1H-Pyrrolo[3,2-b]pyridine GluN2B-Selective Negative Allosteric Modulators". ACS Med Chem Lett. 2019 Jan 10;10(3):261-266])를 Biomek® FX Robotic Liquid Handling Workstation(미국 캘리포니아주 브레아 소재의 Beckman Coulter) 상에서 수행하였는데, 이는 96-채널 피펫 헤드, 12-위치 워크스테이션 데크, 및 플레이트 인큐베이터로 이루어진다. 시험 화합물(1 μM)을 100 mM 인산칼륨 완충액(pH 7.4), 3 mM MgCl2, 및 마우스, 래트, 및 인간으로부터 유래된 0.5 mg/mL의 간 마이크로솜(BD Gentest)으로 이루어진 반응 믹스 중에 스파이킹하였다. 반응물이 37℃가 되게 하고, NADPH를 1 mM의 최종 농도가 되도록 첨가함으로써 개시하였다. 플레이트데크 상에서 혼합한 후에, 50 μL의 분취물을 0, 5, 10, 20, 40, 및 60분에서 반응 플레이트로부터 절제하고, 500 ㎍/nL의 내부 표준 페니토인이 스파이킹된 4 부피의 아세토니트릴로 켄칭하였다. 켄칭된 플레이트를 4℃에서 10분 동안 5700 rpm으로 원심분리하고, 상층액을 LC/MS/MS 분석 전에 물 중에 1:3으로 희석시켰다. 화합물 반감기를 시간 경과에 따른 % 잔존 화합물의 ln의 도표로부터 도출하여 고유 클리어런스를 결정하였다. 예측된 간 클리어런스는 잘 교반된 모델로부터의 방정식을 사용하여 고유 클리어런스 값으로부터 도출되었으며(문헌[Current Drug Metabolism, 2008, 9, 940-951]), 여기서 혈장 단백질 결합에 대해서는 어떠한 보정도 이루어지지 않았고, 혈액 대 혈장 농도비는 1인 것으로 가정되었다. 추출비(ER)는 예측된 간 클리어런스를 종 혈액 유량(Q)으로 나눔으로써 계산되었으며, 여기서 Q는 마우스, 래트 및 인간에 대해 각각 90, 55, 및 21.7 mL/분/㎏이다.
실시예의 화합물에 대해 수행된 본 검정의 결과가 표 4에 나타나 있다.
Figure pct00439
구체적인 실시 형태
본 발명은 하기의 구체적인 실시 형태 1 내지 실시 형태 40에 의해 예시된다.
1. 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드:
[화학식 (I)]
Figure pct00440
(상기 식에서,
R1은 H, 할로, 또는 CH3이고;
Ar1은
(a) 할로, C1-6알킬, OC1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6퍼할로알킬, CN, 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 구성원으로 치환된 페닐;
(b) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6알킬, OC1-6퍼할로알킬, 및 (C=O)CH3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
(c) 할로, C1-6알킬, 및 C1-6퍼할로알킬; 및 CF3로 치환된 피리딘으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 독립적으로 치환된 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
(d)
Figure pct00441
(여기서,
Ra는 각각 독립적으로 H, 할로, OH, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6할로알케닐, C2-6알키닐, CH2OH, CH(OH)(CH3), CH2OCH3, OC1-6할로알킬, OC1-6알킬, NH(CH3), NHCO2CH3, NHC(=O)CH3, NHC(=O)CF3, NHC(=O)사이클로프로필, N(CH3)C(=O)CH3, C(=O)N(CH3)2, C(=O)CH3, CN, NHSO2CH3, SO2CH3, 1H-이미다졸-2-일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미딘-4-일, 및 피롤리딘-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 Ra 구성원이 결합하여 C3-6사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 1개 또는 2개의 F 구성원으로 선택적으로 치환됨);
(e)
Figure pct00442
(여기서,
Rb는 각각 독립적으로 H, OH, F, OCH3, CH2OCH3, 및 NHC(=O)CH3로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 Rb 구성원이 결합하여 =O를 형성함);
(f)
Figure pct00443
및
(g)
Figure pct00444
(여기서,
Rd는 C1-6알킬; C2-6알케닐; C1-6할로알킬; CH2CH2OCH3; CH2CH2OH; CH2CN; NH2; NH-C(=O)CH3; C3-6사이클로알킬; 2개의 F 구성원으로 치환된 C3-6사이클로알킬; 1-메틸아제티딘-3-일; 및 옥세탄-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Re는 H 또는 CH3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1 또는 2이고;
m is 1 또는 2임).
2. 실시 형태 1에 있어서, R1은 H인, 화합물.
3. 실시 형태 1에 있어서, R1은 F인, 화합물.
4. 실시 형태 1에 있어서, R1은 CH3인, 화합물.
5. 실시 형태 1에 있어서, Ar1은 Cl, F, CH3, OCH3, CH2F, CHF2, CF3, CHF2CH3, OCHF2, CN, 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 구성원으로 치환된 페닐인, 화합물.
6. 실시 형태 1에 있어서, Ar1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
Figure pct00445
7. 실시 형태 1에 있어서, Ar1은 Cl, F, CH3, CHF2, CF3, CHF2CH3, OCH3, OCHF2, 및 (C=O)CH3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개의 구성원으로 치환된 페닐인, 화합물.
8. 실시 형태 1에 있어서, Ar1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
Figure pct00446
9. 실시 형태 1에 있어서, Ar1은 할로 및 CH3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 3개의 구성원으로 치환된 페닐인, 화합물.
10. 실시 형태 1에 있어서, Ar1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
Figure pct00447
11. 실시 형태 1에 있어서, Ar1은 Cl, CH3, CF3 및 CHF2로부터 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 독립적으로 치환된 티에닐인, 화합물.
12. 실시 형태 1에 있어서, Ar1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
Figure pct00448
13. 실시 형태 1에 있어서, Ar1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
Figure pct00449
14. 실시 형태 1에 있어서, R2는
Figure pct00450
이며; 상기 식에서,
Ra는 각각 독립적으로 H, Cl, F, OH, CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, =CH2, CH=CH2, CH=CH(CH3), CH=CH(F), CH=CF(F), C = CH, CH2OH, CH(OH)(CH3), CH2OCH3, OCHF2, OCF3, OCH3, OCH2CH3, NH(CH3), NHCO2CH3, NHC(=O)CH3, NHC(=O)CF3, NHC(=O)사이클로프로필, N(CH3)C(=O)CH3, C(=O)N(CH3)2, C(=O)CH3, CN, NHSO2CH3, SO2CH3, 1H-이미다졸-2-일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미딘-4-일, 및 피롤리딘-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 Ra 구성원이 결합하여 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 옥세타닐을 형성하며; 여기서, 상기 사이클로프로필은 1개 또는 2개의 F 구성원으로 선택적으로 치환되고;
n은 1 또는 2인, 화합물.
15. 실시 형태 1에 있어서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
Figure pct00451
16. 실시 형태 1에 있어서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
Figure pct00452
17. 실시 형태 1에 있어서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
Figure pct00453
18. 실시 형태 1에 있어서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
Figure pct00454
19. 실시 형태 1에 있어서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
Figure pct00455
20. 실시 형태 1에 있어서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
Figure pct00456
21. 실시 형태 1에 있어서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
Figure pct00457
22. 실시 형태 1에 있어서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
Figure pct00458
23. 실시 형태 1에 있어서, n은 1인, 화합물.
24. 실시 형태 1에 있어서, n은 2인, 화합물.
25. 실시 형태 1에 있어서, m은 1인, 화합물.
26. 실시 형태 1에 있어서, m은 2인, 화합물.
27. 실시 형태 1에 있어서, 화학식 (IA)의 구조를 갖는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드:
[화학식 (IA)]
Figure pct00459
(상기 식에서,
R1은 H, F, 또는 CH3이고;
Ar1은
(a) 할로, C1-6알킬, OC1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6퍼할로알킬, CN, 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 구성원으로 치환된 페닐;
(b) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6알킬, OC1-6퍼할로알킬, 및 (C=O)CH3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
(c) 할로, C1-6알킬, 및 C1-6퍼할로알킬; 및 CF3로 치환된 피리딘으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 독립적으로 치환된 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 각각 독립적으로 H, 할로, OH, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6할로알케닐, C2-6알키닐, CH2OH, CH(OH)(CH3), CH2OCH3, OC1-6할로알킬, OC1-6알킬, NH(CH3), NHCO2CH3, NHC(=O)CH3, NHC(=O)CF3, NHC(=O)사이클로프로필, N(CH3)C(=O)CH3, C(=O)N(CH3)2, C(=O)CH3, CN, NHSO2CH3, SO2CH3, 1H-이미다졸-2-일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미딘-4-일, 및 피롤리딘-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 Ra 구성원이 결합하여 C3-6사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 C3-6사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 1개 또는 2개의 F 구성원으로 선택적으로 치환되고;
n은 1 또는 2임).
28. 실시 형태 27에 있어서,
R1은 H, F, 또는 CH3이고;
Ar1은 할로, C1-4알킬, C1-4퍼할로알킬, OC1-4알킬, 및 OC1-4퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐이고;
Ra는 각각 독립적으로 H, Cl, F, OH, CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, =CH2, CH=CH2, CH=CH(CH3), CH=CH(F), CH=CF(F), C = CH, CH2OH, CH(OH)(CH3), CH2OCH3, OCHF2, OCF3, OCH3, OCH2CH3, NH(CH3), NHCO2CH3, NHC(=O)CH3, NHC(=O)CF3, NHC(=O)사이클로프로필, N(CH3)C(=O)CH3, C(=O)CH3, CN, NHSO2CH3, 1H-이미다졸-2-일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미딘-4-일, 및 피롤리딘-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 Ra 구성원이 결합하여 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 옥세타닐을 형성하며; 여기서, 상기 사이클로프로필은 1개 또는 2개의 F 구성원으로 선택적으로 치환되고;
n은 1 또는 2인, 화합물.
29. 실시 형태 27에 있어서, R1은 H인, 화합물.
30. 실시 형태 1에 있어서, 화학식 (IB)의 구조를 갖는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드:
[화학식 (IB)]
Figure pct00460
(상기 식에서,
Ar1은
(a) 할로 및 C1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 구성원으로 치환된 페닐;
(b) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
(c) 할로, C1-6알킬, 및 C1-6퍼할로알킬; 및 CF3로 치환된 피리딘으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 독립적으로 치환된 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리
Figure pct00461
는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00462
및
Figure pct00463
Rb는 각각 독립적으로 H, OH, F, OCH3, CH2OCH3, 및 NHC(=O)CH3로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 Rb 구성원이 결합하여 =O를 형성하고;
n은 1 또는 2이고;
m is 1 또는 2임).
31. 실시 형태 30에 있어서, 고리
Figure pct00464
는
Figure pct00465
Figure pct00466
또는
Figure pct00467
인, 화합물.
32. 제1항에 있어서, 화학식 (IC)의 구조를 갖는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드:
[화학식 (IC)]
Figure pct00468
(상기 식에서,
R1은 H, F, 또는 CH3이고;
Ar1은
(a) 할로 및 C1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 구성원으로 치환된 페닐;
(b) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
(c) 할로, C1-6알킬, 및 C1-6퍼할로알킬; 및 CF3로 치환된 피리딘으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 독립적으로 치환된 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rd는 C1-6알킬; CH2CH=CH2; C1-6할로알킬; CH2CH2OCH3; CH2CH2OH; CH2CN; NH2; NH-C(=O)CH3; 사이클로프로필; 사이클로부틸; 3-바이사이클로[1.1.1]펜타닐; 3,3-다이플루오로사이클로부틸; 1-메틸아제티딘-3-일; 및 옥세탄-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Re는 H 또는 CH3임).
33. 실시 형태 32에 있어서, Ar1은 하기와 같은, 화합물:
Figure pct00469
Figure pct00470
또는
Figure pct00471
34. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-[3-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일]에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-메틸렌아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]에타논;
N-[1-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세틸]아제티딘-3-일]-N-메틸-아세트아미드;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
2-[6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
N,N-다이메틸-2-[6-[6-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
2-[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
N,N-다이메틸-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-모르폴리노-에타논;
1-모르폴리노-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
N-사이클로프로필-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
N-(1-메틸아제티딘-3-일)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
1-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(2,4-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(아제티딘-1-일)-2-[6-(5-클로로-2-티에닐)-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(아제티딘-1-일)-2-[3-플루오로-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(아제티딘-1-일)-2-[6-(4-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(아제티딘-1-일)-2-[6-(3-클로로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(아제티딘-1-일)-2-[3-메틸-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(아제티딘-1-일)-2-[6-(3,4-다이클로로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(아제티딘-1-일)-2-[6-(2,3-다이클로로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(아제티딘-1-일)-2-[6-(3-클로로-2-플루오로-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(아제티딘-1-일)-2-[6-(3,4-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(아제티딘-1-일)-2-[6-(4-클로로-3-메틸페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(아제티딘-1-일)-2-[6-(4-클로로-3-메틸페닐)-3-메틸-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(아제티딘-1-일)-2-[6-(2-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(아제티딘-1-일)-2-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
2-[6-(3-아세틸-4-플루오로-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(아제티딘-1-일)에타논;
1-(아제티딘-1-일)-2-[6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
2-[6-(5-클로로-2-티에닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-(5-클로로-2-티에닐)-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-[5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-[5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
1-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-[3-플루오로-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(3-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(4-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
2-[6-(3-클로로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
1-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(m-톨릴)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-(2,3-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-(2,4-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-(3,4-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-(3,5-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-(3-클로로-2-플루오로-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-(3-클로로-4-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
1-(3-클로로아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로-페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-[4-클로로-3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-[4-클로로-3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-(4-클로로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
1-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-(3,4-다이플루오로-5-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
1-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(3-메틸아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
(라세미) 1-(2-메틸아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-메틸아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-메틸아제티딘-1-일)에타논;
(라세미) 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(2-메틸아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-메틸아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-메틸아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-메틸아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-에티닐아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-비닐아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-[3-[(Z)-프로프-1-에닐]아제티딘-1-일]에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에타논;
1-[3-(다이플루오로메틸)아제티딘-1-일]-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-[3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일]-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-[3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일]에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-[3-[(Z)-2-플루오로비닐]아제티딘-1-일]에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-[3-(2,2-다이플루오로비닐)아제티딘-1-일]에타논;
1-(3-메톡시아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-메톡시아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-에톡시아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-[3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일]에타논;
1-[3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일]-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
(라세미) 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-[3-(1-하이드록시에틸)아제티딘-1-일]에타논;
1-[3-(다이플루오로메톡시)아제티딘-1-일]-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-[3-(트라이플루오로메톡시)아제티딘-1-일]에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)에타논;
1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-[3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일]에타논;
1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(4-메틸-2-티에닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(4-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
2-[6-(3-클로로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)에타논;
1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(m-톨릴)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
3-[1-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일]벤조니트릴;
1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-[6-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-[5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(3,4-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(3,5-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
2-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-(3-클로로-2-플루오로-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)에타논;
1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(2-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-[2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(3,3-다이메틸아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(3-플루오로-3-메틸-아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3,3-다이메틸아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로-3-메틸-아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-에틸-3-플루오로-아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-[3-플루오로-3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-메톡시-3-메틸-아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-에틸-3-하이드록시-아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-하이드록시-3-메틸-아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-[3-플루오로-3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일]에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-[3-플루오로-3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일]에타논;
[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일)에타논;
1-[2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세틸]아제티딘-3-카르보니트릴;
1-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세틸]아제티딘-3-카르보니트릴;
1-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세틸]-3-메틸-아제티딘-3-카르보니트릴;
1-(3-아세틸아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
N-[1-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세틸]아제티딘-3-일]아세트아미드;
1-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세틸]-N,N-다이메틸-아제티딘-3-카르복스아미드;
메틸N-[1-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세틸]아제티딘-3-일]카르바메이트;
N-[1-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세틸]아제티딘-3-일]-2,2,2-트라이플루오로-아세트아미드;
N-[1-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세틸]아제티딘-3-일]사이클로프로판카르복스아미드;
N-[1-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세틸]아제티딘-3-일]메탄설폰아미드;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-메틸설포닐아제티딘-1-일)에타논;
1-[1-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세틸]아제티딘-3-일]피롤리딘-2-온;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-[3-(1H-이미다졸-2-일)아제티딘-1-일]에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-[3-(4-피리딜)아제티딘-1-일]에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-피리미딘-4-일아제티딘-1-일)에타논;
1-(5-아자스피로[2.3]헥산-5-일)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(2,2-다이플루오로-5-아자스피로[2.3]헥산-5-일)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에타논;
1-(6-옥사-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
2-[6-(4-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-피롤리딘-1-일-에타논;
1-피롤리딘-1-일-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
2-[6-(3-사이클로프로필페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-피롤리딘-1-일-에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-피롤리딘-1-일-에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-피롤리딘-1-일-에타논;
2-[6-(3,5-다이플루오로-4-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-피롤리딘-1-일-에타논;
1-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
(라세미) (R,S)-2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에타논;
(라세미) (R,S)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에타논;
(라세미) (R,S)-2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)에타논;
(라세미) (R,S)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)에타논;
(라세미) 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-메톡시피롤리딘-1-일)에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]에타논;
N-[(3S)-1-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-3-일]아세트아미드;
N-[(3R)-1-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-3-일]아세트아미드;
1-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)에타논;
(라세미) 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-하이드록시-3-메틸-피롤리딘-1-일)에타논;
(라세미) 트랜스-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로-4-하이드록시-피롤리딘-1-일)에타논;
1-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-3-온;
1-[2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-3-온;
1-(1-피페리딜)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(4,4-다이플루오로-1-피페리딜)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
N-[1-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세틸]-4-피페리딜]아세트아미드;
2-[6-(4-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-모르폴리노-에타논;
1-[(1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]에타논;
(라세미) 시스-5-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세틸]-3a,4,6,6a-테트라하이드로-3H-피롤로[3,4-d]옥사졸-2-온;
(라세미) 시스-5-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세틸]-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[2,3-c]피롤-2-온;
2-[6-[5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
N,N-다이메틸-2-[6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
2-[6-(5-클로로-2-티에닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
2-[6-(5-클로로-4-메틸-2-티에닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
2-[3-플루오로-6-(4-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
2-[3-플루오로-6-(3-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
2-[6-(3-클로로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
N,N-다이메틸-2-[6-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N-에틸-아세트아미드;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N-에틸-N-메틸-아세트아미드;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
2-[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
2-[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
2-[6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-플루오로-6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
2-[6-(4-클로로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
2-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
2-[6-(3,4-다이클로로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
2-[6-(3,5-다이플루오로페닐)-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
2-[6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
2-[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
2-[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
2-[6-[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-아세트아미드;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸-아세트아미드;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N-메틸-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아세트아미드;
N-(시아노메틸)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
N-알릴-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
N,N-다이메틸-2-[6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
2-[6-(3,4-다이플루오로-5-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
2-[6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
N-사이클로프로필-N-메틸-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
N-사이클로프로필-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
N-사이클로프로필-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
N-사이클로프로필-2-[3-메틸-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
N-사이클로프로필-2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
N-사이클로부틸-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
N-사이클로부틸-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
N-사이클로부틸-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
N-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
N-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
N-(3-바이사이클로[1.1.1]펜타닐)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
N-(옥세탄-3-일)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3-(피리딘-3-일)아제티딘-1-일)에탄-1-온;
2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3-(피리딘-2-일)아제티딘-1-일)에탄-1-온;
메틸 (1-(2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세틸)아제티딘-3-일)카르바메이트;
(S)-N-(1-(2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-3-일)아세트아미드;
(R)-N-(1-(2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-3-일)아세트아미드; 및
1-(3-(플루오로-18F)아제티딘-1-일)-2-(6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)에탄-1-온;
및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드.
35. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
2-[6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
2-[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논; 및
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로-3-메틸-아제티딘-1-일)에타논;
및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드.
36. 약제학적 조성물로서,
(A) 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 동위원소 변형체, N-옥사이드, 또는 용매화물로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물의 유효량 및 (B) 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물:
[화학식 (I)]
Figure pct00472
(상기 식에서,
R1은 H, 할로, 또는 CH3이고;
Ar1은
(a) 할로, C1-6알킬, OC1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6퍼할로알킬, CN, 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 구성원으로 치환된 페닐;
(b) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6알킬, OC1-6퍼할로알킬, 및 (C=O)CH3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
(c) 할로, C1-6알킬, 및 C1-6퍼할로알킬; 및 CF3로 치환된 피리딘으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 독립적으로 치환된 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
(d)
Figure pct00473
(여기서,
Ra는 각각 독립적으로 H, 할로, OH, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6할로알케닐, C2-6알키닐, CH2OH, CH(OH)(CH3), CH2OCH3, OC1-6할로알킬, OC1-6알킬, NH(CH3), NHCO2CH3, NHC(=O)CH3, NHC(=O)CF3, NHC(=O)사이클로프로필, N(CH3)C(=O)CH3, C(=O)N(CH3)2, C(=O)CH3, CN, NHSO2CH3, SO2CH3, 1H-이미다졸-2-일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미딘-4-일, 및 피롤리딘-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 Ra 구성원이 결합하여 C3-6사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 1개 또는 2개의 F 구성원으로 선택적으로 치환됨);
(e)
Figure pct00474
(여기서,
Rb는 각각 독립적으로 H, OH, F, OCH3, CH2OCH3, 및 NHC(=O)CH3로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 Rb 구성원이 결합하여 =O를 형성함);
(f)
Figure pct00475
및
(g)
Figure pct00476
(여기서,
Rd는 C1-6알킬; C2-6알케닐 C1-6할로알킬; CH2CH2OCH3; CH2CH2OH; CH2CN; NH2; NH-C(=O)CH3; C3-6사이클로알킬; 2개의 F 구성원으로 치환된 C3-6사이클로알킬; 1-메틸아제티딘-3-일; 및 옥세탄-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Re는 H 또는 CH3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1 또는 2이고;
m은 1 또는 2임).
37. 적어도 하나의 실시 형태 34의 화합물의 유효량 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
38. GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애, 또는 의학적 질환을 앓고 있거나 이로 진단된 대상체를 치료하는 방법으로서,
그러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 동위원소 변형체, N-옥사이드, 또는 용매화물로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
[화학식 (I)]
Figure pct00477
(상기 식에서,
R1은 H, 할로, 또는 CH3이고;
Ar1은
(a) 할로, C1-6알킬, OC1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6퍼할로알킬, CN, 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 구성원으로 치환된 페닐;
(b) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6알킬, OC1-6퍼할로알킬, 및 (C=O)CH3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
(c) 할로, C1-6알킬, 및 C1-6퍼할로알킬; 및 CF3로 치환된 피리딘으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 독립적으로 치환된 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
(d)
Figure pct00478
(여기서,
Ra는 각각 독립적으로 H, 할로, OH, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6할로알케닐, C2-6알키닐, CH2OH, CH(OH)(CH3), CH2OCH3, OC1-6할로알킬, OC1-6알킬, NH(CH3), NHCO2CH3, NHC(=O)CH3, NHC(=O)CF3, NHC(=O)사이클로프로필, N(CH3)C(=O)CH3, C(=O)N(CH3)2, C(=O)CH3, CN, NHSO2CH3, SO2CH3, 1H-이미다졸-2-일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미딘-4-일, 및 피롤리딘-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 Ra 구성원이 결합하여 C3-6사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 1개 또는 2개의 F 구성원으로 선택적으로 치환됨);
(e)
Figure pct00479
(여기서,
Rb는 각각 독립적으로 H, OH, F, OCH3, CH2OCH3, 및 NHC(=O)CH3로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 Rb 구성원이 결합하여 =O를 형성함);
(f)
Figure pct00480
및
(g)
Figure pct00481
(여기서,
Rd는 C1-6알킬; C2-6알케닐 C1-6할로알킬; CH2CH2OCH3; CH2CH2OH; CH2CN; NH2; NH-C(=O)CH3; C3-6사이클로알킬; 2개의 F 구성원으로 치환된 C3-6사이클로알킬; 1-메틸아제티딘-3-일; 및 옥세탄-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Re는 H 또는 CH3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1 또는 2이고;
m은 1 또는 2임).
39. 실시 형태 38에 있어서, 상기 GluN2B 수용체에 의해 매개되는 장애, 질병 또는 질환은 양극성 장애, 주요 우울장애, 치료 저항성 우울증, 산후 우울증, 계절성 정동장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 다발성 경화증, 인지장애, 두부 외상, 척수 손상, 뇌졸중, 간질, 운동이상, 근위축성 측색경화증, 세균성 또는 만성 감염과 관련된 신경변성, 통증, 당뇨병성 신경병증, 편두통, 뇌허혈, 정신분열증, 뇌염, 자폐증 및 자폐증 스펙트럼 장애, 기억 및 학습 장애, 강박장애, 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD) 및 중독증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
40. 실시 형태 38에 있어서, 상기 장애, 질병 또는 질환은 치료 저항성 우울증, 주요 우울장애 및 양극성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
본 발명은 하기의 구체적인 실시 형태 1 내지 실시 형태 58에 의해 추가로 예시된다.
1. 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드:
[화학식 (I)]
Figure pct00482
(상기 식에서,
R1은 H, 할로, 또는 CH3이고;
Ar1은
(a) 할로, C1-6알킬, OC1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6퍼할로알킬, CN, 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 구성원으로 치환된 페닐;
(b) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6알킬, OC1-6퍼할로알킬, 및 (C=O)CH3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
(c) 할로, C1-6알킬, 및 C1-6퍼할로알킬; 및 CF3로 치환된 피리딘으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환된 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
(d)
Figure pct00483
(여기서,
Ra는 각각 독립적으로 H, 할로, OH, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6할로알케닐, C2-6알키닐, CH2OH, CH(OH)(CH3), CH2OCH3, OC1-6할로알킬, OC1-6알킬, NH(CH3), NHCO2CH3, NHC(=O)CH3, NHC(=O)CF3, NHC(=O)사이클로프로필, N(CH3)C(=O)CH3, C(=O)N(CH3)2, C(=O)CH3, CN, NHSO2CH3, SO2CH3, 1H-이미다졸-2-일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미딘-4-일, 및 피롤리딘-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 Ra 구성원이 결합하여 C3-6사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 1개 또는 2개의 F 구성원으로 선택적으로 치환됨);
(e)
Figure pct00484
(여기서,
Rb는 각각 독립적으로 H, OH, F, OCH3, CH2OCH3, 및 NHC(=O)CH3로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 Rb 구성원이 결합하여 =O를 형성함);
(f)
Figure pct00485
및
(g)
Figure pct00486
(여기서,
Rd는 C1-6알킬; C2-6알케닐; C1-6할로알킬; CH2CH2OCH3; CH2CH2OH; CH2CN; NH2; NH-C(=O)CH3; C3-6사이클로알킬; 2개의 F 구성원으로 치환된 C3-6사이클로알킬; 1-메틸아제티딘-3-일; 및 옥세탄-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Re는 H 또는 CH3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1 또는 2이고;
m은 1 또는 2임).
2. 실시 형태 1에 있어서, R1은 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드.
3. 실시 형태 1에 있어서, R1은 F인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드.
4. 실시 형태 1에 있어서, R1은 CH3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드.
5. 실시 형태 1 내지 실시 형태 4 중 어느 하나에 있어서, Ar1은 Cl, F, CH3, OCH3, CH2F, CHF2, CF3, CHF2CH3, OCHF2, CN, 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 구성원으로 치환된 페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드.
6. 실시 형태 1 내지 실시 형태 4 중 어느 하나에 있어서, Ar1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드:
Figure pct00487
7. 실시 형태 1 내지 실시 형태 4 중 어느 하나에 있어서, Ar1은 Cl, F, CH3, CHF2, CF3, CHF2CH3, OCH3, OCHF2, 및 (C=O)CH3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개의 구성원으로 치환된 페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드.
8. 실시 형태 1 내지 실시 형태 4 중 어느 하나에 있어서, Ar1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드:
Figure pct00488
9. 실시 형태 1 내지 실시 형태 4 중 어느 하나에 있어서, Ar1은 할로 및 CH3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 3개의 구성원으로 치환된 페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드.
10. 실시 형태 1 내지 실시 형태 4 중 어느 하나에 있어서, Ar1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드:
Figure pct00489
11. 실시 형태 1 내지 실시 형태 4 중 어느 하나에 있어서, Ar1은 Cl, CH3, CF3 및 CHF2로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환된 티에닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드.
12. 실시 형태 1 내지 실시 형태 4 중 어느 하나에 있어서, Ar1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드:
Figure pct00490
13. 실시 형태 1 내지 실시 형태 4 중 어느 하나에 있어서, Ar1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드:
Figure pct00491
14. 실시 형태 1 내지 실시 형태 13 중 어느 하나에 있어서, R2는
Figure pct00492
이며; 상기 식에서
Ra는 각각 독립적으로 H, Cl, F, OH, CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, =CH2, CH=CH2, CH=CH(CH3), CH=CH(F), CH=CF(F), C = CH, CH2OH, CH(OH)(CH3), CH2OCH3, OCHF2, OCF3, OCH3, OCH2CH3, NH(CH3), NHCO2CH3, NHC(=O)CH3, NHC(=O)CF3, NHC(=O)사이클로프로필, N(CH3)C(=O)CH3, C(=O)N(CH3)2, C(=O)CH3, CN, NHSO2CH3, SO2CH3, 1H-이미다졸-2-일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미딘-4-일, 및 피롤리딘-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 Ra 구성원이 결합하여 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 옥세타닐을 형성하며; 여기서, 상기 사이클로프로필은 1개 또는 2개의 F 구성원으로 선택적으로 치환되고;
n은 1 또는 2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드.
15. 실시 형태 1 내지 실시 형태 13 중 어느 하나에 있어서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드:
Figure pct00493
Figure pct00494
16. 실시 형태 1 내지 실시 형태 13 중 어느 하나에 있어서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드:
Figure pct00495
17. 실시 형태 1 내지 실시 형태 13 중 어느 하나에 있어서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드:
Figure pct00496
18. 실시 형태 1 내지 실시 형태 13 중 어느 하나에 있어서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드:
Figure pct00497
19. 실시 형태 1 내지 실시 형태 13 중 어느 하나에 있어서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드:
Figure pct00498
20. 실시 형태 1 내지 실시 형태 13 중 어느 하나에 있어서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드:
Figure pct00499
21. 실시 형태 1 내지 실시 형태 13 중 어느 하나에 있어서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드:
Figure pct00500
22. 실시 형태 1 내지 실시 형태 13 중 어느 하나에 있어서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드:
Figure pct00501
23. 실시 형태 1 내지 실시 형태 22 중 어느 하나에 있어서, n은 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드.
24. 실시 형태 1 내지 실시 형태 22 중 어느 하나에 있어서, n은 2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드.
25. 실시 형태 1 내지 실시 형태 24 중 어느 하나에 있어서, m은 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드.
26. 실시 형태 1 내지 실시 형태 24 중 어느 하나에 있어서, m은 2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드.
27. 실시 형태 1에 있어서, 화학식 (IA)의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드:
[화학식 (IA)]
Figure pct00502
(상기 식에서,
R1은 H, F, 또는 CH3이고;
Ar1은
(a) 할로, C1-6알킬, OC1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6퍼할로알킬, CN, 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 구성원으로 치환된 페닐;
(b) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6알킬, OC1-6퍼할로알킬, 및 (C=O)CH3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
(c) 할로, C1-6알킬, 및 C1-6퍼할로알킬; 및 CF3로 치환된 피리딘으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환된 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 각각 독립적으로 H, 할로, OH, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6할로알케닐, C2-6알키닐, CH2OH, CH(OH)(CH3), CH2OCH3, OC1-6할로알킬, OC1-6알킬, NH(CH3), NHCO2CH3, NHC(=O)CH3, NHC(=O)CF3, NHC(=O)사이클로프로필, N(CH3)C(=O)CH3, C(=O)N(CH3)2, C(=O)CH3, CN, NHSO2CH3, SO2CH3, 1H-이미다졸-2-일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미딘-4-일, 및 피롤리딘-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 Ra 구성원이 결합하여 C3-6사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 C3-6사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 1개 또는 2개의 F 구성원으로 선택적으로 치환되고;
n은 1 또는 2임).
28. 실시 형태 27에 있어서,
R1은 H, F, 또는 CH3이고;
Ar1은 할로, C1-4알킬, C1-4퍼할로알킬, OC1-4알킬, 및 OC1-4퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐이고;
Ra는 각각 독립적으로 H, Cl, F, OH, CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, =CH2, CH=CH2, CH=CH(CH3), CH=CH(F), CH=CF(F), C = CH, CH2OH, CH(OH)(CH3), CH2OCH3, OCHF2, OCF3, OCH3, OCH2CH3, NH(CH3), NHCO2CH3, NHC(=O)CH3, NHC(=O)CF3, NHC(=O)사이클로프로필, N(CH3)C(=O)CH3, C(=O)CH3, CN, NHSO2CH3, 1H-이미다졸-2-일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미딘-4-일, 및 피롤리딘-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 Ra 구성원이 결합하여 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 옥세타닐을 형성하며; 여기서, 상기 사이클로프로필은 1개 또는 2개의 F 구성원으로 선택적으로 치환되고;
n은 1 또는 2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드.
29. 실시 형태 27 또는 실시 형태 28에 있어서, R1은 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드.
30. 실시 형태 1에 있어서, 화학식 (IB)의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드:
[화학식 (IB)]
Figure pct00503
(상기 식에서,
Ar1은
(a) 할로 및 C1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 구성원으로 치환된 페닐;
(b) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
(c) 할로, C1-6알킬, 및 C1-6퍼할로알킬; 및 CF3로 치환된 피리딘으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 독립적으로 치환된 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리
Figure pct00504
는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00505
Rb는 각각 독립적으로 H, OH, F, OCH3, CH2OCH3, 및 NHC(=O)CH3로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 Rb 구성원이 결합하여 =O를 형성하고;
n은 1 또는 2이고;
m은 1 또는 2임).
31. 실시 형태 30에 있어서, 고리
Figure pct00506
는 하기와 같은, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드:
Figure pct00507
Figure pct00508
또는
Figure pct00509
32. 실시 형태 1에 있어서, 화학식 (IC)의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드:
[화학식 (IC)]
Figure pct00510
(상기 식에서,
R1은 H, F, 또는 CH3이고;
Ar1은
(a) 할로 및 C1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 구성원으로 치환된 페닐;
(b) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
(c) 할로, C1-6알킬, 및 C1-6퍼할로알킬; 및 CF3로 치환된 피리딘으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 독립적으로 치환된 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rd는 C1-6알킬; CH2CH=CH2; C1-6할로알킬; CH2CH2OCH3; CH2CH2OH; CH2CN; NH2; NH-C(=O)CH3; 사이클로프로필; 사이클로부틸; 3-바이사이클로[1.1.1]펜타닐; 3,3-다이플루오로사이클로부틸; 1-메틸아제티딘-3-일; 및 옥세탄-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Re는 H 또는 CH3임).
33. 실시 형태 32에 있어서, Ar1은 하기와 같은, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드:
Figure pct00511
Figure pct00512
또는
Figure pct00513
34. 표 1의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 및 N-옥사이드로부터 선택되는 화합물.
35. 실시 형태 1 내지 실시 형태 34 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
36. 실시 형태 1 내지 실시 형태 34 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 N-옥사이드.
37. 실시 형태 1 내지 실시 형태 34 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
38. 실시 형태 1 내지 실시 형태 34 중 어느 하나의 화합물.
39. 실시 형태 1 내지 실시 형태 34 중 어느 하나의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
40. 실시 형태 1 내지 실시 형태 34 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
41. 실시 형태 1 내지 실시 형태 34 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
42. 실시 형태 1 내지 실시 형태 34 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 N-옥사이드, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
43. 실시 형태 1 내지 실시 형태 34 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
44. 실시 형태 1 내지 실시 형태 34 중 어느 하나의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
45. 실시 형태 1 내지 실시 형태 34 중 어느 하나의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
46. 실시 형태 40 내지 실시 형태 45 중 어느 하나의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 포함하는 단위 투여 형태.
47. GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애, 또는 의학적 질환을 앓고 있거나 이로 진단된 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 실시 형태 1 내지 실시 형태 34 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
48. GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애, 또는 의학적 질환을 앓고 있거나 이로 진단된 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 실시 형태 1 내지 실시 형태 34 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
49. GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애, 또는 의학적 질환을 앓고 있거나 이로 진단된 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 실시 형태 1 내지 실시 형태 34 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 N-옥사이드의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
50. GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애, 또는 의학적 질환을 앓고 있거나 이로 진단된 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 실시 형태 1 내지 실시 형태 34 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
51. GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애, 또는 의학적 질환을 앓고 있거나 이로 진단된 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 실시 형태 40 내지 실시 형태 45 중 어느 하나의 약제학적 조성물 또는 실시 형태 46의 단위 투여 형태의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
52. 실시 형태 47 내지 실시 형태 51 중 어느 하나에 있어서, 상기 GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애 또는 의학적 질환은 양극성 장애, 주요 우울장애, 치료 저항성 우울증, 기분장애, 산후 우울증, 계절성 정동장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 다발성 경화증, 인지장애, 두부 외상, 척수 손상, 뇌졸중, 간질, 운동이상, 근위축성 측색경화증, 세균성 또는 만성 감염과 관련된 신경변성, 통증, 당뇨병성 신경병증, 편두통, 뇌허혈, 정신분열증, 뇌염, 자폐증 또는 자폐증 스펙트럼 장애, 기억장애, 학습장애, 강박장애, 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD) 또는 중독증을 포함하는, 방법.
53. 실시 형태 52에 있어서, 상기 GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애 또는 의학적 질환은 양극성 장애, 기분장애, 치료 저항성 우울증, 주요 우울장애, 또는 간질을 포함하는, 방법.
54. 실시 형태 52에 있어서, 상기 GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애 또는 의학적 질환은 양극성 장애를 포함하는, 방법.
55. 실시 형태 52에 있어서, 상기 GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애 또는 의학적 질환은 기분장애를 포함하는, 방법.
56. 실시 형태 52에 있어서, 상기 GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애 또는 의학적 질환은 치료 저항성 우울증을 포함하는, 방법.
57. 실시 형태 52에 있어서, 상기 GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애 또는 의학적 질환은 주요 우울장애를 포함하는, 방법.
58. 실시 형태 52에 있어서, 상기 GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애 또는 의학적 질환은 간질을 포함하는, 방법.

Claims (35)

  1. 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드:
    [화학식 (I)]
    Figure pct00514

    (상기 식에서,
    R1은 H, 할로, 또는 CH3이고;
    Ar1은
    (a) 할로, C1-6알킬, OC1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6퍼할로알킬, CN, 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 구성원으로 치환된 페닐;
    (b) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6알킬, OC1-6퍼할로알킬, 및 (C=O)CH3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
    (c) 할로, C1-6알킬, 및 C1-6퍼할로알킬; 및 CF3로 치환된 피리딘으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환된 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는
    (d)
    Figure pct00515
    (여기서,
    Ra는 각각 독립적으로 H, 할로, OH, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6할로알케닐, C2-6알키닐, CH2OH, CH(OH)(CH3), CH2OCH3, OC1-6할로알킬, OC1-6알킬, NH(CH3), NHCO2CH3, NHC(=O)CH3, NHC(=O)CF3, NHC(=O)사이클로프로필, N(CH3)C(=O)CH3, C(=O)N(CH3)2, C(=O)CH3, CN, NHSO2CH3, SO2CH3, 1H-이미다졸-2-일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미딘-4-일, 및 피롤리딘-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 Ra 구성원이 결합하여 C3-6사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 1개 또는 2개의 F 구성원으로 선택적으로 치환됨);
    (e)
    Figure pct00516
    (여기서,
    Rb는 각각 독립적으로 H, OH, F, OCH3, CH2OCH3, 및 NHC(=O)CH3로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 Rb 구성원이 결합하여 =O를 형성함);
    (f)
    Figure pct00517
    및
    (g)
    Figure pct00518
    (여기서,
    Rd는 C1-6알킬; C2-6알케닐; C1-6할로알킬; CH2CH2OCH3; CH2CH2OH; CH2CN; NH2; NH-C(=O)CH3; C3-6사이클로알킬; 2개의 F 구성원으로 치환된 C3-6사이클로알킬; 1-메틸아제티딘-3-일; 및 옥세탄-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Re는 H 또는 CH3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 1 또는 2이고;
    m은 1 또는 2임).
  2. 제1항에 있어서, R1은 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드.
  3. 제1항에 있어서, R1은 F인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드.
  4. 제1항에 있어서, R1은 CH3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드.
  5. 제1항에 있어서, Ar1은 Cl, F, CH3, OCH3, CH2F, CHF2, CF3, CHF2CH3, OCHF2, CN, 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 구성원으로 치환된 페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드.
  6. 제1항에 있어서, Ar1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드:
    Figure pct00519
  7. 제1항에 있어서, Ar1은 Cl, F, CH3, CHF2, CF3, CHF2CH3, OCH3, OCHF2, 및 (C=O)CH3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개의 구성원으로 치환된 페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드.
  8. 제1항에 있어서, Ar1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드:
    Figure pct00520
  9. 제1항에 있어서, Ar1은 할로 및 CH3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 3개의 구성원으로 치환된 페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드.
  10. 제1항에 있어서, Ar1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드:
    Figure pct00521
    및
    Figure pct00522
  11. 제1항에 있어서, Ar1은 Cl, CH3, CF3 및 CHF2로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환된 티에닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드.
  12. 제1항에 있어서, Ar1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드:
    Figure pct00523
  13. 제1항에 있어서, Ar1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드:
    Figure pct00524
  14. 제1항에 있어서,
    R2는
    Figure pct00525
    이며, 상기 식에서
    Ra는 각각 독립적으로 H, Cl, F, OH, CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, =CH2, CH=CH2, CH=CH(CH3), CH=CH(F), CH=CF(F), C = CH, CH2OH, CH(OH)(CH3), CH2OCH3, OCHF2, OCF3, OCH3, OCH2CH3, NH(CH3), NHCO2CH3, NHC(=O)CH3, NHC(=O)CF3, NHC(=O)사이클로프로필, N(CH3)C(=O)CH3, C(=O)N(CH3)2, C(=O)CH3, CN, NHSO2CH3, SO2CH3, 1H-이미다졸-2-일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미딘-4-일, 및 피롤리딘-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 Ra 구성원이 결합하여 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 옥세타닐을 형성하며; 여기서, 상기 사이클로프로필은 1개 또는 2개의 F 구성원으로 선택적으로 치환되고;
    n은 1 또는 2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드.
  15. 제1항에 있어서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드:
    Figure pct00526
  16. 제1항에 있어서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드:
    Figure pct00527
  17. 제1항에 있어서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드:
    Figure pct00528
  18. 제1항에 있어서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드:
    Figure pct00529
  19. 제1항에 있어서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드:
    Figure pct00530
  20. 제1항에 있어서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드:
    Figure pct00531
  21. 제1항에 있어서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드:
    Figure pct00532
  22. 제1항에 있어서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드:
    Figure pct00533
  23. 제1항에 있어서, 화학식 (IA)의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드:
    [화학식 (IA)]
    Figure pct00534

    (상기 식에서,
    R1은 H, F, 또는 CH3이고;
    Ar1은
    (a) 할로, C1-6알킬, OC1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6퍼할로알킬, CN, 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 구성원으로 치환된 페닐;
    (b) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6알킬, OC1-6퍼할로알킬, 및 (C=O)CH3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
    (c) 할로, C1-6알킬, 및 C1-6퍼할로알킬; 및 CF3로 치환된 피리딘으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환된 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra는 각각 독립적으로 H, 할로, OH, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6할로알케닐, C2-6알키닐, CH2OH, CH(OH)(CH3), CH2OCH3, OC1-6할로알킬, OC1-6알킬, NH(CH3), NHCO2CH3, NHC(=O)CH3, NHC(=O)CF3, NHC(=O)사이클로프로필, N(CH3)C(=O)CH3, C(=O)N(CH3)2, C(=O)CH3, CN, NHSO2CH3, SO2CH3, 1H-이미다졸-2-일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미딘-4-일, 및 피롤리딘-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 Ra 구성원이 결합하여 C3-6사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 C3-6사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 1개 또는 2개의 F 구성원으로 선택적으로 치환되고;
    n은 1 또는 2임).
  24. 제23항에 있어서,
    R1은 H, F, 또는 CH3이고;
    Ar1은 할로, C1-4알킬, C1-4퍼할로알킬, OC1-4알킬, 및 OC1-4퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐이고;
    Ra는 각각 독립적으로 H, Cl, F, OH, CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, =CH2, CH=CH2, CH=CH(CH3), CH=CH(F), CH=CF(F), C = CH, CH2OH, CH(OH)(CH3), CH2OCH3, OCHF2, OCF3, OCH3, OCH2CH3, NH(CH3), NHCO2CH3, NHC(=O)CH3, NHC(=O)CF3, NHC(=O)사이클로프로필, N(CH3)C(=O)CH3, C(=O)CH3, CN, NHSO2CH3, 1H-이미다졸-2-일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미딘-4-일, 및 피롤리딘-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 Ra 구성원이 결합하여 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 옥세타닐을 형성하며; 여기서, 상기 사이클로프로필은 1개 또는 2개의 F 구성원으로 선택적으로 치환되고;
    n은 1 또는 2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드.
  25. 제23항에 있어서, R1은 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드.
  26. 제1항에 있어서, 화학식 (IB)의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드:
    [화학식 (IB)]
    Figure pct00535

    (상기 식에서,
    Ar1은
    (d) 할로 및 C1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 구성원으로 치환된 페닐;
    (e) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
    (f) 할로, C1-6알킬, 및 C1-6퍼할로알킬; 및 CF3로 치환된 피리딘으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 독립적으로 치환된 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    고리
    Figure pct00536
    는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00537

    Rb는 각각 독립적으로 H, OH, F, OCH3, CH2OCH3, 및 NHC(=O)CH3로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 Rb 구성원이 결합하여 =O를 형성하고;
    n은 1 또는 2이고;
    m은 1 또는 2임).
  27. 제26항에 있어서, 고리
    Figure pct00538
    는 하기와 같은, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드:
    Figure pct00539
  28. 제1항에 있어서, 화학식 (IC)의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드:
    [화학식 (IC)]
    Figure pct00540

    (상기 식에서,
    R1은 H, F, 또는 CH3이고;
    Ar1은
    (d) 할로 및 C1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 구성원으로 치환된 페닐;
    (e) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
    (f) 할로, C1-6알킬, 및 C1-6퍼할로알킬; 및 CF3로 치환된 피리딘으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 독립적으로 치환된 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rd는 C1-6알킬; CH2CH=CH2; C1-6할로알킬; CH2CH2OCH3; CH2CH2OH; CH2CN; NH2; NH-C(=O)CH3; 사이클로프로필; 사이클로부틸; 3-바이사이클로[1.1.1]펜타닐; 3,3-다이플루오로사이클로부틸; 1-메틸아제티딘-3-일; 및 옥세탄-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Re는 H 또는 CH3임).
  29. 제28항에 있어서, Ar1은 하기와 같은, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드:
    Figure pct00541
  30. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-[3-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일]에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-메틸렌아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]에타논;
    N-[1-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세틸]아제티딘-3-일]-N-메틸-아세트아미드;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    2-[6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    N,N-다이메틸-2-[6-[6-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    2-[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    N,N-다이메틸-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-모르폴리노-에타논;
    1-모르폴리노-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    N-사이클로프로필-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    N-(1-메틸아제티딘-3-일)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    1-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(2,4-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(아제티딘-1-일)-2-[6-(5-클로로-2-티에닐)-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(아제티딘-1-일)-2-[3-플루오로-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(아제티딘-1-일)-2-[6-(4-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(아제티딘-1-일)-2-[6-(3-클로로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(아제티딘-1-일)-2-[3-메틸-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(아제티딘-1-일)-2-[6-(3,4-다이클로로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(아제티딘-1-일)-2-[6-(2,3-다이클로로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(아제티딘-1-일)-2-[6-(3-클로로-2-플루오로-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(아제티딘-1-일)-2-[6-(3,4-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(아제티딘-1-일)-2-[6-(4-클로로-3-메틸페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(아제티딘-1-일)-2-[6-(4-클로로-3-메틸페닐)-3-메틸-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(아제티딘-1-일)-2-[6-(2-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(아제티딘-1-일)-2-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    2-[6-(3-아세틸-4-플루오로-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(아제티딘-1-일)에타논;
    1-(아제티딘-1-일)-2-[6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    2-[6-(5-클로로-2-티에닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-(5-클로로-2-티에닐)-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-[5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-[5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
    1-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-[3-플루오로-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(3-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(4-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    2-[6-(3-클로로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
    1-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(m-톨릴)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-(2,3-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-(2,4-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-(3,4-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-(3,5-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-(3-클로로-2-플루오로-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-(3-클로로-4-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
    1-(3-클로로아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로-페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-[4-클로로-3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-[4-클로로-3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-(4-클로로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
    1-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-(3,4-다이플루오로-5-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
    1-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(3-메틸아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    (라세미) 1-(2-메틸아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-메틸아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-메틸아제티딘-1-일)에타논;
    (라세미) 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(2-메틸아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-메틸아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-메틸아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-메틸아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-에티닐아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-비닐아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-[3-[(Z)-프로프-1-에닐]아제티딘-1-일]에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에타논;
    1-[3-(다이플루오로메틸)아제티딘-1-일]-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-[3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일]-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-[3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일]에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-[3-[(Z)-2-플루오로비닐]아제티딘-1-일]에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-[3-(2,2-다이플루오로비닐)아제티딘-1-일]에타논;
    1-(3-메톡시아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-메톡시아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-에톡시아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-[3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일]에타논;
    1-[3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일]-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    (라세미) 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-[3-(1-하이드록시에틸)아제티딘-1-일]에타논;
    1-[3-(다이플루오로메톡시)아제티딘-1-일]-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-[3-(트라이플루오로메톡시)아제티딘-1-일]에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)에타논;
    1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-[3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일]에타논;
    1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(4-메틸-2-티에닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(4-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    2-[6-(3-클로로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)에타논;
    1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(m-톨릴)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    3-[1-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일]벤조니트릴;
    1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-[6-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-[5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(3,4-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(3,5-다이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    2-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-(3-클로로-2-플루오로-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)에타논;
    1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(2-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-[2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(3,3-다이메틸아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(3-플루오로-3-메틸-아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3,3-다이메틸아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로-3-메틸-아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-에틸-3-플루오로-아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-[3-플루오로-3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-메톡시-3-메틸-아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-에틸-3-하이드록시-아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-하이드록시-3-메틸-아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-[3-플루오로-3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일]에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-[3-플루오로-3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일]에타논;
    [6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일)에타논;
    1-[2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세틸]아제티딘-3-카르보니트릴;
    1-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세틸]아제티딘-3-카르보니트릴;
    1-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세틸]-3-메틸-아제티딘-3-카르보니트릴;
    1-(3-아세틸아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    N-[1-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세틸]아제티딘-3-일]아세트아미드;
    1-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세틸]-N,N-다이메틸-아제티딘-3-카르복스아미드;
    메틸N-[1-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세틸]아제티딘-3-일]카르바메이트;
    N-[1-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세틸]아제티딘-3-일]-2,2,2-트라이플루오로-아세트아미드;
    N-[1-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세틸]아제티딘-3-일]사이클로프로판카르복스아미드;
    N-[1-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세틸]아제티딘-3-일]메탄설폰아미드;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-메틸설포닐아제티딘-1-일)에타논;
    1-[1-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세틸]아제티딘-3-일]피롤리딘-2-온;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-[3-(1H-이미다졸-2-일)아제티딘-1-일]에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-[3-(4-피리딜)아제티딘-1-일]에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-피리미딘-4-일아제티딘-1-일)에타논;
    1-(5-아자스피로[2.3]헥산-5-일)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(2,2-다이플루오로-5-아자스피로[2.3]헥산-5-일)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에타논;
    1-(6-옥사-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    2-[6-(4-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-피롤리딘-1-일-에타논;
    1-피롤리딘-1-일-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    2-[6-(3-사이클로프로필페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-피롤리딘-1-일-에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-피롤리딘-1-일-에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-피롤리딘-1-일-에타논;
    2-[6-(3,5-다이플루오로-4-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-피롤리딘-1-일-에타논;
    1-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    (라세미) (R,S)-2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에타논;
    (라세미) (R,S)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에타논;
    (라세미) (R,S)-2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)에타논;
    (라세미) (R,S)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)에타논;
    (라세미) 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-메톡시피롤리딘-1-일)에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]에타논;
    N-[(3S)-1-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-3-일]아세트아미드;
    N-[(3R)-1-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-3-일]아세트아미드;
    1-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)에타논;
    (라세미) 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-하이드록시-3-메틸-피롤리딘-1-일)에타논;
    (라세미) 트랜스-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로-4-하이드록시-피롤리딘-1-일)에타논;
    1-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-3-온;
    1-[2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-3-온;
    1-(1-피페리딜)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(4,4-다이플루오로-1-피페리딜)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    N-[1-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세틸]-4-피페리딜]아세트아미드;
    2-[6-(4-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-모르폴리노-에타논;
    1-[(1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]에타논;
    (라세미) 시스-5-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세틸]-3a,4,6,6a-테트라하이드로-3H-피롤로[3,4-d]옥사졸-2-온;
    (라세미) 시스-5-[2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세틸]-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[2,3-c]피롤-2-온;
    2-[6-[5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    N,N-다이메틸-2-[6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    2-[6-(5-클로로-2-티에닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    2-[6-(5-클로로-4-메틸-2-티에닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    2-[3-플루오로-6-(4-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    2-[3-플루오로-6-(3-플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    2-[6-(3-클로로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    N,N-다이메틸-2-[6-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N-에틸-아세트아미드;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N-에틸-N-메틸-아세트아미드;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    2-[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    2-[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    2-[6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
    2-[3-플루오로-6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    2-[6-(4-클로로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    2-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    2-[6-(3,4-다이클로로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    2-[6-(3,5-다이플루오로페닐)-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    2-[6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    2-[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    2-[6-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    2-[6-[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-아세트아미드;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸-아세트아미드;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N-메틸-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아세트아미드;
    N-(시아노메틸)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
    N-알릴-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
    N,N-다이메틸-2-[6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    2-[6-(3,4-다이플루오로-5-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    2-[6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    N-사이클로프로필-N-메틸-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    N-사이클로프로필-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    N-사이클로프로필-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
    N-사이클로프로필-2-[3-메틸-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    N-사이클로프로필-2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    N-사이클로부틸-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    N-사이클로부틸-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
    N-사이클로부틸-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    N-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    N-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    N-(3-바이사이클로[1.1.1]펜타닐)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
    N-(옥세탄-3-일)-2-[6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3-(피리딘-3-일)아제티딘-1-일)에탄-1-온;
    2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)-1-(3-(피리딘-2-일)아제티딘-1-일)에탄-1-온;
    메틸 (1-(2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세틸)아제티딘-3-일)카르바메이트;
    (S)-N-(1-(2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-3-일)아세트아미드;
    (R)-N-(1-(2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-3-일)아세트아미드;
    1-(3-(플루오로-18F)아제티딘-1-일)-2-(6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)에탄-1-온;
    및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 및 N-옥사이드.
  31. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    2-[6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    2-[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
    1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    1-(아제티딘-1-일)-2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-플루오로-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]-1-(3-플루오로-3-메틸-아제티딘-1-일)에타논;
    및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 및 N-옥사이드.
  32. 약제학적 조성물로서,
    (A) 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 및 N-옥사이드로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물의 유효량 및 (B) 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물:
    [화학식 (I)]
    Figure pct00542

    (상기 식에서,
    R1은 H, 할로, 또는 CH3이고;
    Ar1은
    (a) 할로, C1-6알킬, OC1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6퍼할로알킬, CN, 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 구성원으로 치환된 페닐;
    (b) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6알킬, OC1-6퍼할로알킬, 및 (C=O)CH3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
    (c) 할로, C1-6알킬, 및 C1-6퍼할로알킬; 및 CF3로 치환된 피리딘으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환된 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는
    (d)
    Figure pct00543
    (여기서,
    Ra는 각각 독립적으로 H, 할로, OH, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6할로알케닐, C2-6알키닐, CH2OH, CH(OH)(CH3), CH2OCH3, OC1-6할로알킬, OC1-6알킬, NH(CH3), NHCO2CH3, NHC(=O)CH3, NHC(=O)CF3, NHC(=O)사이클로프로필, N(CH3)C(=O)CH3, C(=O)N(CH3)2, C(=O)CH3, CN, NHSO2CH3, SO2CH3, 1H-이미다졸-2-일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미딘-4-일, 및 피롤리딘-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 Ra 구성원이 결합하여 C3-6사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 1개 또는 2개의 F 구성원으로 선택적으로 치환됨);
    (e)
    Figure pct00544
    (여기서,
    Rb는 각각 독립적으로 H, OH, F, OCH3, CH2OCH3, 및 NHC(=O)CH3로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 Rb 구성원이 결합하여 =O를 형성함);
    (f)
    Figure pct00545

    및
    (g)
    Figure pct00546
    (여기서,
    Rd는 C1-6알킬; C2-6알케닐 C1-6할로알킬; CH2CH2OCH3; CH2CH2OH; CH2CN; NH2; NH-C(=O)CH3; C3-6사이클로알킬; 2개의 F 구성원으로 치환된 C3-6사이클로알킬; 1-메틸아제티딘-3-일; 및 옥세탄-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Re는 H 또는 CH3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 1 또는 2이고;
    m은 1 또는 2임).
  33. GluN2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애, 또는 의학적 질환을 앓고 있거나 이로 진단된 대상체를 치료하는 방법으로서,
    그러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 및 N-옥사이드로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
    [화학식 (I)]
    Figure pct00547

    (상기 식에서,
    R1은 H, 할로, 또는 CH3이고;
    Ar1은
    (a) 할로, C1-6알킬, OC1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6퍼할로알킬, CN, 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 구성원으로 치환된 페닐;
    (b) 할로, C1-6알킬, C1-6퍼할로알킬, OC1-6알킬, OC1-6퍼할로알킬, 및 (C=O)CH3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
    (c) 할로, C1-6알킬, 및 C1-6퍼할로알킬; 및 CF3로 치환된 피리딘으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 독립적으로 치환된 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는
    (d)
    Figure pct00548
    (여기서,
    Ra는 각각 독립적으로 H, 할로, OH, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6할로알케닐, C2-6알키닐, CH2OH, CH(OH)(CH3), CH2OCH3, OC1-6할로알킬, OC1-6알킬, NH(CH3), NHCO2CH3, NHC(=O)CH3, NHC(=O)CF3, NHC(=O)사이클로프로필, N(CH3)C(=O)CH3, C(=O)N(CH3)2, C(=O)CH3, CN, NHSO2CH3, SO2CH3, 1H-이미다졸-2-일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미딘-4-일, 및 피롤리딘-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 Ra 구성원이 결합하여 C3-6사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 1개 또는 2개의 F 구성원으로 선택적으로 치환됨);
    (e)
    Figure pct00549
    (여기서,
    Rb는 각각 독립적으로 H, OH, F, OCH3, CH2OCH3, 및 NHC(=O)CH3로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 Rb 구성원이 결합하여 =O를 형성함);
    (f)
    Figure pct00550
    및
    (g)
    Figure pct00551
    (여기서,
    Rd는 C1-6알킬; C2-6알케닐 C1-6할로알킬; CH2CH2OCH3; CH2CH2OH; CH2CN; NH2; NH-C(=O)CH3; C3-6사이클로알킬; 2개의 F 구성원으로 치환된 C3-6사이클로알킬; 1-메틸아제티딘-3-일; 및 옥세탄-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Re는 H 또는 CH3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 1 또는 2이고;
    m은 1 또는 2임).
  34. 제33항에 있어서, 상기 GluN2B 수용체에 의해 매개되는 장애, 질병 또는 질환은 양극성 장애, 주요 우울장애, 치료 저항성 우울증, 산후 우울증, 계절성 정동장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 다발성 경화증, 인지장애, 두부 외상, 척수 손상, 뇌졸중, 간질, 운동이상, 근위축성 측색경화증, 세균성 또는 만성 감염과 관련된 신경변성, 통증, 당뇨병성 신경병증, 편두통, 뇌허혈, 정신분열증, 뇌염, 자폐증 및 자폐증 스펙트럼 장애, 기억 및 학습 장애, 강박장애, 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD) 및 중독증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  35. 제33항에 있어서, 상기 장애, 질병 또는 질환은 치료 저항성 우울증, 주요 우울장애 및 양극성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
KR1020227001089A 2019-06-14 2020-06-12 치환된 피라졸로-피리딘 아미드 및 GluN2B 수용체 조절제로서의 이의 용도 KR20220024511A (ko)

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