KR20160113307A - 당뇨병 및 간 질환의 치료를 위한 조성물들 및 방법들 - Google Patents

당뇨병 및 간 질환의 치료를 위한 조성물들 및 방법들 Download PDF

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프라브하바티 페르난데즈
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셈프라 파마슈티컬스, 인크.
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Abstract

당뇨병, 지방간 질환, 섬유성 질환, 예를 들면, 간 및 폐 섬유증, 및 간세포 암종의 치료를 위한 화합물, 조성물, 및 방법이 본 명세서에 기재된다.

Description

당뇨병 및 간 질환의 치료를 위한 조성물들 및 방법들{COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING DIABETES AND LIVER DISEASES}
본 명세서에 기재된 본 발명은 당뇨병, 지방간 질환, 섬유성 질환, 예를 들면, 간 및 폐 섬유증, 및 간세포 암종의 치료를 위한 화합물, 조성물, 및 방법에 관한 것이다.
본 출원은 미국 특허법 제119(e)에 의거하여 2014년 2월 14일자로 출원된 미국 임시특허 출원 제61/939,961호, 2014년 4월 25일자로 출원된 미국 임시특허 출원 제61/984,225호, 및 2014년 12월 3일자로 출원된 미국 임시특허 출원 제62/086,911호의 이득을 주장하고, 상기 각각의 기재 내용은 명백하게 본 명세서에 참고로 인용된다.
일반적으로 당뇨병으로도 지칭되는 진성 당뇨병(DM: diabetes mellitus)은 장기간의 높은 혈당 수준을 특징으로 하는 대사성 질환의 한 군이다. 치료되지 않은 채로 있는 경우, 당뇨병은 급성 합병증, 예를 들면, 당뇨병성 케토산증 및 비케톤성 고삼투압 코마, 및 중증의 장기적인 합병증, 예를 들면, 심혈관 질환, 뇌졸중, 신부전, 족부 궤양 및 눈에 대한 손상을 포함한 많은 합병증을 유발할 수 있다. 당뇨병은 일반적으로 췌장이 충분한 인슐린을 생산하지 않거나, 생산된 인슐린에 신체 세포가 적절하게 반응하지 않기 때문에 유발된다.
진성 당뇨병의 세 가지 주요 유형이 존재한다. 인슐린 의존성 진성 당뇨병(IDDM: insulin-dependent diabetes mellitus) 또는 소아 당뇨병으로도 지칭되는 1형 DM은 불충분한 인슐린 생산으로부터 야기된다. 인슐린 비의존성 진성 당뇨병(NIDDM: non insulin-dependent diabetes mellitus) 또는 성인 발병 당뇨병으로도 지칭되는 2형 DM은 일반적으로 인슐린 저항으로 시작되고, 여기서 세포는 인슐린에 적절하게 반응하는데 실패한다. 2형 DM은 1형 DM을 야기할 수 있다. 세번째 유형인 임신성 당뇨병은 당뇨병 전력이 없는 임산부에서 높은 혈당 수준이 발달하는 경우 발생한다.
전세계적으로 추정된 387백만명의 사람들이 당뇨병을 갖고, 2형 당뇨병이 건수의 약 90%를 차지한다. 당뇨병은 연간 2백만 내지 5백만명의 사망을 야기하는 것으로 추정된다. 추가로, 당뇨병을 갖는 사람의 수는 보고되는 바에 따르면 매년 계속 증가하는 것으로 예상된다. 당뇨병의 세계적 경제 비용은 6천억 달러 이상인 것으로 추정되고, 미국 당뇨병 비용은 2천억 달러를 능가한다.
인슐린은 혈액으로부터 신체, 특히 간, 근육, 및 지방 조직의 대부분의 세포로의 포도당 흡수를 조절하는 주요 호르몬이다. 인슐린 결핍 및/또는 인슐린 수용체 비감응성은 진성 당뇨병의 모든 형태에서 중요한 역할을 한다. 신체는 음식의 장 흡수, 간에 저장된 글리코겐 분해, 및 포도당신생합성, 신체에서 비탄수화물 공급원으로부터의 포도당의 발생으로부터 포도당을 얻는다. 인슐린은 포도당신생합성 및/또는 글리코겐의 분해를 저해함으로써 신체에서 포도당 수준의 균형을 맞춘다. 인슐린은 또한 지방 및 근육 세포로의 포도당 수송을 자극하고, 간에 글리코겐의 형태로의 포도당의 저장을 자극한다.
혈당 수준의 증가에 반응하여, 전형적으로 식사 후, 인슐린은 췌장에서 랑게르한스섬에서 발견된 베타 세포에 의해 혈액으로 방출된다. 낮은 포도당 수준은 베타 세포로부터 감소된 인슐린 방출을 야기하고, 글리코겐의 포도당으로의 글루카곤-매개된 분해를 야기한다. 따라서, 불충분한 인슐린이 이용 가능한 경우, 세포는 인슐린 비감응성 또는 인슐린 저항, 또는 인슐린 그 자체의 결핍으로 인하여, 인슐린의 효과에 불량하게 반응하고, 그 다음, 포도당은 적절하게 흡수되거나 적절하게 간 및 근육에 저장되지 않을 것이다. 전체 효과는 지속적으로 높은 혈당 수준, 불량한 단백질 합성, 산증, 및 당뇨, 다뇨증 및 증가된 체액 손실, 혈액량 손실, 탈수 및 조갈증을 포함한 기타 대사성 장애이다.
많은 경우, 당뇨병은, 예를 들면, 비알코올성 지방간염(NASH: non-alcoholic steatohepatitis)을 포함한 지방간 질환(FLD: fatty liver disease)을 동반한다. 그러나, 대상 집단은 동시적이지 않다.
지방간으로도 지칭되는 FLD는 트라이글리세라이드 지방의 큰 액포가 간 세포에 지방증의 과정을 통해 세포 내의 지질의 비정상 체류를 축적하는 가역적 상태이다. FLD는 복합적인 원인을 갖지만, 두 주요 원인은, 동반된 인슐린 저항이 있거나 없는, 과도한 알코올 섭취 및 비만을 포함한다. FLD는 또한 보고된 바에 따르면 지방 대사 기능장애가 있는 다른 질환과 함께 발생한다. 형태학상으로, 원인과 상관없이, 비알코올성 FLD로부터의 알코올성 FLD를 포함하여, FLD는 일반적으로 상이한 단계로 미세수포성 및 거대수포성 지방 변화를 보인다.
FLD 그 자체는 가역적일 수 있지만, 지방의 축적은 또한 일반적으로 지방간염으로도 지칭되는 진행성 간염, 간의 염증에 의해 달성될 수 있고, 더 중증의 비알콜성 지방간 질환(NAFLD: non-alcoholic fatty liver disease), 및 더 중증의 NASH를 야기한다. 과도한 알코올 섭취가 원인이 되는 몇몇 예에 있어서, FLD는 또한 알코올성 지방증, 또는 더 중증 형태의 알코올성 지방간염(ASH: alcoholic steatohepatitis)으로 불릴 수 있다.
NASH는 과도한 지방의 축적(지방증)이 간 세포 손상, 염증 및 섬유증과 공존하는 NAFLD의 진행성 형태이고, 일반적으로 중증 형태이며, 이는 결국 간경변 및 간세포 암종을 야기한다.
일반적으로, FLD의 병리학은 트라이글리세라이드(중성 지방)의 세포질내 축적이다. 질환의 초기 단계에서, 간세포는 핵 주변의 작은 지방 액포(리포솜)를 나타낸다(미세수포성 지방 변화). 간 세포는 중심에 위치한 핵을 대체하지 않는 다수의 지방 방울로 채워진다. 후기 단계에서, 액포의 크기가 증가하고, 핵을 세포의 주변부로 밀어내고, 특유의 인환 외양을 제공한다(거대수포성 지방 변화). 이러한 수포는 잘 묘사되며, 임의로 조직 처리 동안 지방이 용해되기 때문에 "빈다". 큰 액포는 합쳐질 수 있고, 지방성 낭포 및 기타 비가역적 병변이 생성될 수 있다. 거대수포성 지방증은 보고된 바에 따르면 FLD의 가장 일반적인 형태이고, 전형적으로 알코올, 당뇨병, 비만 및 코르티코스테로이드와 관련이 있다. 임신 및 라이 증후군의 급성 지방간은 미세수포성 지방 변화에 의해 유발된 중증 간 질환의 예이다. 일반적으로, 지방증은 간에서 지방이 5중량% 내지 10 중량% 초과하는 경우에 진단된다.
FLD는 알코올 및 대사 증후군, 당뇨병, 고혈압, 비만 및 이상지혈증, 대사적 원인, 예를 들면, 무베타지단백혈증, 글리코겐 저장 질환, 웨버-크리스찬병, 임신성 급성 지방간, 및 지질영양이상증, 영양적 원인, 예를 들면, 영양실조, 종합 비경구 영양, 심각한 체중 감소, 재섭식 증후군, 공회장 우회술, 위 우회술, 및 박테리아 과다증식에 의한 공장 게실증, 약물 및 독성 원인, 예를 들면, 아미오다론 노출 또는 치료에서 발생할 수 있는 것, 메토트렉세이트, 딜티아젬, 기한이 지난 테트라사이클린, 고활성 항레트로바이러스 치료법, 글루코코르티코이드, 타목시펜, 및 인 또는 버섯 중독과 같은 환경적 간세포독성, 및 기타 원인, 예를 들면, 염증성 장 질환, HIV, 유전자형 3을 포함한 C형 간염, 및 알파 1-항트립신 결핍, 및 이의 조합을 포함한 단일하거나 복합적인 근본 원인의 결과일 수 있다.
지방산 대사에서의 결함이 또한 FLD 발병의 원인이 될 수 있고, 이는 지질 저장을 야기하는 에너지 소비 및 이의 연소에서의 불균형으로 인할 것일 수 있거나, 인슐린에 대한 주변 저항의 결과일 수 있고, 이로써 지방 조직로부터 간으로의 지방산 수송이 증가된다. 지방산의 산화 및 합성을 야기하는 효소를 제어하는 수용체 분자(PPAR-α, PPAR-γ 및 SREBP1)의 장애 또는 저해는 또한 지방 축적에 기여하는 것으로 보고되었다. 추가로, 알코올 중독은 미토콘드리아 및 기타 세포 구조를 손상시키고, 추가로 세포 에너지 메커니즘을 손상시키는 것으로 보고된다. 비알콜성 FLD는 간 세포에서 대사작용되지 않은 과량의 에너지로부터 발생할 수 있다. 간 지방증은 보고된 바에 따르면 가역적이고, 근본 원인이 감소하거나 제거되는 경우, 어느 정도 비진행성이다.
많은 경우, NASH는 당뇨병을 동반하지만, 대상 집단은 동시적이지 않다.
지방간염의 알코올성 지방간염(ASH) 또는 비알코올성 지방간염(NASH)으로의 진행은 보고된 바에 따르면 선동 원인의 지속성 또는 중증도에 따라 좌우된다. 두 상태에서 병리학적 병변은 유사하다. 그러나, 염증 반응의 정도는 광범위하게 다양하고 지방 축적의 정도와 항상 연관되지는 않는다. 지방증(지질의 체류) 및 지방간염의 개시는 FLD 진행에서 연속적인 단계를 나타낸다.
과도한 염증 및 높은 정도의 지방증을 갖는 간 질환은 종종 질환의 더 중증의 형태로 진행된다. 다양한 정도의 간세포 팽창 및 괴사가 종종 이 단계에서 나타난다. 간 세포 사멸 및 염증 반응은 성상 세포의 활성화를 야기하고, 이는 간 섬유증에서 중요한 역할을 한다. 섬유증의 정도는 광범위하게 다양하다. 동모양혈관주위 섬유증은 보고된 바에 따르면, 특히 성인에서, 가장 일반적이고, 말단 간 정맥 주위 영역 3에서 지배적이다.
간경변으로의 추가의 진행은 지방의 양 및 지방간염의 정도, 및 다양한 기타 민감화 인자에 의해 영향을 받을 수 있다. 알코올성 FLD에서, 계속된 알코올 소비와 관련된 간경변으로의 전이는 잘 문서화되어 있지만, 비알콜성 FLD과 관련된 과정은 덜 분명하다.
최종적으로, 치료되지 않은 채로 있는 NASH를 포함한 지방간 질환은 종종 간세포 암종(HCC: hepatocellular carcinoma)으로 진행된다. 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)이 현대 사회에서 매우 퍼져있다(15% 내지 45%)는 것이 보고되었다. 추가로, 이러한 건수의 10% 내지 25%는 간경변, 말기 간 질환 또는 HCC를 야기하는 간 섬유증을 발달시킨다고 보고되었다. 지금까지, 어떠한 단일 치료법도 NAFLD 또는 NASH 치료용으로 승인되지 않았다. 따라서, 지방간 질환을 갖는 환자의 치료를 위한 신규한 화합물, 이의 약제학적 조성물, 및 이의 사용 방법에 대한 요구가 존재한다.
폐 섬유증, 또는 폐의 흉터는 폐에서 과도한 섬유성 결합 조직(섬유증)의 형성 또는 발달이다. 폐 섬유증은 정상 폐 유조직과 섬유증 조직의 점진적인 교환을 포함한다. 정상 폐의 반흔 조직으로의 대체는 산소 확산 능력의 비가역적인 감소를 유발한다. 추가로, 감소된 순응성은 폐 섬유증을 억제성 폐 질환으로 만든다. 이는 폐 유조직에 내재된 억제성 폐 질환의 주요 원인이다. 전세계적으로 5백만명의 사람이 폐 섬유증에 걸린다. 광범위한 발생률 및 유병률이 폐 섬유증에 대하여 보고되었다.
폐 섬유증은 다른 질환의 이차 영향일 수 있다. 이들 대부분은 간질성 폐 질환으로 분류된다. 예는 자가면역 장애, 바이러스 감염 또는 폐에 대한 기타 미세 손상을 포함한다. 그러나, 폐 섬유증은 또한 특발성일 수 있고, 어떠한 알려진 원인 없이 나타날 수 있다. 대부분 특발성의 경우는 특발성 폐 섬유증으로 진단된다. 이는 일반적 간질성 폐렴(UIP: usual interstitial pneumonia)으로 알려진 조직학적/병리학적 특징의 특성 세트를 배제한 진단이다. 어떠한 경우에도, 환자의 부분집합에서 유전적 소인을 가리키는 성장하는 증거가 존재한다. 예를 들면, 계면활성제 단백질 C(SP-C)의 돌연변이는 폐 섬유증의 병력이 있는 몇몇 가족에 존재하는 것으로 확인되었다.
이차 효과로서 폐 섬유증을 유발할 수 있는 질환 및 상태는 환경적 및 직업적 오염물질의 흡입, 예를 들면, 석면증, 규폐증 및 특정 기체에 대한 노출; 박테리아, 진균, 또는 동물성 산물에 의해 오염된 먼지를 흡입함으로써 가장 자주 야기되는 과민성 폐렴; 담배 연기; 결합 조직 질환, 예를 들면, 류머티스성 관절염, SLE, 및 경피증; 결합 조직 관련 질환, 예를 들면, 유육종증 및 베게너 육아종증; 및 감염을 포함한다.
이차 효과로서의 폐 섬유증은 또한 특정한 약제, 예를 들면, 아미오다론, 블레오마이신(핑양마이신), 부설판, 메토트렉세이트, 및 나이트로푸란토인에 의해 유발될 수 있다. 이차 효과로서의 폐 섬유증은 또한 흉부 방사선 치료법에 의해 유발될 수 있다.
폐 섬유증은 반흔 조직을 생성한다. 흉터는 일단 발달되면 영구적이다. 따라서, 치료는 일반적으로 진행을 늦추는 것 및 근본 원인을 제거하거나 제한함으로써 예방하는 것에 한정된다. 특발성 폐 섬유증의 치료적 선택권은 매우 제한적이다. 연구 시도가 계속되고 있지만, 어떠한 약제도 이러한 상태를 유의미하게 도울 수 있다는 증거가 존재하지 않는다. 폐 이식은 심각한 경우에 이용 가능한 유일한 치료적 선택권이다. 폐 섬유증의 몇몇 유형이 코르티코스테로이드(예를 들면, 프레드니손) 및/또는 신체 면역 체계를 억제하는 기타 약제에 반응 할 수 있기 때문에, 이러한 유형의 약물은 때때로 섬유증을 야기하는 과정을 늦추는 시도로 처방된다. 그렇더라도, 현재 특발성 폐 섬유증의 알려진 치료 또는 치유 선택권이 존재하지 않는다. 따라서, 신규한 치료 선택권이 요구된다.
당뇨병을 지닌 호스트 동물의 치료를 위한, 화합물, 이의 약제학적 조성물, 그리고 그 방법 및 용도가 본 명세서에 기재된다. 또한 FLD를 지닌 호스트 동물의 치료를 위한, 화합물, 이의 약제학적 조성물, 그리고 그 방법 및 용도가 본 명세서에 기재된다. 또한 폐 섬유증 및/또는 간 섬유증의 예방학적 치료를 포함하는, 폐 섬유증 및/또는 간 섬유증을 지닌는 호스트 동물의 치료를 위한 화합물, 이의 약제학적 조성물, 그리고 그 방법 및 용도가 본 명세서에 기재된다. 또한 HCC 발달의 위험이 있는 호스트 동물의 예방학적 치료를 위한, 화합물, 이의 약제학적 조성물, 그리고 그 방법 및 용도가 본 명세서에 기재된다.
또한 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물을 함유하는 단위 용량 및 단위 제형을 포함한 약제학적 조성물이 본 명세서에 기재된다. 하나의 측면에 있어서, 조성물은 폐 또는 간 섬유증의 예방학적 치료, 및/또는 HCC의 예방학적 치료를 포함한 당뇨병, FLD, 섬유성 질환, 및/또는 HCC를 지닌 호스트 동물의 치료를 위한 하나 이상의 화합물의 치료학적 유효량을 포함한다. 조성물은 기타 치료학적 활성 화합물, 및/또는 하나 이상의 담체, 희석제, 부형제 등 및 이의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다른 구성분 및/또는 성분을 포함할 수 있는 것으로 이해된다. 또 다른 실시형태에 있어서, 폐 또는 간 섬유증의 예방학적 치료, 및/또는 HCC의 예방학적 치료를 포함한, 당뇨병, FLD, 섬유성 질환, 및/또는 HCC를 지닌 호스트 동물의 치료를 위하여 화합물 및 약제학적 조성물을 사용하는 방법이 또한 본 명세서에 기재된다. 하나의 측면에 있어서, 방법은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 및/또는 조성물을 폐 또는 간 섬유증의 예방학적 치료, 및/또는 HCC의 예방학적 치료을 포함한, 당뇨병, FLD, 섬유성 질환, 및/또는 HCC를 지닌 호스트 동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 측면에 있어서, 방법은 폐 또는 간 섬유증의 예방학적 치료, 및/또는 HCC의 예방학적 치료를 포함한, 당뇨병, FLD, 섬유성 질환, 및/또는 HCC를 지닌 호스트 동물의 치료를 위하여 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 및/또는 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시형태에 있어서, 폐 또는 간 섬유증의 예방학적 치료, 및/또는 HCC의 예방학적 치료를 포함하는, 당뇨병, FLD, 섬유성 질환, 및/또는 HCC를 지닌 호스트 동물의 치료를 위한 약제의 제조에서 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물의 용도가 또한 본 명세서에 기재된다. 하나의 측면에 있어서, 약제는 폐 또는 간 섬유증의 예방학적 치료, 및/또는 HCC의 예방학적 치료를 포함하는, 당뇨병, FLD, 섬유성 질환, 및/또는 HCC를 지닌 호스트 동물의 치료를 위한 하나 이상의 화합물 및/또는 조성물의 치료학적 유효량을 포함한다.
당뇨병, FLD, 섬유성 질환, 및/또는 HCC의 치료를 위한 화합물, 조성물, 및 방법 및 용도는 근본 원인의 치료, 예를 들면, 과도한 알코올 소비, 및/또는 지질 및/또는 탄수화물로부터의 고비율의 칼로리를 갖는 음식을 함유하는 장기적인 식단의 감소, 인슐린 저항, 고지혈증을 감소시키는 약제의 투여, 및/또는 간 기능 개선을 위한 체중 감소 유도를 포함하는 다른 치료와 함께 사용될 수 있다는 것이 이해된다. 또한 폐 섬유증의 치료를 위한 화합물, 조성물, 및 방법 및 용도는 근본 원인의 치료, 예를 들면, 폐 섬유증을 야기할 수 있는 성분 및 물질에 대한 노출의 감소, 또는 폐 섬유증을 야기할 수 있는 상태 및 상황의 제거를 포함한 다른 치료와 함께 사용될 수 있다는 것이 이해된다. 또한 본 명세서에 기재된 화합물은 단독으로 또는, 동일하거나 상이한 작동 방식에 의해 치료학적으로 유효할 수 있는 화합물을 포함한, 이러한 질환의 치료에 유용한 다른 화합물과 조합으로 사용될 수 있다는 것이 본 명세서에서 이해된다. 추가로, 본 명세서에 기재된 화합물은 이러한 질환의 다른 증상을 치료하기 위하여 투여되는 다른 화합물, 예를 들면, 비만 치료를 위하여 투여되는 화합물 등과 함께 사용될 수 있다는 것이 본 명세서에서 이해된다.
도 1은 정상, 비히클 처리된, 및 솔리트로마이신 처리된 시험 동물에서 간 중량을 나타낸다.
도 2는 정상, 비히클 처리된, 및 솔리트로마이신 처리된 시험 동물에서 전체 혈당 수준을 나타낸다.
도 3은 정상, 비히클 처리된, 및 솔리트로마이신 처리된 시험 동물에서 혈청 킬로미크론 수준을 나타낸다.
도 4는 정상, 비히클 처리된, 및 솔리트로마이신 처리된 시험 동물에서 혈청 VLDL-콜레스테롤 수준을 나타낸다.
도 5는 정상, 비히클 처리된, 및 솔리트로마이신 처리된 시험 동물에서 혈청 HDL-콜레스테롤 수준을 나타낸다.
도 6은 정상, 비히클 처리된, 및 솔리트로마이신 처리된 시험 동물에서 혈청 트라이글리세라이드 수준을 나타낸다.
도 7은 정상, 비히클 처리된, 및 솔리트로마이신 처리된 시험 동물에서 혈장 MIF 수준을 나타낸다.
도 8은 정상, 비히클 처리된, 및 솔리트로마이신 처리된 시험 동물에서 NAFLD 활성도 점수(NAS)를 나타낸다.
도 9는 정상, 비히클 처리된, 및 솔리트로마이신 처리된 시험 동물에서 시리우스 레드-양성 영역을 나타낸다.
도 10은 정상, 비히클 처리된, 및 솔리트로마이신 처리된 시험 동물에서 G6pc mRNA 발현 수준을 나타낸다.
도 11은 정상, 비히클 처리된, 및 솔리트로마이신 처리된 시험 동물에서 FBPase mRNA 발현 수준을 나타낸다.
본 명세서에 기재된 화합물, 조성물, 및 방법이 폐 또는 간 섬유증의 예방학적 치료, 및/또는 HCC의 예방학적 치료를 포함한, 당뇨병, FLD, 섬유성 질환, 및/또는 HCC의 치료에 유용하다는 것이 예상외로 확인되었다.
본 명세서에 기재된 화합물, 조성물, 방법, 및 용도는 예상외로 호스트 동물에서 전체 혈당 수준을 감소시킨다. 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물, 방법, 및 용도는 예상외로 FLD를 지닌 호스트 동물에서 간 중량을 감소시키고/감소시키거나 간-대-신체(liver-to-body) 중량 비율을 감소시킨다. 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물, 방법, 및 용도는 예상외로 FLD를 지닌 호스트 동물에서 간의 담황색 착색을 야기할 수 있는, 간에서의 지방 축적을 억제한다. 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물, 방법, 및 용도는 예상외로 FLD를 지닌 호스트 동물에서 간 섬유증의 개시를 감소시키거나 예방하거나 늦춘다. 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물, 방법, 및 용도는 예상외로 FLD를 지닌 호스트 동물에서 HCC와 같은 간암의 개시를 감소시키거나 예방하거나 늦춘다. 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물, 방법, 및 용도는 예상외로 호스트 동물에서 폐 섬유증의 개시를 감소시키거나 예방하거나 늦춘다.
본 발명의 하나의 예시적인 실시형태에 있어서, 화합물, 이의 조성물, 및 이를 사용하는 치료 방법이 당뇨병을 위하여 본 명세서에 기재된다. 또 다른 실시형태에 있어서, 화합물, 이의 조성물, 및 이를 사용하는 치료 방법이 FLD의 치료를 위하여 본 명세서에 기재된다. 또 다른 실시형태에 있어서, FLD는 NAFLD, ASH, 및 NASH, 또는 이의 조합으로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에 있어서, FLD는 NASH이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 화합물, 이의 조성물, 및 이를 사용하는 치료 방법은 당뇨병의 치료를 위하여 본 명세서에 기재된다. 또 다른 실시형태에 있어서, 당뇨병은 1형 DM이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 당뇨병은 2형 DM이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 당뇨병은 임신성 DM이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 화합물, 이의 조성물, 및 이를 사용하는 치료 방법은 섬유성 질환의 치료를 위하여 본 명세서에 기재된다. 또 다른 실시형태에 있어서, 화합물, 이의 조성물, 및 이를 사용하는 치료 방법은 HCC의 예방학적 치료를 위하여 본 명세서에 기재된다. 또 다른 실시형태에 있어서, 화합물, 이의 조성물, 및 이를 사용하는 치료 방법은 HCC의 개시의 예방 및/또는 지연을 위하여 본 명세서에 기재된다.
본 명세서에 기재된 방법에 따라, 화합물은 직접적으로 투여되거나, 하나 이상의 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이의 조합을 포함할 수 있는 약제학적 조성물, 단위 용량, 또는 단위 제형의 부분으로서 투여될 수 있다. 추가로, 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물, 단위 용량, 및 단위 제형은 상기 질환의 치료에 유용하고, 상기 질환의 치료용 약제의 제조에 사용된다.
본 명세서에 기재된 화합물은 간 조직에 축적되는 것으로 관찰되었다. 본 명세서에 기재된 화합물은 예상외로 간 손상을 유발하지 않고, 심지어 경증, 중등증, 또는 심지어 중증 간 부전을 갖는 인간을 포함한 호스트 동물에 내성이 있다. 따라서, 본 명세서에 기재된 화합물이 간을 표적화할 수 있기 때문에, 이들은 모든 유형의 FLD를 포함한 간 질환의 치료에 유용하다. 따라서 본 명세서에 기재된 본 발명은 에리트로마이신 또는 칼리트로마이신의 고용량과 함께 발생할 수 있는 바와 같이, 치료학적 용량에서 높은 간독성을 나타내는 화합물을 포함하지 않는 것이 이해된다. 이론과 결부되지 않고, 본 명세서에 기재된 화합물의 효능은 항박테리아 효과, 예를 들면, 장내 미생물상에 대한 항박테리아 효과로 인한 것이 아니라고 본 명세서에서 여겨진다. 예를 들면, 본 명세서에 기재된 화합물은 그램-음성 장균, 예를 들면, 장내세균(Enterobacteriaceae), 그램-음성 혐기성균, 또는 내독소 생산 박테리아에 영향을 미치지 않고, 장 플로라에 최소한의 효과를 갖는다.
또한 예상외로 본 명세서에 기재된 화합물, 및 이의 조성물은 폐에 축적되고, 인간 연구에서 폐, 상피 내벽액, 뿐만 아니라 폐 대식세포에서 고농도를 달성하는 것으로 확인되었다. 또 다른 실시형태에 있어서, 화합물, 이의 조성물, 및 이를 사용하는 치료 방법은 폐 섬유증의 치료를 위하여 본 명세서에 기재된다. 또 다른 실시형태에 있어서, 화합물, 이의 조성물, 및 이를 사용하는 치료 방법은 폐 섬유증의 개시의 예방 및/또는 지연과 같은 예방학적 치료를 위하여 본 명세서에 기재된다. 특정한 상황하에, 호스트 동물이 폐 섬유증을 야기할 수 있는 상태 또는 물질에 노출될 것이라는 사전 통고가 있을 것임을 인식된다. 이러한 상황하에, 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물, 및 방법은, 폐 섬유증을 유발하는 상태 또는 물질에 이러한 노출 후, 폐 섬유증이 발생할 수 있는 정도를 감소시키거나, 대안적으로, 폐 섬유증의 발생을 예방하기 위하여, 호스트 동물을 예방학적으로 치료하는데 사용될 수 있다. 이론과 결부되지 않고, 이러한 예방학적 치료는 폐 섬유증을 유발하는 상태 또는 물질에 대한 이러한 노출 후 발생할 수 있는 염증의 양 또는 정도를 감소시킬 수 있는 것으로 본 명세서에서 여겨진다.
또 다른 실시형태에 있어서, 화합물, 이의 조성물, 및 이를 사용하는 치료 방법은 인간을 포함한 면역억제된 호스트 동물에서 폐 섬유증의 예방학적 치료를 위하여 본 명세서에 기재된다. 예를 들면, 폐 이식을 겪고 있거나 예정된 환자는 이식 조직의 거부에 대응하는 면역억제제를 투여받을 수 있다. 이러한 거부는 염증 및/또는 섬유증에 의해 선행되거나 이를 유발하는 것으로 보고되었다. 이러한 환자는 섬유증을 예방하기 위하여 이식 과정 전 또는 이와 동시에 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물을 투여받을 수 있다.
또 다른 실시형태에 있어서, 화합물, 조성물, 및 방법은 호스트 동물에서 범세기관지염, 미만성 범세기관지염(DPB: diffuse panbronchiolitis), 기관지확장증 등을 포함한 세기관지염의 치료를 위하여 본 명세서에 기재된다.
본 발명의 몇몇 예시적인 실시형태는 하기 항에 의해 기재된다:
하나 이상의 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 하이드록실 또는 아미노 프로드러그를 포함하는 조성물, 단위 용량, 또는 단위 제형:
Figure pct00001
식 중,
X는
Figure pct00002
로 이루어진 군으로부터 선택된 이가 라디칼이고, 여기서 X는 각각의 (*) 원자에서 연결되고;
W11은 하이드록시 또는 이의 유도체이고; W12는 H, 또는 하이드록시 또는 이의 유도체이거나; W11과 W12는 부착된 탄소 원자와 함께 산소 및/또는 질소 함유 헤테로사이클을 형성하고, 이들 각각은 임의로 치환되고;
Q는 O 또는 (NR, H)이고; 여기서 R은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이거나; R과 W11은 함께 아미날 에터, 예를 들면, 임의로 치환된 1,3-옥사진을 형성하고; Q1은 하이드록시 또는 이의 유도체 또는 아미노 또는 이의 유도체이고;
RA는 하이드록시 또는 하이드록시 유도체, 또는 산소에 부착된 당류이고; Z는 수소이거나; RA와 Z는 부착된 탄소와 함께 C=O기를 형성하고;
RB는 아미노 함유 당류이고;
RC는 하이드록시 또는 이의 유도체이거나;
RC와 Q는 함께 엔올 에터를 형성하거나;
RC와 W12와 Q는 함께 케탈을 형성하고;
RF는 H 또는 F이다.
상기 항에 있어서, 적어도 하나의 화합물이 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 조성물, 단위 용량, 또는 단위 제형:
Figure pct00003
상기 항에 있어서, 적어도 하나의 화합물이 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 조성물, 단위 용량, 또는 단위 제형:
Figure pct00004
식 중, C는 H 또는 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이고, 이들 각각은 임의로 치환되고;
B는 결합이거나, B는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
A는 결합이거나, A는 O, C(O), CR, CR2, 및 NR, 및 이의 조합으로부터 형성된 임의의 링커이고, 여기서 각각의 R은 독립적으로, 각각의 경우, 부재하여 이중 또는 삼중 결합을 형성하는 것, 수소인 것, 또는 임의로 치환된 알킬인 것으로부터 선택된다.
상기 항에 있어서, 적어도 하나의 화합물이 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 조성물, 단위 용량, 또는 단위 제형:
Figure pct00005
.
호스트 동물에서 당뇨병을 치료하는 방법으로서, 호스트 동물에게 상기 항 중 어느 한 항의 조성물, 단위 용량, 또는 단위 제형의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
호스트 동물에서 FLD를 치료하는 방법으로서, 호스트 동물에게 상기 항 중 어느 한 항의 조성물, 단위 용량, 또는 단위 제형의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
호스트 동물에서 NASH를 치료하는 방법으로서, 호스트 동물에게 상기 항 중 어느 한 항의 조성물, 단위 용량, 또는 단위 제형의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
호스트 동물에서 간 섬유증을 치료하는 방법으로서, 호스트 동물에게 상기 항 중 어느 한 항의 조성물, 단위 용량, 또는 단위 제형의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
호스트 동물에서 간 섬유증을 예방학적으로 치료하는 방법으로서, 호스트 동물에게 상기 항 중 어느 한 항의 조성물, 단위 용량, 또는 단위 제형의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
호스트 동물에서 HCC를 예방학적으로 치료하는 방법으로서, 호스트 동물에게 상기 항 중 어느 한 항의 조성물, 단위 용량, 또는 단위 제형의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
호스트 동물에서 폐 섬유증을 치료하는 방법으로서, 호스트 동물에게 상기 항 중 어느 한 항의 조성물, 단위 용량, 또는 단위 제형의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
호스트 동물에서 폐 섬유증을 예방학적으로 치료하는 방법으로서, 호스트 동물에게 상기 항 중 어느 한 항의 조성물, 단위 용량, 또는 단위 제형의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
호스트 동물에서 당뇨병의 치료를 위한 약제의 제조에서 상기 항 중 어느 한 항의 조성물, 단위 용량, 또는 단위 제형의 용도.
호스트 동물에서 FLD의 치료를 위한 약제의 제조에서 상기 항 중 어느 한 항의 조성물, 단위 용량, 또는 단위 제형의 용도.
호스트 동물에서 NASH의 치료를 위한 약제의 제조에서 상기 항 중 어느 한 항의 조성물, 단위 용량, 또는 단위 제형의 용도.
호스트 동물에서 간 섬유증의 치료 또는 예방학적 치료를 위한 약제의 제조에서 상기 항 중 어느 한 항의 조성물, 단위 용량, 또는 단위 제형의 용도.
호스트 동물에서 HCC의 예방학적 치료를 위한 약제의 제조에서 상기 항 중 어느 한 항의 조성물, 단위 용량, 또는 단위 제형의 용도.
호스트 동물에서 폐 섬유증의 치료 또는 예방학적 치료를 위한 약제의 제조에서 상기 항 중 어느 한 항의 조성물, 단위 용량, 또는 단위 제형의 용도.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 H이고, RA이 하이드록시 또는 이의 유도체인, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 H이고, RA가 하이드록시 또는 아실옥시인, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 H이고, RA가 클라디노실인, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 H이고, RA가 클라디노실이 아닌, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, Z와 RA가 부착된 탄소와 함께 C=O를 형성하는, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 데소사미닐인, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 데소사미닐이 아닌, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 데소사미닐 유도체인, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 데소사미닐 유도체가 데소사미닐과 비교하여 변형된 수소 결합을 갖는, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 데소사미닐 유도체가 데소사미닐과 비교하여 변형된 염기도를 갖는, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 데소사미닐 유도체의 질소가 데소사미닐과 비교하여 변형된 수소 결합을 갖는, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 데소사미닐 유도체의 질소가 데소사미닐과 비교하여 변형된 염기도를 갖는, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 데소사미닐 유도체의 산소가 데소사미닐과 비교하여 변형된 수소 결합을 갖는, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 O-아실 데소사미닐인, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 O-알킬 데소사미닐인, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 알킬이 C2-C18 알킬인, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 데소사미닐-N-옥사이드 또는 데스메틸 데소사미닐-N-옥사이드인, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 데스메틸 데소사미닐인, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 N-아실 데스메틸 데소사미닐인, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 N-치환된 데스메틸데소사미닐이고, 치환체가 에틸, 하이드록시에틸, 프로필, 아이소프로필, 하이드록시프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, 하이드록시-sec-부틸, 사이클로부틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 또는 프로파길인, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 N-치환된 비스데스메틸데소사미닐이고, 치환체가 에틸, 하이드록시에틸, 프로필, 아이소프로필, 하이드록시프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, 하이드록시-sec-부틸, 사이클로부틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 또는 프로파길인, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 치환체가 아이소프로필, 아이소부틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 또는 사이클로부틸인, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 치환체가 아이소프로필, 사이클로부틸, 2-하이드록시프로필, 또는 2-하이드록시-2-메틸프로필인, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 N-알킬 데스메틸 데소사미닐이고, 알킬이 C2-C18 알킬인, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 데스메틸 데소사미닐인, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 N-에틸 데스메틸 데소사미닐인, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 N-(2-하이드록시에틸) 데스메틸 데소사미닐인, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 N-프로파길 데스메틸 데소사미닐인, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 화학식의 라디칼인 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물:
Figure pct00006
식 중, 각각의 RN1은 독립적으로, 각각의 경우, H 및 아실, 및 알킬, 사이클로알킬, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 치환되고, 단 적어도 하나의 RN1은 메틸이 아니거나; RN1은 둘 다 부착된 질소와 함께 질소 함유 헤테로사이클을 형성하고; RO는 H 또는 아실, 또는 알킬, 사이클로알킬, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬, 이들 각각은 임의로 치환되거나; RO와 하나의 RN1은 부착된 원자와 함께 산소 및 질소 함유 헤테로사이클을 형성한다.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 헤테로사이클이 5 내지 7원의 고리 헤테로사이클인, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, RN1과 RO가 함께 옥사졸리디논, 또는 화학식의 이미노 옥사졸리디논을 형성하는, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물:
Figure pct00007
.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, RC가 하이드록시 또는 알콕시인, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, RC가 하이드록시인, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, RC가 메톡시인, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, RF가 F인, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, Q1이 하이드록시 또는 이의 유도체 또는 아미노 또는 이의 유도체인, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, Q1이 하이드록시 또는 이의 유도체인, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, Q1이 하이드록시 또는 아실옥시인, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, W11 및 W12가 둘 다 하이드록시인, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, W11과 W12가 함께 카보네이트를 형성하는, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, W11이 OH이고; W12가 H인, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, W11과 W12가 부착된 탄소 원자와 함께 카바메이트를 형성하고, 이의 질소가 화학식 C-B-A-의 라디칼로 치환되고, 여기서 C는 H 또는 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이고, 이들 각각은 임의로 치환되고; B는 결합이거나, B는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; A는 결합이거나, A는 O, C(O), CR, CR2, 및 NR, 및 이의 조합으로부터 형성된 임의의 링커이고, 각각의 R은 독립적으로, 각각의 경우, 부재하여 이중 또는 삼중 결합을 형성하는 것, 수소인 것, 또는 임의로 치환된 알킬인 것으로부터 선택되는, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, A가 알킬렌, 예를 들면, C3-C5 알킬렌, 또는 C4 알킬렌, 또는 (CH2)4인, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서, B가 이미다졸 라디칼인, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서, B가 1,2,3-트리아졸 라디칼인, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서, C가 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬 라디칼인, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서, C가 임의로 치환된 페닐인, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서, C가 아미노 치환된 페닐, 예를 들면, 3-아미노 치환된 페닐인, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 14-고리 매크로사이클인, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 15-고리 매크로사이클인, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 솔리트로마이신, 록시트로마이신, 아지트로마이신, 플루리트로마이신, 및 디리트로마이신, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 록시트로마이신 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 솔리트로마이신 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 에리트로마이신 민감성 박테리아에 대항하여 약 4 이상의 평균 MIC50을 갖는, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 에리트로마이신 민감성 박테리아에 대항하여 약 8 이상의 평균 MIC50을 갖는, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 에리트로마이신 민감성 박테리아에 대항하여 약 16 이상의 평균 MIC50을 갖는, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 에리트로마이신 민감성 박테리아에 대항하여 약 32 이상의 평균 MIC50을 갖는, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 실질적으로 항박테리아성이 아니거나, 임상적으로 유의미한 항박테리아 활성 또는 효능을 갖지 않는, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 낮은 간독성을 나타내는, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 음성 QT 효과, 예를 들면, QT 및/또는 tQT 연장을 나타내지 않는, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 알라닌 트랜스아미나제(ALT)를 임상적으로 유의미한 수준으로 증가시키지 않는, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST)를 임상적으로 유의미한 수준으로 증가시키지 않는, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 혈청 킬로미크론을 감소시키는, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 혈청 VLDL-콜레스테롤을 감소시키는, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 혈청 LDL-콜레스테롤을 감소시키는, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 혈청 HDL-콜레스테롤을 증가시키는, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 낮은 전체 혈당 수준을 야기하는, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 고혈당증의 감소를 야기하는, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 간 포도당신생합성의 억제를 야기하는, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 간 포도당신생합성의 억제 및/또는 염증의 감소를 야기하는, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 포도당-6-인산화효소(G6pc)의 발현(mRNA 수준) 또는 수준의 감소를 야기하는, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 과당-1,6-2인산화효소(FBPase)의 발현(mRNA 수준) 또는 수준의 감소를 야기하는, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 간에서 감소된 지방 침전을 야기하는, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 간의 억제된 담황색 착색을 야기하는, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 감소된 간 중량을 야기하는, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 감소된 간-대-신체 중량 비율을 야기하는, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 감소된 팽창, 감소된 간 팽창 변성, 및/또는 감소된 팽창 점수를 야기하는, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 약 50%, 약 70%, 약 80% 약 90%, 약 95%, 또는 그 이상의 팽창 감소를 야기하는, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물. 팽창은 0-10의 점수로서 표시될 수 있고, 따라서, 상기 퍼센트 개선은 상응하는 점수, 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 또는 5 등의 점수 변화로 표시되는 것이 이해된다. 그러나, 치료 효능은 팽창이, 10에서 9로, 5에서 4로, 또는 2에서 1로 감소하는 경우와 같이, 단일 지수만큼 적게 감소되는 경우에 확립되는 것으로 이해된다.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 팽창의 실질적으로 완전한 부재를 야기하는, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 감소된 지방증을 야기하는, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 감소된 간 섬유증을 야기하는, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 혈장 MIF의 증가를 야기하는, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 폐 섬유증의 감소를 야기하는, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 감소된 호중구 침윤을 야기하는, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 호스트 동물이 간 부전을 갖는, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 방사선에 대한 노출, 예를 들면, 방사선 치료법을 겪을 것이거나 겪고 있는 호스트 동물을 위한 예방학적 또는 치료학적 치료인, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 방사선에 대한 노출, 예를 들면, 방사선 치료법을 겪을 것이거나 겪고 있는 암 환자를 위한 예방학적 또는 치료학적 치료인, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물. 이론과 결부되지 않고, 실질적인 폐 염증은 방사선 치료법에 의해 발생하는 것으로 본 명세서에서 여겨진다. 따라서, 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물, 및 방법은 이러한 치료 전, 및 치료 후 둘다에서 사용될 수 있다.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 면역억제 치료 및/또는 폐 이식을 겪을 호스트 동물의 예방학적 또는 치료학적 치료인, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 전체 동물체 중량에 부정적인 효과를 야기하지 않는, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단계가 1일 2회 약 0.1-10, 0.1-5, 또는 0.3-2 ㎎/㎏의 용량을 포함하는, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단계가 1일 1회 또는 1일 2회 투여되는 약 1-600, 약 5-500, 약 10-400, 약 100-400, 약 200-400, 약 150-350, 약 50-300, 약 100-300, 약 150-250, 약 50-200, 또는 약 100-200㎎의 일일 용량을 포함하는, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단계가 1일 1회 또는 1일 2회 투여되는 약 500, 약 450, 약 400, 약 350, 약 300, 약 250, 약 200, 약 150, 또는 약 100㎎의 일일 용량을 포함하는, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단계가 1일 1회 또는 1일 2회 투여되는 약 300, 약 275, 약 260, 약 240, 약 225, 약 200, 약 175, 약 150, 또는 약 125㎎의 일일 용량을 포함하는, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단계가 1일 2회인, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단계가 1일 1회인, 단위 용량, 단위 제형, 방법, 용도, 또는 조성물.
NASH를 겪고 있는 환자가 NASH의 결과로서 발생한 심혈관 사망으로부터 일어난 사망을 겪을 수 있는 것이 본 명세서에서 인식되고 이해된다. 따라서, 화합물은 원치않는 심혈관 효과, 예를 들면, QT 효과를 유발하지 않는 추가의 특징을 갖는 것이 바람직하다고 이해된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물 및 방법은 스타틴의 공동투여 등과 같이, 지질 관리 치료법과 함께 사용될 필요가 없다.
NASH가 특정한 조건하에 간의 염증을 감소시킴으로써 치료될 수 있다는 것이 본 명세서에서 확인되었다. 또한 본 명세서에 기재된 화합물이 간 염증을 감소시키는 것이 본 명세서에서 확인되었다. 따라서, 이론과 결부되지 않고, NASH의 치료에서 화합물의 효능은 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법에 따라 투여되는 화합물의 항염증 효과로부터 적어도 부분적으로 발생하는 것으로 본 명세서에서 여겨진다.
또한 본 명세서에 기재된 화합물은 간 조직에 축적되는 것으로 본 명세서에서 확인되었다. 많은 치료법 영역에서, 간 청소는 치료제의 축적으로 인한 간에서의 역효과에 대한 가능성으로 인하여 덜 바람직한 경로인 것으로 인식된다. 그러나, 본 명세서에 기재된 질환의 치료를 위한 치료적 용량에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 효과적이지만, 유의미한 역효과를 유발할 만큼 높지 않은 수준으로, 간에 충분히 축적되는 것으로 확인되었다.
본 명세서에 기재된 화합물은 강한 항염증 활성을 갖는 것으로 확인되었다. 이론과 결부되지 않고, 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물, 방법, 및 용도의 효능은 적어도 부분적으로 이러한 항염증 성질로 인한 것으로 본 명세서에서 여겨진다. 또한 이론과 결부되지 않고, 염증은 FLD에서 관찰된 간 손상을 유발하거나 악화시키는데 유의미한 역할을 할 수 있는 것으로 본 명세서에서 여겨진다. 선택적인 항염증 효과는 특히 유용할 수 있는 것으로 본 명세서에서 이해된다.
각각의 상기 및 각각의 하기 실시형태 및 항에 있어서, 화학식은 화합물의 모든 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하고 나타낼 뿐만 아니라 화합물의 임의의 및 모든 수화물 및/또는 용매화물을 포함하는 것으로 이해된다. 화합물의 다양한 물리적 형태에서, 특정한 작용기, 예를 들면, 하이드록시, 아미노기 등은 물 및/또는 다양한 용매와 복합체 및/또는 배위 화합물을 형성하는 것이 인식된다. 따라서, 상기 화학식은 약제학적으로 허용 가능한 용매화물을 포함한 이러한 수화물 및/또는 용매화물의 설명인 것으로 이해된다.
각각의 상기 및 각각의 하기 실시형태 및 항에 있어서, 또한 화학식은 각각의 가능한 이성질체, 예를 들면, 입체이성질체 및 기하 이성질체를, 개별적으로 및 임의의 및 모든 가능한 혼합물 둘 다로, 포함하고 나타내는 것으로 이해된다. 각각의 상기 및 각각의 하기 실시형태에 있어서, 또한 화학식은 화합물의 임의의 및 모든 결정 형태, 부분 결정질 형태, 및 비결정질 및/또는 무정형 형태를 포함하고 나타내는 것으로 이해된다.
예시적인 유도체는 본 명세서에 기재된 화합물로부터 합성적으로 제조될 수 있는 화합물, 뿐만 아니라 본 명세서에 기재된 바와 유사한 방식이지만 출발 물질의 선택이 다르게 제조될 수 있는 화합물 둘 다를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이러한 유도체는 본 명세서에 기재된 다른 화합물의 제조에서 사용되는 화합물을 포함하여, 본 명세서에 기재된 화합물의 프로드러그, 하나 이상의 보호 또는 보호기를 포함하는 본 명세서에 기재된 화합물을 포함할 수 있다는 것이 이해된다.
각각의 상기 및 하기 실시형태 및 항은 본 명세서에 기재된 실시형태의 부분집합을 발생시키는 화학적으로 관련된 방식으로 조합될 수 있다는 것이 이해된다. 따라서, 모든 이러한 부분집합은 또한 본 명세서에 기재된 본 발명의 예시적인 실시형태인 것이 추가로 이해된다.
상기 및 하기 실시형태 및 항의 언급에 있어서, 특징의 모든 가능한 조합, 및 모든 가능한 아속 및 하위조합이 기재되는 것으로 이해된다.
본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있거나, 그렇지 않으면 다중 입체이성질체로서 존재할 가능성이 있을 수 있다. 하나의 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 본 발명은 임의의 특정한 입체화학 요건으로 한정되지 않고, 화합물, 및 조성물, 방법, 용도, 및 이들을 포함한 약제는 광학적으로 순수할 수 있거나, 라세미체 및 거울상이성질체의 다른 혼합물, 부분입체이성질체의 다른 혼합물 등을 포함하는 임의의 다양한 입체이성질체 혼합물일 수 있다는 것이 이해된다. 또한 입체이성질체의 이러한 혼합물은 하나 이상의 키랄 중심에서 단일 입체화학 배열을 포함할 수 있고, 하나 이상의 다른 키랄 중심에서 입체화학 배열의 혼합물을 포함하는 것이 이해된다.
유사하게, 본 명세서에 기재된 화합물은 기하학적 중심, 예를 들면, 시스, 트랜스, E, 및 Z 이중 결합을 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 본 발명은 임의의 특정한 기하 이성질체 요건으로 한정되지 않고, 화합물, 및 조성물, 방법, 용도, 및 이들을 포함한 약제는 순수할 수 있거나, 임의의 다양한 기하 이성질체 혼합물일 수 있다는 것이 이해된다. 또한 기하 이성질체의 이러한 혼합물은 하나 이상의 다른 이중 결합에서 기하학적 혼합물을 포함하여, 하나 이상의 이중 결합에서 단일 배열을 포함할 수 있다는 것이 이해된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬"은 탄소 원자의 쇄를 포함하고, 이는 임의로 분지된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알켄일" 및 "알킨일"은 각각 탄소 원자의 쇄를 포함하고, 이는 임의로 분지되고, 각각 적어도 하나의 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함한다. 알킨일은 또한 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있는 것으로 이해된다. 특정한 실시형태에 있어서, 알킬은 유리하게는 C1-C24, C1-C12, C1-C8, C1-C6, 및 C1-C4, 및 C2-C24, C2-C12, C2-C8, C2-C6, 및 C2-C4 등을 포함하는 한정된 길이의 것으로 추가로 이해된다. 예시적으로, C1-C8, C1-C6, 및 C1-C4, 및 C2-C8, C2-C6, 및 C2-C4 등을 포함하는 이러한 특정하게 한정된 길이의 알킬기는 저급 알킬로 지칭될 수 있다. 특정한 실시형태에 있어서, 알켄일 및/또는 알킨일은 각각 유리하게는 C2-C24, C2-C12, C2-C8, C2-C6, 및 C2-C4, 및 C3-C24, C3-C12, C3-C8, C3-C6, 및 C3-C4 등을 포함하는 한정된 길이의 것일 수 있는 것으로 추가로 이해된다. 예시적으로, C2-C8, C2-C6, 및 C2-C4, 및 C3-C8, C3-C6, 및 C3-C4 등을 포함하는 이러한 특정하게 한정된 길이의 알켄일 및/또는 알킨일기는 저급 알켄일 및/또는 알킨일로 지칭될 수 있다. 알킬, 알켄일, 및/또는 알킨일 기가 짧을수록 화합물에 친유성을 덜 부여할 수 있고, 따라서 상이한 약동학적 행동을 가질 것이 본 명세서에서 인식된다. 본 명세서에 기재된 본 발명의 실시형태에 있어서, 각각의 경우, 알킬의 언급은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬, 및 임의로 저급 알킬을 나타내는 것으로 이해된다. 본 명세서에 기재된 본 발명의 실시형태에 있어서, 각각의 경우, 알켄일의 언급은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알켄일, 및 임의로 저급 알켄일을 나타내는 것으로 이해된다. 본 명세서에 기재된 본 발명의 실시형태에 있어서, 각각의 경우, 알킨일의 언급은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킨일, 및 임의로 저급 알킨일을 나타내는 것으로 이해된다. 예시적인 알킬, 알켄일, 및 알킨일 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등, 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 함유하는 상응하는 기, 또는 이의 조합이지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬렌"은 탄소 원자의 이가 쇄를 포함하고, 이는 임의로 분지된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알켄일렌" 및 "알킨일렌"은 탄소 원자의 이가 쇄를 포함하고, 이는 임의로 분지되고, 각각 적어도 하나의 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함한다. 알킨일렌은 또한 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있는 것으로 이해된다. 특정한 실시형태에 있어서, 알킬렌은 유리하게는 C1-C24, C1-C12, C1-C8, C1-C6, 및 C1-C4, 및 C2-C24, C2-C12, C2-C8, C2-C6, 및 C2-C4 등을 포함하는 한정된 길이의 것인 것으로 추가로 이해된다. 예시적으로, C1-C8, C1-C6, 및 C1-C4, 및 C2-C8, C2-C6, 및 C2-C4 등을 포함하는 이러한 특정하게 한정된 길이의 알킬렌 기는 저급 알킬렌으로 지칭될 수 있다. 특정한 실시형태에 있어서, 알켄일렌 및/또는 알킨일렌은 각각 유리하게는 C2-C24, C2-C12, C2-C8, C2-C6, 및 C2-C4, 및 C3-C24, C3-C12, C3-C8, C3-C6, 및 C3-C4 등을 포함하는 한정된 길이의 것일 수 있는 것으로 추가로 이해된다. 예시적으로, C2-C8, C2-C6, 및 C2-C4, 및 C3-C8, C3-C6, 및 C3-C4 등을 포함하는 이러한 특정하게 한정된 길이의 알켄일렌 및/또는 알킨일렌기는 저급 알켄일렌 및/또는 알킨일렌으로 지칭될 수 있다. 알킬렌, 알켄일렌, 및/또는 알킨일렌 기가 짧을수록 화합물에 친유성을 덜 부여할 수 있고, 따라서 상이한 약동학적 행동을 가질 것으로 본 명세서에서 인식된다. 본 명세서에 기재된 본 발명의 실시형태에 있어서, 각각의 경우, 알킬렌, 알켄일렌, 및 알킨일렌의 언급은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬렌, 알켄일렌, 및 알킨일렌, 및 임의로 저급 알킬렌, 알켄일렌, 및 알킨일렌을 나타내는 것으로 이해된다. 예시적인 알킬기는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 아이소프로필렌, n-부틸렌, 아이소부틸렌, sec-부틸렌, 펜틸렌, 1,2-펜틸렌, 1,3-펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌, 옥틸렌 등이지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "사이클로알킬"은 탄소 원자의 쇄를 포함하고, 이는 임의로 분지되고, 적어도 쇄의 일부는 환식이다. 사이클로알킬알킬은 사이클로알킬의 부분집합인 것으로 이해된다. 사이클로알킬은 다환식일 수 있는 것으로 이해된다. 예시적인 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 2-메틸사이클로프로필, 사이클로펜틸에트-2-일, 아다만틸 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "사이클로알켄일"은 탄소 원자의 쇄를 포함하고, 이는 임의로 분지되고, 적어도 하나의 이중 결합을 포함하고, 적어도 쇄의 일부는 환식이다. 하나 이상의 이중 결합은 사이클로알켄일의 환식 부분 및/또는 사이클로알켄일의 비환식 부분에 있을 수 있는 것으로 이해된다. 사이클로알켄일알킬 및 사이클로알킬알켄일은 각각 사이클로알켄일의 부분집합인 것으로 이해된다. 사이클로알킬은 다환식일 수 있다는 것이 이해된다. 예시적인 사이클로알켄일은 사이클로펜테닐, 사이클로헥실에텐-2-일, 사이클로헵테닐프로페닐 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 사이클로알킬 및/또는 사이클로알켄일을 형성하는 쇄는 유리하게는 C3-C24, C3-C12, C3-C8, C3-C6, 및 C5-C6을 포함하는 한정된 길이의 것으로 추가로 이해된다. 각각 사이클로알킬 및/또는 사이클로알켄일을 형성하는 알킬 및/또는 알켄일 쇄가 짧을수록 화합물에 친유성을 덜 부여할 수 있고, 따라서 상이한 약동학적 행동을 가질 것으로 본 명세서에서 인식된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로알킬"은 탄소 및 적어도 하나의 헤테로원자 둘 다를 포함하고, 임의로 분지된 원자 쇄를 포함한다. 예시적인 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황을 포함한다. 특정한 변이에 있어서, 예시적인 헤테로원자는 또한 인, 및 셀레늄을 포함한다. 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클을 포함하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "사이클로헤테로알킬"은 탄소 및 적어도 하나의 헤테로원자 둘 다 포함하는 원자의 쇄, 예를 들면, 헤테로알킬을 포함하고, 임의로 분지되고, 적어도 쇄의 일부가 환식이다. 예시적인 헤테로원자은 질소, 산소, 및 황을 포함한다. 특정한 변이에 있어서, 예시적인 헤테로원자는 또한 인, 및 셀레늄을 포함한다. 예시적인 사이클로헤테로알킬은 테트라하이드로푸릴, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 퀴누클리디닐 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "아릴"은 일환식 및 다환식 방향족 카보사이클릭기를 포함하고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다. 본 명세서에 기재된 예시적인 방향족 카보사이클릭기는 페닐, 나프틸 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 방향족 헤테로사이클릭기를 포함하고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다. 예시적인 방향족 헤테로사이클릭기는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "아미노"는 NH2, 알킬아미노, 및 다이알킬아미노기를 포함하고, 여기서 다이알킬아미노에서 2개의 알킬기는 동일하거나 상이할 수 있고, 즉 알킬알킬아미노일 수 있다. 예시적으로, 아미노는 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노, 메틸에틸아미노 등을 포함한다. 추가로, 아미노알킬, 또는 아실아미노와 같이, 아미노가 다른 변형하거나 또 다른 용어에 의해 변형되는 경우, 용어 아미노의 상기 변이는 그 안에 포함되는 것으로 이해된다. 예시적으로, 아미노알킬은 H2N-알킬, 메틸아미노알킬, 에틸아미노알킬, 다이메틸아미노알킬, 메틸에틸아미노알킬 등을 포함한다. 예시적으로, 아실아미노는 아실메틸아미노, 아실에틸아미노 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "아미노 및 이의 유도체"는 본 명세서에 기재된 바와 같은 아미노, 및 알킬아미노, 알켄일아미노, 알킨일아미노, 헤테로알킬아미노, 헤테로알켄일아미노, 헤테로알킨일아미노, 사이클로알킬아미노, 사이클로알켄일아미노, 사이클로헤테로알킬아미노, 사이클로헤테로알켄일아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 아릴알켄일아미노, 아릴알킨일아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 헤테로아릴알켄일아미노, 헤테로아릴알킨일아미노, 아실아미노 등을 포함하고, 이들 각각은 임의로 치환된다. 용어 "아미노 유도체"는 또한 우레아, 카바메이트 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "하이드록시 및 이의 유도체"는 OH, 및 알킬옥시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 헤테로알킬옥시, 헤테로알켄일옥시, 헤테로알킨일옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알켄일옥시, 사이클로헤테로알킬옥시, 사이클로헤테로알켄일옥시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아릴알켄일옥시, 아릴알킨일옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴알켄일옥시, 헤테로아릴알킨일옥시, 아실옥시 등을 포함하고, 이들 각각은 임의로 치환된다. 용어 "하이드록시 유도체"는 또한 카바메이트 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "티오 및 이의 유도체"는 SH, 및 알킬티오, 알켄일티오, 알킨일티오, 헤테로알킬티오, 헤테로알켄일티오, 헤테로알킨일티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 사이클로헤테로알킬티오, 사이클로헤테로알켄일티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 아릴알켄일티오, 아릴알킨일티오, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴알킬티오, 헤테로아릴알켄일티오, 헤테로아릴알킨일티오, 아실티오 등을 포함하고, 이들 각각은 임의로 치환된다. 용어 "티오 유도체"는 또한 티오카바메이트 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "아실"은 포밀, 및 알킬카보닐, 알켄일카보닐, 알킨일카보닐, 헤테로알킬카보닐, 헤테로알켄일카보닐, 헤테로알킨일카보닐, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알켄일카보닐, 사이클로헤테로알킬카보닐, 사이클로헤테로알켄일카보닐, 아릴카보닐, 아릴알킬카보닐, 아릴알켄일카보닐, 아릴알킨일카보닐, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴알킬카보닐, 헤테로아릴알켄일카보닐, 헤테로아릴알킨일카보닐, 아실카보닐, 등을 포함하고, 이들 각각은 임의로 치환된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "카보닐 및 이의 유도체"는 C(O), C(S), C(NH)기 및 이의 치환된 아미노 유도체를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "카복실산 및 이의 유도체"는 CO2H기 및 이의 염, 및 이의 에스터 및 아마이드, 및 CN을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "설핀산 또는 이의 유도체"는 SO2H 및 이의 염, 및 이의 에스터 및 아마이드를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "설폰산 또는 이의 유도체"는 SO3H 및 이의 염, 및 이의 에스터 및 아마이드를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "설포닐"은 알킬설포닐, 알켄일설포닐, 알킨일설포닐, 헤테로알킬설포닐, 헤테로알켄일설포닐, 헤테로알킨일설포닐, 사이클로알킬설포닐, 사이클로알켄일설포닐, 사이클로헤테로알킬설포닐, 사이클로헤테로알켄일설포닐, 아릴설포닐, 아릴알킬설포닐, 아릴알켄일설포닐, 아릴알킨일설포닐, 헤테로아릴설포닐, 헤테로아릴알킬설포닐, 헤테로아릴알켄일설포닐, 헤테로아릴알킨일설포닐, 아실설포닐 등을 포함하고, 이들 각각은 임의로 치환된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "포스핀산 또는 이의 유도체"는 P(R)O2H 및 이의 염, 및 이의 에스터 및 아마이드를 포함하고, 여기서 R은 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로알킬, 헤테로알켄일, 사이클로헤테로알킬, 사이클로헤테로알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이고, 이들 각각은 임의로 치환된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "포스폰산 또는 이의 유도체"는 PO3H2 및 이의 염, 및 이의 에스터 및 아마이드를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "하이드록실아미노 및 이의 유도체"는 NHOH, 및 알킬옥실NH, 알켄일옥실NH, 알킨일옥실NH, 헤테로알킬옥실NH, 헤테로알켄일옥실NH, 헤테로알킨일옥실NH, 사이클로알킬옥실NH, 사이클로알켄일옥실NH, 사이클로헤테로알킬옥실NH, 사이클로헤테로알켄일옥실NH, 아릴옥실NH, 아릴알킬옥실NH, 아릴알켄일옥실NH, 아릴알킨일옥실NH, 헤테로아릴옥실NH, 헤테로아릴알킬옥실NH, 헤테로아릴알켄일옥실NH, 헤테로아릴알킨일옥실NH, 아실옥시 등을 포함하고, 이들 각각은 임의로 치환된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "하이드라지노 및 이의 유도체"는 알킬NHNH, 알켄일NHNH, 알킨일NHNH, 헤테로알킬NHNH, 헤테로알켄일NHNH, 헤테로알킨일NHNH, 사이클로알킬NHNH, 사이클로알켄일NHNH, 사이클로헤테로알킬NHNH, 사이클로헤테로알켄일NHNH, 아릴NHNH, 아릴알킬NHNH, 아릴알켄일NHNH, 아릴알킨일NHNH, 헤테로아릴NHNH, 헤테로아릴알킬NHNH, 헤테로아릴알켄일NHNH, 헤테로아릴알킨일NHNH, 아실NHNH 등을 포함하고, 이들 각각은 임의로 치환된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "임의로 치환"은 임의로 치환되는 라디칼 상의 다른 작용기에 의한 수소 원자의 대체를 포함한다. 이러한 다른 작용기는 예시적으로 아미노, 하이드록실, 할로, 티올, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 나이트로, 설폰산 및 이의 유도체, 카복실산 및 이의 유도체 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 예시적으로, 임의의 아미노, 하이드록실, 티올, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 및/또는 설폰산은 임의로 치환된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "임의로 치환된 아릴" 및 "임의로 치환된 헤테로아릴"은 임의로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 상의 다른 작용기에 의한 수소 원자의 대체를 포함한다. 본 명세서에서 아릴 치환체 또는 헤테로아릴 치환체로도 지칭되는 이러한 다른 작용기는 각각 예시적으로 아미노, 하이드록시, 할로, 티오, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 나이트로, 설폰산 및 이의 유도체, 카복실산 및 이의 유도체 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 예시적으로, 임의의 아미노, 하이드록시, 티오, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 및/또는 설폰산은 임의로 치환된다.
예시적인 치환체는 라디칼 -(CH2)xZX를 포함하지만 이에 한정되지 않고, 여기서 x는 0 내지 6의 정수이고, ZX는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알카노일옥시를 포함하는 알카노일옥시, 임의로 치환된 아로일옥시, C1-C6 알킬을 포함하는 알킬, C1-C6 알콕시를 포함하는 알콕시, C3-C8 사이클로알킬을 포함하는 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알콕시를 포함하는 사이클로알콕시, C2-C6 알켄일을 포함하는 알켄일, C2-C6 알킨일을 포함하는 알킨일, C1-C6 할로알킬을 포함하는 할로알킬, C1-C6 할로알콕시를 포함하는 할로알콕시, C3-C8 할로사이클로알킬을 포함하는 할로사이클로알킬, C3-C8 할로사이클로알콕시를 포함하는 할로사이클로알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, (C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬)아미노, 알킬카보닐아미노, N-(C1-C6 알킬)알킬카보닐아미노, 아미노알킬, C1-C6 알킬아미노알킬, (C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬)아미노알킬, 알킬카보닐아미노알킬, N-(C1-C6 알킬)알킬카보닐아미노알킬, 시아노, 및 나이트로로부터 선택되거나; ZX는 -CO2R4 및 -CONR5R6로부터 선택되고, 여기서 R4, R5, 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 아릴-C1-C6 알킬, 및 헤테로아릴-C1-C6 알킬로부터 각각의 경우 선택된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "프로드러그"는 일반적으로 생물학적 시스템에 투여되는 경우, 하나 이상의 자발적인 화학 반응(들), 효소-촉매 화학 반응(들), 및/또는 대사 화학 반응(들), 또는 이의 조합의 결과로서 생물학적 활성 화합물을 발생시키는 임의의 화합물을 나타낸다. 생체내, 프로드러그는 전형적으로 효소(예를 들면, 에스테라제, 아미다제, 포스파타제 등), 단순한 생물학적 화학작용, 또는 더 약물학적으로 활성인 약물을 생체내 유리시키거나 재발생시키는 다른 과정에 의해 활성화된다. 이러한 활성화는 내인성 호스트 효소, 또는 프로드러그의 투여 전, 후, 또는 동안, 호스트에 투여되는 비내인성 효소의 작용을 통해 발생할 수 있다. 프로드러그 사용의 추가적인 설명은 미국 특허 제5,627,165호에 기재된다. 프로드러그는 유리하게는 목표, 예를 들면, 표적화된 전달, 안전성, 안정성 등이 달성되는 대로 원래 약물로 전환된 후, 프로드러그를 형성하는 기의 방출된 잔여의 후속적인 제거가 수행되는 것으로 인식된다.
프로드러그는 궁극적으로 생체내 절단되는 기를 화합물에 존재하는 하나 이상의 작용기, 예를 들면, -OH-, -SH, -CO2H, -NR2에 부착함으로써 본 명세서에 기재된 화합물로부터 제조될 수 있다. 예시적인 프로드러그는 기가 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카보닐옥시알킬 뿐만 아니라 하이드록실의 에스터, 티올 및 아민이고, 부착된 기가 아실기, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 포스페이트 또는 설페이트인 카복실레이트 에스터를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 또한 활성 에스터로 지칭된 예시적인 에스터는 1-인다닐, N-옥시석신이미드; 아실옥시알킬기, 예를 들면, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, β-아세톡시에틸, β-피발로일옥시에틸, 1-(사이클로헥실카보닐옥시)프로프-1-일, (1-아미노에틸)카보닐옥시메틸 등; 알콕시카보닐옥시알킬기, 예를 들면, 에톡시카보닐옥시메틸, α-에톡시카보닐옥시에틸, β-에톡시카보닐옥시에틸 등; 다이-저급 알킬아미노 알킬기, 예를 들면, 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이에틸아미노메틸, 다이에틸아미노에틸 등을 포함하는 다이알킬아미노알킬기; 2-(알콕시카보닐)-2-알켄일기, 예를 들면, 2-(아이소부톡시카보닐)펜트-2-에닐, 2-(에톡시카보닐)부트-2-에닐 등; 및 락톤기, 예를 들면, 프탈리딜, 다이메톡시프탈리딜 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
추가의 예시적인 프로드러그는 화학 잔기, 예를 들면, 본 명세서에 기재된 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 증가시키는 작용을 하는 아마이드 또는 인기를 함유한다. 아미노기에 대한 추가의 예시적인 프로드러그는(C3-C20)알카노일; 할로-(C3-C20)알카노일; (C3-C20)알케노일; (C4-C7)사이클로알카노일; (C3-C6)-사이클로알킬(C2-C16)알카노일; 임의로 치환된 아로일, 예를 들면, 치환되지 않은 아로일, 또는 할로겐, 시아노, 트라이플루오로메탄설포닐옥시, (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 아로일, 이들 각각은 1 내지 3개의 할로겐 원자 중 하나 이상으로 임의로 추가로 치환되는 것; 임의로 치환된 아릴(C2-C16)알카노일 및 임의로 치환된 헤테로아릴(C2-C16)알카노일, 예를 들면, 치환되지 않거나 할로겐, (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 이들 각각은 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 추가로 치환되는 것; 및 헤테로아릴 잔기에서 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 및 알카노일 잔기에서 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 헤테로아릴알카노일, 예를 들면, 치환되지 않거나 할로겐, 시아노, 트라이플루오로메탄설포닐옥시, (C1-C3)알킬, 및 (C1-C3)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 헤테로아릴 라디칼, 이들 각각은 임의로 1 내지 3개의 할로겐 원자로 추가로 치환되는 것을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 예시된 기는 예시적이지만 배타적이지 않으며, 통상적인 공정에 의해 제조될 수 있다.
프로드러그 그 자체는 유의미한 생물학적 활성을 갖지 않지만, 대신에 생체내 투여 후, 하나 이상의 자발적인 화학 반응(들), 효소-촉매 화학 반응(들), 및/또는 대사 화학 반응(들), 또는 이의 조합을 겪고 생물학적 활성이거나 생물학적 활성 화합물의 전구체인 본 명세서에 기재된 화합물을 생산할 수 있는 것으로 이해된다. 그러나, 몇몇 경우에서, 프로드러그는 생물학적 활성인 것으로 인식된다. 또한 프로드러그는 종종 개선된 경구 생체이용률, 약력학적 반감기 등을 통해 약물 효능 또는 안전성의 개선을 제공할 수 있다는 것이 인식된다. 프로드러그는 또한 단순하게 바람직하지 않은 약물 성질을 가리거나 약물 전달을 개선시키는 기를 포함하는 본 명세서에 기재된 화합물의 유도체를 나타낸다. 예를 들면, 하나 이상의 본 명세서에 기재된 화합물은 임상학적 약물 적용에서 약물학적, 약제학적, 또는 약동학적 장벽이 될 수 있는, 유리하게는 차단되거나 최소화되는 바람직하지 않은 성질, 예를 들면, 낮은 경구 약물 흡수, 부위 특이성 부족, 화학 불안정성, 독성, 및 불량한 환자 수용도(좋지 못한 맛, 악취, 주사 부위의 통증 등) 등을 나타낼 수 있다. 프로드러그, 또는 가역적인 유도체를 사용하는 기타 전략은 약물의 임상학적 적용의 최적화에 유용할 수 있다는 것이 인식된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "이탈기"는 부착되는 원자에 친전자성 위치를 발생시켜 친핵체가 원자의 친전자성 위치에 첨가될 수 있도록 하는 반응성 작용기이다. 예시적인 이탈기는 할로겐, 임의로 치환된 페놀, 아실옥시기, 설폰옥시기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이러한 이탈기는 알킬, 아실 등에 존재할 수 있다는 것이 이해된다. 이러한 이탈기는 또한, 이탈기가 아실 상에 존재하는 경우와 같이, 활성화 기로서 본 명세서에서 지칭될 수 있다. 추가로, 통상적인 펩타이드, 아마이드, 및 에스터 커플링제, 예를 들면, 이에 한정되지 않지만, PyBop, BOP-Cl, BOP, 펜타플루오로페놀, 아이소부틸클로로포르메이트 등은 카보닐기 상에 본 명세서에 정의된 바와 같은 이탈기를 포함하는 다양한 중간체를 형성한다.
본 명세서에 기재된 모든 예에서, 임의의 변수에 대한 정수의 범위의 언급은 언급된 범위, 범위 내의 모든 개별적인 수, 및 변수에 대한 모든 가능한 하위범위를 기재하는 것으로 이해된다. 예를 들면, n이 0 내지 8의 정수라는 언급은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8의 개별적이고 선택 가능한 값, 예를 들면, n은 0이거나, n은 1이거나, n은 2인 범위를 기재한다. 추가로, n이 0 내지 8의 정수라는 언급은 또한 각각 및 모든 하위범위를 기재하고, 이들 각각은 추가의 실시형태의 기초를 이룰 수 있고, 예를 들면, n은 1 내지 8, 1 내지 7, 1 내지 6, 2 내지 8, 2 내지 7, 1 내지 3, 2 내지 4 등의 정수이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "조성물"은 일반적으로 특정된 성분을 특정된 양으로 포함하는 임의의 제품, 뿐만 아니라 특정한 양의 특정한 성분의 조합을 직접적으로 또는 간접적으로 야기하는 임의의 제품을 나타낸다. 본 명세서에 기재된 조성물은 단리된 본 명세서에 기재된 화합물 또는 본 명세서에 기재된 화합물의 염, 용액, 수화물, 용매화물, 및 기타 형태로부터 제조될 수 있다는 것이 이해된다. 또한 조성물은 본 명세서에 기재된 화합물의 다양한 무정형, 비무정형, 부분 결정질, 결정질, 및/또는 기타 형태학적 형태로부터 제조될 수 있다는 것이 이해된다. 또한 조성물이 본 명세서에 기재된 화합물의 다양한 수화물 및/또는 용매화물로부터 제조될 수 있다는 것이 이해된다. 따라서, 본 명세서에 기재된 화합물로 언급된 이러한 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 화합물의 각각의, 또는 임의의 조합의 다양한 형태학적 형태 및/또는 용매화물 또는 수화물 형태를 포함하는 것으로 이해된다. 추가로, 조성물은 본 명세서에 기재된 화합물의 다양한 공결정으로부터 제조될 수 있다는것이 이해된다.
예시적으로, 조성물은 하나 이상의 담체, 희석제, 및/또는 부형제를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이를 함유한 조성물은 본 명세서에 기재된 방법에 적절한 임의의 통상적인 제형으로 치료학적 유효량으로 제형화될 수 있다. 이러한 제형을 포함하는 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이를 함유한 조성물은 공지된 과정을 이용하여, 본 명세서에 기재된 방법을 위한 광범위하게 다양한 통상적인 경로에 의해 광범위하게 다양한 제형으로 투여될 수 있다(일반적으로 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (21st ed., 2005)]을 참조한다).
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료학적 유효량"은 치료 중인 질환 또는 장애의 증상의 완화를 포함하여 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는, 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 끌어내는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 나타낸다. 하나의 측면에 있어서, 치료학적 유효량은 임의의 의학 치료에 적용 가능한 합리적인 이익/위험 비율로 질환 또는 질환의 증상을 치료하거나 완화시킬 수 있는 것이다. 그러나, 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물의 총 일일 용량은 적절한 의학적 판단의 범위 내에서 담당 의사에 의해 결정될 수 있다는 것이 이해된다. 임의의 특정한 환자에 특이적인 치료학적-유효 용량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특이적인 화합물의 활성; 사용되는 특이적인 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식단; 투여 시간, 투여 경로, 및 사용되는 특이적인 화합물의 배출률; 치료 기간; 사용되는 특이적인 화합물과 조합으로 또는 동시적으로 사용되는 약물; 및 통상의 지식을 가진 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에게 잘 알려진 이와 같은 인자들을 포함하는 다양한 인자에 따라 좌우될 것이다.
또한 단일요법 또는 병행요법인지 여부와 관계없이, 치료학적 유효량은 유리하게는 하나 이상의 본 명세서에 기재된 화합물의 투여 동안 발생할 수 있는 임의의 독성, 또는 기타 바람직하지 않은 부작용을 참조하여 선택되는 것으로 인식된다. 추가로, 본 명세서에 기재된 병행요법은 이러한 독성, 또는 기타 바람직하지 않은 부작용을 나타내는 화합물의 낮은 용량의 투여를 허용할 수 있다는 것이 인식되고, 이러한 낮은 용량은 병행요법의 부재하에 투여되는 것보다 낮은 독성의 역치 또는 낮은 치료의 창을 갖는다.
본 명세서에 기재된 예시적인 투여량 및 투여 프로토콜 이외에, 본 명세서에 기재된 화합물의 임의의 하나 이상의 혼합물의 유효량은 공지된 기술의 사용 및/또는 동등한 상황하에 수득된 결과를 관찰함으로써 담당 진단자 또는 의사에 의해 용이하게 결정될 수 있다는 것이 이해된다. 유효량 또는 용량의 결정에 있어서, 인간을 포함한 포유동물의 종, 이의 크기, 연령, 및 일반 건강, 포함된 특이적인 질환 또는 장애, 질환 또는 장애의 관련도 또는 중증도, 개별적인 환자의 반응, 투여된 특정 화합물, 투여 방식, 투여된 제제의 생체이용률 특성, 선택된 투여 계획, 수반된 약제의 사용, 및 기타 관련 상황을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다수의 인자가 담당 진단자 또는 의사에 의해 고려된다.
청구된 조합의 각각의 화합물의 투여량은 투여 방법, 치료되는 상태, 상태가 치료거나 예방되는지 여부와 관계없이 상태의 중증도, 및 치료되는 사람의 연령, 중량, 및 건강을 포함하는 몇몇 인자에 따라 좌우된다. 추가로, 특정한 환자에 대한 약리유전학(치료의 약동학적, 약력학적 또는 효능 프로파일에 대한 유전형의 효과) 정보는 사용된 투여량에 영향을 미칠 수 있다.
본 명세서에 기재된 방법에서, 공투여, 또는 조합의 개별적인 구성분은 동시발생적으로, 동시에, 순차적으로, 개별적으로 또는 단일 약제학적 제형으로 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있는 것으로 이해된다. 공투여된 화합물 또는 조성물이 별개의 제형으로 투여되는 경우, 일당 각각의 화합물에 대하여 투여되는 투여량의 수는 동일하거나 상이할 수 있다. 화합물 또는 조성물은 투여의 동일하거나 상이한 경로를 통해 투여될 수 있다. 화합물 또는 조성물은 동시 또는 교대 계획에 따라, 치료법의 과정 동안 동일하거나 상이한 시간에, 동시에 분리된 또는 단일 형태로, 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "투여"는 경구(po), 정맥내(iv), 근육내(im), 피하(sc), 경피, 흡입, 구강, 눈, 설하, 질, 직장 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물을 호스트 동물에 도입하는 모든 수단을 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 통상적인 비독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보조제, 및/또는 비히클을 함유하는 단위 제형 및/또는 제형으로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 예시적인 형태는 정제, 캡슐제, 엘릭서제, 시럽 등을 포함한다.
비경구 투여를 위한 예시적인 경로는 정맥내, 동맥내, 복강내, 경막외, 요도내, 흉골내, 근육내 및 피하, 뿐만 아니라 비경구 투여의 임의의 다른 기술 인식된 경로를 포함한다.
예시적으로, 투여는 전신적 및 국소적 사용 둘 다, 예를 들면, 질환, 부상, 또는 결함 부위, 또는 특정한 기관 또는 조직계에 국소적으로 투여되는 경우를 포함한다. 예시적인 국소적 투여는 개복술 동안, 또는 질환, 손상, 또는 결함 부위가 접근 가능한 경우, 다른 과정 동안 수행될 수 있다. 대안적으로, 국소적 투여는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물이 호스트 동물이 치료되는 다중의 다른 비표적 부위에 일반적인 분포 없이, 부위에 국소적으로 침착되는 비경구 전달을 사용하여 수행될 수 있다. 추가로 국소적 투여는 손상 부위에 직접적으로, 또는 주위 조직에 국소적으로 수행될 수 있다. 기관 등과 같은 특정 조직 유형에 국소적 전달에 관한 유사한 변이가 또한 본 명세서에 기재된다.
본 명세서에 기재된 질환, 투여 경로, 및/또는 화합물 및/또는 조성물이 국소적으로 또는 전신적으로 투여되는지 여부에 따라, 약 1 ㎍/kg 내지 약 1 g/kg 범위에 속하는 용량을 포함하여 광범위한 허용 투여량이 본 명세서에서 고려된다. 투여량은 단일 또는 분리될 수 있고, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 심지어 2일 1회, 1주 1회, 1개월 1회, 사분기 1회 등을 포함하여 광범위하게 다양한 프로토콜에 따라 투여될 수 있다. 이러한 각각의 경우, 본 명세서에 기재된 치료학적 유효량은 투여의 예, 또는 대안적으로 투여 프로토콜에 의해 투여되는 바와 같이 총 1일, 1주, 1개월 또는 사분기 용량에 상응하는 것으로 이해된다.
하나 이상의 본 명세서에 기재된 화합물을 사용하여 FLD 또는 폐 섬유증의 하나 이상의 효과를 치료하거나 완화시키기 위한 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물, 및 방법의 효과적인 사용은 질환의 동물 모델, 예를 들면, 쥐과, 개과, 돼지과, 및 비인간 영장류 동물 모델을 기반으로 할 수 있다. 예를 들면, 인간에서 FLD 또는 폐 섬유증은 기능의 손실 및/또는 증상의 발달을 특징으로 할 수 있고, 각각은 동물, 예를 들면, 마우스, 및 다른 대리 시험 동물, 예를 들면, 본 명세서에 기재된 것들에서 유발될 수 있다는 것이 이해된다.
하기 실시예는 추가로 본 발명의 특정한 실시형태를 설명하지만; 하기 예시적인 실시예는 어떠한 방식으로도 본 발명을 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
실시예. 하기 약칭이 본 명세서에서 사용된다: 알라닌 아미노트랜스페라제(ALT); 에마톡실린 및 에오신(HE); 고지방식(HFD); 뮤린 백혈병 바이러스 역전사효소(MMLV-RT); 비알콜성 지방간 질환(NAFLD); NAFLD 활성도 점수(NAS); 비알코올성 지방간염(NASH); 표준 편차(SD); 특정 병원균 부재(SPF); 스텔릭 동물 모델(STAM); 및 스트렙토조토신(STZ).
실시예. 예시적으로, 시험 화합물을 비히클, 예를 들면, 0.5% 메틸셀룰로스 + 0.2% 트윈(Tween)(등록상표) 80 중에 제형화하고, 경구적으로, 예를 들면, 각각의 용량에 대하여 10 ㎖/kg 용적으로 투여한다.
실시예. NASH-HCC(STAM(상표명)) 모델. C57BL/6(15-일-임신 암컷) 마우스를 찰스 리버 라보라토리스 재팬(Charles River Laboratories Japan)(일본의 가나가와현에 소재)으로부터 입수한다. 숫컷 새끼를 연구를 위하여 선택한다. 생후 2일에 스트렙토조토신(STZ, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 미국 소재) 용액 200 ㎍의 단일 피하 주사 후, 4주 연령에 시작하는 HFD(57 kcal% 지방, cat#: HFD32, CLEA 재팬(CLEA Japan), 일본 소재)의 공급으로 숫컷 마우스에서 NASH를 유도한다. 5주 연령에, 마우스를 대조군 및 하나 이상의 처리군(일반적으로 군당 8마리 마우스)로 나눈다. 동물을 9주 연령에 희생시키고, 생화학적, 조직학적, 및 유전자 발현 분석을 수행한다.
연구에서 사용된 모든 동물은 지방 규제에 따라 가두고 돌본다. 시험 동물을 온도(23 ± 2℃), 습도(45 ± 10%), 조명(12-시간 인공광 및 암 주기; 8:00에서 20:00까지 빛) 및 공기 교환의 제어된 조건하에 SPF 시설에서 유지한다. 실험실에서 고압(20 ± 4 Pa)을 유지한다. 시험 동물은 케이지당 최대 4마리의 마우스로 폴리카보네이트 케이지 KN-600(나츠메 세이사쿠소(Natsume Seisakusho), 일본 소재)에 가둔다. 살균된 PULMASμ(매터리얼 리서치 센터(Material Research Center), 일본 소재)를 침구로 사용하고 1주에 1회 교체한다. 살균된 고체 HFD를 임의 공급하고, 케이지 상부의 금속 리드 내에 놓는다. 고무 마개 및 스트로우 튜브가 장착된 물병으로부터 순수한 물을 임의 공급한다. 물병은 1주에 1회 교체하고, 세척하고, 오토클레이브에서 살균하고, 재사용한다.
일반적으로, 상승된 NAFLD 활성도 점수(NAS) ≥5, 지방증, 및 상승된 ALT는 6주에 분명해지고, NASH는 7주에 분명해지고, 동모양혈관주위 섬유증은 9주에 분명해지고, 결절은 12주에 분명해지고, HCC는 16주에 분명해진다. 마우스에서 동모양혈관주위 섬유증은 인간에서 NASH에 대한 모델인 것이 본 명세서에서 이해된다(Fujii et al., Med Mol Morphol 46: 141-152(2013)).
5주-9주 동안(35 ± 2일에 출발), 시험 화합물을 처리군(각각 8마리의 마우스)에 10 ㎖/kg로 희석된 다양한 용량으로 다양한 투여 프로토콜에 따라 투여(일반적으로 경구)하고, 제2 군(8마리 마우스)에는 오직 비히클만을 투여한다. 동물을 9주에 희생시킨다.
실시예. 전체 혈액 및 혈장 생화학의 측정. LIFE CHECK(EIDIA, 일본 소재)를 사용하여 전체 혈액에서 비단식 혈당을 측정하였다. 혈장 생화학을 위하여, 혈액을 항응고제(노보-헤파린(Novo-Heparin), 모키다 파마슈티컬(Mochida Pharmaceutical), 일본 소재)와 함께 폴리프로필렌 튜브에 수집하고, 1,000 xg에서 15분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 상청액을 수집하고, 사용할 때까지 -80℃에서 보관하였다. 혈장 ALT 수준을 FUJI DRI-CHEM 7000(후지필름(Fujifilm), 일본 소재)로 측정하였다. 혈장 인슐린, MIF 및 IL-22를 각각 울트라 센서티브 마우스 인슐린 ELISA 키트(모리나가 인스티튜트 오브 바이올로지컬 사이언스(Morinaga Institute of Biological science), 일본 소재), 마우스 대식세포 이동 저해 인자(MIF) ELISA(카미야 바이오메티칼(Kamiya Biomedical), 미국 소재), 콴티킨 ELISA 마우스/래트 IL-22 면역검정 키트(R&D 시스템스(R&D Systems), 미국 소재)로 정량하였다.
실시예. 혈청 생화학의 측정. 혈청 생화학을 위하여, 혈액을 항응고제 부재하에 폴리프로필렌 튜브에 수집하고, 실온에서 30분 동안, 4℃에서 1시간 동안 배양한 다음, 1,000 xg에서 15분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 상청액을 수집하고, 사용할 때까지 -80℃에서 보관하였다. 혈청 트라이글리세라이드, HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, VLDL-콜레스테롤, 및 킬로미크론(ULDL)을 스카이라이트 바이오테크 인크(Skylight Biotech Inc.)(일본 소재)에서 HPLC로 정량하였다.
실시예. 간 생화학-간 트라이글리세라이드 함량의 측정. 간 총 지질-추출물을 폴치(Folch) 방법(Folch J. et al., J. Biol. Chem., 1957;226:497)으로 수득한다. 간 샘플을 클로로포름-메탄올(2:1, v/v) 중에서 균질화시키고, 밤새 실온에서 배양하였다. 클로로포름-메탄올-물(8:4:3, v/v/v)로 세척한 후, 추출물을 건조물로 증발시키고, 아이소프로판올 중에 용해시킨다. 간 트라이글리세라이드(TG) 및 콜레스테롤 함량을 각각 트라이글리세라이드 E-시험 및 콜레스테롤 E-시험(와코 퓨어 케미칼 인더스트리스(Wako Pure Chemical Industries), 일본 소재)로 측정한다. 트라이글리세라이드 함량이 검출 한계를 초과하는 경우, 추출물을 아이소프로판올 중에 2배로 희석한다.
실시예. 조직병리학적 분석. HE 염색을 위하여, 부앙(Bouin) 용액에 미리 고정되고 릴리-메이어(Lillie-Mayer)의 에마톡실린(무토 퓨어 케미칼(Muto Pure Chemicals), 일본 소재) 및 에오신 용액(와코 퓨어 케미칼 인더스트리스)으로 염색된 좌측 간 조직의 파라핀 조각으로부터 절편을 절단한다. NAFLD 활성도 점수(NAS)를 클라이너(Kleiner)의 기준(Kleiner DE. et al., Hepatology, 2005;41:1313)에 따라 계산한다. 지방증 및 간세포 팽창이 있는 NAS ≥ 5가 일반적으로 NASH 진단으로 간주된다.
Figure pct00008
실시예. 콜라겐 침전(섬유증의 측정)을 가시화하기 위하여, 부앙 고정된 좌측 간 절편을 피크로-시리우스 레드 용액(발데크(Waldeck), 독일 소재)으로 염색한다.
실시예. 면역조직화학(염증의 측정)을 위하여, 티슈-테크(Tissue-Tek) O.C.T. 화합물에 삽입되고 아세톤에 고정된 냉동된 간 조직으로부터 절편을 절단한다. 0.03% H2O2을 5분 동안 사용하여 내인성 과산화효소 활성을 차단한 다음, 블록 에이스(Block Ace)(다이닛폰 스미토모 파르마(Dainippon Sumitomo Pharma), 일본 소재)로 10분 동안 배양하였다. 절편을 항-F4/80 항체(BMA 바이오데미칼스(BMA Biomedicals), 스위스 소재)로 200배 희석, 항-CK-18 항체(라이프스팬 바이오사이언시스(LifeSpan BioSciences), 미국 소재) 또는 항-Gr-1 항체(배양 상청액)로 50배 희석하여 밤새 4℃에서 배양하였다. F4/80은 간에서 대식세포 및 쿠퍼 세포를 위한 마커이고; CK-18 항체는 손상된 간세포에서 세포골격을 측정하고; 항-Gr-1 항체는 호중구 반응을 측정한다. 2차 항체(HRP-고트 항-래트 항체, 인비트로겐(Invitrogen), 미국 소재)와 배양 후, 3,3'-다이아미노벤지딘/H2O2 용액(니키레이(Nichirei), 일본 소재)을 사용하여 효소-기질 반응을 수행한다.
실시예. 섬유증 영역의 정량 분석을 위하여, 디지탈 카메라(DFC280; 라이카(Leica), 독일 소재)를 200배 배율로 사용하여 시리우스 레드-염색된 절편의 명시야 이미지를 중심 정맥 주변에서 캡쳐하고, 이미지제이(ImageJ) 소프트웨어(미국 국립보건원(National Institute of Health), 미국 소재)를 사용하여 5 필드/절편의 양성 영역을 측정한다. 염증 영역의 정량 분석을 위하여, 디지탈 카메라(DFC280; 라이카, 독일 소재)를 200배 배율로 사용하여 F4/80-면역염색된 절편의 명시야 이미지를 중심 정맥 주변에서 캡쳐하고, 이미지제이 소프트웨어(미국 국립보건원, 미국 소재)를 사용하여 5 필드/절편의 양성 영역을 측정한다.
실시예. 통계적 시험. 그래프패드 프리즘 4(GraphPad Prism 4)(그래프패드 소프트웨어(GraphPad Software), 미국 소재), 또는 동등한 장치에서 스튜던트 t-시험을 사용하여 통계 분석을 수행한다. P 값<0.05는 통계적으로 유의미하다고 간주된다. 일방 t-시험이 P 값<0.10으로 돌아온 경우, 추세 또는 경향이 추정된다. 결과는 평균 ± SD로 표시된다. 비히클 처리군의 통계적 유의미함은 일반적으로 적절하게 정상 군과 비교하여 나타낸다. 본 명세서에 기재된 화합물로 처리된 군의 통계적 유의미함은 일반적으로 적절하게 비히클 처리군과 비교하여 나타낸다.
실시예. 예시적인 용량 반응 시험 군. 1군-정상. 9주 연령까지, 8마리의 정상 마우스를 임의의 치료 없이 정상 식단을 임의 공급한다. 2군-비히클. 5주 내지 9주 연령에, 8마리의 NASH 마우스에 1일 2회 10 ㎖/kg 용량으로 비히클(0.5% w/v 메틸셀룰로스 + 0.2% 트윈(등록상표)80)을 경구 투여한다. 3군-솔리트로마이신 5 ㎎/㎏. 5주 내지 9주 연령에, 8마리의 NASH 마우스에 아침에 솔리트로마이신 보충된 비히클을 5 ㎎/㎏ 용량으로 투여하고 저녁에 비히클을 경구 투여한다(5 ㎎/㎏/일). 4군-솔리트로마이신 10 ㎎/㎏. 5주 내지 9주 연령에, 8마리의 NASH 마우스에 솔리트로마이신 보충된 비히클을 1일 2회 10 ㎎/㎏ 용량으로 경구 투여한다(20 ㎎/㎏/일). 5군-솔리트로마이신 25 ㎎/㎏. 5주 내지 9주 연령에, 8마리의 NASH 마우스에 솔리트로마이신 보충된 비히클을 1일 2회 25 ㎎/㎏ 용량으로 경구 투여한다(50 ㎎/㎏/일). 6군-솔리트로마이신 50 ㎎/㎏. 5주 내지 9주 연령에, 8마리의 NASH 마우스에 솔리트로마이신 보충된 비히클을 1일 1회 50 ㎎/㎏ 용량으로 경구 투여한다(50 ㎎/㎏/일).
Figure pct00009
실시예. 평균 체중. 비히클 군은 정상 군과 비교하여 희생일의 평균 체중에서 유의미한 감소를 나타냈다. 4군은 비히클 군과 비교하여 평균 체중에서 유의미한 감소를 나타냈다. 비히클 군과 임의의 3, 5, 또는 6군 사이에서는 희생일의 평균 체중에서 유의미한 차이가 존재하지 않았다. 이론과 결부되지 않고, 4군에서 평균 체중의 감소는 용량 또는 시험 화합물과 관계된 것이 아니라, 대신에 처리군에서 시험 동물의 적은 숫자를 반영한 것으로 본 명세서에서 여겨진다.
실시예. 간 중량. 비히클 군은 정상 군과 비교하여 평균 간 중량에서 유의미한 증가(p<0.001)를 나타냈다. 비히클 군과 솔리트로마이신 5 ㎎/㎏ 군 사이에서 간 중량의 통계적으로 유의미한 차이가 존재하지 않았지만, 평균 간 중량은 용량 증가에 따라 감소하는 경향이 있었다. 솔리트로마이신 10 ㎎/㎏ 및 25 ㎎/㎏ 군은 비히클 군과 비교하여 평균 간 중량에서 유의미한 감소(각각 p<0.01 및 p<0.001)를 나타냈다. 솔리트로마이신 25 ㎎/㎏ 군에 있어서 간 중량은 정상 군과 수적으로 유사한 것으로 관찰된다. 이론과 결부되지 않고, 본 명세서에 기재된 화합물은 질환의 이러한 증상에 치료력이 있는 것으로 본 명세서에서 여겨진다.
실시예. 간-체중 비율(도 1). 비히클 군은 정상 군과 비교하여 평균 간-체중 비율에서 유의미한 증가(p<0.001)를 나타냈다. 비히클 군과 솔리트로마이신 5 ㎎/㎏ 또는 10 ㎎/㎏ 군 사이에서 비율의 통계적으로 유의미한 차이가 존재하지 않았지만, 평균 간-체중 비율은 용량 증가에 따라 감소하는 경향이 있었다. 솔리트로마이신 25 ㎎/㎏ 군은 비히클 군과 비교하여 평균 간-체중 비율에서 유의미한 감소(p<0.01)를 나타냈다. 이론과 결부되지 않고, 평균 간 중량의 감소는 치료 효능을 나타내는 것으로 본 명세서에서 여겨진다.
Figure pct00010
실시예. 전체 혈당(도 2 및 표 1). 비히클 군은 정상 군과 비교하여 전체 혈당 수준에서 유의미한 증가(p<0.001)를 나타냈다. 비히클 군과 솔리트로마이신 5 ㎎/㎏ 또는 10 ㎎/㎏ 군 사이에서 전체 혈당 수준의 통계적으로 유의미한 차이가 존재하지 않았지만, 전체 혈당 수준은 용량 증가에 따라 감소하는 경향이 있었다. 솔리트로마이신 25 ㎎/㎏ 군은 비히클 군과 비교하여 전체 혈당 수준에서 유의미한 감소(p<0.05)를 나타냈다. 추가로, 관찰된 감소는 인슐린의 증가를 동반하지 않았다. 이론과 결부되지 않고, 인슐린 증가 없는 전체 혈당 수준의 감소는 당뇨병 치료에 대한 치료 효능을 나타내는 것으로 본 명세서에서 여겨진다.
실시예. 혈장 ALT(표 1). 혈장 ALT는 보고된 바에 따르면 간 손상의 지표이다. 비히클 군에서 혈장 ALT 수준은 정상 군과 비교하여 증가하는 경향이 있었다. 비히클 군과 임의의 용량의 솔리트로마이신 군(3-6군) 사이에서 혈장 ALT 수준의 유의미한 차이는 존재하지 않았다. 이론과 결부되지 않고, 본 명세서에 기재된 화합물은 달리 원치않는 부작용을 야기할 수 있는 ALT에 대한 실질적인 효과를 갖지 않는다고 본 명세서에서 여겨진다.
실시예. 혈청 킬로미크론(도 3 및 표 1). 비히클 군에서 혈청 킬로미크론 수준은 정상 군과 비교하여 유의미하게 증가하였다(p<0.001). 비히클 군과 솔리트로마이신 5 ㎎/㎏ 또는 10 ㎎/㎏ 군 사이에서 혈청 킬로미크론 수준의 통계적으로 유의미한 차이가 존재하지 않았지만, 혈청 킬로미크론 수준은 용량 증가에 따라 감소하는 경향이 있었다. 솔리트로마이신 25 ㎎/㎏ 군에서 혈청 킬로미크론 수준은 비히클 군과 비교하여 유의미하게 감소하였다(p<0.05). 이론과 결부되지 않고, 혈청 킬로미크론 수준의 감소는 치료 효능을 나타내는 것으로 본 명세서에서 여겨진다.
실시예. 혈청 VLDL-콜레스테롤(도 4 및 표 1). 비히클 군에서 혈청 VLDL-콜레스테롤 수준은 정상 군과 비교하여 유의미하게 증가하였다(p<0.05). 비히클 군과 솔리트로마이신 5 ㎎/㎏ 또는 10 ㎎/㎏ 군 사이에서 혈청 VLDL-콜레스테롤 수준의 통계적으로 유의미한 차이가 존재하지 않았지만, 혈청 VLDL-콜레스테롤 수준은 용량 증가에 따라 감소되는 경향이 있다. 솔리트로마이신 25 ㎎/㎏ 군에서 혈청 VLDL-콜레스테롤 수준은 비히클 군과 비교하여 유의미하게 감소하였다(p<0.05). 이론과 결부되지 않고, 혈청 VLDL-콜레스테롤 수준의 감소는 치료 효능을 나타내는 것으로 본 명세서에서 여겨진다. 솔리트로마이신 25 ㎎/㎏ 군에 있어서 혈청 VLDL-콜레스테롤 수준은 정상 군과 수적으로 유사한 것으로 관찰되었다. 이론과 결부되지 않고, 본 명세서에 기재된 화합물이 질환의 이러한 증상에 대하여 치료력이 있는 것으로 본 명세서에서 여겨진다.
실시예. 혈청 HDL-콜레스테롤(도 5 및 표 1). 비히클 군에서 혈청 HDL-콜레스테롤 수준은 정상 군과 비교하여 유의미하게 증가하였다(p<0.05). 비히클 군과 솔리트로마이신 5 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏, 또는 25 ㎎/㎏ 군 사이에서 혈청 HDL-콜레스테롤 수준의 통계적으로 유의미한 차이가 존재하지 않았지만, 혈청 HDL-콜레스테롤 수준은 용량 증가에 따라 증가하는 경향이 있었다. 이론과 결부되지 않고, 혈청 HDL-콜레스테롤 수준의 증가는 치료 효능을 나타내는 것으로 본 명세서에서 여겨진다.
실시예. 혈청 트라이글리세라이드(도 6 및 표 1). 비히클 군에서 혈청 트라이글리세라이드 수준은 정상 군과 비교하여 유의미하게 증가하였다(p<0.05). 비히클 군과 솔리트로마이신 5 ㎎/㎏ 또는 10 ㎎/㎏ 군 사이에서 혈청 트라이글리세라이드 수준의 통계적으로 유의미한 차이는 없었지만, 혈청 트라이글리세라이드 수준은 용량 증가에 따라 감소하는 경향이 있었다. 솔리트로마이신 25 ㎎/㎏ 군에서 혈청 트라이글리세라이드 수준은 비히클 군과 비교하여 유의미하게 감소하였다(p<0.01). 이론과 결부되지 않고, 혈청 트라이글리세라이드 수준의 감소는 치료 효능을 나타내는 것으로 본 명세서에서 여겨진다. 솔리트로마이신 25 ㎎/㎏ 군에 있어서 혈청 트라이글리세라이드 수준은 정상 군과 수적으로 유사한 것으로 관찰되었다. 이론과 결부되지 않고, 본 명세서에 기재된 화합물은 질환의 이러한 증상에 치료력이 있는 것으로 본 명세서에서 여겨진다.
실시예. 간 트라이글리세라이드 함량(표 1). 비히클 군에서 간 트라이글리세라이드 함량은 정상 군과 비교하여 유의미하게 증가하였다(p<0.001). 비히클 군 및 임의의 용량의 솔리트로마이신 군(3-6군) 사이에서 간 트라이글리세라이드 함량의 통계적으로 유의미한 차이가 존재하지 않았지만, 간 트라이글리세라이드 함량은 용량 증가에 따라 감소하는 경향이 있었다. 이론과 결부되지 않고, 간 트라이글리세라이드 수준의 감소는 치료 효능을 나타내는 것으로 본 명세서에서 여겨진다.
실시예. 혈장 인슐린(표 1). 비히클 군에서 혈장 인슐린 수준은 정상 군과 비교하여 유의미하게 감소하였다(p<0.01). 비히클 군과 임의의 용량의 솔리트로마이신 군 사이에서 혈장 인슐린 수준의 통계적으로 유의미한 차이는 존재하지 않았다. 이론과 결부되지 않고, 본 명세서에 기재된 화합물은 인슐린-의존성 과정에 의해, 예를 들면, 포도당신생합성을 저해함으로써, 혈당 수준을 낮추는 효과를 갖는 것으로 본 명세서에서 여겨진다.
실시예. 혈장 MIF(도 7 및 표 1). 비히클 군과 정상 군 사이에서 혈장 MIF 수준의 유의미한 차이는 존재하지 않았다. 비히클 군과 솔리트로마이신 5 ㎎/㎏ 또는 10 ㎎/㎏ 군 사이에서 혈장 MIF 수준의 통계적으로 유의미한 차이가 존재하지 않았지만, 혈장 MIF 수준은 용량 증가에 따라 증가하는 경향이 있었다. 솔리트로마이신 25 ㎎/㎏ 군에서 혈장 MIF 수준은 비히클 군과 비교하여 유의미하게 증가하였다(p<0.01). MIF는 보고된 바에 따르면 선천적인 면역의 중요한 조절자이다. 백혈구는 면역 반응에서 MIF를 혈류 내로 방출한다. 순환하는 MIF는 다른 면역 세포 상의 CD74에 결합하여 급성 면역 반응을 촉발한다. 이론과 결부되지 않고, MIF 수준은 염증 발달 및/또는 진행의 양성 예후 및 진단 지표인 것으로 본 명세서에서 여겨진다. 추가로, 이론과 결부되지 않지만, MIF 수준은 간 섬유증을 포함한 섬유증의 발달 및/또는 진행의 양성 예후 및 진단 지표인 것으로 본 명세서에서 여겨진다. 추가로, 이론과 결부되지 않지만, MIF 수준은 HCC 발달 및/또는 진행의 양성 예후 및 진단 지표인 것으로 본 명세서에서 여겨진다. 특히, 감소된 MIF 수준은 보고된 바에 따르면 HCC의 가능성 또는 존재의 지표이다. 추가로, 이론과 결부되지 않지만, 본원의 데이타는 본 명세서에 기재된 치료 방법이 간 섬유증을 포함한 섬유증으로의 발달 또는 이의 발달 및/또는 진행의 개시를 지연 및/또는 예방함으로써 예방학적 치료에서 효과적이라는 결론을 지지하는 것으로 본 명세서에서 여겨진다. 추가로, 이론과 결부되지 않지만, 본원의 데이타는 본 명세서에 치료 방법이 HCC로의 진행 또는 이의 개시를 지연 및/또는 예방함으로써 예방학적 치료에 효과가 있다는 결론을 지지하는 것으로 본 명세서에서 여겨진다.
실시예. 혈장 IL-22(표 1). 비히클 군에서 혈장 IL-22 수준은 정상 군과 비교하여 유의미하게 감소하였다(p<0.01). 비히클 군과 임의의 용량의 솔리트로마이신 군 사이에서 혈장 IL-22 수준의 통계적으로 유의미한 차이는 존재하지 않았다.
Figure pct00011
실시예. 조직학적 분석(도 8). 솔리트로마이신을 포함하는 본 명세서에 기재된 화합물은 감소된 지방증, 감소된 간세포 팽창, 및 감소된 소엽 염증에 의해 측정된 바와 같이 STAM 마우스의 NAS를 유의미하게 감소시킨다. NAS가 NASH의 활성을 평가하기 위한 임상적 종점 중 하나이기 때문에, 처리군에서 관찰된 변화는 본 명세서에 기재된 화합물이 항-NASH 치료제로서 임상적으로 효과적이라는 결론을 지지한다(Sanyal AJ. et al., Hepatology, 2011;54:344). HE-염색된 절편의 현미경사진을 평가한다. 비히클 군으로부터의 간 절편은 심각한 미세수포성 및 거대수포성 지방 침전, 간세포 팽창 및 염증성 세포 침윤을 나타냈다. 이러한 관찰과 일치하게, NAS는 정상 군과 비교하여 비히클 군에서 유의미하게 증가하였다. 2군(비히클 단독)에서 모든 마우스는 NAS > 5를 갖고 있었다. 비히클 군과 3군 사이에서 NAS의 통계학적으로 유의미한 차이는 존재하지 않았다. 4-6군은 간세포 팽창 및 염증성 세포 침윤에서 유의미한 개선을 나타냈고, 비히클 군과 비교하여 NAS에서 유의미한 감소를 나타냈다. 솔리트로마이신 10 ㎎/㎏ 및 25 ㎎/㎏ 군에 있어서 NAS는 비히클 군과 비교하여 유의미하게 감소하였다(각각 p<0.01 및 p<0.001).
실시예. 시리우스 레드 염색(도 9 및 표 2). 간의 시리우스 레드-염색된 절편의 현미경사진을 평가한다. 비히클 군으로부터의 간 절편은 정상 군과 비교하여 간 소엽의 중심주위 영역에서 증가된 콜라겐 침전을 나타냈다. 섬유증 영역(시리우스 레드-양성 영역)의 퍼센트는 정상 군과 비교하여 비히클 군에서 유의미하게 증가하였다(p<0.001). 비히클 군과 비교하여, 섬유증 영역은 4군에서 감소하는 경향이 있었고, 5군 및 6군에서 유의미하게 감소하였다. 비히클 군과 솔리트로마이신 5 ㎎/㎏ 및 10 ㎎/㎏ 군 사이에서 섬유증 영역의 통계적으로 유의미한 차이는 존재하지 않았지만, 섬유증 영역은 용량 증가에 따라 감소되는 경향이 있었다. 솔리트로마이신 25 ㎎/㎏ 군에서 섬유증 영역은 비히클 군과 비교하여 유의미하게 감소하였다(p<0.05). 이론과 결부되지 않고, 처리군에서 관찰된 섬유증의 약간의 감소는 모든 군에서 낮은 전체 섬유증으로 인한 것으로 본 명세서에서 여겨진다. 장기간 모델에서, 섬유증은 질환 모델에서 더 현저할 것이다. 이론과 결부되지 않고, 섬유증이 단기간의 시간 동안 모델에서 과도하지 않지만, 단기간 치료는 미처리 대조군과 비교하여 섬유증에서 일관된 개선을 나타내는 것으로 본 명세서에서 여겨진다. 그러나, 장기간 치료는 섬유증이 시간에 따라 증가됨에 따라 미처리 대조군과 비교하여 지속적인 개선을 보여준다. 이론과 결부되지 않고, 섬유증 영역의 감소는 치료 효능을 나타내는 것으로 본 명세서에서 여겨진다.
Figure pct00012
실시예. F4/80 면역조직화학(표 2). F4/80 항원은 대식세포-한정된 세포 표면 당단백질이고, 여기서 염색은 대식세포에 특이적이다. F4/80-면역염색된 절편의 현미경사진을 평가한다. 비히클 군으로부터의 간 절편은 정상 군과 비교하여 간 소엽에서 F4/80-양성 세포의 증가된 수 및 크기를 나타냈다. F4/80-양성 영역의 퍼센트는 정상 군과 비교하여 비히클 군에서 유의미하게 증가하였다(p<0.001). 비히클 군과 임의의 3-6군 사이에서 F4/80-양성 대식세포의 영역의 유의미한 차이는 존재하지 않았다. 이론과 결부되지 않고, 본 명세서에 기재된 화합물은 대식세포에 대하여 실질적인 효과를 갖지 않고, 이는 달리 원치않는 부작용을 야기할 것으로 본 명세서에서 여겨진다. 솔리트로마이신은 대식세포 집단에 영향을 미치지 않는 것으로 보고되었다.
실시예. 호중구 마커로서의 Gr-1 면역조직화학(도 10). Gr-1-면역염색된 절편의 현미경사진을 평가한다. 비히클 군으로부터의 간 절편은 정상 군과 비교하여 간 소엽에서 침윤된 Gr-1-양성 세포의 증가를 나타냈다. 모든 용량의 솔리트로마이신 처리군에서, Gr-1 양성 세포는 비히클 군과 비교하여 감소되었다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 화합물은 대식세포를 저해하거나, TNF 알파 발현을 매개함으로써 호중구 침윤을 감소시키는 것으로 보이진 않는다. 이론과 결부되지 않고, 간 및 폐 질환 둘 다에서 호중구 침윤의 감소는 치료 효능의 지표인 것으로 본 명세서에서 여겨진다.
실시예. CK-18 면역조직화학. CK-18-면역염색된 절편의 현미경사진을 평가한다. 비히클 군으로부터의 간 절편은 정상 군과 비교하여 퇴행성 간세포에서 CK-18에 대한 면역염색의 강한 강도를 나타냈다. 비히클 군과 임의의 용량의 솔리트로마이신 군 사이에서 CK-18 면역염색의 분명한 변화는 존재하지 않았다. CK-18은 간에서 주요 중간 섬유 단백질이다. 증가된 CK-18 염색은 간세포 손상, 특히 아폽토시스를 반영한다. 이론과 결부되지 않고, 본 명세서에 기재된 화합물은 CK-18 면역조직화학에 의해 입증된 바와 같이, 세포골격에 대한 역효과를 나타내지 않는 것으로 본 명세서에서 여겨진다.
실시예. 정량적 RT-PCR. 제조사의 설명에 따라 RNAiso(다카라 바이오(Takara Bio), 일본 소재)를 사용하여 간 샘플로부터 전체 RNA를 추출한다. 4.4mM MgCl2(로쉐(Roche), 스위스 소재), 40 U RNase 저해제(도요보(Toyobo), 일본 소재), 0.5mM dNTP(프로메가(Promega), 미국 소재), 6.28μM 무작위 헥사머(프로메가), 5 x 제1 가닥 버퍼(프로메가), 10mM 다이티오트레이톨(인비트로겐) 및 200 U MMLV-RT(인비트로겐)을 함유하는 반응 혼합물을 20 ㎕의 최종 용적으로 사용하여 RNA 1 ㎍을 역전사한다. 반응을 1시간 동안 37℃에서 수행한 후, 5분 동안 99℃에서 수행한다. 실시간 PCR DICE 및 SYBR 프리믹스 Taq(다카라 바이오)를 사용하여 실시간 PCR을 수행한다. 상대적인 mRNA 발현 수준을 계산하기 위하여, 각각의 유전자의 발현을 참조 유전자 36B4(유전자 기호: Rplp0)로 정상화한다. PCR-프라이머 세트는 동시계속출원인 미국 가특허 출원 제62/086,911호에 기재되고, 이의 기재내용은 본 명세서에 참조로서 인용된다.
실시예. 유전자 발현 분석(표 3).
TNF-α mRNA 발현 수준은 정상 군과 비교하여 비히클 군에서 유의미하게 상향조절되었다. 비히클 군과 임의의 용량의 솔리트로마이신 군 사이에서 TNF-α mRNA 발현 수준의 유의미한 차이는 존재하지 않았다.
MCP-1 mRNA 발현 수준은 정상 군과 비교하여 비히클 군에서 유의미하게 상향조절되었다(p<0.001). 비히클 군과 솔리트로마이신 5 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏, 또는 25 ㎎/㎏ 군 사이에서 MCP-1 mRNA 발현 수준의 통계적으로 유의미한 차이가 존재하지 않았지만, MCP-1 mRNA 발현 수준은 용량 증가에 따라 감소하는 경향이 있었다. 솔리트로마이신 50 ㎎/㎏ 1일 1회 군에서 MCP-1 mRNA 발현 수준은 비히클 군과 비교하여 간에서 MCP-1 mRNA 발현 수준의 유의미한 감소를 나타냈다(정상화된 비히클: 1.00 ± 0.42, 솔리트로마이신: 0.64 ± 0.14). 본 명세서에 기재된 바와 같이, 화합물은 대식세포를 저해하거나, TNF 알파 발현을 매개함으로써 MCP-1을 감소시키는 것으로 보이진 않는다. 이론과 결부되지 않고, 간 및 폐 질환 둘 다에서 MCP-1 mRNA 발현 수준의 감소는 치료 효능의 지표인 것으로 본 명세서에서 여겨진다.
MMP-9 mRNA 발현 수준은 정상 군과 비교하여 비히클 군에서 유의미하게 상향조절되었다. 비히클 군과 솔리트로마이신 5 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏, 또는 25 ㎎/㎏ 군 사이에서 MMP-9 mRNA 발현 수준의 통계적으로 유의미한 차이가 존재하지 않았지만, MMP-9 mRNA 발현 수준은 용량 증가에 따라 감소하는 경향이 있었다. 솔리트로마이신 50 ㎎/㎏ 1일 1회 군에서 MMP-9 mRNA 발현 수준은 비히클 군과 비교하여 간에서 MMP-9 mRNA 발현 수준의 유의미한 감소를 나타냈다(정상화된 비히클: 1.00 ± 0.34, 솔리트로마이신: 0.59 ± 0.25). 본 명세서에 기재된 바와 같이, 화합물은 대식세포를 저해하거나, TNF 알파 발현을 매개함으로써 MMP-9를 감소시키는 것으로 보이진 않는다. 이론과 결부되지 않고, 간 및 폐 질환 둘 다에서 MMP-9 mRNA 발현 수준의 감소는 치료 효능의 지표인 것으로 본 명세서에서 여겨진다.
콜라겐 1형 mRNA 발현 수준은 정상 군과 비교하여 비히클 군에서 유의미하게 상향조절되었다. 비히클 군과 임의의 용량의 솔리트로마이신 군 사이에서 콜라겐 1형 mRNA 발현 수준의 유의미한 차이는 존재하지 않았다. 이론과 결부되지 않고, 콜라겐 1형 mRNA 발현 수준에 의해 입증되는 바와 같이, 본 명세서에 기재된 화합물은 세포골격에 역효과를 나타내지 않는 것으로 본 명세서에서 여겨진다.
알파-SMA mRNA 발현 수준은 정상 군과 비교하여 비히클 군에서 유의미하게 상향조절되었다. 비히클 군과 임의의 용량의 솔리트로마이신 군 사이에서 α-SMA mRNA 발현 수준의 유의미한 차이는 존재하지 않았다.
TIMP-1 mRNA 발현 수준은 정상 군과 비교하여 비히클 군에서 상향조절되는 경향이 있었다. 비히클 군과 임의의 용량의 솔리트로마이신 군 사이에서 TIMP-1 mRNA 발현 수준의 유의미한 차이는 존재하지 않았다.
TGF-β mRNA 발현 수준은 정상 군과 비교하여 비히클 군에서 유의미하게 상향조절되었다. 비히클 군과 임의의 용량의 솔리트로마이신 군 사이에서에서 TGF-β mRNA 발현 수준의 유의미한 차이는 존재하지 않았다.
Gck mRNA 발현 수준은 정상 군과 비교하여 비히클 군에서 유의미하게 하향조절되었다. 비히클 군과 임의의 용량의 솔리트로마이신 군 사이에서 Gck mRNA 발현 수준의 유의미한 차이는 존재하지 않았다.
G6pc mRNA 발현 수준은 정상 군과 비교하여 비히클 군에서 유의미하게 상향조절되었다(p<0.001)(도 10). 표 3에 나타낸 바와 같이, G6pc mRNA 발현 수준은 비히클 군과 비교하여 솔리트로마이신 군의 모든 용량에서 유의미하게 하향조절되었다. G6pc(포도당-6-인산화효소)는 D-포도당 6-포스페이트의 D-포도당 및 오르토포스페이트로의 가수분해를 촉매하는 소포체의 내재 막 단백질이다. G6pc는 포도당신생합성 및 글리코겐분해 둘 다에서, 포도당 항상성에서 주요 효소이다. 이론과 결부되지 않고, G6pc mRNA 발현 수준의 감소는 치료 효능을 나타내는 것으로 본 명세서에서 여겨진다. 이론과 결부되지 않고, 데이타는 본 명세서에 기재된 화합물이 포도당신생합성을 억제 및/또는 감소시키고, 따라서 당뇨병의 치료에 효과적이라는 결론을 지지하는 것으로 본 명세서에서 여겨진다. 솔리트로마이신 25 ㎎/㎏ 군에 있어서 G6pc mRNA 발현 수준은 정상 군과 수적으로 유사한 것으로 관찰되었다. 이론과 결부되지 않고, 본 명세서에 기재된 화합물은 질환의 이러한 증상에 치료력이 있는 것으로 본 명세서에서 여겨진다.
Pck1 mRNA 발현 수준은 정상 군과 비교하여 비히클 군에서 유의미하게 상향조절되었다. 비히클 군과 임의의 용량의 솔리트로마이신 군 사이에서 Pck1 mRNA 발현 수준의 유의미한 차이는 존재하지 않았다.
FBPase mRNA 발현 수준은 정상 군과 비교하여 비히클 군에서 유의미하게 상향조절되었다(p<0.001)(도 11). 표 3에 나타낸 바와 같이, FBPase mRNA 발현 수준은 비히클 군과 비교하여 모든 용량의 솔리트로마이신 군에서 유의미하게 하향조절되었다. FBPase(과당 2인산화효소)는 포도당신생합성에서 과당-1,6-2포스페이트를 과당 6-포스페이트로 전환시키고, 해당작용에서 포스포프럭토키나제에 의해 촉매되는 반응의 역반응을 촉매한다. 이론과 결부되지 않고, FBPase mRNA 발현 수준의 감소는 치료 효능을 나타내는 것으로 본 명세서에서 여겨진다. 이론과 결부되지 않고, 데이타는 본 명세서에 기재된 화합물이 포도당신생합성을 억제 및/또는 감소시키고, 따라서 당뇨병의 치료에 효과가 있다는 결론을 지지하는 것으로 본 명세서에서 여겨진다. 솔리트로마이신 25 ㎎/㎏ 군에 있어서 FBPase mRNA 발현 수준은 정상 군과 수적으로 유사한 것으로 관찰되었다. 이론과 결부되지 않고, 본 명세서에 기재된 화합물은 질환의 이러한 증상에 치료력이 있는 것으로 본 명세서에서 여겨진다.
Glut 2 mRNA 발현 수준은 비히클 군과 정상 군 사이에서 유의미한 차이를 갖지 않았다. Glut 2 mRNA 발현 수준은 비히클 군과 비교하여 솔리트로마이신 10 ㎎/㎏ 군에서 하향조절되는 경향이 있었다. 비히클 군과 다른 솔리트로마이신 군 사이에서 Glut 2 mRNA 발현 수준에서 유의미한 차이는 존재하지 않았다.
Figure pct00013
36B4: 큰 리보솜 단백질, P0
TNF-α: 종양 괴사 인자,
MCP-1: 단구 화학주성 단백질, 케모킨(C-C 모티브) 리간드,
MMP-9: 매트릭스 메탈로펩티다제 9(Mmp9),
알파-SMA: 액틴, 알파 2, 평활근, 대동맥(Acta2),
TIMP-1: 메탈로프로테이나제 1의 조직 저해제(Timp1), 전사 변이 1,
콜라겐 1형: 콜라겐, I형, 알파 2(Col1a2),
TGF-β: 형질전환 성장 인자, 베타 1(Tgfb1),
Gck: 글루코키나제(Gck),
G6pc: 포도당-6-인산화효소, 촉매(G6pc),
Pck1: 포스포엔올피루베이트 카복시키나제 1, 시토졸(Pck1),
FBPase: 과당 2인산화효소 1(Fbp1),
Glut 2: 포도당 수송체, 2형(Glut 2), TNF: 종양 괴사 인자, MCP: 케모킨(C-C 모티브) 리간드, MMP-9: 매트릭스 메탈로펩티다제 9, 36B4: 큰 리보솜 단백질, P0
실시예. 가시적 간 외양은 솔리트로마이신 치료에 의해 개선된다. 간을 시험 동물로부터 제거하고, 벽측 및 장측 둘 다를 착색 및 육안 가시적 외양에 대하여 가시적으로 평가하였다. 정상 군과 비교하여, 비히클 처리된 군의 간은 현저하게 황색이었다. 황색 착색은 일반적으로 간의 모든 부분에서 균일하였고, 벽측 및 장측 둘 다에서 유사하였다. 용량 증가에 따라, 솔리트로마이신 처리군의 간은 실질적으로 덜 황색이었고, 황색 착색은 가장 높은 솔리트로마이신 용량에서 거의 부재하였다. 가장 높은 솔리트로마이신 용량 군에서, 벽측은 정상 군과 거의 동일한 색이었다. 모든 솔리트로마이신 처리군에서, 벽측은 장측보다 약간 덜 황색이었다.
솔리트로마이신　치료는 전체 혈당 수준 및 NAS를 유의미하게 감소시켰고, 이는 이의 항-NASH 효과를 확인시켜 준다. NAS에서, 솔리트로마이신의 용량 반응은 솔리트로마이신 25 ㎎/㎏(1일 2회)이 솔리트로마이신 10 ㎎/㎏(1일 2회, p<0.01) 및 5 ㎎/㎏(n.s.)과 비교하여 우수한 효과(p<0.001)를 나타냄으로써 입증되었다. 그러나, 혈장 인슐린은 솔리트로마이신에 의해 유의미하게 영향을 받지는 않는다. 따라서, 솔리트로마이신은 인슐린 비의존성 메커니즘에 의해 높은 포도당을 보정한다. 이론과 결부되지 않고, 솔리트로마이신은 포도당신생합성을 조절하는 것으로 본 명세서에서 여겨진다. 이론과 결부되지 않고, 솔리트로마이신의 포도당 저하 효과는 간에서 포도당신생합성의 억제로부터 기인할 수 있고, 따라서, 솔리트로마이신은 당뇨병 치료에 유용한 것으로 본 명세서에서 여겨진다. 이론과 결부되지 않고, 솔리트로마이신 치료는 이러한 모델에서 포도당- 및 지질-대사를 조절함으로써 항-NASH 및 항-섬유증 효과를 갖는 것으로 본 명세서에서 여겨진다.
소엽 염증 및 간세포 팽창 점수는 솔리트로마이신의 항-NASH 메커니즘에서 중요한 근본 인자이다. F4/80 및 CK-18의 영역은 시험된 군 사이에서 유사한 것으로 보이지만, 호중구의 침윤은 솔리트로마이신 치료에 의해 감소된다.
통계적으로 유의미한 혈당 감소가 솔리트로마이신(25 ㎎/㎏, 1일 2회 및 50 ㎎/㎏, 1일 1회)에 있어서 관찰된다. 통계적으로 유의미하게 감소된 혈청 트라이글리세라이드 및 VLDL-콜레스테롤 수준이 솔리트로마이신(25 ㎎/㎏, 1일 2회)에 있어서 관찰된다.
간에서 통계적으로 유의미하게 감소된 G6pc 및 FBPase mRNA 발현 수준이 솔리트로마이신(25 ㎎/㎏, 1일 2회)에 있어서 관찰된다. 임의의 낮은 용량(3-5군)에 있어서 TNF-α, MMP-9, Gck, Pck1, Glut 2의 상대적인 유전자 발현에서 비히클 처리된 대조군과 비교하여 유의미한 차이가 관찰되지 않았다. 임의의 낮은 용량(3-5군)에 있어서 섬유증 조절과 연관된 유전자(TGF-β, 콜라겐 1형, α-SMA, TIMP-1)의 상대적인 유전자 발현에서 비히클 처리된 대조군과 비교하여 유의미한 차이가 관찰되지 않았다.
시리우스 레드 염색에 의해 입증되는 바와 같이, 통계적으로 유의미하게 감소된 섬유증이 솔리트로마이신(25 ㎎/㎏, 1일 2회)에 있어서 관찰되었다.
실시예. 간 부전을 갖는 인간에서 솔리트로마이신의 안전성. 솔리트로마이신은, 800㎎만큼 높은 용량으로 투여되는 경우, 경증, 중등증, 및 심지어 중증 간 손상을 갖는 인간에서 내성이 우수한 것으로 측정되었다. 동일한 용량이 제공된 건강한 대조군과 비교하는 경우, 안정성에서 유의미한 차이는 관찰되지 않았다. 대조적으로, 다른 마크롤라이드, 예를 들면, 에리트로마이신 및 칼리트로마이신은 보고된 바에 따르면 간에 독성을 갖고, 이와 같이 간 질환, 및/또는 간 부전을 갖는 호스트 동물의 치료와 양립할 수 없다.
실시예. 간 손상을 갖는 대상체에서 솔리트로마이신의 안전성 및 약동학. 솔리트로마이신의 안전성, 약동학(PK), 및 단백질 결합을 정상 간 기능을 갖는 건강한 대상체(연령, 중량, 및 성별을 맞춤)와 비교하여 경증, 중등증, 및 중증 간 손상을 갖는 대상체에서 평가하였다. 평가는 경증(차일드-푸 등급 A), 중등증(차일드-푸 등급 B), 및 중증(차일드-푸 등급 C) 간 손상을 갖는 대상체 및 정상 간 기능을 갖는 건강한 맞춤 대조군 대상체에서 1단계, 오픈-라벨, 다중용량 연구로 수행하였다. 모든 대상체에게 1일에 800　㎎ 후, 2일 내지 5일에 400　㎎을 1일 1회 제공하였다.
33마리의 대상체를 등록하였다: 경증 손상(평균 차일드-푸 점수 5.625) 8마리, 중등증 손상(평균 차일드-푸 점수 7.375) 8마리, 중증 손상(평균 차일드-푸 점수 10.625) 8마리, 및 정상 간 기능을 갖는 건강한 대조군 9마리. 건강한 대조군인 대상체 1마리는 발진으로 인하여 2 용량 후, 약물 연구를 중단하고; 다른 모든 대상체(n=32)는 연구를 완료하였다. 전체적으로, 간 손상된 코호트(경증 n=1, 중등증 n=4, 중증 n=4)에서 처리-발생 AE를 보고하는 대상체의 수는 대조군(n=4)에서의 것보다 크지 않았다. 가장 일반적으로 보고된 AE는 경증 설사 및 경증 두통이었다.
솔리트로마이신 투여 5일 후, 8일에 간 기능 시험에서 기초선으로부터의 평균 변화는 임의의 코호트에서 임상적으로 유의미하지 않고, 코호트 사이에서 유의미하게 상이하지 않았다. ALT(IU/ℓ)에 있어서, 코호트에 의한 평균(±SD) 변화: 대조군=2.6±4.47, 경증=4.0±8.00, 중등증=7.8±6.92, 중증=6.3±14.61. AST(IU/ℓ)에 있어서, 코호트에 의한 평균(±SD) 변화: 대조군=-0.6±2.92, 경증=0.4±5.93, 중등증=0.1±10.56, 중증=5.8±22.44. 직접 빌리루빈(㎎/㎗)에 있어서, 코호트에 의한 평균(±SD) 변화: 대조군=0.00±0.053, 경증=0.00±0.076, 중등증=0.03±0.046, 중증=0.04±0.207. 임의의 간 기능 시험에서 기초선으로부터의 개별적인 변화는 임상적으로 유의미한 것으로 고려되지 않았다.
5일에 PK 파라미터를 간 손상된 코호트과 대조군 사이에서 비교하고, 기하 평균 비율을 계산하였다.
Figure pct00014
증가된 반감기(h)가 중증 군에서 관찰되었지만(대조군=8.9, 경증=10.2, 중등증=10.4, 중증=15.7), 5일에 임의의 간 손상된 코호트에서 촉적이 보고되지 않았다. 평균 혈장 단백질 결합 퍼센트, 5일에 Cmax는 경증 또는 중등증 간 손상에 의해 유의미하게 영향을 받지 않았지만, 중증 코호트보다 약간 낮았다.
솔리트로마이신과 같은 마크롤라이드 항생제는 간-의존성 메커니즘을 통해 주로 대사작용되고 배출되고; 이러한 연구는 만성 간 질환을 갖는 환자에서 솔리트로마이신의 안전성 및 PK를 평가하였다. 경구 투여된 솔리트로마이신의 약 78%가 흡수된 것으로 관찰되었다. 15% 미만의 변화되지 않은 솔리트로마이신은 배설물로 배출된다. 또한 경구 투여된 솔리트로마이신의 대략 70%가 간에 의해 대사작용되고 배설되는 것으로 관찰된다. 따라서, 높은 간 농도가 관찰된다. 솔리트로마이신을 경증, 중등증, 또는 중증 간 손상을 갖는 환자에게 투여하는 경우, 투여량 조정은 필요하지 않다. 솔리트로마이신은 이러한 환자 집단에서 내성이 우수하고, 건강한 대조군과 비교하여 안정성에서 유의미한 차이가 보고되지 않았다.
실시예. 블레오마이신-유도된 폐 손상. 블레오마이신의 단일 기관내 투여로 암컷 마우스에서 폐 염증을 유도한다. 마우스 20마리를 2개의 군으로 나눈다. -2일부터 6일까지, 하나의 군에 비히클을 투여하고, 다른 군에 시험 약물, 예를 들면, 솔리트로마이신을 100 ㎎/㎏ 용량으로 경구 투여한다. 마우스에서 100 ㎎/㎏은 일반적으로 인간 용량에서 450 내지 500㎎, 예를 들면, 480㎎과 동등한 것으로 간주된다는 것이 본 명세서에서 이해된다. 동물들을 7일에 희생시킨다.
무-병원체 7주 연령 암컷 C57BL/6J 마우스를 CLEA 재팬(일본의 도쿄 소재)로부터 입수하고, 적어도 6일에 적응시켰다. 0일에, 마이크로스프레이어(Microsprayer)(등록상표)(펜-센투리(Penn-Century), 미국 소재)를 사용하여 동물당 50 ㎕ 용적으로 0.9% 염분 중의 블레오마이신 설페이트(BLM, 닛폰 가야쿠(Nippon Kayaku), 일본 소재)의 단일 기관내 투여에 의해 마우스 20마리에서 폐 섬유증을 유도한다. 실험 기간 동안 개별적인 체중을 매일 측정한다. 마우스의 생존, 임상 증상 및 행동을 매일 모니터링한다.
이러한 동일한 모델은 예방학적 프로토콜, 예를 들면, 염증 유도 전에, 일정기간, 예를 들면, 2일 동안, 전처리와 함께 수행할 수 있다.
실시예. 솔리트로마이신은 블레오마이신-유도된 폐 손상에 의해 유발된 마우스에서의 염증을 감소시킨다. 폐 섬유증은 특히 블레오마이신(BLM), 메토트렉세이트, 사이클로포스파마이드, 및 많은 신규한 제제를 함유하는 계획으로 악성종양을 위하여 화학요법을 받는 환자의 관리에서 문제가 된다. 이러한 환자는 폐 감염 뿐만 아니라 폐 손상으로 인한 염증에 민감하다. 솔리트로마이신은 사이토킨 방출에 대한 강한 효과 및 우수한 항염증 효과를 나타내는 것으로 확인되었다. 폐 염증 및 섬유증을 예방하는 능력에 대한 솔리트로마이신의 효과는 블레오마이신 유도된-폐 염증 및 섬유증 모델에서 기재된다. 1군(BLM-비히클): BLM-유도된 폐 섬유증 모델 마우스 10마리에 비히클(카복시메틸 셀룰로스)을 -2일(BLM 투여 2일 전)부터 6일까지 매일 1회 10 ㎖/kg의 용량으로 경구 투여한다. 2군(BLM-솔리트로마이신): BLM-유도된 폐 섬유증 모델 마우스 10마리에 솔리트로마이신 보충된 비히클을 -2일부터 6일까지 매일 1회 100 ㎎/㎏(0.5% 메틸셀룰로스 + 0.2% 트윈 80 비히클 중에 용해됨) 용량으로 경구 투여한다.
살균 PBS으로 3회(각각 0.8 ㎖) 기관을 통해 폐를 세척함으로써 BALF 샘플을 수집하였다. 제1 세척을 다른 두 세척과 분리하여 보관하였다. BALF를 1,000 xg에서 3분 동안 4℃에서 원심분리하고, 상청액 수집하고, 사용할 때까지 -80℃에서 보관하였다. 제1 분획으로부터의 세포 펠렛 및 잔여 세척액 분획을 풀링하였다. BALF의 총 세포수를 혈구계산기로 계수하고, 세포 차등을 디프-퀵(Diff-Quick)(시스멕스(Sysmex), 일본 소재)로 염색된 사이토스핀 제조로 측정하였다. 차등 세포 계수를 약 200 세포 이하에서 수행하였다.
BALF 중의 MMP-9를 마우스 토탈 MMP-9 콴티킨 ELISA 키트(R&D 시스템스, 미국 소재)로 정량하였다. 면역검정은 0.078 ng/㎖의 검출 한계를 가졌다.
실시예. 조직병리학적 분석. 10% 중성 완화 포르말린 중에 미리 고정된 우측 폐 조직을 절단하고, 에마톡실린 및 에오신(HE) 염색 및 마송(Masson) 트리크롬 염색에 사용하였다. 폐 섬유증의 정도를 정량적 조직학적 부석을 위하여 애쉬크로프트(Ashcroft) 점수(4)를 사용하여 평가하였다.
실시예. 정량적 RT-PCR. RNAiso(다카라 바이오, 일본 소재)를 사용하여 폐 샘플로부터 전체 RNA를 추출하였다. 4.4mM MgCl2(로쉐, 스위스 소재), 40 U RNase 저해제(도요보, 일본 소재), 0.5mM dNTP(프로메가, 미국 소재), 6.28μM 무작위 헥사머(프로메가), 5 x 제1 가닥 버퍼(프로메가), 10mM 다이티오트레이톨(인비트로겐) 및 200 U MMLV-RT(인비트로겐)을 함유하는 반응 혼합물을 20 ㎕의 최종 용적으로 사용하여 RNA 1㎍을 역전사한다. 반응을 1시간 동안 37℃에서 수행한 후, 5분 동안 99℃에서 수행한다. 실시간 PCR DICE 및 SYBR 프리믹스 Taq(다카라 바이오)를 사용하여 실시간 PCR을 수행한다. 상대적인 mRNA 발현 수준을 계산하기 위하여, 각각의 유전자의 발현을 참조 유전자 GAPDH의 것으로 정상화한다.
임의의 날 및 희생일에서 비히클 군과 솔리트로마이신 군 사이에서 체중 변화의 유의미한 차이가 존재하지 않았다.
BALF(기관지폐포 세척액) 분석. BALF 중의 세포수를 혈구계산기로 계수하고, 세포 차등을 디프-퀵(시스멕스, 일본 소재)으로 염색된 사이토스핀 제조로 측정한다. BALF로부터의 상청액 중의 MMP-9를 효소-연결된 면역흡착 검정(ELISA; Cat# MMPT90, R&D 시스템스, 미국 소재)으로 정량한다. 폐 절편에 대한 조직병리학적 검정을 표준 방법에 따라 수행한다. 마송 트리크롬 염색 및 애쉬크로프트 점수 평가는 HE 염색을 포함한다. 폐로부터의 전체 RNA를 사용하는 유전자 발현 검정은 TNF-α, MCP-1 및 MMP-9에 대하여 수행된 실시간 RT-PCR 분석을 사용하여 수득된다.
기관지폐포 세척액(BALF) 중의 세포의 전체 수, 특히 림프구, 호중구 및 호산구의 수는 비히클 군과 비교하여 솔리트로마이신 군에서 유의미하게 감소하였다. BALF 비히클 군과 솔리트로마이신 군 사이에서 대식세포의 수의 유의미한 차이가 존재하지 않았다. MMP-9 수준은 솔리트로마이신 군에서 감소하는 경향(P<0.1)을 보인다.
실시예. 조직학적 분석: 마송 트리크롬 염색 및 애쉬크로프트 점수. 비히클 군에서, 마송 트리크롬 염색은 폐의 세포간 공간에서 병소성 섬유증 병변을 드러냈다. 비히클 군과 솔리트로마이신 군 사이에서 애쉬크로프트 점수의 유의미한 차이는 존재하지 않았다(비히클: 1.6 ± 0.2, 솔리트로마이신: 1.4 ±0.5).
실시예. HE-염색. 비히클 군에서, HE 염색은 폐포벽 두꺼워짐, 폐포 공간의 붕괴 및 소멸에 의한 만성 폐포 파괴, 및 폐의 폐포 및 세포간 공간에서 염증성 세포 침윤을 드러냈다. 비히클 군과 솔리트로마이신 군 사이에서 폐포벽 두꺼워짐, 만성 폐포 파괴 및 염증성 세포 침윤의 분명한 차이는 존재하지 않았다.
실시예. 비히클 또는 솔리트로마이신 50 ㎎/㎏ 1일 1회 처리된 마우스의 BALF 분석
Figure pct00015
Figure pct00016
이론과 결부되지 않고, 섬유증에 관한 본 명세서에 기재된 화합물의 효능은, 적어도 부분적으로, 하나 이상의 호중구 수, MMP-9 발현, 및/또는 MCP-1 발현을 감소시키는 이의 능력으로 인한 것일 수 있다고 본 명세서에서 여겨진다. MCP-1 및 MMP-9는 염증성 세포의 충원에 관련된다. 이론과 결부되지 않고, 또한 효능은 대식세포 저해 또는 TNFα 발현 감소에 의존하지 않는다고 본 명세서에서 여겨진다. 이론과 결부되지 않고, 또한 섬유증에 관한 본 명세서에 기재된 화합물의 효능은, 적어도 부분적으로, TNFα 발현를 증가시키는 이의 능력으로 인한 것일 수 있다고 본 명세서에서 여겨진다. TNFα는 염증성 세포의 아폽토시스를 유도함으로써 질환 발달을 억제시키는 것으로 보고되었다(Rodvold, K.A., M.H. Gotfried, J.G. Still, K. Clark, and P. Fernandes. "Comparison of plasma, epithelial lining fluid, and alveolar macrophage concentrations of solithromycin in healthy adult subjects. Antimicrob Agts Chemother. 2012;56:5076-5081.)
본 명세서에 기재된 화합물에 의한 치료는 BALF에서 염증성 세포의 감소를 야기한다. 하나의 유효한 종점은 낮은 백혈구 수이다. 솔리트로마이신 치료는 폐에서 TNF-α 발현을 상향조절하였고, 이는 염증성 세포의 아폽토시스를 유도할 수 있었다. 결과는 본 명세서에 기재된 화합물이 호스트 동물에서 폐 섬유증의 질환 진행 및 발달을 예방하는데 유리할 것이라는 것을 제시한다.
실시예. 배양에서 세포에 대한 황 머스타드(SM) 독성 및 래트에서 흡입 독성. 마취된 래트를 증기 흡입으로 SM에 기관내 노출시킨다. 래트를 시험 약물로, 예를 들면, 10, 20, 또는 40 ㎎/㎏ 용량으로, 노출 1시간 전 및 그 후, 24시간 마다 처리한다. 시험 약물로 치료 1, 3, 또는 7일 후, SM에 의해 유발된 증상을 평가한다. 하나의 유효한 종점은 SM-유도된 독성으로부터의 기도 상피 세포 및 대식세포에 대한 보호 효과이다. 효과는 조직병리학에 의해 입증된다. 또 다른 유효한 종점은 처리군에서 기관의 용량 의존적 보호이다. 이러한 동물 모델의 추가의 설명은 일반적으로 문헌[Gao(2007) 및 Gao(2011)]에 기재된다.
실시예. FXR 신호 경로. 본 명세서에 기재된 화합물의 치료 효능은 FXR 신호 경로에 의존적이지 않다. 솔리트로마이신을 혼성 FXR 수용체를 발현하는 리포터 세포 검정으로 시험한다(인디고 바이오사이언시스(Indigo Biosciences), 펜실베니아에 소재). 효능제 및 길항제 활성을 측정한다. 솔리트로마이신을 30μM에서 출발하여 1:3 희석으로 계속 수행하여 시험한다. 솔리트로마이신(CEM-101)은 놀랍게도 인간 FXR 검정에서 효능제 활성 또는 유의미한 길항제 활성을 보이지 않는 것으로 확인되었다. 솔리트로마이신은 길항제 검정에서 세포독성의 증거를 보이지 않는다. 이론과 결부되지 않고, 본 명세서에 기재된 질환의 치료에서 활성에 있어서 FXR 경로에 대한 의존성은 원치않는 부작용으로서 증가된 트라이글리세라이드(TG) 및 저밀도 지질(LDL)을 야기할 수 있는 것으로 본 명세서에서 여겨진다. 예를 들면, 다양한 형태의 FLD를 갖는 환자는 심혈관 질환의 위험성이 있을 수 있고, 이는 증가된 트라이글리세라이드 및 저밀도 지질에 의해 악화될 수 있다.
실시예. 솔리트로마이신을 포함하는 본 명세서에 기재된 화합물은 높은 심혈관 질환 위험성이 있는 호스트 동물의 치료에 효과적이다. 경구 또는 정맥내 투여되는 경우, 솔리트로마이신은 임의의 QT 또는 tQT 연장, 또는 다른 음성 QT 효과를 나타내지 않는 것이 예상외로 확인되었다. PK 분석은 솔리트로마이신이 2000 내지 3000 ng/㎖만큼 높은 혈장 수준을 달성하는 것을 나타냈다. 대조적으로, 각각의 에리트로마이신, 칼리트로마이신, 아지트로마이신, 및 텔리트로마이신은 QT 양성인 것으로 보고된다.
실시예. 혐기성 장 박테리아의 민감성. 본 명세서에 기재된 화합물은 그램-음성 장균, 예를 들면, 장내세균, 그램-음성 혐기성균, 또는 내독소 생산 박테리아에 영향을 미치지 않고, 장 플로라에 최소한의 효과를 갖는다.
Figure pct00017
화합물 실시예
CEM-101(솔리트로마이신, SOLI)
Figure pct00018
CEM-267
Figure pct00019
하기 문헌, 및 본 명세서에 기재된 각각의 추가의 문헌은 참조로서 본 명세서에 인용된다:
Figure pct00020

Claims (19)

  1. 호스트 동물에서 당뇨병을 치료하는 방법으로서, 호스트 동물에게 하나 이상의 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 하이드록실 또는 아미노 프로드러그를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병을 치료하는 방법:
    Figure pct00021

    식 중,
    X는
    Figure pct00022
    로 이루어진 군으로부터 선택된 이가 라디칼이되, X는 각각의 (*) 원자에 연결되고;
    W11는 하이드록시 또는 이의 유도체이고; W12는 H, 또는 하이드록시 또는 이의 유도체이거나; W11과 W12는 부착된 탄소 원자와 함께 산소 및/또는 질소 함유 헤테로사이클을 형성하고, 이들 각각은 임의로 치환되고;
    Q는 O 또는 (NR, H)이되; R은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이거나; R과 W11은 함께 아미날 에터, 예를 들면, 임의로 치환된 1,3-옥사진을 형성하고; Q1은 하이드록시 또는 이의 유도체 또는 아미노 또는 이의 유도체이고;
    RA는 하이드록시 또는 하이드록시 유도체, 또는 산소에 부착된 당류이고; Z는 수소이거나; RA와 Z는 부착된 탄소와 함께 C=O기를 형성하고;
    RB는 아미노 함유 당류이고;
    RC는 하이드록시 또는 이의 유도체이거나;
    RC와 Q는 함께 엔올 에터를 형성하거나;
    RC와 W12와 Q는 함께 케탈을 형성하고; 그리고
    RF는 H 또는 F이다.
  2. 호스트 동물에서 FLD를 치료하는 방법으로서, 호스트 동물에게 하나 이상의 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 하이드록실 또는 아미노 프로드러그를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, FLD를 치료하는 방법:
    Figure pct00023

    식 중,
    X는
    Figure pct00024
    로 이루어진 군으로부터 선택된 이가 라디칼이고, 여기서 X는 각각의 (*) 원자에 연결되고;
    W11는 하이드록시 또는 이의 유도체이고; W12는 H, 또는 하이드록시 또는 이의 유도체이거나; W11과 W12는 부착된 탄소 원자와 함께 산소 및/또는 질소 함유 헤테로사이클을 형성하고, 이들 각각은 임의로 치환되고;
    Q는 O 또는 (NR, H)이고; 여기서 R은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이거나; R과 W11은 함께 아미날 에터, 예를 들면, 임의로 치환된 1,3-옥사진을 형성하고; Q1은 하이드록시 또는 이의 유도체 또는 아미노 또는 이의 유도체이고;
    RA는 하이드록시 또는 하이드록시 유도체, 또는 산소에 부착된 당류이고; Z는 수소이거나; RA와 Z는 부착된 탄소와 함께 C=O기를 형성하고;
    RB는 아미노 함유 당류이고;
    RC는 하이드록시 또는 이의 유도체이거나;
    RC와 Q는 함께 엔올 에터를 형성하거나;
    RC와 W12와 Q는 함께 케탈을 형성하고;
    RF는 H 또는 F이다.
  3. 제2항에 있어서, 상기 FLD가 NASH인, FLD를 치료하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 화합물이 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법:
    Figure pct00025
    .
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 화합물이 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법:
    Figure pct00026

    식 중,
    C는 H 또는 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이고, 이들 각각은 임의로 치환되고;
    B는 결합이거나, B는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
    A는 결합이거나, A는 O, C(O), CR, CR2, 및 NR, 및 이의 조합으로부터 형성된 임의의 링커이되고, 각각의 R은 독립적으로, 각각의 경우, 부재하여 이중 또는 삼중 결합을 형성하는 것, 수소인 것, 또는 임의로 치환된 알킬인 것으로부터 선택된다.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 화합물이 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법:
    Figure pct00027
    .
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 H이고, RA가 하이드록시 또는 이의 유도체인, 방법.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 H이고, RA가 클라디노실인, 방법.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Z와 RA가 부착된 탄소와 함께 C=O을 형성하는, 방법.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 데소사미닐인, 당뇨병을 치료하는 방법.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 데스메틸 데소사미닐, O-아실 데소사미닐, 또는 O-알킬 데소사미닐인, 당뇨병을 치료하는 방법.
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 하기 화학식의 라디칼인, 방법:
    Figure pct00028

    식 중,
    각각의 RN1은 독립적으로, 각각의 경우, H 및 아실, 및 알킬, 사이클로알킬, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 치환되고, 단, 적어도 하나의 RN1은 메틸이 아니거나; RN1 둘 다는 부착된 질소와 함께 질소 함유 헤테로사이클을 형성하고; RO는 H 또는 아실, 또는 알킬, 사이클로알킬, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬이고, 이들 각각은 임의로 치환되거나; RO와 하나의 RN1은 부착된 원자와 함께 산소 및 질소 함유 헤테로사이클을 형성한다.
  13. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 하기 화학식의 라디칼인, 방법:
    Figure pct00029
    .
  14. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, RC가 하이드록시 또는 알콕시인, 방법.
  15. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, RF가 F인, 방법.
  16. 제5항에 있어서, A가 알킬렌인, 방법.
  17. 제5항에 있어서, B가 이미다졸 라디칼 또는 1,2,3-트리아졸 라디칼인, 방법.
  18. 제5항에 있어서, C가 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬 라디칼인, 방법.
  19. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 솔리트로마이신, 록시트로마이신, 아지트로마이신, 플루리트로마이신, 및 디리트로마이신, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2008316830B2 (en) 2007-10-25 2016-03-17 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of macrolide antibacterial agents
DK2358379T3 (en) 2008-10-24 2016-03-07 Cempra Pharmaceuticals Inc BIOFORSVAR USING TRIAZOLHOLDIGE macrolides
US9937194B1 (en) 2009-06-12 2018-04-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory diseases
WO2013148891A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Parenteral formulations for administering macrolide antibiotics
ES2907926T3 (es) 2012-09-17 2022-04-27 Madrigal Pharmaceuticals Inc Procedimiento para sintetizar análogos de hormonas tiroideas y polimorfos de los mismos
US9861616B2 (en) 2013-03-14 2018-01-09 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor
US11090308B2 (en) * 2016-10-18 2021-08-17 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating liver disorders or lipid disorders with a THR-beta agonist
EP3541395A4 (en) * 2016-11-21 2020-07-01 Viking Therapeutics, Inc. GLYCOGENOSIS TREATMENT METHODS

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5760010A (en) * 1995-01-01 1998-06-02 Klein; Ira Method of treating liver disorders with a macrolide antibiotic
CA2411293A1 (en) * 1999-01-28 2000-07-28 Pfizer Products Inc. Novel azalides and methods of making same
FR2897154B1 (fr) * 2006-02-08 2008-03-07 Airbus France Sas Dispositif pour construire et securiser une trajectoire de vol a basse altitude destinee a etre suivie par un aeronef.
JP5126685B2 (ja) * 2006-05-01 2013-01-23 大正製薬株式会社 マクロライド誘導体
JP5025249B2 (ja) * 2006-12-15 2012-09-12 Ｎｓｋワーナー株式会社 発進クラッチ
JP5150740B2 (ja) * 2011-01-21 2013-02-27 株式会社小松製作所 作業車両
KR101618424B1 (ko) * 2011-08-30 2016-05-04 욱크하르트 리미티드 1,6-디아자비시클로[3,2,1]옥탄-7-온 유도체 및 세균 감염 치료에서의 그 유도체의 용도
US9078975B2 (en) * 2011-09-30 2015-07-14 Becton Dickinson France, S.A.S. Syringe having pivoting arm plunger rod

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