MX2013008410A - Procedimientos y coposiciones para tratar trastornos renales. - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona procedimientos para tratar glomeruloesclerosis tal como glomeruloesclerosis segmentaria focal (GESF) o glomerulonefritis tal como nefropatía por inmunoglobulina A (IgAN) por compuestos de ciclohexenona.

Description

PROCEDIMIENTOS Y COMPOSICIONES PARA TRATAR TRASTORNOS RENALES REFERENCIA CRUZADA La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de EE.UU. n° 61/435.201 presentada el 21 de enero de 2011 y la solicitud de EE.UU. n° 61/544.910 presentada el 7 de octubre de 2011, cada una de las cuales se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Muchas enfermedades o trastornos afectan la función renal atacando los glomérulos. Las enfermedades glomerulares incluyen muchas afecciones con una variedad de causas genéticas y ambientales, pero se clasifican en dos categorías principales, glomerulonefritis y glomeruloesclerosis .

La glomeruloesclerosis se refiere a un endurecimiento del glomérulo en el riñon. Es un término general para describir la cicatrización de los minúsculos vasos sanguíneos de los ríñones, los glomérulos, las unidades funcionales en el riñon que filtran la orina de la sangre. La proteinuria (grandes cantidades de proteína en orina) es uno de los signos de la glomeruloesclerosis. La cicatrización altera el proceso de filtración de los ríñones y permite que se fugue proteína de la sangre a la orina. Sin embargo, la glomeruloesclerosis es una de las muchas causas de la proteinuria. Puede ser necesaria una biopsia de riñon para determinar si un paciente tiene glomeruloesclerosis u otro problema renal. La glomeruloesclerosis, más específicamente, puede referirse a glomeruloesclerosis segmentaria focal (GESF) y glomeruloesclerosis diabética nodular.

La glomeruloesclerosis segmentaria focal (GESF) se define por las lesiones características de la esclerosis glomerular focal y borramiento de procesos podocitarios . La frecuencia informada de enfermedad renal terminal en pacientes con GESF oscila ampliamente del 13 a 78% en estudios con hasta 20 años de seguimiento. Aunque la etiología y la patogénesis de GESF sigue sin ser clara, se cree que se produce principalmente a partir de una lesión intrínseca a la célula epitelial glomerular que activa complejas interacciones dentro del glomérulo, por lo que se produce glomeruloesclerosis.

La glomeruloesclerosis diabética nodular o glomerulonefritis intercapilar, también conocida como nefropatía diabética (nephropatia diabética) o síndrome de Kimmelstiel-Wilson, es un enfermedad renal progresiva producida por angiopatía de capilares en los glomérulos renales. Se caracteriza por síndrome nefrótico y glomeruloesclerosis difusa. Es debida a la diabetes mellitus de larga duración, y es una excelente indicación para diálisis en muchos países.

Actualmente, aunque comúnmente se usan corticosteroides y agentes inmunomoduladores para tratar pacientes con GESF primaria, el desenlace de la terapia en términos de progresión de las lesiones renales es malo, además de sus diversos efectos secundarios, y estas pautas de tratamiento se basan más en suposiciones empíricas que en pruebas patogenéticas (véase, por ejemplo, Matalón y col., Semin Nephrol, 20: 309-317, 2000; Braun y col., Cochrane Datábase Syst Rev: CD003233, 2008) .

La glomerulonefritis describe la inflamación del tejido de la membrana en el riñon que sirve de filtro, que separa desechos y fluidos extra de la sangre.

La aceleración y progresión durante la evolución de la nefropatía por inmunoglobulina A (IgAN), el tipo más común de glomerulonefritis primaria, es relativamente impredecible y sigue siendo clínicamente un reto en términos de profilaxis y tratamiento, y se ha considerado que es una etapa clave en el posterior desarrollo de insuficiencia renal crónica del trastorno glomerular. A este respecto, el potenciamiento anormal de tanto la activación de linfocitos T sistémicos como la infiltración de linfocitos/macrófagos/neutrófilos en el riñon de pacientes con IgAN se ha considerado un proceso perjudicial importante en convertir IgAN en insuficiencia renal crónica (Kamei y col., Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2011, 14; Chan y col., Clin. Exp. Nephrol. 2004, 8:297-303; Chao y col., Kidney Int. 70:283-297 (2006); Lai, K.N., Nephron. 92:263-270 (2002)), aunque también puede ser atribuible a otros factores inmunológicos , clínicos y patológicos. Además, el estrés oxidativo participa altamente en el desarrollo y la progresión de IgAN en pacientes y modelos animales; se ha informado que las especies de oxígeno reactivas (ROS) desempeñan una función patógena inmediata en el desarrollo de una amplia gama de trastornos glomerulares humanos y experimentales, que incluyen IgAN.

Aunque se han empleado esferoides glucocorticoides para tratar pacientes con IgAN, su eficacia de preservación de la función renal y reducción de proteinuria en IgAN sigue siendo poco clara, y los efectos secundarios adversos son todavía un asunto problemático debido a los posibles efectos inmunosupresores incontrolables durante el uso a largo plazo.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un aspecto, en el presente documento se proporcionan procedimientos para el tratamiento de enfermedades glomerulares (por ejemplo, glomeruloesclerosis o glomerulonefritis) en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de ciclohexenona que tiene la estructura: en la que cada uno de X e Y es independientemente oxigeno, NR5 o azufre; R es un hidrógeno o C(=0) alquilo C1-C8; cada uno de Rl, R2 y R3 es independientemente un hidrógeno, metilo o (CH2 ) m—CH3 ; R4 es NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, halógeno, lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, glucosilo, en la que la lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo y glucosilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0) 5, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C8 y alcoxi C1-C8; cada uno de R5 y R6 es independientemente un hidrógeno o alquilo C1-C8; R7 es un alquilo C1-C8, 0R5 o NR5R6; m = 1-12; y n = 1-12; o una sal, metabolito, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto, en el presente documento se proporcionan procedimientos para atenuar disfunción renal o lesiones glomerulares en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de ciclohexenona que tiene la estructura: en la que cada uno de X e Y es independientemente oxigeno, NR5 o azufre; R es un hidrógeno o C (=0) alquilo C1-C8; cada uno de Rl, R2 y R3 es independientemente un hidrógeno, metilo o (CH2)m—CH3; R4 es NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0,)R5, halógeno, lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, glucosilo, en la que la lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo y glucosilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C8 y alcoxi C1-C8; cada uno de R5 y R6 es independientemente un hidrógeno o alquilo C1-C8; R7 es un alquilo C1-C8, 0R5 o NR5R6; m = 1-12; y n = 1-12; o una sal, metabolito, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto, en el presente documento se proporcionan procedimientos para potenciar la actividad del factor 2 relacionado con factor nuclear E2 (Nrf2) ::en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de ciclohexenona que tiene la estructura: en la que cada uno de X e Y es independientemente oxigeno, NR5 o azufre; R es un hidrógeno o C(=0) alquilo C1-C8; cada uno de Rl, R2 y R3 es independientemente un hidrógeno, metilo o (CH2)m—CH3; R4 es NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)OR5, C(=0)R5, halógeno, lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, glucosilo, en la que la lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo y glucosilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C8 y alcoxi C1-C8; cada uno de R5 y R6 es independientemente un hidrógeno o alquilo C1-C8; R7 es un alquilo C1-C8, 0R5 o NR5R6; m = 1-12; y n = 1-12; o una sal, metabolito, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto, en el presente documento se proporcionan procedimientos para inhibir la activación de NF-kB renal y/o expresión de la proteina el factor de crecimiento transformante (TGFJ-ß? en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de ciclohexenona que tiene la estructura: en la que cada uno de X e Y es independientemente oxigeno, NR5 o azufre; R es un hidrógeno o C(=0) alquilo C1-C8; cada uno de Rl, R2 y R3 es independientemente un hidrógeno, metilo o (CH2 ) m—CH3; R4 es NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, halógeno, lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, glucosilo, en la que la lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo y glucosilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C8 y alcoxi C1-C8; cada uno de R5 y R6 es independientemente un hidrógeno o alquilo C1-C8; R7 es un alquilo C1-C8, OR5 o NR5R6; m - 1-12; y n = 1-12; o una sal, metabolito, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto, en el presente documento se proporcionan procedimientos para inhibir ROS/NO y/o p47phox en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de ciclohexenona que tiene la estructura : en la que cada uno de X e Y es independientemente oxigeno, NR5 o azufre; R es un hidrógeno o C(=0) alquilo C1-C8; cada uno de Rl, R2 y R3 es independientemente un hidrógeno, metilo o (CH2)m—CH3; R4 es NR5R6, OR5, OC(=0)R7, C(=0)OR5, C(=0)R5, halógeno, lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, glucosilo, en la que la lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo y glucosilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C8 y alcoxi C1-C8; cada uno de R5 y R6 es independientemente un hidrógeno o alquilo C1-C8; R7 es un alquilo C1-C8, 0R5 o NR5R6; m = 1-12; y n = 1-12; o una sal, metabolito, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto, en el presente documento se proporcionan procedimientos para reducir linfocitos T CD3+/CD69+ en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de ciclohexenona que tiene la estructura: en la que cada uno de X e ? es independientemente oxigeno, NR5 o azufre; R es un hidrógeno o C (=0) alquilo C1-C8; cada uno de Rl, R2 y R3 es independientemente un hidrógeno, metilo o (CH2)m—CH3; R4 es NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, halógeno, lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, glucosilo, en la que la lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo y glucosilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)OR5, C(=0)R5, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C8 y alcoxi C1-C8; cada uno de R5 y R6 es independientemente un hidrógeno o alquilo C1-C8; R7 es un alquilo C1-C8, 0R5 o NR5R6; m = 1-12/ y n = 1-12; o una sal, metabolito, solvato o proférmaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto, en el presente documento se proporcionan procedimientos para potenciar la actividad de glutatión peroxidasa (GPx) en el riñon que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de ciclohexenona que tiene la estructura en la que cada uno de X e Y es independientemente oxigeno, NR5 o azufre; R es un hidrógeno o C(=0) alquilo C1-C8; cada uno de Rl, R2 y R3 es independientemente un hidrógeno, metilo o (CH2)m—CH3; R4 es NR5R6, OR5, 0C(=0)R7, C(=0)OR5, C(=0)R5, halógeno, lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, glucosilo, en la que la lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo G1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo y glucosilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C8 y alcoxi C1-C8; cada uno de R5 y R6 es independientemente un hidrógeno o alquilo C1-C8; R7 es un alquilo C1-C8, 0R5 o NR5R6; n = 1-12; o una sal, metabolito, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto, en el presente documento se proporcionan procedimientos para reducir citocinas pro-inflamatorias en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de ciclohexenona que tiene la estructura: en la que cada uno de X e Y es independientemente oxigeno, NR5 o azufre; R es un hidrógeno o C(=0) alquilo C1-C8; cada uno de Rl, R2 y R3 es independientemente un hidrógeno, metilo o (CH2)m—CH3; R4 es NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, halógeno, lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, glucosilo, en la que la lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8., arilo y glucosilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de NR5R6, OR5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C8 y alcoxi C1-C8; cada uno de R5 y R6 es independientemente un hidrógeno o alquilo C1-C8; R7 es un alquilo C1-C8, 0R5 o NR5R6; m = 1-12; y n = 1-12; o una sal, metabolito, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto, en el presente documento se proporcionan procedimientos para reducir la expresión de la proteina caspasa-1 renal y/o inhibir la activación de NLRP3 renal en el riñon que comprende administrar a un sujeto' una cantidad eficaz de un compuesto de ciclohexenona que tiene la estructura: en la que cada uno de X e Y es independientemente oxígeno, NR5 o azufre; R es un hidrógeno o C(=0) alquilo C1-C8; cada uno de Rl, R2 y R3 es independientemente un hidrógeno, metilo o (CH2)m—CH3; R4 es NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, halógeno, lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, glucosilo, en la que la lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo y glucosilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de NR5R6, OR5, 0C(=0)R7, C(=0)OR5, C(=0)R5, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C8 y alcoxi C1-C8; cada uno de R5 y R6 es independientemente un hidrógeno o alquilo C1-C8; R7 es un alquilo C1-C8, OR5 o NR5R6; m = 1-12; y n = 1-12; o una sal, metabolito, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto más, en el presente documento se proporcionan procedimientos para reducir el nivel de NF-kB renal en el riñon que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de ciclohexenona que tiene la estructura : en la que cada uno de X e Y es independientemente oxigeno, NR5 o azufre; R es un hidrógeno o C(=0) alquilo C1-C8; cada uno de Rl, R2 y R3 es independientemente un hidrógeno, metilo o (CH2)m—CH3; R4 es NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, halógeno, lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, glucosilo, en la que la lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo y glucosilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C8 y alcoxi C1-C8; cada uno de R5 y R6 es independientemente un hidrógeno o alquilo C1-C8; R7 es un alquilo C1-C8, 0R5 o NR5R6; m - 1-12; y n = 1-12; o una sal, metabolito, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto más, en el presente documento se proporcionan procedimientos para inhibir la apoptosis en el riñon que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de ciclohexenona que tiene la estructura : en la que cada uno de X e Y es independientemente oxigeno, NR5 o azufre; R es un hidrógeno o C(=0) alquilo C1-C8; cada uno de Rl, R2 y R3 es independientemente un hidrógeno, metilo o (CH2)m—CH3; R4 es NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, halógeno, lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, glucosilo, en la que la lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo y glucosilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C8 y alcoxi C1-C8; cada uno de R5 y R6 es independientemente un hidrógeno o alquilo C1-C8; R7 es un alquilo C1-C8, 0R5 o NR5R6; m = 1-12; y n = 1-12; o una sal, metabolito, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto, en el presente documento se proporcionan procedimientos para proteger o prevenir el riñon de glomeruloesclerosis y/o fibrosis intersticial y/o glomerulonefritis en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de ciclohexenona que tiene la estructura que disminuye los niveles de expresión de la proteina TGF-ß? y acumulación de la proteina colágeno I, III y IV en el riñon, en la que cada uno de X e Y es independientemente oxígeno, NR5 o azufre; R es un hidrógeno o C(=0) alquilo C1-C8; cada uno de Rl, R2 y R3 es independientemente un hidrógeno, metilo o (CH2)m—CH3; R4 es NR5R6, OR5, OC(=0)R7, C(=0)OR5, C(=0)R5, halógeno, lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, glucosilo, en la que la lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo y glucosilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de NR5R6, OR5, OC(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C8 y alcoxi C1-C8; cada uno de R5 y R6 es independientemente un hidrógeno o alquilo C1-C8; R7 es un alquilo C1-C8, OR5 o NR5R6; m = 1-12; y n = 1-12; o una sal, metabolito, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto más se proporcionan procedimientos para el tratamiento de glomeruloesclerosis segmentaria focal (GESF) en un sujeto, que comprende administrar al sujetó una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de ciclohexenona que tiene la estructuraque (i) potencia la actividad de Nrf2 y/o (ii) suprime fibrosis inflamatoria dependiente de NF-kB y mediada por TGF-ß? en el riñon, en la que R es un hidrógeno o C(=0) alquilo C1-C8; cada uno de Rl, R2 y R3 es independientemente un hidrógeno, metilo o (CH2)m—CH3; R4 es NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, halógeno, lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, glucosilo, en la que la lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo y glucosilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de NR5R6, 0R5, OC(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C8 y alcoxi C1-C8; cada uno de R5 y R6 es independientemente un hidrógeno o alquilo C1-C8; R7 es un alquilo C1-C8, 0R5 o NR5R6; m = 1-12; y n = 1-12; o una sal, metabolito, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto más se proporcionan procedimientos para el tratamiento de glomerulonefritis en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de ciclohexenona que tiene la estructuraque (i) bloquea la activación del inflamasoma NLRP3 renal y/o (ii) inhibe el aumento en la activación de linfocitos T, en la que cada uno de X e Y es independientemente oxigeno, NR5 o azufre; R es un hidrógeno o C(=0) alquilo C1-C8; cada uno de Rl, R2 y R3 es independientemente un hidrógeno, metilo o (CH2)m—CH3; R4 es NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, halógeno, lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, glucosilo, en la que la lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo y glucosilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C8 y alcoxi C1-C8; cada uno de R5 y R6 es independientemente un hidrógeno o alquilo C1-C8; R7 es un alquilo C1-C8, 0R5 o NR5R6; m = 1-12; y n = 1-12; o una sal, metabolito, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto más se proporcionan procedimientos para mantener nefropatia por inmunoglobulina A (IgAN) en remisión en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de ciclohexenona que tiene la estructura que (i) potencia la actividad de Nrf2 y/o (ii) suprime fibrosis inflamatoria dependiente de NF-kB y mediada por TGF- en. el riñon, en la que cada uno de X e Y es independientemente geno, NR5 o azufre; R es un hidrógeno o C(=0) alquilo C1-C8; cada uno de Rl, R2 y R3 es independientemente un hidrógeno, metilo o (CH2)m—CH3; R4 es NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, halógeno, lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, glucosilo, en la que la lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo y glucosilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C8 y alcoxi C1-C8; cada uno de R5 y R6 es independientemente un hidrógeno o alquilo C1-C8; R7 es un alquilo C1-C8, 0R5 o NR5R6; m = 1-12; y n = 1-12; o una sal, metabolito, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

Incorporación por referencia Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente mencionadas en esta memoria descriptiva se incorporan en el presente documento por referencia al mismo grado que si cada publicación, patente o solicitud de patente individual se indicara específicamente e individualmente que se incorpora por referencia.

Breve descripción de los dibujos Las características novedosas de la invención se exponen con particularidad en las reivindicaciones adjuntas. Un mejor entendimiento de las características y ventajas de la presente invención se obtendrán por referencia a la siguiente descripción detallada que expone realizaciones ilustrativas, en las que los principios de la invención se utilizan, y los dibujos adjuntos de la cual: Las FIG. 1A-C muestran resultados ilustrativos del Compuesto 1 de ciclohexenona a modo de ejemplo para reducir proteína urinaria y mejorar la función renal. (1A) Estudios de tiempo-evolución de la proteína urinaria. (IB) Niveles de nitrógeno ureico en sangre (BUN) en suero. (1C) Niveles de creatinina en suero. Los datos son la media ± EEM para seis ratones por grupo. *p< 0,05, **p< 0,01, ***p<0,005. #No detectable.

Las FIG. 2A-B muestran resultados ilustrativos de la prevención del desarrollo de la histopatología renal por el Compuesto 1 de ciclohexenona a modo de ejemplo. (2A) Evaluación histopatológica del riñon por tinción con H y E en el dia 7, 14 y 21 de tratamiento. (2B) Detección de lesión de podocitos en glomérulos por tinción inmunohistoquímica de desmina en el dia 7, 14 y 21 de tratamiento. La punta de flecha negra, punta de flecha blanca y la flecha indican lesiones de hiperplasia epitelial (LHEP) , esclerosis y podocitos, respectivamente. Aumentos originales, 400*. El análisis semi-cuantitativo se muestra en el panel derecho. Los datos son la media ± EEM para seis ratones por grupo. *p< 0,05, **p< 0,01, ***p<0,005. #No detectable.

Las FIG. 3A-F muestran resultados ilustrativos de que un Compuesto 1 de ciclohexenona a modo de ejemplo protege contra la producción de ROS/NO en ratones con GESF. (3A) Niveles de anión superóxido en suero. (3B) Niveles de NO en suero. (3C) Niveles de anión superóxido en orina. (3D) Niveles de NO en orina. (3E) Niveles de anión superóxido en proteina de riñon. (3F) Producción de ROS in situ en riñon demostrada por marcado con dihidroetidio (DHE) . Aumentos originales, 400*. El análisis semi-cuantitativo se muestra en el panel derecho. Los datos son la media ± EEM para seis ratones por grupo. *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,005.

Las FIG. 4A-E muestran resultados ilustrativos del Compuesto 1 de ciclohexenona a modo de ejemplo que potencia la expresión de Nrf2 nuclear y disminuye la expresión de p47phox citosólica en el riñon. (4A) Transferencias Western representativas de p47phox citosólica y (4B) Nrf2 nuclear en tejidos de riñon. Se usaron ß-actina e histona H3 como controles internos para proteínas citosólicas y nucleares, respectivamente. (4C) Cuantificación de la relación de p47phox/ ß-actina y (4D) relación de Nrf2/histona H3. (4E) Actividad de GPx en el riñon. Los datos son la media ± EEM para seis ratones por grupo. *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,005.

Las FIG. 5A-B muestran resultados ilustrativos de infiltración de linfocitos T y macrofagos con el Compuesto 1 de ciclohexenona a modo de ejemplo. (5A) Detección de linfocitos T CD3+ o (5B) monocitos/macrófagos F4/80 por tinción inmunohistoquímica . Aumentos originales, 400*. La flecha roja indica los linfocitos T CD3+. El análisis semi-cuantitativo se muestra en el panel derecho. Los datos son la media + EEM para seis ratones por grupo. *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,005.

Las FIG. 6A-C muestran resultados ilustrativos del Compuesto 1 de ciclohexenona a modo de ejemplo que suprime la expresión de IL-6 y la activación de NF- ? en el riñon. (6A) Detección de proteína IL-6 y (6B) NF- ? p65 por tinción inmunohistoquímica. Aumentos originales, 400?. El análisis semi-cuantitativo se muestra en el panel inferior. (4C) Actividad de NF- ? en riñon. Los datos son la media ± " EEM para seis ratones por grupo. *p<0,05, **p<0, 01, ***p<0,005.

Las FIG. 7A-C muestran resultados ilustrativos del Compuesto 1 de ciclohexenona a modo de ejemplo para la prevención de la acumulación de colágeno I, III y IV en el riñon. (7A) Detección de colágeno I, (7B) colágeno III o (7C) colágeno IV por tinción inmunohistoquimica . Aumentos originales, 400?. El análisis semi-cuantitativo se muestra en el panel derecho. Los datos son la media ± EEM para seis ratones por grupo. **p<0,01, ***p<0,005.

Las FIG. 8A-C muestran resultados ilustrativos del Compuesto 1 de ciclohexenona a modo de ejemplo para la prevención de la expresión de TGF-ß? en suero y tejidos de riñon. (8A) Niveles de TGF-ß? en suero. (8B) Niveles de TGF-ß? en proteina renal. (8C) Detección de TGF-ß? por tinción inmunohistoquimica. Aumentos originales, 400*. El análisis semi-cuantitativo se muestra en el panel derecho. Los datos son la media ± EEM para seis ratones por grupo. *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,005.

Las FIG. 9A-9E muestran resultados ilustrativos del Compuesto 1 de ciclohexenona a modo de ejemplo para reducir proteina urinaria y mejorar la función renal e histopatologia renal grave en ratones AcP-IgAN. (9A) Estudios de tiempo-evolución de proteina urinaria. (9B) Niveles de nitrógeno ureico en sangre (BUN) en suero. (9C) Niveles de creatinina en suero. Evaluación histopatológica del riñon por tinción con H y E (9D) y tinción con PAS (9E) en el día 3 y 28 de tratamiento. Aumentos originales, 400?. La puntuación del porcentaje de glomérulos afectados por el parámetro indicado se muestra en los paneles inferiores. Los datos son la media ± EEM para seis ratones por grupo. *p< 0,05, **p< 0,01, ***p<0,005. #No detectable.

Las FIG. 10A-D muestran resultados ilustrativos de tanto niveles de ARNm como de proteina de TGF-ß? y Col-IV en los ratones AcP-IgAN alimentados con el Compuesto 1 a modo de ejemplo. Detección niveles de ARNm renal de TGF-ß? (10A) y colágeno I (10B) por PCR en tiempo real. Detección de niveles de proteina renal de TGF-ß? (10C) y colágeno I (10D) por tinción inmunohistoquímica . Aumentos originales, 400*. La puntuación se muestra en los paneles inferiores. Los datos son la media ± EEM para seis ratones por grupo. **p<0,01, ***p<0, 005.

Las FIG. 11A-C muestran resultados ilustrativos de inmunidad mediada por células en la patogénesis de IgAN por citometria en esplenocitos . Porcentaje de células CD3+CD69+ en esplenocitos CD3+ (HA) o células CD19+CD69+ en esplenocitos CD19+ (11B) en el día 3 y 28 de tratamiento. (11C) Proliferación de linfocitos T. Los datos son la media ± EEM para seis ratones por grupo. *p< 0,05, **p< 0,01, ***p<0,005. #No detectable.

Las FIG. 12A-F muestran resultados ilustrativos de evaluación de la expresión fenotipica de leucocitos mononucleares que se infiltraron en el riñon de los ratones AcP-IgAN. (12A-C) Detección de linfocitos T CD3+ (12A), linfocitos T CD4+ (12B) o linfocitos T CD8+ (12C) por tinción por inmunofluorescencia. (12D-F) Detección de macrófagos/neutrófilos CDllb (12D), células dendriticas CDllc (12E) o monocitos/macrófagos F4/80 (12F) por tinción inmunohistoquimica . Aumentos originales, 400?. La puntuación se muestra en los paneles inferiores. Los datos son la media ± EEM para seis ratones por grupo. *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,005. #No detectable.

Las FIG. 13A-F muestran resultados ilustrativos de que el Compuesto 1 de ciclohexenona a modo de ejemplo protege contra la producción de ROS/NO en ratones AcP-IgAN. (FIG. 13A y 13B) Niveles en suero de anión superoxido (13A) o NO (13B) . (FIG. 13C y 13D) Niveles en orina de anión superoxido (13C) o NO (13D). (FIG. 13E) Niveles de anión superoxido en el riñon. (FIG. 13F) Producción de ROS in situ en riñon demostrada por marcado con dihidroetidio- (DHE) . Aumentos originales, 400*. La puntuación se muestra en el panel derecho. Los datos- son la media ± EEM para seis ratones por grupo. *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,005.

Las FIG. 14A-F muestran resultados ilustrativos de los niveles de expresión de tanto ARNm como proteina de Nrf2 en ratones AcP-IgAN. (14A-C) Detección de niveles de ARNm renal de Nrf2 (14A), NQ01 (14B) o HO-1 (14C) por PCR en tiempo real. (14D-E) Detección de niveles renales de Nrf2 nuclear (14D) o HO-1 citosólica (14E) por ELISA. (14F) Actividad de GPx en el riñon. Los datos son la media ± EE para seis ratones por grupo. *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,005.

Las FIG. 15A-D muestran resultados ilustrativos de niveles en suero de citocinas inflamatorias en ratones AcP-IgAN. (15A) IL-6. (15B) MCP-1. (15C) IL-?ß. (15D) IL-18. Los datos son la media ± EEM para seis ratones por grupo. *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,005.

Las FIG. 16A-F muestran resultados ilustrativos de la activación del inflamasoma NLRP3 renal en ratones AcP-IgAN. (16A-D) Detección de niveles de ARNm renal de NLRP3 (16A), caspasa-1 (16B), IL-?ß (16C) o IL-18 (16D) por PCR en tiempo real. (16E-F) Transferencias Western representativas de NLRP3 (16E) o caspasa-1 (Caspl) (16F) en tejidos de riñon. La aparición de la subunidad p20 de Caspl indica activación. Se usó ß-actina como control interno. *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,005.

Las FIG. 17A-F muestran resultados ilustrativos del Compuesto 1 de ciclohexenona a modo de ejemplo que suprime la expresión de IL-6 y MCP-1 y activación de NF- ? en el riñon de ratones AcP-IgAN. (17A) Detección de NF-?? p65 por tinción inmunohistoquimica . Aumentos originales, 400*. La puntuación se muestra en el panel inferior. (17B) Medición de actividad de NF- ? renal usando un kit TransAM NF-?? basado en ELISA. (17C-D) Detección de niveles de ARNm renal de MCP-1 (17C) y IL-6 (17D) por PCR en tiempo real. (17E-F) Detección de niveles de proteina renal de MCP-1 (17E) y IL-6 (17F) por tinción inmunohistoquimica. Aumentos originales, 400*. La puntuación se muestra en los paneles inferiores. Los datos son la media ± EEM para seis ratones por grupo. *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,005.

La FIG. 18A-B muestran resultados ilustrativos de apoptosis en el riñon de ratones AcP-IgAN. (A) La apoptosis se detectó en el riñon por marcado de extremos cortados: por dUTP mediado por desoxinucleotidil transferasa terminal (TUNEL). Aumentos originales, 400*. (B) Puntuación de células positivas para apoptosis en el riñon. Los datos son la media ± EEM para seis ratones por grupo. *p<0,05, **p<0,01, ***p<0, 005.

Descripción detallada de la invención Las enfermedades glomerulares incluyen muchas afecciones con una variedad de causas genéticas y ambientales, pero se clasifican en dos categorías principales, glomerulonefritis y glomeruloesclerosis . La glomeruloesclerosis, especialmente GESF, se cree que se produce principalmente a partir de una lesión intrínseca a la célula epitelial glomerular que activa complejas interacciones dentro del glomérulo. Estas complejas interacciones pueden incluir estrés oxidativo, inflamación con reclutamiento de macrófagos y factores que promueven la producción de matriz y/o degradación de matriz. Altos niveles de tanto activación de linfocitos T sistémicos como infiltración de neutrófilos/linfocitos/macrófagos en el riñon se han implicado cada vez más en la aceleración y progresión de nefropatía por inmunoglobulina A (IgAN) , el tipo más frecuente de glomerulonefritis primaria. Sin embargo, hasta la fecha, tanto la prevención como el tratamiento para una fase agresiva y exacerbada de IgAN sigue esencialmente en investigación. En el presente documento se proporcionan procedimientos para el tratamiento de trastornos renales, especialmente glomeruloesclerosis o glomerulonefritis , administrando un compuesto de ciclohexenona proporcionado en el presente documento a un sujeto (por ejemplo, un ser humano) . El compuesto de ciclohexenona proporciona efectos terapéuticos a un sujeto (especialmente en el riñon) para tratar glomeruloesclerosis (véanse los Ejemplos 1-6 y 14) y/o glomerulonefritis (véanse los Ejemplos 7-13 y 14).

En algunas realizaciones se proporcionan procedimientos para el tratamiento de enfermedades glomerulares (tales como glomeruloesclerosis o glomerulonefritis) en un sujeto. Los procedimientos comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de ciclohexenona que tiene la estructura: en la que cada uno de X e Y es independientemente oxigeno, NR5 o azufre; R es un hidrógeno o C(=0) alquilo C1-C8; cada uno de Rl, R2 y R3 es independientemente un hidrógeno, metilo o (CH2)m—CH3; R4 es NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, halógeno, lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, glucosilo, en la que la lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo y glucosilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C8 y alcoxi C1-C8; cada uno de R5 y R6 es independientemente un hidrógeno o alquilo C1-C8; R7 es un alquilo C1-C8, 0R5 o NR5R6; m = 1-12/ y n = 1-12; o una sal, metabolito, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones se proporcionan procedimientos para el tratamiento de glomeruloesclerosis . En ciertas realizaciones, la glomeruloesclerosis es glomeruloesclerosis segmentaria focal (GESF) o glomeruloesclerosis diabética nodular. En ciertas realizaciones, la glomeruloesclerosis es glomeruloesclerosis segmentaria focal (GESF) . En algunas realizaciones, el compuesto de ciclohexenona bloquea el estrés oxidativo. En ciertas realizaciones, el estrés oxidativo se bloquea reduciendo la expresión de T -ß? ." y de proteina de la matriz extracelular. En algunas realizaciones, el sujeto es humano. En ciertas realizaciones, el; estrés oxidativo se reduce potenciando la actividad del factor 2 relacionado con factor nuclear E2 (Nrf2).

En algunas realizaciones se proporcionan procedimientos para el tratamiento de glomerulonefritis . En ciertas realizaciones, la glomerulonefritis es nefropatia por inmunoglobulina A (IgAN). En algunas realizaciones:,: el compuesto de ciclohexenona reduce linfocitos T CD3+/CD69+ en el sujeto. En ciertas realizaciones, el compuesto de ciclohexenona reduce citocinas pro-inflamatorias en el sujeto. En ciertas realizaciones, las citocinas pro-inflamatorias comprenden MCP-1, IL-6, IL-?ß, IL-18 o combinaciones de las mismas. En algunas realizaciones, el sujeto es humano.

En algunas realizaciones, el compuesto de ciclohexenona que tiene la estructura se prepara sintéticamente o semi-sintéticamente a partir de cualquier material de partida adecuado. En otras realizaciones, el compuesto de ciclohexenona se prepara por fermentación, o similares. Por ejemplo, el Compuesto 1 (también conocido como Antroquinonol® o "Antroq") o el Compuesto 3, en algunos casos, se prepara a partir de 4-hidroxi-2 , 3-dimetoxi-6-metilciclohexa-2 , 5-dienona . Los compuestos a modo de ejemplo no limitados se ilustran a continuación .

En otras realizaciones, el compuesto de ciclohexenona que tiene la estructura se aisla de los extractos de disolvente orgánico de Antrodia camphorata . 'En algunas realizaciones, el disolvente orgánico está seleccionado de alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, propanol o similares), ésteres (por ejemplo, acetato de metilo, acetato de etilo o similares) , alcanos (por ejemplo, pentano, hexano, heptano o similares) , alcanos halogenados (por ejemplo, clorometano, cloroetano, cloroformo, cloruro de metileno y similares) y similares. Por ejemplo, los Compuestos 1-7 a modo de ejemplo se aislan de extractos de disolvente orgánico. En ciertas realizaciones, el disolvente orgánico es alcohol. En ciertas realizaciones, el alcohol es etanol. En algunas realizaciones, el compuesto de ciclohexenona se aisla de extractos acuosos de Antrodia camphorata .

En algunas realizaciones se proporcionan procedimientos para atenuar disfunción renal o lesiones glomerulares en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de ciclohexenona que tiene la estructura : en la que cada uno de X e Y es independientemente eno, NR5 o azufre; R es un hidrógeno o C(=0) alquilo C1-C8; cada uno de Rl, R2 y R3 es independientemente un hidrógeno, metilo o (CH2)m—CH3; R4 es NR5R6, OR5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, halógeno, lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, glucosilo, en la que la lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo y glucosilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)OR5, C(=0)R5, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C8 y alcoxi C1-C8; cada uno de R5 y R6 es independientemente un hidrógeno o alquilo C1-C8; R7 es un alquilo C1-C8, OR5 o NR5R6; m = 1-12; y n = 1-12; o una sal, metabolito, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, las lesiones glomerulares comprenden lesión por hiperplasia epitelial (LHEP) . En algunas realizaciones, el sujeto es humano.

En algunas realizaciones, los compuestos de ciclohexenona proporcionados en el presente documento poseen los efectos terapéuticos de potenciar la actividad del factor 2 relacionado con factor nuclear E2 (Nrf2), pero suprimir rutas de fibrosis inflamatoria dependiente de NF-kB y mediada por TGF-ß? en el riñon. Véanse los Ejemplos 5, 6 y 14.

En algunas realizaciones se proporcionan procedimientos para potenciar la actividad del factor 2 relacionado con factor nuclear E2 (Nrf2) en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de ciclohexenona que tiene la estructura : en la que cada uno de X e Y es independientemente oxigeno, NR5 o azufre; R es un hidrógeno o C(=0) alquilo C1-C8; cada uno de Rl, R2 y R3 es independientemente un hidrógeno, metilo o (CH2)m—CH3; R4 es NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, halógeno, lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, glucosilo, en la que la lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo y glucosilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C8 y alcoxi C1-C8; cada uno de R5 y R6 es independientemente un hidrógeno o alquilo C1-C8; R7 es un alquilo C1-C8, 0R5 o NR5R6; m = 1-12; y n = 1-12; o una sal, metabolito, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, el sujeto es humano.

En algunas realizaciones se proporcionan procedimientos para inhibir la activación de NF-kB renal y/o la expresión de la proteina factor de crecimiento transformante (TGF)-pi en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de ciclohexenona que tiene la estructura: en la que cada uno de X e Y es independientemente oxigeno, NR5 o azufre; R es un hidrógeno o C(=0) alquilo C1-C8; cada uno de Rl, R2 y R3 es independientemente un hidrógeno, metilo o (CH2)m—CH3; R4 es NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, halógeno, lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, glucosilo, en la que la lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo y glucosilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C8 y alcoxi C1-C8; cada uno de R5 y R6 es independientemente un hidrógeno o alquilo C1-C8; R7 es un alquilo C1-C8, 0R5 o NR5R6; m = 1-12; y n = 1-12; o una sal, metabolito, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, el sujeto es humano.

En algunas realizaciones, la administración del compuesto de ciclohexenona proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 1) inhibe ROS/NO y la producción de NAD(P)H oxidasa p47phox en el riñon, pero potencia claramente la ruta de señalización de Nrf2 responsable de los efectos del compuesto de ciclohexenona sobre el sujeto con GESF. Véanse los Ejemplos 3, 5 y 14.

En algunas realizaciones se proporcionan procedimientos para inhibir ROS/NO y/o p47phox en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de ciclohexenona que tiene la estructura: en la que cada uno de X e Y es independientemente oxigeno, NR5 o azufre; R es un hidrógeno o C(=0) alquilo C1-C8; cada uno de Rl, R2 y R3 es independientemente un hidrógeno, metilo o (CH2)m—CH3; R4 es NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, halógeno, lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, glucosilo, en la que la lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo y glucosilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C8 y alcoxi C1-C8; cada uno de R5 y R6 es independientemente un hidrógeno o alquilo C1-C8; R7 es un alquilo C1-C8, 0R5 o NR5R6; m = 1-12; y n = 1-12; o una sal, metabolito, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, el sujeto es humano.

En algunas realizaciones se proporcionan procedimientos para reducir linfocitos T CD3+/CD69+ en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de ciclohexenona que tiene la estructura: en la que cada uno de X e Y es independientemente oxigeno, NR5 o azufre; R es un hidrógeno o C(=0) alquilo C1-C8; cada uno de Rl, R2 y R3 es independientemente un hidrógeno, metilo o (CH2)m—CH3; R4 es NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, halógeno, lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, glucosilo, en la que la lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo y glucosilo están opcionalmente sustituidos con uno , o [ más sustituyentes seleccionados de NR5R6, 0R5, 0C(~0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C8 y alcoxi C1-C8; cada uno de R5 y R6 es independientemente un hidrógeno o alquilo C1-C8; R7 es un alquilo C1-C8, 0R5 o NR5R6; m = 1-12; y n = 1-12; o una sal, metabolito, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el sujeto es humano.

Se observó que los ratones con GESF de control mostraron actividad de GPx significativamente potenciada en el dia 7 después de la inducción de enfermedad (Ejemplos 4 y 14). El estrés oxidativo y su inflamación acompañante constante también son características comunes de la enfermedad renal crónica (Kim y col., Am J Physiol Renal Physiol, 298: F662-671, 2010; Yoon y col., Kidney Int, 71: 167-172, 2007) y desempeñan una parte crítica en la progresión de la glomeruloesclerosis . De importancia, el estrés oxidativo y la inflamación están íntimamente relacionados, ya que cada uno de ellos recluta y amplifica el otro para desencadenar un ciclo vicioso. Por ejemplo, el estrés oxidativo puede inducir inflamación activando NF- ? y la posterior producción de citocinas pro-inflamatorias y quimiocinas, por lo que se conduce a la activación y producción de leucocitos y liberación de ROS/NO, mientras que estos eventos promueven a cambio estrés oxidativo (Anrather y col., J Biol Chem, 281: 5657-5667, 2006; Vaziri y col., Nat Clin Pract Nephrol, 2: 582-593, 2006; Rodrigo, y col., Free Radie Biol Med, 33: 409-422, 2002) Además, la respuesta inflamatoria a la activación de NF- ? y consecuente inducción de ciclooxigenasa-2 , óxido nítrico sintasa inducible, IL-6 y TNF- es más intensa en ratones de Nrf2 inactivado en comparación con ratones naturales (Chen y col., Am J Physiol Heart Circ Physiol, 290: H1862-1870, 2006; Li y col., Biochem Pharmacol, 76: 1485-1489, 2008) . También se ha informado que la deficiencia de HO-1, que está regulada por Nrf2, se ha mostrado que acentúa la glomerulonefritis (Datta y col., J Am Soc Nephrol, 10: 2540-2550, 1999) .

En algunas realizaciones, la administración del compuesto de ciclohexenona proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 1) reduce significativamente la expresión de IL-6 renal y bloquea la activación de NF-?? en el riñon. Esto se confirmó por infiltración de linfocitos T significativamente inhibida y macrófagos en el riñon en ratones GESF+Antroq (Ejemplos 5, 11 y 14) . En algunas realizaciones, el efecto es un mecanismo responsable de prevenir inflamación intersticial y LHEP, siendo lo último un índice clave para la progresión renal de GESF (D'Agati, V Semin Nephrol, 23: 117-134, 2003; Nagata y col., Lab Invest, 80: 869-880, 2000).

En algunas realizaciones se proporcionan procedimientos para potenciar la actividad de glutatión peroxidasa (GPx) en el riñon que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de ciclohexenona que tiene la estructura : en la que cada uno de X e Y es independientemente oxígeno, NR5 o azufre; R es un hidrógeno o C(=0) alquilo C1-C8; cada uno de Rl, R2 y R3 es independientemente un hidrógeno, metilo o (CH2)m—CH3; R4 es NR5R6, OR5, OC(=0)R7, C(=0)OR5, C(=0)R5, halógeno, lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, glucosilo, en la que la lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo y glucosilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de NR5R6, OR5, OC(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C8 y alcoxi C1-C8; cada uno de R5 y R6 es independientemente un hidrógeno o alquilo C1-C8; R7 es un alquilo C1-C8, 0R5 o NR5R6; m = 1-12; y n = 1-12; o una sal, metabolito, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, el sujeto es humano.

En algunas realizaciones se proporcionan procedimientos para reducir citocinas pro-inflamatorias en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de ciclohexenona que tiene la estructura: en la que cada uno de X e Y es independientemente oxigeno, NR5 o azufre; R es un hidrógeno o C(=0) alquilo C1-C8; cada uno de Rl, R2 y R3 es independientemente un hidrógeno, metilo o (CH2)m—CH3; R4 es NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, halógeno, lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, glucosilo, en la que la lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo y glucosilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de NR5R6, OR5, OC(=0)R7, C(=0)OR5, C(=0)R5, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C8 y alcoxi C1-C8; cada uno de R5 y R6 es independientemente un hidrógeno o alquilo C1-C8; R7 es un alquilo C1-C8, OR5 o NR5R6; m = 1-12; y n = 1-12; o una sal, metabolito, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

En ciertas realizaciones, las citocinas pro-inflamatorias comprenden CP-1, IL-6, IL-?ß, IL-18, o combinaciones de las mismas. En algunas realizaciones, el sujeto es humano.

En algunas realizaciones se proporcionan procedimientos para reducir la expresión de la proteina caspasa-1 renal y/o inhibir la activación de NLRP3 renal en el riñon que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de ciclohexenona que tiene la estructura: en la que cada uno de X e Y es independientemente oxígeno, NR5 o azufre; R es un hidrógeno o C(=0) alquilo C1-C8; cada uno de l, R2 y R3 es independientemente un hidrógeno, metilo o (CH2)m—CH3; R4 es NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, halógeno, lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, glucosilo, en la que la lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo y glucosilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de NR5R6, 0R5, 0C(=0,)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C8 y alcoxi C1-C8; cada uno de R5 y R6 es independientemente, un hidrógeno o alquilo C1-C8; R7 es un alquilo C1-C8, 0R5 o NR5R6; m = 1-12; y n = 1-12; o una sal, metabolito, solvató o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

El sujeto, en algunas realizaciones, es humano.

En algunas realizaciones se proporcionan procedimientos para reducir la activación de NF-kB renal en el riñon que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de ciclohexenona · que tiene la estructura: en la que cada uno de X e Y es independientemente oxigeno, NR5 o azufre; R es un hidrógeno o C(=0) alquilo C1-C8; cada uno de Rl, R2 y R3 es independientemente un hidrógeno, metilo o (CH2)m—CH3; R4 es NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, halógeno, lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, glucosilo, en la que la lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo y glucosilo están opcionalmente sustituidos con uno o . más sustituyentes seleccionados de NR5R6, 0R5, OC(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C8 y alcoxi C1-C8; cada uno de R5 y R6 es independientemente un hidrógeno o alquilo C1-C8; R7 es un alquilo C1-C8, 0R5 o NR5R6; m = 1-12; y n = 1-12; o una sal, metabolito, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, el sujeto es humano.

En algunas realizaciones se proporcionan procedimientos para inhibir la apoptosis en el riñon que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de ciclohexenona que tiene la estructura: en la que cada uno de X e Y es independientemente oxigeno, NR5 o azufre; R es un hidrógeno o C(=0) alquilo C1-C8; cada uno de Rl, R2 y R3 es independientemente un hidrógeno, metilo o (CH2)m—CH3; R4 es NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, halógeno, lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, glucosiló en la que la lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo y glucosilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C8 y alcoxi C1-C8; cada uno de R5 y R6 es independientemente un hidrógeno o alquilo C1-C8; R7 es un alquilo C1-C8, 0R5 o NR5R6; m = 1-12; y n = 1-12; o una sal, metabolito, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

El sujeto, en algunos casos, es humano.

En algunas realizaciones se proporcionan procedimientos para proteger o prevenir el riñon de glomeruloesclerosis y/o fibrosis intersticial y/o glomerulonefritis en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de ciclohexenona que tiene la estructura que disminuye los niveles de expresión de la proteina TGF-ß? y acumulaciones de las proteínas colágeno I, III y IV en el riñon, en la que cada uno de X e Y es independientemente oxígeno, NR5 o azufre; R es un hidrógeno o C(=0) alquilo C1-C8; cada uno de Rl, R2 y R3 es independientemente un hidrógeno, metilo o (CH2)m—CH3; R4 es NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, halógeno, lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, glucosilo, en la que la lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo y glucosilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C8 y alcoxi C1-C8; cada uno de R5 y R6 es independientemente un hidrógeno o alquilo C1-C8; R7 es un alquilo C1-C8, 0R5 o NR5R6; m = 1-12; y n = 1-12; o una sal, metabolito, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, el sujeto es humano.

El estrés oxidativo producido por combinación de elevada producción de especies de oxigeno reactivas (ROS) y/u óxido nítrico (NO) y capacidad antioxidante alterada conduce a promover necrosis, apoptosis, inflamación, fibrosis y otros trastornos del riñon (véase, por ejemplo, Kim y col., Am J Physiol Renal Physiol, 298: F662-671, 2010). El reciente avance en la disección de mecanismos de fibrosis renal/esclerosis ha proporcionado pruebas de que el complejo enzimático de NAD(P)H oxidasa que infiltra leucocitos y células renales intrínsecas desempeña una función importante en la producción de superóxido en lesiones renales (IBID; Jones y col., J Am Soc Nephrol, 5: 1483-1491, 1995; Radeke y col., J Biol Chem, 266: 21025-21029, 1991). El bloqueo de estrés oxidativo puede mejorar la esclerosis renal mediante proceso antiinflamatorio y antiapoptósico . Además, se encuentra que el factor 2 relacionado con factor nuclear E2 (Nrf2) es un factor de transcripción crítico que se une al elemento de respuesta antioxidante en la región promotora de varios genes que codifican numerosas enzimas antioxidantes y de fase 2, tales como glutatión peroxidasa (GPx) , catalasa y superóxido dismutasa, en varios tipos de células y tejidos (Itoh y col., Biochem Biophys Res Commun, 236: 313-322, 1997; Nguyen y col., J Biol Chem, 284: 13291-13295, 2009). La regulación mediada por Nrf2 de producción de antioxidante celular y maquinaria antiinflamatoria desempeña una función importante contra estrés oxidativo, y se ha demostrado que la ruta de señalización de Nrf2 desempeña una función protectora contra fibrosis renal en células epiteliales tubulares de rata (Shin y col., Free Radie Biol Med, 48: 1051-1063, 2010) y nefropatia diabética inducida por estreptozotocina (Jiang y col., Diabetes, 59: 850-860, 2010) mediante transición epitelial-mesenquimatosa asociada a factor de crecimiento transformante (TGF)- i.

La expresión de citocinas profibróticas , particularmente TGF-ß?, es un determinante crucial para esclerosis/fibrosis renal (Ka y col., J Am Soc Nephrol, 18: 1777-1788, 2007; Lan, HY. Front Biosci, 13: 4984-4992, 2008; Zhao y col., Am J Nephrol, 28: 548-554, 2008). Se ha informado de bloqueo del estrés oxidativo para mejorar glomeruloesclerosis que reduce la expresión de TGF-ß? y de proteínas de la matriz extracelular (Hahn y col., Pediatr Nephrol, 13: 195-198, 1999; Kashihara y col., Curr Med Chem.; Manning y col., Am J Nephrol, 25: 311-317, 2005). Por tanto, se ha mostrado que la ruta de señalización del estrés antioxidativo que implica factor de transcripción Nrf2 y sus enzimas de la fase II relacionadas desempeñan una función protectora renal contra fibrosis en nefropatia diabética epitelial tubular "e inducida por estreptozotocina de rata.

En algunas realizaciones, el tratamiento con el compuesto de ciclohexenona proporcionado en el presente documento (por ejemplo, el Compuesto 1) disminuye los niveles de expresión de la proteína TGF-ß? y sus acumulaciones de las proteínas colágeno I, III, y IV aguas abajo en el riñon (Ejemplos 6 y 14); esto sugiere que el compuesto de ciclohexenona proporcionado en el presente documento puede proteger el riñon de glomeruloesclerosis y fibrosis intersticial como se muestra en los ratones con GESF tratados bloqueando la ruta de fibrosis mediada por TGF-ß?.

En algunas realizaciones se proporcionan procedimientos para el tratamiento de glomeruloesclerosis segmentaria focal (GESF), que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de ciclohexenona que tiene la estructura que (i) potencia la actividad de Nrf2 y/o (ii) suprime la fibrosis inflamatoria dependiente de NF-kB y mediada por TGF-ß? en el riñon, en la que cada uno de X e Y es independientemente oxígeno, NR5 o azufre; R es un hidrógeno o C(=0) alquilo C1-C8; cada uno de Rl, R2 y R3 es independientemente un hidrógeno, metilo o (CH2)m—CH3; R4 es NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, halógeno, lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, glucosilo, en la que la lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo y glucosilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C8 y alcoxi C1-C8; cada uno de R5 y R6 es independientemente un hidrógeno o alquilo C1-C8; R7 es un alquilo C1-C8, 0R5 o NR5R6; m = 1-12; y n = 1-12; o una sal, metabolito, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, el sujeto es humano.

En algunas realizaciones se proporcionan procedimientos para el tratamiento de glomerulonef itis en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de ciclohexenona que tiene la estructura R2 que (i) bloquea la activación del inflamasoma NLRP3 renal y/o (ii) inhibe el aumento en la activación de linfocitos T, en la que cada uno de X e Y es independientemente oxigeno, NR5 o azufre; R es un hidrógeno o C(=0) alquilo C1-C8; cada uno de Rl, R2 y R3 es independientemente un hidrógeno, metilo o (CH2)m—CH3; R4 es NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, halógeno, lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, glucosilo, en la que la lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo y glucosilo están opcionalmente sustituidos con uno o- más sustituyentes seleccionados de NR5R6, OR5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C8 y alcoxi C1-C8; cada uno de R5 y R6 es independientemente un hidrógeno o alquilo C1-C8; R7 es un alquilo C1-C8, OR5 o NR5R6; m = 1-12; y n = 1-12; o una sal, metabolito, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

Según la presente invención, el Compuesto 1 de ciclohexenona a modo de ejemplo alteró la actividad de linfocitos T y previno la inflamación renal en ratones AcP-IgAN, los compuestos de ciclohexenona a modo de ejemplo son adecuados para mantener IgAN en remisión.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se proporcionan procedimientos para mantener nefropatia por inmunoglobulina A (IgAN) en remisión en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de ciclohexenona que tiene la estructura en la que cada uno de X e Y es independientemente oxigeno, NR5 o azufre; R es un hidrógeno o C(=0) alquilo C1-C8; cada uno de Rl, R2 y R3 es independientemente un hidrógeno, metilo o (CH2)m—CH3; R4 es NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, halógeno, lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, glucosilo, en la que la lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo y glucosilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de NR5R6, 0R5, 0C(=O)R7, C(=0)0R5, C(=0) 5, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C8 y alcoxi C1-C8; cada uno de R5 y R6 es independientemente un hidrógeno o alquilo C1-C8; R7 es un alquilo C1-C8, 0R5 o NR5R6; m = 1-12; y n = 1-12; o una sal, metabolito, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

Cierta terminología A menos que se establezca de otro modo, los siguientes términos usados en la presente solicitud, , que incluyen la memoria descriptiva y reivindicaciones, tienen las definiciones facilitadas a continuación. Debe observarse que, como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "una", "el" y "la" incluyen referentes plurales, a menos que el contexto dicte claramente de otro modo. A menos que se indique lo contrario, se emplean procedimientos convencionales de espectroscopia de masas, RMN, HPLC, química de proteínas, bioquímica, técnicas de ADN recombinante y farmacología. En la presente solicitud, el uso de "o" o "y" significa "y/o", a menos que se establezca de otro modo. Además, el uso del término "que incluye", además de otras formas tales como "incluyen", "incluye" e "incluido", no es limitante. Los encabezados de secciones usados en el presente documento son para fines organizativos solo y no deben interpretarse como limitantes de la materia descrita.

Un grupo "alquilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo alifático. El grupo alquilo puede ser un grupo alquilo saturado (que significa que no contiene ningún doble enlace carbono-carbono o triple enlace carbono-carbono) o el grupo alquilo puede ser un grupo alquilo insaturado (que significa que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono o triple enlace carbono-carbono) . El resto alquilo, tanto si es saturado como insaturado, puede ser ramificado, o de cadena lineal.

El grupo "alquilo" puede tener 1 a 10 átomos de carbono (siempre que aparezca en el presente documento, un intervalo numérico tal como "1 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "1 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede consistir en 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "alquilo" en el que no se designa intervalo numérico) . El grupo alquilo de los compuestos descritos en el presente documento puede designarse "alquilo C1-C6" o designaciones similares. A modo de ejemplo solo, "alquilo C1-C6" indica que hay uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis átomos de carbono en la cadena de alquilo. En un aspecto, el alquilo está seleccionado del grupo constituido por metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y t-butilo. Grupos alquilo típicos incluyen, pero no se limitan de ninguna forma a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terciaria butilo, pentilo, neopentilo, hexilo, alilo, but-2-enilo, but-3-enilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y similares. En un aspecto, un alquilo es un alquilo C1-C6.

El término "alquileno" se refiere a un radical alquilo divalente. Cualquiera de los grupos alquilo monovalentes anteriormente mencionados puede ser un alquileno por resta de un segundo átomo de hidrógeno del alquilo. En un aspecto, un alquileno es un alquileno C1-C6. En otro aspecto, un alquileno es un alquileno C1-C4. Grupos alquileno típicos incluyen, pero no se limitan a, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH (CH3) -, -CH2C (CH3) 2-, -CH2CH2CH2- , CH2CH2CH2CH2- y similares.

Como se usa en el presente documento, el término "arilo" se refiere a un anillo aromático en el que cada uno de los átomos que forman el anillo es un átomo de carbono. Los anillos de arilo están formados por cinco, seis, siete, ocho, nueve o más de nueve átomos de carbono. Los grupos arilo están opcionalmente sustituidos. En un aspecto, un arilo es un fenilo o un naftalenilo. En un aspecto, un arilo es un fenilo. En un aspecto, un arilo es un arilo C6-C10. Dependiendo de la estructura, un grupo arilo puede ser un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo arileno) . En un aspecto, un arileno es un arileno C6-C10. Arilenos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, fenil-1 , 2-eno, fenil-1, 3-eno y fenil-1 , -eno .

El término "aromático" se refiere a un anillo plano que tiene un sistema de electrones p deslocalizado que contiene 4n+2 p electrones, en la que n es un número entero. Pueden formarse anillos aromáticos de cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o más de diez átomos. Los compuestos aromáticos están opcionalmente sustituidos. El término "aromático" incluye tanto grupos arilo carbociclico ("arilo", por ejemplo, fenilo) como arilo heterociclico (o "heteroarilo" o "heteroaromático" ) (por ejemplo, piridina) . El término incluye grupos de anillos monociclicos o policiclicos condensados (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos de carbono) .

El término "halo" o, alternativamente, "halógeno" o "haluro" significa flúor, cloro, bromo o yodo.

El término "lactona" se refiere a un éster cíclico que puede considerarse el producto de condensación de un grupo alcohol -OH y un grupo ácido carboxílico -COOH en la misma molécula. Se caracteriza por un anillo cerrado constituido por dos o más átomos de carbono y un único átomo de oxígeno, con un grupo cetona =0 en uno de los carbonos adyacentes al otro oxígeno.

El término "heterociclo" o "heterocíclico" se refiere a anillos heteroaromáticos (también conocidos como heteroarilos) y anillos heterocicloalquilo (también conocidos como grupos heteroalicíclicos ) que contienen uno a cuatro heteroátomos en el (los) anillo (s), en los que cada heteroátomo en el (los) anillo (s) está seleccionado de 0, S y N, en los que cada grupo heterocíclico tiene de 4 a 10 átomos en su sistema de anillo, y con la condición de que cualquier anillo no contenga dos átomos de 0 o S adyacentes. Grupos heterocíclicos no aromáticos (también conocidos como heterocicloalquilos ) incluyen grupos que tienen solo 3 átomos en su sistema de anillo, pero los grupos heterociclicos aromáticos deben tener al menos 5 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterociclicos incluyen sistemas de anillo benzo-condensados . Un ejemplo de un grupo heterociclico de 3 miembros es aziridinilo. Un ejemplo de un grupo heterociclico de 4 miembros es azetidinilo. Un ejemplo de un grupo heterociclico de 5 miembros es tiazolilo. Un ejemplo de un grupo heterociclico de 6 miembros es piridilo, y un ejemplo de un grupo heterociclico de 10 miembros es quinolinilo. Ejemplos de grupos heterociclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, oxazolidinonilo, tetrahidropiranilo , dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tioxanilo, piperazinilo, aziridinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridinilo, pirrolin-2-ilo, pirrolin-3-ilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 , 3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo [3.1.0] hexanilo, 3-azabiciclo [4.1.0] heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo . Ejemplos de grupos heterociclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo . Los anteriores grupos pueden estar unidos a C o unidos a N cuando aquello sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-l-ilo (unido a N) o pirrol-3-ilo (unido a C) . Además, un grupo derivado de imidazol puede ser imidazol-1-ilo o imidazol-3-ilo (ambos unidos en N) o imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imidazol-5-ilo (todos unidos en :. C ).;.,.. Los grupos heterociclicos incluyen sistemas de anillo benzo-condensados . Los heterociclos no aromáticos pueden gestar sustituidos con uno o dos restos oxo (=0) tales como pirrolidin-2-ona .

Tratamientos de combinación En general, las composiciones descritas én el presente documento y, en realizaciones en las que se emplea terapia de combinación, otros agentes no tienen- que administrarse en la misma composición farmacéutica, y en algunas realizaciones, debido a diferentes características físicas y químicas, se administran por diferentes vías. En algunas realizaciones, la administración inicial se hace según protocolos establecidos, y entonces, basándose en los efectos observados, la dosificación, modos de administración y momentos de administración se modifican por el profesional clínico habitual.

En algunas realizaciones, dosificaciones terapéuticamente eficaces varían cuando los fármacos se usan en combinaciones de tratamiento. El tratamiento de combinación incluye adicionalmente tratamientos periódicos que empiezan y se detienen en diversos momentos para ayudar en la gestión clínica del paciente. Para terapias de combinación descritas en el presente documento, las dosificaciones de los compuestos co-administrados varían dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la enfermedad, trastorno o afección que está tratándose, etc.

Se entiende que en algunas realizaciones, la pauta de dosificación para tratar, prevenir o mejorar la(s) afección (afecciones) para la(s) que se busca alivio se modifica según una variedad de f ctores. Estos factores incluyen el trastorno que padece el sujeto, además de la edad, peso, sexo, dieta y condición médica del sujeto. Así, en otras realizaciones, la pauta de dosificación en realidad empleada varía ampliamente y, por tanto, se desvía de las pautas de dosificación expuestas en el presente documento.

Pretenden cubrirse combinaciones de compuestos (es decir, el compuesto de ciclohexenona descrito en el presente documento) con otros esteróles y/o inmunosupresores. En algunas realizaciones, ejemplos de inmunosupresores incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: glucocorticoides , citostáticos, anticuerpos, fármacos que actúan sobre las inmunofilínas , y otros fármacos tales como interferones , opioides, proteínas de unión a TNF y micofenolato .

En algunas realizaciones se proporciona una composición para el tratamiento temprano de trastornos renales (tales como glomerulonefritis, glomeruloesclerosis y similares) que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de ciclohexenona que tiene la estructura: uno o más esteróles y/o inmunosupresores, en la que cada uno de X e Y es independientemente oxígeno, NR5 o azufre; R es un hidrógeno o C(=0) alquilo C1-C8; cada uno de Rl, R2 y R3 es independientemente un hidrógeno, metilo o (CH2)m—CH3; R4 es NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)OR5, C(=0)R5, halógeno, lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, glucosilo, en la que la lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo y glucosilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C8 y alcoxi C1-C8; cada uno de R5 y R6 es independientemente un hidrógeno o alquilo C1-C8; R7 es un alquilo C1-C8, OR5 o NR5R6; m = 1-12; y n = 1-12; o una sal, metabolito, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el trastorno del riñon es glomeruloesclerosis (por ejemplo, fibrosis renal o esclerosis en GESF) . En otras realizaciones, el trastorno del riñon es glomerulonefritis (por ejemplo, nefropatia por inmunoglobulina A (IgAN)).

"Glucocorticoides" se refiere a una clase de hormonas esteroides que se unen al receptor de glucocorticoides (GR) , que está presente en casi cualquier célula animal vertebrada. El nombre glucocorticoide deriva de su función en la regulación del metabolismo de la glucosa, su síntesis en la corteza suprarrenal y su estructura esteroide. Ejemplos de glucocorticoides incluyen, pero no se limitan a, hidrocortisona (cortisol) , acetato de cortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, triamcinolona, beclometasona, acetato de fludrocortisona, acetato de desoxicorticosterona (DOCA) y aldosterona.

Ejemplos de fármacos que actúan sobre las inmunofilina.s incluyen, pero no se limitan a, ciclosporina, tacrolimus, voclosporina y otros inhibidores de calcineurina, y sirolimus.

Cierta terminología farmacéutica y médica El término "aceptable" con respecto a una formulación, composición o componente, como se usa en el presente documento, significa que no tiene efecto perjudicial persistente sobre la salud general del sujeto que está tratándose .

Antrodia es un género de hongos en la familia Meripilaceae. Las especies de Antrodia tienen cuerpos fructíferos que normalmente se encuentran planos o se extienden sobre la superficie en crecimiento, con el himenio expuesto al exterior; los bordes pueden girarse de manera que formen estrechos corchetes. La mayoría de las especies se encuentran en bosques templados y boreales, y producen podredumbre marrón. Algunas de las especies en este género tienen propiedades medicinales y se han usado en Taiwán como medicina tradicional.

El término "vehículo", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos o agentes químicos relativamente no tóxicos que facilitan la incorporación de un compuesto en células o tejidos.

Los términos ' "co-administración" o similares, como se usan en el presente documento, pretenden englobar la administración de - los agentes terapéuticos seleccionados a un único paciente, y está previsto que incluyan pautas de tratamiento en las que los agentes se administran por la misma vía de administración o vías de administración diferentes o en el mismo momento o momentos diferentes.

El término "diluyente" se refiere a compuestos químicos que se usan para diluir el compuesto de interés antes de la administración. Los diluyentes también pueden usarse para estabilizar compuestos debido a que pueden proporcionar un entorno más estable. Sales disueltas en disoluciones tamponadas (que también pueden proporcionar control o mantenimiento de pH) se utilizan como diluyentes en la materia, que incluyen, pero no se limitan a, una solución salina tamponada con fosfato.

Los términos "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usan en el presente documento, se refieren a una cantidad suficiente de un agente o un compuesto que se administra que aliviará a cierto' grado uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección que está tratándose. El resultado puede ser reducción y/o alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad eficaz" para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto como se ha desvelado en el presente documento requerido para proporcionar una disminución clínicamente significativo en síntomas de enfermedad. Una cantidad "eficaz" apropiada en cualquier caso individual puede determinarse usando técnicas, tales como un estudio de aumento de la dosis.

Los términos "potencian" o "potenciar", como se usan en el presente documento, significan aumentar o prolongar tanto en potencia como duración un efecto deseado. Así, con respecto a potenciar el efecto de agentes terapéuticos, el término "potenciar" se refiere a la capacidad para aumentar o prolongar, tanto en potencia como en duración, el efecto de otros agentes terapéuticos sobre un sistema. Una "cantidad eficaz potenciadora" , como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad adecuada para potenciar el efecto de otro agente terapéutico en un sistema deseado.

Un "metabolito" de un compuesto desvelado en el presente documento es un derivado de ese compuesto que se forma cuando el compuesto se metaboliza. El término "metabolito activo" se refiere a un derivado biológicamente activo de un compuesto que se forma cuando el compuesto se metaboliza. El término "metabolizado", como se usa en el presente documento, se refiere a la suma de los procedimientos (que incluyen, pero no se limitan a, reacciones de hidrólisis y reacciones catalizadas por enzimas) por las que una sustancia particular se cambia por un organismo. Asi, las enzimas pueden producir alteraciones estructurales especificas a un compuesto. Por ejemplo, el citocromo P450 cataliza una variedad de reacciones oxidativas y reductoras mientras que las uridina difosfato glucuroniltransferasas catalizan la transferencia de una molécula de ácido glucurónico activada a alcoholes aromáticos, alcoholes alifáticos, ácidos carboxilicos , aminas y grupos sulfhidrilo libres. Los metabolitos de los compuestos desvelados en el presente documento se identifican opcionalmente tanto por administración de compuestos ' a un huésped o análisis de muestras de tejido del huésped como por incubación de compuestos con células hepáticas in vitro y análisis de los compuestos resultantes.

El término "combinación farmacéutica" como se usa en el presente documento significa un producto que resulta de mezclar o combinar más de un principio activo e incluye tanto combinaciones fijas como no fijas de los principios activos.

El término "combinación fija" significa que los principios activos, por ejemplo, un compuesto (es decir, un compuesto de ciclohexenona descrito en el presente documento) y un coagente, son ambos administrados a un paciente simultáneamente en forma de una única entidad o dosificación. El término "combinación no fija" significa que los principios activos, por ejemplo, un compuesto (es decir, un compuesto de ciclohexenona descrito en el presente documento) y un coagente, se administran a un paciente como entidades separadas simultáneamente, al mismo tiempo o secuencialmente con limites de tiempo intervinientes no específicos, en el que tal administración proporciona niveles eficaces de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Lo último también se aplica a terapia de mezcla, por ejemplo, la administración de tres o más principios activos.

El término "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de un compuesto (es decir, un compuesto de ciclohexenona descrito en el presente documento) con ..otros componentes químicos tales como vehículos, estabilizadores, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, espesantes y/o excipientes. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. En la materia existen múltiples técnicas de administración de un compuesto que incluyen, pero no se limitan a: administración intravenosa, oral, aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar y tópica .

El término "sujeto" o "paciente" engloba mamíferos. Ejemplos de mamíferos incluyen, pero no se limitan a, cualquier miembro de la clase de los mamíferos: seres humanos, primates no humanos tales como chimpancés y otros simios superiores y especies de simios inferiores; animales de granja tales como ganado vacuno, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio que incluyen roedores, tales como ratas, ratones y cobayas, y similares. En una realización, el mamífero es un ser humano.

Los términos "tratan", "tratar" o "tratamiento", como se usan en el presente documento, incluyen aliviar, abatir o mejorar al menos un síntoma de una enfermedad o afección, previniendo síntomas adicionales, inhibiendo la enfermedad o afección, por ejemplo, deteniendo el desarrollo de la enfermedad o afección, aliviando la enfermedad o afección, causando regresión de la enfermedad o afección, aliviando una afección producida por la enfermedad o afección, o deteniendo los síntomas de la enfermedad o afección tanto profilácticamente como terapéuticamente. ¦ Vias de administración Vías de administración adecuadas incluyen, pero no se limitan a, administración oral, intravenosa, rectal, aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar, transmucosa, transdérmica, vaginal, ótica, nasal y tópica. Además, a modo de ejemplo solo, administración parenteral incluye inyecciones intramusculares, subcutáneas, intravenosas, intramedulares , además de inyecciones intratecales , intraventriculares directas, intraperitoneales , intralinfáticas e intranasales .

En ciertas realizaciones, un compuesto como se describe en el presente documento se administra en un modo local en vez de sistémico, por ejemplo, mediante inyección del compuesto directamente en un órgano, f ecuentemente en una preparación de liberación prolongada o formulación de liberación sostenida. En realizaciones especificas, las formulaciones de acción prolongada se administran por implantación (por ejemplo, subcutáneamente o intramuscularmente ) o por inyección intramuscular. Además, en otras realizaciones, el fármaco se administra en un sistema de administración de fármacos dirigido, por ejemplo, en un liposoma recubierto con anticuerpo especifico para órgano. En tales realizaciones, los liposomas son dirigidos a y captados selectivamente por el órgano. En todavía otras realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento se proporciona en forma de una formulación de liberación rápida, en forma de una formulación de liberación prolongada o en forma de un formulación de liberación intermedia. En todavía otras realizaciones, el compuesto descrito en el presente documento se administra tópicamente.

Composición/formulación farmacéutica En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se formulan en composiciones farmacéuticas. En realizaciones específicas, las composiciones farmacéuticas se formulan de un modo convencional usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden ¦ usarse farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida. Cualquier técnica, vehículo y excipiente farmacéuticamente aceptable se usa como adecuado para formular las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento: Remington : The Science and Practice of Pharmacy, decimonovena ed (Easton, Pa . : Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co . , Easton, Pennsilvania 1975; Liberman, H.A. y Lachman, L., Eds . , Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, séptima ed.

(Lippincott Williams & ilkinsl999) .

En el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto (es decir, un compuesto de ciclohexenona descrito en el presente documento) y un diluyente (s) , excipiente ( s) o vehículo (s) farmacéuticamente aceptable ( s ) . En ciertas realizaciones, los compuestos descritos se administran como composiciones farmacéuticas en las que un compuesto (es decir, un compuesto de ciclohexenona descrito en el presente documento) se mezcla con otros principios activos, como en terapia de combinación. Englobadas en el presente documento están todas las combinaciones de activos expuestas en la sección de terapias de combinación más adelante y en toda esta divulgación. En realizaciones específicas, las composiciones farmacéuticas incluyen uno o más compuestos (es decir, un compuesto de ciclohexenona descrito en el presente documento) .

Una composición farmacéutica, como se usa en el presente documento, se refiere a una mezcla de un compuesto (es decir, un compuesto de ciclohexenona descrito en el presente documento) con otros componentes químicos tales como vehículos, estabilizadores, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, espesantes y/o excipientes. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. En algunas realizaciones, poniendo en práctica los procedimientos de tratamiento o uso proporcionados en el presente documento, cantidades terapéuticamente eficaces de compuestos (es decir, un compuesto de ciclohexenona descrito en el presente documento) se administran en una composición farmacéutica a un mamífero que tiene una enfermedad o afección que va a tratarse. En realizaciones específicas, el mamífero es un ser humano. En ciertas realizaciones, las cantidades terapéuticamente eficaces varían dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado y otros factores. Los compuestos descritos en el presente documento se usan individualmente o en combinación con. uno o más agentes terapéuticos como componentes de mezclas.

En una realización, un compuesto (es decir, un compuesto de ciclohexenona descrito en el presente documento) se formula en una disolución acuosa. En realizaciones específicas, la disolución acuosa está seleccionada de, a modo de ejemplo solo, un tampón fisiológicamente compatible tal como disolución de Hank, disolución de Ringer o tampón de solución salina fisiológica. En otras realizaciones, un compuesto (es decir, un compuesto de ciclohexenona descrito en el presente documento) se formula para administración transmucosa. En realizaciones específicas, las formulaciones transmucosa incluyen penetrantes que son apropiados para la barrera que va permearse. En otras realizaciones más en las que los compuestos descritos en el presente documento se formulan para otras inyecciones parenterales, formulaciones apropiadas incluyen disoluciones acuosas o no acuosas. En realizaciones especificas, tales disoluciones incluyen tampones y/o excipientes fisiológicamente compatibles.

En otra realización, los compuestos descritos en el presente documento se formulan para administración por vía oral. Los compuestos descritos en el presente documento, que incluyen un compuesto (es decir, un compuesto de ciclohexenona descrito en el presente documento) , se formulan combinando los compuestos activos con, por ejemplo, vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. En diversas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se formulan en formas de dosificación oral que incluyen, a modo de ejemplo solo, comprimidos, polvos, pildoras, comprimidos recubiertos de azúcar, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, elixires, suspensiones, suspensiones y similares.

En ciertas realizaciones, las preparaciones farmacéuticas para uso oral se obtienen mezclando uno o más excipientes sólidos con uno o más de los compuestos descritos en el presente documento, opcionalmente moliendo la mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de comprimidos recubiertos de azúcar. Excipientes adecuados son, en particular, cargas tales como azúcares, que incluyen lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como: por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, celulosa microcristaliña, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica; u otros tales como: polivinilpirrolidona (PVP o povidona) o fosfato de calcio. En realizaciones especificas se añaden opcionalmente agentes de disgregación. Agentes de disgregación incluyen, a modo de ejemplo solo, croscarmelosa sódica reticulada, polivinilpirrolidona, agar o ácido alginico o una sal del mismo tal como alginato de sodio.

En una realización, las formas de dosificación, tales como núcleos de comprimidos recubiertos de azúcar y comprimidos, se proporcionan con uno o más recubrimientos adecuados. En realizaciones especificas se usan disoluciones concentradas de azúcar para recubrir la forma de dosificación. Las disoluciones de azúcar contienen opcionalmente componentes adicionales tales como, a modo de ejemplo solo, goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, disoluciones de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. También se añaden opcionalmente colorantes y/o pigmentos a los recubrimientos para fines de identificación. Adicionalmente, los colorantes y/o pigmentos se utilizan opcionalmente para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos activos.

En ciertas realizaciones, cantidades terapéuticamente eficaces de al menos uno de los compuestos descritos en el presente documento se formulan en otras formas de dosificación oral. Formas de dosificación oral incluyen cápsulas duras hechas de gelatina, además de cápsulas cerradas blandas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. En realizaciones especificas, las cápsulas duras contienen los principios activos en mezcla con una o más cargas. Las cargas incluyen, a modo de ejemplo solo, lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En otras realizaciones, las cápsulas blandas contienen uno o más compuestos activos que se disuelven o suspenden en un liquido adecuado. Líquidos adecuados incluyen, a modo de ejemplo solo, uno o más aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicol líquido. Además, opcionalmente se añaden estabilizadores .

En otras realizaciones, cantidades terapéuticamente eficaces de al menos uno de los compuestos descritos en el presente documento se formulan para administración bucal o sublingual. Formulaciones adecuadas para administración bucal o sublingual incluyen, a modo de ejemplo solo, comprimidos, pastillas para chupar o geles. En otras realizaciones más, los compuestos descritos en el presente documento se formulan para inyección parental, que incluyen formulaciones adecuadas para inyección en bolo o infusión continua. En realizaciones especificas, las formulaciones para inyección se presentan en forma de dosificación unitaria (por ejemplo, en ampollas) o en recipientes de múltiples dosis. Los conservantes se añaden, opcionalmente, a las formulaciones para inyección. En otras realizaciones más, las composiciones farmacéuticas de un compuesto (es decir, un compuesto de ciclohexenona descrito en el presente documento) se formulan en una forma adecuada para inyección parenteral como suspensiónes , disoluciones o emulsiones estériles en vehículos aceitosos o acuosos. Formulaciones parenterales para inyección contienen opcionalmente agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. En realizaciones específicas, formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen disoluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. En realizaciones adicionales, las suspensiones de los compuestos activos se preparan como suspensiones para inyección aceitosas. Disolventes o vehículos lipófilos adecuados para su uso en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento incluyen, a modo de ejemplo solo, aceites grasos tales como aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. En ciertas realizaciones específicas, las suspensiones para inyección acuosa contienen sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales .como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión contiene estabilizadores o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de disoluciones altamente concentradas. Alternativamente, en otras realizaciones, el principio activo está en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógenos estéril, antes de uso.

En un aspecto, los compuestos (es decir, compuestos de ciclohexenona descritos en el presente documento)' se preparan como disoluciones para inyección parenteral como se describe en el presente documento o se conoce en la técnica y se administran con un inyector automático. Se conocen inyectores automáticos, tales como los desvelados en las patentes de EE.UU. n° 4.031.893, 5.358.489; 5.540.664; 5.665.071, 5.695.472 y el documento WO/2005/087297 (cada uno de los cuales se incorporan en el presente documento por referencia para tal divulgación) . En general, todos los inyectores automáticos contienen un volumen de disolución que incluye un compuesto (es decir, un compuesto de ciclohexenona descrito en el presente documento) que va a inyectarse. En general, los inyectores automáticos incluyen un depósito para contener la disolución, que está en comunicación fluida con una aguja para administrar el fármaco, además de un mecanismo para desplegar automáticamente la aguja, insertando la aguja en el paciente y administrando la dosis en el paciente. Inyectores a modo de ejemplo proporcionan aproximadamente 0,3 mi, 0,6 mi, 1,0 mi u otro volumen adecuado de disolución a aproximadamente una concentración de 0,5 mg a 50 mg de un compuesto (es decir, un compuesto de ciclohexenona descrito en el presente documento) por 1 mi de disolución. Cada inyector puede administrar solo una dosis del compuesto.

En otras realizaciones más, los compuestos (es decir, compuestos de ciclohexenona descritos en el presente documento) se administran tópicamente. Los compuestos descritos en el presente documento se formulan en una variedad de composiciones tópicamente administrables tales como disoluciones, suspensiones, lociones, geles, pastas, barras medicadas, bálsamos, cremas o pomadas. Tales composiciones farmacéuticas contienen opcionalmente solubilizantes, estabilizadores, agentes potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes.

En todavía otras realizaciones, los compuestos (es decir, compuestos de ciclohexenona descritos en el presente documento) se formulan para administración transdérmica. En realizaciones específicas, las formulaciones transdérmicas emplean dispositivos de administración transdérmica y parches de administración transdérmica y pueden ser emulsiones lipófilas o disoluciones acuosas tamponadas, disueltas y/o dispersas en un polímero o un adhesivo. En diversas realizaciones, tales parches se construyen para la administración continua, pulsada o a demanda de agentes farmacéuticos. En realizaciones adicionales, la administración transdérmica de un compuesto (es decir, un compuesto de ciclohexenona descrito en el presente documento) se lleva a cabo por medio de parches iontoforéticos y similares. En ciertas realizaciones, los parches transdérmicos proporcionan la liberación controlada de un compuesto (es decir, un compuesto de ciclohexenona descrito en el presente documento) . En realizaciones específicas, la tasa de absorción se ralentiza usando membranas controladoras de la tasa o atrapando el compuesto dentro de una matriz de polímero o gel. En realizaciones alternativas, los potenciadores de la absorción se usan para aumentar la absorción. Los potenciadores de la absorción o vehículos incluyen disolventes farmacéuticamente aceptables absorbibles que ayudan en el paso a través de la piel. Por ejemplo, en una realización, los dispositivos transdérmicos están en forma de una venda que comprende un miembro de soporte, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de la tasa para administrar el compuesto a la piel del huésped a una tasa controlada y predeterminada durante un periodo de tiempo prolongado, y medios para asegurar el dispositivo a la piel.

Las formulaciones transdérmicas descritas en el presente documento pueden administrarse usando una variedad de dispositivos que se han descrito en la materia. Por ejemplo, tales dispositivos incluyen, pero no se limitan a, las patentes de EE.UU. n° 3.598.122, 3.598.123, 3.710.795, 3.731.683, 3.742.951, 3.814.097, 3.921.636, 3.972.995, 3.993.072, 3.993.073, 3.996.934, 4.031.894, 4.060.084, 4.069.307, 4.077.407, 4.201.211, 4.230.105, 4.292.299, 4.292.303, 5.336.168, 5.665.378, 5.837.280, 5.869.090, 6.923.983, 6.929.801 y 6.946.144.

Las formas de dosificación transdérmicas descritas en el presente documento pueden incorporan ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables que son convencionales en la materia. En una realización, las formulaciones transdérmicas descritas en el presente documento incluyen al menos tres componentes: (1) una formulación de un compuesto (es decir, un compuesto de ciclohexenona descrito en el presente documento); (2) un promotor de la penetración; y (3) un adyuvante acuoso. Además, las formulaciones transdérmicas pueden incluir componentes adicionales tales como, pero no se limitan a, agentes gelificantes , cremas y bases de pomada, y similares. En algunas realizaciones, las formulaciones transdérmicas incluyen adicionalmente un material de soporte tejido o no tejido para potenciar la absorción y prevenir la eliminación de la formulación transdérmica de la piel. En otras realizaciones, las formulaciones transdérmicas descritas en el presente documento mantienen un estado saturado o supersaturado para promover la difusión a la piel.

En otras realizaciones, los compuestos (es decir, compuestos de ciclohexenona descritos en el presente documento) se formulan para administración por inhalación. Diversas formas adecuadas para administración por inhalación incluyen, pero no se limitan a, aerosoles, nieblas o polvos. Las composiciones farmacéuticas de un compuesto (es decir, un compuesto de ciclohexenona descrito en el presente documento) se administran convenientemente en forma de una presentación de espray en aerosol de envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado (por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado) . En realizaciones especificas, la unidad de dosificación de un aerosol presurizado se determina proporcionando una válvula para administrar una cantidad dosificada. En ciertas realizaciones, las cápsulas y cartuchos de, tal como, a modo de ejemplo solo, gelatinas para su uso en un inhalador o insuflador se formulan conteniendo una mezcla en polvo del compuesto y un polvo base adecuado tal como lactosa o almidón.

En la técnica se conocen formulaciones intranasales y se describen en, por ejemplo, las patentes de EE.UU. n° 4.476.116, 5.116.817 y 6.391.452, cada una de los cuales se incorpora específicamente en el presente documento por referencia. Formulaciones, que incluyen un compuesto (es decir, un compuesto de ciclohexenona descrito en el presente documento) , que se preparan según estas y otras técnicas muy conocidas en la técnica, se preparan como disoluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes, fluorocarburos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes adecuados conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Ansel, H. C. y col., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, sexta ed. (1995). Preferentemente, estas composiciones y formulaciones se preparan con componentes farmacéuticamente aceptables no tóxicos adecuados. Estos componentes se encuentran en fuentes tales como REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 21a edición, 2005, una referencia estándar en el campo. La elección de vehículos adecuados es altamente dependiente de la naturaleza exacta de la forma de dosificación nasal deseada, por ejemplo, disoluciones, suspensiones, pomadas o geles. Las formas de dosificación nasal generalmente contienen grandes cantidades de agua, además del principio activo. También pueden estar presentes cantidades menores de otros componentes tales como ajustadores de pH, emulsionantes o dispersantes, conservantes, tensioactivos , agentes gelificantes o agentes de tamponamiento, y otros estabilizantes y solubilizantes . Preferentemente, la forma de dosificación nasal debe ser isotónica con secreciones nasales .

Para administración por inhalación, los compuestos descritos en el presente documento pueden estar en una forma como un aerosol, una niebla o un polvo. Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se administran convenientemente en forma de una presentación de espray en aerosol de envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para administrar una cantidad dosificada. Cápsulas y cartuchos de, tal como, a modo de ejemplo solo, gelatina para su uso en un inhalador o insuflador pueden formularse conteniendo una mezcla en polvo del compuesto descrito en el presente documento y un polvo base adecuado tal como lactosa o almidón.

En otras realizaciones más, los compuestos (es decir, compuestos de ciclohexenona descritos en el presente documento) se formulan en composiciones rectales tales como enemas, geles rectales, espumas rectales, aerosoles rectáles, supositorios, supositorios de gelatina o enemas de retención que contienen bases de supositorio convencionales tales , como manteca de cacao u otros glicéridos, además de polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidona, PEG y similares. En formas de supositorio de las composiciones se funde primero una cera de bajo punto de fusión, tal como, pero no se limita a, una mezcla de glicéridos de ácidos grasos, opcionalmente en combinación con manteca de cacao.

En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se formulan en cualquier modo convencional usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la via de administración elegida. Cualquier técnica, vehículo y excipiente farmacéuticamente aceptable se usan opcionalmente como adecuados y como se entiende en la técnica. Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto (es decir, un compuesto de ciclohexenona descrito en el presente documento) pueden fabricarse de un modo convencional, tal como, a modo de ejemplo solo, por medio de procedimientos de mezcla, disolución, granulación, preparación de comprimidos recubiertos de azúcar, trituración, emulsión, encapsulación, atrapamiento o compresión convencionales.

Las composiciones farmacéuticas incluyen al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable y al menos un compuesto (es decir, compuestos de ciclohexenona descritos en el presente documento) descrito en el presente documento como principio activo. El principio activo está en forma de ácido libre o base libre, o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable. Además, los procedimientos y composiciones farmacéuticas descritos en el presente documento incluyen el uso de formas cristalinas (también conocidas como polimorfos), además de metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad. Todos los tautómeros de los compuestos en el presente documento se describen incluidos dentro del alcance de los compuestos presentados en el presente documento. Adicionalmente, los compuestos descritos en el presente documento engloban formas sin solvatar, además de solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Las formas solvatadas de los compuestos presentados en el presente documento también se considera que se desvelan en el presente documento. Además, las composiciones farmacéuticas incluyen opcionalmente otros agentes medicinales o farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de la disolución, sales para regular la presión osmótica, tampones y/u otras sustancias terapéuticamente valiosas.

Procedimientos para la preparación de composiciones que comprenden los compuestos descritos en el presente documento incluyen formular los compuestos con uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables inertes para formar un sólido, semi-sólido o liquido. Composiciones sólidas incluyen, pero no se limitan a, polvos, comprimidos, gránulos dispérsateles, cápsulas, sellos y supositorios. Composiciones liquidas incluyen disoluciones en las que un compuesto se disuelve, emulsiones que comprenden un compuesto, o una disolución que contiene liposomas, micelas o nanoparticulas que comprenden un compuesto como se desvela en el presente documento. Composiciones semisólidas incluyen, pero no se limitan a, geles, suspensiones y cremas. La forma de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento incluyen disoluciones o suspensiones liquidas, formas sólidas adecuadas para disolución o suspensión en un liquido antes de uso, o como emulsiones. Estas composiciones también contienen opcionalmente cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes de tamponamiento del pH, etc.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica que comprende al menos el compuesto (es decir, compuestos de ciclohexenona descritos en el presente documento) adopta ilustrativamente la forma de un liquido en el que los agentes están presentes en disolución, en suspensión o ambos. Normalmente, si la composición se administra como una disolución o suspensión, una primera porción del agente está presente en disolución y una segunda porción del agente está presente en forma particulada, en suspensión en una matriz liquida. En algunas realizaciones, una composición liquida incluye una formulación de gel. En otras realizaciones, la composición liquida es acuosa.

En ciertas realizaciones, las suspensiones acuosas farmacéuticas incluyen uno o más polímeros como agentes de suspensión. Los polímeros incluyen polímeros solubles en agua tales como polímeros celulósicos, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, y polímeros insolubles en agua tales como polímeros que contienen carboxilo reticulados. Ciertas composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento incluyen un polímero mucoadhesivo seleccionado de, por ejemplo, carboximetilcelulosa, carbómero (polímero de ácido acrílico) , poli (metacrilato de metilo), poliacrilamida, policarbófilo, copolímero de ácido acrílico/acrilato de butilo, alginato de sodio y dextrano.

Por tanto, las composiciones farmacéuticas incluyen opcionalmente agentes solubilizantes para ayudar en la solubilidad de un compuesto (es decir, compuestos de ciclohexenona descritos en el presente documento) . El término "agente solubilizante" generalmente incluye agentes que producen la formación de una disolución micelar ó una disolución real del agente. Ciertos tensioactivos no iónicos aceptables, por ejemplo polisorbato 80, son útiles como agentes solubilizantes, al igual que pueden glicoles, poliglicoles, por ejemplo, polietilenglicol 400, y glicoléteres oftálmicalmente aceptables.

Además, las composiciones farmacéuticas incluyen opcionalmente uno o más agentes de ajuste del pH o agentes de tamponamiento, que incluyen ácidos tales como ácidos acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico y clorhídrico; bases tales como hidróxido sódico, fosfato de sodio, borato de sodio, citrato de sodio, acetato sódico, lactato de sodio y tris-hidroximetilaminometano; y tampones tales como citrato/dextrosa, bicarbonato sódico y cloruro de amonio. Tales ácidos, bases y tampones están incluidos en una cantidad requerida para mantener el pH de la composición en un intervalo aceptable.

Adicionalmente, las composiciones farmacéuticas incluyen opcionalmente una o más sales en una cantidad requerida para llevar la osmolalidad de la composición a un intervalo aceptable. Tales sales incluyen aquellas que tienen cationes sodio, potasio o amonio y aniones cloruro, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiosulfato o bisulfito; sales adecuadas incluyen cloruro sódico, cloruro de potasio, tiosulfato de sodio, bisulfito de sodio y sulfato de amonio .

Otras composiciones farmacéuticas incluyen opcionalmente uno o más conservantes para inhibir la actividad microbiana. Conservantes adecuados incluyen sustancias que contienen mercurio tales como merfen y timerosal; dióxido de cloro estabilizado; y compuestos de amonio cuaternario tales como cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio y cloruro de cetilpiridinio .

Todavía otras composiciones farmacéuticas incluyen uno o más tensioactivos para potenciar la estabilidad física o para otros fines. Tensioactivos no iónicos adecuados incluyen glicéridos y aceites vegetales de ácidos grasos de polioxietileno, por ejemplo, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno (60); y alquiléteres y alquilfeniléteres de polioxietileno, por ejemplo, octoxinol 10, octoxinol 40.

Todavía otras composiciones farmacéuticas pueden incluir uno o más antioxidantes para potenciar la estabilidad química, si se requiere. Antioxidantes adecuados incluyen, a modo de ejemplo solo, ácido ascórbico y metabisulfito de sodio .

En ciertas realizaciones, las composiciones de suspensión acuosa farmacéutica se envasan en recipientes que no pueden volver a cerrarse de una única dosis. Alternativamente se usan recipientes que no pueden volver a cerrarse de múltiples dosis, en cuyo caso es típico incluir un conservante en la composición.

En realizaciones alternativas se emplean otros sistemas de administración para compuestos farmacéuticos hidrófobos. Liposomas y emulsiones son ejemplos de vehículos o excipientes de administración en el presente documento. En ciertas realizaciones también se emplean disolventes orgánicos tales como N-metilpirrolidona . En realizaciones adicionales, . los compuestos descritos en el presente documento se administran usando un sistema de liberación sostenida tal como matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el agente terapéutico. Son útiles diversos materiales de liberación sostenida en el presente documento. En algunas realizaciones, las cápsulas de liberación sostenida liberan los compuestos durante algunas horas- hasta más de 24 horas. Dependiendo de la naturaleza química y la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, pueden emplearse estrategias adicionales para la estabilización de proteínas.

En ciertas realizaciones, las formulaciones descritas en el presente documento incluyen uno o más antioxidantes, agentes quelantes de metales, compuestos que contienen tioles y/u otros agentes estabilizantes generales. Ejemplos de tales agentes estabilizantes, incluyen, pero no se limitan a: (a) aproximadamente 0,5% a aproximadamente 2% peso/volumen de glicerol, (b) aproximadamente 0,1% a aproximadamente 1% peso/volumen de metionina, (c) aproximadamente 0,1% a aproximadamente 2% peso/volumen de monotioglicerol, (d) EDTA aproximadamente 1 mM a aproximadamente 10 mM, (e) aproximadamente 0,01% a aproximadamente 2% peso/volumen de ácido ascórbico, (f) 0,003% a aproximadamente 0,02% peso/volumen de polisorbato 80, (g) 0,001% a aproximadamente 0,05% peso/volumen de polisorbato 20, (h) arginina, (i) heparina, (j) sulfato de dextrano, (k) ciclodextrinas, (1) polisulfato de pentosano y otros heparinoides , (m) cationes divalentes tales como magnesio y cinc; o (n) combinaciones de los mismos.

Ejemplo Ejemplo 1. Preparación del Compuesto 1 a modo de ejemplo El Compuesto 1 a modo de ejemplo (es decir, Antroq) se aisló del micelio fermentado en estado sólido de Antrodia camphorata siguiendo el procedimiento conocido (Lee y col., Plant Med, 73: 1412-1415, 2007). El Compuesto 1 es eficaz a un intervalo de 10-50 mg/kg de peso corporal, basado en un estudio previo y uso empírico (Chang y col., Evid Based Complement Al terna t Med, 2008) . A menos que se indique de otro modo se usaron 50 mg/kg de peso corporal del Compuesto 1 como dosificación en los siguientes experimentos.

Alternativamente, el Compuesto 1 a modo de ejemplo puede prepararse a partir de 4-hidroxi-2, 3-dimetoxi-6-metilciclohexa-2 , 5-dienona o similares.

Similarmente, otros compuestos de ciclohexenona que tienen la estructura se aislan de Antrodia camphorata o se preparan sintéticamente o semisintéticamente a partir de los materiales de partida apropiados. Un experto habitual en la materia utilizaría fácilmente condiciones apropiadas para tal síntesis.

Ejemplo 2. Establecimiento del modelo de GESF y protocolo experimental Experimentos descritos en el presente documento se realizaron en ratones BALB/c hembra de 8 semanas de edad. Los ratones con GESF se inyectaron intravenosamente con una dosis única de adriamicina (0,1 mg/10 g de peso corporal). A los ratones se les administró el Compuesto 1 seis horas antes de la inyección de adriamicina por sonda nasogástrica diariamente hasta el sacrificio. Ratones BALB/c intraperitonealmente inyectados con solución salina normal se usaron como controles normales, mientras gue ratones¦ ASLN administrados con vehículo (aceite de maíz) por sonda nasogástrica se usaron como controles de enfermedad. Los ratones se sacrificaron en el día 7, 14 ó 21 después de la inducción de la enfermedad, y se recogieron el bazo, tejido cortical renal y muestras de sangre y se guardaron apropiadamente hasta el análisis. Todos los experimentos con animales se realizaron con la autorización ética del Comité Institucional para el cuidado y uso de animales del Centro médico de defensa nacional, Taiwán, y se realizaron según las normas éticas en la Guia del NIH para el cuidado y uso de animales de laboratorio.

Evaluación clínica y de la función renal Se recogieron muestras de orina en jaulas metabólicas en el día 3, 7, 14 y 21, y se determinó proteína en orina como se ha descrito previamente (Shui y col., Nephrol Dial Transplant, 21: 1794-1802, 2006). Las muestras de suero se recogieron en el día 7, 14 ó 21 cuando los ratones se sacrificaron para medir niveles en suero de BUN y Cr.

Evaluación patológica Se prepararon secciones renales fijadas en formalina e incorporadas en parafina como se describe en Shui y col. para la evaluación patológica renal (Shui y col., Transí Res, 150: 216-222, 2007) . La patología renal y las puntuaciones de lesiones renales se realizaron según el procedimiento conocido desvelado en Shui . Para evaluaciones de LHEP y esclerosis se examinaron al menos 50 glomérulos en secciones de tejido renal para cada caso. El número de glomérulos con LHEP se expresó como un porcentaje del número total de glomérulos evaluados según procedimientos desvelados antes (véase, por ejemplo, Shui y col., Nephrol Dial Transplant, 21: 1794-1802, 2006 ; Ka y col., Nephrol Dial Transplant, 21: 288-298, 2006 ) .

Para IHC, secciones renales fijadas en formalina e incorporadas en parafina se prepararon y se incubaron con anticuerpos primarios contra desmina de ratón (Lab Vision, CA, EE.UU.), CD3 (linfocitos pan-T; Serotec, NC, EE.UU.), F4/80 (monocitos/macrófagos; Serotec), IL-6 (R&D Systems, MN, EE.UU.), NF- ? p65 (Cell Signaling Technology, MA, EE.UU.), colágeno I, III y IV (Southern Biotech, AL, EE.UU.) o TGF-ß? (Santa Cruz Biotechnology, CA, EE.UU.), segundos anticuerpos biotinilados (Dako, Glostrup, Dinamarca) y complejo de avidina-biotina-peroxidasa (Dako). Se realizó evaluación semi-cuantitativa de la tinción.

Ejemplo 3. Determinación de ROS y NO Se determinó la producción de anión superóxido in situ en riñon por marcado con DHE según el procedimiento conocido (Wu y col., Nephrol Dial Transplant, 2008 , 23: 3082-3090, o Ka y col., J. Am. Soc. Nephrol. 2007 , 18:2473-2485). Se cuantificaron imágenes fluorescentes contando el porcentaje de núcleos positivos en los núcleos totales por sección transversal de riñon. Los sueros y tejidos de riñon se evaluaron para anión superóxido según el procedimiento conocido (Wu y col., J Pineal Res, 2001, 30: 147-156, o Ka y col., J. Am. Soc. Nephrol. 2007, 18:2473-2485). Para niveles de ROS de suero, orina y tejido renal, las muestras se incubaron con tampón Krebs-HEPES y se usó lucigenina (Sigma-Aldrich Chemical Co, MO) a 1,25 mM como sustrato. Los recuentos de luminiscencia se · obtuvieron por duplicado a intervalos de 15 s por un luminómetro de microplaca (luminómetro de microplacas Hidex, Finlandia), como se describe previamente (Kretzler y col.,. Virchows Arch, 425: 181-193, 1994). La actividad . del anión superóxido se expresó como unidades relativas de luminiscencia (URL) por 15 min por mg de peso seco de órgano (es decir, URL/15 min/mg) o URL/15 min/ml .

Los niveles de NO en suero se detectaron con el kit de detección de NO (iNtRON Biotechnology, Seongnam, Corea), basado en diazotización (procedimiento de Griess), según las instrucciones del fabricante.

Ejemplo 4. Medición de la actividad celular de GPx en el riñon La actividad de GPx en tejidos renales se midió usando un kit de ensayo de glutatión peroxidasa comercial (Cayman, MI, EE.UU.) según las instrucciones del fabricante. La actividad enzimática se expresó con respecto a la concentración de proteina de homogeneizados glomerulares.

Ejemplo 5. Análisis de transferencia Western de Nrf2 y p47phox La preparación de proteínas citoplásmicas y nucleares de tejidos renales se extrajo usando el kit de extracción nuclear (Active Motif, Tokio, Japón) según las instrucciones del fabricante. Las proteínas diana en las fracciones citoplásmicas y/o nucleares de tejido de riñon se midieron por análisis de transferencia Western usando anticuerpos de conejo contra Nrf2 de ratón, o p47phox (Santa Cruz) . Los anticuerpos para histona H3 (Cell Signaling, CO, EE.UU.) y ß-actina (Santa Cruz) se usaron para '¡medir proteínas de mantenimiento para proteínas diana nucleares y citosólicas, respectivamente.

Ejemplo 6. Medición de TGF-ß? Los niveles de proteína TGF-ß? en suero y tejido renal se midieron usando los kits de ELISA comerciales (R&D Systems), según las instrucciones del fabricante. Las muestras se acidificaron con HC1 1 N y se neutralizaron con NaOH 1,2 N/HEPES 0,5 M para ensayar la cantidad de TGF-ß?.

Ejemplo 7: Modelo de AcP-IqAN en ratones deficientes en linfocitos B Se obtuvieron ratones deficientes en linfocitos B (B6.129S2-Igh-6tmlCgn/J) de la Academia Sínica (Profesor John T. Kung, Instituto de Biología molecular), y se mantuvieron en el centro de animales del Centro médico de defensa nacional, Taipéi, Taiwán. AcP-IgAN se indujo en los ratones por inyección diaria de anticuerpos anti-fosforilcolina de IgA purificada y C-polisacárido neumocócico (PnC) como se ha descrito previamente (Chao y col., Kidney Int. 70:283-297; 2006) . Todos los experimentos animales se realizaron con la autorización del Comité institucional para el cuidado y uso de animales del Centro médico de defensa nacional, Taiwán, y estuvieron de acuerdo con la Guía del NIH para el cuidado y uso de animales de laboratorio .

Evaluación clínica y patológica El peso corporal de los ratones se midió semanalmente . Las muestras de orina se recogieron en jaulas metabólicas semanalmente, y la proteína en orina se determinó siguiendo los procedimientos conocidos (Chao y col., Kidney Int. 70:283-297; 2006). Se recogieron muestras de suero en el día 3 y día 28 para medir niveles en suero de nitrógeno ureico en sangre (BUN) y creatinina (Cr) .

Para histopatología renal, los tejidos se fijaron en 10% de formalina tamponada y se incorporaron en parafina, y luego se prepararon secciones (4 µp?) y se tiñeron con hematoxilina y eosina (H&E) . La proporción de glomérulos que muestran proliferación, formación de drepanocitos, esclerosis o inflamación peri-glomerular se contó en 50 glomérulos muestreados al azar por microscopía óptica a 400x aumentos.

Ejemplo 8: Inmunofluorescencia (IF), inmunohistoquímica (IHC) y detección de apoptosis Para IF, tejidos renales congelados se prepararon como se ha descrito previamente y se incubaron con anticuerpos de cabra dirigidos contra IgA o C3 de ratón conjugada con isotiocianato de fluoresceína (FITC) (Cappel, NC) . La puntuación de intensidad de la tinción se realizó como se describe en Chao y col., Kidney Int. 70:283-297 (2006).

Para IHC, secciones de tejido fijadas en formalina e incorporadas en parafina o secciones congeladas; se incubaron contra anticuerpos para IL-6 (R&D Systems, MN) , CP-1 (Santa Cruz, CA) , F4/80 (monocitos/macrófagos ; Serótec, NC) , colágeno IV (Southern Biotech, AL) , TGF-ß? (Santa Cruz), fosf?-NFKB p65 (Cell Signaling, MA) , CD3 (linfocito pan-T; Serotec) , CD4 (linfocito T auxiliar; BioLegend, CA) , CD8 (linfocito T citotóxico) , CDllb (macrófagos/neutrófilos ) o CDllc (células dendríticas) (BD Biosciences, CA) . Los anticuerpos secundarios (DAKO, Dinamarca) conjugados con FITC, conjugados con Alexa Fluor 488 (Invitrogen, CA) o conjugados con peroxidasa de rábano picante (HRP) se aplicaron entonces a las secciones. Se usó hematoxilina o 41 , 6-diamidino-2-fenilindol (DAKO) en la contratinción para núcleos .

Para la detección de apoptosis se empleó marcado de extremos cortados por dUTP mediado por desoxinucleotidil transferasa terminal (TUNEL) . Las secciones de tejido fijadas en formalina e incorporadas en parafina se tiñeron con el kit de detección de apoptosis in situ de ApopTag más peroxidasa (Chemicon, CA) según las instrucciones del fabricante. Para la puntuación, el área renal cortical (incluyendo áreas glomerulares y peri-glomerulares ) se examinó y se expresó como células/sección transversal glomerular.

Ejemplo 9: Citometria de flujo Los esplenocitos de los ratones se trataron con cloruro de amonio tamponado con Tris para eliminar eritrocitos, se lavaron, se resuspendieron en RPMI 1640 complementado con 10% de suero bovino fetal, tampón HEPES, L-glutamina y penicilina/estreptomicina (todos de Invitrogen) . Las células se tiñeron con cualquier marcador de superficie para la activación de linfocitos T o B. Los anticuerpos anti-CD3, CD4, CD8 o CD19 de ratón (linfocito B) conjugados con FITC y anticuerpos anti-CD69 de ratón conjugados con ficoeritrina (PE) (todos de BD Biosciences) se analizaron con FACSCalibur (BD Biosciences) .

Ejemplo 10: Análisis de proliferación de linfocitos T Los esplenocitos de los ratones se prepararon como se ha descrito anteriormente, luego se cultivaron por triplicado en pocilios (5 x 105 células en 200 µ?/pocillo) en placas de microtitulación de fondo plano de 96 pocilios previamente recubiertas durante la noche a 4 °C con 0,25 µ?/ml de anticuerpo anti-CD3 de. ratón (BD Biosciences) . Después de 48 h, los cultivos se pulsaron con 1 µ?? de 3H-metiltimidina (Amersham Pharmacia Biotech, NJ) , se recogieron 16 h después, y la 3H-metiltimidina incorporada se midió usando TopCount (Packard, PerkinElmer, A) .

Ejemplo 11: Enzimoinmunoanálisis de adsorción (ELISA) de IL-?ß, IL-6, IL-18 y CP-1 Se midieron niveles en suero de IL-?ß (eBiosceience, CA) , IL-6 (eBiosceience) , IL-18 (MBL, Japón) y MCP-1 (eBiosceience) usando kits de ELISA comerciales según las instrucciones del fabricante.

Se extrajeron proteínas nucleares usando un kit de extracción nuclear (Active Motif , Japón) . Se midieron fosfo-NF- ? p65 y factor 2 relacionado con factor nuclear eritroide 2 (NrF2) en extractos de proteína de tejido nuclear renal usando kits de ensayo de ELISA Trans-AM (Active Motif) , según las instrucciones del fabricante. La proteína citosólica renal se extrae usando tampón RIPA (Cell Signaling) . Se midieron glutatión peroxidasa citosólica (GPx) (Cayman, MI) y hemo oxigenasa-1 citosólica (HO-1) (Enzo Life Sciences, NY) usando kits de ELISA comerciales según las instrucciones del fabricante. Ambas se expresaron con respecto a la concentración de proteina en el lisado.

En todos los ELISA, la absorbancia a 450 nm se midió usando un lector de placas de ELISA (Bio-Tek, MA) .

Ejemplo 12: Análisis de PCR en tiempo real Se extrajo ARN de riñon cortical total con reactivos TriZOL (Invitrogen) de tejido cortical del riñon. Para la síntesis de ADNc de la primera cadena, 1,5 µg de ARN total se usaron en una reacción de transcriptasa inversa de una sola ronda. La mezcla de reacción consistió en 0,9 µ? de cebador Oligo (dT) 12 a 18, trifosfato de desoxirribonucleótido 1,0 mM (dNTP) , 1 µ? de tampón de la primera cadena, ditiotreitol 0,4 mM, 80 U de inhibidor de ribonucleasa recombinante RNaseout y 300 U de Superscript II RNase H (Invitrogen) . La PCR en tiempo real se realizó en un sistema de detección de secuencias ABI Prism 7700 (Applied Biosystems, CA) . Todas las sondas y cebadores fueron productos de expresión génica a petición para los ensayos (Applied Biosystems) . Las reacciones de PCR en tiempo real fueron usando 10 µ? de ADNc, 12,5µ1 de mezcla maestra de PCR universal TaqMan (Applied Biosystems) y 1,25 µ? de la sonda/cebador especifico mezclado en un volumen total de 25 µ?. Las condiciones del ciclador térmico fueron del siguiente modo: 2 min a 50 °C, 10 min a 95 °C, 40 ciclos de desnaturalización (15 s a 95 °C) e hibridación/extensión combinada (1 min a 60 °C) .

Ejemplo 13: Análisis de transferencia Western Cada muestra de proteina se ejecutó sobre un 10% de gel de SDS-PAGE. El gel se electrotransfirió sobre membrana de nitrocelulosa de poli (difluoruro de vinilideno) (Amersham Int., RU) ; se incubó durante 1 h en tampón de bloqueo (solución salina Tris tamponada que contiene 5% de leche desnatada) ; y se incubó con anticuerpos de conejo · contra proteina 3 que contiene dominio NACHT, repeticiones ricas en leucina y dominio pyrin (PYD) (NLRP3), caspasa-1 o p-a,ctina (todos de Santa Cruz) a 4 °C durante la noche. Después de lavar, la membrana se incubó con anticuerpo anti-conejo (DAKO) de cabra conjugado con HRP durante 1 h a temperatura ambiente. El anticuerpo unido a membrana detectado se incubó con reactivo quimioluminiscente Plus (PerkinElmer Life Sciences, MA) y se capturó sobre película de rayos X.

Ejemplo 14. Análisis de datos Los resultados se presentan como la medía ± EEM. Las comparaciones entre dos grupos se realizaron usando la prueba de la t de Student. Las diferencias entre múltiples grupos se determinaron con el análisis unilateral de la varianza (ANOVA) usando el procedimiento de Tukey para análisis a posteriori. Un valor de p <0,05 se consideró estadísticamente significativo .

Modelo de GESF Como control de enfermedad, ratones con GESF tratados con vehículo (es decir, ratones con GESF de control) mostraron elevados niveles de proteína en orina a partir del día 7 del tratamiento y continuaron creciendo hasta el fin del estudio en el día 21 (véase la Figura 1A) . Este efecto fue enormemente suprimido en ratones con GESF tratados con el Compuesto 1 (ratones GESF+Antroq) en los que los niveles de proteína en orina fueron similares a aquellos en ratones de control normales. Además, en comparación con ratones con GESF de control, que mostraron un aumento significativo y persistente de los niveles en suero de nitrógeno ureico en sangre (BUN) (Figura IB) y creatinina (Cr) (Figura 1C) del día 14 al día 21, ratones GESF+Antroq (es decir, Compuesto 1) mostraron mucha mejor función renal. No hubo diferencia significativa en los niveles de BUN o niveles de Cr entre los ratones de control normales, con GESF de control y GESF+Antroq en el día 7.

Se realizó examen histopatológico en las secciones de riñon en diversos momentos de tiempo (Figura 2A) . En ratones con GESF de control se observaron ocasionalmente la expansión y deposición de matriz extracelular de masa hialina en los glomérulos en el día 7 y ésta se convirtió en lesiones escleróticas obvias del dia 14 al día. 21, en comparación con ratones de control normales. Y, lo que es más importante, los ratones presentaron un aumento significativo y estacionario en el porcentaje de glomérulos que contenían LHEP e infiltración de leucocitos mononucleares peri-glomerulares del día 14 al día 21, sugiriendo un estado patológico progresivo. A diferencia, estas lesiones renales progresivas se redujeron enormemente en ratones GESF+Antroq. Además, se han propuesto la lesión y pérdida de podocitos como eventos patogénicos críticos en el desarrollo de GESF. Para evaluar cambios en el fenotipo de podocitos durante el tratamiento de GESF con Antroq, los presentes inventores estudiaron la expresión de desmina, un marcador específico para podocitos por inmunohistoquímica (IHC) . Como se muestra en la Figura 2B, los ratones GESF+Antroq mostraron expresión significativamente reducida de desmina en comparación con ratones con GESF de control en tanto los días 14 como 21, aunque se observaron leves niveles de expresión de desmina en comparación con ratones de control normales en el día 21.

Estos resultados muestran que el Compuesto 1 a modo de ejemplo mejora proteinuria, función renal y lesiones renales que incluyen lesión por hiperplasia epitelial (LHEP) , un índice grave de lesión glomerular.

Supresión sistémica de estrés oxidativo en suero y orina Los niveles en suero de anión superóxido fueron significativamente elevados en ratones con GESF de control (GESF+vehículo) en comparación con ratones de control normales en el día 7 y día 14, y luego disminuyó ligeramente en el día 21, aunque todavía fue superior a ratones de control normales. La administración del Compuesto 1 a modo de ejemplo (Antroq) atenuó eficazmente los niveles de anión superóxido a un nivel similar al observado en ratones de control normales del día 7 al día 21 (Figura 3A) . Además, los niveles en suero de NO en ratones con GESF de control fueron significativamente elevados en el día 7 y siguieron siendo niveles altos en el día 14 y día 21. Los altos niveles en suero de NO se suprimieron significativamente cuando el Compuesto 1 a modo de ejemplo se administró a los ratones con GESF (GESF+Antroq) (Figura 3B) . Los niveles de anión superóxido en orina se elevaron significativamente en el día 7 y permanecieron hasta el día 21 en ratones de control con GESF, en comparación con ratones de control normales. A diferencia, la administración del Compuesto 1 a modo de ejemplo redujo significativamente los niveles de anión superóxido en ratones GESF+Antroq (Figura 3C) . Aunque los niveles de NO en orina en ratones con GESF de control fueron significativamente elevados del dia 14 al día 21, la administración de nuevo del Compuesto 1 a modo de ejemplo atemperó eficazmente estos efectos en ratones GESF+Antroq (Figura 3D) . No hubo diferencia detectable en niveles en orina de NO entre ratones de control normales, GESF+vehiculo y GESF+antroq en el dia 7.

Inhibición local de la producción de ROS en tejidos de riñon Como se muestra en la Figura 3E, los niveles de anión superóxido en el riñon de ratones con GESF de control fueron significativamente elevados en el dia 14 y continuaron subiendo hasta el dia 21, en comparación con ratones de control normales. La administración de Antroq . .atenuó eficazmente los niveles de anión superóxido a un nivel similar al observado en ratones de control normales en tanto el dia 14 como el dia 21.

Para localizar adicionalmente la producción de ROS en el riñon se analizó la producción de ROS in situ en tejido renal usando el ensayo de dihidroetidio (DHE) . Como se muestra en la Figura 3F, la fluorescencia de DHE fue significativamente elevada en el riñon, principalmente en glomérulos y algunos túbulos renales, de ratones con GESF de control del día 14 al día 21, que muestran elevada producción de ROS in situ en comparación con ratones normales. A diferencia, solo se observó fluorescencia de DHE muy baja en ratones GESF+Antroq en tanto el día 14 como el dia 21.

Ruta de señalización de antioxidante mediada por Nrf2 Adicionalmente se midieron niveles de expresión de la proteina de subunidad de NAD(P)H oxidasa p47phox, translocalización de Nrf2 en núcleos (activación) y actividad de GPx en el riñon para determinar los efectos de Antroq sobre la ruta de señalización de antioxidante.

Como se muestra en la Figura 4A y C, niveles de proteina de la subunidad de NAD(P)H oxidasa p47phox fueron significativamente elevados en ratones con GESF de control del dia 14 al dia 21 y estos efectos fueron abolidos por la administración de Antroq. A diferencia, ratones GESF+Antroq mostraron translocalización de Nrf2 fuertemente elevada en núcleos en comparación con ratones con GESF de control o controles normales del día 14 y esto siguió alto en el día 21 (Figuras 4B y D) .

Además, como se muestra en la Figura 4E, se observó una marcada disminución de la actividad de GPx, una de las enzimas de fase II aguas abajo de Nrf2, en ratones con GESF de control del día 7 al día 21, en comparación con ratones de control normales. Sin embargo, en comparación con ratones con GESF de control, ratones GESF+Antroq mostraron actividad de GPx recuperada en el riñon en el dia 7 y se mantuvo hasta el día 21 cuando los ratones se sacrificaron.

Estos resultados muestran que el Compuesto 1 a modo de ejemplo inhibe la producción de ROS/NO, pero potencia la activación de Nrf2 y la actividad de GPx.

Infiltración de linfocitos T y macrofagos El reclutamiento intersticial de macrofagos y linfocitos como principales fuentes de mediadores inflamatorios y profibróticos desempeña una función importante en la progresión de GESF1, 38 . Los efectos de administrar el Compuesto 1 a modo de ejemplo sobre la infiltración de linfocitos T y/o monocitos/macrófagos en riñon se evaluaron a continuación. En comparación con ratones con GESF de control que mostraron que una profunda infiltración de linfocitos T (CD3+) y monocitos/macrófagos (F4/80+) se observó en la región periglomerular del intersticio renal en el dia 14 y dia 21, los ratones GESF+Antroq mostraron un patrón similar a ratones de control normales (Figuras 5A y B) .

Producción de IL-6 La producción de IL-6 en el riñon se midió adicionalmente . Como se muestra por IHC en la Figura 6A, la expresión de proteínas de IL-6 fue significativamente elevada ya en el día 7 y continuó subiendo hasta el día 21 hasta que los ratones se sacrificaron. Sin embargo, ratones GESF+Antroq mostraron niveles de expresión de proteina renal significativamente reducidos de y IL-6, en comparación con ratones con GESF de control.

Bloqueo de la activación de NF-KB Se investigaron los efectos de la administración del Compuesto 1 a modo de ejemplo sobre la activación de NF-KB en tejidos de riñon. Como se muestra en la Figura 6B, en comparación con ratones con GESF de control mostrados, la expresión de NF-?? p65 nuclear se estimuló significativamente en el dia 14 y dia 21, la activación de NF-?? en ratones GESF+Antroq se inhibió sustancialmente . De acuerdo con IHC, el ensayo de ELISA para extractos de proteina nuclear de tejido renal también demostró que la expresión de proteínas nucleares de NF-kB p65 tendió a aumentar en el día 14 y aumentó significativamente en el día 21 en ratones con GESF de control en comparación con ratones de control normales. Estos efectos se bloquearon ligeramente por la administración del Compuesto 1 (Antroq) en el día 14 y se inhibieron significativamente en el día 21 en ratones GESF+Antroq. No hubo diferencia significativa en tanto ratones con GESF de control como ratones GESF+Antroq pronto en el día 7 (Figura 6C) .

Así, el bloqueo de la activación de NF-kB en el riñon proporciona efectos beneficiosos sobre la inflamación cuando se administra el compuesto de ciclohexenona proporcionado en el presente documento.

Los efectos de administración del compuesto de ciclohexenona proporcionado en el presente documento sobre la glomeruloesclerosis en el modelo de GESF se evaluaron adicionalmente, basándose en proteínas relacionadas con fibrosis, colágeno I, III y IV. Como se muestra en la Figura 7A-C, IHC demostró una sustancial expresión renal de colágeno I y IV del día 14 al día 21, y colágeno III en el día 21 en ratones con GESF de control en comparación con ratones de control normales y que la administración del Compuesto 1 se asoció a supresión significativa de la expresión de estas proteínas, no siendo sus niveles en ratones GESF+Antroq significativamente diferentes de aquellos en ratones de control normales. TGF-ß? es un factor de crecimiento fundamental y citocina en fibrosis renal y formación de drepanocitos . ELISA mostró que, en comparación con ratones de control normales, la proteína TGF-ß? en suero (Figura 8A) y tejidos de riñon (Figura 8B) fue significativamente regulada por incremento en el día 14 y se elevó espectacularmente en el día 21 en ratones con GESF dé control. Sin embargo, la administración del Compuesto 1 a modo de ejemplo abolió enormemente los elevados niveles de proteina TGF-ß? en tanto suero como riñon. IHC se realizó adicionalmente para determinar los cambios en niveles de expresión de la proteina TGF-ß? en tejidos renales. Similarmente, ratones GESF+Antroq mostraron una expresión de proteina de TGF-ß? significativamente menor en el riñon que los ratones con GESF de control como se demuestra por IHC (Figura 8C) . Como tal, la inhibición de la expresión de TGF-ß? proporciona efectos beneficiosos en el tratamiento de glomeruloesclerosis cuando se usa el compuesto de ciclohexenona proporcionado en el presente documento.

Modelo de IgAN Como control de enfermedad, ratones AcP-IgAN tratados con vehículo (ratones AcP-IgAN de control) mostraron elevados niveles de proteína en orina a partir del día.¦ 7 de inducción de la enfermedad y éstos siguieron subiendo hasta el final del estudio en el día 28 (Figura 9). Este efecto se suprimió enormemente en ratones AcP-IgAN tratados con el Compuesto 1 (ratones AcP-IgAN+Antroq) , aunque todavía mostraron una leve proteinuria en comparación con controles normales. Además, en comparación con ratones AcP-IgAN de control, que mostraron niveles en suero significativamente elevados de BUN (Figura 9B) y creatinina (Figura 9C) en el día 28, ratones AcP-IgAN+Antroq revelaron mucha mejor función renal, aunque no hubo diferencia significativa en niveles en suero de BUN y Cr entre ratones AcP-IgAN de control, AcP-IgAN+Antroq y de control normales en el día 3.

El peso corporal de ratones se registró cada semana. El crecimiento de los ratones AcP-IgAN de control y AcP-IgAN+Antroq no fue diferente del de controles normales. Además, todos los ratones de cualquier grupo mostraron actividad normal y ningún signo de pérdida de pelo o cambio del apetitito.

Patología renal Como se muestra en las FIG. 9A-E, en el dia 28, los ratones AcP-IgAN de control desarrollaron una proliferación difusa asociada a infiltración de neutrófilos, drepanocitos focales pero típicos y/o esclerosis segmentaria en el glomérulo, con intensa infiltración de leucocitos mononucleares peri-glomerulares y atrofia tubular diseminada asociada a cilindros de proteína, sugiriendo un estado agresivo y exacerbado del riñon enfermo en comparación con la histopatología glomerular informada (Lai, K.N. Nephron. 92:263-270 (2002) ; Lai y col., Nephron. 69:1-8 (1995); Chen y col., J. Clin. Lab. Analysis. 6:35-39 (1992); Kashem y col., Kidney Int. 45: 868-875 (1994)) e intersticial (Falk y col., Kidney Int. 47:177-185 (1995); van Es y col., Kidney Int. 73:1426-1433 (2008); Torres y col., Kidney Int. 73:327- 333 (2008); Walsh y col., Clin J Am Soc. Nephrol. 5:425-430 (2010); Fujinaka y col., J. Nephrol. 20:357-363 (2007)) en el riñon. Excepto por las lesiones renales de los depósitos inmunes glomerulares, todas estas lesiones renales fueron sustancialmente inhibidas en los ratones AcP-IgAN+Antroq. En el dia 3, los ratones AcP-IgAN de control empezaron a desarrollar histopatologia focal, pero esta histopatologia renal se inhibió de nuevo significativamente por la administración del Compuesto 1 en ratones AcP-IgAN+Antroq .

Expresión génica y de proteínas relacionada con fibrosis renal La detección de tanto niveles de ARNm como de proteina de TGF- ß? y Col-IV se realizó en los ratones. Aunque ratones AcP-IgAN de control mostraron expresión de ARNm enormemente potenciada de TGF-ß? y Col-IV, respectivamente, en el riñon en el dia 28, en comparación con controles normales, estos dos efectos se inhibieron enormemente por la administración del Compuesto 1 en ratones AcP-IgAN+Antroq (FIG. 10A-D) . Solo se observaron niveles de ARNm basal de los dos genes relacionados con fibrosis en los dos grupos de ratones en el dia 3. En paralelo, tanto los niveles de proteina TGF-beta como Col-IV se elevaron enormemente en ratones AcP-IgAN de control en el dia 28, pero este efecto se inhibió sustancialmente en ratones AcP-IgAN + Antroq, como se demuestra por IHC.

Inmunidad celular e inflamación renal La inmunidad mediada por células se ha implicado desde hace tiempo en la patogénesis de IgAN. Se realizó citometria de flujo en esplenocitos para identificar la activación de CD3, CD4 y CD8, respectivamente. Como se muestra en las FIG. 11A-C, se observó un aumento perceptible en el porcentaje de células CD3+/CD69+, CD4+/CD69+ o CD8+/CD69+ en ratones AcP-IgAN de control ya en el día 3, en comparación con controles normales, aunque no hubo tal efecto para todos los subtipos de linfocitos T después en el día 28. A diferencia, la administración del Compuesto 1 indujo una reducción significativa en el porcentaje de linfocitos T CD3+/CD69+ en ratones AcP-IgAN+Antroq en el dia 3, en comparación con el de ratones AcP-IgAN de control. No hubo diferencia significativa en el porcentaje de tanto linfocitos T CD4+/CD69+ como CD8+/CD69+ entre ratones AcP-IgAN de control y AcP-IgAN+Antroq en el dia 3. El porcentaje de cada uno de los tres subtipos de linfocitos T no fue diferente del de los controles normales en el dia 28. Como se demuestra por el análisis de captación de timidina, ratones AcP-IgAN revelaron una proliferación enormemente elevada de linfocito T CD3+ en esplenocitos en comparación con la de ratones AcP-IgAN+Antroq pronto en el dia 3 (FIGS. 11A-C) , y cualquier grupo de ratones mostró niveles iniciales próximos de proliferación similares a controles normales después en el día 28. En paralelo se realizó IHC para evaluar la expresión fenotipica de leucocitos mononucleares que se infiltraron en el riñon de los ratones. Como se muestra en las FIGS. 12A-F, células CD3+ (pan-T) focales pero intensas (FIGS. 12A-C) , células Th CD4+, células Te CD8+, CDllc+neutrófilos, F4/80+ monocitos/macrófagos y CDllb+monocitos/macrófagos (FIGS. 12D-F) se identificaron en el tejido intersticial renal, generalmente en un patrón peri-glomerular en ratones AcP-IgAN de control en el día 28, en comparación con controles normales, aunque solo muy pocas células inflamatorias se observaron en el riñon en el día 3. A diferencia, ratones AcP-lgAN+Antroq mostraron infiltración significativamente disminuida de tales células inflamatorias en el riñon, en comparación con ratones AcP-IgAN, en el dia 28, y no hubo señales detectables que sugirieran la infiltración de linfocitos pan-T, neutrófilos y monocitos/macrófagos en el riñón de ratones AcP-lgAN+Antroq en el dia 3.

Estrés oxidativo, Nrf2 y ruta relacionada Se ha considerado que ROS es un mediador químico perjudicial importante para la aceleración y deterioro en diversos tipos de trastornos renales, que incluye IgAN. Los niveles de expresión de ROS se detectaron sistémicamente en sangre y localmente en tejidos renales. Los ratones AcP-IgAN mostraron niveles de ROS enormemente elevados en suero en tanto el día 3 como el día 28, y en orina y tejidos renales en el día 28, en comparación con controles normales (FIGS. 13A-F) . A diferencia, la administración del Compuesto 1 de la invención a modo de ejemplo produjo una reducción sustancial en niveles de ROS en sueros ya en el día 3, y en sueros, orina y tejidos renales de ratones AcP-IgAN+Antroq después en el dia 28, en comparación con aquellos de ratones AcP-IgAN de control. Además, ratones AcP-IgAN de control mostraron niveles de óxido nítrico en orina (NO) significativamente mayores que controles normales, ya en el día 3 hasta el día 28. Sin embargo, ratones AcP-IgAN+Antroq mostraron niveles de NO en orina significativamente disminuidos en tanto el día 3 como el día 28, en comparación con ratones AcP-IgAN de control. Aunque no hubo diferencia significativa en niveles en suero de NO en el día 3 entre ratones AcP-IgAN de control y AcP-IgAN+Antroq, se observaron niveles en suero sustancialmente reducidos de NO en el día 28 en ratones AcP-IgAN+Antroq, en comparación con ratones AcP-IgAN de control.

Los posibles eventos mecanísticos que podrían estar implicados en estos hallazgos se investigaron adicionalmente por la administración de un Compuesto 1 de la invención a modo de ejemplo. Como se muestra en las FIGS. 14A-F, los niveles de expresión de tanto ARNm como proteina de Nrf2 se encontraron enormemente elevados en ratones AcP-IgAN+Antroq, en comparación con aquellos de ratones AcP-IgAN de control asociados a niveles iniciales normales próximos de tanto ARNm como proteina, empezando ya en el dia 3 hasta el día 28 cuando los animales se sacrificaron. Además, se encontró que la glutatión peroxidasa (GPx) , una proteina de Nrf2 aguas abajo, tenia niveles de expresión significativamente mayores en tejidos renales de ratones AcP-IgAN+Antroq en el dia 28, en comparación con ratones AcP-IgAN de control, mientras que no hubo diferencia en el dia 3 entre los dos grupos de ratones .

Niveles en suero de citocinas pro-inflamatorias Primero, como se muestra en la FIG. 15B, niveles en suero de CP-1 fueron significativamente elevados ya .en el dia 3 en ratones AcP-IgAN de control, y este efecto continuó aumentando hasta el dia 28 cuando los animales se sacrificaron. . A diferencia, este efecto se inhibió enormemente en ratones AcP-IgAN+Antroq, que muestran solo niveles iniciales. Además, aunque no hubo diferencia en niveles de IL-6 en suero entre ratones AcP-IgAN de control, AcP-IgAN+Antroq y de control normales en el dia 3, los ratones AcP-IgAN+Antroq mostraron niveles en suero sustancialmente reducidos de IL-6 en el dia 28 (FIG. 15A) , en comparación con - ratones AcP-IgAN de control que mostraron niveles de IL-6 en suero significativamente elevados en comparación con controles normales. En el día 28, ratones AcP-IgAN de control mostraron niveles en suero significativamente elevados de IL-?ß en comparación con controles normales, pero este efecto se inhibió enormemente en ratones AcP-IgAN+Antroq (FIG. 15C) . En el día 3, no hubo aumento detectable en niveles de IL-18 en tanto ratones AcP-IgAN de control como AcP-IgAN+Antroq en comparación con controles normales (FIG. 15D) . En el dia 28, niveles en suero significativamente elevados de IL-18 se observaron en ratones AcP-IgAN de control, pero hubo una inhibición sustancial en niveles de IL-18 en suero en ratones AcP-IgAN+Antroq, aunque en el dia 3 ambos grupos de ratones tuvieron niveles de IL-18 en suero similarmente elevados en comparación con controles normales .

Activación del inflamasoma NLRP3 (en el riñon) Cada vez más pruebas respaldan que el inflamasona de proteina 3 que contiene dominios NACHT, LRR y PYD (NALP3) es una pieza activa y crucial en la respuesta inmunitaria innata y asociada a la inmunidad adaptativa. Aunque la función de NLRP3 en la respuesta huésped a moléculas asociadas a patógeno está bien documentada, su función en trastornos glomerulares mediados por el complejo está menos estudiada hasta la fecha. Como el desarrollo del modelo de AcP-IgAN en ratones implica una potenciación de la respuesta inflamatoria localmente en el riñon, se determinó si la activación de la inflamación de NALP3 estaba operando o no en los ratones AcP-IgAN. En tanto el dia 3 como el día 28, aunque se observaron niveles de proteina enormemente elevados de NLRP3 en el riñon de ratones AcP-IgAN, en comparación con controles normales, este efecto se inhibió significativamente en ratones AcP-IgAN+Antroq. Los niveles de expresión de ARNm de NLRP3 en tanto ratones AcP-IgAN de control como AcP-IgAN+Antroq fueron enormemente elevados en el dia 3, en comparación con controles normales, pero la administración del Compuesto 1 no mostró efectos sobre los niveles de expresión de ARNm de NLRP3 en los ratones AcP-IgAN+Antroq . Sin embargo, en el dia 28, se encontró que los ratones AcP-IgAN+Antroq tenían niveles de ARNm renal sustancialmente reducidos de NLRP3, en comparación con ratones AcP-IgAN de control que todavía mostraron niveles de ARNm renal enormemente mayores del gen, en comparación con controles normales. Y, lo que es más importante, niveles de expresión de ARNm renal de tanto caspasa-1 como IL-18 fueron significativamente elevados en ratones AcP-IgAN+Antroq ya en el día 3 hasta después del día 28, pero estos dos efectos se inhibieron enormemente en ratones AcP-IgAN+Antroq, como se demuestra por análisis de PCR en tiempo real cuantitativa (FIG. 16A-F) . En paralelo, la administración de Antroq produjo un aumento renal enormemente inhibido en niveles de proteina caspasa-1 de ratones AcP-IgAN+Antroq, en comparación con aquellos de ratones AcP-IgAN de control en tanto el día 3 como el día 28, aunque se observó producción de proteina IL-18 renal significativamente inhibida en ratones AcP-IgAN+Antroq solo en el dia 28. En el día 28, ratones AcP-IgAN de control revelaron niveles de ARNm enormemente elevados de IL-lbeta, pero este efecto se inhibió significativamente en ratones AcP-IgAN+Antroq, aunque no hubo aumento detectable de la expresión de ARNm de IL-lbeta renal en todos los ratones en el día 3.

Activación renal de NF-?? y sus citocinas relacionadas Basado en la infiltración leucocítica mononuclear prominente en el riñon de ratones AcP-IgAN, una respuesta inflamatoria activa localmente en el riñon pareció ser una ruta importante en respuesta a la aceleración y progresión de IgAN. La función de NF-?? en el riñon se estudió y se presentó en el presente documento. Primero, como se muestra en las FIGS. 17A-F, en comparación con ratones AcP-IgAN de control (que mostraron niveles renales significativamente elevados de proteína NF-kB nuclear en el día 28 en comparación con controles normales), los ratones - AcP-IgAN+Antroq presentaron niveles significativamente disminuidos de proteina NF-kB nuclear en el riñon, aunque antes en el día 3, no hubo aumento detectable en niveles renales de la proteina en tanto ratones AcP-IgAN de control como AcP-IgAN+Antroq, en comparación con controles normales. Este efecto del Compuesto 1 se confirmó adicionalmente por una translocalización nuclear de NF-kB significativamente reducida en ratones AcP-IgAN+Antroq, en comparación con ratones AcP-IgAN de control (FIGS. 17A y 17B) , que muestran translocalización nuclear significativamente elevada, como se demuestra por IHC de tejidos renales en el día 28. A continuación se realizaron análisis cuantitativos de tanto expresión de ARNm como de proteínas renales para MCP-l (FIG. 17C) y IL-6 (FIG. 17D) , respectivamente. La administración del Compuesto 1 redujo significativamente los niveles de expresión renal de ARNm y proteína de MCP-l y IL-6 en ratones AcP-IgAN+Antroq, en comparación con ratones AcP+IgAN de control en el día 28, aunque no hubo tal efecto en el día 3 entre ratones AcP-IgAN de control, AcP-IgAN+Antroq y de control normales (FIGS. 17E y 17F) .

Apoptosís en el riñon La apoptosís en el riñon participa en la patogénesis de IgAN. Como se muestra en las FIG. 18A-B, ratones AcP-IgAN de control mostraron apoptosís significativamente elevada en el riñon, como se demuestra por TUNEL, en comparación con controles normales en el día 28, pero este efecto se inhibió enormemente por la administración de Antroq en ratones AcP-IgAN+Antroq, aunque solo hubo apoptosis inadvertida en todos los ratones examinados antes en el día 3.

Ejemplo 15: Formulación parenteral Para preparar una composición farmacéutica parenteral adecuada para administración mediante inyección, 100 mg de un compuesto o su sal descrita en el presente documento se disuelven en DMSO y luego se mezclan con 10 mi de 0,9% de solución salina estéril. La mezcla se incorpora en una forma unitaria de dosificación adecuada para administración mediante inyección.

Ejemplo 16: Formulación oral Para preparar una composición farmacéutica : para administración oral, 100 mg de un Compuesto 1 a modo de ejemplo se mezclaron con 100 mg de aceite de maíz. La mezcla se incorporó en una unidad de dosificación oral en una cápsula, que es adecuada para administración por via oral.

En algunos casos, 100 mg de un compuesto descrito en el presente documento se mezclan con 750 mg de almidón. La mezcla se incorpora en una unidad de dosificación oral, tal como una cápsula de gelatina dura, que es adecuada para administración por via oral.

Ejemplo 17: Formulación sublingual (pastilla para chupar dura) Para preparar una composición farmacéutica para administración bucal, tal como una pastilla para chupar dura, mezclar 100 mg de un compuesto descrito en el presente documento con 420 mg de azúcar en polvo mezclada con 1,6 mi de jarabe de maíz ligero, 2,4 mi agua destilada y 0,42 mi de extracto de menta. La mezcla se combina suavemente y se vierte en un molde para formar una pastilla para chupar adecuada para administración por vía oral.

Ejemplo 18: Composición para inhalación Para preparar una composición farmacéutica para administración por inhalación, 20 mg de un compuesto descrito en el presente documento se mezclan con 50 mg de ácido cítrico anhidro y 100 mi de 0,9% de disolución de cloruro sódico. La mezcla se incorpora en una unidad de administración por inhalación, tal como un nebulizador, que es adecuado para administración por inhalación.

Ejemplo 19: Formulación en gel rectal Para preparar una composición farmacéutica para administración rectal, 100 mg de un compuesto descrito en el presente documento se mezclan con 2,5 g de metilcelulosa (1500 mPa) , 100 mg de metilparabeno, 5 g de glicerina y 100 mi de agua purificada. La mezcla de gel resultante se incorpora entonces en unidades para administración rectal tales como jeringuillas, gue son adecuados para administración rectal.

Ejemplo 20: Composición en gel tópica Para preparar una composición en gel tópica farmacéutica, 100 mg de un compuesto descrito en el presente documento se mezclan con 1,75 g de hidroxipropilcelulosa, 10 mi de propilenglicol , 10 mi de miristato de isopropilo y 100 mi de alcohol purificado USP. La mezcla de gel resultante se incorpora entonces en recipientes, tales como tubos, que son adecuados para administración tópica.

Ejemplo 21: Composición para disolución oftálmica Para preparar una composición para disolución oftálmica farmacéutica, 100 mg de un compuesto descrito en el presente documento se mezclan con 0,9 g de NaCl en 100 mi de agua purificada y se filtran usando un filtro de 0,2 micrómetros . La disolución isotónica resultante se incorpora entonces en unidades de administración oftálmica tales como recipientes para colirio, que son adecuados para administración oftálmica .

Aunque se han mostrado y descrito las realizaciones preferidas de la presente invención en el presente documento, será obvio para aquellos expertos en la materia que tales realizaciones solo se proporcionan a modo de ejemplo. Ahora se harán numerosas variaciones, cambios y sustituciones por aquellos expertos en la materia sin apartarse de la invención. Debe entenderse que diversas alternativas a las realizaciones de la invención descritas en el presente documento pueden emplearse en poner en práctica la invención. Se pretende que las siguientes reivindicaciones definan el alcance de la invención y que asi se cubran los procedimientos y estructuras dentro del alcance de estas reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (16)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de glomeruloesclerosis o glomerulonefritis en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de ciclohexenona que tiene la estructura : en la que cada uno de X e Y es independientemente oxigeno, NR5 o azufre; R es un hidrógeno o C(=0) alquilo C1-C8; cada uno de Rl, R2 y R3 es independientemente un hidrógeno, metilo o (CH2)m—CH3; R4 es NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, halógeno, lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, glucosilo, en la que la lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo y glucosilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de NR5R6, OR5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C8 y alcoxi C1-C8; cada uno de R5 y R6 es independientemente un hidrógeno o alquilo C1-C8; R7 es un alquilo C1-C8, 0R5 o NR5R6; m = 1-12; y n = 1-12; o una sal, metabolito, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

2.- Una composición farmacéutica para su uso en atenuar disfunción renal o lesiones glomerulares en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de ciclohexenona que tiene la estructura: en la que cada uno de X e Y es independientemente oxigeno, NR5 o azufre; R es un hidrógeno o C(=0) alquilo C1-C8; cada uno de Rl, R2 y R3 es independientemente un hidrógeno, metilo o (CH2)m—CH3; R4 es NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, halógeno, lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, glucosilo, en la que la lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo y glucosilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C8 y alcoxi C1-C8; cada uno de R5 y R6 es independientemente un hidrógeno o alquilo C1-C8; R7 es un alquilo C1-C8, 0R5 o NR5R6; m = 1-12; y n = 1-12; o una sal, metabolito, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

3.- Una composición farmacéutica para su uso en (a) potenciar la actividad del factor 2 relacionado con factor nuclear E2 (Nrf2) en un sujeto; (b) inhibir la activación de NF-kB renal y/o expresión de la proteina el factor de crecimiento transformante (TGF) -ß? en un sujeto; (c) inhibir ROS/NO y/o p47phox en un sujeto; (d) reducir linfocitos T CD3+/CD69+ en un sujeto; (e) reducir citocinas pro- inflamatorias en un sujeto; (f) mantener nefropatia por inmunoglobulina A (IgAN) en remisión en un sujeto; (g) potenciar la actividad de glutatión peroxidasa (GPx) en el riñon; (h) reducir la expresión de la proteina caspasa-1 renal y/o inhibir la activación de NLRP3 renal en el riñon; (i) reducir el nivel de NF-kB renal en el riñon; o (j) inhibir la apoptosis en el riñon; que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de ciclohexenona que tiene la estructura: en la que cada uno de X e Y es independientemente oxigeno, NR5 o azufre; R es un hidrógeno o C(=0) alquilo C1-C8; cada uno de Rl, R2 y R3 es independientemente un hidrógeno, metilo o (CH2)m—CH3; R4 es NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, halógeno, lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, glucosilo, en la que la lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo y glucosilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de NR5R6, OR5, OC(=0)R7, C(=0)OR5, C(=0)R5, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C8 y alcoxi C1-C8; cada uno de R5 y R6 es independientemente un hidrógeno o alquilo C1-C8; R7 es un alquilo C1-C8, OR5 o NR5R6; m = 1-12; y n = 1-12; o una sal, metabolito, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. - La composición de la reivindicación 3, en la que las citocinas pro-inflamatorias comprenden MCP-1, IL-6, IL-?ß, IL-18, o combinaciones de las mismas.

5. - Una composición farmacéutica para su uso en proteger o prevenir el riñon de glomeruloesclerosis y/o glomerulonefritis en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de ciclohexenona que tiene la estructura que disminuye los niveles de expresión de la proteina TGF-ß? y acumulación de la proteina colágeno I, III y IV en el riñon, en la que cada uno de X e Y es independientemente oxigeno, NR5 o azufre; R es un hidrógeno o C(=0) alquilo C1-C8; cada uno de Rl, R2 y R3 es independientemente un hidrógeno, metilo o (CH2)m—CH3; R4 es NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, halógeno, lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, glucosilo, en la que la lactona de 5 ó 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo y glucosilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de NR5R6, 0R5, 0C(=0)R7, C(=0)0R5, C(=0)R5, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C8 y alcoxi C1-C8; cada uno de R5 y R6 es independientemente un hidrógeno o alquilo C1-C8; R7 es un alquilo C1-C8, 0R5 o NR5R6; m = 1-12; y n = 1-12; o una sal, metabolito, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. - La composición farmacéutica de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de glomeruloesclerosis que es glomeruloesclerosis segmentaria focal (GESF) en la que dicho compuesto (i) potencia la actividad de Nrf2 y/o (ii) suprime la fibrosis inflamatoria dependiente de NF-kB y mediada por TGF-ß? en el riñon.

7. - La composición farmacéutica de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de glomerulonefritis en la que dicho compuesto (i) bloquea la activación del inflamasoma NLRP3 renal y/o (ii) inhibe el aumento en la activación de linfocitos T en el sujeto.

8. - La composición de la reivindicación 1, en la que glomeruloesclerosis es glomeruloesclerosis segmentaria focal (GESF) o glomeruloesclerosis nodular.

9. - La composición de la reivindicación 1, en la que glomeruloesclerosis es glomeruloesclerosis segmentaria focal (GESF) .

10. - La composición de la reivindicación 1, en la que la glomerulonefritis es nefropatia por inmunoglobulina A (IgAN).

11. - La composición de la reivindicación 1, en la que dicho compuesto de ciclohexenona bloquea el estrés oxidativo.

12. - La composición de la reivindicación 11, en la que el estrés oxidativo se bloquea reduciendo la expresión de la proteína TGF-ß? y de la matriz extracelular.

13. - La composición de la reivindicación 1, en la que el compuesto de ciclohexenona reduce linfocitos T CD3+/CD69+ o citocinas pro-inflamatorias en el sujeto.

14. - La composición de la reivindicación 13, en la que las citocinas pro-inflamatorias comprenden CP-1, IL-6, IL-1ß, IL-18, o combinaciones de las mismas.

15. - La composición de la reivindicación 2, en la que dichas lesiones glomerulares comprenden lesión por hiperplasia epitelial (LHEP) .

16. - La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicho compuesto se aisla de Antrodia camphorata.