KR20140097970A - 신장 질병의 치료를 위한 방법 및 조성물 - Google Patents

신장 질병의 치료를 위한 방법 및 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 시클로헥사논 화합물에 의한 국소분절 사구체경화증(FSGS)과 같은 사구체경화증 또는 면역글로불린 A 신장병증(IgAN)과 같은 사구체신염의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

신장 질병의 치료를 위한 방법 및 조성물{METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING KIDNEY DISORDERS}
상호-참조
본원은 2011년 1월 21일자로 출원된 미국 출원 제61/435,201호 및 2011년 10월 7일자로 출원된 미국 출원 제61/544,910호를 우선권 주장하며, 상기 출원은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
다수의 질환 또는 질병은 사구체를 공격하여 신장 기능에 영향을 미친다. 사구체 질환은 각종 유전 및 환경적 원인을 갖는 다수의 병태를 포함하지만, 이들은 2가지의 주요한 카테고리인 사구체신염 및 사구체경화증으로 나뉜다.
사구체경화증은 신장에서의 사구체의 경화를 지칭한다. 이는 혈액으로부터 소변을 여과하는 신장에서의 기능적 단위인 사구체인 신장의 작은 혈관의 흉터형성을 지칭하는 일반적인 용어이다. 단백뇨(소변 중의 다량의 단백질이 있음)는 사구체경화증의 징후 중 하나이다. 흉터형성은 신장의 여과 과정을 방해하여 단백질이 혈액으로부터 소변으로 누출된다. 그러나, 사구체경화증은 단백뇨의 다수의 원인 중 하나이다. 신장 생검은 환자가 사구체경화증 또는 또다른 신장 문제를 갖는지의 여부를 결정하는데 있어서 필수적일 수 있다. 사구체경화증은 보다 구체적으로는 국소분절 사구체경화증(FSGS) 및 결절 당뇨병 사구체경화증을 지칭할 수 있다.
국소분절 사구체경화증(FSGS)은 국소 사구체 경화증 및 발돌기 소실의 특징적인 병변에 의하여 정의된다. FSGS를 갖는 환자에서의 말기 신장병의 보고된 빈도의 범위는 최대 20년까지의 추적 조사 연구에서 13% 내지 78%로 광범위하다. FSGS의 병인론 및 발병기전이 여전히 불명확하기는 하지만, 사구체내에서의 복잡한 상호작용을 활성화시켜 사구체경화증을 초래하는 사구체 상피 세포에 대한 내인성 손상으로부터 주로 야기되는 것으로 여겨진다.
당뇨병 신장병증(nephropatia diabetica) 또는 키멜스틸-윌슨(Kimmelstiel-Wilson) 증후군으로도 공지된 결절 당뇨병 사구체경화증 또는 모세관간 사구체신염은 신장의 사구체에서 모세관의 혈관병에 의하여 야기되는 진행성 신장 질환이다. 이는 신증후군 및 미만성 사구체경화증을 특징으로 한다. 이는 장기간 진성 당뇨병으로 인한 것이며, 많은 국가에서는 투석에 대한 주된 징조가 된다.
현재는, 코르티코스테로이드 및 면역조절제가 주요 FSGS를 지닌 환자를 치료하는데 흔하게 사용되기는 하나, 신장 병변의 진행면에서 치료의 결과는 불량하며, 그 외에 치료의 다양한 부작용 및 이의 요법은 병인론적 증거보다는 실험적 추정에 더 많이 기초한다. (예를 들면 문헌[Matalon, et al., Semin Nephrol, 20: 309-317, 2000]; [Braun, et al., Cochrane Database Syst Rev: CD003233, 2008]을 참조한다).
사구체신염은 혈액으로부터 노폐물 및 외액을 분리하는 필터로서 작용하는 신장에서의 막 조직의 염증으로 설명된다.
원발성 사구체신염의 가장 흔한 유형인 면역글로불린 A 신장병증(IgAN)의 과정 중에 촉진 및 진행은 비교적 예측 불가하며 그리고 임상적으로는 예방 및 치료면에서 과제를 남기게 되며, 사구체 질병의 만성 신부전의 후속 진행에서의 핵심 단계가 되는 것으로 간주되었다. 이와 관련하여, 기타 면역학적, 임상적 및 병리학적 요인이 또한 원인이 될 수 있기는 하나, IgAN 환자의 신장에서의 전신 T 세포 활성화 및 림프구/대식세포/호중구 침습 모두의 비정상적 강화는 IgAN을 만성 신부전으로 전환시키는데 있어서의 주요한 유해 과정으로서 간주되었다. 문헌[Kamei, et al., Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2011, 14]; [Chan, et al., Clin. Exp. Nephrol. 2004, 8:297-303]; [Chao, et al., Kidney Int. 70:283-297 (2006)]; [Lai, K.N., Nephron. 92:263-270 (2002)]. 게다가, 산화 스트레스는 환자 및 동물 모델에서의 IgAN의 발생 및 진행에 크게 연관되어 있으며; 반응성 산소 종(ROS)은 IgAN을 비롯한 광범위한 사람 및 실험적 사구체 질병의 발생에서 즉각적인 병원성 역할을 하는 것으로 보고되었다.
글루코코르티코이드 스테로이드가 IgAN 환자를 치료하는데 사용된 바 있지만, 신장 기능의 보존 및 IgAN에서의 단백뇨 감소의 이의 효능은 여전히 분명하지 않으며, 장기간 사용에 대한 잠재적인 조절 불가한 면역억제 효과로 인하여 유해한 부작용도 여전히 문제가 된다.
하나의 구체예에서, 하기 구조식을 갖는 시클로헥사논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사물질, 용매화물 또는 전구약물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 사구체 질환(예, 사구체경화증 또는 사구체신염)의 치료 방법이 제공된다:
Figure pct00001
상기 화학식에서, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 산소, NR5 또는 황이고;
R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이고;
각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고;
R4는 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, 할로겐, 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 글루코실이며, 여기서 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴 및 글루코실은 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 할로알킬 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
R7은 C1-C8 알킬, OR5 또는 NR5R6이고;
m은 1 내지 12이고;
n은 1 내지 12이다.
또다른 구체예에서, 하기 구조식을 갖는 시클로헥사논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사물질, 용매화물 또는 전구약물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 신 기능장애 또는 사구체 병변의 약화 방법이 제공된다:
Figure pct00002
상기 화학식에서, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 산소, NR5 또는 황이고;
R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이고;
각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고;
R4는 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, 할로겐, 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 글루코실이며, 여기서 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴 및 글루코실은 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 할로알킬 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
R7은 C1-C8 알킬, OR5 또는 NR5R6이고;
m은 1 내지 12이고;
n은 1 내지 12이다.
또다른 구체예에서, 하기 구조식을 갖는 시클로헥사논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사물질, 용매화물 또는 전구약물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 신장 핵 인자 E2-관련 인자 2(Nrf2) 활성의 향상 방법이 제공된다:
Figure pct00003
상기 화학식에서, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 산소, NR5 또는 황이고;
R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이고;
각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고;
R4는 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, 할로겐, 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 글루코실이며, 여기서 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴 및 글루코실은 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 할로알킬 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
R7은 C1-C8 알킬, OR5 또는 NR5R6이고;
m은 1 내지 12이고;
n은 1 내지 12이다.
또다른 구체예에서, 하기 구조식을 갖는 시클로헥사논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사물질, 용매화물 또는 전구약물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 신장 NF-κB 활성화 및/또는 전환 성장 인자(TGF)-β1 단백질 발현의 억제 방법이 제공된다:
Figure pct00004
상기 화학식에서, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 산소, NR5 또는 황이고;
R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이고;
각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고;
R4는 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, 할로겐, 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 글루코실이며, 여기서 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴 및 글루코실은 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 할로알킬 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
R7은 C1-C8 알킬, OR5 또는 NR5R6이고;
m은 1 내지 12이고;
n은 1 내지 12이다.
또다른 구체예에서, 하기 구조식을 갖는 시클로헥사논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사물질, 용매화물 또는 전구약물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 ROS/NO 및/또는 p47phox의 억제 방법이 제공된다:
Figure pct00005
상기 화학식에서, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 산소, NR5 또는 황이고;
R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이고;
각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고;
R4는 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, 할로겐, 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 글루코실이며, 여기서 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴 및 글루코실은 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 할로알킬 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
R7은 C1-C8 알킬, OR5 또는 NR5R6이고;
m은 1 내지 12이고;
n은 1 내지 12이다.
또다른 구체예에서, 하기 구조식을 갖는 시클로헥사논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사물질, 용매화물 또는 전구약물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 CD3+/CD69+ T 세포의 감소 방법이 제공된다:
Figure pct00006
상기 화학식에서, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 산소, NR5 또는 황이고;
R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이고;
각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고;
R4는 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, 할로겐, 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 글루코실이며, 여기서 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴 및 글루코실은 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 할로알킬 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
R7은 C1-C8 알킬, OR5 또는 NR5R6이고;
m은 1 내지 12이고;
n은 1 내지 12이다.
또다른 구체예에서, 하기 구조식을 갖는 시클로헥사논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사물질, 용매화물 또는 전구약물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 신장에서의 글루타티온 퍼옥시다제(GPx) 활성의 향상 방법이 제공된다:
Figure pct00007
상기 화학식에서, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 산소, NR5 또는 황이고;
R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이고;
각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고;
R4는 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, 할로겐, 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 글루코실이며, 여기서 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴 및 글루코실은 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 할로알킬 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
R7은 C1-C8 알킬, OR5 또는 NR5R6이고;
m은 1 내지 12이고;
n은 1 내지 12이다.
또다른 구체예에서, 하기 구조식을 갖는 시클로헥사논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사물질, 용매화물 또는 전구약물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 전-염증성 사이토카인의 감소 방법이 제공된다:
Figure pct00008
상기 화학식에서, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 산소, NR5 또는 황이고;
R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이고;
각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고;
R4는 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, 할로겐, 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 글루코실이며, 여기서 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴 및 글루코실은 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 할로알킬 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
R7은 C1-C8 알킬, OR5 또는 NR5R6이고;
m은 1 내지 12이고;
n은 1 내지 12이다.
또다른 구체예에서, 하기 구조식을 갖는 시클로헥사논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사물질, 용매화물 또는 전구약물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 신장에서의 신장 카스파제-1 단백질 발현의 감소 및/또는 신장 NLRP3 활성화의 억제 방법이 제공된다:
Figure pct00009
상기 화학식에서, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 산소, NR5 또는 황이고;
R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이고;
각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고;
R4는 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, 할로겐, 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 글루코실이며, 여기서 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴 및 글루코실은 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 할로알킬 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
R7은 C1-C8 알킬, OR5 또는 NR5R6이고;
m은 1 내지 12이고;
n은 1 내지 12이다.
또다른 구체예에서, 하기 구조식을 갖는 시클로헥사논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사물질, 용매화물 또는 전구약물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 신장에서의 신장 NF-κB 레벨의 감소 방법이 제공된다:
Figure pct00010
상기 화학식에서, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 산소, NR5 또는 황이고;
R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이고;
각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고;
R4는 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, 할로겐, 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 글루코실이며, 여기서 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴 및 글루코실은 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 할로알킬 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
R7은 C1-C8 알킬, OR5 또는 NR5R6이고;
m은 1 내지 12이고;
n은 1 내지 12이다.
또다른 구체예에서, 하기 구조식을 갖는 시클로헥사논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사물질, 용매화물 또는 전구약물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 신장에서의 아폽토시스의 억제 방법이 제공된다:
Figure pct00011
상기 화학식에서, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 산소, NR5 또는 황이고;
R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이고;
각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고;
R4는 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, 할로겐, 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 글루코실이며, 여기서 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴 및 글루코실은 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 할로알킬 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
R7은 C1-C8 알킬, OR5 또는 NR5R6이고;
m은 1 내지 12이고;
n은 1 내지 12이다.
또다른 구체예에서, 신장에서 TGF-β1 단백질 및 콜라겐 I, III 및 IV 단백질 축적의 발현 레벨을 감소시키는 하기 구조식을 갖는 시클로헥사논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사물질, 용매화물 또는 전구약물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 사구체경화증 및/또는 간질 섬유증 및/또는 사구체신염으로부터 신장을 보호 또는 예방하는 방법이 제공된다:
Figure pct00012
상기 화학식에서, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 산소, NR5 또는 황이고;
R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이고;
각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고;
R4는 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, 할로겐, 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 글루코실이며, 여기서 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴 및 글루코실은 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 할로알킬 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
R7은 C1-C8 알킬, OR5 또는 NR5R6이고;
m은 1 내지 12이고;
n은 1 내지 12이다.
또다른 구체예에서, 신장에서의 (i) Nrf2 활성을 향상시키고/시키거나 (ii) NF-κB-의존성 염증성 및 TGF-β1-매개 섬유증을 억제하는 하기 구조식을 갖는 시클로헥사논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사물질, 용매화물 또는 전구약물의 치료적 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 국소분절 사구체경화증(FSGS)의 치료 방법이 제공된다:
Figure pct00013
상기 화학식에서, R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이고;
각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고;
R4는 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, 할로겐, 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 글루코실이며, 여기서 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴 및 글루코실은 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 할로알킬 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
R7은 C1-C8 알킬, OR5 또는 NR5R6이고;
m은 1 내지 12이고;
n은 1 내지 12이다.
또다른 구체예에서, (i) 신장 NLRP3 인플라마좀 활성화를 차단하고/하거나 (ii) T 세포 활성화에서의 증가를 억제하는 하기 구조식을 갖는 시클로헥사논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사물질, 용매화물 또는 전구약물의 치료적 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 사구체신염의 치료 방법이 제공된다:
Figure pct00014
상기 화학식에서, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 산소, NR5 또는 황이고;
R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이고;
각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고;
R4는 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, 할로겐, 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 글루코실이며, 여기서 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴 및 글루코실은 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 할로알킬 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
R7은 C1-C8 알킬, OR5 또는 NR5R6이고;
m은 1 내지 12이고;
n은 1 내지 12이다.
또다른 구체예에서, 신장에서의 (i) Nrf2 활성을 향상시키고/시키거나 (ii) NF-κB-의존성 염증성 및 TGF-β1-매개 섬유증을 억제하는 하기 구조식을 갖는 시클로헥사논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사물질, 용매화물 또는 전구약물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 면역글로불린 A 신장병증(IgAN)의 완화를 유지하는 방법이 제공된다:
Figure pct00015
상기 화학식에서, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 산소, NR5 또는 황이고;
R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이고;
각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고;
R4는 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, 할로겐, 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 글루코실이며, 여기서 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴 및 글루코실은 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 할로알킬 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
R7은 C1-C8 알킬, OR5 또는 NR5R6이고;
m은 1 내지 12이고;
n은 1 내지 12이다.
참고문헌의 원용
본 명세서에서 언급된 모든 공개 문헌, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 공개 문헌, 특허 또는 특허 출원이 참고로 포함되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 표시되어 있는 것과 동일한 정도로 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 신규 특징은 첨부된 특허청구범위에 구체적으로 기재되어 있다. 본 발명의 특징 및 잇점의 보다 우수한 이해는 본 발명의 원리가 사용되는 예시적 실시양태를 기술하는 하기 상세한 설명 및 첨부된 도면을 참조하여 얻을 것이다:
도 1A-C는 요단백을 감소시키고 그리고 신장 기능을 개선시키기 위한 예시의 시클로헥사논 화합물 1로부터의 예시의 결과를 도시한다. (1A) 요단백 시간-경로 실험. (1B) 혈청 혈액 우레아 질소(BUN) 레벨. (1C) 혈청 크레아티닌 레벨. 데이타는 군당 6마리의 마우스에 대한 평균±SEM이다. *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.005. # 측정 불가.
도 2A-B는 예시의 시클로헥사논 화합물 1에 의한 신장 조직병리학 발생 예방의 예시의 결과를 도시한다. (2A) 처치 7일차, 14일차 및 21일차에서의 H&E 염색에 의한 신장 조직병리학 평가. (2B) 처치 7일차, 14일차 및 21일차에서의 데스민의 면역조직화학 염색에 의한 사구체에서의 발세포 손상의 검출. 검은색 화살표 헤드, 백색 화살표 헤드 및 화살표는 각각 상피성 증식 병변(EPHL), 경화증 및 발세포를 나타낸다. 원본 배율, 400배. 반정량적 분석은 우측 패널에 제시한다. 데이타는 군당 6마리의 마우스에 대한 평균±SEM이다. *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.005. # 측정 불가.
도 3A-F는 예시의 시클로헥사논 화합물 1이 FSGS 마우스에서 ROS/NO 생성에 대하여 보호된다는 예시의 결과를 도시한다. (3A) 혈청 중의 초과산화물 음이온 레벨. (3B) 혈청 중의 NO 레벨. (3C) 소변 중의 초과산화물 음이온 레벨. (3D) 소변 중의 NO 레벨. (3E) 신장 단백질 중의 초과산화물 음이온 레벨. (3F) 디히드로에티듐(DHE) 라벨링에 의하여 입증된 신장 계내(in-situ) ROS 생성. 원본 배율, 400배. 반정량적 분석은 우측 패널에 제시한다. 데이타는 군당 6마리의 마우스에 대한 평균±SEM이다. *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.005.
도 4A-E는 신장에서의 핵 Nrf2 발현을 향상시키고 그리고 세포액 p47phox 발현을 감소시키는 예시의 시클로헥사논 화합물 1로부터의 예시의 결과를 도시한다. (4A) 세포액 p47phox의 대표적인 웨스턴 블롯 및 (4B) 신장 조직에서의 핵 Nrf2. β-액틴 및 히스톤 H3을 세포액 및 핵 단백질 각각에 대한 내부 대조군으로서 사용하였다. (4C) p47phox/β-액틴 비의 정량화 및 (4D) Nrf2/히스톤 H3 비. (4E) 신장에서의 GPx 활성. 데이타는 군당 6마리의 마우스에 대한 평균±SEM이다. *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.005.
도 5A-B는 예시의 시클로헥사논 화합물 1을 사용한 T 세포 및 대식세포 침습의 예시적인 결과를 도시한다. (5A) CD3+ T 세포의 검출 또는 (5B) 면역조직화학 염색에 의한 F4/80 단핵세포/대식세포. 원본 배율, 400배. 적색 화살표는 CD3+ T 세포를 나타낸다. 반정량적 분석은 우측 패널에 제시한다. 데이타는 군당 6마리의 마우스에 대한 평균±SEM이다. *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.005.
도 6A-C는 신장에서의 IL-6 발현 및 NF-κB 활성화를 억제하는 예시의 시클로헥사논 화합물 1로부터의 예시의 결과를 도시한다. (6A) IL-6 단백질의 검출 및 (6B) 면역조직화학 염색에 의한 NF-κB p65. 원본 배율, 400배. 반정량적 분석은 하부 패널에 제시한다. (4C) 신장 NF-κB 활성. 데이타는 군당 6마리의 마우스에 대한 평균±SEM이다. *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.005.
도 7A-C는 신장에서의 콜라겐 I, III 및 IV 축적의 예방에 대한 예시의 시클로헥사논 화합물 1로부터의 예시의 결과를 도시한다. (7A) 콜라겐 I의 검출, (7B) 콜라겐 III 또는 (7C) 면역조직화학 염색에 의한 콜라겐 IV. 원본 배율, 400배. 반정량적 분석은 우측 패널에 제시한다. 데이타는 군당 6마리의 마우스에 대한 평균±SEM이다. **p<0.01, ***p<0.005.
도 8A-C는 혈청 및 신장 조직에서의 TGF-β1 발현의 예방을 위한 예시의 시클로헥사논 화합물 1로부터의 예시적인 결과를 도시한다. (8A) 혈청 중에서의 TGF-β1 레벨. (8B) 신장 단백질에서의 TGF-β1 레벨. (8C) 면역조직화학 염색에 의한 TGF-β1의 검출. 원본 배율, 400배. 반정량적 분석은 우측 패널에 제시한다. 데이타는 군당 6마리의 마우스에 대한 평균±SEM이다. *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.005.
도 9A-9E는 AcP-IgAN 마우스에서의 요단백을 감소시키고 그리고 신장 기능 및 중증 신장 조직병리학을 개선시키는 예시의 시클로헥사논 화합물 1로부터의 결과를 도시한다. (9A) 요단백 시간-경로 실험. (9B) 혈청 혈액 우레아 질소(BUN) 레벨. (9C) 혈청 크레아티닌 레벨. 처치 3일차 및 28일차에서의 H&E 염색(9D) 및 PAS 염색(9E)에 의한 신장 조직병리학적 평가. 원본 배율, 400배. 제시된 파라미터에 의하여 영향을 받는 사구체의 비율의 스코어를 하부 패널에 제시한다. 데이타는 군당 6마리의 마우스에 대한 평균±SEM이다. *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.005. # 측정 불가.
도 10A-D는 예시의 화합물 1을 급식한 AcP-IgAN 마우스에서의 TGF-β1 및 Col-IV의 mRNA 및 단백질 레벨 모두의 예시의 결과를 도시한다. 실시간 PCR에 의한 TGF-β1(10A) 및 콜라겐 I(10B)의 신장 mRNA 레벨의 검출. 면역조직화학 염색에 의한 TGF-β1(1OC) 및 콜라겐 I(10D)의 신장 단백질 레벨의 검출. 원본 배율, 400배. 스코어는 하부 패널에 제시한다. 데이타는 군당 6마리의 마우스에 대한 평균±SEM이다. **p<0.01, ***p<0.005.
도 11A-C는 비장세포에서의 세포측정에 의한 IgAN의 발병기전에서의 세포 매개 면역의 예시의 결과를 도시한다. 처치 3일차 및 28일차에서의 CD3+ 비장세포에서의 CD3+CD69+ 세포(11A) 또는 CD19+ 비장세포에서의 CD19+CD69+ 세포(11B)의 비율. (11C) T 세포 증식. 데이타는 군당 6마리의 마우스에 대한 평균±SEM이다. *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.005. # 측정 불가.
도 12A-F는 Acp-IgAN 마우스의 신장에서 침윤된 단핵 백혈구의 표현형 발현의 평가의 예시의 결과를 도시한다. (12A-C) 면역형광 염색에 의한 CD3+ T 세포(12A), CD4+ T 세포(12B) 또는 CD8+ T 세포(12C)의 검출. (12D-F) 면역조직화학 염색에 의한 CD11b 대식세포 /호중구(12D), CD11c 수상 세포(12E) 또는 F4/80 단핵세포/대식세포(12F)의 검출. 원본 배율, 400배. 스코어는 하부 패널에 제시한다. 데이타는 군당 6마리의 마우스에 대한 평균±SEM이다. *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.005. # 측정 불가.
도 13A-F는 예시의 시클로헥사논 화합물 1이 AcP-IgAN 마우스에서 ROS/NO 생성에 대하여 보호하는 결과를 도시한다. (도 13A 및 13B) 초과산화물 음이온(13A) 또는 NO(13B)의 혈청 레벨. (도 13C 및 13D) 초과산화물 음이온(13C) 또는 NO(13D)의 소변 레벨. (도 13E) 신장에서의 초과산화물 음이온 레벨. (도 13F) 디히드로에티듐(DHE) 라벨링에 의하여 예시된 신장 계내 ROS 생성. 원본 배율, 400배. 스코어는 우측 패널에 제시한다. 데이타는 군당 6마리의 마우스에 대한 평균±SEM이다. *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.005.
도 14A-F는 AcP-IgAN 마우스에서의 Nrf2의 mRNA 및 단백질 모두의 발현 레벨의 예시의 결과를 도시한다. (14A-C) 실시간 PCR에 의한 Nrf2(14A), NQO1(14B) 또는 HO-1(14C)의 신장 mRNA 레벨 검출. (14D-E) ELISA에 의한 핵 Nrf2(14D) 또는 세포액 HO-1(14E)의 신장 레벨의 검출. (14F) 신장에서의 GPx 활성. 데이타는 군당 6마리의 마우스에 대한 평균±SEM이다. *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.005.
도 15A-D는 AcP-IgAN 마우스에서의 염증성 사이토카인의 혈청 레벨의 예시의 결과를 도시한다. (15A) IL-6. (15B) MCP-1. (15C) IL-1β. (15D) IL-18. 데이타는 군당 6마리의 마우스에 대한 평균±SEM이다. *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.005.
도 16A-F는 AcP-IgAN 마우스에서의 신장 NLRP3 인플라마좀 활성화의 예시의 결과를 도시한다. (16A-D) 실시간 PCR에 의한 NLRP3(16A), 카스파제-1(16B), IL-1β(16C), 또는 IL-18(16D)의 신장 mRNA 레벨의 검출. (16E-F) 신장 조직에서의 NLRP3(16E) 또는 카스파제-1(Casp1)(16F)의 대표적인 웨스턴 블롯. Casp1 p20 서브유니트의 외관은 활성화를 나타내며, β-액틴은 내부 대조군으로서 사용하였다. *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.005.
도 17A-F는 AcP-IgAN 마우스의 신장에서 IL-6 및 MCP-1 발현 및 NF-κB 활성화를 억제하는 예시의 시클로헥사논 화합물 1로부터의 예시의 결과를 도시한다. (17A) 면역조직화학 염색에 의한 NF-κB p65의 검출. 원본 배율, 400배. 스코어는 하부 패널에 제시한다. (17B) ELISA-계 TransAM NF-κB 키트를 사용한 신장 NF-κB 활성의 측정. (17C-D) 실시간 PCR에 의한 MCP-1(17C) 및 IL-6(17D)의 신장 mRNA 레벨의 검출. (17E-F) 면역조직화학 염색에 의한 MCP-1(17E) 및 IL-6(17F)의 신장 단백질 레벨의 검출. 원본 배율, 400배. 스코어는 하부 패널에 제시한다. 데이타는 군당 6마리의 마우스에 대한 평균±SEM이다. *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.005.
도 18A-B는 AcP-IgAN 마우스의 신장에서의 아폽토시스의 예시의 결과를 도시한다. (A) 아폽토시스는 말단 데옥시뉴클레오티딜 트랜스퍼라제-매개 dUTP 닉-엔드 라벨링(TUNEL)에 의하여 신장에서 검출되었다. 원본 배율, 400배. (B) 신장에서의 아폽토시스-양성 세포의 스코어. 데이타는 군당 6마리의 마우스에 대한 평균±SEM이다. *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.005.
사구체 질환은 다양한 유전적 그리고 환경적 원인을 갖는 다수의 병태를 포함하지만, 2가지의 주요한 카테고리인 사구체신염 및 사구체경화증으로 나뉜다. 사구체경화증, 특히 FSGS는 사구체내에서 복잡한 상호작용을 활성화시키는 사구체 상피 세포로의 내인성 손상으로부터 주로 야기되는 것으로 여겨진다. 이러한 복잡한 상호작용으로는 산화 스트레스, 대식세포 동원을 갖는 염증 및, 기질 생성 및/또는 기질 분해를 촉진하는 요인을 들 수 있다. 신장에서의 전신 T 세포 활성화 및 호중구/림프구/대식세포 침습 모두의 높은 레벨은 원발성 사구체신염의 가장 빈번한 유형인 면역글로불린 A 신장병증(IgAN)의 촉진 및 진행에 점차로 연관되어 있다. 그러나, 지금까지는 IgAN의 공격적이고 그리고 악화되는 단계에 대한 예방 및 치료 모두는 대개 연구중에 있다. 본원에서는 본원에서 제공된 시클로헥사논 화합물을 피험체(예, 사람)에게 투여하여 신장 질병, 특히 사구체경화증 또는 사구체신염을 치료하는 방법이 제공된다. 시클로헥사논 화합물은 사구체경화증(실시예 1-6 및 14 참조) 및/또는 사구체신염(실시예 7-13 및 14 참조)을 치료하기 위하여 피험체에게 (특히 신장에서) 치료 효과를 제공한다.
일부 실시양태에서, 피험체에서의 사구체 질환(예컨대 사구체경화증 또는 사구체신염)의 치료 방법이 제공된다. 이러한 방법은 하기 구조식을 갖는 시클로헥사논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사물질, 용매화물 또는 전구약물의 치료적 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00016
상기 화학식에서, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 산소, NR5 또는 황이고;
R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이고;
각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고;
R4는 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, 할로겐, 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 글루코실이며, 여기서 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴 및 글루코실은 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 할로알킬 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
R7은 C1-C8 알킬, OR5 또는 NR5R6이고;
m은 1 내지 12이고;
n은 1 내지 12이다.
일부 실시양태에서, 사구체경화증의 치료 방법이 제공된다. 특정한 실시양태에서, 사구체경화증은 국소분절 사구체경화증(FSGS) 또는 결절 당뇨병 사구체경화증이다. 특정한 실시양태에서, 사구체경화증은 국소분절 사구체경화증(FSGS)이다. 일부 실시양태에서, 시클로헥사논 화합물은 산화 스트레스를 차단한다. 특정한 실시양태에서, 산화 스트레스가 TGF-β1 및 세포외 기질 단백질 발현을 감소시킴으로써 차단된다. 일부 실시양태에서, 피험체는 사람이다. 특정한 실시양태에서, 산화 스트레스가 핵 인자 E2-관련 인자 2(Nrf2) 활성을 향상시킴으로써 감소된다.
일부 실시양태에서, 사구체신염의 치료 방법이 제공된다. 특정한 실시양태에서, 사구체신염은 면역글로불린 A 신장병증(IgAN)이다. 일부 실시양태에서, 시클로헥사논 화합물은 피험체에서 CD3+/CD69+ T 세포를 감소시킨다. 특정한 실시양태에서, 시클로헥사논 화합물은 피험체에서 전-염증성 사이토카인을 감소시킨다. 특정한 실시양태에서, 전염증성 사이토카인은 MCP-1, IL-6, IL-1β, IL-18 또는 이의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 피험체는 사람이다.
일부 실시양태에서, 구조식
Figure pct00017
을 갖는 시클로헥사논 화합물은 임의의 적절한 출발 물질로부터 합성 또는 반-합성으로 생성된다. 기타의 실시양태에서, 시클로헥사논 화합물은 발효 등에 의하여 생성된다. 예를 들면, 화합물 1(또한 안트로퀴노놀(Antroquinonol)® 또는 "Antroq"로 공지됨) 또는 화합물 3은 일부 경우에서 4-히드록시-2,3-디메톡시-6-메틸시클로헥사-2,5-디에논으로부터 생성된다. 비제한적인 예시의 화합물로는 하기 예시한다.
Figure pct00018
Figure pct00019
기타의 실시양태에서, 구조식
Figure pct00020
을 갖는 시클로헥사논 화합물은 장지버섯(Antrodia camphorate)의 유기 용매 추출물로부터 분리된다. 일부 실시양태에서, 유기 용매는 알콜(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 에스테르(예, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 등), 알칸(예, 펜탄, 헥산, 헵탄 등), 할로겐화 알칸(예, 클로로메탄, 클로로에탄, 클로로포름, 염화메틸렌 등) 등으로부터 선택된다. 예를 들면, 예시의 화합물 1-7은 유기 용매 추출물로부터 분리된다. 특정한 실시양태에서, 유기 용매는 알콜이다. 특정한 실시양태에서, 알콜은 에탄올이다. 일부 실시양태에서, 시클로헥사논 화합물은 우장지버섯(Antrodia camphorata)의 수성 추출물로부터 분리된다.
일부 실시양태에서, 하기 구조식을 갖는 시클로헥사논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사물질, 용매화물 또는 전구약물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 신 기능장애 또는 사구체 병변의 약화 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 사구체 병변은 상피성 증식 병변(EPHL)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 피험체는 사람이다:
Figure pct00021
상기 화학식에서, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 산소, NR5 또는 황이고;
R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이고;
각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고;
R4는 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, 할로겐, 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 글루코실이며, 여기서 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴 및 글루코실은 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 할로알킬 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
R7은 C1-C8 알킬, OR5 또는 NR5R6이고;
m은 1 내지 12이고;
n은 1 내지 12이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 시클로헥사논 화합물은 신장에서 핵 인자 E2-관련 인자 2(Nrf2) 활성을 향상시키지만, NF-κB-의존성 염증성 및 TGF-β1-매개 섬유증 경로는 억제하는 치료 효과를 갖는다. 실시예 5, 6 및 14 참조.
일부 실시양태에서, 하기 구조식을 갖는 시클로헥사논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사물질, 용매화물 또는 전구약물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 신장 핵 인자 E2-관련 인자 2(Nrf2) 활성의 향상 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 피험체는 사람이다:
Figure pct00022
상기 화학식에서, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 산소, NR5 또는 황이고;
R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이고;
각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고;
R4는 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, 할로겐, 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 글루코실이며, 여기서 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴 및 글루코실은 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 할로알킬 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
R7은 C1-C8 알킬, OR5 또는 NR5R6이고;
m은 1 내지 12이고;
n은 1 내지 12이다.
일부 실시양태에서, 하기 구조식을 갖는 시클로헥사논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사물질, 용매화물 또는 전구약물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 신장 NF-κB 활성화 및/또는 전환 성장 인자(TGF)-β1 단백질 발현 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 피험체는 사람이다:
Figure pct00023
상기 화학식에서, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 산소, NR5 또는 황이고;
R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이고;
각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고;
R4는 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, 할로겐, 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 글루코실이며, 여기서 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴 및 글루코실은 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 할로알킬 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
R7은 C1-C8 알킬, OR5 또는 NR5R6이고;
m은 1 내지 12이고;
n은 1 내지 12이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 시클로헥사논 화합물(예, 화합물 1)의 투여는 신장에서의 ROS/NO 및 p47phox NAD(P)H 옥시다제 생성을 억제하지만, FSGS 피험체에 대한 시클로헥사논 화합물의 효과에 대한 원인이 되는 Nrf2 신호 경로를 뚜렷하게 향상시킨다. 실시예 3, 5 및 14 참조.
일부 실시양태에서, 하기 구조식을 갖는 시클로헥사논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사물질, 용매화물 또는 전구약물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 ROS/NO 및/또는 p47phox의 억제 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 피험체는 사람이다:
Figure pct00024
상기 화학식에서, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 산소, NR5 또는 황이고;
R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이고;
각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고;
R4는 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, 할로겐, 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 글루코실이며, 여기서 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴 및 글루코실은 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 할로알킬 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
R7은 C1-C8 알킬, OR5 또는 NR5R6이고;
m은 1 내지 12이고;
n은 1 내지 12이다.
일부 실시양태에서, 하기 구조식을 갖는 시클로헥사논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사물질, 용매화물 또는 전구약물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 CD3+/CD69+ T 세포의 감소 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 피험체는 사람이다:
Figure pct00025
상기 화학식에서, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 산소, NR5 또는 황이고;
R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이고;
각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고;
R4는 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, 할로겐, 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 글루코실이며, 여기서 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴 및 글루코실은 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 할로알킬 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
R7은 C1-C8 알킬, OR5 또는 NR5R6이고;
m은 1 내지 12이고;
n은 1 내지 12이다.
대조군 FSGS 마우스는 질환 유발후 7일차에 크게 향상된 GPx 활성을 나타내는 것으로 관찰되었다(실시예 4 및 14). 산화 스트레스 및 이의 변함없는 동반자인 염증은 또한 만성 신장 질환의 공통의 특징이 되며[Kim, et al., Am J Physiol Renal Physiol, 298: F662-671, 2010]; [Yoon, et al., Kidney Int, 71: 167-172, 2007] 그리고 사구체경화증의 진행에서 핵심 역할을 한다. 중요하게는, 산화 스트레스 및 염증은 이들 각각이 모집되고 그리고 다른 것을 증폭시켜 악순환을 촉발시키므로 밀접하게 관련되어 있다. 예를 들면, 산화 스트레스는 NF-κB 및 전-염증성 사이토카인 및 케모카인의 후속 생성을 활성화시키며, 그리하여 백혈구 활성화 및 생성을 초래하며 그리고 ROS/NO를 방출시켜 염증을 유발하면서 이들 이벤트는 대신에 산화 스트레스를 촉진시킬 수 있다. 문헌[Anrather, et al., J Biol Chem, 281: 5657-5667, 2006]; [Vaziri, et al., Nat Clin Pract Nephrol, 2: 582-593, 2006]; [Rodrigo, et al., Free Radic Biol Med, 33: 409-422, 2002]. 게다가, NF-κB의 활성화 및, 시클로옥시게나제-2, 유발성 산화질소 신타제, IL-6 및 TNF-α의 결과로 발생하는 유발에 대한 염증성 반응은 야생형 마우스에 비하여 Nrf2 녹아웃 마우스에서 더 강력하다. 문헌[Chen, et al., Am J Physiol Heart Circ Physiol, 290: H1862-1870, 2006]; [Li, et al., Biochem Pharmacol, 76: 1485-1489, 2008]. 또한, Nrf2에 의하여 조절되는 HO-1의 결핍이 사구체신염을 강화시키는 것으로 나타난 것으로 보고되었다. 문헌[Datta, et al., J Am Soc Nephrol, 10: 2540-2550, 1999].
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 시클로헥사논 화합물(예, 화합물 1)의 투여는 신장 IL-6 발현을 크게 감소시키며 그리고 신장에서의 NF-κB 활성화를 차단시킨다. 이는 FSGS + Antroq 마우스에서 신장으로의 T 세포 및 대식세포의 침습이 크게 억제된 것으로 확인되었다(실시예 5, 11및 14). 일부 실시양태에서, 이러한 효과는 간질 염증 및 EPHL을 예방하는데 있어서 원인이 되는 메카니즘이 되며, 후자는 FSGS의 신장 진행에 대한 핵심 지표가 된다. 문헌[D'Agati, V Semin Nephrol, 23: 117-134, 2003]; [Nagata, et al., Lab Invest, 80: 869-880, 2000].
일부 실시양태에서, 하기 구조식을 갖는 시클로헥사논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사물질, 용매화물 또는 전구약물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 신장에서의 글루타티온 퍼옥시다제(GPx) 활성의 향상 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 피험체는 사람이다:
Figure pct00026
상기 화학식에서, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 산소, NR5 또는 황이고;
R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이고;
각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고;
R4는 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, 할로겐, 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 글루코실이며, 여기서 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴 및 글루코실은 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 할로알킬 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
R7은 C1-C8 알킬, OR5 또는 NR5R6이고;
m은 1 내지 12이고;
n은 1 내지 12이다.
일부 실시양태에서, 하기 구조식을 갖는 시클로헥사논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사물질, 용매화물 또는 전구약물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 전-염증성 사이토카인의 감소 방법이 제공된다. 특정한 실시양태에서, 전-염증성 사이토카인은 MCP-1, IL-6, IL-1β, IL-18 또는 이의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 피험체는 사람이다:
Figure pct00027
상기 화학식에서, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 산소, NR5 또는 황이고;
R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이고;
각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고;
R4는 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, 할로겐, 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 글루코실이며, 여기서 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴 및 글루코실은 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 할로알킬 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
R7은 C1-C8 알킬, OR5 또는 NR5R6이고;
m은 1 내지 12이고;
n은 1 내지 12이다.
일부 실시양태에서, 하기 구조식을 갖는 시클로헥사논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사물질, 용매화물 또는 전구약물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 신장에서의 신장 카스파제-1 단백질 발현의 감소 및/또는 신장 NLRP3 활성화의 억제 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 피험체는 사람이다:
Figure pct00028
상기 화학식에서, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 산소, NR5 또는 황이고;
R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이고;
각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고;
R4는 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, 할로겐, 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 글루코실이며, 여기서 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴 및 글루코실은 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 할로알킬 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
R7은 C1-C8 알킬, OR5 또는 NR5R6이고;
m은 1 내지 12이고;
n은 1 내지 12이다.
일부 실시양태에서, 하기 구조식을 갖는 시클로헥사논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사물질, 용매화물 또는 전구약물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 신장에서의 신장 NF-κB 활성화의 감소 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 피험체는 사람이다:
Figure pct00029
상기 화학식에서, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 산소, NR5 또는 황이고;
R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이고;
각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고;
R4는 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, 할로겐, 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 글루코실이며, 여기서 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴 및 글루코실은 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 할로알킬 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
R7은 C1-C8 알킬, OR5 또는 NR5R6이고;
m은 1 내지 12이고;
n은 1 내지 12이다.
일부 실시양태에서, 하기 구조식을 갖는 시클로헥사논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사물질, 용매화물 또는 전구약물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 신장에서의 아폽토시스의 억제 방법이 제공된다. 일부 경우에서, 피험체는 사람이다:
Figure pct00030
상기 화학식에서, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 산소, NR5 또는 황이고;
R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이고;
각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고;
R4는 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, 할로겐, 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 글루코실이며, 여기서 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴 및 글루코실은 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 할로알킬 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
R7은 C1-C8 알킬, OR5 또는 NR5R6이고;
m은 1 내지 12이고;
n은 1 내지 12이다.
일부 실시양태에서, 신장에서 TGF-β1 단백질 및 콜라겐 I, III 및 IV 단백질 축적의 발현 레벨을 감소시키는 하기 구조식을 갖는 시클로헥사논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사물질, 용매화물 또는 전구약물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 사구체경화증 및/또는 간질 섬유증 및/또는 사구체신염으로부터 신장을 보호 또는 예방하는 방법이 제공된다. 일부 경우에서, 피험체는 사람이다:
Figure pct00031
상기 화학식에서, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 산소, NR5 또는 황이고;
R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이고;
각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고;
R4는 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, 할로겐, 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 글루코실이며, 여기서 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴 및 글루코실은 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 할로알킬 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
R7은 C1-C8 알킬, OR5 또는 NR5R6이고;
m은 1 내지 12이고;
n은 1 내지 12이다.
반응성 산소종(ROS) 및/또는 산화질소(NO) 및 손상된 항산화 용량의 증가된 생성의 조합에 의하여 야기되는 산화 스트레스는 괴사, 아폽토시스, 염증, 섬유증 및 신장의 기타 질병을 촉진하게 된다. (예를 들면, 문헌[Kim, et al., Am J Physiol Renal Physiol, 298: F662-671, 2010] 참조). 신장 섬유증/경화증 메카니즘의 분석에서의 최근의 진보는 백혈구 및 내인성 신장 세포를 침윤시키는 NAD(P)H 옥시다제 효소 복합체는 신장 병변에서 초과산화물의 생성에서 중요한 역할을 한다는 증거를 제공하였다. 문헌[IBID; Jones, et al., J Am Soc Nephrol, 5: 1483-1491, 1995]; [Radeke, et al., J Biol Chem, 266: 21025-21029, 1991]. 산화 스트레스의 차단은 항염증성 및 항-아폽토시스 과정을 통하여 신장 경화증을 개선시킬 수 있다. 그 외에, 핵 인자 E2-관련 인자 2(Nrf2)는 여러가지 유형의 세포 및 조직에서 다수의 항산화제 및 단계 2 효소, 예컨대 글루타티온 퍼옥시다제(GPx), 카탈라제 및 초과산화물 디스뮤타제를 암호화하는 다수의 유전자의 프로모터 영역에서의 항산화 반응 엘리먼트에 결합되는 임계 전사 인자인 것으로 밝혀졌다. 문헌[Itoh, et al., Biochem Biophys Res Commun, 236: 313-322, 1997]; [Nguyen, et al., J Biol Chem, 284: 13291-13295, 2009]. 세포성 산화방지 생성 및 항염증성 기구의 Nrf2-매개 조절은 산화 스트레스에 대하여 중요한 역할을 하며, Nrf2 신호 경로는 전환 성장 인자(TGF)-β1 관련 상피-중간엽 전이를 경유한 래트 관모양 상피 세포에서의 신장 섬유증(문헌[Shin, et al., Free Radic Biol Med, 48: 1051-1063, 2010]) 및 스트렙토조토신-유발된 당뇨병 신장병증(문헌[Jiang, et al., Diabetes, 59: 850-860, 2010])에 대하여 보호 역할을 하는 것으로 입증되었다.
전섬유성 사이토카인, 특히 TGF-β1의 발현은 신장 경화증/섬유증에 대하여 중추적인 결정요인이 된다. 문헌[Ka, et al., J Am Soc Nephrol, 18: 1777-1788, 2007]; [Lan, HY. Front Biosci, 13: 4984-4992, 2008]; [Zhao, et al., Am J Nephrol, 28: 548-554, 2008]. 산화 스트레스의 차단은 TGF-β1 및 세포외 기질 단백질 발현을 감소시켜 사구체경화증을 개선시키는 것으로 보고되었다. 문헌[Hahn, et al., Pediatr Nephrol, 13: 195-198, 1999]; [Kashihara, et al., Curr Med Chem.]; [Manning, et al., Am J Nephrol, 25: 311-317, 2005]. 또한, Nrf2 전사 인자 및 이의 관련 상 II 효소를 비롯한 항산화 스트레스 신호 경로는 래트 관모양 상피에서의 섬유증 및 스트렙토조토신-유발된 당뇨병 신장병증에 대한 신장 보호 역할을 하는 것으로 나타났다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 시클로헥사논 화합물(예, 화합물 1)을 사용한 치료는 신장에서의 TGF-β1 단백질의 발현 레벨 및 이의 하류 콜라겐 I, III 및 IV 단백질 축적을 감소시키며(실시예 6 및 14); 이는 본원에서 제공된 시클로헥사논 화합물이 TGF-β1-매개 섬유증 경로를 차단하여 처치된 FSGS 마우스에서 나타나는 바와 같이 사구체경화증 및 간질 섬유증으로부터 신장을 보호할 수 있다는 것을 시사한다.
일부 실시양태에서, 신장에서의 (i) Nrf2 활성을 향상시키고/시키거나 (ii) NF-κB-의존성 염증성 및 TGF-β1-매개 섬유증을 억제하는 하기 구조식을 갖는 시클로헥사논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사물질, 용매화물 또는 전구약물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 국소분절 사구체경화증(FSGS)의 치료 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 피험체는 사람이다:
Figure pct00032
상기 화학식에서, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 산소, NR5 또는 황이고;
R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이고;
각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고;
R4는 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, 할로겐, 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 글루코실이며, 여기서 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴 및 글루코실은 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 할로알킬 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
R7은 C1-C8 알킬, OR5 또는 NR5R6이고;
m은 1 내지 12이고;
n은 1 내지 12이다.
일부 실시양태에서, (i) 신장 NLRP3 인플라마좀 활성화를 차단하고/하거나 (ii) T 세포 활성화에서의 증가를 억제하는 하기 구조식을 갖는 시클로헥사논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사물질, 용매화물 또는 전구약물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체의 사구체신염의 치료 방법이 제공된다:
Figure pct00033
상기 화학식에서, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 산소, NR5 또는 황이고;
R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이고;
각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고;
R4는 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, 할로겐, 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 글루코실이며, 여기서 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴 및 글루코실은 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 할로알킬 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
R7은 C1-C8 알킬, OR5 또는 NR5R6이고;
m은 1 내지 12이고;
n은 1 내지 12이다.
본 발명에 의하면, 예시의 시클로헥사논 화합물 1은 AcP-IgAN 마우스에서 T 세포 활성을 변형시키고 그리고 신장 염증을 예방하며, 예시의 시클로헥사논 화합물은 IgAN의 완화를 유지하는데 적절하다.
특정한 실시양태에서, 하기 구조식을 갖는 시클로헥사논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사물질, 용매화물 또는 전구약물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 면역글로불린 A 신장병증(IgAN)의 완화를 유지하는 방법이 제공된다:
Figure pct00034
상기 화학식에서, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 산소, NR5 또는 황이고;
R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이고;
각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고;
R4는 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, 할로겐, 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 글루코실이며, 여기서 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴 및 글루코실은 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 할로알킬 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
R7은 C1-C8 알킬, OR5 또는 NR5R6이고;
m은 1 내지 12이고;
n은 1 내지 12이다.
특정 용어
반대의 의미로 명시하지 않는다면, 상세한 설명 및 특허청구범위를 비롯한 본원에서 사용된 하기 용어는 하기 제공된 정의를 갖는다. 문맥이 반대의 의미로 명백하게 나타내지 않는다면, 상세한 설명 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수형("a," "an" 및 "the")은 복수 지시대상을 포함한다는 점에 유의하여야 한다. 반대의 의미로 나타내지 않는다면, 질량 분광법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기법 및 약학의 통상적인 방법이 이용된다. 본원에서, 반대의 의미로 명시하지 않는다면, "또는" 또는 "및"의 사용은 "및/또는"을 의미한다. 게다가, 용어 "포함하는" 및 다른 형태, 예컨대 "포함한다", "포함하고" 및 "포함된다"의 사용은 한정하기 위한 것이 아니다. 본원에서 사용된 단락 표제는 체계화 목적만을 위한 것이며, 기재된 보호받고자 하는 사항을 한정하기 위한 것으로서 해석되어서는 안 된다.
"알킬" 기는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 알킬 기는 포화 알킬 기(임의의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하지 않는다는 것을 의미함)일 수 있거나 또는 알킬 기는 불포화 알킬 기(하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하다는 것을 의미함)일 수 있다. 포화 또는 불포화이건간에 알킬 잔기는 분지쇄 또는 직쇄일 수 있다.
"알킬" 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 가질 수 있다(수치 범위, 예컨대 "1 내지 10개"는 본원에서 언급될 때마다 주어진 범위내의 각각의 정수를 지칭하고; 예를 들면, 본 정의가 또한 수치 범위가 표기되어 있지 않은 용어 "알킬"의 존재를 포함하더라도 "1 내지 10개의 탄소 원자"는 알킬 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등, 10개까지의 탄소 원자로 이루어질 수 있다는 것을 의미한다). 본원에 기재된 화합물의 알킬 기는 "C1-C6 알킬" 또는 유사한 표기로 표기될 수 있다. 예로서, "C1-C6 알킬"은 알킬 쇄 내에 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자가 존재한다는 것을 나타낸다. 한 구체예에서, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 통상의 알킬 기의 비제한적인 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 알릴, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 등 들 수 있다. 하나의 구체예에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬 라디칼을 지칭한다. 임의의 상기 언급된 1가 알킬 기는 알킬로부터의 제2의 수소 원자의 제거에 의하여 알킬렌이 될 수 있다. 한 구체예에서, 알킬렌은 C1-C6 알킬렌이다. 또다른 구체예에서, 알킬렌은 C1-C4 알킬렌이다. 통상의 알킬렌 기의 비제한적인 예로는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- 등을 들 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 고리를 형성하는 각각의 원자가 탄소 원자인 방향족 고리를 지칭한다. 아릴 고리는 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 9개 초과의 탄소 원자에 의해 형성된다. 아릴 기는 임의로 치환된다. 한 구체예에서, 아릴은 페닐 또는 나프탈레닐이다. 한 구체예에서, 아릴은 페닐이다. 한 구체예에서, 아릴은 C6-C10 아릴이다. 아릴 기는 구조에 따라 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 아릴렌 기)일 수 있다. 한 구체예에서, 아릴렌은 C6-C10 아릴렌이다. 예시의 아릴렌의 비제한적인 예로는 페닐-1,2-엔, 페닐-1,3-엔 및 페닐-1,4-엔을 들 수 있다.
용어 "방향족"은 4n+2π 전자(여기서, n은 정수임)를 함유하는 비편재화 π 전자계를 갖는 평면 고리를 의미한다. 방향족 고리는 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 10개 초과의 원자로 형성될 수 있다. 방향족은 임의로 치환된다. 용어 "방향족"은 카르보시클릭 아릴("아릴", 예를 들면 페닐) 및 헤테로시클릭 아릴(또는 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족") 기(예를 들면, 피리딘) 둘 다를 포함한다. 상기 용어는 모노시클릭 또는 융합 고리 폴리시클릭(즉, 인접 탄소 원자 쌍을 공유하는 고리) 기를 포함한다.
용어 "할로" 또는 대안으로 "할로겐" 또는 "할로겐화물"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
용어 "락톤"은 동일 분자내에 알콜 기 -OH와 카르복실산 기 -COOH의 축합 생성물로서 나타낼 수 있는 고리형 에스테르를 의미한다. 이것은, 다른 산소에 인접한 탄소 중 하나에서 케톤 기 =O를 가지면서, 2개 이상의 탄소 원자 및 단일 산소 원자로 이루어진 폐환을 특징으로 한다.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭"은 고리(들)내에 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 헤테로방향족 고리(헤테로아릴로도 공지됨) 및 헤테로시클로알킬 고리(헤테로지환족 기로도 공지됨)를 지칭하며, 여기서 상기 고리(들)내의 각각의 이종원자는 O, S 및 N으로부터 선택되고, 각각의 헤테로시클릭 기는 이의 고리계내에 4 내지 10개의 원자를 갖지만, 단 어떠한 고리도 2개의 인접하는 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다. 비방향족 헤테로시클릭 기(헤테로시클로알킬로도 공지됨)는 이의 고리계내에 단 3개의 원자를 갖는 기를 포함하지만, 방향족 헤테로시클릭 기는 이의 고리계내에 5개 이상의 원자를 가져야 한다. 헤테로시클릭 기는 벤조 융합 고리계를 포함한다. 3원 헤테로시클릭 기의 일례는 아지리디닐이다. 4원 헤테로시클릭 기의 일례는 아제티디닐이다. 5원 헤테로시클릭 기의 일례는 티아졸릴이다. 6원 헤테로시클릭 기의 일례는 피리딜이고, 10원 헤테로시클릭 기의 일례는 퀴놀리닐이다. 비방향족 헤테로시클릭 기의 예는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 옥사졸리디노닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐, 피페라지닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 피롤린-2-일, 피롤린-3-일, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이다. 방향족 헤테로시클릭 기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이다. 상기 기는 가능한 경우 C-부착될 수 있거나 또는 N-부착될 수 있다. 예를 들면, 피롤로부터 유래된 기는 (N-부착된) 피롤-1-일 또는 (C-부착된) 피롤-3-일일 수 있다. 추가로, 이미다졸로부터 유래된 기는 (둘 다 N-부착된) 이미다졸-1-일 또는 이미다졸-3-일 또는 (모두 C-부착된) 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일일 수 있다. 헤테로시클릭 기는 벤조 융합 고리계를 포함한다. 비방향족 헤테로사이클은 1개 또는 2개의 옥소(=O) 잔기로 치환될 수 있다(예컨대, 피롤리딘-2-온).
병용 치료
일반적으로, 본원에 기재된 조성물 및 병용 요법이 사용되는 실시양태에서 기타 약제는 동일한 약학적 조성물로 투여될 필요가 없으며, 일부 실시양태에서 상이한 물리적 특성 및 화학적 특성으로 인하여 상이한 경로에 의하여 투여된다. 일부 실시양태에서, 초기 투여는 정립된 프로토콜에 의하여 수행된 후, 관찰된 효과, 투약량, 투여 방식 및 투여 시간에 기초하여 숙련된 임상의에 의하여 변형된다.
일부 실시양태에서, 치료적 유효 투약량은 약물이 병용 치료에 사용시 변경된다. 병용 치료는 환자의 임상적 관리를 보조하기 위하여 다양한 시점에서 시작 및 중단하는 주기적 치료를 추가로 포함한다. 본원에 기재된 병용 요법의 경우, 동시투여되는 화합물의 투약량은 병용되는 약물의 유형, 사용되는 구체적 약물, 치료되는 질환, 질병 또는 병태 등에 따라 변경된다.
일부 실시양태에서, 경감시키고자 하는 병태(들)를 치료, 예방 또는 호전시키기 위한 투약 계획(regimen)은 다양한 요인들에 따라 변형되는 것으로 이해한다. 이들 요인은 피험체가 앓고 있는 질병 및 피험체의 연령, 체중, 성별, 식이 및 의학적 병태를 포함한다. 따라서, 기타 실시양태에서, 실제로 사용되는 투약 계획은 광범위하게 변경되므로 본원에 기재된 투약 계획으로부터 벗어난다.
화합물(즉, 본원에 기재된 시클로헥사논 화합물)과 기타 스테롤 및/또는 면역억제제의 병용도 포함시키고자 한다. 일부 실시양태에서, 면역억제제의 비제한적인 예로는 하기와 같다:
글루코코르티코이드, 세포증식억제제, 항체, 이뮤노필린에 작용하는 약물 및 기타 약물, 예컨대 인터페론, 아편유사제, TNF 결합 단백질 및 미코페놀레이트.
일부 실시양태에서, 하기 구조식을 갖는 시클로헥사논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사물질, 용매화물 또는 전구약물 및 1종 이상의 스테롤 및/또는 면역억제제의 유효량을 포함하는, 신장 질병(예컨대 사구체신염, 사구체경화증 등)의 조기 치료를 위한 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 신장 장애는 사구체경화증(예, FSGS에서의 신장 섬유증 또는 경화증)이다. 기타의 실시양태에서, 신장 장애는 사구체신염(예, 면역글로불린 A 신장병증(IgAN))이다:
Figure pct00035
상기 화학식에서, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 산소, NR5 또는 황이고;
R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이고;
각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고;
R4는 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, 할로겐, 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 글루코실이며, 여기서 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴 및 글루코실은 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 할로알킬 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
R7은 C1-C8 알킬, OR5 또는 NR5R6이고;
m은 1 내지 12이고;
n은 1 내지 12이다.
"글루코코르티코이드"는 거의 모든 척추동물 세포에 존재하는 글루코코르티코이드 수용체(GR)에 결합되는 스테로이드 호르몬의 한 유형을 지칭한다. 명칭 글루코코르티코이드는 글루코스 대사의 조절, 부신 피질에서의 이의 합성 및 이의 스테로이드성 구조에서의 이의 역할로부터 유래한다. 글루코코르티코이드의 비제한적인 예로는 히드로코르티손(코르티졸), 코르티손 아세테이트, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손, 트리암시놀론, 벡클로메타손, 플루드로코르티손 아세테이트, 데옥시코르티코스테론 아세테이트(DOCA) 및 알도스테론을 들 수 있다.
이뮤노필린에 작용하는 약물의 비제한적인 예로는 시클로스포린, 타크롤리무스, 보클로스포린 및 기타 칼시뉴린 억제제 및 시롤리무스를 들 수 있다.
특정 약학 용어 및 의학 용어
본원에서 사용한 바와 같이, 제제, 조성물 또는 성분과 관련하여 용어 "허용 가능한"은 치료되는 피험체의 일반적인 건강에 대한 지속적인 유해 효과를 나타내지 않는다는 것을 의미한다.
주름구멍버섯(Antrodia)은 왕잎새버섯(Meripilaceae) 과에 속하는 진균 속이다. 주름구멍버섯 종은 외부에 노출된 자실층과 함께 통상적으로 성장하는 표면 상에서 편평하게 놓여 있거나 또는 퍼져 있는 자실체를 갖고, 가장자리는 좁은 받침대를 형성하도록 접혀질 수 있다. 대다수의 종은 온난한 북쪽 수림대에서 발견되고, 갈색 부패를 야기한다. 이 속에 속하는 종 중 일부는 의학적 성질을 갖고 그리고 대만에서 전통 의약으로서 사용되어 왔다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "담체"는 세포 또는 조직내로의 화합물의 투입을 용이하게 하는, 상대적으로 비독성인 약제 또는 화학 물질을 의미한다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "동시-투여" 등은 선택되는 치료제를 단일 환자에게 투여하는 것을 포괄하기 위한 것이고, 상기 약제가 동시에 또는 상이한 시간에 동일한 또는 상이한 투여 경로에 의하여 투여되는 치료 섭생을 포함하기 위한 것이다.
용어 "희석제"는 전달 전 해당 화합물을 희석하는 데 사용되는 화합물을 의미한다. 희석제는 보다 안정한 환경을 제공할 수 있기 때문에 화합물을 안정화시키는데 사용될 수도 있다. 인산염 완충 염수 용액을 비롯한(이에 한정되지 않음)(pH 조절 또는 유지를 제공할 수도 있는) 완충 용액에 용해된 염은 당분야에서 희석제로서 사용된다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 치료되는 질환 또는 병태의 1종 이상의 증상을 어느 정도까지 경감시키는, 투여되는 약제 또는 화합물의 충분한 양을 의미한다. 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화 또는, 생물계의 임의의 기타 소정의 변경일 수 있다. 예를 들면 치료적 용도를 위한 "유효량"은 질환 증상에서의 임상적으로 상당한 감소를 제공하는데 기 요구되는 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별적인 경우에서 적절한 "유효"량은 투약량 상승 실험과 같은 기법을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "향상시킨다" 또는 "향상시키는"은 효능 또는 지속 기간에 있어서 원하는 효과를 증가시키거나 연장시키는 것을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 향상시키는 것과 관련하여, 용어 "향상시키는"은 효능 또는 지속 기간에 있어서 계에 대한 기타 치료제의 효과를 증가 또는 연장시키는 능력을 지칭한다. 본원에서 사용한 바와 같이 "향상 유효량"은 원하는 계에서 또다른 치료제의 효과를 향상시키기에 적합한 양을 지칭한다.
본원에 개시된 화합물의 "대사물질"은 상기 화합물이 대사된 경우 형성된 상기 화합물의 유도체이다. 용어 "활성 대사물질"은 상기 화합물이 대사된 경우 형성된 상기 화합물의 생물학적 활성 유도체를 지칭한다. 본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "대사된"은 특정 물질이 유기체에 의하여 변화되는 과정 전체(가수분해 반응 및 효소에 의하여 촉진되는 반응을 포함하나 이에 한정되지 않음)를 지칭한다. 따라서, 효소는 화합물에 대한 특이적 구조 변경을 생성할 수 있다. 예를 들면 사이토크롬 P450은 다양한 산화 반응 및 환원 반응을 촉진하는 반면, 유리딘 디포스페이트 글루쿠로닐트랜스퍼라제는 활성화된 글루쿠론산 분자가 방향족 알콜, 지방족 알콜, 카르복실산, 아민 및 유리 설프히드릴 기로 전달되는 것을 촉진시킨다. 본원에 개시된 화합물의 대사물질은 임의로 숙주로의 화합물의 투여 및 상기 숙주로부터의 조직 샘플의 분석에 의하여 또는 화합물과 간세포의 시험관내 항온처리 및 생성된 화합물의 분석에 의하여 확인된다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "약학적 조합"은 1종 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 생성물을 의미하고, 활성 성분의 고정 조합물 및 비-고정 조합물 둘 다를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들면 화합물(즉, 본원에 기재된 시클로헥세논) 및 보조 약제가 단일 물질 또는 제형의 형태로 환자에게 동시에 둘 다 투여된다는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들면 화합물(즉, 본원에 기재된 시클로헥세논) 및 보조 약제가 특정 개재 시간 제한 없이 동시에, 병행적으로 또는 순차적으로 별도의 물질로서 환자에게 투여된다는 것을 의미하며, 여기서 이러한 투여는 환자의 체내에서 효과적인 수준의 상기 2종의 화합물을 제공한다. 후자는 칵테일 요법, 예를 들면 3개 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
용어 "약학적 조성물"은 화합물(즉, 본원에 개시된 시클로헥세논)과 기타 화학 성분, 예컨대 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제 및/또는 부형제의 혼합물을 지칭한다. 약학적 조성물은 유기체로의 상기 화합물의 투여를 용이하게 한다. 정맥내, 경구, 에어로졸, 비경구, 눈, 폐 및 국소 투여를 비롯한(이에 한정되지 않음) 화합물을 투여하는 다수의 기법은 당분야에 존재한다.
용어 "피험체" 또는 "환자"는 포유동물을 포괄한다. 포유동물의 예로는 하기 포유동물 강의 임의의 구성원이 있으나 이들로 제한되지 않는다: 사람, 비사람 영장류, 예컨대 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 및 설치류, 예컨대 래트, 마우스 및 기니아 피그 등을 포함하는 실험 동물. 한 실시양태에서, 포유동물은 사람이다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 병태의 1종 이상의 증상을 완화시키거나, 경감시키거나 호전시키는 것, 추가 증상을 예방하는 것, 질환 또는 병태를 억제하는 것, 예를 들면 질환 또는 병태의 발생을 정지시키는 것, 질환 또는 병태를 경감시키는 것, 질환 또는 병태의 퇴행을 유발하는 것, 질환 또는 병태에 의하여 유발된 병태를 경감시키는 것 또는 질환 또는 병태의 증상을 예방적으로 및/또는 치료적 정지시키는 것을 포함한다.
투여 경로
적합한 투여 경로의 비제한적인 예로는 경구, 정맥내, 직장, 에어로졸, 비경구, 눈, 폐, 경점막, 경피, 질, 귀, 비강 및 국소 투여를 들 수 있다. 추가로, 예를 들면 비경구 전달은 근육내, 피하, 정맥내, 수질내 주사 뿐만 아니라, 경막내, 직접 심실내, 복강내, 림프내 및 비강내 주사를 들 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 종종 데포(depot) 제제 또는 지속 방출 제제 형태로 기관 내로의 화합물의 직접 주사를 통해 전신 방식보다 오히려 국소 방식으로 투여된다. 구체적인 실시양태에서, 장기 지속 제제가 이식(예를 들면 피하 또는 근육내 이식) 또는 근육내 주사에 의하여 투여된다. 게다가, 기타 실시양태에서, 약물은 표적화된 약물 전달 시스템, 예를 들면 기관 특이적 항체로 코팅된 리포좀으로 전달된다. 이러한 실시양태에서, 리포좀은 기관에 의하여 선별적으로 표적화되어 섭취된다. 기타 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 급속 방출 제제 형태, 연장 방출 제제 형태 또는 중간 방출 제제 형태로 제공된다. 기타 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 국소 투여된다.
약학적 조성물/제제
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 약학적 조성물로 제제화된다. 구체적인 실시양태에서, 약학적 조성물은 약학적으로 사용될 수 있는 제제로의 활성 화합물의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 1종 이상의 생리적 허용 가능한 담체를 사용하는 통상적인 방식으로 제제화된다. 적절한 제제는 선택되는 투여 경로에 의하여 결정된다. 임의의 약학적 허용 가능한 기법, 담체 및 부형제는 본원에 기재된 약학적 조성물을 제제화하는데 적합한 것으로서 사용된다: 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)]; [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975]; [Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]; 및 [Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999)].
본원은 화합물(즉, 본원에 기재된 시클로헥세논 화합물) 및 약학적 허용 가능한 희석제(들), 부형제(들) 또는 담체(들)를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 기재된 화합물은 화합물(즉, 본원에 기재된 시클로헥세논 화합물)이 병용 요법에서와 같이 기타 활성 성분과 혼합되어 있는 약학적 조성물로서 투여된다. 본원은 하기 병용 요법 부문 및 본 개시내용 전체에 기재된 활성 성분의 모든 조합을 포괄한다. 특정 실시양태에서, 약학적 조성물은 1종 이상의 화합물(즉, 본원에 기재된 시클로헥세논 화합물)을 포함한다.
본원에서 사용한 바와 같이, 약학적 조성물은 화합물(즉, 본원에 기재된 시클로헥세논 화합물)과 기타 화학 성분, 예컨대 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제 및/또는 부형제의 혼합물을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 상기 약학적 조성물은 유기체로의 상기 화합물의 투여를 용이하게 한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 치료 또는 사용 방법을 실시함에 있어서, 치료적 유효량의 화합물(즉, 본원에 기재된 시클로헥세논 화합물)이 치료되는 질환 또는 병태를 갖는 포유동물에게 약학적 조성물 형태로 투여된다. 특정 실시양태에서, 포유동물은 사람이다. 특정 실시양태에서, 치료적 유효량은 질환의 중증도, 피험체의 연령 및 상대적 건강, 사용된 화합물의 효능 및 기타 요인에 따라 변경된다. 본원에 기재된 화합물은 단독으로 사용되거나 또는 혼합물의 성분으로서 1종 이상의 치료제와 병용된다.
한 실시양태에서, 화합물(즉, 본원에 기재된 시클로헥세논 화합물)은 수용액으로 제제화된다. 특정 실시양태에서, 수용액은 예를 들면 생리학적 적합성 완충제, 예컨대 행크액, 링거액 및 생리식염수 완충제로부터 선택된다. 기타 실시양태에서, 화합물(즉, 본원에 기재된 시클로헥세논 화합물)은 경점막 투여용으로 제제화된다. 특정 실시양태에서, 경점막 제제는 투과되는 차단막에 적합한 침투제를 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 기타 비경구 주사액으로 제제화되는 기타 실시양태에서, 적절한 제제는 수성 또는 비수성 용액을 포함한다. 구체적인 실시양태에서, 이러한 용액은 생리학적 적합성 완충제 및/또는 부형제를 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 경구 투여용으로 제제화된다. 화합물(즉, 본원에 기재된 시클로헥세논 화합물)을 포함하는 본원에 기재된 화합물은 활성 화합물을 예를 들면 약학적 허용 가능한 담체 또는 부형제와 조합하여 제제화된다. 다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 예를 들면 정제, 산제, 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁액 등을 비롯한 경구 제형으로 제제화된다.
특정 실시양태에서, 1종 이상의 고체 부형제를 본원에 기재된 1종 이상의 화합물과 혼합하고 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 필요할 경우 적합한 보조제를 첨가한 후 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 얻어서 경구 사용을 위한 약학적 제제를 얻는다. 적합한 부형제로는 특히 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 비롯한 당; 셀룰로스 제제, 예컨대 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 껌, 메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스; 또는 기타, 예컨대 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘이다. 구체적인 실시양태에서, 붕해제는 임의로 첨가된다. 붕해제는 예를 들면 가교결합된 크로스카르멜로스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 알긴산나트륨을 들 수 있다.
한 실시양태에서, 1종 이상의 적합한 코팅을 갖는 제형, 예컨대 당의정 코어 및 정제가 제공된다. 구체적인 실시양태에서, 농축된 당 용액은 투약 제형의 코팅에 사용된다. 상기 당 용액은 임의로 추가 성분, 예를 들면 아라비아 껌, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 락커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유한다. 염료 및/또는 안료도 또한 임의로 확인을 위하여 코팅물에 첨가된다. 추가로, 염료 및/또는 안료는 활성 화합물 투약량의 상이한 조합을 특징화하는 데 임의로 사용된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 치료적 유효량의 1종 이상의 화합물은 기타 경구 제형으로 제제화된다. 경구 투약 제형은 젤라틴으로 생성된 푸쉬 핏 캡슐뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 생성된 밀폐 연질 캡슐을 들 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 푸쉬 핏 캡슐은 1종 이상의 충전제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 충전제의 예로는 락토스, 결합제, 예컨대 전분 및/또는 윤활제, 예컨대 탈크 또는 스테아르산마그네슘 및 임의로 안정화제를 들 수 있다. 기타 실시양태에서, 연질 캡슐은 적합한 액체에 용해되거나 현탁된 1종 이상의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 액체로는 예를 들면 1종 이상의 지방유, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다. 추가로, 안정화제가 임의로 첨가된다.
기타 실시양태에서, 본원에 기재된 치료적 유효량의 1종 이상의 화합물은 협측 또는 설하 투여용으로 제제화된다. 협측 또는 설하 투여에 적합한 제제의 예로는 정제, 로젠지 또는 겔을 들 수 있다. 기타 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 볼루스 주사 또는 연속 주입에 적합한 제제를 포함하는 비경구 주사용으로 제제화된다. 구체적인 실시양태에서, 주사용 제제는 단위 투약 제형(예를 들면 앰풀) 또는 복수투약 용기내에 제공된다. 보존제는 임의로 주사 제제에 첨가된다. 기타 실시양태에서, 화합물(즉, 본원에 기재된 시클로헥세논 화합물)의 약학적 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 멸균 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로서 비경구 주사에 적합한 제형으로 제제화된다. 비경구 주사 제제는 임의로 제제화제, 예컨대 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유한다. 구체적인 실시양태에서, 비경구 투여용 약학적 제제는 수용성 형태로 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조된다. 본원에 기재된 약학적 조성물에서 사용하기에 적합한 친유성 용매 또는 비히클은의 예로는 지방유, 예컨대 참깨유 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드 또는 리포좀을 둘 수 있다. 구체적인 특정 실시양태에서, 수성 주사 현탁액은 상기 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유한다. 임의로, 상기 현탁액은 화합물의 용해도를 증가시켜 고농축 용액의 제조를 가능케 하는 적합한 안정화제 또는 약제를 함유한다. 대안으로, 기타 실시양태에서, 활성 성분은 사용 전 적합한 비히클, 예컨대 멸균 발열원 무함유 물에 의하여 재구성될 산제 형태로 존재한다.
한 구체예에서, 화합물(즉, 본원에 기재된 시클로헥세논 화합물)은 본원에 기재되어 있거나 당분야에 공지되어 있는 바와 같은 비경구 주사용 액제로서 제조되고, 자동 주사기로 투여된다. 자동 주사기, 예컨대 미국 특허 제4,031,893호, 제5,358,489호, 제5,540,664호, 제5,665,071호 및 제5,695,472호 및 국제 특허 출원 공보 WO2005/087297(이들 각각은 본 개시내용에 대하여 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 자동 주사기가 공지되어 있다. 일반적으로, 모든 자동 주사기는 주사되는 화합물(즉, 본원에 기재된 시클로헥세논 화합물)을 포함하는 용액의 부피를 함유한다. 일반적으로, 자동 주사기는 약물 전달용 바늘과 유체를 교류하는 용액 보유용 저장기뿐만 아니라, 상기 바늘을 자동으로 배치하고, 상기 바늘을 환자에게 삽입하고, 투약량을 상기 환자에게 전달하는 메카니즘도 포함한다. 예시의 주사기는 용액 1 ㎖ 당 화합물(즉, 본원에 기재된 시클로헥세논 화합물) 약 0.5 ㎎ 내지 50 ㎎의 농도로 약 0.3 ㎖, 0.6 ㎖, 1.0 ㎖ 또는 기타 적절한 부피의 용액을 제공한다. 각각의 주사기는 화합물의 1회 투약량만을 전달할 수 있다.
기타 실시양태에서, 화합물(즉, 본원에 기재된 시클로헥세논 화합물)은 국소 투여된다. 본원에 기재된 화합물은 다양한 국소 투여용 조성물, 예컨대 용액, 현탁액, 로션, 겔, 페이스트, 약물처리된 스틱, 향유(balm), 크림 또는 연고로 제제화된다. 이러한 약학적 조성물은 임의로 가용화제, 안정화제, 긴장성 향상제, 완충제 및 보존제를 함유한다.
기타 실시양태에서, 화합물(즉, 본원에 기재된 시클로헥세논 화합물)은 경피 투여용으로 제제화된다. 구체적인 실시양태에서, 경피 제제는 경피 전달 장치 및 경피 전달 패치를 사용하고, 중합체 또는 접착제에 용해 및/또는 분산된 친유성 에멀젼 또는 완충 수용액일 수 있다. 다양한 실시양태에서, 이러한 패치는 약제의 연속, 박동 또는 맞춤 전달을 위하여 구성된다. 추가의 실시양태에서, 화합물(즉, 본원에 기재된 시클로헥세논 화합물)의 경피 전달은 이온영동 패치 등에 의하여 달성된다. 특정 실시양태에서, 경피 패치는 화합물(즉, 본원에 기재된 시클로헥세논 화합물)의 제어 전달을 제공한다. 구체적인 실시양태에서, 속도 조절 막을 사용하거나 또는 상기 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔내에 포획시켜 흡수 속도를 늦춘다. 대안의 실시양태에서, 흡수 향상제가 흡수를 증가시키는 데 사용된다. 흡수 향상제 또는 담체는 피부를 통한 통과를 보조하는 흡수 가능한 약학적 허용 가능한 용매를 포함한다. 예를 들면 한 실시양태에서, 경피 장치는 백킹 부재, 상기 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장기, 임의로 상기 화합물을 조절되고 그리고 예정된 속도로 숙주의 피부에 연장된 시간 동안 전달하기 위한 속도 조절 차단막 및 상기 장치를 피부에 고정시키기 위한 수단을 포함하는 붕대 형태로 존재한다.
본원에 기재된 경피 제제는 당분야에서 기재되어 있는 다양한 장치의 사용을 통하여 투여될 수 있다. 예를 들면 이러한 장치로는 미국 특허 제3,598,122호, 제3,598,123호, 제3,710,795호, 제3,731,683호, 제3,742,951호, 제3,814,097호, 제3,921,636호, 제3,972,995호, 제3,993,072호, 제3,993,073호, 제3,996,934호, 제4,031,894호, 제4,060,084호, 제4,069,307호, 제4,077,407호, 제4,201,211호, 제4,230,105호, 제4,292,299호, 제4,292,303호, 제5,336,168호, 제5,665,378호, 제5,837,280호, 제5,869,090호, 제6,923,983호, 제6,929,801호 및 제6,946,144호에 기재된 장치를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 기재된 경피 투약 제형은 당분야에서 통상적인 특정한 약학적 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 경피 제제는 (1) 화합물(즉, 본원에 기재된 시클로헥세논 화합물); (2) 침투 향상제; 및 (3) 수성 어주번트의 3개 이상의 성분을 포함한다. 또한, 경피 제제는 추가의 성분, 예컨대 겔화제, 크림 및 연고 베이스 등(이에 한정되지 않음)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 경피 제제는 흡수를 향상시키고 그리고 경피 제제가 피부로부터 제거되는 것을 방지하기 위하여 직포 또는 부직포 백킹 물질을 추가로 포함한다. 기타 실시양태에서, 본원에 기재된 경피 제제는 피부로의 확산을 촉진하기 위하여 포화 상태 또는 과포화 상태를 유지한다.
기타 실시양태에서, 화합물(즉, 본원에 기재된 시클로헥세논 화합물)은 흡입에 의한 투여용으로 제제화된다. 흡입에 의한 투여에 적합한 다양한 제형으로는 에어로졸, 미스트 또는 산제를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 화합물(즉, 본원에 기재된 시클로헥세논 화합물)의 약학적 조성물은 적합한 추진제(예를 들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체)의 사용으로 가압 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 분무 제시의 형태로 편리하게 전달된다. 구체적인 실시양태에서, 가압 에어로졸의 투약 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정된다. 특정 실시양태에서, 상기 화합물과 적합한 산제 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분의 산제 혼합물을 함유하는, 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한, 예를 들면 젤라틴의, 캡슐 및 카트리지가 제제화된다.
비강내 제제는 당분야에서 공지되어 있고, 예를 들면 미국 특허 제4,476,116호, 제5,116,817호 및 제6,391,452호(이들 각각은 참고 문헌으로 구체적으로 본원에 포함됨)에 기재되어 있다. 이들 기법 및 당분야에서 널리 공지되어 있는 기타 기법에 따라 제조되는, 화합물(즉, 본원에 기재된 시클로헥세논 화합물)을 포함하는 제제는 벤질 알콜 또는 기타 적합한 보존제, 불화탄소 및/또는 당분야에서 공지되어 있는 기타 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중 용액으로서 제조된다. 예를 들면 문헌[Ansel, H. C. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sixth Ed. (1995)]을 참조한다. 바람직하게는, 이들 조성물 및 제제는 적합한 비독성 약학적 허용 가능한 성분과 함께 제조된다. 이들 성분은 문헌, 예컨대 당분야의 표준 교재인 문헌[REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 21st edition, 2005]에서 발견된다. 적합한 담체의 선택은 원하는 비강 투약 제형, 예를 들면 액제, 현탁액, 연고 또는 겔의 정확한 성질에 의하여 크게 좌우된다. 비강 투약 제형은 일반적으로 활성 성분 이외에 다량의 물을 함유한다. 소량의 기타 성분, 예컨대 pH 조절제, 유화제 또는 분산제, 보존제, 계면활성제, 겔화제 또는 완충제 및 기타 안정화제 및 가용화제도 존재할 수 있다. 바람직하게는, 비강 제형은 비강 분비물과 등장성이어야 한다.
흡입에 의한 투여의 경우, 본원에 기재된 화합물은 에어로졸, 미스트 또는 산제의 형태로 존재할 수 있다. 본원에 기재된 약학적 조성물은 적합한 추진제, 예를 들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체를 사용하여 가압 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 분무 제시의 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 투약 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 본원에 기재된 화합물과 적합한 산제 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분의 산제 혼합물을 함유하는, 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한, 예를 들면 젤라틴의 캡슐 및 카트리지를 제제화할 수 있다.
기타 실시양태에서, 화합물(즉, 본원에 기재된 시클로헥세논 화합물)은 통상적인 좌제 베이스, 예컨대 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드뿐 아니라, 합성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, PEG 등을 함유하는 직장 조성물, 예컨대 관장제, 직장 겔, 직장 발포체, 직장 에어로졸, 좌제, 젤리 좌제 또는 정체 관장제로 제제화된다. 상기 조성물의 좌제 제형에서, 임의로 코코아 버터와 함께 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세라이드의 혼합물(그러나, 이로 제한되는 않음)이 먼저 용융된다.
특정 실시양태에서, 약학적 조성물은 약학적으로 사용될 수 있는 제제로의 활성 화합물의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 1종 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체를 사용하는 임의의 통상적인 방식으로 제제화된다. 적절한 제제화는 선택되는 투여 경로에 의하여 좌우된다. 임의의 약학적 허용 가능한 기법, 담체 및 부형제가 임의로 적합한 것으로서 당분야에서 이해되어 있는 바와 같이 사용된다. 화합물(즉, 본원에 기재된 시클로헥세논 화합물)을 포함하는 약학적 조성물은 통상적인 방식, 예를 들면 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 미분화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 압축 과정에 의하여 제조될 수 있다.
약학적 조성물은 1종 이상의 약학적 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제 및 활성 성분으로서 본원에 기재된 1종 이상의 화합물(즉, 본원에 기재된 시클로헥세논 화합물)을 포함한다. 활성 성분은 유리 산 또는 유리 염기 형태 또는 약학적 허용 가능한 염 형태로 존재한다. 또한, 본원에 기재된 방법 및 약학적 조성물은 결정질 형태(다형체로도 공지되어 있음)의 사용뿐 아니라, 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물들의 활성 대사물질의 사용도 포함한다. 본원에 기재된 화합물의 모든 호변이성질체가 본원에서 제시된 화합물의 범주내에 포함된다. 추가로, 본원에 기재된 화합물은 비용매화 형태뿐만 아니라 약학적 허용 가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등을 갖는 용매화 형태도 포괄한다. 본원에서 제시된 화합물의 용매화 형태도 본원에 개시된 것으로 간주된다. 추가로, 약학적 조성물은 임의로 기타 의약 또는 약제, 담체, 아주번트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염, 완충제 및/또는 기타 치료적 중요한 물질을 포함한다.
본원에 기재된 화합물을 포함하는 조성물의 제조 방법은 상기 화합물을 1종 이상의 불활성의 약학적 허용 가능한 부형제 또는 담체와 함께 제제화하여 고체, 반고체 또는 액체를 형성하는 것을 포함한다. 고체 조성물로는 산제, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카세제 및 좌제를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 액체 조성물은 화합물이 용해되어 있는 용액, 화합물을 포함하는 에멀젼 또는 본원에 개시된 화합물을 포함하는 리포좀, 미셀 또는 나노입자를 함유하는 용액을 포함한다. 반고체 조성물로는 겔, 현탁액 및 크림을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 본원에 기재된 약학적 조성물의 형태는 액체 용액 또는 현탁액, 사용 전 액체 중의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 제형 또는 에멀젼을 포함한다. 이들 조성물은 또한 임의로 소량의 비독성 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등도 함유한다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 화합물(즉, 본원에 기재된 시클로헥세논 화합물)을 포함하는 약학적 조성물은 예시적으로 액체 형태를 취하고, 여기서 약제는 용액, 현탁액 또는 이들 둘 다에 존재한다. 통상적으로, 상기 조성물이 용액 또는 현탁액으로서 투여되는 경우, 약제의 제1 부분은 용액에 존재하고, 약제의 제2 부분은 액체 매트릭스 중의 현탁액에 미립자 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 액체 조성물은 겔 제제를 포함한다. 기타 실시양태에서, 액체 조성물은 수성 액체 조성물이다.
특정 실시양태에서, 약학적 수성 현탁액은 1종 이상의 중합체를 현탁제로서 포함한다. 중합체로는 수용성 중합체, 예컨대 셀룰로스 중합체, 예를 들면 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 수불용성 중합체, 예컨대 가교결합된 카복실 함유 중합체를 들 수 있다. 본원에 기재된 특정 약학적 조성물은 예를 들면 카르복시메틸셀룰로스, 카보머(아크릴산 중합체), 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카르보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 공중합체, 알긴산나트륨 및 덱스트란으로부터 선택되는 점막접착성 중합체를 포함한다.
약학적 조성물은 임의로 화합물(즉, 본원에 기재된 시클로헥세논 화합물)의 용해를 돕는 가용화제도 포함한다. 용어 "가용화제"는 일반적으로 미셀 용액 또는 약제의 참용액을 형성하는 약제를 포함한다. 특정 허용 가능한 비이온성 계면활성제, 예를 들면 폴리소르베이트 80은 안과적으로 허용 가능한 글리콜, 폴리글리콜, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜 400 및 글리콜 에테르만큼 가용화제로서 유용하다.
게다가, 약학적 조성물은 임의로 산, 예컨대 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산; 염기, 예컨대 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 락트산나트륨 및 트리스-히드록시메틸아미노메탄; 및 완충제, 예컨대 시트르산염/덱스트로스, 중탄산나트륨 및 염화암모늄을 포함하는 1종 이상의 pH 조절제 또는 완충제를 포함한다. 이러한 산, 염기 및 완충제는 조성물의 pH를 허용 가능한 범위내로 유지하기 위하여 요구되는 양으로 포함된다.
추가로, 약학적 조성물은 이 조성물의 몰랄삼투압농도(osmolality)를 허용 가능한 범위내에서 유지하는데 요구되는 양으로 1종 이상의 염을 임의로 포함한다. 이러한 염으로는 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 염화물, 시트르산염, 아스코르브산염, 붕산염, 인산염, 중탄산염, 황산염, 티오황산염 또는 중아황산염 음이온을 갖는 염을 들 수 있으며, 적합한 염으로는 염화나트륨, 염화칼륨, 티오황산나트륨, 중아황산나트륨 및 황산암모늄을 들 수 있다.
기타 약학적 조성물은 미생물 활성을 억제하기 위한 1종 이상의 보존제를 임의로 포함한다. 적합한 보존제로는 수은 함유 물질, 예컨대 메르펜 및 티오메르살; 안정화된 이산화염소; 및 4차 암모늄 화합물, 예컨대 염화벤잘코늄, 브롬화세틸트리메틸암모늄 및 염화세틸피리디늄을 들 수 있다.
기타 약학적 조성물은 물리적 안정성을 향상시키기 위하여 또는 기타 목적으로 1종 이상의 계면활성제를 포함한다. 적합한 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세라이드 및 식물유, 예를 들면 폴리옥시에틸렌(60) 수소화 피마자유; 및 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 알킬페닐 에테르, 예를 들면 옥톡시놀 10, 옥톡시놀 40을 포함한다.
기타 약학적 조성물은 필요시 화학 안정성을 향상시키기 위하여 1종 이상의 항산화제를 포함할 수 있다. 적합한 항산화제로는 단지 예로서 아스코르브산 및 메타중아황산나트륨을 들 수 있다.
특정 실시양태에서, 약학적 수성 현탁액 조성물은 1회 투약량의 재밀폐 불가능한 용기내에 포장된다. 대안으로, 복수회 투약량의 재밀폐 가능한 용기가 사용되고, 이 경우 상기 조성물에 보존제를 포함하는 것이 통상적이다.
대안의 실시양태에서, 소수성 약학적 화합물을 위한 기타 전달 시스템이 사용된다. 리포좀 및 에멀젼이 본원에서 전달 비히클 또는 담체의 예이다. 특정 실시양태에서, 유기 용매, 예컨대 N-메틸피롤리돈도 사용된다. 추가의 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 지속 방출 시스템, 예컨대 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스의 사용을 통해 전달된다. 다양한 지속 방출 물질이 본원에서 유용하다. 일부 실시양태에서, 지속 방출 캡슐은 수 시간 내지 최대 24시간 동안 화합물을 방출시킨다. 치료제의 화학적 성질 및 생물학적 안정성에 따라 단백질 안정화를 위한 추가 방법이 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제제는 1종 이상의 항산화제, 금속 킬레이팅제, 티올 함유 화합물 및/또는 기타 일반적인 안정화제를 포함한다. 이러한 안정화제의 비제한적인 예로는 (a) 약 0.5 내지 약 2 % w/v 글리세롤, (b) 약 0.1 내지 약 1 % w/v 메티오닌, (c) 약 0.1 내지 약 % 2 w/v 모노티오글리세롤, (d) 약 1 mM 내지 약 10 mM EDTA, (e) 약 0.01 내지 약 2 % w/v 아스코르브산, (f) 0.003 내지 약 0.02 % w/v 폴리소르베이트 80, (g) 0.001 내지 약 0.05 % w/v 폴리소르베이트 20, (h) 아르기닌, (i) 헤파린, (j) 덱스트란 황산염, (k) 시클로덱스트린, (l) 펜토산 폴리황산염 및 기타 헤파리노이드, (m) 2가 양이온, 예컨대 마그네슘 및 아연 또는 (n) 이의 조합을 들 수 있다.
실시예
실시예 1
예시의 화합물 1의 제조
예시의 화합물 1(즉, Antroq)은 공지의 방법을 실시하여 우장지버섯(Antrodia camphorata)의 고체상 발효 균사체로부터 분리하였다. 문헌[Lee, et al., Planta Med, 73: 1412-1415, 2007]. 화합물 1은 종래의 실험 및 실험적 용도에 기초하여 10-50 ㎎/㎏ 체중의 범위에서 효과적이다. 문헌[Chang, et al., Evid Based Complement Alternat Med, 2008]. 반대의 의미로 나타내지 않는다면, 50 ㎎/㎏ 체중의 화합물 1은 하기 실험에서 투약량으로서 사용하였다.
대안으로, 예시의 화합물 1은 4-히드록시-2,3-디메톡시-6-메틸시클로헥사-2,5-디에논 등으로부터 생성될 수 있다.
유사하게, 구조식
Figure pct00036
를 갖는 기타 시클로헥사논 화합물은 우장지버섯(Antrodia camphorata)으로부터 분리되거나 또는 적절한 출발 물질로부터 합성 또는 반-합성으로 생성된다. 당업자는 그러한 합성에 적절한 조건을 용이하게 사용할 것이다.
실시예 2
FSGS 모델 및 실험 프로토콜의 설정
본원에 기재된 실험은 8주령 BALB/c 마우스 암컷에게 실시하였다. FSGS 마우스에게 1회량의 아드리아마이신(0.1 ㎎/10 g 체중)으로 정맥내 주사하였다. 아드리아마이신 주사 6 시간 전에, 마우스에게 희생될 때까지 매일 튜브식으로 화합물 1을 제공하였다. 정상의 염수로 복강내 주사한 BALB/c 마우스를 정상 대조군으로 사용하였으며, 튜브식으로 비히클(옥수수 오일)을 제공한 ASLN 마우스는 질환 대조군으로서 사용하였다. 질환 유도 후 7일차, 14일차 또는 21일차에 마우스를 희생시키고, 비장, 신장 피질 조직 및 혈액 샘플을 수집하고, 분석 때까지 적절하게 보관하였다. 대만의 국방 의료 센터의 동물 실험 운영 위원회의 윤리 승인으로 모든 동물 실험을 실시하고 실험실 동물의 관리 및 사용에 대한 NIH 가이드에 의해 실시하였다.
임상적 및 신장 기능 평가
소변 샘플을 3일차, 7일차, 14일차 및 21일차에 대사 케이지에서 수집하고, 요단백을 상기 기재한 바와 같이 측정하였다. 문헌[Shui, et al., Nephrol Dial Transplant, 21: 1794-1802, 2006]. BUN 및 Cr의 혈청 레벨을 측정하기 위하여 마우스를 희생시켰을 때 7일차, 14일차 또는 21일차에 혈청 샘플을 수집하였다.
병리학적 평가
포르말린으로 고정시키고 그리고 파라핀으로 매립시킨 신장 절편은 신장 병리학적 평가에 대하여 Shui et al.의 문헌에 기재된 바와 같이 준비하였다. 문헌[Shui, et al., Transl Res, 150: 216-222, 2007]. 신장 병변의 신장 병리학 및 스코어를 Shui의 문헌에 개시된 공지의 방법에 의하여 실시하였다. EPHL 및 경화증의 평가에 대하여, 각각의 경우에 대하여 신장 조직 절편내의 50개 이상의 사구체를 조사하였다. EPHL을 갖는 사구체의 수를 상기 개시된 방법에 의하여 평가된 사구체의 총수의 비율로서 나타냈다. 예를 들면, 문헌[Shui, et al., Nephrol Dial Transplant, 21: 1794-1802, 2006]; [Ka, et al., Nephrol Dial Transplant, 21: 288-298, 2006] 참조.
IHC의 경우, 포르말린으로 고정시키고 그리고 파라핀으로 매립시킨 신장 절편을 준비하고, 마우스 데스민에 대한 1차 항체(미국 캘리포니아주에 소재하는 랩 비젼(Lab Vision)), CD3(팬-T 세포; 미국 노쓰 캐롤라이나에 소재하는 세로텍(Serotec)), F4/80(단핵세포/대식세포; 세로텍), IL-6(미국 미네소타주 알앤디 시스템즈(R&D Systems)), NF-κB p65(미국 매사추세츠주에 소재하는 셀 시그날링 테크놀로지(Cell Signaling Technology)), 콜라겐 I, III 및 IV(미국 앨라바마주에 소재하는 서든 바이오테크(Southern Biotech)) 또는 TGF-β1(미국 캘리포니아주에 소재하는 산타 크루즈 바이오테크놀로지(Santa Cruz Biotechnology)), 비오티닐화 2차 항체(덴마크 글로스트럽에 소재하는 다코(Dako)) 및 아비딘-비오틴-퍼옥시다제 착물(다코)과 함께 배양하였다. 염색의 반정량적 평가를 실시하였다.
실시예 3
ROS 및 NO 측정
신장 계내 초과산화물 음이온 생성은 공지의 방법에 의하여 DHE 라벨링에 의하여 측정하였다. 문헌[Wu, et al., Nephrol Dial Transplant, 2008, 23: 3082-3090] 또는 [Ka, et al., J. Am. Soc. Nephrol. 2007, 18:2473-2485]. 신장 단면당 총 핵에서의 양성 핵의 비율을 계수하여 형광 화상을 정량화하였다. 혈청 및 신장 조직은 공지의 방법에 의하여 초과산화물 음이온에 대하여 평가하였다. 문헌[Wu, et al., J Pineal Res, 2001, 30: 147-156] 또는 [Ka, et al., J. Am. Soc. Nephrol. 2007, 18:2473-2485]. 혈청, 소변 및 신장 조직의 ROS 레벨의 경우, 샘플을 크렙스(Krebs)-HEPES 완충액과 함께 배양시키고, 류시게닌(미국 미주리주에 소재하는 알드리치-케미칼 컴파니)를 1.25 mM로 기질로서 사용하였다. 상기 기재한 바와 같이[Kretzler, et al., Virchows Arch, 425: 181-193, 1994], 마이크로플레이트 발광분석기(핀란드에 소재하는 하이덱스 마이크로플레이트 루미노미테(Hidex Microplate Luminometer))에 의하여 15 초 간격으로 발광 계수를 2회 구하였다. 초과산화물 음이온 활성은 15 분당 기관 건조 중량 1 ㎎당 상대적 발광 단위(RLU)(즉, RUL/15 min/㎎) 또는 RLU/ 15 min/㎖로서 나타냈다.
제조업자의 지시사항에 따라 디아조화(그리에스(Griess) 방법)에 기초하여 NO 검출 키트(대한민국 성남시에 소재하는 인트론 바이오테크놀로지(iNtRON Biotechnology)로 혈청 중의 NO 레벨을 검출하였다.
실시예 4
신장에서의 세포성 GPx 활성의 측정
제조업자의 지시사항에 따라 시판중인 글루타티온 퍼옥시다제 분석 키트(미국 미시간주에 소재하는 케이먼(Cayman))를 사용하여 신장 조직에서의 GPx 활성을 측정하였다. 효소 활성은 사구체 균질물의 단백질 농도에 대하여 나타냈다.
실시예 5
Nrf2 및 p47 phox 의 웨스턴 블롯 분석
신장 조직의 세포질 및 핵 단백질의 제조는 제조업자의 지시사항에 의하여 핵 추출 키트(일본 도쿄에 소재하는 액티브 모티브)를 사용하여 추출하였다. 신장 조직의 세포질 및/또는 핵 분획 중의 표적 단백을 마우스 Nrf2 또는 p47phox(산타 크루즈)에 대한 토끼 항체를 사용하여 웨스턴 블롯 분석에 의하여 측정하였다. 핵 및 세포액 표적 단백질 각각에 대한 살림 단백질을 측정하기 위하여 히스톤 H3(미국 콜로아도주 셀 시그날링) 및 β-액틴(산타 크루즈)에 대한 항체를 사용하였다.
실시예 6
TGF-β1의 측정
혈청 및 신장 조직내의 TGF-β1 단백질 레벨은 제조업자의 지시사항에 따라 시판용 ELISA 키트(알앤디 시스템즈)를 사용하여 측정하였다. 샘플을 1 N HCl로 산성으로 만들고, TGF-β1의 양을 분석하기 위하여 1.2 N NaOH/0.5 M HEPES로 중화시켰다.
실시예 7
B 세포-결핍 마우스에서의 AcP-IgAN 모델
B 세포-결핍 마우스(B6.129S2-Igh-6tmlCgn/J)는 아카데미아 시니카(Academia Sinica)(존 티. 쿵(John T. Kung) 교수, 분자생물학 연구소)로부터 입수하였으며, 대만 타이페이에 소재하는 국방 의료 센터의 동물 센터에서 유지하였다. 상기 기재된 바와 같이[Chao, et al., Kidney Int. 70:283-297; 2006] 정제된 IgA 항-포스포릴콜린 항체 및 폐렴구균 C-다당류(PnC)의 매일 주사에 의하여 마우스에서 AcP-IgAN을 유발하였다. 대만의 국방 의료 센터의 동물 실험 운영 위원회의 윤리 승인으로 모든 동물 실험을 실시하고, 실험실 동물의 관리 및 사용에 대한 NIH 가이드를 따랐다.
임상적 및 병리학적 평가
마우스의 체중을 매우 측정하였다. 소변 샘플을 대사 케이지내에서 매주 수집하고, 요단백을 공지의 방법[Chao, et al., Kidney Int. 70:283-297; 2006]에 따라 측정하였다. 혈청 샘플을 3일차 및 28일차에 수집하여 혈액 우레아 질소(BUN) 및 크레아티닌(Cr)의 혈청 레벨을 측정하였다.
신장 조직병리학의 경우, 조직을 10% 완충 포르말린에 고정시키고, 파라핀에 매립시킨 후, 절편(4 ㎛)을 준비하고, 헤마톡실린 및 에오신(H&E)으로 염색하였다. 광학 현미경으로 400배의 배율로 무작위로 샘플을 취한 사구체 50개에서 증식, 초승달 형성, 경화증 또는 사구체 주위 염증을 나타내는 사구체의 비율을 계수하였다.
실시예 8
면역형광(IF), 면역조직화학(IHC) 및 아폽토시스의 검출
IF의 경우, 냉동된 신장 조직을 상기 기재한 바와 같이 준비하고, 플루오레신 이소티오시아네이트(FITC)-공액 염소 항-마우스 IgA 또는 C3 항체(미국 노쓰 캐롤라이나에 소재하는 캐펠(Cappel))로 배양하였다. 염색 강도의 스코어는 문헌[Chao, et al., Kidney Int. 70:283-297 (2006)]에 기재한 바와 같이 실시하였다.
IHC의 경우, 포르말린으로 고정시키고 그리고 파라핀으로 매립시킨 조직 절편 또는 냉동시킨 절편을 IL-6(미국 미네소타주 알앤디 시스템즈), MCP-1(미국 캘리포니아주에 소재하는 산타 크루즈), F4/80(단핵세포/대식세포; 미국 노쓰 캐롤라이나에 소재하는 세로텍), 콜라겐 IV(미국 앨라바마주에 소재하는 서든 바이오테크), TGF-β1(산타 크루즈), 포스포-NFκB p65(미국 매사추세츠주에 소재하는 셀 시그날링), CD3(팬-T 세포; 세로텍), CD4(T 헬퍼 세포; 미국 캘리포니아주에 소재하는 바이오레전드(BioLegend)), CD8(세포독성 T 세포), CD11b(대식세포/호중구) 또는 CD11c(수상 세포)(미국 캘리포니아주에 소재하는 비디 바이오사이언시즈(BD Biosciences)) 항체에 대하여 배양하였다. 그후, FITC-공액, 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 488-공액(미국 캘리포니아주에 소재하는 인비트로겐(Invitrogen)) 또는 호스래디쉬 퍼옥시다제(HRP) 공액 2차 항체(덴마크에 소재하는 다코)를 절편에 가하였다. 헤마톡실린 또는 4',6-디아미디노-2-페닐인돌(다코)을 핵에 대한 대조 염색으로 사용하였다.
아폽토시스의 검출의 경우, 말단 데옥시뉴클레오티딜 트랜스퍼라제-매개 dUTP 닉-엔드 라벨링(TUNEL)을 사용하였다. 포르말린으로 고정시키고 그리고 파라핀으로 매립시킨 조직 절편을 제조업자의 지시사항에 따라 ApopTag 플러스 퍼옥시다제 계내 아폽토시스 검출 키트(미국 캘리포니아주에 소재하는 케미콘(Chemicon))으로 염색하였다. 스코어의 경우, 피질 신장 부위(사구체 및 사구체 주위 부위 포함)를 조사하고, 세포/사구체 단면으로서 나타냈다.
실시예 9
흐름 세포측정
마우스의 비장세포를 트리스-완충된 염화암모늄으로 처리하여 적혈구를 제거하고, 세정하고, 10% 소 태아 혈청, HEPES 완충액, L-글루타민 및 페니실린/스테렙토마이신(모두 인비트로겐으로부터)이 보충된 RPMI 1640에 재현탁시켰다. 세포를 T 또는 B 세포 활성화를 위한 표면 마커로 염색하였다. FITC-공액 항-마우스 CD3, CD4, CD8, 또는 CD19(B 세포) 항체 및 피코에리트린(PE)-공액 항-마우스 CD69 항체(모두 비디 바이오사이언시즈)로부터를 FACSCalibur(비디 바이오사이언시즈)로 분석하였다.
실시예 10
T 세포 증식 분석
마우스의 비장세포를 상기 기재한 바와 같이 준비한 후, 밤새 4℃에서 0.25 ㎍/㎖의 항-마우스 CD3 항체(비디 바이오사이언시즈)로 미리 코팅한 96-웰 평편 바닥 미량 역가판내에서 웰(200 ㎕/웰에서 5×105 세포)내에서 3회 배양하였다. 48 시간 후, 배양물을 1 μCi의 3H-메틸 티미딘(미국 뉴저지주 애머샴 파마시아 바이오테크(Amersham Pharmacia Biotech))으로 펄스 처리하고, 16 시간 후 수거하고, 탑카운트(TopCount)(미국 매사츄세츠주에 소재하는 패커드(Packard), 퍼킨엘머(PerkinElmer))를 사용하여 혼입된 3H-메틸 티미딘을 측정하였다.
실시예 11
IL-1β, IL-6, IL-18 및 MCP-1의 효소 결합 면역흡착 분석(ELISA)
IL-1β(미국 캘리포니아주에 소재하는 이바이오사이언스(eBiosceience)), IL-6(이바이오사이언스), IL-18(일본에 소재하는 MBL)) 및 MCP-1(이바이오사이언스)의 혈청 레벨을 제조업자의 지시사항에 따라 통상의 ELISA 키트를 사용하여 측정하였다.
핵 추출 키트(일본에 소재하는 액티브 모티브)를 사용하여 핵 단백질을 추출하였다. 제조업자의 지시사항에 따라 트랜스-AM ELISA 분석 키트(액티브 모티브)를 사용하여 신장 조직 핵 단백질 추출물 중에서 포스포-NF-κB p65 및 핵 인자-적혈구-2-관련 인자 2(NrF2)를 측정하였다. 신장 세포액 단백질 추출물은 RIPA 완충액(셀 시그날링)을 사용하여 추출한다. 제조업자의 지시사항에 따라 시판중인 ELISA 키트를 사용하여 세포액 글루타티온 퍼옥시다제(GPx)(미국 미시간주에 소재하는 케이먼) 및 세포액 헴 옥시게나제-1(HO-1)(미국 뉴욕주에 소재하는 엔조 라이프 사이언시즈(Enzo Life Sciences))을 측정하였다. 둘다는 용해물 중의 단백질 농도에 대하여 나타냈다.
모든 ELISA에서, ELISA 평판 판독기(미국 매사츄세츠주에 소재하는 바이오-텍(Bio-Tek))를 사용하여 450 nm에서의 흡광도를 측정하였다.
실시예 12
실시간 PCR 분석
전체 피질 신장 RNA를 신장의 피질 조직으로부터 트리졸(TriZOL) 시약(인비트로겐)으로 추출하였다. 제1의 가닥 cDNA 합성의 경우, 1.5 ㎍의 총 RNA를 싱글- 라운드 역전사 반응에 사용하였다. 반응 혼합물은 0.9 ㎕의 올리고(dT) 12 내지 18 프라이머, 1.0 mM 데옥시리보뉴클레오티드 트리포스페이트(dNTP), 1 ㎕ 제1의 가닥 완충액, 0.4 mM 디티오트레이톨, 80 U의 RNaseout 재조합 리보뉴클레아제 억제제 및 300 U의 수퍼스크립트(superscript) II RNase H(인비트로겐)로 이루어진다. 실시간 PCR은 ABI 프리즘(Prism) 7700 시퀀스 검출 시스템(Sequence Detection System)(미국 캘리포니아주에 소재하는 애플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems))에서 실시하였다. 프로브 및 프라이머 모두는 Assays-on-Demand Gene 발현 생성물(애플라이드 바이오시스템즈)이었다. 실시간 PCR 반응은 총 부피 25 ㎕ 중에 혼합된 10 ㎕의 cDNA, 12.5 ㎕의 태크맨 유니버설(TaqMan Universal) PCR 매스터 믹스(Master Mix)(애플라이드 바이오시스템즈) 및 1.25 ㎕의 특이성 프로브/프라이머를 사용하였다. 열 사이클러 조건은 하기와 같다: 50℃에서 2 분, 95℃에서 10 분, 40 사이클의 변성(95℃에서 15 초) 및 조합된 어닐링/확장(60℃에서 1 분).
실시예 13
웨스턴 블롯 분석
각각의 단백질 샘플을 10% SDS-PAGE 겔상에서 실시하였다. 겔을 2불화폴리비닐리덴 니트로셀룰로스 멤브레인(영국에 소재하는 애머샴 인터내셔날(Amersham Int.)에서 전기블로팅시키고, 차단 완충액(5% 탈지유를 함유하는 트리스-완충 염수) 중에서 1 시간 동안 배양하고; 나이트(nacht) 도메인-, 류신-풍부 반복- 및 피린 도메인(PYD)-함유 단백질 3(NLRP3), 카스파제-1 또는 β-액틴(모두 산타 크루즈로부터) 항체에 대한 토끼와 함께 4℃에서 밤새 배양하였다. 세정후, 멤브레인을 HRP-공액 염소 항-토끼(다코) 항체와 함께 1 시간 동안 실온에서 배양하였다. 검출된 멤브레인-결합된 항체를 화학발광 시약 플러스(미국 매사츄세츠주에 소재하는 퍼킨엘머 라이프 사이언시즈(PerkinElmer Life Sciences))와 함께 배양하고, X선 필름상에서 포획하였다.
실시예 14
데이타 분석
결과는 평균±SEM으로 제시한다. 두 군 사이의 비교는 스튜던트(Student's) t 테스트를 사용하여 실시하였다. 복수의 군에서의 차이는 사후 분석에 대하여 터키(Tukey's) 방법을 사용하여 일원 배치 분산 분석(ANOVA)으로 측정하였다. p 값 <0.05는 통계적으로 유의적인 것으로 간주하였다.
FSGS 모델
질환 대조군으로서, 비히클로 처치된 FSGS 마우스(즉, 대조군 FSGS 마우스)는 처치 7일차로부터 요단백 레벨이 증가된 것으로 나타났으며, 21일차에 실험 종료까지 증가를 지속하였다(도 1A 참조). 이러한 효과는 요단백 레벨이 정상 대조군 마우스과 유사한 화합물 1 처치된 FSGS 마우스(FSGS + Antroq 마우스)에서 크게 억제되었다. 게다가, 14일차로부터 21일차까지 혈액 우레아 질소(BUN)(도 1B) 및 크레아티닌(Cr)(도 1C)의 상당하게 그리고 지속적으로 증가된 혈청 레벨을 나타내는 대조군 FSGS 마우스에 비하여, FSGS + Antroq(즉, 화합물 1) 마우스는 신장 기능이 더 우수한 것으로 나타났다. 7일차에 정상 대조군, 대조군 FSGS 및 FSGS + Antroq 마우스 사이에서의 BUN 레벨 또는 Cr 레벨에서는 상당한 차이가 없었다.
조직병리학적 조사는 다양한 시점에서 신장 절편에 대하여 실시하였다(도 2A). 대조군 FSGS 마우스에서, 세포외 기질의 확장 및 사구체에서의 유리질 물질의 부착은 7 일차에 때때로 나타났으며, 이는 정상 대조군 마우스에 비하여 14일차 내지 21일차에 뚜렷한 경화 병변이 되었다. 중요하게는, 마우스는 14일차 내지 21일차에 EPHL 및 사구체 주위 단핵 백혈구 침습을 함유하는 사구체의 비율(%)의 상당하면서 그리고 꾸준한 증가를 나타내며, 이는 진행성 병리학적 상태를 시사한다. 반대로, 이들 진행성 신장 병변은 FSGS + Antroq 마우스에서 크게 감소된다. 그 외에, 발세포 손상 및 손실은 FSGS의 발생에서의 임계적 발병 이벤트로서 제안되었다. FSGS의 Antroq 처치 중에 발세포 표현형에서의 변화를 평가하기 위하여, 본 출원인은 면역조직화학(IHC)에 의한 발세포-특이성 마커인 데스민의 발현을 연구하였다. 도 2B에 도시한 바와 같이, 21일차에 정상 대조군 마우스에 비하여 온화한 데스민 발현 레벨이 관찰되기는 하였으나, FSGS + Antroq 마우스는 14일차 및 21일차 모두에서 대조군 FSGS 마우스에 비하여 데스민의 발현이 크게 감소된 것으로 나타났다.
이러한 결과는 예시의 화합물 1이 단백뇨, 신장 기능 및, 사구체 손상의 중증 지수인 상피성 증식 병변(EPHL)을 비롯한 신장 병변을 개선시킨다는 것을 나타낸다.
혈청 및 소변 중의 산화 스트레스의 전신 억제
혈청 초과산화물 음이온 레벨은 7일차 및 14일차에 정상 대조군 마우스에 비하여 대조군 FSGS 마우스(FSGS + 비히클)에서 크게 증가되었으며, 그후 정상 대조군 마우스보다는 여전히 더 높기는 하나 21일차에 약간 떨어졌다. 예시의 화합물 1(Antroq)의 투여는 초과산화물 음이온의 레벨을 7일차로부터 21일차까지 정상 대조군 마우스에서 관찰되는 것과 유사한 레벨로 효과적으로 약화시켰다(도 3A). 또한, 대조군 FSGS 마우스에서의 혈청 NO 레벨은 7일차에 크게 증가되었으며, 14일차 및 21일차에 높은 레벨로 유지되었다. 예시의 화합물 1을 FSGS 마우스(FSGS + Antroq)에게 투여시 높은 혈청 NO 레벨은 크게 억제되었다(도 3B). 소변 중의 초과산화물 음이온 레벨은 정상 대조군 마우스에 비하여 FSGS 대조군 마우스에서 7일차에 크게 증가되었으며 그리고 21일차까지 유지되었다. 반대로, 예시의 화합물 1의 투여는 FSGS + Antroq 마우스에서 초과산화물 음이온의 레벨이 크게 감소되었다(도 3C). 대조군 FSGS 마우스에서의 소변 NO 레벨이 14일차 내지 21일차에 크게 증가되기는 하였으나, 다시 예시의 화합물 1의 투여는 FSGS + Antroq 마우스에서 이러한 효과가 효과적으로 약화되었다(도 3D). 7일차에 정상 대조군, FSGS + 비히클, FSGS + Antroq 마우스 중에서의 NO의 소변 레벨에서의 검출 가능한 차이는 없었다.
신장 조직에서의 ROS 생성의 국소 억제
도 3E에 도시한 바와 같이, 대조군 FSGS 마우스의 신장에서의 과산화물 음이온 레벨은 정상 대조군 마우스에 비하여 14일차에 크게 증가되었으며, 21일차까지 계속 증가되었다. Antroq 투여는 초과산화물 음이온의 레벨을 14일차 및 21일차 모두에서 정상 대조군 마우스에서 관찰되는 것과 유사한 레벨로 효과적으로 약화되었다.
신장에서의 ROS 생성을 추가로 국소화하기 위하여, 신장 조직에서의 계내 ROS 생성은 디히드로에티듐(DHE) 분석을 사용하여 분석하였다. 도 3F에서 도시한 바와 같이, DHE 형광은 14일차로부터 21일차까지 대조군 FSGS 마우스의 신장에서, 주로 사구체 및 일부 신장 요세관에서 크게 증가되었으며, 이는 정상의 마우스에 비하여 계내 ROS 생성을 증가시키는 것으로 나타났다. 반대로, 매우 낮은 DHE 형광만이 14일차 및 21일차 모두에서 FSGS + Antroq 마우스에서 관찰되었다.
Nrf2-매개 항산화 신호 경로
NAD(P)H 옥시다제 서브유니트 p47phox 단백질 발현 레벨, 핵으로의 Nrf2 전위(활성화) 및 신장에서의 GPx 활성을 추가로 측정하여 항산화 신호 경로에 대한 Antroq의 효과를 측정한다.
도 4A 및 도 4C에 도시한 바와 같이, NAD(P)H 옥시다제 서브유니트 p47phox의 단백질 레벨은 14일차 내지 21일차에 대조군 FSGS 마우스에서 크게 증가되었으며, 이러한 효과는 Antroq의 투여에 의하여 없어졌다. 반대로, FSGS + Antroq 마우스는 14일차로부터 대조군 FSGS 마우스 또는 정상 대조군에 비하여 핵으로의 Nrf2 전위가 강하게 증가된 것으로 나타났으며 그리고 이는 21일차에 높게 유지되었다(도 4B 및 도 4D).
게다가, 도 4E에 도시한 바와 같이, Nrf2의 II 상 효소 하류 중 하나인 GPx의 활성의 뚜렷한 감소는 정상 대조군 마우스에 비하여 7일차 내지 21일차에 대조군 FSGS 마우스에서 나타났다. 그러나, 대조군 FSGS 마우스에 비하여, FSGS + Antroq 마우스는 7일차에 신장에서 GPx 활성이 회복된 것으로 나타났으며 그리고 마우스를 희생시켰을 때 21일차까지 유지되었다.
이러한 결과는 예시의 화합물 1이 ROS/NO 생성을 억제하기는 하나, Nrf2 활성화 및 GPx 활성을 향상시키는 것을 나타낸다.
T 세포 및 대식세포 침습
염증성 및 전섬유성 매개체의 주요 공급원으로서 대식세포 및 림프구의 간질 보충(recruitment)은 FSGS의 진행에서 중요한 역할을 한다.1, 38 신장에서의 T 세포 및/또는 단핵세포/대식세포 침습에 대한 예시의 화합물의 투여 효과는 다음에서 평가하였다. 뚜렷한 T 세포 (CD3+) 및 단핵세포/대식세포 (F4/80+) 침습이 14일차 및 21일차에 신장 간질의 사구체 주위 부위에서 나타나는 것으로 보이는 대조군 FSGS 마우스에 비하여 FSGS + Antroq 마우스는 정상 대조군 마우스와 유사한 패턴을 나타냈다(도 5A 및 도 5B).
IL-6 생성
신장에서의 IL-6의 생성을 추가로 측정하였다. 도 6A에서 IHC로 나타낸 바와 같이, IL-6의 단백질 발현은 7일차 정도로 초기에 크게 증가되었으며, 마우스가 희생될 때까지 21일차까지 지속적으로 증가되었다. 그러나, FSGS + Antroq 마우스는 대조군 FSGS 마우스에 비하여 IL-6의 신장 단백질 발현 레벨이 크게 감소된 것으로 나타났다.
NF-κB 활성화의 차단
신장 조직에서 NF-κB 활성화에 대한 예시의 화합물 1 투여의 효과를 조사하였다. 도 6B에 도시한 바와 같이, 대조군 FSGS 마우스에 비하여 14일차 및 21일차에 핵 NF-κB p65 발현을 크게 자극한 것으로 나타났으며, FSGS + Antroq 마우스에서의 NF-κB 활성화는 뚜렷하게 억제되었다. IHC와 일치하게, 신장 조직 핵 단백질 추출물에 대한 ELISA 분석은 또한 정상 대조군 마우스에 비하여 대조군 FSGS 마우스에서 NF-κB p65의 핵 단백질 발현이 14일차에 증가된 경향이 있으며 그리고 21일차에 크게 증가된 것으로 입증되었다. 이러한 효과는 FSGS + Antroq 마우스에서 14일차에 화합물 1(Antroq) 투여에 의하여 약간 차단되었으며 그리고, 21일차에 크게 억제되었다. 7일차에 대조군 FSGS 마우스 또는 FSGS + Antroq 마우스에서는 7일차에 초기에 상당한 차이가 없었다(도 6C).
그래서, 신장에서의 NF-κB 활성화의 차단은 본원에서 제공된 시클로헥사논 화합물을 투여시 염증에 대한 이로운 효과를 제공한다.
FSGS 모델에서 사구체경화증에 대한 본원에서 제공된 시클로헥사논 화합물의 투여 효과를 추가로 평가하였으며, 섬유증 관련 단백질, 콜라겐 I, III 및 IV에 집중하였다. 도 7A-C에 도시한 바와 같이, IHC는 정상 대조군 마우스에 비하여 대조군 FSGS 마우스에서 14일차 내지 21일차에 콜라겐 I 및 IV 및 21일차에 콜라겐 III의 뚜렷한 신장 발현을 입증하였으며, 화합물 1 투여는 이들 단백질의 발현의 상당한 억제와 관련되어 있으며, FSGS + Antroq 마우스에서의 이의 레벨은 정상 대조군 마우스에서와 크게 상이하지 않았다. TGF-β1은 신장 섬유증 및 초승달 형성에서의 기본적인 성장 인자 및 사이토카인이다. ELISA는 정상 대조군 마우스에 비하여 혈청(도 8A) 및 신장 조직(도 8B)에서의 TGF-β1 단백질은 대조군 FSGS 마우스에서 14일차에 크게 상향조절되었으며 그리고 21일차에 크기 증가된 것으로 나타났다. 그러나, 예시의 화합물 1의 투여는 혈청 및 신장 모두에서 증가된 TGF-β1 단백질 레벨을 크게 줄였다(abrogated). 신장 조직에서 TGF-β1 단백질의 발현 레벨에서의 변화를 측정하기 위하여 IHC를 추가로 실시하였다. 유사하게, FSGS + Antroq 마우스는 IHC에 의하여 입증된 바와 같이 대조군 FSGS 마우스보다 신장에서 TGF-β1 단백질 발현이 상당히 더 낮은 것으로 나타났다(도 8C). 그리하여, TGF-β1 발현의 억제는 본원에서 제공된 시클로헥사논 화합물의 사용시 사구체경화증의 치료에 대하여 이로운 효과를 제공한다.
IgAN 모델
질환 대조군으로서, 비히클로 처치된 AcP-IgAN 마우스(대조군 AcP-IgAN 마우스)는 질환 유도의 7일차로부터 요단백 레벨이 증가된 것으로 나타났으며, 이는 28일차에서의 실험 종료까지 계속 증가되었다(도 9). 이러한 효과는 정상 대조군에 비하여 온화한 단백뇨를 나타내기는 하였으나, 화합물 1로 처치된 AcP-IgAN 마우스(AcP-IgAN + Antroq 마우스)에서 크게 억제되었다. 게다가, 28일차에 BUN(도 9B) 및 크레아티닌(도 9C)의 혈청 레벨이 크게 증가된 것으로 나타난 대조군 AcP-IgAN 마우스에 비하여, 3일차에 대조군 AcP-IgAN, AcP-IgAN + Antroq 및 정상 대조군 마우스 사이에 BUN 및 Cr의 혈청 레벨의 상당한 차이가 존재하지 않기는 하나, AcP-IgAN + Antroq 마우스는 신장 기능이 훨씬 더 우수한 것으로 밝혀졌다.
마우스의 체중은 매주 기록하였다. 대조군 AcP-IgAN 및 AcP-IgAN + Antroq 마우스의 성장은 정상 대조군과는 상이하지 않았다. 게다가, 각 군의 모든 마우스는 정상의 활성을 나타냈으며 그리고 탈모 또는 식욕 변화의 증거는 없었다.
신장 병리학
도 9A-E에 도시한 바와 같이, 28일차에서, 대조군 AcP-IgAN 마우스는 단백질 원주(protein cast)와 관련된 산란된 세관 위축 및 강한 사구체 주위 단핵 백혈구 침습과 함께 사구체에서 호중구 침습, 국소이지만 통상적인 초승달 및/또는 분절 경화증과 관련된 광범위 증식을 발생시켰으며, 이는 신장에서의 보고된 사구체[Lai, K.N. Nephron. 92:263-270 (2002)]; [Lai, et al., Nephron. 69: 1-8 (1995)]; [Chen, et al., J. Clin. Lab. Analysis. 6:35-39 (1992)]; [Kashem, et al., Kidney Int. 45: 868-875 (1994)] 및 간질[Falk, et al., Kidney Int. 47: 177-185 (1995)]; [van Es, et al., Kidney Int. 73: 1426-1433 (2008)]; [Torres, et al., Kidney Int. 73:327-333 (2008)]; [Walsh, et al., Clin J Am Soc. Nephrol. 5:425-430 (2010)]; [Fujinaka, et al., J. Nephrol. 20:357-363 (2007)] 조직병리학과 비교시 질환이 있는 신장의 공격적이며 그리고 악화된 상태를 시사한다. 사구체 면역 침착물로부터의 신장 병변을 제외하고, 이들 신장 병변 모두는 AcP-IgAN + Antroq 마우스에서 실질적으로 억제되었다. 3일차에서, 대조군 AcP-IgAN 마우스는 국소를 발생시키기 시작하였으나, 이러한 신장 조직병리학은 다시 AcP-IgAN + Antroq 마우스에서 화합물 1 투여에 의하여 상당히 억제되었다.
신장 섬유증-관련 유전자 및 단백질 발현
TGF-β1 및 Col-IV의 mRNA 및 단백질 레벨 모두의 검출을 마우스에게 실시하였다. 대조군 AcP-IgAN 마우스가 TGF-β1 및 Col-IV 각각의 mRNA 발현을 크게 향상시킨 것으로 나타났으나, 28일차에서의 신장에서, 정상 대조군에 비하여, 이들 두 효과는 AcP-IgAN + Antroq 마우스에게 화합물 1 투여에 의하여 크게 억제되었다(도 10A-D). 2가지 섬유증-관련 유전자의 기초 mRNA 레벨만이 3일차에 마우스의 2개의 군에서 관찰되었다. 동시에, TGF-베타 및 Col-IV 단백질 레벨 모두는 대조군 AcP-IgAN 마우스에서 28일차에 크게 증가되었으나, 이러한 효과는 IHC에 의하여 입증된 바와 같이 AcP-IgAN + Antroq 마우스에서 실질적으로 억제되었다.
세포 면역 및 신장 염증
세포 매개 면역은 IgAN의 발병기전에 오랫동안 연관되어 왔다. CD3, CD4 및 CD8 각각의 활성화를 확인하기 위하여 비장세포에서의 흐름 세포측정을 실시하였다. 도 11A-C에서 도시한 바와 같이, CD3+/CD69+, CD4+/CD69+ 또는 CD8+/CD69+ 세포의 비율에서의 뚜렷한 증가는, 28일차에 후에 T 세포의 모든 서브타입에 대하여 그러한 효과가 없기는 하였으나, 정상 대조군에 비하여 3일차 정도로 초기에 대조군 AcP-IgAN 마우스에서 관찰되었다. 반대로, 화합물 1 투여는 대조군 AcP-IgAN 마우스에 비하여 3일차에 AcP-IgAN+ Antroq 마우스에서 CD3+/CD69+ T 세포의 비율(%)의 상당한 감소를 유도하였다. 3일차에서는 대조군 AcP-IgAN 및 AcP-IgAN + Antroq 마우스 사이에서의 CD4+/CD69+ 또는 CD8+/CD69+ T 세포의 비율(%)의 상당한 차이가 존재하지 않았다. T 세포의 3종 모두의 서브타입 각각의 비율은 28일차에 정상 대조군과 상이하지 않았다. 티미딘 흡수 분석에 의하여 입증된 바와 같이, AcP-IgAN 마우스는 초기 3일차에 AcP-IgAN + Antroq 마우스에 비하여 비장세포에서 CD3+ T 세포의 증식이 크게 증가된 것으로 밝혀졌으며(도 11A-C), 마우스의 군은 차후 28일차에 정상 대조군과 유사한 증식의 기본 레벨에 근접한 것으로 나타났다. 동시에, 마우스의 신장에서 침윤된 단핵 백혈구의 표현형 발현을 평가하기 위하여 IHC를 실시하였다. 도 12A-F에 도시한 바와 같이, 국소적이기는 하나 강한 CD3+(팬-T) 세포(도 12A-C), CD4+ Th 세포, CD8+ Tc 세포, CD11c + 호중구, F4/80+ 단핵세포/대식세포 및 CD11b + 단핵세포/대식세포(도 12D-F)는, 매우 적은 염증성 세포만이 3일차에 신장에서 나타나긴 하였으나, 정상 대조군에 비하여 28일차에 대조군 AcP-IgAN 마우스에서 신장 간질 조직에서, 주로 사구체 주위 패턴에서 확인되었다. 반대로, AcP-IgAN + Antroq 마우스는 28일차에 AcP-IgAN 마우스에 비하여 신장에서의 상기 염증성 세포의 침습이 크게 감소된 것으로 나타났으며, 3일차에 AcP-IgAN + Antroq 마우스의 신장에서 팬-T 세포, 호중구 및 단핵세포/대식세포의 침습을 시사하는 검출 가능한 신호는 존재하지 않았다.
산화 스트레스, Nrf2 및 관련 경로
ROS는 IgAN을 비롯한 신장 질병의 다양한 유형에서 촉진 및 악화에 대한 주요한 유효 화학적 매개체인 것으로 고려되었다. ROS의 발현 레벨은 혈액 중에서 전신으로 그리고 신장 조직에서 국소적으로 검출되었다. AcP-IgAN 마우스는 정상 대조군에 비하여 3일차 및 28일차 모두에 혈청 중에서 그리고 28일차에 소변 및 신장 조직에서 ROS 레벨이 크게 증가된 것으로 나타났다(도 13A-F). 반대로, 본 발명의 예시의 화합물 1의 투여는 대조군 AcP-IgAN 마우스에 비하여 초기 3일차에 혈청에서 그리고, 차후 28일차에 AcP-IgAN + Antroq 마우스의 혈청, 소변 및 신장 조직에서 ROS 레벨의 실질적인 감소를 야기하였다. 또한, 대조군 AcP-IgAN 마우스는 초기 3일차에서 28일차까지 정상 대조군보다 소변 산화질소(NO) 레벨이 상당히 더 높은 것으로 나타났다. 그러나, AcP-IgAN + Antroq 마우스는 대조군 AcP-IgAN 마우스에 비하여 3일차 및 28일차 모두에서 소변 NO 레벨이 크게 감소된 것으로 나타났다. 3일차에 대조군 AcP-IgAN 및 AcP-IgAN + Antroq 마우스 사이에서 NO의 혈청 레벨에서는 상당한 차이가 존재하지 않기는 하였으나, NO의 실질적으로 감소된 혈청 레벨은 28일차에 대조군 AcP-IgAN 마우스에 비하여 AcP-IgAN + Antroq 마우스에서 관찰되었다.
이러한 발견에 관련되어 있는 잠재적인 기계적 이벤트는 본 발명의 예시의 화합물 1의 투여에 의하여 추가로 조사되었다. 도 14A-F에 도시한 바와 같이, Nrf2의 mRNA 및 단백질 모두의 발현 레벨은 초기 3일차로부터 출발하여 동물을 희생시켰을 때의 28일차까지 mRNA 및 단백질 모두의 정상 기준에 근접한 레벨과 관련된 대조군 AcP-IgAN 마우스에 비하여 AcP-IgAN + Antroq 마우스에서 크게 증가된 것으로 밝혀졌다. 또한, Nrf2의 하류 단백질인 글루타티온 퍼옥시다제(GPx)는 대조군 AcP-IgAN 마우스에 비하여 28일차에 AcP-IgAN + Antroq 마우스의 신장 조직에서 발현 레벨이 상당히 더 높았으며, 마우스의 두 군 사이에는 3일차에 차이가 존재하지 않는 것으로 밝혀졌다.
전-염증성 사이토카인의 혈청 레벨
우선, 도 15B에서 도시한 바와 같이, MCP-1의 혈청 레벨은 대조군 AcP-IgAN 마우스에서 초기 3일차에 크게 증가되었으며, 이러한 효과는 동물을 희생시켰을 때의 28일차까지 계속 증가되었다. 반대로, 이러한 효과는 단지 기준 레벨을 나타내는 AcP-IgAN + Antroq 마우스에서 크게 억제되었다. 게다가, 3일차에 대조군 AcP-IgAN, AcP-IgAN + Antroq 및 정상 대조군 마우스 사이에서의 혈청 IL-6 레벨에는 차이가 존재하지 않았으나, 정상 대조군에 비하여 혈청 IL-6 레벨이 상당하게 증가된 것으로 나타난 대조군 AcP-IgAN 마우스에 비하여 AcP-IgAN + Antroq 마우스는 28일차에 IL-6의 혈청 레벨이 실질적으로 감소된 것으로 나타났다(도 15A). 28일차에, 대조군 AcP-IgAN 마우스는 정상 대조군에 비하여 IL-1β의 혈청 레벨이 상당하게 증가된 것으로 나타났으나, 이러한 효과는 AcP-IgAN + Antroq 마우스에서 크게 억제되었다(도 15C). 3일차에, 정상 대조군에 비하여 대조군 AcP-IgAN 및 AcP-IgAN + Antroq 마우스 모두에서 IL-18 레벨에서 검출 가능한 증가가 존재하지 않았다(도 15D). 3일차에, 두 군 모두의 마우스는 정상 대조군에 비하여 혈청 IL-18 레벨이 유사하게 증가되긴 하였으나, 28일차에 IL-18의 상당히 증가된 혈청 레벨은 대조군 AcP-IgAN 마우스에서 관찰되었으나, AcP-IgAN + Antroq 마우스에서는 혈청 IL-18 레벨의 실질적인 억제가 존재하였다.
(신장에서) NLRP3 인플라마좀 활성화
증가하고 있는 증거는 NACHT, LRR 및 PYD 도메인-함유 단백질 3(NALP3) 인플라마좀이 선천적인 면역 반응에서 활동적이며 그리고 중대한 역할을 하며 그리고 적응 면역에 연관된다는 것을 뒷받침한다. 병원체 관련된 분자에 대한 호스트 반응에서의 NLRP3의 역할이 문헌에 잘 보고되어 있기는 하나, 면역 복합-매개 사구체 질병에서의 이의 역할은 지금까지는 덜 연구되었다. 마우스에서의 AcP-IgAN 모델의 개발이 신장에서 국소적으로 염증성 반응의 향상을 수반하므로, NALP3 염증 활성화가 AcP-IgAN 마우스에서 작동하였는지의 여부를 결정하였다. 3일차 및 28일차 모두에, NLRP3의 크게 증가된 단백질 레벨이 정상 대조군에 비하여 AcP-IgAN 마우스의 신장에서 관찰되기는 하였으나, 이러한 효과는 AcP-IgAN + Antroq 마우스에서 상당하게 억제되었다. 대조군 AcP-IgAN 및 AcP-IgAN + Antroq 마우스 모두에서의 NLRP3의 mRNA 발현 레벨은 정상 대조군에 비하여 3일차에 크게 증가되었으나, 화합물 1 투여는 AcP-IgAN + Antroq 마우스에서 NLRP3 mRNA 발현 레벨에 대한 효과가 없는 것으로 나타났다. 그러나, 28일차에, AcP-IgAN + Antroq 마우스는 정상 대조군에 비하여, 유전자의 더 높은 신장 mRNA 레벨을 여전히 나타내는 대조군 AcP-IgAN 마우스에 비하여 NLRP3의 신장 mRNA 레벨이 실질적으로 감소된 것으로 밝혀졌다. 중요하게는, 카스파제-1 및 IL-18 모두의 신장 mRNA 발현 레벨이 초기 3일차에서 차후 28일차까지 AcP-IgAN + Antroq 마우스에서 상당히 증가되었으나, 이러한 2가지 효과는 정량적 실시간 PCR 분석에 의하여 입증되는 바와 같이 AcP-IgAN + Antroq 마우스에서 크게 억제되었다(도 16A-F). 동시에, AcP-IgAN + Antroq 마우스에서 상당히 억제된 신장 IL-18 단백질 생성이 28일차에만 관찰되기는 하였으나, Antroq 투여는 3일차 및 28일차 모두에서, 대조군 AcP-IgAN 마우스에 비하여 AcP-IgAN + Antroq 마우스의 카스파제-1 단백질 레벨에서 크게 억제된 신장 증가를 초래하였다. 28일차에, 대조군 AcP-IgAN 마우스는 IL-1베타의 mRNA 레벨이 크게 증가된 것으로 밝혀졌으나, 3일차에 모든 마우스에서 신장 IL-1베타 mRNA 발현의 검출 가능한 증가가 존재하지 않기는 하나, 이러한 효과는 AcP-IgAN + Antroq 마우스에서 상당히 억제되었다.
신장 NF-κB 활성화 및 이의 관련 사이토카인
AcP-IgAN 마우스의 신장에서 뚜렷한 단핵 백혈구 침습에 기초하여, 국소적으로 신장에서 활성 염증성 반응은 IgAN의 촉진 및 진행에 반응하여 중요한 경로가 되는 것으로 보였다. 신장에서의 NF-κB의 역할은 본원에서 연구 및 제시하였다. 우선, 도 17A-F에서 도시한 바와 같이, 초기 3일차에 정상 대조군에 비하여 대조군 AcP-IgAN 및 AcP-IgAN + Antroq 마우스 모두에서 단백질의 신장 레벨에서의 검출 가능한 증가가 존재하지 않기는 하나, (정상 대조군에 비하여 28일차에 핵 NF-κB 단백질의 신장 레벨이 상당하게 증가된 것으로 나타난) 대조군 AcP-IgAN 마우스에 비하여, AcP-IgAN + Antroq 마우스는 신장에서 핵 NF-κB 단백질의 상당하게 감소된 레벨을 나타냈다. 화합물 1의 이러한 효과는 28일차에 신장 조직의 IHC에 의하여 입증된 바와 같이 핵 전위가 상당하게 증가된 것으로 나타난, 대조군 AcP-IgAN 마우스(도 17A 및 17B)에 비하여 AcP-IgAN + Antroq 마우스에서 상당히 감소된 NF-κB 핵 전위에 의하여 추가로 확인되었다. 그 다음, 신장 mRNA 및 단백질 발현 모두의 정량적 분석은 MCP-1(도 17C) 및 IL-6(도 17D) 각각에 대하여 실시하였다. 3일차에 대조군 AcP-IgAN, AcP-IgAN + Antroq 및 정상 대조군 마우스 사이에서 상기 효과가 존재하지 않기는 하나, 화합물 1 투여는 28일차에 대조군 AcP+IgAN 마우스에 비하여 AcP-IgAN + Antroq 마우스에서 MCP-1 및 IL-6의 단백질 및 mRNA의 신장 발현 레벨이 상당하게 감소되었다(도 17E 및 도 17F).
신장에서의 아폽토시스
신장에서의 아폽토시스는 IgAN의 발병기전에 연루되어 왔다. 도 18A-B에 도시한 바와 같이, 대조군 AcP-IgAN 마우스는 TUNEL에 의하여 입증된 바와 같이 정상 대조군에 비하여 28일차에 신장에서의 아폽토시스가 상당하게 증가된 것으로 나타났으나, 초기 3일차에 실험한 모든 마우스에서 눈에 띄지 않는 아폽토시스만이 존재하기는 하나, 이러한 효과는 AcP-IgAN + Antroq 마우스에서 Antroq 투여에 의하여 크게 억제되었다.
실시예 15
비경구 제제
주사에 의한 투여에 적합한 비경구 약학적 조성물을 생성하기 위하여, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 염 100 ㎎을 DMSO에 용해시킨 후, 10 ㎖의 0.9% 살균 염수와 혼합한다. 주사에 의한 투여에 적합한 투약 단위 제형으로 혼합물을 혼입한다.
실시예 16
경구 제제
경구 전달용 약학적 조성물을 생성하기 위하여, 100 ㎎의 예시의 화합물 1을 100 ㎎의 옥수수 오일과 혼합한다. 경구 투여에 적합한 캡슐내에 경구 투약 단위로 혼합물을 혼입한다.
일부의 경우에서, 본원에 기재된 화합물 100 ㎎을 전분 750 ㎎과 혼합한다. 경구 투여에 적합한 경질 젤라틴 캡슐과 같은 경구 투약 단위로 혼합물을 혼입한다.
실시예 17
설하(하드 로젠지) 제제
경질 로젠지와 같은 협측 전달용 약학적 조성물을 생성하기 위하여, 본원에 기재된 화합물 100 ㎎을 분말 혼합 당 420 ㎎, 라이트 콘 시럽 1.6 ㎖, 증류수 2.4 ㎖ 및 민트 추출물 0.42 ㎖와 혼합한다. 협측 투여에 적합한 로젠지를 형성하기 위하여 혼합물을 가볍게 혼합하고, 몰드에 붓는다.
실시예 18
흡입 조성물
흡입 전달을 위한 약학적 조성물을 생성하기 위하여, 본원에 기재된 화합물 20 ㎎을 무수 시트르산 50 ㎎ 및 0.9% 염화나트륨 용액 100 ㎖와 혼합한다. 흡입 투여에 적합한 분무기와 같은 흡입 전달 유닛에 혼합물을 혼입한다.
실시예 19
직장 겔 제제
직장 전달용 약학적 조성물을 생성하기 위하여, 본원에 기재된 화합물 100 ㎎을 메틸셀룰로스(1,500 mPa) 2.5 g, 메틸파라벤 100 ㎎, 글리세린 5 g 및 정제수 100 ㎖와 혼합한다. 그후, 직장 투여에 적합한 주사기와 같은 직장 전달 유닛에 생성된 겔 혼합물을 혼입한다.
실시예 20
국소 겔 조성물
약학적 국소 겔 조성물을 생성하기 위하여, 본원에 기재된 화합물 100 ㎎을 히드록시프로필 셀룰로스 1.75 g, 프로필렌 글리콜 10 ㎖, 이소프로필 미리스테이트 10 ㎖ 및 정제된 알콜 USP 100 ㎖와 혼합한다. 그후, 국소 투여에 적합한 튜브와 같은 용기에 생성된 겔 혼합물을 혼입한다.
실시예 21
안과용 액제 조성물
안과용 액제 조성물을 생성하기 위하여, 본원에 기재된 화합물 100 ㎎을 정제수 100 ㎖ 중의 NaCl 0.9 g과 혼합하고, 0.2 미크론 필터를 사용하여 여과하였다. 그후, 안과용 투여에 적합한 점안액 용기와 같은 안과용 전달 유닛에 생성된 등장성 용액을 혼입한다.
본 발명의 바람직한 실시양태를 본원에 제시 및 기재하였으나, 그러한 실시양태는 단지 예로서 제공한다는 것은 당업자에게 자명할 것이다. 이제, 다양한 변형예, 수정예 및 치환예는 본 발명으로부터 벗어남이 없이 당업자가 도출할 것이다. 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안은 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 하기의 특허청구범위는 본 발명의 범주를 정의하며 그리고 그러한 이들 특허청구범위내의 방법 및 구조 및 이의 균등예도 이에 포함시키고자 한다.

Claims (31)

  1. 하기 구조식을 갖는 시클로헥사논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사물질, 용매화물 또는 전구약물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 사구체경화증 또는 사구체신염의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물:
    Figure pct00037

    상기 화학식에서, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 산소, NR5 또는 황이고;
    R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이고;
    각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고;
    R4는 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, 할로겐, 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 글루코실이며, 여기서 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴 및 글루코실은 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 할로알킬 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
    각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
    R7은 C1-C8 알킬, OR5 또는 NR5R6이고;
    m은 1 내지 12이고;
    n은 1 내지 12이다.
  2. 하기 구조식을 갖는 시클로헥사논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사물질, 용매화물 또는 전구약물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 신 기능장애 또는 사구체 병변의 약화에 사용하기 위한 약학적 조성물:
    Figure pct00038

    상기 화학식에서, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 산소, NR5 또는 황이고;
    R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이고;
    각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고;
    R4는 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, 할로겐, 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 글루코실이며, 여기서 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴 및 글루코실은 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 할로알킬 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
    각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
    R7은 C1-C8 알킬, OR5 또는 NR5R6이고;
    m은 1 내지 12이고;
    n은 1 내지 12이다.
  3. 하기 구조식을 갖는 시클로헥사논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사물질, 용매화물 또는 전구약물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 신장 핵 인자 E2-관련 인자 2(Nrf2) 활성의 향상에 사용하기 위한 약학적 조성물:
    Figure pct00039

    상기 화학식에서, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 산소, NR5 또는 황이고;
    R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이고;
    각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고;
    R4는 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, 할로겐, 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 글루코실이며, 여기서 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴 및 글루코실은 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 할로알킬 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
    각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
    R7은 C1-C8 알킬, OR5 또는 NR5R6이고;
    m은 1 내지 12이고;
    n은 1 내지 12이다.
  4. 하기 구조식을 갖는 시클로헥사논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사물질, 용매화물 또는 전구약물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 신장 NF-κB 활성화 및/또는 전환 성장 인자(TGF)-β1 단백질 발현의 억제에 사용하기 위한 약학적 조성물:
    Figure pct00040

    상기 화학식에서, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 산소, NR5 또는 황이고;
    R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이고;
    각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고;
    R4는 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, 할로겐, 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 글루코실이며, 여기서 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴 및 글루코실은 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 할로알킬 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
    각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
    R7은 C1-C8 알킬, OR5 또는 NR5R6이고;
    m은 1 내지 12이고;
    n은 1 내지 12이다.
  5. 하기 구조식을 갖는 시클로헥사논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사물질, 용매화물 또는 전구약물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 ROS/NO 및/또는 p47phox의 억제에 사용하기 위한 약학적 조성물:
    Figure pct00041

    상기 화학식에서, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 산소, NR5 또는 황이고;
    R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이고;
    각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고;
    R4는 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, 할로겐, 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 글루코실이며, 여기서 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴 및 글루코실은 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 할로알킬 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
    각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
    R7은 C1-C8 알킬, OR5 또는 NR5R6이고;
    m은 1 내지 12이고;
    n은 1 내지 12이다.
  6. 하기 구조식을 갖는 시클로헥사논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사물질, 용매화물 또는 전구약물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 CD3+/CD69+ T 세포의 감소에 사용하기 위한 약학적 조성물:
    Figure pct00042

    상기 화학식에서, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 산소, NR5 또는 황이고;
    R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이고;
    각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고;
    R4는 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, 할로겐, 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 글루코실이며, 여기서 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴 및 글루코실은 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 할로알킬 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
    각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
    R7은 C1-C8 알킬, OR5 또는 NR5R6이고;
    m은 1 내지 12이고;
    n은 1 내지 12이다.
  7. 하기 구조식을 갖는 시클로헥사논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사물질, 용매화물 또는 전구약물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 신장에서의 글루타티온 퍼옥시다제(GPx) 활성의 향상에 사용하기 위한 약학적 조성물:
    Figure pct00043

    상기 화학식에서, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 산소, NR5 또는 황이고;
    R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이고;
    각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고;
    R4는 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, 할로겐, 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 글루코실이며, 여기서 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴 및 글루코실은 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 할로알킬 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
    각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
    R7은 C1-C8 알킬, OR5 또는 NR5R6이고;
    m은 1 내지 12이고;
    n은 1 내지 12이다.
  8. 하기 구조식을 갖는 시클로헥사논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사물질, 용매화물 또는 전구약물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 전-염증성 사이토카인의 감소에 사용하기 위한 약학적 조성물:
    Figure pct00044

    상기 화학식에서, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 산소, NR5 또는 황이고;
    R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이고;
    각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고;
    R4는 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, 할로겐, 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 글루코실이며, 여기서 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴 및 글루코실은 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 할로알킬 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
    각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
    R7은 C1-C8 알킬, OR5 또는 NR5R6이고;
    m은 1 내지 12이고;
    n은 1 내지 12이다.
  9. 제8항에 있어서, 전-염증성 사이토카인이 MCP-1, IL-6, IL-1β, IL-18 또는 이의 조합을 포함하는 것인 조성물.
  10. 하기 구조식을 갖는 시클로헥사논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사물질, 용매화물 또는 전구약물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 신장에서의 신장 카스파제-1 단백질 발현의 감소 및/또는 신장 NLRP3 활성화의 억제에 사용하기 위한 약학적 조성물:
    Figure pct00045

    상기 화학식에서, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 산소, NR5 또는 황이고;
    R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이고;
    각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고;
    R4는 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, 할로겐, 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 글루코실이며, 여기서 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴 및 글루코실은 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 할로알킬 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
    각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
    R7은 C1-C8 알킬, OR5 또는 NR5R6이고;
    m은 1 내지 12이고;
    n은 1 내지 12이다.
  11. 하기 구조식을 갖는 시클로헥사논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사물질, 용매화물 또는 전구약물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 신장에서의 신장 NF-κB 레벨의 감소에 사용하기 위한 약학적 조성물:
    Figure pct00046

    상기 화학식에서, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 산소, NR5 또는 황이고;
    R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이고;
    각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고;
    R4는 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, 할로겐, 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 글루코실이며, 여기서 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴 및 글루코실은 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 할로알킬 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
    각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
    R7은 C1-C8 알킬, OR5 또는 NR5R6이고;
    m은 1 내지 12이고;
    n은 1 내지 12이다.
  12. 하기 구조식을 갖는 시클로헥사논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사물질, 용매화물 또는 전구약물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 신장에서의 아폽토시스의 억제에 사용하기 위한 약학적 조성물:
    Figure pct00047

    상기 화학식에서, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 산소, NR5 또는 황이고;
    R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이고;
    각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고;
    R4는 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, 할로겐, 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 글루코실이며, 여기서 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴 및 글루코실은 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 할로알킬 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
    각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
    R7은 C1-C8 알킬, OR5 또는 NR5R6이고;
    m은 1 내지 12이고;
    n은 1 내지 12이다.
  13. 신장에서의 TGF-β1 단백질 및 콜라겐 I, III 및 IV 단백질 축적의 발현 레벨을 감소시키는 하기 구조식을 갖는 시클로헥사논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사물질, 용매화물 또는 전구약물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 사구체경화증 및/또는 사구체신염으로부터 신장의 보호 또는 예방에 사용하기 위한 약학적 조성물:
    Figure pct00048

    상기 화학식에서, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 산소, NR5 또는 황이고;
    R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이고;
    각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고;
    R4는 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, 할로겐, 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 글루코실이며, 여기서 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴 및 글루코실은 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 할로알킬 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
    각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
    R7은 C1-C8 알킬, OR5 또는 NR5R6이고;
    m은 1 내지 12이고;
    n은 1 내지 12이다.
  14. 신장에서 (i) Nrf2 활성을 향상시키고/시키거나 (ii) NF-κB-의존성 염증성 및 TGF-β1-매개 섬유증을 억제하는 하기 구조식을 갖는 시클로헥사논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사물질, 용매화물 또는 전구약물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 국소분절 사구체경화증(FSGS)의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물:
    Figure pct00049

    상기 화학식에서, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 산소, NR5 또는 황이고;
    R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이고;
    각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고;
    R4는 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, 할로겐, 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 글루코실이며, 여기서 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴 및 글루코실은 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 할로알킬 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
    각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
    R7은 C1-C8 알킬, OR5 또는 NR5R6이고;
    m은 1 내지 12이고;
    n은 1 내지 12이다.
  15. (i) 신장 NLRP3 인플라마좀 활성화를 차단하고/하거나 (ii) T 세포 활성화에서의 증가를 억제하는 하기 구조식을 갖는 시클로헥사논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사물질, 용매화물 또는 전구약물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 사구체신염의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물:
    Figure pct00050

    상기 화학식에서, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 산소, NR5 또는 황이고;
    R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이고;
    각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고;
    R4는 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, 할로겐, 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 글루코실이며, 여기서 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴 및 글루코실은 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 할로알킬 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
    각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
    R7은 C1-C8 알킬, OR5 또는 NR5R6이고;
    m은 1 내지 12이고;
    n은 1 내지 12이다.
  16. 하기 구조식을 갖는 시클로헥사논 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사물질, 용매화물 또는 전구약물의 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서의 면역글로불린 A 신장병증(IgAN)의 완화를 유지하는데 사용하기 위한 약학적 조성물:
    Figure pct00051

    상기 화학식에서, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 산소, NR5 또는 황이고;
    R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이고;
    각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고;
    R4는 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, 할로겐, 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 글루코실이며, 여기서 5 또는 6-원 락톤, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴 및 글루코실은 NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 할로알킬 및 C1-C8 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
    각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
    R7은 C1-C8 알킬, OR5 또는 NR5R6이고;
    m은 1 내지 12이고;
    n은 1 내지 12이다.
  17. 제1항에 있어서, 사구체경화증이 국소분절 사구체경화증(FSGS) 또는 결절 사구체경화증인 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 사구체경화증이 국소분절 사구체경화증(FSGS)인 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 사구체신염이 면역글로불린 A 신장병증(IgAN)인 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 상기 시클로헥사논 화합물이 산화 스트레스를 차단하는 것인 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 산화 스트레스가 TGF-β1 및 세포외 기질 단백질 발현을 감소시킴으로써 차단되는 것인 조성물.
  22. 제1항에 있어서, 시클로헥사논 화합물이 피험체에서의 CD3+/CD69+ T 세포 또는 전-염증성 사이토카인을 감소시키는 것인 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 전-염증성 사이토카인이 MCP-1, IL-6, IL-1β, IL-18 또는 이의 조합을 포함하는 것인 조성물.
  24. 제2항에 있어서, 상기 사구체 병변이 상피성 증식 병변(EPHL)을 포함하는 것인 조성물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 우장지버섯(Antrodia camphorata)으로부터 분리되는 것인 조성물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R이 수소 또는 C(=O)CH3인 조성물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소 또는 메틸인 조성물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 또는 메틸인 조성물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 CH2CH=C(CH3)2인 조성물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이
    Figure pct00052
    인 조성물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피험체가 사람인 조성물.
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