CN106132969A - 用于治疗糖尿病和肝病的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本文描述了用于治疗糖尿病、脂肪肝疾病、纤维化疾病如肝和肺纤维化、及肝细胞癌的化合物、组合物及方法。

Description

用于治疗糖尿病和肝病的组合物和方法
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2014年2月14日提交的美国临时申请号61/939,961、2014年4月25日提交的美国临时申请号61/984,225及2014年12月3日提交的美国临时申请号62/086,911的权益，其各自的公开内容清楚地以引用的方式并入本文。
技术领域
本文所述的发明涉及用于治疗糖尿病、脂肪肝疾病、纤维化疾病如肝和肺纤维化、及肝细胞癌的化合物、组合物及方法。
背景及发明概述
糖尿病(DM)，通常称为糖尿病(diabete)，是一组以长期高血糖水平为特征的代谢疾病。如果不经治疗，则糖尿病可导致许多并发症，包括急性并发症，如糖尿病性酮酸中毒和非酮症性高渗性昏迷，以及严重的长期并发症，如心血管疾病、中风、肾衰竭、足部溃疡及对眼睛的损伤。糖尿病一般是因胰腺不能产生足够的胰岛素或体细胞不能对所产生的胰岛素适当地作出反应所致。
存在三种主要类型的糖尿病。1型DM，也称为胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)或幼年型糖尿病，是由胰岛素产生不足引起。2型DM，也称为非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)或成人发作型糖尿病，一般是从胰岛素抗性开始，其中细胞未能适当地对胰岛素作出反应。2型DM可导致1型DM。妊娠期糖尿病，3型，是当不具有糖尿病既往史的孕妇出现高血糖水平时发生。
据估计全世界有3.87亿人患有糖尿病，其中2型糖尿病占约90％的病例。据估计糖尿病每年导致2百万至5百万例死亡。另外，据报道患有糖尿病的人群数量预计将逐年持续地上升。糖尿病的全球经济成本据估计超过6千亿美元，其中美国的糖尿病成本达2千亿美元。
胰岛素是调节葡萄糖从血液摄入大部分体细胞中的重要激素，特别是肝脏、肌肉及脂肪组织。胰岛素缺乏症和/或胰岛素受体不敏感在所有形式的糖尿病中都起着重要作用。身体通过以下途径获得葡萄糖：食物的肠吸收、储存在肝脏中的糖原的分解、及糖异生作用，即在体内由非碳水化合物来源生成葡萄糖。胰岛素通过抑制糖异生作用和/或糖原分解来平衡体内的葡萄糖水平。胰岛素还刺激葡萄糖转运到脂肪和肌细胞中，并且刺激葡萄糖以糖原形式储存在肝脏中。
通常在吃饭之后，响应于升高的血糖水平，由胰腺的胰岛中所见的β-细胞释放胰岛素到血液中。降低的葡萄糖水平导致胰岛素从β-细胞中的释放减少并且出现胰高血糖素介导的糖原向葡萄糖的分解。因此，如果可利用的胰岛素不足，那么细胞由于胰岛素不敏感或胰岛素抗性而对胰岛素的作用反应较差，或者如果胰岛素本身有缺陷，那么葡萄糖不能被适当地吸收或适当地储存在肝脏和肌肉中。净效应是持续高水平的血糖、不良的蛋白质合成、酸中毒及其它代谢障碍，包括糖尿、多尿和体液丧失增加、血容量丧失、脱水及多饮。
在很多情况下，糖尿病是脂肪肝疾病(FLD)的共病，包括例如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。然而，受试者群不是共存的(co-extensive)。
FLD，也称为脂肪肝，是一种可逆性病状，其中甘油三酯脂肪的大空泡经由脂肪变性过程积聚在肝细胞中，这是脂质在细胞内的异常保留。尽管FLD具有多个病因，但两种主要病因包括过量的酒精摄入和肥胖，伴随或不伴随共病胰岛素抗性。据报道FLD还与其它疾病如脂肪代谢障碍一起发生。形态学上，不管什么病因，包括酒精性FLD和非酒精性FLD，FLD一般都示出在不同的阶段中微泡和大泡脂肪的变化。
虽然FLD本身可为可逆性的，但脂肪的积聚还可伴随有进行性肝炎，即一般称为脂肪性肝炎的肝脏炎症并且导致更严重的非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和更严重的NASH。在其中过量的酒精摄入是促成因素的一些情况下，FLD也可称为酒精性脂肪变性，或更严重形式的酒精性脂肪性肝炎(ASH)。
NASH是进行性形式且一般是严重形式的NAFLD，其中过量的脂肪积聚(脂肪变性)与肝细胞损伤、炎症及纤维化共存，这最终导致了肝硬化和肝细胞癌。
一般而言，FLD的病理学是甘油三酯(中性脂肪)的胞质内积聚。在疾病的早期，肝细胞在细胞核周围呈现小脂肪空泡(脂质体)(微泡脂肪变化)。肝细胞中充满多个脂肪滴，其没有取代位于中心处的细胞核。在后期，空泡尺寸增加，将细胞核推向细胞的外围，出现了特征性印戒(signet ring)样外观(大泡性脂肪变化)。这些囊泡轮廓清晰并且在光学上为“空的”，因为脂肪在组织加工期间溶解。大空泡可聚结并产生脂肪囊肿及其它不可逆的病变。据报道大泡性脂肪变性是最常见的FLD形式并且通常与酒精、糖尿病、肥胖及皮质类固醇有关。妊娠期急性脂肪肝和雷氏综合征(Reye's syndrome)是由微泡脂肪变化所引起的严重肝病的实例。一般而言，当肝脏中的脂肪超过5-10重量％时，作出脂肪变性的诊断。
FLD可为一个或多个潜在原因的结果，包括酒精和代谢综合征、糖尿病、高血压、肥胖及血脂异常；代谢因素，如无β脂蛋白血症、糖原储存疾病、韦贝尔克里期琴病(Weber-Christian disease)、妊娠期急性脂肪肝及脂肪代谢障碍；营养因素，如营养不良、完全肠胃外营养、严重重量减轻、再喂养综合征、空肠回肠旁路术、胃旁路术及伴有细菌过度生长的空肠憩室病；药物和毒素因素，如一旦暴露或用胺碘酮、氨甲蝶呤、地尔硫卓、过期四环素、高活性抗逆转录病毒疗法、糖皮质激素、他莫昔芬及环境肝毒素像磷或毒蕈中毒处理时可能发生的；以及其它因素，如炎性肠病、HIV、丙型肝炎(包括第3基因型)、及α1-抗胰蛋白酶缺乏症、及其组合。
脂肪酸代谢的缺陷还可以是FLD发病机理的原因，这可能是由于能量消耗及其燃烧的不平衡，导致脂质储存，或者可为对胰岛素的外周阻力的结果，借此增加脂肪酸从脂肪组织向肝脏的转运。据报道控制负责脂肪酸的氧化和合成的酶的受体分子(PPAR-α、PPAR-γ及SREBP1)的损伤或抑制也有助于脂肪积聚。另外，据报道酒精中毒损伤线粒体及其它细胞结构，从而进一步削弱细胞能量机制。非酒精性FLD可由肝细胞中未发生代谢的能量过量而引起。据报道肝脂肪变性是可逆性的并且在某种程度上是非进行性的，如果潜在因素减少或被除去的话。
在很多情况下，NASH是糖尿病的共病，但受试者群不是共存的。
据报道脂肪性肝炎向酒精性脂肪性肝炎(ASH)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的进展取决于刺激因素的耐久性或严重性。在两个病状中的病理损伤是相似的。然而，炎性反应的程度广泛变化且不一定与脂肪积聚程度有关。脂肪变性(脂质的保留)和脂肪性肝炎的发作可代表FLD进展中的连续阶段。
伴有广泛性炎症和高度脂肪变性的肝脏疾病常常进展成更严重形式的疾病。不同程度的肝细胞气球样变和坏死常常在此阶段出现。肝细胞死亡和炎性反应导致肝星形细胞的活化，这在肝脏纤维化中起重要作用。纤维化程度广泛地变化。据报道窦周纤维化是最常见的，特别在成人中，并且在围绕末梢肝静脉的3区中占优势。
至肝硬化的进一步进展可受脂肪的量和脂肪性肝炎的程度并且受到多种其它致敏因素的影响。在酒精性FLD中，充分地记载了与长期酗酒有关的向肝硬化的转变，但非酒精性FLD中所涉及的过程不太清楚。
最终，未经治疗的脂肪肝疾病(包括NASH)常常发展成肝细胞癌(HCC)。据报道非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)在现代社会中是极其普遍的(15％至45％)。另外，据报道10％至25％的那些病例发生肝纤维化，导致肝硬化、晚期肝病或HCC。迄今为止，单一疗法未被批准用于治疗NAFLD或NASH。因此，对于新型化合物、其药物组合物及使用其来治疗患有脂肪肝疾病的患者的方法存在需要。
肺纤维化或肺瘢痕化是过量的纤维结缔组织(纤维化)在肺中的形成或发展。肺纤维化涉及以纤维化组织逐渐交换正常的肺实质。用瘢痕组织替代正常的肺造成氧弥散量不可逆性减少。另外，降低的顺应性使得肺纤维化成为限制性肺病。它是肺实质所固有的限制性肺病的主要原因。全世界有五百万人受到肺纤维化的影响。据报道，肺纤维化有大范围的发病率和患病率。
肺纤维化可为其它疾病的继发效应。这些疾病大多数被分类成间质性肺病。实例包括自身免疫病症、病毒感染或对肺的其它围观损伤。然而，肺纤维化也可为特发性的，并且在没有任何已知的原因下出现。大部分特发性病例被诊断为特发性肺纤维化。这是被称为寻常型间质性肺炎(UIP)的组织/病理学特点的特征集合的排除性诊断。在任一情况下，都有越来越多的证据表明在患者亚组中的遗传倾向性。例如，已发现表面活性蛋白C(SP-C)中的突变存在于具有肺纤维化病史的一些家族中。
可引起作为继发效应的肺纤维化的疾病和病状包括环境和职业污染物的吸入，如石棉沉着病、矽肺病及对某些气体的暴露；过敏性肺炎，最常由吸入被细菌、真菌或动物制品污染的灰尘引起；吸烟；结缔组织病，如类风湿性关节炎、SLE及硬皮病；累及结缔组织的疾病，如结节病和韦格纳氏(Wegener's)肉芽肿病；以及感染。
作为继发效应的肺纤维化还可由某些药物引起，如胺碘酮、博来霉素(平阳霉素)、白消安、氨甲蝶呤及呋喃妥因。作为继发效应的肺纤维化还可由对胸部的放射疗法引起。
肺纤维化产生瘢痕组织。瘢痕化一旦开始发展便是永久性的。因此，治疗一般限于减缓进展并通过除去或限制潜在原因进行预防。用于特发性肺纤维化的治疗选择极其受限。虽然研究试验正在进行中，但是没有证据显示有药物可以显著治疗此病状。肺移植是严重病例中可用的唯一治疗选择。由于一些类型的肺纤维化可以对皮质类固醇(如强的松)和/或抑制身体免疫系统的其它药物有反应，所以有时开出这类药物的处方以试图减缓导致纤维化的过程。尽管如此，目前不存在已知的用于特发性肺纤维化的治疗或治愈选择。因此，需要新的治疗选择。
本文描述了以上用于治疗患有糖尿病的宿主动物的化合物、其药物组合物及方法和用途。本文还描述了以上用于治疗患有FLD的宿主动物的化合物、其药物组合物及方法和用途。本文还描述了以上用于治疗患有肺纤维化和/或肝纤维化的宿主动物的化合物、其药物组合物及方法和用途，包括预防性治疗肺纤维化和/或肝纤维化。本文还描述了以上用于预防性治疗处于患上HCC的风险中的宿主动物的化合物、其药物组合物及方法和用途。
本文还描述了含有一种或多种本文所述的化合物的药物组合物，包括单位剂量和单位剂型。一方面，所述组合物包含治疗有效量的所述一种或多种用于治疗患有糖尿病、FLD、纤维化疾病和/或HCC的宿主动物(包括预防性治疗肺或肝纤维化和/或预防性治疗HCC)的化合物。应理解的是，所述组合物可包含其它组分和/或成分，包括但不限于其它治疗活性化合物和/或一种或多种载体、稀释剂、赋形剂等、及其组合。在另一实施方案中，本文还描述了使用化合物和药物组合物治疗患有糖尿病、FLD、纤维化疾病和/或HCC的宿主动物的方法，包括预防性治疗肺或肝纤维化和/或预防性治疗HCC。一方面，所述方法包括向患有糖尿病、FLD、纤维化疾病和/或HCC的宿主动物施用本文所述的一种或多种化合物和/或组合物的步骤，包括预防性治疗肺或肝纤维化和/或预防性治疗HCC。另一方面，所述方法包括施用治疗有效量的本文所述的一种或多种化合物和/或组合物用于治疗患有糖尿病、FLD、纤维化疾病和/或HCC的宿主动物，包括预防性治疗肺或肝纤维化和/或预防性治疗HCC。在另一实施方案中，本文还描述了本文所述的化合物和组合物在制造治疗患有糖尿病、FLD、纤维化疾病和/或HCC的宿主动物(包括预防性治疗肺或肝纤维化和/或预防性治疗HCC)的药剂中的用途。一方面，所述药剂包含治疗有效量的本文所述的一种或多种化合物和/或组合物用于治疗患有糖尿病、FLD、纤维化疾病和/或HCC的宿主动物，包括预防性治疗肺或肝纤维化和/或预防性治疗HCC。
应理解的是，用于治疗糖尿病、FLD、纤维化疾病和/或HCC的化合物、组合物及方法和用途可联合其它治疗一起使用，包括治疗潜在病因，如减少酒精的过量消耗、和/或延长含有具有高比例的来自脂质和/或碳水化合物的卡路里的食物的膳食、施用减轻胰岛素抗性、高脂血症和/或诱发重量减轻以改善肝功能的药物。还应理解的是，用于治疗肺纤维化的化合物、组合物及方法和用途可联合其它治疗一起使用，包括治疗潜在病因，如减少对可能导致肺纤维化的物质和材料的暴露、或除去可能导致肺纤维化的条件和情况。本文中还应理解的是，本文所述的化合物可单独或与适用于治疗这类疾病的其它化合物组合使用，包括可通过相同或不同作用模式在治疗上有效的那些化合物。另外，在本文中应理解本文所述的化合物可与为治疗这类疾病的其它症状而施用的其它化合物，如为治疗肥胖等而施用的化合物组合使用。
附图简述
图1示出了在正常的、媒介物治疗及索利霉素治疗的测试动物中的肝脏重量。
图2示出了在正常的、媒介物治疗及索利霉素治疗的测试动物中的全血葡萄糖水平。
图3示出了在正常的、媒介物治疗及索利霉素治疗的测试动物中的血清乳糜微粒水平。
图4示出了在正常的、媒介物治疗及索利霉素治疗的测试动物中的血清VLDL-胆固醇水平。
图5示出了在正常的、媒介物治疗及索利霉素治疗的测试动物中的血清HDL-胆固醇水平。
图6示出了在正常的、媒介物治疗及索利霉素治疗的测试动物中的血清甘油三酯水平。
图7示出了在正常的、媒介物治疗及索利霉素治疗的测试动物中的血浆MIF水平。
图8示出了在正常的、媒介物治疗及索利霉素治疗的测试动物中的NAFLD活性评分(NAS)。
图9示出了在正常的、媒介物治疗及索利霉素治疗的测试动物中的天狼猩红阳性区域。
图10示出了在正常的、媒介物治疗及索利霉素治疗的测试动物中的G6pc mRNA表达水平。
图11示出了在正常的、媒介物治疗及索利霉素治疗的测试动物中的FBP酶mRNA表达水平。
发明详述
已出人意料地发现本文所述的化合物、组合物及方法适用于治疗糖尿病、FLD、纤维化疾病和/或HCC，包括预防性治疗肺或肝纤维化和/或预防性治疗HCC。
本文所述的化合物、组合物、方法及用途出人意料地降低宿主动物中的全血葡萄糖水平。本文所述的化合物、组合物、方法和用途出人意料地减轻患有FLD的宿主动物中的肝重量和/或减小肝脏与体重的比率。本文所述的化合物、组合物、方法及用途出人意料地抑制肝脏中的脂肪积聚，这可能导致在患有FLD的宿主动物中肝脏的浅黄色着色。本文所述的化合物、组合物、方法及用途出人意料地减少、预防或减缓患有FLD的宿主动物中的肝纤维化的发病。本文所述的化合物、组合物、方法及用途出人意料地减少、预防或减缓患有FLD的宿主动物中的肝癌如HCC的发病。本文所述的化合物、组合物、方法及用途出人意料地减少、预防或减缓宿主动物中的肺纤维化的发病。
在本发明的一个说明性实施方案中，化合物、其组合物、及使用上述而进行的治疗方法在本文中描述用于糖尿病。在另一实施方案中，化合物、其组合物、及使用上述而进行的治疗方法在本文中描述用于治疗FLD。在另一实施方案中，FLD选自NAFLD、ASH及NASH、或其组合。在另一实施方案中，FLD为NASH。在另一实施方案中，化合物、其组合物、及使用上述而进行的治疗方法在本文中描述用于治疗糖尿病。在另一实施方案中，糖尿病是1型DM。在另一实施方案中，糖尿病是2型DM。在另一实施方案中，糖尿病是妊娠期DM。在另一实施方案中，化合物、其组合物、及使用上述而进行的治疗方法在本文中描述用于治疗纤维化疾病。在另一实施方案中，化合物、其组合物、及使用上述而进行的治疗方法在本文中描述用于预防性治疗HCC。在另一实施方案中，化合物、其组合物、及使用上述而进行的治疗方法在本文中描述用于预防和/或延迟HCC的发病。
根据本文所述的方法，所述化合物可直接或作为可包含一种或多种载体、稀释剂或赋形剂、或其组合的药物组合物、单位剂量或单位剂型的一部分施用。另外，本文所述的化合物、组合物、单位剂量及单位剂型适用于治疗上述疾病，并且用于制造供治疗上述疾病之用的药剂。
还观察到本文所述的化合物在肝脏组织中积聚。本文所述的化合物出人意料地不引起肝损伤，并且甚至被患有轻度、中度或甚至重度肝功能不全的宿主动物(包括人类)良好地耐受。因此，因为本文所述的化合物可靶向肝脏，所以其适用于治疗肝脏疾病，包括所有类型的FLD。因此，应理解本文所述的发明不包括在治疗剂量下展现高肝毒性的化合物，如可能在高剂量的红霉素或克拉霉素下所发生的。不希望受理论约束，在本文中据信本文所述的化合物的功效并不归因于抗细菌作用，如对肠微生物群落的抗细菌作用。例如，本文所述的化合物不影响革兰氏阴性肠道菌，如肠杆菌科(Enterobacteriaceae)、革兰氏阴性厌氧菌、或产内毒素细菌，并且对肠道菌群具有最小的影响。
还出人意料地发现，在人类研究中，本文所述的化合物及其组合物在肺中积聚并且在肺中、上皮衬液中以及肺巨噬细胞中实现高浓度。在另一实施方案中，化合物、其组合物、及使用上述而进行的治疗方法在本文中描述用于治疗肺纤维化。在另一实施方案中，化合物、其组合物、及使用上述而进行的治疗方法在本文中描述用于预防性治疗，如用于预防和/或延迟肺纤维化的发病。应当理解，在某些情况下，提前注意到宿主动物将暴露于可能导致肺纤维化的条件或材料。在那些情况下，本文所述的化合物、组合物及方法可用于预防性治疗宿主动物以减轻肺纤维化可能发生的程度，或另外，预防这类暴露于引起肺纤维化的条件或材料之后的肺纤维化的发生。不希望受理论约束，在本文中据信这类预防性治疗可减小可能在这类暴露于引起肺纤维化的条件或材料之后发生的炎症的量或程度。
在另一实施方案中，化合物、其组合物、及使用上述而进行的治疗方法在本文中描述用于预防性治疗免疫抑制的宿主动物(包括人类)中的肺纤维化。例如，可向经历或计划接受肺移植的患者施用免疫抑制剂以对抗移植组织的排斥。这类排斥据报道是在炎症和/或纤维化之前或引起炎症和/或纤维化。本文所述的化合物和组合物可在移植手术之前或与移植手术一起向那些患者施用以预防纤维化。
在另一实施方案中，化合物、组合物及方法在本文中描述用于治疗宿主动物中的细支气管炎，包括泛细支气管炎、弥漫性泛细支气管炎(DPB)、支气管扩张等。
本发明的若干说明性实施方案是通过以下条款来描述：
一种组合物、单位剂量或单位剂型，其包含一种或多种下式的化合物
或其药学上可接受的盐、或其羟基或氨基前药；其中：
X为选自由以下组成的组的二价基团：
其中X在每个(*)原子处连接；
W11为羟基或其衍生物；W12为H、或羟基或其衍生物；或者W11和W12与所连接的碳原子一起形成含氧和/或含氮的杂环，其中每个都任选地被取代；
Q为O或(NR,H)；其中R为氢或任选取代的烷基；或者R和W11一起形成缩醛胺醚，如任选取代的1,3-噁嗪；并且Q1为羟基或其衍生物或氨基或其衍生物；
RA为羟基或羟基衍生物、或连接在氧处的糖；并且Z为氢；或者RA和Z与所连接的碳一起形成C＝O基团。
RB为含有氨基的糖；
RC为羟基或其衍生物；或
RC和Q一起形成烯醇醚；或
RC和W12和Q一起形成缩酮；并且
RF为H或F。
前述条款的组合物、单位剂量或单位剂型，其中至少一种化合物具有下式
或其药学上可接受的盐。
前述条款的组合物、单位剂量或单位剂型，其中至少一种化合物具有下式
或其药学上可接受的盐；其中
其中C为H或烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中每个都任选地被取代；
B为键，或者B为任选取代的杂芳基；并且
A为键，或者A为由O、C(O)、CR、CR2及NR、及其组合形成的任选的接头，其中每个R在各情况下独立地选自不存在以形成双键或三键、氢或任选取代的烷基。
前述条款中任一项的组合物、单位剂量或单位剂型，其中至少一种化合物具有下式
或其药学上可接受的盐。
一种用于治疗宿主动物的糖尿病的方法，所述方法包括向所述宿主动物施用有效量的前述条款中任一项的组合物、单位剂量或单位剂型的步骤。
一种用于治疗宿主动物的FLD的方法，所述方法包括向所述宿主动物施用有效量的前述条款中任一项的组合物、单位剂量或单位剂型的步骤。
一种用于治疗宿主动物的NASH的方法，所述方法包括向所述宿主动物施用有效量的前述条款中任一项的组合物、单位剂量或单位剂型的步骤。
一种用于治疗宿主动物的肝纤维化的方法，所述方法包括向所述宿主动物施用有效量的前述条款中任一项的组合物、单位剂量或单位剂型的步骤。
一种用于预防性治疗宿主动物的肝纤维化的方法，所述方法包括向所述宿主动物施用有效量的前述条款中任一项的组合物、单位剂量或单位剂型的步骤。
一种用于预防性治疗宿主动物的HCC的方法，所述方法包括向所述宿主动物施用有效量的前述条款中任一项的组合物、单位剂量或单位剂型的步骤。
一种用于治疗宿主动物的肺纤维化的方法，所述方法包括向所述宿主动物施用有效量的前述条款中任一项的组合物、单位剂量或单位剂型的步骤。
一种用于预防性治疗宿主动物的肺纤维化的方法，所述方法包括向所述宿主动物施用有效量的前述条款中任一项的组合物、单位剂量或单位剂型的步骤。
前述条款中任一项的组合物、单位剂量或单位剂型在制造用于治疗宿主动物的糖尿病的药剂中的用途。
前述条款中任一项的组合物、单位剂量或单位剂型在制造用于治疗宿主动物的FLD的药剂中的用途。
前述条款中任一项的组合物、单位剂量或单位剂型在制造用于治疗宿主动物的NASH的药剂中的用途。
前述条款中任一项的组合物、单位剂量或单位剂型在制造用于治疗或预防性治疗宿主动物的肝纤维化的药剂中的用途。
前述条款中任一项的组合物、单位剂量或单位剂型在制造用于预防性治疗宿主动物的HCC的药剂中的用途。
前述条款中任一项的组合物、单位剂量或单位剂型在制造用于治疗或预防性治疗宿主动物的肺纤维化的药剂中的用途。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中Z为H且RA为羟基或其衍生物。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中Z为H且RA为羟基或酰氧基。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中Z为H且RA为克拉定糖基。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中Z为H且RA不是克拉定糖基。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中Z和RA与所连接的碳一起形成C＝O。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中RB为德糖胺基。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中RB不是德糖胺基。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中RB为德糖胺基衍生物。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中与德糖胺基相比，德糖胺基衍生物具有改性的氢键。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中与德糖胺基相比，德糖胺基衍生物具有改性的碱度。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中与德糖胺基相比，德糖胺基衍生物的氮具有改性的氢键。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中与德糖胺基相比，德糖胺基衍生物的氮具有改性的碱度。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中与德糖胺基相比，德糖胺基衍生物的氧具有改性的氢键。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中RB为O-酰基德糖胺基。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中RB为O-烷基德糖胺基。
前述条款的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述烷基为C2-C18烷基。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中RB为德糖胺基-N-氧化物或脱甲基德糖胺基-N-氧化物。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中RB为脱甲基德糖胺基。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中RB为N-酰基脱甲基德糖胺基。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中RB为N取代的脱甲基德糖胺基，其中所述取代基为乙基、羟乙基、丙基、异丙基、羟丙基、丁基、异丁基、仲丁基、羟基仲丁基、环丁基、环丙基甲基、环戊基甲基或炔丙基。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中RB为N取代的双脱甲基德糖胺基，其中所述取代基为乙基、羟乙基、丙基、异丙基、羟丙基、丁基、异丁基、仲丁基、羟基仲丁基、环丁基、环丙基甲基、环戊基甲基或炔丙基。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述取代基为异丙基、异丁基、环丙基甲基、环戊基甲基或环丁基。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述取代基为异丙基、环丁基、2-羟丙基、或2-羟基-2-甲基丙基。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中RB为N-烷基脱甲基德糖胺基，其中所述烷基为C2-C18烷基。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中RB为脱甲基德糖胺基。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中RB为N-乙基脱甲基德糖胺基。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中RB为N-(2-羟乙基)脱甲基德糖胺基。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中RB为N-炔丙基脱甲基德糖胺基。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中RB为下式的基团
其中每个RN1在各情况下独立地选自H和酰基、及烷基、环烷基、芳基烷基及杂芳基烷基，其中每个都任选地被取代，条件是至少一个RN1不为甲基；或者两个RN1与所连接的氮一起形成含氮的杂环；并且RO为H或酰基、或烷基、环烷基、芳基烷基及杂芳基烷基，其中每个都任选地被取代；或者RO和一个RN1与所连接的原子一起形成含氧和含氮的杂环。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中杂环为5至7元环杂环。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中RN1和RO一起形成噁唑烷酮或下式的亚氨基噁唑烷酮
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中RC为羟基或烷氧基。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中RC为羟基。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中RC为甲氧基。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中RF为F。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中Q1为羟基或其衍生物或氨基或其衍生物。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中Q1为羟基或其衍生物。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中Q1为羟基或酰氧基。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中W11和W12都为羟基。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中W11和W12一起形成碳酸酯。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中W11为OH；且W12为H。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中W11和W12与所连接的碳原子一起形成氨基甲酸酯，其中其氮被式C-B-A-的基团取代，其中C为H或烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中每个都任选地被取代；B为键，或者B为任选取代的杂芳基；并且A为键，或者A为由O、C(O)、CR、CR2及NR、及其组合形成的任选的接头，其中每个R在各情况下独立地选自不存在以形成双键或三键、氢或任选取代的烷基。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中A为亚烷基，如C3-C5亚烷基、或C4亚烷基、或(CH2)4。前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中B为咪唑基团。前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中B为1,2,3-三唑基团。前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中C为任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基。前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中C为任选取代的苯基。前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中C为氨基取代的苯基，如3-氨基取代的苯基。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述化合物为14-环大环。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述化合物为15-环大环。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：索利霉素、罗红霉素、阿奇霉素、氟红霉素及地红霉素、及其药学上可接受的盐、及其组合。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述化合物为罗红霉素或其药学上可接受的盐。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述化合物为索利霉素或其药学上可接受的盐。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述化合物针对红霉素敏感细菌具有约4或更大的平均MIC50。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述化合物针对红霉素敏感细菌具有约8或更大的平均MIC50。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述化合物针对红霉素敏感细菌具有约16或更大的平均MIC50。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述化合物针对红霉素敏感细菌具有约32或更大的平均MIC50。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述化合物基本上是非抗细菌性的或不具有临床上显著的抗细菌活性或功效。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述化合物展现低肝毒性。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述化合物不展现阴性QT效应，如QT和/或tQT延长。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述化合物未将丙氨酸转氨酶(ALT)增至临床上显著水平。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述化合物未将天冬氨酸转氨酶(AST)增至临床上显著水平。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述化合物减少血清乳糜微粒。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述化合物减少血清VLDL-胆固醇。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述化合物减少血清LDL-胆固醇。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述化合物增加血清HDL-胆固醇。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述方法造成全血葡萄糖水平降低。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述方法造成高血糖减轻。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述方法造成肝脏糖异生作用受抑制。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述方法造成肝脏糖异生作用受抑制和/或炎症减轻。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述方法造成葡萄糖-6-磷酸酶(G6pc)的表达(mRNA水平)或水平降低。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述方法造成果糖1,6二磷酸酶(FBP酶)的表达(mRNA水平)或水平降低。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述方法造成肝脏中的脂肪沉积减少。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述方法造成肝脏的浅黄色着色受抑制。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述方法造成肝脏重量减轻。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述方法造成肝脏与体重的比率减小。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述方法造成气球样变减少、肝脏气球样变性减轻和/或气球样变评分降低。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述方法造成气球样变减少约50％、约70％、约80％、约90％、约95％或更多。应当理解，气球样变可以评分0-10来表示，且因此，上述改善百分比是以相应的评分来表示，如1、2、3、4或5等评分的变化。然而，应理解当气球样变减少了仅仅单一指数，如从10至9、从5至4、或从2至1等等时，确立治疗功效。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述方法造成气球样变的基本上完全不存在。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述方法造成脂肪变性减轻。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述方法造成肝纤维化减轻。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述方法造成血浆MIF增加。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述方法造成肺纤维化减轻。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述方法造成嗜中性粒细胞浸润减少。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述宿主动物具有肝功能不全。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述治疗对于将经历或正在经历暴露于放射(如放射疗法)的宿主动物是预防性或治疗性的。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述治疗对于将经历或正在经历暴露于放射(如放射疗法)的癌症患者是预防性或治疗性的。不希望受理论约束，在本文中据信肺实质性炎症伴随放射疗法发生。因此，本文所述的化合物、组合物及方法可在这类治疗之前并在治疗后使用。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述治疗对于将经历免疫抑制疗法和/或肺移植的宿主动物是预防性或治疗性的。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述方法不对总动物体重造成负面影响。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述施用步骤包括约0.1-10、0.1-5或0.3-2mg/kg bid的剂量。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述施用步骤包括约1-600、约5-500、约10-400、约100-400、约200-400、约150-350、约50-300、约100-300、约150-250、约50-200或约100-200mg的日剂量，q.d.或b.i.d施用。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述施用步骤包括约500、约450、约400、约350、约300、约250、约200、约150或约100mg的日剂量，q.d.或b.i.d施用。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述施用步骤包括约300、约275、约260、约240、约225、约200、约175、约150或约125mg的日剂量，q.d.或b.i.d施用。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述施用步骤为每日两次(b.i.d.)。
前述条款中任一项的单位剂量、单位剂型、方法、用途或组合物，其中所述施用步骤为每日一次(q.d)。
在本文中应了解并理解，患有NASH的患者可遭受因NASH所致的心血管死亡而引起的死亡。因此，应理解，需要还具有不引起有害的心血管效应如QT效应的附加特点的化合物。
在另一实施方案中，本文所述的化合物和方法不必联合脂质管理疗法一起使用，如共同施用他汀类等等。
在本文中已发现NASH可通过在某些条件下减轻肝脏的炎症来治疗。在本文中还发现本文所述的化合物减轻肝脏炎症。因此，虽然不希望受理论约束，但在本文中据信化合物在治疗NASH中的功效至少部分是由根据本文所述的组合物和方法施用的化合物的抗炎效应引起。
在本文中还发现本文所述的化合物在肝脏组织中积聚。应当理解，在许多治疗领域中，由于治疗剂的积聚而对肝脏产生副作用的可能性，肝清除是不太需要的途径。然而，已发现在用于治疗本文所述的疾病的治疗性剂量下，本文所述的化合物充分地积聚在肝脏中的程度是有效的而不会高到引起显著副作用的水平。
已发现本文所述的化合物具有有效的抗炎活性。不希望受理论约束，在本文中据信本文所述的化合物、组合物、方法及用途的功效至少部分是由于这种抗炎特性。同样不希望受理论约束，在本文中据信炎症可在引起或加重FLD中所观察到的肝损伤中发挥重要作用。在本文中应理解，选择性抗炎作用可特别有用。
在每个上述和每个下述实施方案及条款中，应理解的是，结构式不仅包括并代表化合物的所有药学上可接受的盐，而且包括化合物结构式的任何及所有水合物和/或溶剂化物。应理解，某些官能团，如羟基、氨基及类似基团与水和/或各种溶剂形成复合物和/或配位化合物，呈化合物的各种物理形式。因此，应理解以上结构式是对这类水合物和/或溶剂化物(包括药学上可接受的溶剂化物)的描述。
在每个上述和每个下述实施方案及条款中，还应理解结构式包括并代表每个可能的异构体，如立体异构体和几何异构体，单独地以及在任何及所有可能的混合物中。在每个上述和每个下述实施方案中，还应理解的是，结构式包括并代表化合物的任何及所有结晶形式、部分结晶形式、以及非结晶和/或无定形形式。
说明性衍生物包括但不限于可由本文所述的化合物以合成方式制备的那些化合物，以及可以与本文所述的那些类似(但在起始材料的选择上不同)的方式制备的那些化合物。应理解的是，这类衍生物可包括本文所述的化合物的前药、包含一个或多个保护基的本文所述的化合物，包括在制备本文所述的其它化合物中使用的化合物。
应理解的是，每个上述和下述实施方案及条款可以化学上相关方式组合以产生本文所述的实施方案的亚组。因此，进一步应理解所有这类亚组也是本文所述的发明的说明性实施方案。
在列举上述和下述实施方案及条款时，应理解的是，描述特点的所有可能的组合、及所有可能的亚类和亚组合。
本文所述的化合物可含有一个或多个手性中心，或可另外能够作为多个立体异构体存在。应理解，在一个实施方案中，本文所述的发明不限于任何特定的立体化学要求，并且所述化合物、以及包含它们的组合物、方法、用途及药剂可为光学纯的，或者可为多种立体异构体混合物中的任一种，包括对映异构体的外消旋及其它混合物、非对映异构体的其它混合物等等。还应理解，立体异构体的这类混合物可包括在一个或多个手性中心处的单一立体化学构型，同时包括在一个或多个其它手性中心处的立体化学构型的混合物。
类似地，本文所述的化合物可包括几何中心，如顺式、反式、E和Z双键。应理解的是，在另一实施方案中，本文所述的发明不限于任何特定的几何异构体要求，并且所述化合物、以及包含它们的组合物、方法、用途及药剂可为纯的，或者可为多种几何异构体混合物中的任一种。还应理解，几何异构体的这类混合物可包括在一个或多个双键处的单一构型，同时包括在一个或多个其它双键处的几何结构的混合物。
如本文所用，术语“烷基”包含碳原子链，其任选地为支链。如本文所用，术语“烯基”和“炔基”各自包含碳原子链，其任选地为支链并且分别包含至少一个双键或三键。应理解，炔基也可包含一个或多个双键。进一步应理解，在某些实施方案中，烷基有利地具有有限的长度，包括C1-C24、C1-C12、C1-C8、C1-C6及C1-C4、和C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6及C2-C4等等。示例性地，这类特别有限长度的烷基可被称为低级烷基，包括C1-C8、C1-C6及C1-C4、和C2-C8、C2-C6及C2-C4等等。进一步应理解，在某些实施方案中，烯基和/或炔基可各自有利地具有有限的长度，包括C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6及C2-C4、和C3-C24、C3-C12、C3-C8、C3-C6及C3-C4等等。示例性地，这类特别有限长度的烯基和/或炔基可被称为低级烯基和/或炔基，包括C2-C8、C2-C6及C2-C4、和C3-C8、C3-C6及C3-C4等等。在本文中应理解，较短的烷基、烯基和/或炔基可向化合物添加更少的亲油性且因此将具有不同的药代动力学行为。在本文所述的发明的实施方案中，应理解，在各情况下，引述烷基是指如本文中所定义的烷基，且任选地低级烷基。在本文所述的发明的实施方案中，应理解，在各情况下，引述烯基是指如本文中所定义的烯基，且任选地低级烯基。在本文所述的发明的实施方案中，应理解，在各情况下，引述炔基是指如本文中所定义的炔基，且任选地低级炔基。说明性烷基、烯基、及炔基是，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等等，以及含有一个或多个双键和/或三键的相应基团，或其组合。
如本文所用，术语“亚烷基”包含二价碳原子链，其任选地为支链。如本文所用，术语“亚烯基”和“亚炔基”包含二价碳原子链，其任选地为支链并且分别包含至少一个双键或三键。应理解，亚炔基也可包含一个或多个双键。进一步应理解，在某些实施方案中，亚烷基有利地具有有限的长度，包括C1-C24、C1-C12、C1-C8、C1-C6及C1-C4、和C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6及C2-C4等等。示例性地，这类特别有限长度的亚烷基可被称为低级亚烷基，包括C1-C8、C1-C6及C1-C4、和C2-C8、C2-C6及C2-C4等等。进一步应理解，在某些实施方案中，亚烯基和/或亚炔基可各自有利地具有有限的长度，包括C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6及C2-C4、和C3-C24、C3-C12、C3-C8、C3-C6及C3-C4等等。示例性地，这类特别有限长度的亚烯基和/或亚炔基可被称为低级亚烯基和/或亚炔基，包括C2-C8、C2-C6及C2-C4、和C3-C8、C3-C6及C3-C4等等。在本文中应理解，较短的亚烷基、亚烯基和/或亚炔基可向化合物添加更少的亲油性且因此将具有不同的药代动力学行为。在本文所述的发明的实施方案中，应理解，在各情况下，引述亚烷基、亚烯基和亚炔基是指如本文中所定义的亚烷基、亚烯基和亚炔基，且任选地低级亚烷基、亚烯基和亚炔基。说明性烷基是，但不限于，亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚戊基、1,2-亚戊基、1,3-亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基等等。
如本文所用，术语“环烷基”包含碳原子链，其任选地为支链，其中链的至少一部分呈环状。应理解，环烷基烷基是环烷基的亚组。应理解，环烷基可以是多环的。说明性环烷基包括但不限于环丙基、环戊基、环己基、2-甲基环丙基、环戊基乙-2-基、金刚烷基等等。如本文所用，术语“环烯基”包含碳原子链，其任选地为支链，并且包含至少一个双键，其中链的至少一部分呈环状。应理解，一个或多个双键可处于环烯基的环状部分和/或环烯基的非环状部分中。应理解，环烯基烷基和环烷基烯基各自是环烯基的亚组。应理解，环烷基可以是多环的。说明性环烯基包括但不限于环戊烯基、环己基乙烯-2-基、环庚烯基丙烯基等等。进一步应理解，形成环烷基和/或环烯基的链有利地具有有限的长度，包括C3-C24、C3-C12、C3-C8、C3-C6及C5-C6。在本文中应理解，分别形成环烷基和/或环烯基的较短的烷基和/或烯基链可向化合物添加更小的亲油性且因此将具有不同的药代动力学行为。
如本文所用，术语“杂烷基”包含含有碳和至少一个杂原子的原子链，并且任选地为支链。说明性杂原子包括氮、氧及硫。在某些变型中，说明性杂原子还包括磷和硒。如本文所用，包含杂环基和杂环的术语“环杂烷基”，包含含有碳及至少一个杂原子(如杂烷基)且任选为支链的原子链，其中链的至少一部分呈环状。说明性杂原子包括氮、氧及硫。在某些变型中，说明性杂原子还包括磷和硒。说明性环杂烷基包括但不限于四氢呋喃基、吡咯啶基、四氢哌喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、奎宁环基等等。
如本文所用，术语“芳基”包含单环和多环芳族碳环基团，其各自可任选被取代。本文所述的说明性芳族碳环基团包括但不限于苯基、萘基等等。如本文所用，术语“杂芳基”包含芳族杂环基团，其各自可任选被取代。说明性芳族杂环基团包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基等等。
如本文所用，术语“氨基”包括基团NH2、烷基氨基及二烷基氨基，其中二烷基氨基中的两个烷基可以相同或不同，即烷基烷基氨基。示例性地，氨基包括甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基等等。另外，应理解当氨基修饰另一个术语或被另一个术语修饰时，如氨基烷基或酰氨基，术语氨基的以上变型包括在其中。示例性地，氨基烷基包括H2N-烷基、甲基氨基烷基、乙基氨基烷基、二甲基氨基烷基、甲基乙基氨基烷基等等。示例性地，酰氨基包括酰基甲基氨基、酰基乙基氨基等等。
如本文所用，术语“氨基及其衍生物”包括如本文所述的氨基、以及烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、杂烷基氨基、杂烯基氨基、杂炔基氨基、环烷基氨基、环烯基氨基、环杂烷基氨基、环杂烯基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、芳基烯基氨基、芳基炔基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、杂芳基烯基氨基、杂芳基炔基氨基、酰氨基等等，其各自任选被取代。术语“氨基衍生物”还包括脲、氨基甲酸酯等等。
如本文所用，术语“羟基及其衍生物”包括OH、以及烷氧基、烯氧基、炔氧基、杂烷氧基、杂烯氧基、杂炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、环杂烷氧基、环杂烯氧基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烯氧基、芳基炔氧基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基烯氧基、杂芳基炔氧基、酰氧基等等，其各自任选被取代。术语“羟基衍生物”还包括氨基甲酸酯等等。
如本文所用，术语“硫基及其衍生物”包括SH、以及烷硫基、烯硫基、炔硫基、杂烷硫基、杂烯硫基、杂炔硫基、环烷硫基、环烯硫基、环杂烷硫基、环杂烯硫基、芳硫基、芳基烷硫基、芳基烯硫基、芳基炔硫基、杂芳硫基、杂芳基烷硫基、杂芳基烯硫基、杂芳基炔硫基、酰硫基等等，其各自任选被取代。术语“硫基衍生物”还包括硫代氨基甲酸酯等等。
如本文所用，术语“酰基”包括甲酰基、以及烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、杂烷基羰基、杂烯基羰基、杂炔基羰基、环烷基羰基、环烯基羰基、环杂烷基羰基、环杂烯基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、芳基烯基羰基、芳基炔基羰基、杂芳基羰基、杂芳基烷基羰基、杂芳基烯基羰基、杂芳基炔基羰基、酰基羰基等等，其各自任选被取代。
如本文所用，术语“羰基及其衍生物”包括基团C(O)、C(S)、C(NH)及其取代的氨基衍生物。
如本文所用，术语“羧酸及其衍生物”包括基团CO2H及其盐、及其酯和酰胺、以及CN。
如本文所用，术语“亚磺酸或其衍生物”包括SO2H及其盐、及其酯和酰胺。
如本文所用，术语“磺酸或其衍生物”包括SO3H及其盐、及其酯和酰胺。
如本文所用，术语“磺酰基”包括烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、杂烷基磺酰基、杂烯基磺酰基、杂炔基磺酰基、环烷基磺酰基、环烯基磺酰基、环杂烷基磺酰基、环杂烯基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、芳基烯基磺酰基、芳基炔基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基烷基磺酰基、杂芳基烯基磺酰基、杂芳基炔基磺酰基、酰基磺酰基等等，其各自任选被取代。
如本文所用，术语“次膦酸或其衍生物”包括P(R)O2H及其盐、及其酯和酰胺，其中R为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂烷基、杂烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其各自任选被取代。
如本文所用，术语“膦酸或其衍生物”包括PO3H2及其盐、及其酯和酰胺。
如本文所用，术语“羟氨基及其衍生物”包括NHOH，以及烷氧基NH烯氧基NH炔氧基NH杂烷氧基NH杂烯氧基NH杂炔氧基NH环烷氧基NH环烯氧基NH环杂烷氧基NH环杂烯氧基NH芳氧基NH芳基烷氧基NH芳基烯氧基NH芳基炔氧基NH杂芳氧基NH杂芳基烷氧基NH杂芳基烯氧基NH杂芳基炔氧基NH酰氧基等等，其各自任选被取代。
如本文所用，术语“肼基及其衍生物”包括烷基NHNH、烯基NHNH、炔基NHNH、杂烷基NHNH、杂烯基NHNH、杂炔基NHNH、环烷基NHNH、环烯基NHNH、环杂烷基NHNH、环杂烯基NHNH、芳基NHNH、芳基烷基NHNH、芳基烯基NHNH、芳基炔基NHNH、杂芳基NHNH、杂芳基烷基NHNH、杂芳基烯基NHNH、杂芳基炔基NHNH、酰基NHNH等等，其各自任选被取代。
如本文所用的术语“任选取代的”包括在任选取代的基团上用其它官能团置换氢原子。这类其它官能团示例性地包括但不限于氨基、羟基、卤基、硫醇、烷基、卤烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基、硝基、磺酸及其衍生物、羧酸及其衍生物等等。示例性地，氨基、羟基、硫醇、烷基、卤烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基和/或磺酸中的任一者任选被取代。
如本文所用，术语“任选取代的芳基”和“任选取代的杂芳基”包括在任选取代的芳基或杂芳基上用其它官能团置换氢原子。这类其它官能团，在本文中也分别称为芳基取代基或杂芳基取代基，示例性地包括但不限于氨基、羟基、卤基、硫基、烷基、卤烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基、硝基、磺酸及其衍生物、羧酸及其衍生物等等。示例性地，氨基、羟基、硫基、烷基、卤烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基和/或磺酸中的任一者任选被取代。
示例性取代基包括但不限于基团-(CH2)xZX，其中x为0-6的整数并且ZX选自卤素、羟基、烷酰氧基，包括C1-C6烷酰氧基、任选取代的芳酰氧基、烷基，包括C1-C6烷基、烷氧基，包括C1-C6烷氧基、环烷基，包括C3-C8环烷基、环烷氧基，包括C3-C8环烷氧基、烯基，包括C2-C6烯基、炔基，包括C2-C6炔基、卤烷基，包括C1-C6卤烷基、卤烷氧基，包括C1-C6卤烷氧基、卤环烷基，包括C3-C8卤环烷基、卤环烷氧基，包括C3-C8卤环烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基、烷基羰基氨基、N-(C1-C6烷基)烷基羰基氨基、氨基烷基、C1-C6烷基氨基烷基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、N-(C1-C6烷基)烷基羰基氨基烷基、氰基及硝基；或ZX选自-CO2R4和-CONR5R6，其中R4、R5及R6在每次出现时各自独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基及杂芳基-C1-C6烷基。
如本文所用的术语“前药”一般指当向生物系统施用时由于一个或多个自发的化学反应、酶催化的化学反应和/或代谢化学反应或其组合而生成生物活性化合物的任何化合物。在体内，前药通常受到酶(如酯酶、酰胺酶、磷酸酶等)、简单生化、或其它体内过程的作用以释放或再生出药理学活性更强的药物。此活化可通过内源性宿主酶或在施用前药之前、之后或期间向宿主施用的非内源性酶的作用而发生。前药使用的其它细节描述于美国专利号5,627,165中。应当理解，一旦实现了目标如靶向递送、安全性、稳定性等等，前药便有利地转化为原始药物，然后接着快速消除形成前药的基团的释放的剩余部分。
前药可通过将最终在体内分解的基团连接至化合物上存在的一个或多个官能团如-OH-、-SH、-CO2H、-NR2而从本文所述的化合物制备。说明性前药包括但不限于羧酸酯，其中基团为烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基；以及羟基、硫醇和胺的酯，其中所连接的基团为酰基、烷氧羰基、氨基羰基、磷酸酯或硫酸酯。说明性酯，也称为活性酯，包括但不限于1-茚满基、N-氧基琥珀酰亚胺；酰氧基烷基，如乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、β-乙酰氧基乙基、β-新戊酰氧基乙基、1-(环己基羰氧基)丙-1-基、(1-氨乙基)羰氧基甲基等等；烷氧基羰基氧基烷基，如乙氧基羰基氧基甲基、α-乙氧基羰基氧基乙基、β-乙氧基羰基氧基乙基等等；二烷基氨基烷基，包括二(低级烷基)氨基烷基，如二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基甲基、二乙基氨基乙基等等；2-(烷氧羰基)-2-烯基，如2-(异丁氧基羰基)戊-2-烯基、2-(乙氧羰基)丁-2-烯基等等；以及内酯基团，如酞基、二甲氧基酞基等等。
其它说明性前药含有化学部分如酰胺或磷基团，用于提高本文所述的化合物的溶解度和/或稳定性。氨基的其它说明性前药包括但不限于(C3-C20)烷酰基；卤基-(C3-C20)烷酰基；(C3-C20)烯酰基；(C4-C7)环烷酰基；(C3-C6)-环烷基(C2-C16)烷酰基；任选取代的芳酰基，如未被取代的芳酰基或被1至3个选自由以下组成的组的取代基取代的芳酰基：卤素、氰基、三氟甲磺酰氧基、(C1-C3)烷基及(C1-C3)烷氧基，其各自任选地进一步被1至3个卤素原子中的一个或多个取代；任选取代的芳基(C2-C16)烷酰基和任选取代的杂芳基(C2-C16)烷酰基，如未被取代的或被1至3个选自由以下组成的组的取代基取代的芳基或杂芳基：卤素、(C1-C3)烷基及(C1-C3)烷氧基，其各自任选地进一步被1至3个卤素原子取代；及任选取代的杂芳基烷酰基，其在杂芳基部分中具有1至3个选自O、S及N的杂原子且在烷酰基部分中具有2至10个碳原子，如未被取代的或被1至3个选自由以下组成的组的取代基取代的杂芳基：卤素、氰基、三氟甲磺酰氧基、(C1-C3)烷基及(C1-C3)烷氧基，其各自任选地进一步被1至3个卤素原子取代。所说明的基团仅是示例性的，而非穷举性的，并且可通过常规方法来制备。
应当理解前药本身未必具有显著的生物活性，但相反在体内施用之后将经历一个或多个自发的化学反应、酶催化的化学反应和/或代谢化学反应、或其组合以产生本文所述的化合物，所述化合物具有生物活性或为生物活性化合物的前体。然而，应了解，在一些情况下，前药具有生物活性。还应了解，前药可经常用来通过改善口服生物利用度、药代动力学半衰期等等来改善药物功效或安全性。前药还指本文所述的化合物的衍生物，其包含只是掩盖不合需要的药物特性或改善药物递送的基团。举例来说，本文所述的一种或多种化合物可展现不合需要的特性，该特性有利地被抑制或减至最小，其可能在临床药物应用中变成药理学、制药学或药代动力学屏障，如低的口服药物吸收、部位特异性的缺乏、化学不稳定性、毒性、以及不良的患者接受度(不良的味道、气味、注射部位处的疼痛等等)等等。在本文中应了解，前药或使用可逆衍生物的其它策略可适用于优化药物的临床应用。
如本文所用，术语“离去基团”是指在其所连接的原子上生成亲电子位点以使得亲核试剂可添加到原子上的亲电子位点的反应性官能团。说明性离去基团包括但不限于卤素、任选取代的苯酚、酰氧基、磺酰氧基等等。应理解，这类离去基团可在烷基、酰基等上。这类离去基团在本文中还可称为活化基团，如当离去基团存在于酰基上时。另外，常规的肽、酰胺、及酯偶合剂如但不限于PyBop、BOP-Cl、BOP、五氟苯酚、异丁基氯甲酸酯等等形成各种中间体，包括在羰基上的如本文所定义的离去基团。
应理解的是，在本文所公开的每个情况下，对于任何变量的整数范围的引述表示所引述范围、在该范围内的每个单独成员、以及该变量的每个可能的子范围。举例来说，对n为0至8的整数的引述表示该范围，0、1、2、3、4、5、6、7及8的单独和可选值，如n为0，或n为1，或n为2等。另外，对n为0至8的整数的引述还表示每一个和每个子范围，其各自可成为进一步的实施方案的基础，如n为1至8、1至7、1至6、2至8、2至7、1至3、2至4等的整数。
如本文所用，术语“组合物”一般是指包含规定量的特定成分的任何产物，以及由规定量的特定成分的组合直接或间接地产生的任何产物。应理解的是，本文所述的组合物可由本文所述的分离的化合物或由本文所述化合物的盐、溶液、水合物、溶剂化物及其它形式制备。还应理解，所述组合物可由本文所述化合物的各种无定形、非无定形、部分结晶、结晶和/或其它形态形式制备。还应理解，所述组合物可由本文所述化合物的各种水合物和/或溶剂化物制备。因此，引述本文所述化合物的这类药物组合物应被理解为包括本文所述化合物的各种形态形式和/或溶剂化物或水合物形式中的每一种或任何组合。另外，应理解所述组合物可由本文所述化合物的各种共晶体制备。
示例性地，组合物可包含一种或多种载体、稀释剂和/或赋形剂。本文所述的化合物、或含有其的组合物可以治疗有效量，以适于本文所述方法的任何常规剂型被配制。本文所述的化合物、或含有其的组合物(包括这类制剂)可通过本文所述方法的广泛多种常规途径，且以广泛多种剂量形式，利用已知操作(一般参见Remington:The Science andPractice of Pharmacy,(第21版,2005))来施用。
如本文所用的术语“治疗有效量”是指在由研究人员、兽医、医生或其它临床医师所寻求的组织系统、动物或人中引起生物或药物反应(包括减轻所治疗的疾病或病症的症状)的活性化合物或药剂的量。一方面，治疗有效量是以可适于任何医疗的合理的效益/风险比治疗或减轻疾病或疾病的症状的量。然而，应理解的是本文所述化合物和组合物的每日总使用量可由主治医师在合理的医学判断范围内决定。对于任何具体患者的特定治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和该病症的严重性；所采用的特定化合物的活性；所用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别及饮食；所用特定化合物的施用时间、施用途径及排泄速率；治疗的持续时间；与所用的特定化合物组合或同时使用的药物；以及为研究人员、兽医、医生或一般技术的其它临床医师所熟知的类似因素。
还应了解治疗有效量，不管是指单一疗法或组合疗法，都根据可能在本文所述的一种或多种化合物的施用期间出现的任何毒性或其它不希望的副作用而被有利地选择。此外，应当理解，本文所述的共同治疗可允许施用较低剂量的显示这种毒性或其它不希望的副作用的化合物，其中那些较低剂量低于毒性阈值或与另外将在共同治疗不存在下所施用的相比在治疗窗中的下限。
除本文所述的说明性剂量和给药方案之外，应理解本文所述化合物的任一种或混合物的有效量可由主诊医师或内科医师通过利用已知技术和/或通过观察在类似情况下获得的结果容易地确定。在确定有效量或剂量时，主诊医师或内科医师考虑了许多因素，包括但不限于哺乳动物的种类(包括人)、其体型大小、年龄及一般健康状况、所涉及的特定疾病或病症、疾病或病症的受累程度或严重性、个体患者的反应、所施用的特定化合物、施用模式、所施用制剂的生物利用度特征、所选的给药方案、同期药物的使用、及其它有关状况。
要求保护的组合的每种化合物的剂量取决于若干因素，包括：施用方法、所治疗的病状、病状严重性、病状是否将被治疗或预防、以及有待治疗的人的年龄、体重及健康状况。另外，有关特定患者的药物基因组学(基因型对治疗剂的药代动力学、药效学或功效概况的影响)信息可影响所用的剂量。
应理解，在本文所述的方法中，共同施用或组合的单个组分可通过任何合适的方法，同时、共同、连续、单独或以单一药物制剂施用。当共同施用的化合物或组合物以单独的剂型施用时，对于每种化合物每天施用的剂量数量可以相同或不同。所述化合物或组合物可经由相同或不同的施用途径施用。所述化合物或组合物可根据同时或交替的方案，在治疗过程期间的相同或不同时间，以分开或单一形式同时施用。
如本文所用的术语“施用”包括将本文所述的化合物和组合物引入宿主动物中的所有手段，包括但不限于口服(po)、静脉内(iv)、肌内(im)、皮下(sc)、经皮、吸入、颊内、眼部、舌下、阴道、直肠等等。本文所述的化合物和组合物可以含有常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂和/或媒介物的单位剂型和/或制剂施用。
用于口服的说明性形式包括片剂、胶囊、酏剂、糖浆剂等等。
用于肠胃外施用的说明性途径包括静脉内、动脉内、腹膜内、硬膜外、尿道内、胸骨内、肌内和皮下、以及肠胃外施用的任何其它本领域认可的途径。
示例性地，施用包括全身和局部使用，如当局部地施用于疾病、损伤或缺陷部位、或特定的器官或组织系统时。说明性局部施用可在开放手术期间或当疾病、损伤或缺陷部位可达时的其它操作期间进行。或者，局部施用可使用肠胃外递送进行，其中本文所述的化合物或组合物局部地沉积在所治疗的宿主动物中的该部位而不会一般分配到多个其它非靶部位。进一步应了解，局部施用可直接在损伤部位中或局部地在周围组织中。本文中还描述了关于局部递送到特定的组织类型如器官等的类似变型。
取决于本文所述的疾病、施用途径和/或化合物和/或组合物是否局部或全身施用，本文中考虑了大范围的容许剂量，包括落在约1μg/kg至约1g/kg范围内的剂量。剂量可为单次或分次的，并且可根据广泛多种方案施用，包括每天一次、每天两次、每天三次、或甚至每隔一天一次、每周一次、每月一次、每季度一次等等。在这些情况的每一个中，应理解本文所述的治疗有效量对应于施用实例，或可选地对应于总每日、每周、每月或每季度剂量，如由给药方案所确定。
本文所述的化合物、组合物及使用本文所述的一种或多种化合物治疗或改善FLD或肺纤维化的一个或多个效应的方法的有效用途可基于动物模型，如疾病的鼠、犬、猪及非人灵长类动物模型。举例来说，应理解人的FLD或肺纤维化可以功能丧失和/或症状发展为特征，其各自都可在动物，如小鼠及其它替代测试动物(如本文所述的那些)中引发。
以下实施例进一步说明本发明的具体实施方案；然而，以下说明性实施例不应被解释为以任何方式限制本发明。
实施例
实施例。在本文中使用以下缩写：丙氨酸转氨酶(ALT)；苏木精和曙红(HE)；高脂饮食(HFD)；鼠白血病病毒逆转录酶(MMLV-RT)；非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)；NAFLD活动性评分(NAS)；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；标准偏差(SD)；不含特定病原体(SPF)；Stelic动物模型(STAM)；以及链脲霉素(STZ)。
实施例。示例性地，将测试化合物在媒介物中，如在0.5％甲基纤维素+0.2％80中配制，并且经口施用，如以每剂量10mL/kg的体积。
实施例。NASH-HCC(STAMTM)模型。C57BL/6(妊娠15日的雌性)小鼠是获自CharlesRiver Laboratories Japan(Kanagawa,Japan)。为研究选出雄性幼仔。通过在出生之后2天单次皮下注射200μg链脲霉素(STZ,Sigma-Aldrich,USA)溶液，然后从4周龄开始喂食HFD(57千卡％脂肪，目录号：HFD32，CLEA Japan,Japan)在雄性小鼠中诱发NASH。在5周龄时，小鼠被分成对照组和一个或多个治疗组(一般每组8只小鼠)。在9周龄时处死动物，并且进行生化、组织及基因表达分析。
研究中使用的所有动物都被圈养并根据当地规定来照料。将测试动物维持在SPF设施中的温度(23±2℃)、湿度(45±10％)、光照(12小时的人造光暗周期；光照从8:00到20:00)及空气交换的控制条件下。在实验室中维持高压(20±4Pa)。将测试动物圈养在聚碳酸酯笼KN-600(Natsume Seisakusho,Japan)中，每笼最多4只小鼠。灭菌的PULMASμ(Material Research Center,Japan)用于铺垫并且每周更换一次。随意供应灭菌的固体HFD，置于笼子之上的金属盖中。从配备有橡皮塞和吸管的水瓶中随意供应纯水。水瓶每周更换一次，清洁并在高压灭菌器中灭菌并且重复利用。
一般而言，升高的NAFLD活动性评分(NAS)≥5，脂肪变性，并且升高的ALT到第6周时明显，NASH到第7周时明显，窦周纤维化到第9周时明显，小结节到第12周时明显，并且HCC到第16周时明显。在本文中应理解，小鼠中的窦周纤维化为人中NASH的模型(Fujii等人,Med Mol Morphol 46:141-152(2013))。
在第5-9周期间(起始于第35±2天)，测试化合物以稀释至10mL/kg的不同剂量并且根据不同的给药方案施用(一般经口)于治疗组(每组8只小鼠)，而第二组(8只小鼠)仅施用媒介物。在第9周处死动物。
实施例。全血和血浆生化的测量。使用LIFE CHECK(EIDIA,Japan)在全血中测量非空腹血糖。对于血浆生化，在具有抗凝剂(Novo-Heparin,Mochida Pharmaceutical,Japan)的聚丙烯试管中收集血液并在4℃下在1,000xg下离心15分钟。收集上清液并且在-80℃下储存直到使用。通过FUJI DRI-CHEM 7000(Fujifilm,Japan)测量血浆ALT水平。血浆胰岛素、MIF及IL-22分别通过超敏感的小鼠胰岛素ELISA试剂盒(Morinaga Institute ofBiological science,Japan)、小鼠巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)ELISA(KamiyaBiomedical,USA)、Quantikine ELISA小鼠/大鼠IL-22免疫测定试剂盒(R&D Systems,USA)来量化。
实施例。血清生化的测量。对于血清生化，在无抗凝剂的聚丙烯试管中收集血液并在室温下孵育30分钟，在4℃下1小时，然后在4℃下在1,000xg下离心15分钟。收集上清液并且储存在-80℃下直到使用。通过Skylight Biotech Inc.(Japan)的HPLC量化血清甘油三酯、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇、VLDL-胆固醇以及乳糜微粒(ULDL)。
实施例。肝脏生化-肝脏甘油三酯含量的测量。肝脏总脂质提取物是通过Folch方法(Folch J.等人,J.Biol.Chem.,1957；226:497)获得。将肝脏样品在氯仿-甲醇(2:1，v/v)中均化并在室温下孵育过夜。在用氯仿-甲醇-水(8:4:3，v/v/v)洗涤之后，将提取物蒸发至干燥并溶于异丙醇中。肝脏甘油三酯(TG)和胆固醇含量分别通过甘油三酯E-测试和胆固醇E-测试(Wako Pure Chemical Industries,Japan)来测量。当甘油三酯含量超过检测极限时，在异丙醇中将提取物稀释2倍。
实施例。组织病理学分析。对于HE染色，对布安溶液(Bouin’s solution)中预固定的左侧肝组织的石蜡块进行切片并且用Lillie-Mayer苏木精(Muto Pure Chemicals,Japan)和曙红溶液(Wako Pure Chemical Industries)染色。根据Kleiner标准(KleinerDE.等人,Hepatology,2005；41:1313)计算NAFLD活动性评分(NAS)。NAS≥5伴有脂肪变性和肝细胞气球样变一般被诊断为NASH。
实施例。为了目测胶原蛋白沉积(纤维化的量度)，使用苦天狼星红溶液(Waldeck,Germany)染色布安固定的左侧肝脏切片。
实施例。对于免疫组织化学(炎症的量度)，从包埋在组织-Tek O.C.T.化合物中的冷冻的肝组织上进行切片并且固定于丙酮中。使用0.03％H2O2阻断内源性过氧化物酶活性5分钟，然后用Block Ace(Dainippon Sumitomo Pharma,Japan)孵育10分钟。将切片用抗F4/80抗体(BMA Biomedicals,Switzerland)的200倍稀释液、抗CK-18抗体(LifeSpanBioSciences,USA)的50倍稀释液或抗Gr-1抗体(培养上清液)在4℃下孵育过夜。F4/80是肝脏中的巨噬细胞和枯否(Kupffer)细胞的标记物；CK-18抗体测量受损的肝细胞中的细胞骨架；并且抗Gr-1抗体测量嗜中性粒细胞反应。在用二级抗体(HRP-山羊抗大鼠抗体，Invitrogen,USA)孵育之后，使用3,3’-二氨基联苯胺/H2O2溶液(Nichirei,Japan)进行酶-底物反应。
实施例。对于纤维化区域的定量分析，使用数字照相机(DFC280；Leica,Germany)在200倍放大率下围绕中央静脉获取天狼星红染色切片的明场图像，并且使用ImageJ软件(美国国立卫生研究院(National Institute of Health),USA)测量5个场/切片中的阳性区域。对于炎症区域的定量分析，使用数字照相机(DFC280；Leica,Germany)在200倍放大率下围绕中央静脉获取F4/80免疫染色切片的明场图像，并且使用ImageJ软件(美国国立卫生研究院,USA)测量5个场/切片中的阳性区域。
实施例。统计检验。在GraphPad Prism 4(GraphPad Software,USA)或等效装置上使用学生t检验进行统计分析。P值<0.05被认为是统计上显著的。当单尾t检验恢复P值<0.10时，假定一种趋势或倾向。结果表示为平均值±SD。媒介物治疗组的统计显著性一般是指与正常组的比较，视情况而定。用本文所述的化合物治疗的组的统计显著性一般是指与媒介物治疗组的比较，视情况而定。
实施例。说明性剂量反应测试组。组1-正常。向八只正常小鼠随意喂食正常饮食，没有任何治疗直到9周龄。组2-媒介物。向八只NASH小鼠经口施用10mL/kg体积的媒介物(0.5％w/v甲基纤维素+0.2％80)，每天两次，从5周龄至9周龄。组3-索利霉素5mg/kg。向八只NASH小鼠在早上经口施用补充有5mg/kg剂量的索利霉素的媒介物且在傍晚经口施用媒介物(5mg/kg/天)，从5周龄至9周龄。组4-索利霉素10mg/kg。向八只NASH小鼠经口施用补充有10mg/kg剂量的索利霉素的媒介物，每天两次(20mg/kg/天)，从5周龄至9周龄。组5-索利霉素25mg/kg。向八只NASH小鼠经口施用补充有25mg/kg剂量的索利霉素的媒介物，每天两次(50mg/kg/天)，从5周龄至9周龄。组6-索利霉素50mg/kg。向八只NASH小鼠经口施用补充有50mg/kg剂量的索利霉素的媒介物，每天一次(50mg/kg/天)，从5周龄至9周龄。
实施例。平均体重。媒介物组显示出与正常组相比处死当天平均体重的显著减少。组4显示出与媒介物组相比平均体重的显著减少。在媒介物组与组3、5或6中的任一组之间在处死当天的平均体重上不存在显著差异。不希望受理论约束，在本文中据信组4中的平均体重的减少与剂量或测试化合物无关，反而，反映了治疗组中的测试动物的低数目。
实施例。肝脏重量。媒介物组显示出与正常组相比平均肝脏重量的显著增加(p<0.001)。平均肝脏重量随着剂量增加倾向于减小，但是在媒介物组与索利霉素5mg/kg组之间在肝脏重量上不存在统计上显著的差异。索利霉素10mg/kg和25mg/kg组与媒介物组相比在平均肝脏重量上显示出显著减小(分别为p<0.01和p<0.001)。观察到索利霉素25mg/kg组的肝脏重量在数值上类似于正常组。不希望受理论约束，在本文中据信本文所述的化合物能治愈此疾病症状。
实施例。肝脏与体重的比率(图1)。媒介物组显示出与正常组相比平均肝脏与体重比率的显著提高(p<0.001)。平均肝脏与体重比率随着剂量增加倾向于减小，但是在媒介物组与索利霉素5mg/kg或10mg/kg组之间在该比率上不存在统计上显著的差异。索利霉素25mg/kg组显示出与媒介物组相比平均肝脏与体重比率的显著降低(p<0.01)。不希望受理论约束，在本文中据信减少的平均肝脏重量指示治疗功效。
值是平均值±SD，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，****p<0.0001
实施例。全血葡萄糖(图2和表1)。媒介物组显示出与正常组相比全血葡萄糖水平的显著提高(p<0.001)。全血葡萄糖水平随着剂量增加倾向于下降，但是在媒介物组与索利霉素5mg/kg或10mg/kg组之间在全血葡萄糖水平上不存在统计上显著的差异。索利霉素25mg/kg组显示出与媒介物组相比全血葡萄糖水平的显著降低(p<0.05)。另外，所观察到的降低不伴随胰岛素的增加。不希望受理论约束，在本文中据信没有胰岛素增加的全血葡萄糖水平的降低指示用于治疗糖尿病的治疗功效。
实施例。血浆ALT(表1)。据报道血浆ALT是肝损伤的指标。在媒介物组中的血浆ALT水平与正常组相比倾向于提高。在媒介物组与索利霉素组(组3-6)的任何剂量之间在血浆ALT水平上不存在显著差异。不希望受理论约束，在本文中据信本文所述的化合物对ALT不具有实质性作用，这又将导致不希望的副作用。
实施例。血清乳糜微粒(图3和表1)。媒介物组中的血清乳糜微粒水平与正常组相比显著地提高(p<0.001)。血清乳糜微粒水平随着剂量增加倾向于下降，但是在媒介物组与索利霉素5mg/kg或10mg/kg组之间在血清乳糜微粒水平上不存在统计上显著的差异。在索利霉素25mg/kg组中的血清乳糜微粒水平与媒介物组相比显著降低(p<0.05)。不希望受理论约束，在本文中据信降低的血清乳糜微粒水平指示治疗功效。
实施例。血清VLDL-胆固醇(图4和表1)。媒介物组中的血清VLDL-胆固醇水平与正常组相比显著地提高(p<0.05)。血清VLDL-胆固醇水平随着剂量增加倾向于下降，但是在媒介物组与索利霉素5mg/kg或10mg/kg组之间在血清VLDL-胆固醇水平上不存在统计上显著的差异。在索利霉素25mg/kg组中的血清VLDL-胆固醇水平与媒介物组相比显著降低(p<0.05)。不希望受理论约束，在本文中据信降低的血清VLDL-胆固醇水平指示治疗功效。观察到索利霉素25mg/kg组的血清VLDL-胆固醇水平在数值上类似于正常组。不希望受理论约束，在本文中据信本文所述的化合物能治愈此疾病症状。
实施例。血清HDL-胆固醇(图5和表1)。媒介物组中的血清HDL-胆固醇水平与正常组相比显著地提高(p<0.05)。血清HDL-胆固醇水平随着剂量增加倾向于上升，但是在媒介物组与索利霉素5mg/kg、10mg/kg或25mg/kg组之间在血清HDL-胆固醇水平上不存在统计上显著的差异。不希望受理论约束，在本文中据信提高的血清HDL-胆固醇水平指示治疗功效。
实施例。血清甘油三酯(图6和表1)。媒介物组中的血清甘油三酯水平与正常组相比显著地提高(p<0.05)。血清甘油三酯水平随着剂量增加倾向于下降，但是在媒介物组与索利霉素5mg/kg或10mg/kg组之间在血清甘油三酯水平上不存在统计上显著的差异。在索利霉素25mg/kg组中的血清甘油三酯水平与媒介物组相比显著降低(p<0.01)。不希望受理论约束，在本文中据信降低的血清甘油三酯水平指示治疗功效。观察到索利霉素25mg/kg组的血清甘油三酯水平在数值上类似于正常组。不希望受理论约束，在本文中据信本文所述的化合物能治愈此疾病症状。
实施例。肝脏甘油三酯含量(表1)。媒介物组中的肝脏甘油三酯含量与正常组相比显著地增加(p<0.001)。肝脏甘油三酯含量随着剂量增加倾向于下降，但是在媒介物组与索利霉素组的任何剂量(组3-6)之间在肝脏甘油三酯含量上不存在统计上显著的差异。不希望受理论约束，在本文中据信降低的肝脏甘油三酯水平指示治疗功效。
实施例。血浆胰岛素(表1)。媒介物组中的血浆胰岛素水平与正常组相比显著地降低(p<0.01)。在媒介物组与索利霉素组的任何剂量之间在血浆胰岛素水平上不存在统计上显著的差异。不希望受理论约束，在本文中据信本文所述的化合物通过胰岛素非依赖性过程，如通过抑制糖异生作用实现血糖水平的下降。
实施例。血浆MIF(图7和表1)。在媒介物组与正常组之间在血浆MIF水平上不存在显著差异。血浆MIF水平随着剂量增加倾向于上升，但是在媒介物组与索利霉素5mg/kg或10mg/kg组之间在血浆MIF水平上不存在统计上显著的差异。在索利霉素25mg/kg组中的血浆MIF水平与媒介物组相比显著提高(p<0.01)。据报道MIF是重要的先天免疫调节剂。在免疫应答中，白细胞将MIF释放到血流中。循环的MIF结合至其它免疫细胞上的CD74以触发急性免疫应答。不希望受理论约束，在本文中据信MIF水平是炎症发展和/或进展的阳性预后与诊断指标。另外，虽然不希望受理论约束，但在本文中据信MIF水平是纤维化(包括肝纤维化)发展和/或进展的阳性预后与诊断指标。另外，虽然不希望受理论约束，但在本文中据信MIF水平是HCC发展和/或进展的阳性预后与诊断指标。具体说来，据报道降低的MIF水平指示HCC的可能性或存在。另外，虽然不希望受理论约束，但在本文中据信本文中的数据支持以下结论：本文所述的治疗方法通过延迟和/或预防纤维化(包括肝纤维化)的进展或其发展和/或进展的发生在预防性治疗中是有效的。另外，虽然不希望受理论约束，但在本文中据信本文中的数据支持以下结论：本文所述的治疗方法通过延迟和/或预防HCC的进展或发生在预防性治疗中是有效的。
实施例。血浆IL-22(表1)。媒介物组中的血浆IL-22水平与正常组相比显著地降低(p<0.01)。在媒介物组与索利霉素组的任何剂量之间在血浆IL-22水平上不存在统计上显著的差异。
表1.生化
值为平均值±SD，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，****p<0.0001
实施例。组织学分析(图8)。本文所述的化合物(包括索利霉素)显著地降低STAM小鼠的NAS，如通过减轻脂肪变性、减少肝细胞气球样变以及减轻小叶炎症所测量。因为NAS是用于评价NASH活动性的临床终点之一，所以在治疗组中观察到的变化支持本文所述的化合物在临床上作为抗NASH治疗剂是有效的结论(Sanyal AJ.等人,Hepatology,2011；54:344)。评估HE染色切片的显微照片。来自媒介物组的肝脏切片展现严重的微泡和大泡脂肪沉积、肝细胞气球样变及炎性细胞浸润。与这些观察一致，媒介物组中的NAS与正常组相比显著地增加。组2(仅媒介物)中的所有小鼠都具有NAS>5。在媒介物组与组3之间在NAS上不存在统计上显著的差异。组4-6与媒介物组相比显示肝细胞气球样变和炎性细胞浸润的显著改善，其中NAS显著减少。索利霉素10mg/kg和25mg/kg组的NAS与媒介物组相比显著地减少(分别为p<0.01和p<0.001)。
实施例。天狼星红染色(图9和表2)。评估肝脏的天狼星红染色切片的显微照片。来自媒介物组的肝脏切片显示出与正常组相比在肝小叶的中心周围区域中的胶原蛋白沉积增加。在媒介物组中纤维化区域的百分比(天狼星红阳性区域)与正常组相比显著地升高(p<0.001)。与媒介物组相比，纤维化区域在组4中倾向于减少，并且在组5和6中显著地减少。纤维化区域随着剂量增加倾向于下降，但是在媒介物组与索利霉素5mg/kg和10mg/kg组之间在纤维化区域上不存在统计上显著的差异。在索利霉素25mg/kg组中的纤维化区域与媒介物组相比显著减小(p<0.05)。不希望受理论约束，在本文中据信在治疗组中观察到的纤维化的适度减少是归因于所有组中低的总体纤维化。在较长期的模型中，纤维化在疾病模型中将更加明显。不希望受理论约束，在本文中据信短期治疗与未治疗的对照相比在纤维化上显示出一致的改善，然而纤维化在模型中在短时间内并非广泛的。然而，当纤维化随着时间增加时，长期治疗与未治疗的对照相比显示持续的改善。不希望受理论约束，在本文中据信减小的纤维化区域指示治疗功效。
表2
*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001
实施例。F4/80免疫组织化学(表2)。F4/80抗原是巨噬细胞限制的细胞表面糖蛋白，其中染色对于巨噬细胞有特异性。评估F4/80免疫染色切片的显微照片。来自媒介物组的肝脏切片显示与正常组相比肝小叶中的F4/80阳性细胞的数量和尺寸的增加。在媒介物组中F4/80阳性区域百分比与正常组相比显著地增加(p<0.001)。在媒介物组与组3-6中任一组之间在F4/80阳性巨噬细胞区域上不存在显著差异。不希望受理论约束，在本文中据信本文所述的化合物对巨噬细胞不具有实质性作用，这又将导致不希望的副作用。据报道索利霉素不影响巨噬细胞群。
实施例。作为嗜中性粒细胞标记物的Gr-1免疫组织化学(图10)。评估Gr-1免疫染色切片的显微照片。来自媒介物组的肝脏切片显示与正常组相比肝小叶中的浸润的Gr-1阳性细胞的增加。在索利霉素治疗组的所有剂量中，与媒介物组相比，Gr-1阳性细胞减少。如本文所述，化合物似乎不能通过抑制巨噬细胞或介导TNFα表达来减少嗜中性粒细胞浸润。不希望受理论约束，在本文中据信嗜中性粒细胞浸润减少指示治疗功效，包括在肝和肺疾病中。
实施例。CK-18免疫组织化学。评估CK-18免疫染色切片的显微照片。来自媒介物组的肝脏切片显示与正常组相比在退行性肝细胞中针对CK-18的高强度的免疫染色。在媒介物组与索利霉素组的任何剂量之间在CK-18免疫染色上不存在明显变化。CK-18是肝脏中的主要中间丝蛋白。增强的CK-18染色反映肝细胞损伤，特别是细胞凋亡。不希望受理论约束，在本文中据信本文所述的化合物对细胞骨架不显示副作用，如由CK-18免疫组织化学所证明。
实施例。定量RT-PCR。根据制造商说明书，使用RNAiso(Takara Bio,Japan)从肝脏样品中提取总RNA。使用含有以下的反应混合物对1μg RNA进行逆转录：4.4mM MgCl2(Roche,Switzerland)、40U RNA酶抑制剂(Toyobo,Japan)、0.5mM dNTP(Promega,USA)、6.28μM随机六聚体(Promega)、5x第一链缓冲液(Promega)、10mM二硫苏糖醇(Invitrogen)以及200U MMLV-RT(Invitrogen)，最终体积为20μL。反应在37℃下进行1小时，然后在99℃下进行5分钟。使用实时PCR DICE和SYBR预混合Taq(Takara Bio)进行实时PCR。为了计算相对mRNA表达水平，将每个基因的表达针对参照基因36B4(基因符号：Rplp0)归一化。PCR引物组描述于共同待审的美国临时申请号62/086,911中，其公开内容以引用的方式并入本文。
实施例。基因表达分析(表3)。
TNF-αmRNA表达水平在媒介物组中与正常组相比显著地上调。在媒介物组与索利霉素组的任何剂量之间在TNF-αmRNA表达水平上不存在显著差异。
MCP-1mRNA表达水平在媒介物组中与正常组相比显著地上调(p<0.001)。MCP-1mRNA表达水平随着剂量增加倾向于下降，但是在媒介物组与索利霉素5mg/kg、10mg/kg或25mg/kg组之间在MCP-1mRNA表达水平上不存在统计上显著的差异。在索利霉素50mg/kgq.d.组中MCP-1mRNA表达水平与媒介物组(归一化的媒介物：1.00±0.42，索利霉素：0.64±0.14)相比在肝脏中MCP-1mRNA表达水平上显示显著的降低。如本文所述，化合物似乎不能通过抑制巨噬细胞或介导TNFα表达来减少MCP-1。不希望受理论约束，在本文中据信MCP-1mRNA表达水平的减少指示治疗功效，包括在肝和肺疾病中。
MMP-9mRNA表达水平在媒介物组中与正常组相比显著地上调。MMP-9mRNA表达水平随着剂量增加倾向于下降，但是在媒介物组与索利霉素5mg/kg、10mg/kg或25mg/kg组之间在MMP-9mRNA表达水平上不存在统计上显著的差异。在索利霉素50mg/kg q.d.组中MMP-9mRNA表达水平与媒介物组(归一化的媒介物：1.00±0.34，索利霉素：0.59±0.25)相比在肝脏中MMP-9mRNA表达水平上显示显著的降低。如本文所述，化合物似乎不能通过抑制巨噬细胞或介导TNFα表达来减少MMP-9。不希望受理论约束，在本文中据信MMP-9mRNA表达水平的减少指示治疗功效，包括在肝和肺疾病中。
1型胶原蛋白mRNA表达水平在媒介物组中与正常组相比显著地上调。在媒介物组与索利霉素组的任何剂量之间在1型胶原蛋白mRNA表达水平上不存在显著差异。不希望受理论约束，在本文中据信本文所述的化合物对细胞骨架不显示副作用，如由1型胶原蛋白mRNA表达水平所证明。
α-SMA mRNA表达水平在媒介物组中与正常组相比显著地上调。在媒介物组与索利霉素组的任何剂量之间在α-SMA mRNA表达水平上不存在显著差异。
TIMP-1mRNA表达水平在媒介物组中与正常组相比倾向于上调。在媒介物组与索利霉素组的任何剂量之间在TIMP-1mRNA表达水平上不存在显著差异。
TGF-βmRNA表达水平在媒介物组中与正常组相比显著地上调。在媒介物组与索利霉素组的任何剂量之间在TGF-βmRNA表达水平上不存在显著差异。
Gck mRNA表达水平在媒介物组中与正常组相比显著地下调。在媒介物组与索利霉素组的任何剂量之间在Gck mRNA表达水平上不存在显著差异。
G6pc mRNA表达水平在媒介物组中与正常组相比显著地上调(p<0.001)(图10)。G6pc mRNA表达水平在索利霉素组的所有剂量中与媒介物组相比显著下调，如表3所示。G6pc(葡萄糖-6-磷酸酶)是催化D-葡萄糖-6-磷酸水解成D-葡萄糖和正磷酸盐的内质网的整合膜蛋白。G6pc是葡萄糖稳态中，即糖异生和糖原分解中的关键酶。不希望受理论约束，在本文中据信降低的G6pc mRNA表达水平指示治疗功效。不希望受理论约束，在本文中据信数据支持以下结论：本文所述的化合物抑制和/或减少糖异生，且因此有效治疗糖尿病。观察到索利霉素25mg/kg组的G6pc mRNA表达水平在数值上类似于正常组。不希望受理论约束，在本文中据信本文所述的化合物能治愈此疾病症状。
Pck1mRNA表达水平在媒介物组中与正常组相比是显著上调的。在媒介物组与索利霉素组的任何剂量之间在Pck1mRNA表达水平上不存在显著差异。
与正常组相比，FBP酶mRNA表达水平在媒介物组中显著上调(p<0.001)(图11)。FBP酶mRNA表达水平在索利霉素组的所有剂量中与媒介物组相比显著下调，如表3所示。FBP酶(果糖二磷酸酶)在糖异生中将果糖-1,6-二磷酸转化为果糖6-磷酸，并且催化在糖酵解中由磷酸果糖激酶催化的反应的逆反应。不希望受理论约束，在本文中据信降低的FBP酶mRNA表达水平指示治疗功效。不希望受理论约束，在本文中据信数据支持以下结论：本文所述的化合物抑制和/或减少糖异生，且因此有效治疗糖尿病。观察到索利霉素25mg/kg组的FBP酶mRNA表达水平在数值上类似于正常组。不希望受理论约束，在本文中据信本文所述的化合物能治愈此疾病症状。
在媒介物组与正常组之间，Glut 2mRNA表达水平未显著不同。在索利霉素10mg/kg组中Glut 2mRNA表达水平与媒介物组相比倾向于下调。在媒介物组与其它索利霉素组之间在Glut 2mRNA表达水平上不存在显著差异。
表3.基因表达分析
对比媒介物组，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001
36B4：核糖体蛋白，大，P0
TNF-α：肿瘤坏死因子，
MCP-1：单核细胞趋化蛋白，趋化因子(C-C基序)配体，
MMP-9：基质金属肽酶9(Mmp9)，
α-SMA：肌动蛋白，α2，平滑肌，主动脉(Acta2)，
TIMP-1：金属蛋白酶组织抑制剂1(Timp1)，转录变体1，
1型胶原蛋白：胶原蛋白，I型，α2(Col1a2)，
TGF-β：转化生长因子，β1(Tgfb1)，
Gck：葡糖激酶(Gck)，
G6pc：葡萄糖-6-磷酸酶，催化(G6pc)，
Pck1：磷酸烯醇丙酮酸羧激酶1，胞质(Pck1)，
FBP酶：果糖二磷酸酶1(Fbp1)，
Glut 2：葡萄糖转运蛋白，2型(Glut 2)TNF：肿瘤坏死因子，MCP：趋化因子(C-C基序)配体，MMP-9：基质金属肽酶9 36B4；核糖体蛋白，大，P0
实施例。在索利霉素治疗下肉眼可见肝脏外观得以改善。从测试动物中移除肝脏并目测评估腔壁侧和内脏侧的着色和大体肉眼可见外观。与正常组相比，媒介物治疗组的肝脏在颜色上明显发黄。黄色着色一般在肝脏的所有部分中大体均匀，并且在腔壁侧和内脏侧上是相似的。随着剂量的增加，索利霉素治疗组的肝脏在颜色上黄度大体较低，并且黄色着色在最高的索利霉素剂量下几乎不存在。在最高的索利霉素剂量组中，腔壁侧与正常组几乎相同颜色。在所有的索利霉素治疗组中，腔壁侧在颜色上比内脏侧的黄度稍微较低。
索利霉素治疗显著地降低全血葡萄糖水平和NAS，证实了其抗NASH作用。在NAS中，论证了索利霉素的剂量反应，25mg/kg(每天两次)的索利霉素与10mg/kg(每天两次，p<0.01)和5mg/kg(n.s.)的索利霉素相比显示更好的效果(p<0.001)。然而，索利霉素不会显著地影响血浆胰岛素。因此，索利霉素用胰岛素非依赖性机制纠正高葡萄糖。不希望受理论约束，在本文中据信索利霉素调节糖异生。不希望受理论约束，在本文中据信索利霉素的葡萄糖降低作用可归因于肝脏中糖异生的抑制，且因此，索利霉素适用于治疗糖尿病。不希望受理论约束，在本文中据信索利霉素治疗在此模型中经由调节葡萄糖和脂质代谢发挥抗NASH和抗纤维化作用。
小叶炎症和肝细胞气球样变评分是索利霉素的抗NASH机制中突出的潜在因素。虽然F4/80和CK-18的区域在测试组之间看起来相似，但嗜中性粒细胞的浸润通过索利霉素的治疗而减少。
在索利霉素(25mg/kg，b.i.d.和50mg/kg，q.d.)下观察到统计上显著的血糖降低。在索利霉素(25mg/kg，b.i.d.)下观察到统计上显著的血清甘油三酯和VLDL-胆固醇水平降低。
在索利霉素(25mg/kg，b.i.d.)下观察到在肝脏中G6pc和FBP酶mRNA表达水平的统计上显著的降低。观察到对于较低剂量(组3-5)的任一组，在TNF-α、MMP-9、Gck、Pck1、Glut2的相对基因表达方面与媒介物治疗的对照相比无显著差异。观察到对于较低剂量(组3-5)的任一组，在与纤维化调节相关的基因(TGF-β、1型胶原蛋白、α-SMA、TIMP-1)的相对基因表达方面与媒介物治疗的对照相比无显著差异。
在索利霉素(25mg/kg，b.i.d.)下观察到统计上显著减少的纤维化，如由天狼星红染色所证明。
实施例。索利霉素在具有肝功能不全的人中的安全性。索利霉素经测定当以高达800mg的剂量施用时在具有轻度、中度及甚至重度肝损伤的人中是充分耐受的。当与给予相同剂量的健康对照相比时，观察到在安全性上无显著差异。相比之下，其它大环内酯如红霉素和克拉霉素据报道对肝脏有毒性，且因此不适于治疗肝脏疾病和或具有肝功能不全的宿主动物。
实施例。索利霉素在具有肝损伤的受试者中的安全性和药代动力学。在具有轻度、中度及重度肝损伤的受试者中与具有正常肝功能的健康受试者(年龄、体重及性别相匹配)相比评估索利霉素的安全性、药代动力学(PK)及蛋白结合。在1期、开放标记的、多剂量研究中，在具有轻度(Child-Pugh A类)、中度(Child-Pugh B类)及重度(Child-Pugh C类)肝损伤的受试者及具有正常肝功能的健康匹配的对照受试者中进行评价。所有受试者在第1天接受800mg的每日一次剂量，然后在第2至5天接受400mg。
招募33名受试者：8名具有轻度损伤(平均Child-Pugh分数5.625)，8名具有中度损伤(平均Child-Pugh分数7.375)，8名具有重度损伤(平均Child-Pugh分数10.625)，且9名健康对照具有正常的肝功能。在2次剂量之后，由于皮疹，一名受试者(健康对照)停止使用研究药物；所有其它受试者(n＝32)完成了研究。总体上，在肝受损群组(轻度n＝1，中度n＝4，重度n＝4)中报告治疗中出现的AE的受试者的数量不大于对照组(n＝4)。最常报告的AE是轻度腹泻和轻度头痛。
索利霉素施用5天之后，在第8天时肝功能测试的基线平均变化在任何群组中都没有临床显著性并且在群组之间没有显著不同。对于ALT(IU/L)，群组的平均(±SD)变化：对照＝2.6±4.47，轻度＝4.0±8.00，中度＝7.8±6.92，重度＝6.3±14.61。对于AST(IU/L)，群组的平均(±SD)变化：对照＝-0.6±2.92，轻度＝0.4±5.93，中度＝0.1±10.56，重度＝5.8±22.44。对于直接胆红素(mg/dL)，群组的平均(±SD)变化：对照＝0.00±0.053，轻度＝0.00±0.076，中度＝0.03±0.046，重度＝0.04±0.207。任何肝功能测试中基线的个体变化均不被视为临床上显著的。
在肝脏受损群组与对照组之间比较第5日的PK参数，并且计算几何平均比率。
在第5天，在任何肝受损群组中都未注意到积聚，然而在重度组中观察到半衰期(h)的增加(对照＝8.9，轻度＝10.2，中度＝10.4，重度＝15.7)。在第5天时平均血浆蛋白结合百分比Cmax没有受轻度或中度肝损伤的显著影响，但在重度群组中稍微下降。
大环内酯类抗生素(像索利霉素)主要通过肝脏依赖性机制代谢和排泄；此研究评估具有慢性肝病的患者中索利霉素的安全性和PK。已观察到大约78％的口服索利霉素被吸收。小于15％未变化的索利霉素排泄于粪便中。还观察到约70％的口服索利霉素通过肝脏代谢和排泄。因此，观察到高肝脏浓度。当向具有轻度、中度或重度肝损伤的患者施用索利霉素时，不需要剂量调整。索利霉素在此患者群中充分耐受并且注意到与健康对照相比在安全性上无显著差异。
实施例。博来霉素诱发的肺损伤。通过博来霉素的单次气管内施用在雌性小鼠中诱发肺炎。将20只小鼠分成两组。从第2天到第6天，一组施用媒介物且另一组施用测试药物，如在100mg/kg的剂量下口服的索利霉素。在本文中应理解，小鼠中100mg/kg一般被认为等效于人中的450-500mg，如480mg剂量。在第7天处死动物。
无病原体的7周龄雌性C57BL/6J小鼠是获自CLEA Japan(Tokyo,Japan)并且允许适应环境至少6天。在第0天，通过使用(Penn-Century,USA)单次气管内施用在0.9％盐水中的硫酸博来霉素(BLM,Nippon Kayaku,Japan)(每只动物50μL体积)诱发20只小鼠发展肺纤维化。在实验期间每天测量个体体重。每天监测小鼠的存活率、临床体征及行为。
此相同的模型可用预防性方案进行，如在炎症诱发之前预先治疗一段时间，例如2天。
实施例。索利霉素减轻由博来霉素诱发的肺损伤所引起的小鼠的炎症。肺纤维化是在管理已接受尤其是用含有博来霉素(BLM)、氨甲蝶呤、环磷酰胺及许多新型试剂的方案的恶性肿瘤化疗的患者中的问题。这些患者易患肺部感染以及来自肺损伤的炎症。已发现索利霉素对细胞因子释放显示很强的作用及优良的抗炎作用。索利霉素在预防肺炎及纤维化的能力上的作用描述于博来霉素诱发的肺炎及纤维化模型中。组1(BLM-媒介物)：从第2天(在BLM施用之前两天)到第6天向十只BLM诱发的肺纤维化模型小鼠以10mL/kg的体积每天一次经口施用媒介物(羧甲基纤维素)。组2(BLM-索利霉素)：从第2天到第6天向十只BLM诱发的肺纤维化模型小鼠以100mg/kg的剂量(溶于0.5％甲基纤维素+0.2％Tween 80媒介物中)每天一次经口施用补充有索利霉素的媒介物。
通过用无菌PBS经由气管冲洗肺三次(每次0.8mL)收集BALF样品。第一灌洗液保持与其它两个分离。在4℃下，在1,000xg下离心BALF 3分钟并且将上清液收集并储存在-80℃下直到使用。将来自第一级分的细胞沉淀和灌洗液的剩余级分汇合。用血球计计数BALF的总细胞数目并且通过用Diff-Quick(Sysmex,Japan)染色细胞离心涂片(cytospinpreparation)来测定细胞差异。对高达约200个细胞进行差示细胞计数。
通过小鼠总MMP-9Quantikine ELISA试剂盒(R&D Systems,USA)量化BALF中的MMP-9。免疫测定具有0.078ng/mL的检测极限。
实施例。组织病理学分析。将预固定在10％中性缓冲的福尔马林中的右肺组织切片并用于苏木精和曙红(HE)染色及马森(Masson's)三色染色。使用用于定量组织分析的Ashcroft评分(4)来评估肺纤维化的程度。
实施例。定量RT-PCR。使用RNAiso(Takara Bio,Japan)从肺样品中提取总RNA。使用含有以下的反应混合物对1μg RNA进行逆转录：4.4mM MgCl2(Roche,Switzerland)、40URNA酶抑制剂(Toyobo,Japan)、0.5mM dNTP(Promega,USA)、6.28μM随机六聚体(Promega)、5x第一链缓冲液(Promega)、10mM二硫苏糖醇(Invitrogen)以及200U MMLV-RT(Invitrogen)，最终体积为20μL。反应在37℃下进行1小时，然后在99℃下进行5分钟。使用实时PCR DICE和SYBR预混合Taq(Takara Bio)进行实时PCR。为了计算相对mRNA表达水平，将每个基因的表达针对参照基因GAPDH的表达进行归一化。
在媒介物组与索利霉素组之间，在任一天时且在处死当天在体重变化上不存在显著差异。
BALF(支气管肺泡灌洗液)分析。用血球计计数BALF中的细胞并且在用Diff-Quik(Sysmex,Japan)染色的细胞离心涂片中测定细胞差异。通过酶联免疫吸附测定(ELISA；目录号MMPT90,R&D Systems,USA)量化来自BALF的上清液中的MMP-9。根据标准方法进行肺切片的组织病理学测定。马森三色染色及Ashcroft评分的估计包括HE染色。使用来自肺的总RNA的基因表达测定是使用针对TNF-α、MCP-1及MMP-9进行的实时RT-PCR分析而获得。
在支气管肺泡灌洗液(BALF)中的细胞总数，特别是淋巴细胞、嗜中性粒细胞及嗜酸性粒细胞的总数，在索利霉素组中与媒介物组相比显著减少。BALF在媒介物组与索利霉素组之间在巨噬细胞数量上不存在显著差异。MMP-9水平在索利霉素组中显示降低倾向(P<0.1)。
实施例。组织学分析：马森三色染色和Ashcroft评分。在媒介物组中，马森三色染色揭示肺的胞间隙中的局灶性纤维化病变。在媒介物组与索利霉素组(媒介物：1.6±0.2，索利霉素：1.4±0.5)之间在Ashcroft评分上不存在显著差异。
实施例。HE-染色。在媒介物组中，HE染色显示出肺泡壁变厚、弥散性肺泡损伤伴有肺泡腔的萎陷和闭塞、以及在肺的肺泡和胞间隙中的炎性细胞浸润。在媒介物组与索利霉素组之间，在肺泡壁变厚、弥散性肺泡损伤以及炎性细胞浸润上不存在明显差异。
实施例。用媒介物或索利霉素50mg/kg q.d.治疗的小鼠的BALF分析
不希望受理论约束，在本文中据信本文所述的化合物关于纤维化的功效可至少部分归因于其减少嗜中性粒细胞计数、MMP-9表达和/或MCP-1表达中的一个或多个的能力。MCP-1和MMP-9参与了炎性细胞的募集。不希望受理论约束，在本文中据信功效不取决于巨噬细胞抑制或TNFα表达的减少。不希望受理论约束，在本文中还据信本文所述的化合物关于纤维化的功效可至少部分归因于其增加TNFα表达的能力。已报道TNFα经由诱发炎性细胞的细胞凋亡来抑制疾病发展(Rodvold,K.A.,M.H.Gotfried,J.G.Still,K.Clark和P.Fernandes.“Comparison of plasma,epithelial lining fluid,and alveolarmacrophage concentrations of solithromycin in healthy adultsubjects.Antimicrob Agts Chemother.2012；56:5076-5081)。
用本文所述化合物的治疗造成BALF中炎性细胞的减少。一个有效的终点是较低的白细胞计数。索利霉素治疗上调TNF-α在肺中的表达，这可诱发炎性细胞的细胞凋亡。结果表明本文所述的化合物将有益于预防宿主动物中肺纤维化的疾病进展和发展。
实施例。硫芥子气(SM)对培养中的细胞的毒性和在大鼠中的吸入毒性。麻醉的大鼠通过蒸汽吸入气管内暴露于SM。暴露之前一小时及此后的每二十四小时，用如在10、20或40mg/kg剂量下的测试药物来治疗大鼠。在用测试药物治疗的一天、三天或七天之后，评估由SM所引起症状。一个有效终点是对气道上皮细胞及巨噬细胞的保护作用以免于SM诱发的细胞毒性。通过组织病理学来验证该作用。另一有效终点是治疗组中的气管的剂量依赖性保护。此动物模型的其它细节通常描述于Gao(2007和Gao(2011)中。
实施例。FXR信号途径。本文所述化合物的治疗功效不取决于FXR信号途径。在表达杂合FXR受体的报道子细胞测定(Indigo Biosciences,PA)中测试索利霉素。测量激动剂和拮抗剂活性。索利霉素从30μM开始测试并且以1:3稀释液继续。惊人地发现索利霉素(CEM-101)在人FXR测定中既未示出激动活性也未示出显著的拮抗活性。索利霉素在拮抗剂测定中未示出细胞毒性的证据。不希望受理论约束，在本文中据信在治疗本文所述的疾病中因活性对FXR途径的依赖可导致增加的甘油三酯(TG)和低密度脂质(LDL)作为不希望的副作用。举例来说，具有不同形式的FLD的患者可处于心血管疾病的风险中，这可能通过甘油三酯和低密度脂质的增加而加重。
实施例。本文所述的化合物(包括索利霉素)有效治疗具有高心血管疾病风险的宿主动物。已经出乎意料地发现，当经口或静脉内给药时，索利霉素未示出任何QT或tQT延长或者其它阴性的QT作用。PK分析显示索利霉素实现高达2000-3000ng/mL的血浆水平。相比之下，红霉素、克拉霉素、阿奇霉素及泰利霉素中的每一个据报道是QT阳性的。
实施例。厌氧性肠道细菌的易感性。本文所述的化合物不影响革兰氏阴性肠道菌，如肠杆菌科(Enterobacteriaceae)、革兰氏阴性厌氧菌、或产内毒素细菌，并且对肠道菌群具有最小的影响。
化合物实施例
CEM-101(索利霉素，SOLI)
以下出版物，和本文中引用的其它出版物的每一篇以引用的方式并入本文：
Gao X，Ray R，Xiao Y，Barker PE，Ray P.Inhibition of sulfur mustard-induced cytotoxicity and inflammation by the macrolide antibiotic roxithromycin in human respiratory epithelial cells.BMC Cell Biology 2007，http：//www.biomedcentral.com/1471-2121/8/17
Gao X，Anderson DR，Brown AW，Lin H，Amnuaysirikul J，ChuaAL，Holmes WW，andRay P.Pathological studies on the protective effect of a macrolideantibiotic，roxithromycin，against sulfur mustard inhalation toxicity in a ratmodel pathological studies.Toxicol Pathol 2011；39：1056-1064.DOI：10.1177/0192623311422079

Claims (19)

1.一种用于治疗宿主动物的糖尿病的方法，所述方法包括向所述宿主动物施用有效量的包含一种或多种下式化合物
或其药学上可接受的盐、或其羟基或氨基前药的组合物的步骤；其中：
X为选自由以下组成的组的二价基团：
其中X在每个(*)原子处连接；
W11为羟基或其衍生物；W12为H、或羟基或其衍生物；或者W11和W12与所连接的碳原子一起形成含氧和/或含氮的杂环，其中每个都任选地被取代；
Q为O或(NR,H)；其中R为氢或任选取代的烷基；或者R和W11一起形成缩醛胺醚，如任选取代的1,3-噁嗪；并且Q1为羟基或其衍生物或氨基或其衍生物；
RA为羟基或羟基衍生物、或连接在氧处的糖；并且Z为氢；或者RA和Z与所连接的碳一起形成C＝O基团。
RB为含有氨基的糖；
RC为羟基或其衍生物；或
RC和Q一起形成烯醇醚；或
RC和W12和Q一起形成缩酮；并且
RF为H或F。
2.一种用于治疗宿主动物的FLD的方法，所述方法包括向所述宿主动物施用有效量的包含一种或多种下式化合物
或其药学上可接受的盐、或其羟基或氨基前药的组合物的步骤；其中：
X为选自由以下组成的组的二价基团：
其中X在每个(*)原子处连接；
W11为羟基或其衍生物；W12为H、或羟基或其衍生物；或者W11和W12与所连接的碳原子一起形成含氧和/或含氮的杂环，其中每个都任选地被取代；
Q为O或(NR,H)；其中R为氢或任选取代的烷基；或者R和W11一起形成缩醛胺醚，如任选取代的1,3-噁嗪；并且Q1为羟基或其衍生物或氨基或其衍生物；
RA为羟基或羟基衍生物、或连接在氧处的糖；并且Z为氢；或者RA和Z与所连接的碳一起形成C＝O基团。
RB为含有氨基的糖；
RC为羟基或其衍生物；或
RC和Q一起形成烯醇醚；或
RC和W12和Q一起形成缩酮；并且
RF为H或F。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述FLD为NASH。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中至少一种化合物具有下式
或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中至少一种化合物具有下式
或其药学上可接受的盐；其中
其中C为H或烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中每个都任选地被取代；
B为键，或者B为任选取代的杂芳基；并且
A为键，或者A为由O、C(O)、CR、CR2及NR、及其组合形成的任选的接头，其中每个R在各情况下独立地选自不存在以形成双键或三键、氢或任选取代的烷基。
6.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中至少一种化合物具有下式
或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中Z为H并且RA为羟基或其衍生物。
8.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中Z为H并且RA为克拉定糖基。
9.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中Z和RA与所连接的碳一起形成C＝O。
10.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中RB为德糖胺基。
11.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中RB为脱甲基德糖胺基、O-酰基德糖胺基或O-烷基德糖胺基。
12.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中RB为下式的基团
其中每个RN1在各情况下独立地选自H和酰基、及烷基、环烷基、芳基烷基及杂芳基烷基，其中每个都任选地被取代，条件是至少一个RN1不为甲基；或者两个RN1与所连接的氮一起形成含氮的杂环；并且RO为H或酰基、或烷基、环烷基、芳基烷基及杂芳基烷基，其中每个都任选地被取代；或者RO和一个RN1与所连接的原子一起形成含氧和含氮的杂环。
13.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中RB为下式的基团
14.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中RC为羟基或烷氧基。
15.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中RF为F。
16.如权利要求5所述的方法，其中A为亚烷基。
17.如权利要求5所述的方法，其中B为咪唑基团或1,2,3-三唑基团。
18.如权利要求5所述的方法，其中C为任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基。
19.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述化合物选自由以下组成的组：索利霉素、罗红霉素、阿奇霉素、氟红霉素及地红霉素、及其药学上可接受的盐、及其组合。
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