CN117503780A - Alf在制备预防和/或治疗肝纤维化的食品、保健品或药品中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种ALF在制备预防和/或治疗肝纤维化的食品、保健品或药品中的应用。本发明首次发现ALF对肝纤维化具有良好的预防和治疗效果，通过细胞与动物实验结果表明，ALF表现出良好的抗纤维化作用，在制备预防和/或治疗肝纤维化方面具有良好的应用前景，本发明提供的ALF在制备预防和/或治疗肝纤维化的食品、保健品或药品中的新应用对突破肝纤维化预防和/或治疗瓶颈具有重大意义。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，特别涉及一种ALF在制备预防和/或治疗肝纤维化的食品、保健品或药品中的应用。
背景技术
肝纤维化(hepaticfibrosis，HF)是多种因素(如HBV、HCV、酒精等)作用于肝脏从而引起细胞外基质失衡的过程，其进一步发展会导致肝硬化、肝癌，严重影响了患者的生命健康。现已证实HF是可逆病变，因此，抗肝纤维化治疗可有效阻止甚至逆转HF，进而可以防止肝硬化的发生。其中，肝星状细胞(hepaticstellatecells，HSC)的活化是HF发生的核心环节。当肝脏受到损伤后，HSC由成纤维细胞转变为肌成纤维细胞并产生大量的细胞外基质，最终形成HF。因此，抑制HSC的激活或逆转是减缓和逆转HF的重要策略。
25-羟基原人参二醇(ALF)属于新达玛烷型三萜皂苷元，分子式为C30H54O4，其结构式如下：
ALF具有一定的临床使用价值，目前研究已发现ALF在临床上可用于治疗抗胰腺癌和抗前列腺癌等作用，但未有现有技术揭示ALF具有抗肝纤维化的作用。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的上述缺陷，提供一种用ALF在制备预防和/或治疗肝纤维化的食品、保健品或药品中的应用，通过细胞与动物实验结果表明，ALF表现出良好的抗纤维化作用，在制备预防和/或治疗肝纤维化方面具有良好的应用前景，对突破肝纤维化预防和/或治疗瓶颈具有重大意义。
本发明公开了一种ALF在制备预防和/或治疗肝纤维化的食品、保健品或药品中的应用。
优选的，所述肝纤维化为酒精性肝纤维化。
优选的，所述食品、保健品或药品中ALF的浓度为5μM～20μM。
优选的，所述食品、保健品或药品中ALF的浓度为10μM～20μM。
优选的，所述食品、保健品或药品为由ALF为活性成分以及食品、保健品或药品中可接受的辅料组成的组合物。
优选的，所述食品、保健品或药品的剂型为口服剂型和注射剂型中的一种或两种。
优选的，所述口服剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂和乳剂中的一种或两种以上。
优选的，所述注射剂型的注射方式包括皮下注射、肌肉注射和静脉注射。
优选的，所述ALF为对三七进行分离获得三七总皂苷后，对所述三七总皂苷进行水解和重结晶制得的产物。
优选的，所述食品、保健品或药品可抑制或逆转肝纤维化。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
本发明首次发现ALF对肝纤维化具有良好的预防和治疗效果，并在此基础上提供了ALF在制备预防和/或治疗肝纤维化的食品、保健品或药品中的应用。通过细胞实验结果表明，ALF对激活的肝星状细胞活化标志物α-SMA、TGF-β1、基质金属蛋白酶MMP2的翻译水平均具有显著的抑制作用，且呈现浓度依赖性，且在应用剂量下对正常肝细胞增殖活力无明显抑制作用。通过动物实验结果表明，ALF可减少肝纤维化小鼠血清诊断标志物透明质酸含量、肝纤维化小鼠血清中肝功能指标谷丙转氨酶、天冬氨酸转氨酶的含量以及肝纤维化小鼠血清中脂质指标总胆固醇、甘油三酯的含量，同时ALF能够剂量依赖性的降低肝组织中活化标志物α-SMA、TGF-β1蛋白的表达，并且ALF可以缓解肝纤维化小鼠炎性细胞浸润、胶原含量、炎症程度及脂质沉积。
因此，通过以上细胞与动物实验结果表明，ALF表现出良好的抗纤维化作用，在制备预防和/或治疗肝纤维化方面具有良好的应用前景，本发明提供的ALF在制备预防和/或治疗肝纤维化的食品、保健品或药品中的新应用对突破肝纤维化预防和/或治疗瓶颈具有重大意义。
附图说明
图1为乙醛对大鼠肝星状细胞HSC-T6细胞增殖活力的影响图(其中**为P<0.01，***为P<0.001vs.乙醛0μM组)。
图2为乙醛诱导后ALF大鼠肝星状细胞HSC-T6内活化标志物α-SMA、TGF-β1、基质金属蛋白酶MMP2蛋白表达的影响图。
图3为ALF对肝纤维化血清诊断指标透明质酸(HA)的影响图(***P<0.001vs.对照组；#P<0.05、##P<0.01和###P<0.001vs.ALF 0mg/kg+酒精组造模组)。
图4为ALF对小鼠血清中肝功能指标谷丙转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)的影响图(***P<0.001vs.对照组；##P<0.01和###P<0.001vs.ALF 0mg/kg+酒精组造模组)。
图5为ALF对小鼠血清中脂质指标总胆固醇(T-CHO)和甘油三酯(TG)的影响图(***P<0.001vs.对照组；##P<0.01vs.ALF 0mg/kg+酒精组造模组)。
图6为ALF对于小鼠肝脏中胶原含量、炎症程度的影响图。
图7为ALF大鼠肝星状细胞HSC-T6内活化相关基因α-SMA、TGF-β1、基质金属蛋白酶MMP2蛋白表达的影响图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明，但不以任何方式限制本发明。
本发明公开了一种ALF在制备预防和/或治疗肝纤维化的食品、保健品或药品中的应用。具体的，本发明要求保护的ALF在制备预防和/或治疗肝纤维化的药品时，包括但不限于，使用本发明的ALF的有效量对患者给药，来制备用于预防和/或治疗肝纤维化引发的疾病，减轻肝纤维化引发的疾病症状，或者延缓肝纤维化引发的疾病的发展或发作的药品的用途。本发明要求保护的ALF在制备预防和/或治疗肝纤维化的食品和保健品时，包括但不限于，适宜于特定人群日常服用，具有调节机体功能，预防肝纤维化，并且对人体不产生任何急性、亚急性或者慢性危害。
在一具体实施例中，食品、保健品或药品可抑制或逆转肝纤维化。
在一具体实施例中，ALF在制备预防肝纤维化的食品、保健品或药品中的应用，是指在可能的肝功能损伤因素的存在下，使用后防止或抑制肝纤维化的产生。
在一具体实施例中，ALF在制备治疗肝纤维化的食品、保健品或药品中的应用，是指减轻肝纤维化的程度，或者逆转肝纤维化损伤的进程。
在一具体实施例中，肝纤维化为酒精性肝纤维化。具体的，酒精性肝纤维化是由酒精摄入过多所引起的肝星状细胞过度活化引起的疾病。
在一具体实施例中，食品、保健品或药品中ALF的浓度为5μM～20μM。优选的，食品、保健品或药品中ALF的浓度为10μM～20μM。
在一具体实施例中，食品、保健品或药品为由ALF为活性成分以及食品、保健品或药品中可接受的辅料组成的组合物。具体的，食品、保健品或药品中可接受的辅料在领域内是熟知的，本领域普通技术人员能够确定其符合临床标准。
在一具体实施例中，本实施例的组合物适用对象可以是人和非人哺乳动物，如小鼠、大鼠、豚鼠、兔、狗、猴和猩猩中的一种或两种以上。
在一具体实施例中，当适用对象为人时，ALF的有效剂量为1mg/kg～2mg/kg。具体的，将对人预防和/或治疗肝纤维化的治疗方案应用于小鼠或其他对象时，所用的有效剂量可以通过对人的有效剂量进行换算，这对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的。
在一具体实施例中，ALF作为活性成分用于制备预防和/或治疗肝纤维化的食品、保健品或药品时，可以制备成口服剂型和注射剂型中的一种或两种。
在一具体实施例中，口服剂型和注射剂型可以制成任何常规剂型。
在一具体实施例中，口服剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂和乳剂中的一种或两种以上，从而能够适用于各种应用场景，具有很好的市场前景。
在一具体实施例中，注射剂型的注射方式包括皮下注射、肌肉注射和静脉注射。
在一具体实施例中，ALF为对三七进行分离获得三七总皂苷后，对三七总皂苷进行水解和重结晶制得的产物。
以下为具体实施例
实施例1
本实施例分析乙醛对大鼠肝星状细胞HSC-T6增殖活力的影响(体外实验)。实验方法如下：取对数生长期的HSC-T6细胞使用胰酶消化制备成单细胞悬液，计数后将细胞以5×104/mL的密度，100μL每孔接种在96孔板中稳定24h，然后暴露于不同浓度的乙醛(0μM、50μM、100μM、200μM和400μM)中24h，每组设立6个平行复孔。24h后，每孔加入10μl浓度为5mg/ml的MTT溶液，继续在培养箱中培养四小时后，用移液枪将其九十六孔板中液体全部吸出，在向每孔中加入100μl的DMSO，在黑暗条件下孵育15分钟，用酶标仪检测其在490nm处吸光值。通过对其吸光值进行计算，得出乙醛对HSC-T6细胞增殖活力的影响，实验结果如图1所示，图1为乙醛对大鼠肝星状细胞HSC-T6细胞增殖活力的影响图(其中**为P<0.01，***为P<0.001vs.乙醛0μM组)。
如图1所示，乙醛对于HSC-T6的细胞增殖活力具有显著的促进作用，并且在200μM浓度下对HSC-T6细胞增殖的促进作用最佳，因此，后续实施例采用浓度为200μM的乙醛进行造模，用于后续细胞实验。
实施例2
本实施例分析ALF对肝星状细胞活化标志物蛋白的影响(体外实验)，实验方法如下：取对数生长期的HSC-T6细胞使用胰酶消化制备成单细胞悬液，计数后将细胞以1×105个/孔的密度，接种在6孔板中稳定24h，稳定后，一组为对照组(Con)不做任何处理，另外五组分别采用200μM的乙醛(Ace)、200μM的乙醛+5μM的ALF(ALF 5)、200μM的乙醛+10μM的ALF(ALF 10)、200μM的乙醛+20μM的ALF(ALF 20)和200μM的乙醛+100μM的Silibinin进行处理24h。24h后弃除培养基，用提前预冷的磷酸盐缓冲液(PBS)清洗细胞2次，彻底除去培养基，每孔加入120μL的裂解液，于4℃冰箱中裂解30min，然后用细胞刮板将细胞从六孔板底部刮下，用移液枪将其转移到1.5ml的EP管中。采用低温高速离心机以4℃、12000rpm高速离心15min。将上清液转移至新的1.5ml的EP管中，按照BCA试剂盒说明书测定各样品浓度，并用裂解液定量到同一水平。加入蛋白样品上清液1/4体积的蛋白上样缓冲液混匀，在100℃水浴锅中变性10min，等蛋白样品冷却至室温后放于-20℃冰箱保存。使用质量百分数为10％的SDS-PAGE凝胶电泳，将目的条带转移到NC膜上，在质量百分数为5％的脱脂牛奶中室温封闭2小时。4℃孵育一抗过夜。孵育结束后，用TBST清洗3次，每次10分钟。二抗在室温条件下孵育2小时后，用TBST清洗3次，每次10分钟。将NC膜浸泡在ECL显色液中，用暗匣对条带进行显影，实验结果如图2所示，图2为乙醛诱导后ALF大鼠肝星状细胞HSC-T6内活化标志物α-SMA、TGF-β1、基质金属蛋白酶MMP2蛋白表达的影响图。
如图2所示，ALF对激活的肝星状细胞活化标志物α-SMA、TGF-β1、基质金属蛋白酶MMP2的翻译水平均具有显著的抑制作用，且呈现浓度依赖性。这说明ALF可以抑制肝星状细胞活化相关蛋白的表达，且ALF可以对肝星状细胞的激活产生抑制作用。
实施例3
本实施例分析ALF对小鼠血清生化指标、肝功能指标、脂质沉积指标的影响(体内实验)，实验方法如下：采用SPF级别6周龄的雄性C57BL/6J小鼠(体重为20g～24g)进行所有体内研究，购自沈阳药科大学实验动物中心。所有动物均可在20℃～24℃下自由进食和饮水，饲养在12h:12h明暗循环，湿度为40％～60％的鼠笼中，每日换水，换垫料。小鼠适应性喂养1w后使其体重均达到20g后，随机分为2组：对照组(Control)10只、酒精组60只。第4w结束后，酒精组小鼠剩余56只，将酒精组小鼠随机分为4组(n＝14)：酒精组(EtOH)、酒精+ALF10mg/kg组(EtOH+ALF 10mg/kg)、酒精+ALF20mg/kg组(EtOH+ALF 20mg/kg)以及酒精+水飞蓟宾40mg/kg组(EtOH+silibinin40mg/kg)。所有小鼠在适应Lieber-DeCarli对照液体饲料饲养3天后，除对照组外，所有小鼠用含有5％酒精Lieber-DeCarli的液体饲料喂养8w，喂养期间每周给予5g/kg的酒精溶液灌胃2次/w，对照组组采用等卡路里的对照Lieber-DeCarli对照液体饲料喂养8w，灌胃给予等卡路里的9g/kg麦芽糊精溶液。最后一次酒精灌胃9h后采血，留取肝脏组织存放于-80℃冰箱中留用。小鼠在造模及给药结束后收集小鼠血样，离心，收集上清液，严格按照试剂盒要求测定小鼠肝纤维化血清诊断指标透明质酸(HA)、肝功能指标谷丙转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)以及脂质指标总胆固醇(T-CHO)和甘油三酯(TG)按照试剂盒的说明进行操作并且指定标准曲线，实验结果如图3-5所示，图3为ALF对肝纤维化血清诊断指标透明质酸(HA)的影响图(***P<0.001vs.对照组；#P<0.05、##P<0.01和###P<0.001vs.ALF 0mg/kg+酒精组造模组)、图4为ALF对小鼠血清中肝功能指标谷丙转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)的影响图(***P<0.001vs.对照组；##P<0.01和###P<0.001vs.ALF 0mg/kg+酒精组造模组)、图5为ALF对小鼠血清中脂质指标总胆固醇(T-CHO)和甘油三酯(TG)的影响图(***P<0.001vs.对照组；##P<0.01vs.ALF 0mg/kg+酒精组造模组)。
如图3所示，在临床上，透明质酸是肝纤维化血清四项中诊断价值最高，且可反映肝纤维化的程度与活动性，也可以判断预后。为了判断模型是否成功，从图3实验结果显示，与对照组(Control)相比，酒精组(EtOH)小鼠血清中的透明质酸含量显著升高，且差异具有统计学意义，表明酒精性肝纤维化小鼠模型建立成功。从图3实验结果还显示，酒精组(EtOH)、酒精+ALF10mg/kg组(EtOH+ALF 10mg/kg)和酒精+ALF20mg/kg组(EtOH+ALF 20mg/kg)相比，随着ALF的浓度的增加，酒精性纤维化小鼠血清中透明质酸的水平逐渐降低。
如图4所示，酒精组(EtOH)的血清ALT和AST水平显著高于对照组(Control)。酒精+ALF10mg/kg组(EtOH+ALF 10mg/kg)和酒精+ALF20mg/kg组(EtOH+ALF 20mg/kg)中的ALT和AST水平明显低于酒精组(EtOH)中的ALT和AST水平，随着ALF的浓度的增加，酒精性纤维化小鼠血清中ALT和AST的水平逐渐降低。且酒精+ALF20mg/kg组(EtOH+ALF 20mg/kg)的抑制ALT和AST效果优于酒精+水飞蓟宾40mg/kg组(EtOH+silibinin 40mg/kg)。
如图5所示，酒精组(EtOH)的血清中脂质水平T-CHO和TG水平显著高于对照组(Control)。酒精+ALF10mg/kg组(EtOH+ALF 10mg/kg)和酒精+ALF20mg/kg组(EtOH+ALF20mg/kg)中的T-CHO和TG水平明显低于酒精组(EtOH)中的T-CHO和TG水平，随着ALF的浓度的增加，酒精性纤维化小鼠血清中T-CHO和TG的水平逐渐降低。且酒精+ALF20mg/kg组(EtOH+ALF 20mg/kg)的抑制T-CHO效果优于酒精+水飞蓟宾40mg/kg组(EtOH+silibinin40mg/kg)。
因此，根据图3-5的测试结果表明ALF可以改善酒精诱导的肝纤维化、肝功能受损和脂质代谢紊乱。
实施例4
本实施例通过病理切片判断ALF对酒精性肝纤维化小鼠的影响(体内实验)，实验方法如下：按照实施例3的方法获得各组小鼠的肝组织，其中，水飞蓟宾的添加量为20mg/kg，其余皆不变，将获得的各组小鼠的肝组织经4％福尔马林溶液固定后，进行常规石蜡包埋，冷冻后切片，进行H&E染色、Sirius Red染色以及Oil Red染色，在光学显微镜镜下观察肝组织形态学改变，实验结果如图6所示，图6为ALF对于小鼠肝脏中胶原含量、炎症程度的影响图。
如图6所示，进行H&E染色后，与对照组(Control)相比，酒精组(EtOH)小鼠肝组织结缔组织增生及炎性细胞浸润。加入ALF干预后，肝组织变性得到改善，且酒精+ALF20mg/kg组(EtOH+ALF 20mg/kg)的肝组织变形改善效果优于酒精+水飞蓟宾20mg/kg组(EtOH+silibinin 20mg/kg)。
进行Oil Red染色后，与对照组(Control)比较，酒精组(EtOH)小鼠肝脏切片中出现了大量的空泡，红色即为脂质，脂滴的数量和面积显著增多。通过加入ALF干预后，空泡面积减少，显著缓解了脂质的积累，使得肝脏趋于正常状态。
进行Sirius Red染色后，对照组(Control)小鼠肝组织结构正常无病变，细胞排列有序无损伤，酒精组(EtOH)多处损伤，细胞间隔变大，损伤部位周围有大量的红色胶原沉积，通过加入ALF干预后，红色胶原面积减少，胶原沉积的情况被显著改善。
因此，实验结果说明ALF可以缓解肝纤维化小鼠炎性细胞浸润、胶原含量、炎症程度及脂质沉积。
实施例5
本实施例分析ALF对肝纤维化标志物蛋白的影响(体外实验)，实验方法如下：取适量肝组织收集于2ml EP管中，向EP管加入预冷的RIPA裂解缓冲液用组织破碎仪进行组织破碎，破碎完成后在冰上裂解30min，裂解完成后于4℃、12000rpm下离心15min，吸取上清以BCA试剂盒检测蛋白浓度。并用裂解液定量到同一水平。加入蛋白样品上清液1/4体积的蛋白上样缓冲液混匀，在100℃水浴锅中变性10min，等蛋白样品冷却至室温后放于-20℃冰箱保存。使用质量百分数为10％SDS-PAGE凝胶电泳，将目的条带转移到NC膜上，在质量百分数为5％的脱脂牛奶中室温封闭2小时。4℃孵育一抗过夜。孵育结束后，用TBST清洗3次，每次10分钟。二抗在室温条件下孵育2小时后，用TBST清洗3次，每次10分钟。将NC膜浸泡在ECL显色液中，用暗匣对条带进行显影。实验结果如图7所示，图7为ALF大鼠肝星状细胞HSC-T6内活化相关基因α-SMA、TGF-β1、基质金属蛋白酶MMP2蛋白表达的影响图(其中，Con为对照组，EtOH为酒精组，ALF 10为酒精+10mg/kg的ALF，ALF 20为酒精+20mg/kg的ALF以及SIL为酒精+40mg/kg的Silibinin)。
如图7所示，ALF能够剂量依赖性的降低肝组织中活化标志物α-SMA、TGF-β1蛋白的表达，这说明ALF可以缓解酒精性肝纤维化。
综上，本发明实施例先采用大鼠肝星状细胞株HSC-T6，研究不同浓度的乙醛对肝星状细胞增殖活力的影响，选取适宜诱导激活HSC-T6细胞的乙醛的最适浓度；采用最适浓度的乙醛诱导大鼠肝星状细胞株HSC-T6，在翻译水平上研究ALF对于肝星状细胞活化程度的影响；在动物水平上研究不同剂量ALF对小鼠血清诊断指标、肝功能指标以及脂质指标、肝星状细胞活化程度、肝组织炎症程度及肝组织胶原含量情况的影响；在翻译水平上研究ALF对于纤维化标志蛋白的影响，结果表明，ALF表现出良好的抗纤维化作用，在制备预防和/或治疗肝纤维化方面具有良好的应用前景，本发明提供的ALF在制备预防和/或治疗肝纤维化的食品、保健品或药品中的新应用对突破肝纤维化预防和/或治疗瓶颈具有重大意义。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对申请专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.ALF在制备预防和/或治疗肝纤维化的食品、保健品或药品中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肝纤维化为酒精性肝纤维化。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述食品、保健品或药品中ALF的浓度为5μM～20μM。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述食品、保健品或药品中ALF的浓度为10μM～20μM。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述食品、保健品或药品为由ALF为活性成分以及食品、保健品或药品中可接受的辅料组成的组合物。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述食品、保健品或药品的剂型为口服剂型和注射剂型中的一种或两种。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述口服剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂和乳剂中的一种或两种以上。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述注射剂型的注射方式包括皮下注射、肌肉注射和静脉注射。
9.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述ALF为对三七进行分离获得三七总皂苷后，对所述三七总皂苷进行水解和重结晶制得的产物。
10.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述食品、保健品或药品可抑制或逆转肝纤维化。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311686289.2A CN117503780A (zh) | 2023-12-08 | 2023-12-08 | Alf在制备预防和/或治疗肝纤维化的食品、保健品或药品中的应用 |
Publications (1)
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|---|---|
| CN117503780A true CN117503780A (zh) | 2024-02-06 |
Family
ID=89762690
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311686289.2A Pending CN117503780A (zh) | 2023-12-08 | 2023-12-08 | Alf在制备预防和/或治疗肝纤维化的食品、保健品或药品中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
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| CN (1) | CN117503780A (zh) |
-
2023
- 2023-12-08 CN CN202311686289.2A patent/CN117503780A/zh active Pending
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