JP2021517582A - 細胞外ヒストンによって媒介される病理を処置及び予防するための化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
を有する。
本明細書で説明されている本発明は、本明細書で説明されている本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、具体的に説明されているもの以外に変形及び改変される余地があることを当業者は認識するであろう。本発明は、全てのそのような変形形態及び改変形態を含む。本発明はまた、個々に又はまとめて、本明細書で言及されるか又は示される全てのステップ、特徴、組成物及び構成要素と、前記ステップ又は特徴の任意の及び全ての組み合わせ又は任意の2つ以上とを含む。機能的に均等な製品、物質の組成及び方法は、明らかに、本明細書で説明されている本発明の範囲内である。
作業実施例又は別途指示されている場合を除いて、本明細書で使用されている成分又は反応条件の量を表す全ての数字は、全ての場合において用語「約」により修飾されていると理解すべきである。例えば、用語「約」は、百分率と関連して使用される場合、±10%を意味し得る。
下記の本発明の詳細な説明は、本発明を例示する目的のためにのみ含まれており、上記に記載されているような本発明の広範な説明への限定として決して理解されるべきではない。
本発明の第1の態様では、細胞外ヒストンによって媒介される合併症の処置での使用のための化合物であって、ポリアニオン性硫酸化セロビオシドであって、その還元末端において小さい非荷電グリコシド結合置換基で改変されているポリアニオン性硫酸化セロビオシド又はその薬学的に許容される塩を含む化合物が提供される。この置換基は、同一のポリアニオンであるが、還元末端で硫酸化されているポリアニオンと比べて、分子に高い化学的安定性を付与する。好ましくは、このクラスの化合物は、高い正味の負電荷を有するはずである。
を有する。
本発明の化合物及び前記化合物を含む治療用組成物又は医薬組成物は、細胞外ヒストンタンパク質の病理活性を寛解させ得るか又は予防し得ることから、本発明は、本発明の第2の態様として、細胞外ヒストン関連の合併症の処置又は予防の方法であって、ポリアニオン性硫酸化セロビオシドであって、その還元末端において小さい非荷電グリコシド結合置換基で改変されているポリアニオン性硫酸化セロビオシド又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量又は薬学的に有効な量を対象に投与するステップを含む方法を提供する。好ましくは、ポリアニオン性硫酸化セロビオシドの還元末端に存在する小さい非荷電グリコシド結合置換基は、還元末端で硫酸化されている同一のポリアニオンと比べてポリアニオンの化学的安定性を改善する。より好ましくは、この改変されている硫酸化セロビオシドは、mCBSであるか、又はより具体的にはmCBSの薬学的に許容される塩(例えば、mCBS.Na)である。
敗血症(敗血症性ショックを含む)とは、動脈性低血圧、代謝性アシドーシス、全身性血管抵抗減少、頻呼吸及び臓器機能不全を特徴とする、感染に対する全身反応のことである。敗血症(敗血症性ショックを含む)は、サイトカインネットワーク、白血球並びに補体及び凝固線維素溶解系を含む多くの宿主防御機構の活性化と関連し且つこの活性化によって媒介される、感染に対する全身炎症反応でもある。様々な臓器の微小血管系中に線維素が広範に沈着した播種性血管内凝固(DIC)は、敗血症の初期症状の場合がある。DICは、多臓器不全症候群の発症において重要なメディエータであり、敗血症性ショックの患者の予後不良の一因となる。
非感染性の全身炎症性反応症候群(SIRS)は、全身に影響を及ぼす炎症状態である。非感染性SIRSは、非感染性の侵襲に対する身体の反応である。SIRSの定義は、非感染性SIRSを「炎症性」の反応と称するが、非感染性SIRSは、実際には炎症誘発性成分及び抗炎症性成分を有する。
身体外傷とは、重篤で身体が変わる身体的損傷(例えば、四肢の粉砕又は切断)のことである。
手術は、身体の機能若しくは外観の改善に役立つために又はときにいくつかの他の理由のために、疾患又は傷害等の病的状態を調査及び/又は処置するために患者に手術的な手技又は機器技術を使用する。本発明は、下記でさらに定義されるように、手術に起因する外傷に対処し得る。
外傷性出血は、傷害の広範にわたる国際的影響の大半を占めており、死亡の大部分の原因となり、負傷者に大きい罹患率をもたらす。病院前救護の差異にもかかわらず、外傷性出血の急性期管理は、世界中で類似しており、十分に受け入れられる公表されたガイドラインに従う。重傷の患者のケアは、蘇生段階、手術段階及び救命治療段階の4つの多くの場合に重複するセグメントとして起こる。出血の診断及びコントロールは、外傷ケアの全ての段階で高い優先度であるべきであり、出血性ショックの状態である患者で特に重要である。出血コントロールの初期の試みは、直接圧迫、圧迫包帯又は止血帯による、目に見える重度の出血源の直接コントロール;長骨及び骨盤の骨折の安定化;並びに患者の保温を含む。蘇生段階では、温めた静脈内輸液、出血の外科的コントロール前の低血圧蘇生並びに血液及び血液製剤の適切な注入が行われる。手術段階では、出血及び任意の他の傷害の外科的コントロール並びに追加の輸血が行われる。最後に、救命治療段階では、術後のサポート及び組織潅流が提供される)。
熱傷は、熱、寒さ、電気、化学物質、摩擦又は放射線によって引き起こされる傷害であり得る。第1度熱傷は、通常、発赤(紅斑)、白斑及び受傷部位での軽度の痛みに限定される。この熱傷は、通常、表皮中にのみ広がる。第2度熱傷は、透明な液体でさらに満たされ、皮膚の表面に水膨れができ、且つ神経関与のレベルに応じて多少の痛みを伴う可能性がある。第2度熱傷は、表皮(真皮乳頭層)に及ぶが、深い真皮層(真皮網状層)にも及ぶ場合がある。第3度熱傷は、皮膚の炭化をさらに有し、硬くて革のような焼痂が生じる。焼痂とは、身体の影響を受けていない部分から分離している痂皮のことである。多くの場合、紫色の液体も存在する。このタイプの熱傷は、火傷した領域中では神経末端が破壊されていることから痛みを伴わないことが多い。深刻な熱傷(特に身体の広範な領域を覆う場合)は、死をもたらす可能性があり、(例えば、煙の吸入による)肺への熱傷のあらゆる兆候は、医療的緊急事態である。
急性膵炎は、無菌性炎症及び腺房細胞死(例えば壊死及びアポトーシス)による膵臓の急速に発症する炎症を特徴とする。この点において、活性化免疫細胞における細胞外ヒストンによって媒介されるHMGB1放出は、HMGB1膵臓条件付きノックアウトマウスにおけるl−アルギニン誘発性急性膵炎の原因となる。膵臓におけるHMGB1の喪失により、広範な核損傷及び細胞死後の循環中へのヒストン放出が増加する。循環しているヒストンは、マクロファージを補充し、マクロファージの活性化及びさらなるHMBG1放出をもたらす。
虚血再灌流傷害(例えば、移植関連の虚血再灌流傷害)及び薬剤介在組織傷害は、微生物の非存在下で起こるプロセスである無菌性炎症を生じる。
凝血は、血液が血餅を形成する生物学的プロセスである。正確な調節機構により、出血(bleeding)(出血(haemorrhage))又は閉塞性凝固(血栓症)のリスクの増加をもたらす異常な凝血が防止される。マウスでのヒストン投与は、例えば、血管バリアの喪失を伴う微小血管血栓症を増加させ、この微小血管血栓症は、多臓器の機能障害及び不全の一因となる。
本発明は、多発性硬化症、脊椎関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、腸炎性関節炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸疾患、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、家族性地中海熱、筋萎縮性側索硬化症、シェーグレン症候群、早期関節炎、ウイルス性関節炎又は乾癬等の様々な自己免疫及び/又は炎症性疾患状態の処置を企図する。これらの疾患の診断及び処置は、文献に十分に記述されている。
呼吸促迫症候群(RDS)又は成人呼吸促迫症候群(IRDSとは対照的)としても既知である急性呼吸促迫症候群(ARDS)とは、肺への様々な形態の傷害に対する重篤な反応のことである。これは、透過性肺水腫の増加をもたらす最も重要な障害である。
心血管疾患は、心臓又は血管(動脈及び静脈)に関与する疾患のクラスを指す。この用語は、技術的には、心血管系に影響を及ぼすあらゆる疾患を指すが、通常、粥状動脈硬化(動脈疾患)に関連するものを指すために使用される。これらの状態は、原因、機序及び処置が類似している。
網膜剥離とは、網膜の神経層が網膜色素上皮から剥がれ落ちる眼の障害のことであり、通常、網膜破裂又は網膜裂傷によって引き起こされる。網膜剥離の患者の眼では、正常な眼と比べてヒストンの硝子体中濃度が高い。
線維症に罹患している患者は、血液中に存在する細胞外ヒストンのレベルが上昇しており、このタンパク質は、線維症の病理の重要なメディエータとして示唆されている。
糖尿病に罹患している患者は、血液中に存在する細胞外ヒストンのレベルが上昇している可能性があり、このタンパク質は、糖尿病の病理の重要なメディエータとして示唆されている。
様々な形態の癌治療(例えば、化学療法、放射線及びサイトカイン)は、癌患者において毒性を伴い、ときに重篤である。この毒性がヒストンの細胞外作用により少なくとも部分的に引き起こされる限り、本発明は、本発明の医薬組成物を使用してこの毒性を低減し、それにより患者側の不快感を低減又は緩和し、さらにより高用量の治療を可能にしようとする。
同様に提供されるのは、創傷治癒での使用のための方法である。本明細書で使用される場合、「創傷治癒」は、皮膚(又は別の臓器−組織)が傷害後に自己を修復する複雑なプロセスを指す。創傷治癒の古典的なモデルは、下記の3つ又は4つの連続した(さらに重複している)時期に分けられる:(1)血餅が止血した場合の止血、(2)炎症、(3)増殖、及び(4)再構築。皮膚が傷害を受けると、損傷を修復するために、一連の複雑な生化学的事象が、密接に組織化されたカスケードで起こる。炎症期中、白血球により、細菌及び細胞残屑が貪食されて創傷から除去される。血小板由来の成長因子(血小板のアルファ顆粒中に貯蔵されている)が創傷中に放出され、増殖期中に細胞の遊走及び分裂を引き起こす。増殖期は、血管新生、コラーゲン沈着、肉芽組織形成、上皮化及び創傷収縮を特徴とする。新たな血管が形成され、線維芽細胞が成長し、コラーゲン及びフィブロネクチンが排泄されることにより新たな仮の細胞外マトリックス(ECM)が形成される。同時に、表皮の再上皮化が起こり、上皮細胞が増殖して創傷床の上を「這い」、新たな組織のカバーを生成する。
中枢神経系疾患に罹患している患者は、血液中に存在する細胞外ヒストンのレベルが上昇している可能性があり、このタンパク質は、中枢神経系疾患の病理の重要なメディエータとして示唆されている。例えば、ハンチントン病は、ポリグルタミンの反復伸長によって引き起こされる常染色体優性の神経変性障害であり、ハンチントンタンパク質中のポリグルタミントラック(polyglutamine track)が伸長される。最近の証拠は、ヒストン改変によって媒介される転写脱制御がハンチントン病における重要な発病機序であることを示す。
本発明の第5の態様では、細胞外ヒストン関連の合併症の処置での使用のための治療用組成物又は医薬組成物であって、ポリアニオン性硫酸化セロビオシドであって、その還元末端において小さい非荷電グリコシド結合置換基で改変されているポリアニオン性硫酸化セロビオシド又はその治療上許容されるか若しくは薬学的に許容される塩を少なくとも含む治療用組成物又は医薬組成物が提供される。好ましくは、この組成物は、治療上許容されるか又は薬学的に許容される担体、添加剤及び/又は希釈剤を含む。この治療又は医薬での化合物は、中性遊離塩基形態であり得るか又は塩形態であり得る。好ましくは、この化合物は、β−O−メチルセロビオシドサルフェートのナトリウム塩である。
本発明の第5の態様に係る特定の例示的な実施形態では、特定された組成物は、抗炎症剤、抗生物質製剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤及び/又は対象が患っている1種若しくは複数の状態を処置する任意の他の形態の治療用化合物若しくは医薬化合物の1つ又は複数から選択される第2の活性剤、化合物又は組成物を含む場合がある。この実施形態によれば、第2の活性剤、化合物又は組成物は、望ましくは、敗血症、SIRS及びIRI又は敗血症、SIRS及びIRIと関連する医学的状態若しくは疾患のための補助的治療を提供する。好ましくは、第2の活性剤、化合物又は組成物は、1種又は複数の抗炎症剤を含む。
本発明の第6の態様では、細胞外ヒストンを伴う医学的状態、病気又は疾患を処置するための薬物の製造における、ポリアニオン性硫酸化セロビオシドであって、その還元末端において小さい非荷電グリコシド結合置換基で改変されているポリアニオン性硫酸化セロビオシド又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量又は薬学的に有効な量の使用が提供される。好ましくは、このポリアニオン性硫酸化セロビオシドの還元末端に存在する小さい非荷電グリコシド結合置換基は、還元末端で硫酸化されている同一のポリアニオンと比べてポリアニオンの化学的安定性を改善する。より好ましくは、この改変されている硫酸化セロビオシドは、mCBSであるか、又はより具体的にはmCBSの薬学的に許容される塩(例えば、mCBS.Na)である。
β−O−メチルセロビオシドを、Jon K Fairweather et al.,2004,Aust.J.Chem.,57:197−205により説明されているように調製する。
ステップ4 化合物4(84.0g、236mmol)、SO3.TMA(367.4g、2.64mol、11.2当量)、無水DMF(3140mL)及び無水DCE(767mL)の混合物をAr下で3回脱気し、2時間にわたり80〜90℃で加熱した。(反応のモニタリング:10分にわたる加熱後、クリーム状の混合物が透明な溶液に変化した。30分後、この溶液は再び濁った。50分後、フラスコの表面上に、凝集した固体を観察した)。冷却後、得られた混合物を低温室(−5℃)に移し、一晩沈降させて溶媒から固体を完全に凝集させた。化合物4から5への完全な変換を1H−NMRで確認した。この溶液を排水管にデカントする。粗固体をろ別し、DCMで2〜3回洗浄した。得られた固体を脱イオン水に溶解させ、イオン交換カラム[DOWEX 50W×8のNa形態:樹脂(H+形態)3kgをガラス製重力カラムに予め充填し、1MのNaOH(−6L)の溶出により再生し、脱イオン水(−12L)で中和した]に直接かけた。集めた画分を濃縮し、ガラス状固体として最終的な硫酸化セロビオシド6(232.1g、92.0%)を得た。
安定性研究を5±3℃、25±2℃/60%RH及び40±2℃/75%RH℃条件で実行した。HPLCにより、製剤化した臨床材料(即ちリン酸緩衝液中のmCBS)中において、mCBS及びセロビオースサルフェート(CBS)の両方のレベルを追跡した。mCBS及びCBSの開始量(T=0)に対するこれらのパーセント(%)変化のグラフ化により、経時的にmCBSのレベルが非常に安定していることが分かった。対照的に、CBSのレベルは非常に急激に下がり、約3ヶ月でほぼなくなっている。実際の安定性プロファイルは促進条件(即ち25±2℃/60%RH及び40±2℃/75%RH)で類似しており、CBSの消失速度は、より速いように見える。2ロットの製剤からのmCBS対CBSの安定性の差異の一例を図1に示す。このデータは、CBSは水溶液中で非常に不安定であるが、CBSの還元末端にメチル基を付加することにより、水溶液中で非常に安定である分子(mCBS)が得られることを示す。
下記の実施例3〜10は、本発明で使用されるβ−O−メチルセロビオシドサルフェート化合物の毒性及び薬物動態(PK)プロファイルの、本発明者らが行った動物における例示的な前臨床研究を概説する。
この実施例は、後に説明する動物で行った毒性及びPK研究で用いるナトリウムβ−O−メチルセロビオシドサルフェート(mCBS・Na)化合物の特性を示す。
通常、本明細書で説明されている毒性及びPKの動物研究では、mCBSのナトリウム塩を使用した。しかしながら、本明細書で概説されている生物学的分析測定は、mCBSの遊離塩基形態を検出して報告したことに留意すべきである。従って、明確性のため、生物学的分析結果との関係を明確にするために、本明細書では、遊離塩基としての用量/濃度も報告している。ナトリウム含有量(塩形態に対する遊離塩基のMWの比率に基づく)及び試験物の純度を補正することにより、mCBS遊離塩基の用量を得た。しかしながら、いずれの用量(即ちナトリウム塩又は遊離塩基)も、バッチ中の化合物の効力を考慮していない。
上述したように、報告したmCBSの動物に投与した用量又は濃度は、効力(即ち含水量及び他の不純物)に関して補正しておらず、なぜなら、この研究を実行している間、使用したバッチ中のmCBSのナトリウム塩(即ちmCBS・Na)の効力分析を決定しなかったからである。これらの研究で使用したバッチのその後の分析は、それ以降、ナトリウム塩の効力が約74.5%であることを示している。これらの実施例で使用した実際の用量は、指示したものと比べて少なかった可能性が非常に高い。
この実施例は、1週間の用量範囲探索(DRF)研究におけるSprague Dawleyラットへの単回ボーラス用量の静脈内投与後のmCBSの急性毒性の評価と、7日にわたるSprague Dawleyラットへのボーラス用量の毎日の静脈内投与後のmCBSの毒性の評価とを示す。
この研究では、最大1000mg/kgの用量でのラットにおけるmCBSの単回IV投与からの急性毒性を調べた。
この研究では、最大1000mg/kgの用量での7日にわたるラットにおけるmCBSの反復IV投与からの毒性を調べた。
この実施例は、Sprague Dawleyラットに静脈内投与したmCBSの薬物動態(PK)の評価を示す。
この研究は、Sprague DawleyラットにおけるmCBSのボーラスIV投与(20mg/kg)PKプロファイルを調べ、化合物のほとんどが迅速に排出され、投与した用量の90%超が最初の4時間で中央コンパートメントから除去されており、投与した用量の残余のmCBSがより長い期間をかけてゆっくりと除去されることを示す。大きい分布容積は、mCBS化合物が中央コンパートメントから組織に迅速に移動していることを示す。
この研究は、Sprague DawleyラットにおけるボーラスIV投与(100mg/kg)後のmCBSのPKを調べた。
この研究は、約25及び50mg/kg/時間でのラットにおける5時間の連続注入にわたりmCBSの血漿中濃度を調べた。
この実施例は、mCBSの代謝及び血漿タンパク質結合を調べるために実行したインビトロ研究を示す。具体的には、この研究で、ヒト、イヌ及びラットの肝ミクロソームにおけるmCBSの代謝を調べ、mCBSの代謝を検出しないと結論付けた。同様に、この研究で、限外ろ過技術を使用してヒト、ラット及びイヌの血漿タンパク質へのmCBSの結合を調べ、試験した全ての種において血漿タンパク質への結合が約20%であると結論付けた。
要約すると、この研究は、ラット、イヌ及びヒトの肝ミクロソームによるmCBSの第I相及び第II相の代謝を調べるために設計されたインビトロでの調査であった。結果は、mCBSの代謝を検出しなかったことを示す。
水中の50%メタノールに溶解させた25μMのmCBSのストック濃縮物を反応管に入れた(10μL)。反応混合物(最終体積250μL)は下記を含んだ:0.1Mのリン酸緩衝液(pH7.4)、β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド2’−ホスフェート(NADPH)(1mM)及びプールしたヒト、ラット又はイヌの肝ミクロソーム(0.3mg/ml)。5分間のプレインキュベーション期間後にNADPHを添加することにより反応を開始させ、振盪水浴中において37℃でインキュベートした後、氷冷アセトニトリル500μLで停止させた。次いで、サンプルをボルテックス混合し、14,000rpmで10分にわたり遠心分離した。サンプルの半分(375μl)をガラス管に移し、窒素流下で及び37℃において蒸発させた。次いで、サンプルを移動相A(250μL)中で再構成した。mCBSの最終濃度は、インキュベーション媒体中で1μMであった。
水中の50%メタノール中のmCBS(30μg/ml−遊離塩基として)及びミダゾラム(10μg/ml)の混合ストック溶液を、水中の50%メタノールを使用して、mCBSの場合には25、20、12.5、6.25、2.5、1.25、0.25及び0.125μg/mlに希釈し、且つ8333、6667、4167、2083、833、417、83.3、41.7ng/mlに希釈し、ワーキング標準溶液のアリコート(10μL)をプラスチック管に入れた。次に、この管にリン酸緩衝液(100mM、pH7.4)のアリコート(190μL)及びミクロソームのリン酸緩衝液(100mM、pH7.4)溶液(50μ)を入れ、続いてアセトニトリルのアリコート500μLを入れた。管をボルテックス混合し、14,000rpmで10分にわたり遠心分離した。上清のアリコート(375μL)を窒素流下で蒸発させ、移動相A(250μL)中で再構成し、LC−MS/MCシステムに直接注入した(10μL)。
メタノール(50μL)に溶解させた1mg/mlのmCBSのストック濃縮物を反応管中で蒸発乾固させ、100μMの最終濃度において反応混合物に再懸濁させた。混合物(最終体積250μl)は下記を含んだ:0.1Mのリン酸緩衝液(pH7.4)、MgCl2(1mM)、ウリジン5’−ジホスホグルクロン酸(UDPGA)(5mM)、肝ミクロソーム(0.3mg/ml)及びアラメチシン(25μg/タンパク質mg)。5分間のプレインキュベーション期間後にUDPGAを添加することにより反抗混合物を開始させ、振盪水浴中において37℃でインキュベートした後、氷冷アセトニトリル(500μL)で停止させた。次いで、サンプルをボルテックス混合し、14,000rpmで5分にわたり遠心分離した。
mCBS及びミダゾラムの分析に使用したLC−MS/MSパラメータを表6にまとめる。
第I相代謝を許容する条件下でのヒト、ラット及びイヌの肝ミクロソームの存在下におけるmCBSの代謝安定性を図2〜4に示す。これらの結果は、これらの条件下では試験化合物の有意な代謝がなかったことを示す。図2は、第I相代謝を許容する条件下でのヒト肝ミクロソームの存在下におけるmCBSの濃度(μM)の測定値(平均±SEM)で示される、ヒト肝ミクロソームにおけるmCBSの代謝安定性を示すグラフである。図3は、第I相代謝を許容する条件下でのラット肝ミクロソームの存在下におけるmCBSの濃度(μM)の測定値(平均±SEM)で示される、ヒトラット肝ミクロソームにおけるmCBSの代謝安定性を示すグラフである。図4は、第I相代謝を許容する条件下でのイヌ肝ミクロソームの存在下におけるmCBSの濃度(μM)の測定値(平均±SEM)で示される、イヌ肝ミクロソームにおけるmCBSの代謝安定性を示すグラフである。
第II相代謝を許容する条件下での化合物とヒト、ラット及びイヌの肝ミクロソームとのインキュベーション後の反応サンプル中で検出したmCBSのグルクロン酸代謝産物と一致するイオンは存在しなかった。インキュベーション媒体中でのパラセタモールグルクロニドの形成をニュートラルロス(Neutral loss)及びMRMスキャンの両方で確認した。
要約すると、この研究は、ラット、イヌ及びヒトの血漿タンパク質へのmCBSの結合を調べるために設計されたインビトロでの研究であった。得られた結果は、試験した全ての種において、血漿タンパク質への約20%の結合が存在したことを示す。
mCBSストック溶液(10μL)を、最終濃度が200ng/mL及び2000ng/mLとなるように、下記の表9に列挙されている各試験マトリックス(490μL)の溶液にスパイクした。
200μg/mLでのmCBS標準溶液アリコートを下記に示すように希釈した。
スパイクした標準及びサンプルのアリコート(50μL)(インキュベーション及び限外ろ過後)を1μg/mLの内部標準溶液50μLと混合した。純粋なアセトニトリル(150μL)を添加し、サンプルを直ちにボルテックスした。上清溶液をガラス管に移し、空気流下で37℃において蒸発させた。次いで、乾燥したサンプルを移動相A’ 150μL中で再構成した。
限外ろ過装置への非特異的結合は、200及び2000ng/mLそれぞれで0.5%及び−1.97%と推定した(下記表10)。従って、限外ろ過装置への化合物の結合は無視できると考えられた。
ヒト、ラット及びイヌの血漿にスパイクしたmCBSのろ過の前後での濃度の比較により、血漿タンパク質結合を算出した。結合の程度は、16〜23%の範囲で3種全ての種に関して類似していた(下記の表11〜13を参照されたい)。mCBSの血漿タンパク質結合は、試験した両方の濃度で類似していた。
この実施例は、7日連続の期間にわたる連続した(24時間/日)Sprague−DawleyラットへのIV注入により投与した場合の、mCBSの用量範囲及び毒性の調査のインビボでの研究を概説する。この実施例は、ラットにおけるmCBSのこの集中投与計画下において、ラットに投与した場合、1394mg/kg/日(遊離塩基;効力及び塩含有量の補正後)の投与量でmCBSの観察可能な副作用レベルが存在しなかったことを示す。
この実施例は、14日の期間にわたるビーグル犬への連続IV注入により投与した場合の、mCBSの用量範囲及び毒性の調査のインビボでの研究を概説する。この実施例は、イヌにおけるmCBSのこの集中投与レジーム下において、14日にわたる2788mg/kg/日でのmCBSの連続静脈内注入(48時間にわたる24時間/日)は良好な耐容性を示しており、死亡率、臨床観察、体重、摂食量、臨床病理(血液、凝固及び臨床化学)、臓器重量又は巨視的評価への影響がなかったことを示す。
要約すると、この研究は、14日連続の注入イヌ研究で使用するためにmCBSの最大用量を選択することを目的として、連続注入によるイヌにおけるmCBSの用量範囲を調べた。同様に、選択した用量は、MTD又は少なくとも300ug/mlのmCBS(遊離塩基)血漿レベル(即ち目標ヒト血漿レベルの約3倍)をもたらすものであった。
mCBS用量製剤を、下記の表15で説明しているように、最大4回の用量レベルにわたり1回の用量レベル当たり48時間での連続(24時間/日)静脈内注入により、ビーグル犬に投与した。
要約すると、この研究は、上記のSTX−102研究で特定した最大耐量(MTD)を使用して、イヌにおけるmCBSの連続注入を調べた。
下記の研究では、セロビオースサルフェート(CBS)及びmCBSを比較する。mCBSはCBSと比べてはるかに化学的に安定であり、その結果、より優れた薬物候補を示す。実施例11〜22で使用される方法論を下記に記載する。
ヒト対象。全てのヒト関連の研究は、ANU Health Human Research Ethics Committeeの承認を受けた。インビトロでの研究のための赤血球及び血小板の供給源として、健康な成人ドナーを使用した。
下記の実施例11〜14は、遊離細胞外ヒストンの中和におけるmCBSの生物学的効果のインビトロでの証拠を提供する。
この実施例は、mCBSがヒト内皮細胞をヒストン損傷から保護すること及び内皮細胞へのヒストンによって誘発される損傷に対するこのmCBSの保護効果が濃度依存的であることを示す。この実施例は、mCBSが、ヒストンに曝露された内皮細胞の一部で損傷を反転させ得ることも示す。
この実施例は、mCBSが、ヒストンによって誘発されるRBC凝集を予防し、ヒストンによって誘発されるRBC凝集を用量依存的に阻害することを示す。さらに、この実施例は、mCBSが、より高いせん断流速及びせん断曝露の持続時間により悪化する効果であるヒストンによって誘発されるRBC脆弱性を阻害することを示す。これ以外にも、この実施例は、mCBSが、溶解及び凝集に対する、ヒストンによって誘発されるRBC感受性を、ほぼ完全に反転させ得ることを示す。
上述したように、mCBSはCBSと比べて化学的にはるかに安定しており、その結果、より優れた薬物候補を示す。従って、本発明者らは、活性に関して、CBSに必要な硫酸化を試験した。HMEC−1細胞毒性アッセイ(図12b)及びRBC脆弱性アッセイ(図12c)を使用して、CBS化合物のこれらの様々な硫酸化状態(図12a)を試験した際、本発明者らは、抗ヒストン活性には高硫酸化CBSが必要であると決定しており、なぜなら、たとえ7個のO−硫酸化部位の5個が占有された場合でも、低硫酸化mCBSはヒストン阻害活性が最低限であったからである。
この実施例は、mCBS及びCBSが、ヒストンによって誘発される血小板の凝集及び脱顆粒を阻害することを示す。
次に、本発明者らは、どのようにしてヒストンがその細胞毒性を媒介し、その結果として、CBS及びmCBSが、ヒストンによって媒介される損傷から細胞を保護するかを調べた。ヒストンは、細胞表面上で一様に発現されるGAG(特にHS)に結合することから、ヒストンは、細胞表面HSへの結合により、このヒストンの細胞傷害性エフェクター機能を開始させる可能性があると思われた。
この実施例は、ヒストンが血液凝固を減少させること及びmCBSが最低限の抗凝固効果を有し、ヒストンによって誘発される血漿凝固混乱を減少させ得ることを示す。
実施例17:mCBS及びCBSは、ヒストンによって媒介される傷害から臓器を保護する
この実施例は、mCBS及びCBSが、ヒストンによって誘発される臓器損傷からマウスを保護し得ることを示す。
この実施例は、mCBSが、マウス中で循環している白血球、血小板及び赤血球のヒストンによって媒介される減少を弱める及び/又は予防することを示す。
本発明らは、次に、中程度及び重度の敗血症のラット盲腸結紮穿刺(CLP)モデルにおけるmCBS及びCBSの有効性を調べた。死亡したのはわずかであった(図22A)がSIRS反応が誘発されている中程度の敗血症の例では、mCBS処理により、コントロールCLP群と比較して循環LDHレベルが有意に低下することが実証された(0.6±0.1及び1.1±0.2U/L×103、p=0.03;図22B)。群間にALTレベル又はクレアチニンレベルの差異は認められず、軽症型の敗血症の誘発が裏付けられた(データは示さない)。
IRIを阻害するCBS及びmCBSの能力を調べるために、ラット心臓IRI(cIRI)モデルを用いた。虚血域は群間で等しかった(図24A)。CBS処理は、微小血管閉塞の領域(図24B)及び虚血域における心筋壊死(図24C)を有意に50%減少させた。さらに、ラットの皮膚弁IRIモデルでは、mCBSは、皮膚弁の生存領域を一貫して且つ有意に増加させた(図25)。
CBSがヒストンの局所的な血管効果を制御するかどうかを調べるために、ヒストンによって媒介される深部静脈血栓症(DVT)のモデルを確立し、CBSによりほぼ完全に阻害されることを示した(図26)。
本発明者らは、次に、ヒトでの多発性硬化症に類似する実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)と呼ばれる自己免疫の動物モデルを阻害するmCBSの能力を評価した。データを図27に示し、このデータから、mCBSは、毎日投与された場合、35日間のウインドウにわたりEAE発症からマウスを実質的に保護することが明らかになった。
を有する。
本明細書で説明されている本発明は、本明細書で説明されている本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、具体的に説明されているもの以外に変形及び改変される余地があることを当業者は認識するであろう。本発明は、全てのそのような変形形態及び改変形態を含む。本発明はまた、個々に又はまとめて、本明細書で言及されるか又は示される全てのステップ、特徴、組成物及び構成要素と、前記ステップ又は特徴の任意の及び全ての組み合わせ又は任意の2つ以上とを含む。機能的に均等な製品、物質の組成及び方法は、明らかに、本明細書で説明されている本発明の範囲内である。
作業実施例又は別途指示されている場合を除いて、本明細書で使用されている成分又は反応条件の量を表す全ての数字は、全ての場合において用語「約」により修飾されていると理解すべきである。例えば、用語「約」は、百分率と関連して使用される場合、±10%を意味し得る。
下記の本発明の詳細な説明は、本発明を例示する目的のためにのみ含まれており、上記に記載されているような本発明の広範な説明への限定として決して理解されるべきではない。
本発明の第1の態様では、細胞外ヒストンによって媒介される合併症の処置での使用のための化合物であって、ポリアニオン性硫酸化セロビオシドであって、その還元末端において小さい非荷電グリコシド結合置換基で改変されているポリアニオン性硫酸化セロビオシド又はその薬学的に許容される塩を含む化合物が提供される。この置換基は、同一のポリアニオンであるが、還元末端で硫酸化されているポリアニオンと比べて、分子に高い化学的安定性を付与する。好ましくは、このクラスの化合物は、高い正味の負電荷を有するはずである。
を有する。
本発明の化合物及び前記化合物を含む治療用組成物又は医薬組成物は、細胞外ヒストンタンパク質の病理活性を寛解させ得るか又は予防し得ることから、本発明は、本発明の第2の態様として、細胞外ヒストン関連の合併症の処置又は予防の方法であって、ポリアニオン性硫酸化セロビオシドであって、その還元末端において小さい非荷電グリコシド結合置換基で改変されているポリアニオン性硫酸化セロビオシド又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量又は薬学的に有効な量を対象に投与するステップを含む方法を提供する。好ましくは、ポリアニオン性硫酸化セロビオシドの還元末端に存在する小さい非荷電グリコシド結合置換基は、還元末端で硫酸化されている同一のポリアニオンと比べてポリアニオンの化学的安定性を改善する。より好ましくは、この改変されている硫酸化セロビオシドは、mCBSであるか、又はより具体的にはmCBSの薬学的に許容される塩(例えば、mCBS.Na)である。
敗血症(敗血症性ショックを含む)とは、動脈性低血圧、代謝性アシドーシス、全身性血管抵抗減少、頻呼吸及び臓器機能不全を特徴とする、感染に対する全身反応のことである。敗血症(敗血症性ショックを含む)は、サイトカインネットワーク、白血球並びに補体及び凝固線維素溶解系を含む多くの宿主防御機構の活性化と関連し且つこの活性化によって媒介される、感染に対する全身炎症反応でもある。様々な臓器の微小血管系中に線維素が広範に沈着した播種性血管内凝固(DIC)は、敗血症の初期症状の場合がある。DICは、多臓器不全症候群の発症において重要なメディエータであり、敗血症性ショックの患者の予後不良の一因となる。
非感染性の全身炎症性反応症候群(SIRS)は、全身に影響を及ぼす炎症状態である。非感染性SIRSは、非感染性の侵襲に対する身体の反応である。SIRSの定義は、非感染性SIRSを「炎症性」の反応と称するが、非感染性SIRSは、実際には炎症誘発性成分及び抗炎症性成分を有する。
身体外傷とは、重篤で身体が変わる身体的損傷(例えば、四肢の粉砕又は切断)のことである。
手術は、身体の機能若しくは外観の改善に役立つために又はときにいくつかの他の理由のために、疾患又は傷害等の病的状態を調査及び/又は処置するために患者に手術的な手技又は機器技術を使用する。本発明は、下記でさらに定義されるように、手術に起因する外傷に対処し得る。
外傷性出血は、傷害の広範にわたる国際的影響の大半を占めており、死亡の大部分の原因となり、負傷者に大きい罹患率をもたらす。病院前救護の差異にもかかわらず、外傷性出血の急性期管理は、世界中で類似しており、十分に受け入れられる公表されたガイドラインに従う。重傷の患者のケアは、蘇生段階、手術段階及び救命治療段階の4つの多くの場合に重複するセグメントとして起こる。出血の診断及びコントロールは、外傷ケアの全ての段階で高い優先度であるべきであり、出血性ショックの状態である患者で特に重要である。出血コントロールの初期の試みは、直接圧迫、圧迫包帯又は止血帯による、目に見える重度の出血源の直接コントロール;長骨及び骨盤の骨折の安定化;並びに患者の保温を含む。蘇生段階では、温めた静脈内輸液、出血の外科的コントロール前の低血圧蘇生並びに血液及び血液製剤の適切な注入が行われる。手術段階では、出血及び任意の他の傷害の外科的コントロール並びに追加の輸血が行われる。最後に、救命治療段階では、術後のサポート及び組織潅流が提供される)。
熱傷は、熱、寒さ、電気、化学物質、摩擦又は放射線によって引き起こされる傷害であり得る。第1度熱傷は、通常、発赤(紅斑)、白斑及び受傷部位での軽度の痛みに限定される。この熱傷は、通常、表皮中にのみ広がる。第2度熱傷は、透明な液体でさらに満たされ、皮膚の表面に水膨れができ、且つ神経関与のレベルに応じて多少の痛みを伴う可能性がある。第2度熱傷は、表皮(真皮乳頭層)に及ぶが、深い真皮層(真皮網状層)にも及ぶ場合がある。第3度熱傷は、皮膚の炭化をさらに有し、硬くて革のような焼痂が生じる。焼痂とは、身体の影響を受けていない部分から分離している痂皮のことである。多くの場合、紫色の液体も存在する。このタイプの熱傷は、火傷した領域中では神経末端が破壊されていることから痛みを伴わないことが多い。深刻な熱傷(特に身体の広範な領域を覆う場合)は、死をもたらす可能性があり、(例えば、煙の吸入による)肺への熱傷のあらゆる兆候は、医療的緊急事態である。
急性膵炎は、無菌性炎症及び腺房細胞死(例えば壊死及びアポトーシス)による膵臓の急速に発症する炎症を特徴とする。この点において、活性化免疫細胞における細胞外ヒストンによって媒介されるHMGB1放出は、HMGB1膵臓条件付きノックアウトマウスにおけるl−アルギニン誘発性急性膵炎の原因となる。膵臓におけるHMGB1の喪失により、広範な核損傷及び細胞死後の循環中へのヒストン放出が増加する。循環しているヒストンは、マクロファージを補充し、マクロファージの活性化及びさらなるHMBG1放出をもたらす。
虚血再灌流傷害(例えば、移植関連の虚血再灌流傷害)及び薬剤介在組織傷害は、微生物の非存在下で起こるプロセスである無菌性炎症を生じる。
凝血は、血液が血餅を形成する生物学的プロセスである。正確な調節機構により、出血(bleeding)(出血(haemorrhage))又は閉塞性凝固(血栓症)のリスクの増加をもたらす異常な凝血が防止される。マウスでのヒストン投与は、例えば、血管バリアの喪失を伴う微小血管血栓症を増加させ、この微小血管血栓症は、多臓器の機能障害及び不全の一因となる。
本発明は、多発性硬化症、脊椎関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、腸炎性関節炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸疾患、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、家族性地中海熱、筋萎縮性側索硬化症、シェーグレン症候群、早期関節炎、ウイルス性関節炎又は乾癬等の様々な自己免疫及び/又は炎症性疾患状態の処置を企図する。これらの疾患の診断及び処置は、文献に十分に記述されている。
呼吸促迫症候群(RDS)又は成人呼吸促迫症候群(IRDSとは対照的)としても既知である急性呼吸促迫症候群(ARDS)とは、肺への様々な形態の傷害に対する重篤な反応のことである。これは、透過性肺水腫の増加をもたらす最も重要な障害である。
心血管疾患は、心臓又は血管(動脈及び静脈)に関与する疾患のクラスを指す。この用語は、技術的には、心血管系に影響を及ぼすあらゆる疾患を指すが、通常、粥状動脈硬化(動脈疾患)に関連するものを指すために使用される。これらの状態は、原因、機序及び処置が類似している。
網膜剥離とは、網膜の神経層が網膜色素上皮から剥がれ落ちる眼の障害のことであり、通常、網膜破裂又は網膜裂傷によって引き起こされる。網膜剥離の患者の眼では、正常な眼と比べてヒストンの硝子体中濃度が高い。
線維症に罹患している患者は、血液中に存在する細胞外ヒストンのレベルが上昇しており、このタンパク質は、線維症の病理の重要なメディエータとして示唆されている。
糖尿病に罹患している患者は、血液中に存在する細胞外ヒストンのレベルが上昇している可能性があり、このタンパク質は、糖尿病の病理の重要なメディエータとして示唆されている。
様々な形態の癌治療(例えば、化学療法、放射線及びサイトカイン)は、癌患者において毒性を伴い、ときに重篤である。この毒性がヒストンの細胞外作用により少なくとも部分的に引き起こされる限り、本発明は、本発明の医薬組成物を使用してこの毒性を低減し、それにより患者側の不快感を低減又は緩和し、さらにより高用量の治療を可能にしようとする。
同様に提供されるのは、創傷治癒での使用のための方法である。本明細書で使用される場合、「創傷治癒」は、皮膚(又は別の臓器−組織)が傷害後に自己を修復する複雑なプロセスを指す。創傷治癒の古典的なモデルは、下記の3つ又は4つの連続した(さらに重複している)時期に分けられる:(1)血餅が止血した場合の止血、(2)炎症、(3)増殖、及び(4)再構築。皮膚が傷害を受けると、損傷を修復するために、一連の複雑な生化学的事象が、密接に組織化されたカスケードで起こる。炎症期中、白血球により、細菌及び細胞残屑が貪食されて創傷から除去される。血小板由来の成長因子(血小板のアルファ顆粒中に貯蔵されている)が創傷中に放出され、増殖期中に細胞の遊走及び分裂を引き起こす。増殖期は、血管新生、コラーゲン沈着、肉芽組織形成、上皮化及び創傷収縮を特徴とする。新たな血管が形成され、線維芽細胞が成長し、コラーゲン及びフィブロネクチンが排泄されることにより新たな仮の細胞外マトリックス(ECM)が形成される。同時に、表皮の再上皮化が起こり、上皮細胞が増殖して創傷床の上を「這い」、新たな組織のカバーを生成する。
中枢神経系疾患に罹患している患者は、血液中に存在する細胞外ヒストンのレベルが上昇している可能性があり、このタンパク質は、中枢神経系疾患の病理の重要なメディエータとして示唆されている。例えば、ハンチントン病は、ポリグルタミンの反復伸長によって引き起こされる常染色体優性の神経変性障害であり、ハンチントンタンパク質中のポリグルタミントラック(polyglutamine track)が伸長される。最近の証拠は、ヒストン改変によって媒介される転写脱制御がハンチントン病における重要な発病機序であることを示す。
本発明の第5の態様では、細胞外ヒストン関連の合併症の処置での使用のための治療用組成物又は医薬組成物であって、ポリアニオン性硫酸化セロビオシドであって、その還元末端において小さい非荷電グリコシド結合置換基で改変されているポリアニオン性硫酸化セロビオシド又はその治療上許容されるか若しくは薬学的に許容される塩を少なくとも含む治療用組成物又は医薬組成物が提供される。好ましくは、この組成物は、治療上許容されるか又は薬学的に許容される担体、添加剤及び/又は希釈剤を含む。この治療又は医薬での化合物は、中性遊離塩基形態であり得るか又は塩形態であり得る。好ましくは、この化合物は、β−O−メチルセロビオシドサルフェートのナトリウム塩である。
本発明の第5の態様に係る特定の例示的な実施形態では、特定された組成物は、抗炎症剤、抗生物質製剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤及び/又は対象が患っている1種若しくは複数の状態を処置する任意の他の形態の治療用化合物若しくは医薬化合物の1つ又は複数から選択される第2の活性剤、化合物又は組成物を含む場合がある。この実施形態によれば、第2の活性剤、化合物又は組成物は、望ましくは、敗血症、SIRS及びIRI又は敗血症、SIRS及びIRIと関連する医学的状態若しくは疾患のための補助的治療を提供する。好ましくは、第2の活性剤、化合物又は組成物は、1種又は複数の抗炎症剤を含む。
本発明の第6の態様では、細胞外ヒストンを伴う医学的状態、病気又は疾患を処置するための薬物の製造における、ポリアニオン性硫酸化セロビオシドであって、その還元末端において小さい非荷電グリコシド結合置換基で改変されているポリアニオン性硫酸化セロビオシド又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量又は薬学的に有効な量の使用が提供される。好ましくは、このポリアニオン性硫酸化セロビオシドの還元末端に存在する小さい非荷電グリコシド結合置換基は、還元末端で硫酸化されている同一のポリアニオンと比べてポリアニオンの化学的安定性を改善する。より好ましくは、この改変されている硫酸化セロビオシドは、mCBSであるか、又はより具体的にはmCBSの薬学的に許容される塩(例えば、mCBS.Na)である。
β−O−メチルセロビオシドを、Jon K Fairweather et al.,2004,Aust.J.Chem.,57:197−205により説明されているように調製する。
ステップ4の合成及び精製の手順:
ステップ4 化合物4(84.0g、236mmol)、SO3.TMA(367.4g、2.64mol、11.2当量)、無水DMF(3140mL)及び無水DCE(767mL)の混合物をAr下で3回脱気し、2時間にわたり80〜90℃で加熱した。(反応のモニタリング:10分にわたる加熱後、クリーム状の混合物が透明な溶液に変化した。30分後、この溶液は再び濁った。50分後、フラスコの表面上に、凝集した固体を観察した)。冷却後、得られた混合物を低温室(−5℃)に移し、一晩沈降させて溶媒から固体を完全に凝集させた。化合物4から5への完全な変換を1H−NMRで確認した。この溶液を排水管にデカントする。粗固体をろ別し、DCMで2〜3回洗浄した。得られた固体を脱イオン水に溶解させ、イオン交換カラム[DOWEX 50W×8のNa形態:樹脂(H+形態)3kgをガラス製重力カラムに予め充填し、1MのNaOH(−6L)の溶出により再生し、脱イオン水(−12L)で中和した]に直接かけた。集めた画分を濃縮し、ガラス状固体として最終的な硫酸化セロビオシド6(232.1g、92.0%)を得た。
安定性研究を5±3℃、25±2℃/60%RH及び40±2℃/75%RH℃条件で実行した。HPLCにより、製剤化した臨床材料(即ちリン酸緩衝液中のmCBS)中において、mCBS及びセロビオースサルフェート(CBS)の両方のレベルを追跡した。mCBS及びCBSの開始量(T=0)に対するこれらのパーセント(%)変化のグラフ化により、経時的にmCBSのレベルが非常に安定していることが分かった。対照的に、CBSのレベルは非常に急激に下がり、約3ヶ月でほぼなくなっている。実際の安定性プロファイルは促進条件(即ち25±2℃/60%RH及び40±2℃/75%RH)で類似しており、CBSの消失速度は、より速いように見える。2ロットの製剤からのmCBS対CBSの安定性の差異の一例を図1に示す。このデータは、CBSは水溶液中で非常に不安定であるが、CBSの還元末端にメチル基を付加することにより、水溶液中で非常に安定である分子(mCBS)が得られることを示す。
下記の実施例3〜10は、本発明で使用されるβ−O−メチルセロビオシドサルフェート化合物の毒性及び薬物動態(PK)プロファイルの、本発明者らが行った動物における例示的な前臨床研究を概説する。
この実施例は、後に説明する動物で行った毒性及びPK研究で用いるナトリウムβ−O−メチルセロビオシドサルフェート(mCBS・Na)化合物の特性を示す。
通常、本明細書で説明されている毒性及びPKの動物研究では、mCBSのナトリウム塩を使用した。しかしながら、本明細書で概説されている生物学的分析測定は、mCBSの遊離塩基形態を検出して報告したことに留意すべきである。従って、明確性のため、生物学的分析結果との関係を明確にするために、本明細書では、遊離塩基としての用量/濃度も報告している。ナトリウム含有量(塩形態に対する遊離塩基のMWの比率に基づく)及び試験物の純度を補正することにより、mCBS遊離塩基の用量を得た。しかしながら、いずれの用量(即ちナトリウム塩又は遊離塩基)も、バッチ中の化合物の効力を考慮していない。
上述したように、報告したmCBSの動物に投与した用量又は濃度は、効力(即ち含水量及び他の不純物)に関して補正しておらず、なぜなら、この研究を実行している間、使用したバッチ中のmCBSのナトリウム塩(即ちmCBS・Na)の効力分析を決定しなかったからである。これらの研究で使用したバッチのその後の分析は、それ以降、ナトリウム塩の効力が約74.5%であることを示している。これらの実施例で使用した実際の用量は、指示したものと比べて少なかった可能性が非常に高い。
この実施例は、1週間の用量範囲探索(DRF)研究におけるSprague Dawleyラットへの単回ボーラス用量の静脈内投与後のmCBSの急性毒性の評価と、7日にわたるSprague Dawleyラットへのボーラス用量の毎日の静脈内投与後のmCBSの毒性の評価とを示す。
この研究では、最大1000mg/kgの用量でのラットにおけるmCBSの単回IV投与からの急性毒性を調べた。
この研究では、最大1000mg/kgの用量での7日にわたるラットにおけるmCBSの反復IV投与からの毒性を調べた。
この実施例は、Sprague Dawleyラットに静脈内投与したmCBSの薬物動態(PK)の評価を示す。
この研究は、Sprague DawleyラットにおけるmCBSのボーラスIV投与(20mg/kg)PKプロファイルを調べ、化合物のほとんどが迅速に排出され、投与した用量の90%超が最初の4時間で中央コンパートメントから除去されており、投与した用量の残余のmCBSがより長い期間をかけてゆっくりと除去されることを示す。大きい分布容積は、mCBS化合物が中央コンパートメントから組織に迅速に移動していることを示す。
この研究は、Sprague DawleyラットにおけるボーラスIV投与(100mg/kg)後のmCBSのPKを調べた。
この研究は、約25及び50mg/kg/時間でのラットにおける5時間の連続注入にわたりmCBSの血漿中濃度を調べた。
この実施例は、mCBSの代謝及び血漿タンパク質結合を調べるために実行したインビトロ研究を示す。具体的には、この研究で、ヒト、イヌ及びラットの肝ミクロソームにおけるmCBSの代謝を調べ、mCBSの代謝を検出しないと結論付けた。同様に、この研究で、限外ろ過技術を使用してヒト、ラット及びイヌの血漿タンパク質へのmCBSの結合を調べ、試験した全ての種において血漿タンパク質への結合が約20%であると結論付けた。
要約すると、この研究は、ラット、イヌ及びヒトの肝ミクロソームによるmCBSの第I相及び第II相の代謝を調べるために設計されたインビトロでの調査であった。結果は、mCBSの代謝を検出しなかったことを示す。
水中の50%メタノールに溶解させた25μMのmCBSのストック濃縮物を反応管に入れた(10μL)。反応混合物(最終体積250μL)は下記を含んだ:0.1Mのリン酸緩衝液(pH7.4)、β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド2’−ホスフェート(NADPH)(1mM)及びプールしたヒト、ラット又はイヌの肝ミクロソーム(0.3mg/ml)。5分間のプレインキュベーション期間後にNADPHを添加することにより反応を開始させ、振盪水浴中において37℃でインキュベートした後、氷冷アセトニトリル500μLで停止させた。次いで、サンプルをボルテックス混合し、14,000rpmで10分にわたり遠心分離した。サンプルの半分(375μl)をガラス管に移し、窒素流下で及び37℃において蒸発させた。次いで、サンプルを移動相A(250μL)中で再構成した。mCBSの最終濃度は、インキュベーション媒体中で1μMであった。
水中の50%メタノール中のmCBS(30μg/ml−遊離塩基として)及びミダゾラム(10μg/ml)の混合ストック溶液を、水中の50%メタノールを使用して、mCBSの場合には25、20、12.5、6.25、2.5、1.25、0.25及び0.125μg/mlに希釈し、且つ8333、6667、4167、2083、833、417、83.3、41.7ng/mlに希釈し、ワーキング標準溶液のアリコート(10μL)をプラスチック管に入れた。次に、この管にリン酸緩衝液(100mM、pH7.4)のアリコート(190μL)及びミクロソームのリン酸緩衝液(100mM、pH7.4)溶液(50μ)を入れ、続いてアセトニトリルのアリコート500μLを入れた。管をボルテックス混合し、14,000rpmで10分にわたり遠心分離した。上清のアリコート(375μL)を窒素流下で蒸発させ、移動相A(250μL)中で再構成し、LC−MS/MCシステムに直接注入した(10μL)。
メタノール(50μL)に溶解させた1mg/mlのmCBSのストック濃縮物を反応管中で蒸発乾固させ、100μMの最終濃度において反応混合物に再懸濁させた。混合物(最終体積250μl)は下記を含んだ:0.1Mのリン酸緩衝液(pH7.4)、MgCl2(1mM)、ウリジン5’−ジホスホグルクロン酸(UDPGA)(5mM)、肝ミクロソーム(0.3mg/ml)及びアラメチシン(25μg/タンパク質mg)。5分間のプレインキュベーション期間後にUDPGAを添加することにより反抗混合物を開始させ、振盪水浴中において37℃でインキュベートした後、氷冷アセトニトリル(500μL)で停止させた。次いで、サンプルをボルテックス混合し、14,000rpmで5分にわたり遠心分離した。
mCBS及びミダゾラムの分析に使用したLC−MS/MSパラメータを表6にまとめる。
第I相代謝を許容する条件下でのヒト、ラット及びイヌの肝ミクロソームの存在下におけるmCBSの代謝安定性を図2〜4に示す。これらの結果は、これらの条件下では試験化合物の有意な代謝がなかったことを示す。図2は、第I相代謝を許容する条件下でのヒト肝ミクロソームの存在下におけるmCBSの濃度(μM)の測定値(平均±SEM)で示される、ヒト肝ミクロソームにおけるmCBSの代謝安定性を示すグラフである。図3は、第I相代謝を許容する条件下でのラット肝ミクロソームの存在下におけるmCBSの濃度(μM)の測定値(平均±SEM)で示される、ヒトラット肝ミクロソームにおけるmCBSの代謝安定性を示すグラフである。図4は、第I相代謝を許容する条件下でのイヌ肝ミクロソームの存在下におけるmCBSの濃度(μM)の測定値(平均±SEM)で示される、イヌ肝ミクロソームにおけるmCBSの代謝安定性を示すグラフである。
第II相代謝を許容する条件下での化合物とヒト、ラット及びイヌの肝ミクロソームとのインキュベーション後の反応サンプル中で検出したmCBSのグルクロン酸代謝産物と一致するイオンは存在しなかった。インキュベーション媒体中でのパラセタモールグルクロニドの形成をニュートラルロス(Neutral loss)及びMRMスキャンの両方で確認した。
要約すると、この研究は、ラット、イヌ及びヒトの血漿タンパク質へのmCBSの結合を調べるために設計されたインビトロでの研究であった。得られた結果は、試験した全ての種において、血漿タンパク質への約20%の結合が存在したことを示す。
mCBSストック溶液(10μL)を、最終濃度が200ng/mL及び2000ng/mLとなるように、下記の表9に列挙されている各試験マトリックス(490μL)の溶液にスパイクした。
200μg/mLでのmCBS標準溶液アリコートを下記に示すように希釈した。
スパイクした標準及びサンプルのアリコート(50μL)(インキュベーション及び限外ろ過後)を1μg/mLの内部標準溶液50μLと混合した。純粋なアセトニトリル(150μL)を添加し、サンプルを直ちにボルテックスした。上清溶液をガラス管に移し、空気流下で37℃において蒸発させた。次いで、乾燥したサンプルを移動相A’ 150μL中で再構成した。
限外ろ過装置への非特異的結合は、200及び2000ng/mLそれぞれで0.5%及び−1.97%と推定した(下記表10)。従って、限外ろ過装置への化合物の結合は無視できると考えられた。
ヒト、ラット及びイヌの血漿にスパイクしたmCBSのろ過の前後での濃度の比較により、血漿タンパク質結合を算出した。結合の程度は、16〜23%の範囲で3種全ての種に関して類似していた(下記の表11〜13を参照されたい)。mCBSの血漿タンパク質結合は、試験した両方の濃度で類似していた。
この実施例は、7日連続の期間にわたる連続した(24時間/日)Sprague−DawleyラットへのIV注入により投与した場合の、mCBSの用量範囲及び毒性の調査のインビボでの研究を概説する。この実施例は、ラットにおけるmCBSのこの集中投与計画下において、ラットに投与した場合、1394mg/kg/日(遊離塩基;効力及び塩含有量の補正後)の投与量でmCBSの観察可能な副作用レベルが存在しなかったことを示す。
この実施例は、14日の期間にわたるビーグル犬への連続IV注入により投与した場合の、mCBSの用量範囲及び毒性の調査のインビボでの研究を概説する。この実施例は、イヌにおけるmCBSのこの集中投与レジーム下において、14日にわたる2788mg/kg/日でのmCBSの連続静脈内注入(48時間にわたる24時間/日)は良好な耐容性を示しており、死亡率、臨床観察、体重、摂食量、臨床病理(血液、凝固及び臨床化学)、臓器重量又は巨視的評価への影響がなかったことを示す。
要約すると、この研究は、14日連続の注入イヌ研究で使用するためにmCBSの最大用量を選択することを目的として、連続注入によるイヌにおけるmCBSの用量範囲を調べた。同様に、選択した用量は、MTD又は少なくとも300ug/mlのmCBS(遊離塩基)血漿レベル(即ち目標ヒト血漿レベルの約3倍)をもたらすものであった。
mCBS用量製剤を、下記の表15で説明しているように、最大4回の用量レベルにわたり1回の用量レベル当たり48時間での連続(24時間/日)静脈内注入により、ビーグル犬に投与した。
要約すると、この研究は、上記のSTX−102研究で特定した最大耐量(MTD)を使用して、イヌにおけるmCBSの連続注入を調べた。
下記の研究では、セロビオースサルフェート(CBS)及びmCBSを比較する。mCBSはCBSと比べてはるかに化学的に安定であり、その結果、より優れた薬物候補を示す。実施例11〜22で使用される方法論を下記に記載する。
ヒト対象。全てのヒト関連の研究は、ANU Health Human Research Ethics Committeeの承認を受けた。インビトロでの研究のための赤血球及び血小板の供給源として、健康な成人ドナーを使用した。
下記の実施例11〜14は、遊離細胞外ヒストンの中和におけるmCBSの生物学的効果のインビトロでの証拠を提供する。
この実施例は、mCBSがヒト内皮細胞をヒストン損傷から保護すること及び内皮細胞へのヒストンによって誘発される損傷に対するこのmCBSの保護効果が濃度依存的であることを示す。この実施例は、mCBSが、ヒストンに曝露された内皮細胞の一部で損傷を反転させ得ることも示す。
この実施例は、mCBSが、ヒストンによって誘発されるRBC凝集を予防し、ヒストンによって誘発されるRBC凝集を用量依存的に阻害することを示す。さらに、この実施例は、mCBSが、より高いせん断流速及びせん断曝露の持続時間により悪化する効果であるヒストンによって誘発されるRBC脆弱性を阻害することを示す。これ以外にも、この実施例は、mCBSが、溶解及び凝集に対する、ヒストンによって誘発されるRBC感受性を、ほぼ完全に反転させ得ることを示す。
上述したように、mCBSはCBSと比べて化学的にはるかに安定しており、その結果、より優れた薬物候補を示す。従って、本発明者らは、活性に関して、CBSに必要な硫酸化を試験した。HMEC−1細胞毒性アッセイ(図12b)及びRBC脆弱性アッセイ(図12c)を使用して、CBS化合物のこれらの様々な硫酸化状態(図12a)を試験した際、本発明者らは、抗ヒストン活性には高硫酸化CBSが必要であると決定しており、なぜなら、たとえ7個のO−硫酸化部位の5個が占有された場合でも、低硫酸化mCBSはヒストン阻害活性が最低限であったからである。
この実施例は、mCBS及びCBSが、ヒストンによって誘発される血小板の凝集及び脱顆粒を阻害することを示す。
次に、本発明者らは、どのようにしてヒストンがその細胞毒性を媒介し、その結果として、CBS及びmCBSが、ヒストンによって媒介される損傷から細胞を保護するかを調べた。ヒストンは、細胞表面上で一様に発現されるGAG(特にHS)に結合することから、ヒストンは、細胞表面HSへの結合により、このヒストンの細胞傷害性エフェクター機能を開始させる可能性があると思われた。
この実施例は、ヒストンが血液凝固を減少させること及びmCBSが最低限の抗凝固効果を有し、ヒストンによって誘発される血漿凝固混乱を減少させ得ることを示す。
実施例17:mCBS及びCBSは、ヒストンによって媒介される傷害から臓器を保護する
この実施例は、mCBS及びCBSが、ヒストンによって誘発される臓器損傷からマウスを保護し得ることを示す。
この実施例は、mCBSが、マウス中で循環している白血球、血小板及び赤血球のヒストンによって媒介される減少を弱める及び/又は予防することを示す。
本発明らは、次に、中程度及び重度の敗血症のラット盲腸結紮穿刺(CLP)モデルにおけるmCBS及びCBSの有効性を調べた。死亡したのはわずかであった(図22A)がSIRS反応が誘発されている中程度の敗血症の例では、mCBS処理により、コントロールCLP群と比較して循環LDHレベルが有意に低下することが実証された(0.6±0.1及び1.1±0.2U/L×103、p=0.03;図22B)。群間にALTレベル又はクレアチニンレベルの差異は認められず、軽症型の敗血症の誘発が裏付けられた(データは示さない)。
IRIを阻害するCBS及びmCBSの能力を調べるために、ラット心臓IRI(cIRI)モデルを用いた。虚血域は群間で等しかった(図24A)。CBS処理は、微小血管閉塞の領域(図24B)及び虚血域における心筋壊死(図24C)を有意に50%減少させた。さらに、ラットの皮膚弁IRIモデルでは、mCBSは、皮膚弁の生存領域を一貫して且つ有意に増加させた(図25)。
CBSがヒストンの局所的な血管効果を制御するかどうかを調べるために、ヒストンによって媒介される深部静脈血栓症(DVT)のモデルを確立し、CBSによりほぼ完全に阻害されることを示した(図26)。
本発明者らは、次に、ヒトでの多発性硬化症に類似する実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)と呼ばれる自己免疫の動物モデルを阻害するmCBSの能力を評価した。データを図27に示し、このデータから、mCBSは、毎日投与された場合、35日間のウインドウにわたりEAE発症からマウスを実質的に保護することが明らかになった。
Claims (53)
- 細胞外ヒストンによって媒介される病気の処置又は予防に使用するための化合物であって、この化合物が、ポリアニオン性硫酸化セロビオシドであって、その還元末端において小さい非荷電グリコシド結合置換基で改変されているポリアニオン性硫酸化セロビオシド又はその薬学的に許容される塩を含む、化合物。
- 前記細胞外ヒストンによって媒介される病気が、これに限定されないが、(a)例えば、敗血症(例えば、細菌、ウイルス、真菌、寄生生物、プリオンによって誘発される敗血症を含む)等の感染又は手術、外傷、出血、熱傷、急性膵炎及び急性腎傷害を含む非感染性誘発因子に対する全身性炎症反応、(b)例えば、粥状動脈硬化、血管の自然破裂、血管への外傷性損傷に起因する動脈の閉塞後の且つ心臓の及び移植に関連するIRIを含む局所組織レベルでの低酸素症又は例えば溺死、ガス曝露若しくは心肺停止に起因する呼吸停止後の且つ例えば急性呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患及び薬剤介在組織傷害等の病気を含む全身レベルでの低酸素症、(c)止血又は血管閉塞、例えば循環器疾患又は慢性循環器疾患、例えば粥状動脈硬化、凝血及び血栓症(例えば、深部静脈血栓症)、(d)自己免疫疾患状態及び炎症疾患状態、例えば多発性硬化症、過剰炎症疾患状態、全身性エリテマトーデス、脊椎関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、腸炎性関節炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸疾患、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、小血管の破壊及び炎症によって特徴付けられる抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎(AAV)、例えば多発性血管炎を伴う肉芽腫症、多発性血管炎及び顕微鏡的多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症)、家族性地中海熱、筋萎縮性側索硬化症、シェーグレン症候群、早期関節炎、ウイルス性関節炎、乾癬、加齢に伴う臓器線維症、特発性肺線維症、若年性糖尿病(I型)、糖尿病(2型)、抗リン脂質抗体症候群及び様々な中枢神経系疾患、例えばハンチントン病を含む群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 前記細胞外ヒストンによって媒介される病気が、敗血症、SIRS若しくはIRI又は敗血症、SIRS若しくはIRIと関連する医学的状態若しくは疾患である、請求項1に記載の化合物。
- R1は、O又はS−(C1〜6)アルキルである、請求項4に記載の化合物。
- R1は、メトキシ基又はエトキシ基である、請求項5に記載の化合物。
- R2〜R8は、それぞれO−サルフェート又はN−サルフェートから選択される、請求項4〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- 硫酸化β−O−メチルセロビオシド二糖である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- ナトリウムβ−O−メチルセロビオシドサルフェートである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 細胞外ヒストンによって媒介される病気を処置又は予防する方法であって、この方法が、ポリアニオン性硫酸化セロビオシドであって、その還元末端において小さい非荷電グリコシド結合置換基で改変されているポリアニオン性硫酸化セロビオシド又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を対象に投与することを含む、方法。
- 前記細胞外ヒストンによって媒介される病気が、これに限定されないが、(a)例えば、敗血症(細菌、ウイルス、真菌、寄生生物、プリオンによって誘発される敗血症を含む)等の感染又は手術、外傷、出血、熱傷、急性膵炎及び急性腎傷害を含む非感染性誘発因子に対する全身性炎症反応、(b)例えば、粥状動脈硬化、血管の自然破裂、血管への外傷性損傷に起因する動脈の閉塞後の且つ心臓の及び移植に関連するIRIを含む局所組織レベルでの低酸素症又は例えば溺死、ガス曝露若しくは心肺停止に起因する呼吸停止後の且つ例えば急性呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患及び薬剤介在組織傷害等の病気を含む全身レベルでの低酸素症、(c)止血又は血管閉塞、例えば循環器疾患又は慢性循環器疾患、例えば粥状動脈硬化、凝血及び血栓症(例えば、深部静脈血栓症)、(d)自己免疫疾患状態及び炎症疾患状態、例えば多発性硬化症、過剰炎症疾患状態、全身性エリテマトーデス、脊椎関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、腸炎性関節炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸疾患、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、小血管の破壊及び炎症によって特徴付けられる抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎(AAV)、例えば多発性血管炎を伴う肉芽腫症、多発性血管炎及び顕微鏡的多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症)、家族性地中海熱、筋萎縮性側索硬化症、シェーグレン症候群、早期関節炎、ウイルス性関節炎、乾癬、加齢に伴う臓器線維症、特発性肺線維症、若年性糖尿病(I型)、糖尿病(2型)、抗リン脂質抗体症候群及び様々な中枢神経系疾患、例えばハンチントン病を含む群から選択される、請求項10に記載の方法。
- 対象における敗血症、SIRS若しくはIRI又は敗血症、SIRS若しくはIRIと関連する医学的状態若しくは疾患を処置又は予防する方法であって、この方法が、ポリアニオン性硫酸化セロビオシドであって、その還元末端において小さい非荷電グリコシド結合置換基で改変されているポリアニオン性硫酸化セロビオシド又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記敗血症、SIRS若しくはIRI又は敗血症、SIRS若しくはIRIと関連する医学的状態若しくは疾患が、前記対象における細胞外ヒストンによって媒介される病理によって引き起こされ、及び/又はそれによって媒介され、及び/又はそれを伴い、及び/又はそれと関連し、且つ前記方法が、前記対象における前記敗血症、SIRS又はIRIの状態又は疾患を処置又は予防するのに十分である、ポリアニオン性硫酸化セロビオシドであって、その還元末端において小さい非荷電グリコシド結合置換基で改変されているポリアニオン性硫酸化セロビオシド又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を前記対象に投与することを含む、請求項12に記載の方法。
- 前記医学的状態又は疾患が、前記対象における細胞外ヒストンの放出によって引き起こされ、及び/又はそれによって媒介され、及び/又はそれを伴い、及び/又はそれと関連する、請求項11〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変されているポリアニオン性硫酸化セロビオシドの前記治療上有効な量が、前記対象における細胞外ヒストンによって媒介される病理を減少させるか、最小限に抑えるか、又は阻害するのに十分である、請求項11〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療上有効な量が、(i)対象の内皮に対して細胞毒性である、又は(ii)対象の内皮機能障害の一因となる、又は(iii)対象の血小板を活性化させることによって凝血を開始させる、又は(iv)対象において赤血球脆弱性及びその結果としての貧血を誘発する、細胞外ヒストンを、減少させる、最小限に抑える又は阻害するのに十分である、請求項15に記載の方法。
- 単回用量において、ポリアニオン性硫酸化セロビオシドであって、その還元末端において小さい非荷電グリコシド結合置換基で改変されているポリアニオン性硫酸化セロビオシド又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与することを含む、請求項11〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 複数回用量において、ポリアニオン性硫酸化セロビオシドであって、その還元末端において小さい非荷電グリコシド結合置換基で改変されているポリアニオン性硫酸化セロビオシド又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与することを含む、請求項11〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置される医学的状態又は疾患のための補助的処置として、抗炎症剤、抗生物質製剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤又は別の形態の医学的介入からなる群から選択される第2の活性剤を同時に又は付随して前記対象に投与することをさらに含む、請求項11〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の活性剤が、1種又は複数の抗炎症剤を含む、請求項19に記載の方法。
- 敗血症、SIRS若しくはIRI又は敗血症、SIRS若しくはIRIと関連する医学的状態若しくは疾患を有するか又は有する疑いがある対象において敗血症、SIRS若しくはIRI又は敗血症、SIRS若しくはIRIと関連する医学的状態若しくは疾患を処置することを含む、請求項11〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 敗血症、SIRS若しくはIRI又は敗血症、SIRS若しくはIRIと関連する医学的状態若しくは疾患を発症するリスクがある対象において敗血症、SIRS若しくはIRI又は敗血症、SIRS若しくはIRIと関連する医学的状態若しくは疾患を予防することを含む、請求項11〜21のいずれか一項に記載の方法。
- ポリアニオン性硫酸化セロビオシドであって、その還元末端において小さい非荷電グリコシド結合置換基で改変されているポリアニオン性硫酸化セロビオシド又はその薬学的に許容される塩を少なくとも含む、治療用組成物。
- ポリアニオン性硫酸化セロビオシドであって、その還元末端において小さい非荷電グリコシド結合置換基で改変されているポリアニオン性硫酸化セロビオシド又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、添加剤及び/又は希釈剤とを少なくとも含む、医薬組成物。
- 対象における敗血症、SIRS若しくはIRI又は敗血症、SIRS若しくはIRIと関連する医学的状態若しくは疾患の処置又は予防のための薬物の製造のための、ポリアニオン性硫酸化セロビオシドであって、その還元末端において小さい非荷電グリコシド結合置換基で改変されているポリアニオン性硫酸化セロビオシド又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量の使用。
- 前記敗血症又は敗血症、SIRS若しくはIRIと関連する医学的状態若しくは疾患が、前記対象における細胞外ヒストンによって媒介される病理によって引き起こされ、及び/又はそれによって媒介され、及び/又はそれを伴い、及び/又はそれと関連する、請求項25に記載の使用。
- 前記敗血症、SIRS若しくはIRI又は医学的状態若しくは疾患が、前記対象における細胞外ヒストンの放出によって引き起こされ、及び/又はそれによって媒介され、及び/又はそれを伴い、及び/又はそれと関連する、請求項25又は26に記載の使用。
- 前記敗血症、SIRS若しくはIRI又は医学的状態若しくは疾患が、前記対象における炎症又は炎症反応後の細胞外ヒストンの放出によって引き起こされ、及び/又はそれによって媒介され、及び/又はそれを伴い、及び/又はそれと関連する、請求項27に記載の使用。
- 前記細胞外ヒストンが、前記対象の内皮に対して細胞毒性であり、及び/又は前記対象の内皮機能障害の一因となる、請求項25〜28のいずれか一項に記載の使用。
- 前記薬物が、前記対象における細胞外ヒストンによって媒介される病理を減少させるか、最小限に抑えるか、又は阻害する、請求項24〜28のいずれか一項に記載の使用。
- 前記薬物が、前記対象における前記内皮に対する、細胞外ヒストンによって媒介される病理を減少させるか、最小限に抑えるか、又は阻害する、請求項30に記載の使用。
- 前記薬物が、前記対象への単回用量投与のために製剤化される、請求項25〜30のいずれか一項に記載の使用。
- 前記薬物が、前記対象への複数回用量投与のために製剤化される、請求項25〜31のいずれか一項に記載の使用。
- 前記薬物が、前記敗血症、SIRS若しくはIRI又は前記敗血症、SIRS若しくはIRIと関連する前記医学的状態若しくは疾患のための補助的処置としての、抗炎症剤、抗生物質製剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤又は別の形態の医学的介入からなる群から選択される第2の活性剤の同時の又は付随する前記対象への投与のために製剤化される、請求項25〜32のいずれか一項に記載の使用。
- 前記第2の活性剤が、1種又は複数の抗炎症剤を含む、請求項34に記載の方法。
- 前記薬物が、敗血症、SIRS若しくはIRI又は敗血症、SIRS若しくはIRIと関連する医学的状態若しくは疾患を有するか又は有する疑いがある対象において敗血症、SIRS若しくはIRI又は敗血症、SIRS若しくはIRIと関連する医学的状態若しくは疾患を処置するためのものである、請求項25〜35のいずれか一項に記載の使用。
- 前記薬物が、敗血症、SIRS若しくはIRI又は敗血症、SIRS若しくはIRIと関連する医学的状態若しくは疾患を発症するリスクがある対象において敗血症、SIRS若しくはIRI又は敗血症、SIRS若しくはIRIと関連する医学的状態若しくは疾患を処置するためのものである、請求項25〜35のいずれか一項に記載の使用。
- 対象における敗血症、SIRS若しくはIRI又は敗血症、SIRS若しくはIRIと関連する医学的状態若しくは疾患の処置又は予防のための、ポリアニオン性硫酸化セロビオシドであって、その還元末端において小さい非荷電グリコシド結合置換基で改変されているポリアニオン性硫酸化セロビオシド又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量の使用。
- 前記敗血症、SIRS若しくはIRI又は敗血症、SIRS若しくはIRIと関連する医学的状態若しくは疾患が、前記対象における細胞外ヒストンによって媒介される病理によって引き起こされ、及び/又はそれによって媒介され、及び/又はそれを伴い、及び/又はそれと関連する、請求項39に記載の使用。
- 前記敗血症、SIRS若しくはIRI又は医学的状態若しくは疾患が、前記対象における細胞外ヒストンの放出によって引き起こされ、及び/又はそれによって媒介され、及び/又はそれを伴い、及び/又はそれと関連する、請求項38又は39に記載の使用。
- 前記敗血症、SIRS若しくはIRI又は医学的状態若しくは疾患が、前記対象における炎症又は炎症反応後の細胞外ヒストンの放出によって引き起こされ、及び/又はそれによって媒介され、及び/又はそれを伴い、及び/又はそれと関連する、請求項39に記載の使用。
- 前記細胞外ヒストンが、(i)対象の内皮に対して細胞毒性であるか、又は(ii)対象の内皮機能障害の一因となるか、又は(iii)対象の血小板を活性化させることによって凝血を開始させるか、又は(iv)対象において赤血球脆弱性及びその結果としての貧血を誘発する、請求項39〜41のいずれか一項に記載の使用。
- ポリアニオン性硫酸化セロビオシドであって、その還元末端において小さい非荷電グリコシド結合置換基で改変されているポリアニオン性硫酸化セロビオシド若しくはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量が、前記対象における細胞外ヒストンによって媒介される病理を減少させるか、最小限に抑えるか、若しくは阻害するのに十分であり、及び/又は前記使用が、前記対象における細胞外ヒストンによって媒介される病理を減少させるか、最小限に抑えるか、若しくは阻害する、請求項38〜42のいずれか一項に記載の使用。
- 前記治療上有効な量が、前記対象における前記内皮に対する、細胞外ヒストンによって媒介される病理を減少させるか、最小限に抑えるか、若しくは阻害するのに十分であり、及び/又は前記使用が、前記対象における前記内皮に対する、細胞外ヒストンによって媒介される病理を減少させるか、最小限に抑えるか、若しくは阻害する、請求項43に記載の使用。
- 前記対象における前記敗血症、SIRS若しくはIRI又は前記敗血症、SIRS若しくはIRIと関連する前記医学的状態若しくは疾患の処置又は予防のための、ポリアニオン性硫酸化セロビオシドであって、その還元末端において小さい非荷電グリコシド結合置換基で改変されているポリアニオン性硫酸化セロビオシド又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量の単回用量の使用を含む、請求項38〜44のいずれか一項に記載の使用。
- 前記対象における前記敗血症、SIRS若しくはIRI又は前記敗血症、SIRS若しくはIRIと関連する前記医学的状態若しくは疾患の処置又は予防のための、ポリアニオン性硫酸化セロビオシドであって、その還元末端において小さい非荷電グリコシド結合置換基で改変されているポリアニオン性硫酸化セロビオシド又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量の複数回用量の使用を含む、請求項38〜44のいずれか一項に記載の使用。
- ポリアニオン性硫酸化セロビオシドであって、その還元末端において小さい非荷電グリコシド結合置換基で改変されているポリアニオン性硫酸化セロビオシド又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量と、前記敗血症、SIRS若しくはIRI又は前記敗血症、SIRS若しくはIRIと関連する前記医学的状態若しくは疾患のための補助的処置としての、抗炎症剤、抗生物質製剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤又は別の形態の医学的介入からなる群から選択される第2の活性剤の量との使用を含む、請求項38〜46のいずれか一項に記載の使用。
- 前記第2の活性剤が、1種又は複数の抗炎症剤を含む、請求項47に記載の方法。
- 敗血症、SIRS若しくはIRI又は敗血症、SIRS若しくはIRIと関連する医学的状態若しくは疾患を有するか又は有する疑いがある患者において敗血症、SIRS若しくはIRI又は敗血症、SIRS若しくはIRIと関連する医学的状態若しくは疾患を処置することを含む、請求項38〜48のいずれか一項に記載の使用。
- 敗血症、SIRS若しくはIRI又は敗血症、SIRS若しくはIRIと関連する医学的状態若しくは疾患を発症するリスクがある患者において敗血症、SIRS若しくはIRI又は敗血症、SIRS若しくはIRIと関連する医学的状態若しくは疾患を予防することを含む、請求項38〜48のいずれか一項に記載の使用。
- 前記処置が、敗血症、SIRS若しくはIRI又は敗血症、SIRS若しくはIRIと関連する前記医学的状態若しくは前記疾患を寛解させることを含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項10〜21のいずれか一項に記載の方法、又は請求項23に記載の治療用、又は請求項24に記載の医薬組成物、又は請求項25〜50のいずれか一項に記載の使用。
- 前記処置が、敗血症、SIRS若しくはIRI又は敗血症、SIRS若しくはIRIと関連する前記医学的状態若しくは前記疾患を阻害することを含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項10〜22のいずれか一項に記載の方法、又は請求項23に記載の治療用、又は請求項25に記載の医薬組成物、又は請求項25〜50のいずれか一項に記載の使用。
- 前記敗血症、SIRS又はIRIと関連する医学的状態又は疾患が、非敗血症性疾患状態、非SIRS疾患状態又は非IRI疾患状態である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項10〜22のいずれか一項に記載の方法、又は請求項23に記載の治療用、又は請求項24に記載の医薬組成物、又は請求項25〜50のいずれか一項に記載の使用。
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