KR20200100083A - 세포외 히스톤 매개된 병리를 치료 및 예방하기 위한 화합물 - Google Patents
세포외 히스톤 매개된 병리를 치료 및 예방하기 위한 화합물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 대상체에서 세포외 히스톤의 병리학적 활성을 억제시키기 위한, 높은 화학적 안정성을 갖는 화합물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 세포외 히스톤 매개된 질환 (예를 들면, 패혈증, 전신 면역 반응 증후군 (SIRS) 및 허혈 재관류 손상 (IRI))을 억제시키거나 개선하기 위한, 높은 화학적 안정성을 갖는 화합물, 이의 용도 및 방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드의 방법 및 용도에 관한 것이며, 여기서 치환체의 존재는 세포외 히스톤 매개된 질환의 치료법에서 효과적이게 하는 분자의 능력에 영향을 미치지 않으면서 높은 화학적 안정성을 갖는 분자를 생성한다. 예를 들면, 본 발명은 대상체에서 광범위한 세포외 히스톤 매개된 질환의 치료법에 있어서의 β-O-메틸 셀로비오시드 설페이트 (mCBS) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 (예를 들어, mCBS.Na)의 방법 및 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 대상체에서 세포외 히스톤의 병리학적 활성을 억제시키기 위한 화합물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 세포외 히스톤 매개된 질환 (예를 들어 패혈증 (sepsis), 전신 면역 반응 증후군 (systemic immune response syndrome; SIRS) 및 허혈 재관류 손상 (ischemia reperfusion injury; IRI))을 억제 또는 개선하기 위한 화합물, 용도 및 방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 환원 말단(reducing terminus)에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체(uncharged glycosidically linked substituent)로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드(polyanionic sulfated cellobioside)의 방법 및 용도에 관한 것이며, 여기서 치환체의 존재는 세포외 히스톤 매개된 질환의 치료법에서 효과적이게 하는 분자의 능력에 영향을 미치지 않으면서 높은 화학적 안정성을 갖는 분자를 생성한다. 예를 들면, 본 발명은 대상체에서 광범위한 세포외 히스톤 매개된 질환의 치료법에 있어서의 β-O-메틸 셀로비오시드 설페이트 (mCBS) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 (예를 들어, mCBS .Na)의 방법 및 용도에 관한 것이다.
히스톤은 DNA와 복합체를 형성하여 염색체 구조로 조립되는 뉴클레오솜을 형성함으로써 유전자 발현을 조절하도록 세포 핵에서 기능하는 작은 염기성 단백질이다. 핵내 기능 외에도, Xu 등 (Nat Med. 2009. 15: 1318-21)은 내피세포 기능장애, 장기 부전 및 패혈증 사망의 매개인자로서 작용하는 세포외 히스톤과 염증 과정에 반응하여 방출되는 히스톤에 대한 세포독성 활성을 보고하였다.
히스톤은 이제 또한 핵에서 핵외 공간으로 전위할 때 내생 위험 신호 또는 DAMP로 인식된다. 이들은 스트레스에 반응하여 세포 표면에 또는 면역 세포, 소뇌 뉴런, 슈반 세포 및 소교 세포의 세포질에서 자주 검출되며, 톨-유사 수용체 및 인플라마솜 (inflammasome) 경로를 활성화시킴으로써 전신 염증 및 독성 반응을 일으키는 것으로 밝혀졌다. 상승된 수준의 순환 히스톤 뿐만 아니라 뉴클레오솜이 자가면역 질환, 염증성 질환 및 암을 포함한 질환의 다수의 병리생리학적 과정 및 진행에 연루되어 많은 인간 질환에서 세포외 히스톤의 역할을 뒷받침하였다.
최근 세포외 히스톤에 의해 매개되는 질환에 대한 효과적인 신규 치료법을 찾기 위한 여러 시도가 있었다. 예를 들면, 염증의 주요 매개인자에 대한 단일클론 항체를 생산하기 위해 상당한 노력을 기울였지만, 이들은 임상적으로 효과가 없는 것으로 판명되었으며 또한 특히 패혈증 환자에서 위험한 부작용을 갖는 것으로 밝혀졌다.
중화 항체, 활성화 단백질 C, 재조합 트롬보모듈린 및 헤파린과 같은 항-히스톤 치료는 치사 내독소혈증 (lethal endotoxemia), 패혈증 (sepsis), 허혈/재관류 손상 (ischemia/reperfusion injury), 외상 (trauma), 췌장염 (pancreatitis), 복막염 (peritonitis), 뇌졸중 (stroke), 응고 (coagulation) 및 혈전증 (thrombosis)으로부터 마우스를 보호하는 것으로 밝혀졌지만 효능 부족 또는 허용되지 않는 부작용으로 인해 제한된 임상적 가치를 갖는다. 예를 들면, 재조합 인간 APC (예를 들어, Xigris®)를 포함한 활성화된 단백질 C (APC)와 같은 정제된 인간 응고 인자는 임상적 영향이 거의 없었다. 여기에는 몇 가지 이유가 있다. 한 가지 이유는 증가된 출혈 위험을 야기하는 APC의 항응고 활성을 포함하며, 그것 때문에 수술후 또는 외상후 환자에서 발생할 수 있는 SIRS의 치료법에서 APC 약물을 제외시킨다. 동일한 이유로, APC 기반 치료제는 출혈 위험이 높은 백혈병 환자에서 발생하는 패혈증에서의 사용에서 제외된다. 더욱이, 패혈증이 빠르게 발달함에 따라, APC의 비교적 느린 작용 방식이 단점이다. 실제로, 효능 부족으로 인해, Xigris®는 2011년 10월 25일에 판매가 중단되었다.
따라서, 이러한 노력에도 불구하고, 세포외 히스톤에 의해 매개되는 질환은 대체로 치료되지 않은 채로 남아 있지만 인간에 존재하는 가장 쇠약하고 치명적인 질환 중 일부이다. 따라서, 이들은 중대한 임상적 관심사를 나타낸다.
패혈증과 같은 세포외 히스톤에 의해 매개되는 병태 또는 질환의 치료에 적용되는 한 부류의 화합물이 미국 특허 제9,226,939호에 개시되어 있다. 상기 미국 특허는 대상체에서 세포외 히스톤의 세포독성 활성을 억제시키는 방법에 관한 발명에 관한 것이며, 이것은 대상체에게 유효량의 다가음이온을 투여함을 필요로 한다. 광범위한 구조적으로 매우 상이한 다가음이온이 상기 미국 특허 공보에 개시되어 있다.
다수의 질환에서 세포외 히스톤의 역할에 대한 인식이 커지고 있다는 배경에서 본 발명이 개발되었다.
염증성 도전에 반응하여 방출된 세포외 히스톤은 내피세포 기능장애, 장기 부전 및 세포사 (특히 패혈증 동안)에 기여하는 매개인자이다. 본 발명은 선택된 매우 안정한 다가음이온성 화합물이 히스톤과 정전기적으로 상호작용하여 이들 분자의 세포병변, 적혈구 손상, 혈소판 활성화 및 응혈촉진 특성을 중화시킬 수 있다는 발견에 근거한다. 살아있는 동물의 순환기에서 세포외 히스톤과 이러한 다가음이온성 분자의 착물화는 세포외 히스톤의 세포독성 활성을 적어도 개선하는 수단을 제공한다.
특히, 본 발명자들은 특정 황산화 이당류가 히스톤의 이러한 병리학적 효과를 중화시키는데 효과적임을 확인하였다. 예를 들면, 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드는 또한 환자에서 세포외 히스톤 매개된 질환 (예를 들면, 패혈증, SIRS 및 IRI)의 매우 효과적인 치료를 제공하고 이러한 병태를 적어도 개선할 수 있는 화학적으로 안정한 다가음이온을 제공한다.
본 발명자들은 또한 본 발명의 화합물이 세포외 히스톤 매개된 질환의 진단, 예후 및 관리를 위한 방법을 제공한다는 것을 확인하였다.
본 발명은 또한 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드가 농도 의존적 방식으로 세포외 히스톤 세포독성으로부터 내피 세포를 보호하고 적혈구 응집 및 용해와 같은 히스톤 유도된 손상을 감소시키거나 심지어 역전시키며, 예를 들어 패혈증, SIRS 및 IRI 대상체에서 세포 손상 및 장기 기능장애로부터 보호한다는 본 발명자들의 발견에 기초한다.
환원 말단에서 작은 비하전된 치환체로 개질되고 이에 따라 화학적 안정성을 갖는 황산화 셀로비오시드의 사용은 히스톤-매개된 병리를 앓고 있는 환자를 치료하고/하거나 위험이 있는 환자에서 히스톤-매개된 병리가 발생하는 것을 예방하는 분야에서 새로운 일반적인 적용 원리를 제시하거나 제공한다.
본 발명의 제1 측면에서, 세포외 히스톤 매개된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물이 제공되며, 여기서 화합물은 이의 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 바람직하게는, 다가음이온성 황산화 셀로비오시드의 환원 말단에 존재하는 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체는 환원 말단에서 황산화된 동일한 다가음이온에 비해 다가음이온의 화학적 안정성을 개선시킨다.
본 발명의 화합물은 치료학적 또는 약제학적 유효량으로 존재할 때 세포외 히스톤 매개 질환을 개선, 치료 또는 예방하기 위한 수단을 제공한다.
본 발명의 실시양태에서, 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드는 다음의 일반 구조를 갖는다:
여기서: R1은 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체, 예를 들면, O 또는 S-(C1- 6)알킬이고; R2 내지 R8은 각각 (i) 작은 비하전된 O-연결된 치환체 또는 (ii) 설페이트 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는, R1은 O 또는 S-(C1-6)알킬이다. 바람직하게는, R1은 R1에 설페이트 그룹을 갖는 동일한 다가음이온에 비해 다가음이온의 화학적 안정성을 개선시킨다.
바람직하게는, R2 내지 R8은 각각 (a) 비변형된 하이드록실 그룹; 또는 (b) 설페이트 그룹으로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, R1은 메톡시 또는 에톡시 그룹이고 R2 내지 R8은 각각 O-설페이트 또는 N-설페이트로부터 선택된 설페이트 그룹이다.
바람직하게는, 화합물 부류는 높은 순 음전하를 가지며, 즉 이것은 다가음이온이다.
작은 비하전된 글리코시드 치환체 (R1)의 아노머 배위는 α 또는 β 위치 중의 어느 하나일 수 있다. 바람직하게는, 작은 비하전된 치환체는 β 배위일 수 있다.
본 발명의 매우 바람직한 형태에서, 화합물은 mCBS 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이며, 이것은 황산화 β-O-메틸 셀로비오시드 이당류이다. 예로서, 화합물은 β-O-메틸 셀로비오시드 설페이트의 나트륨 염, 즉 나트륨 β-O-메틸 셀로비오시드 설페이트 (mCBS .Na)이다.
mCBS는 CBS에 비해 매우 안정하며 고농도에서 내약성이 있다. 이것은 최소한의 항응고 효과를 가지며 히스톤-유도된 혈장 응고 섭동을 줄일 수 있다. mCBS의 항응고 활성은 저분자량 헤파린보다 110배 더 낮고, 비분별된 헤파린보다 750배 더 낮다.
본 발명의 제2 측면에서, 대상체에게 치료학적 또는 약제학적 유효량의 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하여, 대상체에서 세포외 히스톤을 포함하는 의학적 병태(medical condition), 질병 또는 질환을 (치료적 또는 예방적으로) 치료하는 방법이 제공된다. 바람직하게는, 다가음이온성 황산화 셀로비오시드의 환원 말단에 존재하는 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체는 이의 환원 말단에서 황산화된 동일 다가음이온에 비해 다가음이온의 화학적 안성을 개선시킨다. 보다 바람직하게는, 개질된 황산화 셀로비오시드는 mCBS이거나 보다 특히 mCBS.Na와 같은 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
예를 들면, 본 발명의 제2 측면의 실시양태에서, 대상체에서 패혈증, SIRS 또는 패혈증 및/또는 SIRS와 관련된 의학적 병태 또는 질환을 치료 또는 예방 또는 개선하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 방법은 대상체에게 치료학적 또는 약제학적 유효량의 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 개질된 황산화 셀로비오시드는 mCBS이거나 보다 특히 mCBS.Na와 같은 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 이러한 실시양태에 따르면, 패혈증/SIRS 치료는 패혈증/SIRS 또는 이와 관련된 패혈증/SIRS 병태 또는 질환을 개선하여, 의사가 다른 약물을 투여하여 이차 병태를 치료할 수 있게 한다.
본 발명의 제2 측면의 또 다른 실시양태에서, 대상체에서 IRI 또는 IRI과 관련된 의학적 병태 또는 질환을 치료 또는 예방 또는 개선하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 방법은 대상체에게 치료학적 또는 약제학적 유효량의 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 개질된 황산화 셀로비오시드는 mCBS이거나 보다 특히 mCBS.Na와 같은 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제3 측면에서, 대상체에서 세포외 히스톤 축적을 개선하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 대상체에게 치료학적 또는 약제학적 유효량의 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함한다. 바람직하게는 다가음이온성 황산화 셀로비오시드의 환원 말단에 존재하는 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체는 이의 환원 말단에서 황산화된 동일 다가음이온에 비해 다가음이온의 화학적 안정성을 개선시킨다. 보다 바람직하게는, 개질된 황산화 셀로비오시드는 mCBS이거나 보다 특히 mCBS.Na와 같은 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
예를 들면, 본 발명의 제3 측면의 실시양태에서, 상기 방법은, 예를 들면, 폐혈증, SIRS 또는 IRI와 같은 세포외 히스톤 관련 합병증과 관련된 병태 또는 질병을 예방하는데 사용된다.
본 발명의 제2 또는 제3 측면에 따르는 특정의 예시적인 실시양태에서, 확인된 방법은 대상체에게, 개질된 황산화 셀로비오시드와 함께 또는 부수적으로, 항염증제, 항생제, 항바이러스제, 항진균제 및/또는 대상체가 앓고 있거나 앓을 위험이 있는 하나 이상의 병태를 치료하는 임의의 다른 형태의 약제학적 조성물 중의 하나 이상으로부터 선택된 치료학적 또는 약제학적 유효량의 제2 활성제, 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
이러한 실시양태에 따르면, 제2 활성제, 화합물 또는 조성물은 세포외 히스톤 관련 합병증 (예를 들면, 패혈증, SIRS 또는 IRI) 및/또는 이러한 합병증과 관련된 의학적 병태 또는 질환에 관한 치료에 대한 보조 치료 (adjunct treatment)를 제공한다. 바람직하게는, 제2 활성제, 화합물 또는 조성물은 하나 이상의 항염증제를 포함한다.
바람직하게는, 제2 활성제는 환자가 걸린 질환과 본 발명의 화합물에 의해 치료되는 의학적 질환과 관련되거나 그와 별개의 것의 의학적 조정(medical intervention)을 위한 수단을 나타내며, 상기 제2 활성제는 환자를 위한 보조 치료를 제공한다.
본 발명의 제4 측면에서, 대상체에서 세포외 히스톤 세포독성과 관련된 의학적 병태 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 방법은 대상체에게 치료학적 또는 약제학적 유효량의 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 다가음이온성 황산화 셀로비오시드의 환원 말단에 존재하는 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체는 이의 환원 말단에서 황산화된 동일 다가음이온에 비해 다가음이온의 화학적 안정성을 개선시킨다. 보다 바람직하게는, 개질된 황산화 셀로비오시드는 mCBS이거나 보다 특히 mCBS.Na와 같은 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제4 측면의 하나의 바람직한 예에서, 상기 방법은 (i) 대상체에서 내피에 대해 세포독성이고/이거나 (ii) 대상체에서 내피 기능장애에 기여하는 세포외 히스톤을 중화시키는데 사용된다. 또한, 또는 대안적으로, 상기 방법은 대상체에서 감염, 염증 또는 저산소증 또는 임의의 감염, 염증 또는 저산소증 반응 후 대상체에서 세포외 히스톤의 방출에 의해 야기되거나 매개되는 패혈증 또는 SIRS 병태 또는 IRI, 또는 패혈증, SIRS 또는 IRI와 관련된 질환을 치료하는데 사용된다.
본 발명의 제5 측면에서, 적어도 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 세포외 히스톤 관련 합병증을 치료하는데 사용하기 위한 치료학적 또는 약제학적 조성물이 제공된다. 바람직하게는, 다가음이온성 황산화 셀로비오시드의 환원 말단에 존재하는 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체는 이의 환원 말단에서 황산화된 동일 다가음이온에 비해 다가음이온의 화학적 안정성을 개선시킨다. 바람직하게는, 화합물은 치료학적 또는 약제학적 조성물에서 치료학적 또는 약제학적 유효량으로 존재한다. 조성물은 또한 치료학적 또는 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 희석제를 포함할 수 있다. 치료제 또는 약제에서의 화합물은 중성 유리 염기 형태 또는 염 형태이다. 바람직하게는, 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 화합물은 mCBS이거나 보다 특히 β-O-메틸 셀로비오시드 설페이트의 나트륨 염이다.
특정의 예시적인 실시양태에서, 본 발명의 제5 측면에 따르면, 확인된 조성물은 또한 항염증제, 항생제, 항바이러스제, 항진균제 및/또는 대상체가 앓고 있는 하나 이상의 병태를 치료하는 임의의 다른 형태의 치료학적 또는 약제학적 화합물 중의 하나 이상으로부터 선택된 제2 활성제, 화합물 또는 조성물을 포함할 수 있다.
이러한 실시양태에 따르면, 제2 활성제, 화합물 또는 조성물은 바람직하게는 패혈증, SIRS 또는 IRI, 또는 패혈증, SIRS 또는 IRI와 관련된 의학적 병태 또는 질환에 대한 보조 요법 (adjunct therapy)을 제공한다. 바람직하게는, 제2 활성제, 화합물 또는 조성물은 하나 이상의 항염증제를 포함한다.
본 발명의 제6 측면에서, 세포외 히스톤을 포함하는 의학적 병태, 질병 또는 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 치료학적 또는 약제학적 유효량의 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 바람직하게는, 다가음이온성 황산화 셀로비오시드의 환원 말단에 존재하는 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체는 환원 말단에서 황산화된 동일 다가음이온에 비해 다가음이온의 화학적 안정성을 개선시킨다. 보다 바람직하게는, 개질된 황산화 셀로비오시드는 mCBS이거나 보다 특히 mCBS.Na와 같은 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
예를 들면, 본 발명의 제6 측면의 실시양태에서, 대상체에서 패혈증, SIRS 또는 IRI, 또는 패혈증, SIRS 또는 IRI와 관련된 의학적 병태 또는 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 있어서의, 치료학적 또는 약제학적 유효량의 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 바람직하게는, 개질된 황산화 셀로비오시드는 mCBS이거나 보다 특히 mCBS.Na와 같은 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
이러한 용도의 하나의 실시양태에서, 약제는 대상체에서 패혈증 또는 SIRS, 또는 패혈증 또는 SIRS와 관련된 의학적 병태 또는 질환의 치료를 위한 것이며, 여기서 상기 치료는 상기 패혈증 또는 SIRS, 또는 상기 패혈증 또는 SIRS와 관련된 상기 병태 또는 질환을 개선하거나 억제한다.
이러한 용도의 또 다른 실시양태에서, 약제는 대상체에서 IRI 또는 IRI과 관련된 의학적 병태 또는 질환의 치료를 위한 것이며, 상기 치료는 상기 IRI 또는 상기 손상과 관련된 상기 병태 또는 질환을 개선 또는 억제한다.
이러한 용도의 또 다른 실시양태에서, 약제는 (i) 대상체에서 내피에 대해 세포독성이거나, (ii) 대상체에서 내피 기능장애에 기여하거나, (iii) 대상체에서 혈소판을 활성화시켜 응고를 개시하거나, (iv) 대상체에서 적혈구 취약성(red cell fragility) 및 이에 따른 빈혈을 유도하는 세포외 히스톤을 중화시키는데 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 제조된 약제는 또한 치료학적 또는 약제학적 유효량의 제2 활성제, 화합물 또는 조성물을 포함할 수 있다. 이러한 실시양태에 따르면, 제2 활성제, 화합물 또는 조성물은 세포외 히스톤을 포함하는 의학적 병태, 질병 또는 질환을 치료하기 위한 보조 요법을 제공한다. 바람직하게는, 제2 활성제, 화합물 또는 조성물은 패혈증, SIRS 또는 IRI, 또는 패혈증, SIRS 또는 IRI와 관련된 의학적 병태 또는 질환의 치료를 위한 보조 요법을 제공한다. 바람직하게는, 제2 활성제는 항염증제, 항생제, 항바이러스제, 항진균제 및/또는 대상체가 앓고 있는 하나 이상의 병태를 치료하는 임의의 다른 형태의 치료학적 또는 약제학적 화합물 중의 하나 이상으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 제2 활성제, 화합물 또는 조성물은 하나 이상의 항염증제를 포함한다.
개질된 황산화 셀로비오시드 화합물이 본 발명의 방법 중의 어느 것에서 사용되는 경우, 화합물은 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하기 위해 단일 용량의 제형으로 투여되거나 제형화될 수 있다. 특정의 대안적인 실시양태에서, 개질된 황산화 셀로비오시드 화합물은 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하기 위해 다중 용량의 제형으로 투여되거나 제형화된다.
추가의 목적, 장점 및 신규한 특징은 하기 설명에 제시되거나, 도면 및 하기의 여러 비제한적 실시양태의 상세한 설명의 검토시 당업계의 숙련가들에게 자명해질 것이다.
본 개시내용은 다음의 도면을 참조하여 바람직한 실시양태의 하기 설명에서 세부사항을 제공할 것이며, 여기서:
도 1 HPLC에 의해 측정되는 바와 같은 5±3℃ (도 1a), 25±2℃/60%RH (도 1b) 및 40±2℃/75%RH (도 1c)에서 저장될 때 mCBS에 대한 CBS의 안정성의 비교. 도면은 이러한 시작량 (T=0에서)에 대한 mCBS 및 CBS의 변화 퍼센트 (%)를 반영한다.
도 2는 I상 대사의 허용 조건하에서 인간 간 마이크로솜의 존재하에 mCBS의 농도 (μM)의 측정치 (평균±SEM)에 의해 나타낸 바와 같은 인간 간 마이크로솜에서의 mCBS의 대사 안정성을 입증하는 그래프 표현이다.
도 3은 I상 대사의 허용 조건하에서 래트 간 마이크로솜의 존재하에 mCBS의 농도 (μM)의 측정치 (평균±SEM)에 의해 나타낸 바와 같은 래트 간 마이크로솜에서의 mCBS의 대사 안정성을 입증하는 그래프 표현이다.
도 4는 I상 대사의 허용 조건하에서 개 간 마이크로솜의 존재하에 mCBS의 농도 (μM)의 측정치 (평균±SEM)에 의해 나타낸 바와 같은 개 간 마이크로솜에서의 mCBS의 대사 안정성을 입증하는 그래프 표현이다.
도 5 a-d는 유세포 분석 출력의 그래프 표현을 제공하고 패널 e-g는 mCBS가 히스톤 손상으로부터 인간 미세혈관 내피 세포 (HMEC)를 보호한다는 것을 입증하는 공초점 현미경 결과의 그림 표현을 제공한다. 배양된 HMEC를 (a & e) 물 용적 당량, (b & f) 히스톤 400 μg/mL, (c & g) mCBS 100 μg/mL + 히스톤 400 μg/mL 또는 (d) mCBS 25 μg/mL + 히스톤 400 μg/mL로 60분 동안 처리한 다음 염료 칼세인-AM 및 PI로 표지하고 유세포 분석법 (a, b, c & d) 또는 공초점 현미경 (e, f & g)을 사용하여 염료 흡수 정도를 분석하였다. 사분면의 숫자는 각 사분면에 존재하는 세포의 퍼센트를 나타낸다. 생존 세포는 칼세인-AM (녹색)을 흡수하고 PI를 배제하는 반면 손상된 세포 및 죽은 세포는 PI (적색)를 흡수하고 칼세인-AM은 보유할 수 없다. 유세포 분석법 기반 검정은 HMEC의 현탁액을 사용한 반면 (패널 a-d), 공초점 현미경 실험은 HMEC 단일층을 사용하였으며 (패널 e-g), HMEC의 단일 층은 히스톤 손상에 보다 민감하다.
도 6은 HMEC에 대한 히스톤-유도된 손상에 대한 mCBS의 보호 효과가 농도 의존적임을 입증하는 그래프 표현이다. 증가하는 농도의 mCBS의 첨가 후 400 μg/mL의 히스톤에 배양된 HMEC를 노출시킨 다음 유세포 분석법을 사용하여 칼세인-AM (생존) 또는 PI (사멸)의 흡수에 대해 분석하였다. 사멸/생존 세포는 대조군 비처리 세포의 %로 표현하였다. 오차 막대는 SEM을 나타낸다.
도 7은 1시간 동안 히스톤에 노출된 HMEC의 일부에서 mCBS가 손상을 역전시킬 수 있음을 입증하는 그래프 표현이다. 배양된 HMEC를 60분 동안 400 μg/mL의 히스톤에 노출시키고, 10분 동안 mCBS (100 μg/mL)로 처리한 다음 유세포 분석법을 사용하여 PI 흡수에 대해 분석하였다. 세포독성은 히스톤으로 60분 동안 처리된 세포에 의한 PI 흡수 퍼센트 (%)로 표현하였다 (+ve 대조군). 오차 막대는 SEM을 나타낸다.
도 8 패널 a-c는 유세포 분석 출력의 그래프 표현을 제공하고 패널 d-f는 히스톤-유도된 RBC 응집이 mCBS에 의해 방지됨을 입증하는 주사 전자 현미경 결과의 그림 표현을 제공한다. 단리된 인간 RBC를 로그 FSC 대 로그 자가형광 (FL-1 채널) 파라미터를 사용하는 유세포 분석법에 의해 분석하거나 (a & d) 비처리, (b & e) 60분 동안 히스톤 (400 μg/mL)과 배양 및 (c & f) 60분 동안 히스톤 (400 μg/mL)으로의 처리에 이은 10분 동안 mCBS (200 μg/mL)에의 노출 후 응집 정도에 대해 주사 전자 현미경을 사용하여 시각화하였다.
도 9는 mCBS가 용량 의존적 방식으로 히스톤-유도된 RBC 응집을 억제함을 입증하는 그래프 표현이다. 단리된 인간 RBC를 60분 동안 다양한 농도의 히스톤에 노출시키고 (패널 a) 도 8에서와 같이 자가형광 수준 (FL-1)에 의해 응집 정도를 측정하였다. (패널 b) 400 μg/mL의 히스톤을 첨가하기 전에 다양한 농도의 mCBS가 RBC에 첨가되는 것을 제외하고는 (A)에서와 같음. 오차 막대는 SEM을 나타낸다. 별표는 대조군 (히스톤이 존재하지 않음)과의 유의한 차이를 나타내며, P값은 <0001 (****)이다.
도 10은 mCBS가 히스톤-유도된 RBC 취약성을 억제시키며 그 효과는 고전단 유속 및 전단 노출 지속기간에 의해 악화됨을 입증하는 그래프 표현이다. 60% 염수 용액 (6:4 비의 생리 식염수:물)에 희석된 단리된 인간 RBC를 (패널 a) 60분 동안 증가하는 농도의 히스톤과 배양한 다음 40X 반복에서 점점 빠른 유속 (mm/s)에 노출시키고 (패널 b) 100 mm/s 유속으로 피펫팅의 다양한 반복에 노출시키거나, (패널 c) 다양한 농도의 mCBS로 처리한 다음 로봇 시스템 내에서 100 mm/s의 전단 유속 및 40X 피펫팅 반복으로 60분 동안 400 μg/mL 히스톤에 노출시켰다. 그후, 각 샘플로부터의 상청액을 RBC 용해 정도의 표시로서 A540 nm에서 헤모글로빈 함량에 대해 측정하였다. 오차 막대는 SEM을 나타낸다. 별표는 이전 처리와의 유의한 차이를 나타내며, P값은 <05 (*), <001 (***) 및 <0001 (****)이다.
도 11은 mCBS가 용해 및 응집에 대한 히스톤-유도된 RBC 민감성을 역전시킴을 입증하는 그래프 표현이다. 단리된 인간 RBC를, (패널 a) 전단력 적용 (100 mm/s 유속 및 40X 피펫팅 반복) 및 A540 nm를 통한 상청액 중의 헤모글로빈의 측정, 및 (패널 b) 유세포 분석법을 사용하여 FL1에서 자가형광 수준에 의해 측정된 RBC 응집 정도의 분석 전에, 55분 동안 400 μg/mL의 히스톤에 노출시킨 다음 5분 동안 다양한 농도의 mCBS에 노출시켰다. 오차 막대는 SEM을 나타낸다. 별표는 대조군 처리 (히스톤 단독, mCBS 존재하지 않음)와의 유의한 차이를 나타내며, 모든 P값은 <0001 (****)이다.
도 12는 히스톤-매개된 병리의 효과적인 억제제가 되기 위해 mCBS의 높은 수준의 황산화가 필요하다는 것을 보여준다. a, 완전 황산화 (칠황산화) mCBS와 비교하여 이-, 삼-, 사- 및 오-황산화 mCBS 제제의 구조. b, 오황산화 mCBS 만이 HMEC-1에 대한 히스톤-매개 세포독성을 약하게 억제한다는 것을 보여주는 억제 곡선. c, 히스톤-유도된 적혈구 취약성의 억제를 조사할 때 수득된 유사한 결과. 데이터는 평균±s.e.m. (n=3)로 표현된다.
도 13은 히스톤이 혈소판 응집 및 탈과립을 유도하고 이러한 효과는 mCBS 및 CBS에 의해 억제될 수 있음을 입증하는 그래프 표현이다. (패널 a) 단일 혈소판과 응집된 혈소판을 구별하기 위해 FSC 및 SSC를 사용한 유세포 분석에 의한 응집의 분석 전에 1시간 동안 단리된 인간 혈소판을 다양한 농도의 히스톤과 함께 배양하였다. (패널 b) (a)에서와 같지만, 다양한 농도의 mCBS, CBS 및 비황산화 CB를 히스톤 (150 μg/mL) 전에 첨가하였다. (패널 c) 양성 대조군으로서 포함된 트롬빈으로의 화학발광측정법을 사용하여 증가하는 농도의 히스톤의 첨가 후 전혈 중의 인간 혈소판을 탈과립 (ATP 방출)에 대해 분석하였다. (패널 d) 히스톤 (400 μg/mL)의 첨가 전에 증가하는 농도의 mCBS, CBS 및 비황산화 CB를 첨가한 것을 제외하고는 (C)에서와 같음. 오차 막대는 SEM을 나타낸다.
도 14 세포에 대한 히스톤-매개 세포독성은 세포 표면 헤파란 설페이트를 필요로 하지 않는다. a , 현탁액 중의 HMEC-1을 박테리아 헤파리나제 1, 2 및 3 (플라보박테리움 유래) 또는 인간 혈소판 헤파리나제로 처리하였다. 그후, 비처리된 (히스톤 단독) 및 헤파린/헤파리나제 처리된 HMEC-1의 히스톤-매개 세포독성에 대한 민감성을 결정하였다. HMEC-1로부터의 헤파란 설페이트의 효소적 제거는 히스톤-매개 세포독성에 대한 세포의 민감성에 영향을 미치지 않았고, 치료는 HMEC 생존력 (헤파리나제 단독)에 어떠한 영향도 미치지 않았다. b , 야생형 CHO-K1 및 GAG-결핍 pgsA-745 CHO-K1 세포의 현탁액을 증가하는 농도의 히스톤과 37℃에서 1시간 동안 배양하고 사멸된 세포를 유세포 분석에 의해 검출하였다. GAG의 부재는 높은 히스톤 농도에서 히스톤 세포독성에 대한 세포의 민감성의 단지 작지만 유의한 감소를 초래하였다. 데이터는 평균±s.e.m. (n=3)으로서 표현하였다. *P≤0.05, **P<0.01 (이원 ANOVA와 Sidak의 다중 비교 검정).
도 15는 히스톤이 지질 이중층을 파괴하고 세포 Ca 2 + 플럭스를 유도하며, 이 과정은 mCBS 및 CBS에 의해 차단됨을 보여준다. a , 히스톤 (HIS) (1 μm) 단독 (n=47) 또는 CBS 존재 (n=52) (10 μM)에 노출된 인공 지질 이중층의 수명. 대조군 이중층 (n=125)은 RμR1 이온 채널 단백질을 함유하였다. P 값은 비모수 Kruskal-Wallis 검정을 사용하여 계산하였다. b , 히스톤 첨가 (100 μg ml-1) 후 Ca2 + 플럭싱 HMEC-1을 보여주는 Ca2 + 민감성 염료 Indo-1을 사용한 대표적인 유세포 분석 플롯. c , HMEC-1에 의한 히스톤-유도된 Ca2 + 플럭스에 대한 mCBS (100 μg ml- 1)의 효과의 시간 과정.
도 16은 히스톤이 혈액 응고를 감소시킴을 입증하는 그래프 표현이다. ROTEM 전혈 응고 분석을 사용하여 (패널 a) 인간 전혈에의 증가하는 히스톤 농도의 증가는 모든 분석, 특히 NATEM 및 INTEM 분석에서 응고 시간을 연장시켰다. (패널 b) 응고에 대한 히스톤의 동일한 항응고 효과는 혈장-기반 응고 분석, 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간 (APTT)을 사용하여 입증하였다. 오차 막대는 SEM을 나타낸다.
도 17은 전혈 응고에 대한 황산화된 당류의 효과의 ROTEM 분석을 입증하는 그래프 표현이다. (패널 a) NATEM (비활성화), EXTEM (외인 경로 활성화), INTEM (내인 경로 활성화) 및 FIBTEM (중화된 혈소판으로의 외인 경로 활성화) 검정에 착수하기 직전에 전혈에 mCBS, 말토트리오스 설페이트 또는 멜레지토스 설페이트 (200 μg/mL)를 보충하였다. 데이터는 물 대조군에 비한 배수 증가로 표현된 응고 시간을 나타낸다. (패널 b) 다양한 농도의 mCBS, 멜레지토스 설페이트 또는 말토트리오스 설페이트가 보충된 전혈을 NATEM 검정을 사용하여 응고 시간에 대해 분석하였다. (패널 c) 데이터가 20분에서의 혈전 진폭 (clot amplitude)을 나타내는 것을 제외하고는 (b)에서와 같음. 50 및 100 μg/mL에서 2개의 삼당류에서는 응고가 검출되지 않았다. 오차 막대는 SEM을 나타낸다.
도 18은 mCBS와 헤파린 및 저분자량 헤파린, 에녹사파린 (Enoxaparin)의 항응고 효과의 비교를 입증하는 그래프 표현이다. NATEM 분석을 사용하여, 괄호 안에 나타낸 μg/mL의 농도로 헤파린, 에녹사파린, 삼당류, 말토트리오스 설페이트 및 mCBS를 첨가한 후 전혈 응고를 측정하였다.
도 19는 mCBS가 전혈 응고의 히스톤-유도 섭동을 억제함을 입증하는 그래프 표현이다. EXTEM 분석을 사용하여, 400- 및 800 μg/mL의 히스톤에 의해 유도된 응고 시간의 연장은 200 μg/mL의 mCBS의 사전 첨가에 의해 억제될 수 있었다. 동일 용적의 물의 첨가는 억제 효과를 갖지 않았다. 오차 막대는 SEM을 나타낸다.
도 20은 mCBS 및 CBS가 히스톤-유도된 장기 손상으로부터 마우스를 보호함을 입증하는 그래프 표현이다. 마우스는 50 mg/kg의 히스톤 (또는 등용적의 PBS)의 정맥내 주사 10분 전에 지시된 농도의 mCBS, CBS 또는 비황산화된 CB (또는 등용적의 PBS)의 복강내 주사를 제공받았다. 세포 손상 (LDH - 락테이트 데하이드로게나제), 간 기능장애 (ALT - 알라닌 아미노트랜스퍼라제) 및 신장 기능장애 (크레아 - 크레아티닌)의 마커의 분석을 위해 4시간 후에 혈액을 안구뒤로 수집하였다. 오차 막대는 SEM을 나타낸다. 데이터 평균±s.e.m. *P≤0.05, **P<0.01, ***P<0.001, ****P<0.0001 (일원 ANOVA와 Dunnett의 다중 비교 검정).
도 21은 mCBS가 순환 백혈구, 혈소판 및 적혈구의 히스톤- 매개된 감소를 감소시키거나 방지함을 입증하는 그래프 표현이다. 마우스는 50 mg/kg의 히스톤 (또는 등용적의 PBS)의 정맥 주사 10분 전에 100 mg/kg의 mCBS (또는 등용적의 PBS)의 복강내 주사를 제공받은 다음 안구뒤로 출혈시켰다. ADVIA 2120 혈액학 시스템을 사용하여 백혈구, 혈소판 및 적혈구 수 및 헤모글로빈 농도에 대해 전혈을 분석하였다. 오차 막대는 SEM을 나타낸다. 별표는 PBS + HIS 대조군과의 유의한 차이를 나타내며, P 값은 <01 (**), <001 (***)이다 (일원 ANOVA와 Dunnett의 다중 비교 검정).
도 22는 mCBS가 중등도 패혈증-유도된 세포 손상으로부터 래트를 보호한다는 것을 보여준다. 중등도 패혈증의 래트 모델에서 mCBS 처리된 (mCBS) 및 비처리된 (대조군) 래트의 생존률을 입증하고 (패널 a), mCBS가 중등도 패혈증의 동물 모델에서 세포 손상 (락테이트 데하이드로게나제 (LDH))을 감소시킴을 입증하는 (패널 b) 그래프 표현. 수컷 Wistar 래트 (n=8/그룹)에 개복술, 맹장 결찰 및 천자 (CLP)를 시행하여 분변 복막염 (faecal peritonitis) 및 후속 패혈증을 자극한 다음 ip 주사를 통해 0, 5 및 10 hr post-op에 염수 (대조군 CLP) 또는 50 mg/kg의 mCBS로 처리하고 20시간 동안 모니터링하였다. 일단 래트가 심각한 이환 상태에 도달하면, 이들을 사망이 기록된 시점에서 인도적으로 안락사시켰다. 패널 a에서 알 수 있는 바와 같이 mCBS 처리된 래트는 100% 생존률을 보였고, 패널 b에서 알 수 있는 바와 같이 mCBS 처리는 래트의 대조군 CLP 그룹과 비교하여 순환 LDH 수준을 유의하게 감소시켰다 (통계 분석: 양측, 스튜던츠 t-검정, p≤0.05).
도 23 CBS는 심각한 패혈증-유도된 이환율 및 장기 손상으로부터 래트를 보호한다. a , 맹장 결찰 및 천자 (CLP)에 적용되고 염수 (대조군) 및 CBS를 제공받은 래트의 생존 (n=8/그룹). 로그 순위 (Mantel-Cox) 검정으로부터 수득된 P 값. b , ALT 및 크레아티닌 혈중 농도로 각각 측정된 바와 같은 CLP 래트에서의 간 및 신장 손상.
도 24 CBS는 심장 허혈 재관류 손상 모델에서 미세혈관 폐색 ( microvascular obstraction) 및 심근 괴사 (myocardial necrosis)를 감소시킨다. 심장 IRI에 대한 CBS (n=6/그룹)의 효과, 좌심실 (LV)의 허혈 영역 (IZ), 미세혈관 폐색 (MVO) 및 심근 괴사 (경색 영역)가 측정된다.
도 25는 mCBS가 허혈 재관류 후 조직 플랩 생존력을 향상시킴을 입증한다. 혈관 육경을 온전하게 둔 채로 래트 (n=3-5/그룹)의 복부로부터 근막피부 플랩을 절제하고 공급 용기를 10시간 동안 클램핑한 다음 해체하였다. 클램프 적용 5분 전 및 이의 제거 5분 후 mCBS (50 mg/kg) 또는 염수를 i.p. 투여하였다. 래트를 72시간의 총 실험 기간 동안 모니터링하였으며, 그 동안 랫트는 24 및 48 h post-op에 추가 화합물 또는 염수를 제공받았다. 플랩 생존력은 대표적인 사진이 도시된 플랩 괴사 (검게 또는 붉게 표시된 부분)의 정도를 통해 72시간에 결정하였다.
도 26은 CBS가 히스톤-유도된 심부 정맥 혈전증을 방지한다는 것을 보여준다. 모든 마우스가 꼬리 정맥을 통한 히스톤 (10 mg/kg) 또는 등용적의 염수의 i.v. 주사를 제공받은지 5분 후에 CBS (50 mg/kg) 또는 염수의 i.v. 주사를 제공받은 후 마우스 (n=8/그룹)의 하대정맥 (IVC)을 ~10% 개존율로 되도록 결찰시켰다. 마우스를 48시간 동안 모니터링하였으며, 그후 이들을 재마취시키고, IVC 협착의 원위에서 발달한 모든 혈전을 분석을 위해 제거하였다. 데이터 평균±s.e.m. *P≤0.05. (ANOVA와 Dunnett의 다중 비교 검정).
도 27은 다발성 경화증 (multiple sclerosis) 모델에서의 mCBS 활성을 보여준다. C57B1/6 마우스를 MOG35-55/CFA/PT로 면역화하여 EAE를 유도하였다. mCBS 또는 PBS 단독 (비히클)을 0-9일째에 매일 i.p. 제공하였다. 면역화한지 17-35일의 기간에 걸쳐 매일 질환의 징후에 대해 마우스를 모니터링하였다. mCBS 처리된 (n=36), 및 비히클 처리된 (n=33), EAE 유도된 단독 (n=14), 비처리 대조군 (n=32)의 평균 임상 점수. 데이터는 6개의 독립적인 풀링 실험에서 얻은 것이다. 평균 질환 점수 +/- SEM이 나타내어져 있다. Sidak-Bonferroni 방법을 사용하여 통계적 유의도를 결정하였다.
도 1 HPLC에 의해 측정되는 바와 같은 5±3℃ (도 1a), 25±2℃/60%RH (도 1b) 및 40±2℃/75%RH (도 1c)에서 저장될 때 mCBS에 대한 CBS의 안정성의 비교. 도면은 이러한 시작량 (T=0에서)에 대한 mCBS 및 CBS의 변화 퍼센트 (%)를 반영한다.
도 2는 I상 대사의 허용 조건하에서 인간 간 마이크로솜의 존재하에 mCBS의 농도 (μM)의 측정치 (평균±SEM)에 의해 나타낸 바와 같은 인간 간 마이크로솜에서의 mCBS의 대사 안정성을 입증하는 그래프 표현이다.
도 3은 I상 대사의 허용 조건하에서 래트 간 마이크로솜의 존재하에 mCBS의 농도 (μM)의 측정치 (평균±SEM)에 의해 나타낸 바와 같은 래트 간 마이크로솜에서의 mCBS의 대사 안정성을 입증하는 그래프 표현이다.
도 4는 I상 대사의 허용 조건하에서 개 간 마이크로솜의 존재하에 mCBS의 농도 (μM)의 측정치 (평균±SEM)에 의해 나타낸 바와 같은 개 간 마이크로솜에서의 mCBS의 대사 안정성을 입증하는 그래프 표현이다.
도 5 a-d는 유세포 분석 출력의 그래프 표현을 제공하고 패널 e-g는 mCBS가 히스톤 손상으로부터 인간 미세혈관 내피 세포 (HMEC)를 보호한다는 것을 입증하는 공초점 현미경 결과의 그림 표현을 제공한다. 배양된 HMEC를 (a & e) 물 용적 당량, (b & f) 히스톤 400 μg/mL, (c & g) mCBS 100 μg/mL + 히스톤 400 μg/mL 또는 (d) mCBS 25 μg/mL + 히스톤 400 μg/mL로 60분 동안 처리한 다음 염료 칼세인-AM 및 PI로 표지하고 유세포 분석법 (a, b, c & d) 또는 공초점 현미경 (e, f & g)을 사용하여 염료 흡수 정도를 분석하였다. 사분면의 숫자는 각 사분면에 존재하는 세포의 퍼센트를 나타낸다. 생존 세포는 칼세인-AM (녹색)을 흡수하고 PI를 배제하는 반면 손상된 세포 및 죽은 세포는 PI (적색)를 흡수하고 칼세인-AM은 보유할 수 없다. 유세포 분석법 기반 검정은 HMEC의 현탁액을 사용한 반면 (패널 a-d), 공초점 현미경 실험은 HMEC 단일층을 사용하였으며 (패널 e-g), HMEC의 단일 층은 히스톤 손상에 보다 민감하다.
도 6은 HMEC에 대한 히스톤-유도된 손상에 대한 mCBS의 보호 효과가 농도 의존적임을 입증하는 그래프 표현이다. 증가하는 농도의 mCBS의 첨가 후 400 μg/mL의 히스톤에 배양된 HMEC를 노출시킨 다음 유세포 분석법을 사용하여 칼세인-AM (생존) 또는 PI (사멸)의 흡수에 대해 분석하였다. 사멸/생존 세포는 대조군 비처리 세포의 %로 표현하였다. 오차 막대는 SEM을 나타낸다.
도 7은 1시간 동안 히스톤에 노출된 HMEC의 일부에서 mCBS가 손상을 역전시킬 수 있음을 입증하는 그래프 표현이다. 배양된 HMEC를 60분 동안 400 μg/mL의 히스톤에 노출시키고, 10분 동안 mCBS (100 μg/mL)로 처리한 다음 유세포 분석법을 사용하여 PI 흡수에 대해 분석하였다. 세포독성은 히스톤으로 60분 동안 처리된 세포에 의한 PI 흡수 퍼센트 (%)로 표현하였다 (+ve 대조군). 오차 막대는 SEM을 나타낸다.
도 8 패널 a-c는 유세포 분석 출력의 그래프 표현을 제공하고 패널 d-f는 히스톤-유도된 RBC 응집이 mCBS에 의해 방지됨을 입증하는 주사 전자 현미경 결과의 그림 표현을 제공한다. 단리된 인간 RBC를 로그 FSC 대 로그 자가형광 (FL-1 채널) 파라미터를 사용하는 유세포 분석법에 의해 분석하거나 (a & d) 비처리, (b & e) 60분 동안 히스톤 (400 μg/mL)과 배양 및 (c & f) 60분 동안 히스톤 (400 μg/mL)으로의 처리에 이은 10분 동안 mCBS (200 μg/mL)에의 노출 후 응집 정도에 대해 주사 전자 현미경을 사용하여 시각화하였다.
도 9는 mCBS가 용량 의존적 방식으로 히스톤-유도된 RBC 응집을 억제함을 입증하는 그래프 표현이다. 단리된 인간 RBC를 60분 동안 다양한 농도의 히스톤에 노출시키고 (패널 a) 도 8에서와 같이 자가형광 수준 (FL-1)에 의해 응집 정도를 측정하였다. (패널 b) 400 μg/mL의 히스톤을 첨가하기 전에 다양한 농도의 mCBS가 RBC에 첨가되는 것을 제외하고는 (A)에서와 같음. 오차 막대는 SEM을 나타낸다. 별표는 대조군 (히스톤이 존재하지 않음)과의 유의한 차이를 나타내며, P값은 <0001 (****)이다.
도 10은 mCBS가 히스톤-유도된 RBC 취약성을 억제시키며 그 효과는 고전단 유속 및 전단 노출 지속기간에 의해 악화됨을 입증하는 그래프 표현이다. 60% 염수 용액 (6:4 비의 생리 식염수:물)에 희석된 단리된 인간 RBC를 (패널 a) 60분 동안 증가하는 농도의 히스톤과 배양한 다음 40X 반복에서 점점 빠른 유속 (mm/s)에 노출시키고 (패널 b) 100 mm/s 유속으로 피펫팅의 다양한 반복에 노출시키거나, (패널 c) 다양한 농도의 mCBS로 처리한 다음 로봇 시스템 내에서 100 mm/s의 전단 유속 및 40X 피펫팅 반복으로 60분 동안 400 μg/mL 히스톤에 노출시켰다. 그후, 각 샘플로부터의 상청액을 RBC 용해 정도의 표시로서 A540 nm에서 헤모글로빈 함량에 대해 측정하였다. 오차 막대는 SEM을 나타낸다. 별표는 이전 처리와의 유의한 차이를 나타내며, P값은 <05 (*), <001 (***) 및 <0001 (****)이다.
도 11은 mCBS가 용해 및 응집에 대한 히스톤-유도된 RBC 민감성을 역전시킴을 입증하는 그래프 표현이다. 단리된 인간 RBC를, (패널 a) 전단력 적용 (100 mm/s 유속 및 40X 피펫팅 반복) 및 A540 nm를 통한 상청액 중의 헤모글로빈의 측정, 및 (패널 b) 유세포 분석법을 사용하여 FL1에서 자가형광 수준에 의해 측정된 RBC 응집 정도의 분석 전에, 55분 동안 400 μg/mL의 히스톤에 노출시킨 다음 5분 동안 다양한 농도의 mCBS에 노출시켰다. 오차 막대는 SEM을 나타낸다. 별표는 대조군 처리 (히스톤 단독, mCBS 존재하지 않음)와의 유의한 차이를 나타내며, 모든 P값은 <0001 (****)이다.
도 12는 히스톤-매개된 병리의 효과적인 억제제가 되기 위해 mCBS의 높은 수준의 황산화가 필요하다는 것을 보여준다. a, 완전 황산화 (칠황산화) mCBS와 비교하여 이-, 삼-, 사- 및 오-황산화 mCBS 제제의 구조. b, 오황산화 mCBS 만이 HMEC-1에 대한 히스톤-매개 세포독성을 약하게 억제한다는 것을 보여주는 억제 곡선. c, 히스톤-유도된 적혈구 취약성의 억제를 조사할 때 수득된 유사한 결과. 데이터는 평균±s.e.m. (n=3)로 표현된다.
도 13은 히스톤이 혈소판 응집 및 탈과립을 유도하고 이러한 효과는 mCBS 및 CBS에 의해 억제될 수 있음을 입증하는 그래프 표현이다. (패널 a) 단일 혈소판과 응집된 혈소판을 구별하기 위해 FSC 및 SSC를 사용한 유세포 분석에 의한 응집의 분석 전에 1시간 동안 단리된 인간 혈소판을 다양한 농도의 히스톤과 함께 배양하였다. (패널 b) (a)에서와 같지만, 다양한 농도의 mCBS, CBS 및 비황산화 CB를 히스톤 (150 μg/mL) 전에 첨가하였다. (패널 c) 양성 대조군으로서 포함된 트롬빈으로의 화학발광측정법을 사용하여 증가하는 농도의 히스톤의 첨가 후 전혈 중의 인간 혈소판을 탈과립 (ATP 방출)에 대해 분석하였다. (패널 d) 히스톤 (400 μg/mL)의 첨가 전에 증가하는 농도의 mCBS, CBS 및 비황산화 CB를 첨가한 것을 제외하고는 (C)에서와 같음. 오차 막대는 SEM을 나타낸다.
도 14 세포에 대한 히스톤-매개 세포독성은 세포 표면 헤파란 설페이트를 필요로 하지 않는다. a , 현탁액 중의 HMEC-1을 박테리아 헤파리나제 1, 2 및 3 (플라보박테리움 유래) 또는 인간 혈소판 헤파리나제로 처리하였다. 그후, 비처리된 (히스톤 단독) 및 헤파린/헤파리나제 처리된 HMEC-1의 히스톤-매개 세포독성에 대한 민감성을 결정하였다. HMEC-1로부터의 헤파란 설페이트의 효소적 제거는 히스톤-매개 세포독성에 대한 세포의 민감성에 영향을 미치지 않았고, 치료는 HMEC 생존력 (헤파리나제 단독)에 어떠한 영향도 미치지 않았다. b , 야생형 CHO-K1 및 GAG-결핍 pgsA-745 CHO-K1 세포의 현탁액을 증가하는 농도의 히스톤과 37℃에서 1시간 동안 배양하고 사멸된 세포를 유세포 분석에 의해 검출하였다. GAG의 부재는 높은 히스톤 농도에서 히스톤 세포독성에 대한 세포의 민감성의 단지 작지만 유의한 감소를 초래하였다. 데이터는 평균±s.e.m. (n=3)으로서 표현하였다. *P≤0.05, **P<0.01 (이원 ANOVA와 Sidak의 다중 비교 검정).
도 15는 히스톤이 지질 이중층을 파괴하고 세포 Ca 2 + 플럭스를 유도하며, 이 과정은 mCBS 및 CBS에 의해 차단됨을 보여준다. a , 히스톤 (HIS) (1 μm) 단독 (n=47) 또는 CBS 존재 (n=52) (10 μM)에 노출된 인공 지질 이중층의 수명. 대조군 이중층 (n=125)은 RμR1 이온 채널 단백질을 함유하였다. P 값은 비모수 Kruskal-Wallis 검정을 사용하여 계산하였다. b , 히스톤 첨가 (100 μg ml-1) 후 Ca2 + 플럭싱 HMEC-1을 보여주는 Ca2 + 민감성 염료 Indo-1을 사용한 대표적인 유세포 분석 플롯. c , HMEC-1에 의한 히스톤-유도된 Ca2 + 플럭스에 대한 mCBS (100 μg ml- 1)의 효과의 시간 과정.
도 16은 히스톤이 혈액 응고를 감소시킴을 입증하는 그래프 표현이다. ROTEM 전혈 응고 분석을 사용하여 (패널 a) 인간 전혈에의 증가하는 히스톤 농도의 증가는 모든 분석, 특히 NATEM 및 INTEM 분석에서 응고 시간을 연장시켰다. (패널 b) 응고에 대한 히스톤의 동일한 항응고 효과는 혈장-기반 응고 분석, 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간 (APTT)을 사용하여 입증하였다. 오차 막대는 SEM을 나타낸다.
도 17은 전혈 응고에 대한 황산화된 당류의 효과의 ROTEM 분석을 입증하는 그래프 표현이다. (패널 a) NATEM (비활성화), EXTEM (외인 경로 활성화), INTEM (내인 경로 활성화) 및 FIBTEM (중화된 혈소판으로의 외인 경로 활성화) 검정에 착수하기 직전에 전혈에 mCBS, 말토트리오스 설페이트 또는 멜레지토스 설페이트 (200 μg/mL)를 보충하였다. 데이터는 물 대조군에 비한 배수 증가로 표현된 응고 시간을 나타낸다. (패널 b) 다양한 농도의 mCBS, 멜레지토스 설페이트 또는 말토트리오스 설페이트가 보충된 전혈을 NATEM 검정을 사용하여 응고 시간에 대해 분석하였다. (패널 c) 데이터가 20분에서의 혈전 진폭 (clot amplitude)을 나타내는 것을 제외하고는 (b)에서와 같음. 50 및 100 μg/mL에서 2개의 삼당류에서는 응고가 검출되지 않았다. 오차 막대는 SEM을 나타낸다.
도 18은 mCBS와 헤파린 및 저분자량 헤파린, 에녹사파린 (Enoxaparin)의 항응고 효과의 비교를 입증하는 그래프 표현이다. NATEM 분석을 사용하여, 괄호 안에 나타낸 μg/mL의 농도로 헤파린, 에녹사파린, 삼당류, 말토트리오스 설페이트 및 mCBS를 첨가한 후 전혈 응고를 측정하였다.
도 19는 mCBS가 전혈 응고의 히스톤-유도 섭동을 억제함을 입증하는 그래프 표현이다. EXTEM 분석을 사용하여, 400- 및 800 μg/mL의 히스톤에 의해 유도된 응고 시간의 연장은 200 μg/mL의 mCBS의 사전 첨가에 의해 억제될 수 있었다. 동일 용적의 물의 첨가는 억제 효과를 갖지 않았다. 오차 막대는 SEM을 나타낸다.
도 20은 mCBS 및 CBS가 히스톤-유도된 장기 손상으로부터 마우스를 보호함을 입증하는 그래프 표현이다. 마우스는 50 mg/kg의 히스톤 (또는 등용적의 PBS)의 정맥내 주사 10분 전에 지시된 농도의 mCBS, CBS 또는 비황산화된 CB (또는 등용적의 PBS)의 복강내 주사를 제공받았다. 세포 손상 (LDH - 락테이트 데하이드로게나제), 간 기능장애 (ALT - 알라닌 아미노트랜스퍼라제) 및 신장 기능장애 (크레아 - 크레아티닌)의 마커의 분석을 위해 4시간 후에 혈액을 안구뒤로 수집하였다. 오차 막대는 SEM을 나타낸다. 데이터 평균±s.e.m. *P≤0.05, **P<0.01, ***P<0.001, ****P<0.0001 (일원 ANOVA와 Dunnett의 다중 비교 검정).
도 21은 mCBS가 순환 백혈구, 혈소판 및 적혈구의 히스톤- 매개된 감소를 감소시키거나 방지함을 입증하는 그래프 표현이다. 마우스는 50 mg/kg의 히스톤 (또는 등용적의 PBS)의 정맥 주사 10분 전에 100 mg/kg의 mCBS (또는 등용적의 PBS)의 복강내 주사를 제공받은 다음 안구뒤로 출혈시켰다. ADVIA 2120 혈액학 시스템을 사용하여 백혈구, 혈소판 및 적혈구 수 및 헤모글로빈 농도에 대해 전혈을 분석하였다. 오차 막대는 SEM을 나타낸다. 별표는 PBS + HIS 대조군과의 유의한 차이를 나타내며, P 값은 <01 (**), <001 (***)이다 (일원 ANOVA와 Dunnett의 다중 비교 검정).
도 22는 mCBS가 중등도 패혈증-유도된 세포 손상으로부터 래트를 보호한다는 것을 보여준다. 중등도 패혈증의 래트 모델에서 mCBS 처리된 (mCBS) 및 비처리된 (대조군) 래트의 생존률을 입증하고 (패널 a), mCBS가 중등도 패혈증의 동물 모델에서 세포 손상 (락테이트 데하이드로게나제 (LDH))을 감소시킴을 입증하는 (패널 b) 그래프 표현. 수컷 Wistar 래트 (n=8/그룹)에 개복술, 맹장 결찰 및 천자 (CLP)를 시행하여 분변 복막염 (faecal peritonitis) 및 후속 패혈증을 자극한 다음 ip 주사를 통해 0, 5 및 10 hr post-op에 염수 (대조군 CLP) 또는 50 mg/kg의 mCBS로 처리하고 20시간 동안 모니터링하였다. 일단 래트가 심각한 이환 상태에 도달하면, 이들을 사망이 기록된 시점에서 인도적으로 안락사시켰다. 패널 a에서 알 수 있는 바와 같이 mCBS 처리된 래트는 100% 생존률을 보였고, 패널 b에서 알 수 있는 바와 같이 mCBS 처리는 래트의 대조군 CLP 그룹과 비교하여 순환 LDH 수준을 유의하게 감소시켰다 (통계 분석: 양측, 스튜던츠 t-검정, p≤0.05).
도 23 CBS는 심각한 패혈증-유도된 이환율 및 장기 손상으로부터 래트를 보호한다. a , 맹장 결찰 및 천자 (CLP)에 적용되고 염수 (대조군) 및 CBS를 제공받은 래트의 생존 (n=8/그룹). 로그 순위 (Mantel-Cox) 검정으로부터 수득된 P 값. b , ALT 및 크레아티닌 혈중 농도로 각각 측정된 바와 같은 CLP 래트에서의 간 및 신장 손상.
도 24 CBS는 심장 허혈 재관류 손상 모델에서 미세혈관 폐색 ( microvascular obstraction) 및 심근 괴사 (myocardial necrosis)를 감소시킨다. 심장 IRI에 대한 CBS (n=6/그룹)의 효과, 좌심실 (LV)의 허혈 영역 (IZ), 미세혈관 폐색 (MVO) 및 심근 괴사 (경색 영역)가 측정된다.
도 25는 mCBS가 허혈 재관류 후 조직 플랩 생존력을 향상시킴을 입증한다. 혈관 육경을 온전하게 둔 채로 래트 (n=3-5/그룹)의 복부로부터 근막피부 플랩을 절제하고 공급 용기를 10시간 동안 클램핑한 다음 해체하였다. 클램프 적용 5분 전 및 이의 제거 5분 후 mCBS (50 mg/kg) 또는 염수를 i.p. 투여하였다. 래트를 72시간의 총 실험 기간 동안 모니터링하였으며, 그 동안 랫트는 24 및 48 h post-op에 추가 화합물 또는 염수를 제공받았다. 플랩 생존력은 대표적인 사진이 도시된 플랩 괴사 (검게 또는 붉게 표시된 부분)의 정도를 통해 72시간에 결정하였다.
도 26은 CBS가 히스톤-유도된 심부 정맥 혈전증을 방지한다는 것을 보여준다. 모든 마우스가 꼬리 정맥을 통한 히스톤 (10 mg/kg) 또는 등용적의 염수의 i.v. 주사를 제공받은지 5분 후에 CBS (50 mg/kg) 또는 염수의 i.v. 주사를 제공받은 후 마우스 (n=8/그룹)의 하대정맥 (IVC)을 ~10% 개존율로 되도록 결찰시켰다. 마우스를 48시간 동안 모니터링하였으며, 그후 이들을 재마취시키고, IVC 협착의 원위에서 발달한 모든 혈전을 분석을 위해 제거하였다. 데이터 평균±s.e.m. *P≤0.05. (ANOVA와 Dunnett의 다중 비교 검정).
도 27은 다발성 경화증 (multiple sclerosis) 모델에서의 mCBS 활성을 보여준다. C57B1/6 마우스를 MOG35-55/CFA/PT로 면역화하여 EAE를 유도하였다. mCBS 또는 PBS 단독 (비히클)을 0-9일째에 매일 i.p. 제공하였다. 면역화한지 17-35일의 기간에 걸쳐 매일 질환의 징후에 대해 마우스를 모니터링하였다. mCBS 처리된 (n=36), 및 비히클 처리된 (n=33), EAE 유도된 단독 (n=14), 비처리 대조군 (n=32)의 평균 임상 점수. 데이터는 6개의 독립적인 풀링 실험에서 얻은 것이다. 평균 질환 점수 +/- SEM이 나타내어져 있다. Sidak-Bonferroni 방법을 사용하여 통계적 유의도를 결정하였다.
본 발명은 대상체에서 세포외 히스톤 매개된 질병 (예를 들면, 패혈증, SIRS 또는 IRI)의 치료 또는 예방에 있어서의 높은 화학정 안정성을 갖는 개질된 황산화 셀로비오시드 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 화합물은 대상체에서 세포외 히스톤의 세포독성 효과를 개선하거나 억제할 수 있다.
편의를 위해, 다음 섹션은 일반적으로 본원에서 사용되는 용어의 다양한 의미를 개략적으로 설명한다. 이 논의에 이어, 본 발명을 예시하는 일반적인 예시적인 실시양태들이 개시된 다음 본 발명의 다양한 예시적인 실시양태의 특성들의 보다 구체적인 예시를 제공하는 구체적인 실시예들이 개시된다.
일반
당업계의 숙련가들은 본원에 기술된 발명이 본원에 기술된 바와 같은 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 구체적으로 기술된 것들 이외의 변형 및 수정을 허용함을 인지할 것이다. 본 발명은 이러한 모든 변형 및 수정을 포함한다. 본 발명은 또한 본 명세서에서 개별적으로 또는 집합적으로 언급되거나 지시된 모든 단계, 특징, 조성물 및 성분, 및 상기 단계 또는 특징 중 임의의 및 모든 조합 또는 임의의 둘 이상을 포함한다. 기능적으로 동등한 생성물, 물질의 조성물 및 방법은 본원에 기술된 바와 같이 본 발명의 범위 내에 명확하게 포함된다.
상기이든 또는 하기이든 간에 본원에 인용된 모든 간행물, 참고문헌, 문서, 특허 및 특허 출원은 전문이 본원에 참고로 포함되며, 이것은 이러한 간행물, 참고문헌, 문서, 특허 및 특허 출원이 이 텍스트의 일부로서 판독되고 간주되어야 함을 의미한다. 이 텍스트에 인용된 모든 간행물, 참고문헌, 문서, 특허 및 특허 출원이 이 텍스트에 반복되지 않는 것은 간결성의 이유일 뿐이다. 그러나, 본원에 언급된 간행물, 참고문헌, 문서, 특허 및 특허 출원은 간행물에 보고되어 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 프로토콜, 시약 및 제품을 기술하고 개시하기 위해 인용된다. 본원의 어떠한 것도 본 발명이 선행 발명에 의해 또는 임의의 다른 이유로 이러한 개시내용보다 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 이들 문서의 내용에 대한 날짜 또는 표현에 관한 모든 진술은 출원인에게 이용 가능한 정보를 기반으로 하며 이들 문서의 날짜 또는 내용의 정확성에 대한 인정을 구성하지는 않는다.
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정의
작용 실시예 이외의, 또는 달리 지시된 경우에, 본원에 사용된 성분의 양 또는 반응 조건을 표현하는 모든 수는 모든 경우에 용어 "약"으로 수식되는 것으로 이해해야 한다. 예를 들면, 용어 "약"은 백분율과 관련하여 사용되는 경우 ±10%를 의미할 수 있다.
문맥상 달리 요구하지 않는 한, 또는 본 명세서가 반대로 구체적으로 명시하지 않는 한, 단수 정수, 단계 또는 요소로서 본원에 언급된 본 발명의 정수, 단계 또는 요소는 인용된 정수, 단계 또는 요소의 단수 및 복수 형태를 둘 다를 명확히 포함한다. 본 명세서 전반에 걸쳐, 달리 명시되지 않거나 문맥상 달리 요구하지 않는 한, 단일 단계, 조성물 또는 물질, 단계의 그룹 또는 물질의 조성물의 그룹에 대한 언급은 하나 및 복수 (즉, 하나 이상) 또는 이들 단계, 조성물 또는 물질, 단계의 그룹 또는 물질의 조성물의 그룹을 포함하는 것으로 간주되어야 한다. 따라서, 본원에서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "한(a)", "하나의(an)" 및 "그(the)"는 문맥상 명백히 달리 지시하지 않는 한 복수 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들면, "환원 말단에서 작은 비하전된 치환체로 개질된 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염"에 대한 언급은 다수의 이러한 개질된 황산화 셀로비오시드 화합물 또는 다수의 이의 염 등을 포함한다.
명세서 및 청구항 전반에 걸쳐, 문맥상 달리 요구하지 않는 한, "포함하다 (comprise)"라는 단어 또는 "포함하다 (comprises)" 또는 "포함하는 (comprising)"과 같은 변형은 언급된 단계 또는 요소 또는 정수 또는 단계 또는 요소 또는 정수의 그룹의 포함을 의미하지만 임의의 다른 단계 또는 요소 또는 정수 또는 단계 또는 요소 또는 정수의 그룹의 배제를 의미하지는 않는 것으로 이해될 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "포함하는 (including)" 뿐만 아니라 "포함하다 (includes)" 및 "포함된 (included)"과 같은 변형 또한 제한되지 않는 것으로 이해될 것이다.
본 출원에서, "또는 (or)"의 사용은 달리 명시되지 않는 한 "및/또는 (and/or)"을 의미한다.
본원에 기술된 발명은 값 (예를 들면, 크기, 변위 및 전계 강도 등)의 하나 이상의 범위를 포함할 수 있다. 값의 범위는 범위를 정의하는 값, 및 범위의 경계를 정의하는 값에 바로 인접한 값과 동일하거나 실질적으로 동일한 결과를 초래하는 범위에 인접한 값을 포함하여 범위 내의 모든 값을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들면, 관련 분야의 숙련가는 범위의 상한 또는 하한의 10% 변동이 전적으로 적절할 수 있고 본 발명에 의해 포함된다는 것을 이해할 것이다. 보다 특히, 범위의 상한 또는 하한의 변동은 5%이거나 당업계에서 일반적으로 인식되는 바와 같이 더 큰 값일 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "병태 (condition)", "질병 (ailment)" 또는 "질환 (disease)" (상호교환적으로 사용됨)은 세포외 히스톤의 방출에 의해 매개되는 세포외 히스톤 관련 합병증을 의미한다.
본원에서 사용되는 어구 "세포외 히스톤 관련 합병증 (extracellular histone associated complication)"은, 특별한 제한 없이, 히스톤 매개된: (a) 예를 들면, 패혈증 (박테리아, 바이러스, 진균, 기생충, 프리온(prion) 유발 패혈증 포함)과 같은 감염, 또는 수술, 외상, 출혈, 화상, 급성 췌장염 및 급성 신장 손상을 포함한 비감염성 유도인자에 대한 전신 염증 반응; (b) 심장 및 이식 관련 IRI를 포함하는, 예를 들어 죽상동맥경화증, 혈관의 자발적 파열, 혈관에 대한 외상성 손상으로 인한 동맥 폐색 후의 국소 조직 수준의 저산소증; 또는 예를 들면, 급성 호흡 곤란 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 약물-매개 조직 손상과 같은 질병을 포함하는, 예를 들어, 익사, 가스 노출 또는 심호흡 정지로 인한 호흡 정지 후의 전신 수준의 저산소증; (c) 지혈 또는 혈관 폐색, 예를 들면, 심혈관 질환 또는 만성 심혈관 질환, 예를 들어, 죽상동맥경화증, 응고 및 혈전증 (예를 들어, 심부 정맥 혈전증 (deep vein thrombosis)); (d) 자가면역 질환 상태 및 염증성 질환 상태, 예를 들면, 다발성 경화증 (multiple sclerosis), 과염증성 질환 상태 (hyper-inflammatory disease state), 전신 홍반성 루푸스 (systemic lupus erythematosus), 척추관절병증 (spondyloarthropathy), 강직성 척추염 (ankylosing spondylitis), 건선성 관절염 (psoriatic arthritis), 반응성 관절염 (reactive arthritis), 장병성 관절염 (enteropathic arthritis), 궤양성 대장염 (ulcerative colitis), 크론병 (Crohn's disease), 과민성 장 질환 (irritable bowel disease), 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis), 소아 류마티스 관절염 (juvenile rheumatoid arthritis), 항-호중구 세포질 항체 (anti-neutrophil cytoplasmic antibody; ANCA) 관련 혈관염 (AAV), 예를 들어 작은 혈관의 파괴와 염증을 특징으로 하는, 다발혈관염 (polyangiitis)을 동반한 육아종증 (granulomatosis), 다발혈관염과 현미경 다발혈관염 (microscopic polyangiitis)을 동반한 호산성 육아종증 (eosinophilic granulomatosis)), 가족성 지중해 열 (familial Mediterranean fever), 근위축성 측삭 경화증 (amyotrophic lateral sclerosis), 쇼그렌 증후군 (Sjogren's syndrome), 초기 관절염 (early arthritis), 바이러스성 관절염 (viral arthritis), 건선 (psoriasis), 연령-관련 장기 섬유증 (age-related organ fibrosis), 특발성 폐 섬유증 (idiopathic pulmonary fibrosis), 소아 당뇨병 (I형), 당뇨병 (2형), 항인지질 증후군 (antiphospholipid syndrome) 및 다양한 중추 신경계 질환, 예를 들어, 헌팅턴병 (Huntington's disease)을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "패혈증"은 이의 의미내에서 표준 의학 참고 문헌에 의해 특징지워지고/지거나 당업계의 숙련가에게 공지된 패혈증 질환 또는 병태의 모든 단계를 포함한다. 예를 들면, 패혈증은 중증 패혈증, 급성 및 만성 패혈증 및 패혈성 쇼크를 포함한다. 용어 "패혈증"은 본원에서 사용되는 바와 같이 또한 감염과 관련된 에피소드를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "SIRS"(전신 면역 반응 증후군)는, 예를 들면, 외상, 화상, 췌장염, 장기 이식, 수술, 암 치료 섭생 후의 종양 용해, 분만기 합병증 및 동종 이식편에 대한 면역억제 예방과 같은 감염과 관련되지 않은 에피소드를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "패혈증 또는 SIRS와 관련된 의학적 병태" 또는 "패혈증 또는 SIRS와 관련된 질환"은 이들의 의미내에서 표준 의학 참고 문헌에 의해 특징지워지고/지거나 당업계의 숙련가에게 공지된 패혈증 또는 SIRS 질환 또는 병태의 임의의 또는 모든 단계에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 연관되거나, 이로부터 유래되거나, 이에 의해 유발되거나, 이를 수반하는 모든 징후 및 증상을 포함한다. 예를 들면, 패혈증 또는 SIRS와 관련된 의학적 병태 또는 질환은 감염을 갖거나 갖지 않는 대상체에서 나타날 수 있는 대상체의 패혈증 또는 SIRS 질환 또는 병태의 임의의 또는 모든 단계와 관련되거나, 이로부터 유래되거나, 이에 의해 유발되거나, 이를 동반하는 다음의 징후 또는 증상 중 하나 이상을 포함한다: 동맥 저혈압 (arterial hypotension), 대사성 산증 (metabolic acidosis), 전신 혈관 저항 감소, 심박수 증가 (빈맥), 호흡율 증가 (빈호흡), 일반 또는 전신 염증, 백혈구 수 증가 또는 감소 (백혈구 증가증 (leucocytosis) 또는 백혈구 감소증 (leucopenia)), 혈증 세포외 히스톤 증가, 장기 기능장애, 예를 들어, 급성 장기 기능장애, 순환계 기능장애, 다장기 기능장애 증후군 (multiple organ dysfunction syndrome), 파종성 혈관내 응고 (disseminated intravascular coagulation; DIC), 하나 이상의 장기의 미세혈관 내에 섬유소 침착, 열, 혼동, 폐렴, 폐렴을 동반한 기침, 신장 감염, 신장 감염으로 인한 고통스러운 배뇨 및/또는 패혈성 쇼크.
본원에서 사용되는 용어 "감소하다 (decrease)", "감소된 (reduced)", "감소 (reduction)", "감소한다 (decrease)" 또는 "억제한다 (inhibit)"는 모두 통계적으로 유의한 양에 의한 감소를 의미하기 위해 일반적으로 사용된다. 그러나, 의심의 여지를 피하기 위해, "감소된", "감소" 또는 "감소한다" 또는 "억제한다"는, 예를 들어, 제제의 부재하에서, 기준 수준에 비해 적어도 10%까지 감소, 예를 들면, 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%까지의 감소를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "개선한다 (improve)", "증가된 (increased)", "증가한다 (increase)" 또는 "향상시킨다 (enhance)" 또는 "활성화한다 (activate)"는 모두 통계적으로 유의한 양에 의한 증가를 일반적으로 의미하기 위해 사용되며; 의심의 여지를 피하기 위해, 용어 "개선한다", "증가된", "증가한다" 또는 "향상시킨다" 또는 "활성화한다"는, 예를 들어, 제제의 부재하에서, 기준 수준에 비해 적어도 10%의 증가, 예를 들면, 기준 수준에 비해 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%), 또는 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%의 증가, 또는 적어도 약 2배, 또는 적어도 약 3배, 또는 적어도 약 4배, 또는 적어도 약 5배 또는 적어도 약 10배 증가, 또는 2배 내지 10배 사이의 임의의 증가 또는 그 이상을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "투여한다 (administer)", "투여된 (administered)" 및 "투여하는 (administering)"은 원하는 효과가 생성되도록 원하는 부위에서 조성물의 적어도 부분적인 국소화를 야기하는 방법 또는 경로에 의해 조성물을 대상체에 배치하는 것을 지칭한다. 본원에 기술된 화합물 또는 조성물은 정맥내, 근육내, 피하, 경피, 기도 (에어로졸), 폐, 비강, 직장 및 국소 (협측 및 설하 포함) 투여를 포함한 경구 또는 비경구 경로를 포함하지만 이에 제한되지 않는 당업계에 공지된 임의의 적합한 경로에 의해 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 바람직하게는, 다가음이온성 황산화 셀로비오시드의 환원 말단에 존재하는 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체는 이의 환원 말단에서 황산화된 동일 다가음이온에 비해 다가음이온의 화학적 안정성을 개선시킨다. 상기 화합물이 치료제 또는 치료학적 조성물과 같은 조성물에 존재하는 경우, 이것은 비경구 투여 또는 표적 부위로의 전달을 허용하는 또 다른 방법으로 제조될 것이다. 일부 예시적인 투여 방식은 주사, 주입, 점적, 흡입 또는 섭취를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "주사"는, 제한없이, 정맥내, 근육내, 동맥내, 경막내, 심실내, 낭내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 기관경유, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 뇌내 척추, 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 조성물은 정맥내 주입 또는 주사에 의해 투여된다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다 (treat)", "치료 (treatment)", "치료하는 (treating)" 등은, 본원에 언급된 임의의 병태 또는 질환에 관한 한 본 발명의 맥락에서, 이러한 병태 또는 질환과 관련된 적어도 하나의 증상 또는 합병증의 진행, 악화, 퇴화, 진행, 예상되는 진행 또는 중증도를 완화, 경감, 개선, 억제, 둔화, 반전 또는 중지시키는 것을 의미한다. 하나의 실시양태에서, 병태 또는 질환의 증상은 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50%까지 완화된다.
본원에서 사용되는 어구 "유효량 (effective amount)", "치료학적 유효량 (therapeutically effective amount)" 또는 "유효 용량 (effective dose)" (본원에서 상호 교환적으로 사용됨)은 이들의 의미내에서 원하는 효과를 제공하기 위한 본 발명의 화합물 또는 조성물의 충분하지만 무독성인 양을 포함한다. 필요한 화합물 또는 조성물의 정확한 양은 원하는 효과, 치료되는 종, 대상체의 연령 및 일반적인 상태, 치료되는 병태의 중증도, 투여되는 제제, 투여 방식 등과 같은 인자에 따라 대상체마다 달라질 것이다. 따라서, 정확한 "유효량"을 명시할 수 없다. 그러나, 임의의 주어진 경우에, 적절한 유효량 (용량)은 단지 일상적인 실험만을 사용하여 당업계의 통상의 숙련가에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 치료학적 유효량은 대상체의 병력, 연령, 상태, 성별, 및 대상체의 의학적 병태의 중증도 및 유형, 및 다른 약제학적 활성제의 투여에 따라 달라질 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 치료학적 또는 약제학적 용도에서의 화합물 또는 조성물의 사용에 대한 언급은 인간 및 비인간, 예를 들어 수의학 용도에도 동일하게 적용 가능한 것으로 이해될 것이다. 따라서, 달리 지시되는 경우를 제외하고는, "환자 (patient)", "대상체 (subject)" 또는 "개체 (individual)" (본원에서 상호 교환적으로 사용됨)에 대한 언급은 인간 또는 비인간, 예를 들어 포유동물, 새, 토끼목, 양, 소, 말, 돼지, 고양이, 개, 영장류 및 설치류 종을 포함하지만 이에 제한되지 않는 사회적, 경제적 또는 연구적으로 중요한 임의의 종의 개체를 의미하는 것으로 이해될 것이다. 보다 바람직하게는, 환자, 대상체 또는 개체는 포유동물 종에 속하는 동물이다. 포유동물 종은 바람직하게는 인간 또는 비인간 영장류 또는 길들여진 개, 고양이, 말, 원숭이, 마우스, 래트, 토끼, 양, 염소, 소 또는 돼지와 같은 반려 동물이다. 하나의 특히 바람직한 실시양태에서, 환자, 대상체 또는 개체는 인간이다.
본원에서 사용된 선택된 용어에 대한 정의는 본 발명의 상세한 설명 내에서 찾아볼 수 있으며 전체에 걸쳐 적용된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 다른 모든 과학 용어 및 기술 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 숙련가에게 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 발명의 예시적인 실시양태
다음의 본 발명의 상세한 설명은 본 발명을 단지 예시하기 위한 목적으로 포함되며, 전술한 바와 같이 본 발명의 광범위한 설명을 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.
1. 본 발명의 화합물
본 발명의 제1 측면에서, 세포외 히스톤 매개 합병증의 치료에 사용하기 위한 화합물이 제공되며, 여기서 화합물은 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 치환체는 동일하지만 환원 말단에서 황산화된 다가음이온에 비해 분자에게 높은 화학적 안정성을 부여한다. 바람직하게는, 이러한 부류의 화합물은 높은 순 음전하를 가져야 한다.
본 발명의 화합물은 예방적으로, 즉 의학적 처치에 대한 예방적 전처리로서 또는 병태 또는 질환이 발생한 후 치료 동안 치료적으로, 세포외 히스톤 매개 합병증 (예를 들어, 패혈증 또는 허혈 재관류 손상)을 개선할 수 있다.
본 발명의 실시양태에서, 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드는 다음의 일반 구조를 갖는다:
여기서, R1은 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체, 예를 들면, O 또는 S-(C1- 6)알킬이고; R2 내지 R8은 각각 (i) 작은 비하전된 O-연결된 치환체 또는 (ii) 설페이트 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는, R1은 O 또는 S-(C1-6)알킬이다. 바람직하게는, R1은 R1에 설페이트 그룹을 갖는 동일 다가음이온에 비해 다가음이온의 화학적 안정성을 개선시킨다.
바람직하게는, R2 내지 R8은 각각 (a) 비변형된 하이드록실 그룹; 또는 (b) 설페이트 그룹으로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, R1은 메톡시 또는 에톡시 그룹이고 R2 내지 R8은 각각 O-설페이트 또는 N-설페이트로부터 선택된 설페이트 그룹이다.
바람직하게는, 화합물 부류는 높은 순 음전하를 가지며, 즉 이것은 다가음이온이다.
작은 비하전된 글리코시드 치환체 (R1)의 아노머 배위는 α 또는 β 위치일 수 있다. 바람직하게는, 작은 비하전된 치환체는 β 배위이다.
본 발명의 매우 바람직한 형태에서, 화합물은 β-O-메틸 셀로비오시드 설페이트, 또는 황산화된 β-O-메틸 셀로비오시드 이당류인 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 예를 들자면, 화합물은 β-O-메틸 셀로비오시드 설페이트의 나트륨 염이다.
mCBS는 CBS에 비해 매우 안정적이며 고용량에서 내약성이 있다. 이것은 최소한의 항응고 효과를 가지며 히스톤-유도된 혈장 응고 섭동을 줄일 수 있다. mCBS의 항응고 활성은 저분자량 헤파린보다 110배 더 낮고, 비분별된 헤파린보다 750배 더 낮다.
다가음이온성 황산화 셀로비오시드의 환원 말단에 존재하는 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체는 이의 환원 말단에서 황산화된 동일 다가음이온에 비해 다가음이온의 화학적 안정성을 개선시킨다.
본원에서 사용되는 화학적 안정성은 변화 (특히 자연 환경에서 또는 공기, 열, 빛, 압력, 또는 다른 자연 조건에 노출된 경우, 또는 내부 반응으로 인한 분해)에 저항하는 본 발명의 화합물의 성향을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 예상되는 사용 조건 또는 정상적인 환경 조건하에서 적어도 1개월 저장 후, 환원 말단에서 황산화된 동일 다가음이온에 비해 유의하게 분해되지 않으면 "안정한" 것이다.
본 발명의 화합물은 예상되는 사용 조건 또는 정상적인 환경 조건하에서 적어도 1개월 저장 후 3개 이상의 설페이트 그룹을 상실한다면 유의적으로 분해될 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 예상되는 사용 조건 또는 정상적인 환경 조건하에서 적어도 1개월 저장 후 2개의 설페이트 그룹을 상실한다면 유의적으로 분해될 것이다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 예상되는 사용 조건 또는 정상적인 환경 조건하에서 적어도 1개월 저장 후 1개의 설페이트 그룹을 상실한다면 유의적으로 분해될 것이다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 pH 7.5로 완충된 포스페이트 제형으로 저장되고 2-8℃에서 저장되는 경우 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24개월 동안 화학적으로 안정하다. 보다 바람직하게는, 안정성은 pH 7.5로 완충된 포스페이트 제형으로 저장되고 약 2-8℃에서 저장되는 화합물을 사용하여 6개월 내지 2년의 기간에 걸쳐 측정된다.
본원에서 사용되는 어구 "약제학적으로 허용되는 염(들)"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 염을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 이들은, 예를 들면, 무기 산 (예를 들어, 염산 또는 인산)으로부터, 또는 유기 산 (예를 들어, 시트르산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등)으로부터 유도된 (단백질의 유리 아미노 그룹으로 형성된) 산 부가염을 포함한다. 단백질의 유리 카복실 그룹으로 형성된 염은 또한 무기 염기 (예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 수산화칼슘, 또는 수산화제2철)으로부터 또는 유기 염기 (예를 들어, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 히스티딘, 프로카인 등)로부터 유도될 수 있다.
본 발명의 바람직한 형태에서 본 발명의 개질된 황산화 셀로비오시드는 약제학적으로 허용되는 염으로서 존재한다. 예를 들자면, 화합물은 β-O-메틸 셀로비오시드 설페이트의 나트륨 염, 즉 나트륨 β-O-메틸 셀로비오시드 설페이트 (mCBS.Na)이다.
본 발명의 방법 또는 조성물에서 사용되는 개질된 황산화 셀로비오시드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 당업계의 숙련가들에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 환원 말단에서 비하전된 치환체로 개질된 황산화된 화합물을 제조하기 위한 방법은 일반적으로 문헌[Katrin C Probst and Hans Peter Wessel, 2001, J. Carbohydrate Chemistry, 20 (7 & 8): 549-560]에 기술되어 있으며, 이것은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
2. 치료방법
본 발명의 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 치료학적 또는 약제학적 조성물은 세포외 히스톤 단백질의 병리학적 활성을 개선 또는 예방할 수 있기 때문에, 본 발명은 본 발명의 제2 측면으로서 세포외 히스톤 관련 합병증의 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상체에게 치료학적 또는 약제학적 유효량의 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 다가음이온성 황산화 셀로비오시드의 환원 말단에 존재하는 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체는 이의 환원 말단에서 황산화된 동일 다가음이온에 비해 다가음이온의 화학적 안정성을 개선시킨다. 보다 바람직하게는, 개질된 황산화 셀로비오시드는 mCBS이거나 보다 특히 mCBS.Na와 같은 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또한, 본 발명의 제3 측면에서, 대상체에서 세포외 히스톤 축적을 개선하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 대상체에게 치료학적 또는 약제학적 유효량의 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함한다. 바람직하게는 다가음이온성 황산화 셀로비오시드의 환원 말단에 존재하는 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체는 이의 환원 말단에서 황산화된 동일 다가음이온에 비해 다가음이온의 화학적 안정성을 개선시킨다. 보다 바람직하게는, 개질된 황산화 셀로비오시드는 mCBS이거나 보다 특히 mCBS.Na와 같은 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제2 및 제3 측면에 의해 기술된 바와 같은 본 발명은 히스톤의 방출 및 이로부터 야기된 세포외 독성에 의해 유발된 각종 상이한 세포외 히스톤 질환을 치료 또는 예방하는 것을 고려한다. 본 발명의 이러한 측면에 따르면, 각각의 방법은 (a) 예를 들면, 패혈증 (박테리아, 바이러스, 진균, 기생충, 프리온 유발 패혈증 포함)과 같은 감염, 또는 수술, 외상, 출혈, 화상, 급성 췌장염 및 급성 신장 손상을 포함한 비감염성 유도인자에 대한 전신 염증 반응; (b) 심장 및 이식 관련 IRI를 포함하는, 예를 들어 죽상동맥경화증, 혈관의 자발적 파열, 혈관에 대한 외상성 손상으로 인한 동맥 폐색 후의 국소 조직 수준의 저산소증; 또는 예를 들면, 급성 호흡 곤란 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 약물-매개 조직 손상과 같은 질병을 포함하는, 예를 들어, 익사, 가스 노출 또는 심호흡 정지로 인한 호흡 정지 후의 전신 수준의 저산소증; (c) 지혈 또는 혈관 폐색, 예를 들면, 심혈관 질환 또는 만성 심혈관 질환, 예를 들어, 죽상동맥경화증, 응고 및 혈전증 (예를 들어, 심부 정맥 혈전증 (deep vein thrombosis)); (d) 자가면역 질환 상태 및 염증성 질환 상태, 예를 들면, 다발성 경화증 (multiple sclerosis), 과염증성 질환 상태 (hyper-inflammatory disease state), 전신 홍반성 루푸스 (systemic lupus erythematosus), 척추관절병증 (spondyloarthropathy), 강직성 척추염 (ankylosing spondylitis), 건선성 관절염 (psoriatic arthritis), 반응성 관절염 (reactive arthritis), 장병성 관절염 (enteropathic arthritis), 궤양성 대장염 (ulcerative colitis), 크론병 (Crohn's disease), 과민성 장 질환 (irritable bowel disease), 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis), 소아 류마티스 관절염 (juvenile rheumatoid arthritis), 항-호중구 세포질 항체 (anti-neutrophil cytoplasmic antibody; ANCA) 관련 혈관염 (AAV), 예를 들어 작은 혈관의 파괴와 염증을 특징으로 하는, 다발혈관염 (polyangiitis)을 동반한 육아종증 (granulomatosis), 다발혈관염과 현미경 다발혈관염 (microscopic polyangiitis)을 동반한 호산성 육아종증 (eosinophilic granulomatosis)), 가족성 지중해 열 (familial Mediterranean fever), 근위축성 측삭 경화증 (amyotrophic lateral sclerosis), 쇼그렌 증후군 (Sjogren's syndrome), 초기 관절염 (early arthritis), 바이러스성 관절염 (viral arthritis), 건선 (psoriasis), 연령-관련 장기 섬유증 (age-related organ fibrosis), 특발성 폐 섬유증 (idiopathic pulmonary fibrosis), 소아 당뇨병 (I형), 당뇨병 (2형), 항인지질 증후군 (antiphospholipid syndrome) 및 다양한 중추 신경계 질환, 예를 들어, 헌팅턴병 (Huntington's disease)을 갖는 대상체에서 세포외 히스톤 관련 합병증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 제2 또는 제3 측면의 실시양태에서, 각각의 방법은, 본 발명의 화합물과 동시에 또는 부수적으로, 대상체가 앓고 있거나 앓을 수 있는 의학적 병태에 대한 보조 치료를 제공하는, 본 발명의 화합물과는 별개인 제2 치료제 (예를 들어, 항염증제, 항생제, 항바이러스제, 항진균제 또는 다른 형태의 의학적 개입)를 대상체에게 투여함을 추가로 포함할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 이러한 측면들의 예로서, 각각의 방법은 대상체에서 패혈증 또는 SIRS 또는 패혈증이나 SIRS와 관련된 의학적 병태 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 수단을 제공한다. 본 발명의 이러한 측면들의 또 다른 예로서 각각의 방법은 대상체에서 IRI 또는 IRI와 관련된 의학적 병태 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 수단을 제공한다.
바람직하게는, 상기 방법은 의사가 2차 병태를 치료하기 위해 다른 약물을 투여할 수 있도록 충분히 병태 또는 질환 상태를 개선시킨다. 따라서, 본 발명은 또한, 환자에서 세포외 히스톤 관련 합병증을 개선시킬 목적으로 치료학적 유효량의 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여함을 포함한다.
본 발명의 제2 또는 제3 측면에 따르는 특정의 예시적인 실시양태에서, 확인된 방법은, 개질된 황산화 셀로비오시드와 함께 또는 부수적으로, 항염증제, 항생제, 항바이러스제, 항진균제 및/또는 대상체가 앓고 있거나 앓을 위험이 있는 하나 이상의 병태를 치료하는 임의의 다른 형태의 약제학적 조성물 중의 하나 이상으로부터 선택된 치료학적 또는 약제학적 유효량의 제2 활성제, 화합물 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
이러한 실시양태에 따르면, 제2 활성제, 화합물 또는 조성물은 세포외 히스톤 관련 합병증 (예를 들어, 패혈증, SIRS 또는 IRI) 및/또는 이러한 합병증과 관련된 의학적 병태 또는 질환의 치료에 대한 보조 치료를 제공한다. 바람직하게는, 제2 활성제, 화합물 또는 조성물은 하나 이상의 항염증제를 포함한다.
바람직하게는, 제2 활성제는 본 발명의 화합물에 의해 치료되는 의학적 질환과 관련되거나 또는 구별되는 환자가 걸린 질환의 의학적 조정을 위한 수단을 제공하며, 상기 제2 활성제는 환자에 대한 보조 치료를 제공한다.
본원에 개시된 본 발명의 치료제 및/또는 약제학적 조성물은 치료적으로 또는 예방적으로 투여될 수 있다. 치료적 적용에서, 화합물 및 조성물은 세포외 히스톤 관련 합병증 또는 세포외 히스톤 관련 합병증과 관련된 질병을 이미 앓고 있는 환자에게 이의 증상들을 치유하거나 적어도 부분적으로 저지하기에 충분한 양으로 투여된다. 화합물 또는 조성물은 단일 용량으로 또는 치료 섭생, 예를 들어 다중-용량 치료 섭생의 일부로서 환자를 효과적으로 치료하기에 충분한 활성 화합물의 양으로 제공되어야 한다. 예방적 적용에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 세포외 히스톤 관련 합병증과 관련된 질병을 발병할 위험이 있는 대상체에게 질병의 증상 및/또는 합병증을 적어도 부분적으로 저지하기에 충분한 양으로 투여된다.
본 발명의 제4 측면에서, 대상체에서 세포외 히스톤 매개 병리와 관련된 의학적 병태, 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 방법은 대상체에게 치료학적 또는 약제학적 유효량의 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 황산화 셀로비오시드는 β-O-메틸 셀로비오시드 설페이트 (mCBS) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
하나의 바람직한 예에서, 상기 방법은 (i) 대상체에서 내피에 대해 세포독성이거나, (ii) 대상체에서 내피 기능장애에 기여하거나, (iii) 대상체에서 혈소판을 활성화시켜 응고를 개시하거나, (iv) 대상체에서 적혈구 취약성 및 이에 따른 빈혈을 유도하는 세포외 히스톤을 치료하는데 사용된다.
본 발명의 매우 바람직한 예시적인 형태에서, 본원에 기술된 임의의 측면, 실시양태 또는 실시예에 따르면, 본 발명의 화합물은 하기 논의된 질환 또는 병태 중 하나 이상을 치료 또는 예방하는데 사용된다.
A. 패혈증
패혈증 (패혈성 쇼크 포함)은 동맥 저혈압, 대사성 산증, 전신 혈관 저항 감소, 빈맥 및 장기 기능장애를 특징으로 하는 감염에 대한 전신 반응이다. 패혈증 (패혈성 쇼크 포함)은 또한 사이토카인 네트워크, 백혈구 및 보체 및 응고 섬유소분해 시스템을 포함한 다수의 숙주 방어 메커니즘의 활성화와 관련되고 이에 의해 매개되는 감염에 대한 전신 염증 반응이다. 다양한 장기의 미세혈관에서 피브린의 광범위한 침착을 갖는 파종성 혈관내 응고 (DIC)가 패혈증의 초기 징후일 수 있다. DIC는 다장기 부전 증후군의 발병에 중요한 매개체이며 패혈성 쇼크를 가진 환자의 나쁜 예후에 기여한다.
패혈증을 야기하는 면역학적 반응은 염증 및 응고 경로의 광범위한 활성화를 야기하는 전신 염증 반응이다. 이것은 순환계의 기능장애로 진행될 수 있으며, 심지어 최적의 치료하에서도, 다장기 기능장애 증후군 및 결국 사망을 초래할 수 있다.
패혈증의 증상은 종종 근본적인 감염 과정과 관련되며, 치료하지 않은 상태로 방치하면 심각한 패혈증 (급성 장기 기능장애가 있는 패혈증) 또는 패 혈성 쇼크 (내화성 동맥 저혈압이 있는 패혈증)로 나타날 수 있다. 전신 염증 반응 증후군 기준 (예를 들어, 일반적인 염증, 열, 백혈구 수 증가 (백혈구 증가증), 증가된 심박수 (빈맥) 및 호흡율 (빈호흡)) 중 둘 이상이 감염의 증거없이 충족되는 경우, 환자는 전신에 영향을 미치는 패혈성 염증 상태인 "SIRS"로 간단히 진단될 수 있다.
패혈증이 있는 다수의 환자들은 24-48시간에 걸쳐 급격한 쇠퇴를 나타낸다. 효과적인 패혈증 치료를 위해서는 신속한 치료가 필수적이다. 불행하게도, 감염 유형의 진단은 병원체를 식별하기 위해 수 일이 걸릴 수 있는 미생물 분석을 필요로 한다. 따라서, 병원체를 제거하기 위한 요법 (예를 들어, 항생제 요법)은 병원체의 유형과 종에 대한 지식 없이, 그리고 감염 정도를 알 수 있는 수단 없이 개시되어야 한다. 본 발명은 이러한 방법을 제공한다.
패혈증을 앓고 있는 환자는 이들의 혈액에 존재하는 세포외 히스톤의 수준이 증가하였으며 이들 단백질은 패혈증 병리의 중요한 매개체로서 연루되었다.
본 발명의 제2, 제3 또는 제4 측면의 실시양태에서, 세포외 히스톤의 세포독성 활성을 억제함으로써 대상체에서 (예방적으로 또는 치료적으로) 세포외 히스톤 관련 패혈증을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 대상체에게 치료학적 또는 약제학적 유효량의 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 다가음이온성 황산화 셀로비오시드의 환원 말단에 존재하는 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체는 이의 환원 말단에서 황산화된 동일 다가음이온에 비해 다가음이온의 화학적 안정성을 개선시킨다. 보다 바람직하게는, 개질된 황산화 셀로비오시드는 mCBS이거나 보다 특히 mCBS.Na와 같은 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본원에서 입증된 바와 같이, 본 발명의 화합물 특히 mCBS는 세포외 히스톤의 독성 효과를 차단하며 이로서 패혈증의 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명의 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 치료학적 또는 약제학적 조성물은 전처리 (의학적 절차의 경우) 및 패혈증 발생 후의 치료 둘 다를 포함하여 패혈증에서 세포외 히스톤 단백질의 세포독성 활성을 개선하기 위한 수단을 제공한다.
B. 비감염성
SIRS
비감염성 전신 염증 반응 증후군 (SIRS)은 전신에 영향을 미치는 염증 상태이다. 이것은 비감염성 손상 (non-infectious insult)에 대한 신체 반응이다. SIRS의 정의는 이를 "염증성" 반응으로 언급하지만, 실제로는 전염증 및 항염증 성분을 갖는다.
SIRS는 전신 염증, 장기 기능장애 및 장기 부전과 관련된 심각한 병태이다. 이것은 다양한 사이토카인의 비정상적인 조절이 있는 사이토카인 폭풍의 서브세트이다. SIRS는 또한 환자가 SIRS에 대한 기준을 충족시키고 감염이 의심되거나 입증된 패혈증과 밀접한 관련이 있다. 비감염성 SIRS의 원인은, 예를 들면: 수술, 외상, 외상성 출혈, 화상 및 급성 췌장염을 예시적으로 포함한다.
본 발명의 제2, 제3 또는 제4 측면의 실시양태에서, 세포외 히스톤의 세포독성 활성을 억제함으로써 대상체에서 (예방적으로 또는 치료적으로) 세포외 히스톤 관련 비감염성 SIRS를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 대상체에게 치료학적 또는 약제학적 유효량의 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 다가음이온성 황산화 셀로비오시드의 환원 말단에 존재하는 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체는 이의 환원 말단에서 황산화된 동일 다가음이온에 비해 다가음이온의 화학적 안정성을 개선시킨다. 보다 바람직하게는, 개질된 황산화 셀로비오시드는 mCBS이거나 보다 특히 mCBS.Na와 같은 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본원에 입증된 바와 같이, 본 발명의 화합물 특히 mCBS는 세포외 히스톤의 독성 효과를 차단하며 이로서 비감염성 SIRS의 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명의 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 치료학적 또는 약제학적 조성물은 전처리 (의학적 절차의 경우) 및 비감염성 SIRS 발생 후의 치료 둘 다를 포함하여 비감염성 SIRS에서 세포외 히스톤 단백질의 세포독성 활성을 개선하기 위한 수단을 제공한다.
B.1 외상
신체적 외상은 팔다리의 으스러짐 또는 절단과 같은 심각하고 신체를 변형시키는 신체 손상이다.
둔기 외상 (blunt force trauma)은 둔기로부터 또는 둔기로 적용된 충격 또는 다른 힘에 의해 야기되는 신체적 외상의 한 유형인 반면, 관통 외상 (penetrating trauma)은 피부 또는 조직이 물체에 의해 관통되는 신체적 외상의 한 유형이다. 외상은 또한 사고와 같이 계획되지 않은 것으로, 또는 수술의 경우 계획된 것으로도 설명될 수 있다. 둘 다 경증 내지 중증 조직 손상, 혈액 손실 및/또는 쇼크를 특징으로 할 수 있으며, 둘 다 SIRS를 야기할 수 있고 또한 후속 감염 및 패혈증의 위험을 상당히 증가시킨다.
히스톤은 감염의 부재하에서 외상 또는 심각한 세포 스트레스 후에 방출된다. 예를 들면, 심한 비-흉부 둔기 외상 후 혈청 히스톤 수치가 상당히 증가된다. 높은 혈청 히스톤 수준은 심각한 합병증, 발병률 및 음울한 예후와 양의 상관 관계가 있다. 시험관내에서, 외인성 히스톤은 다양한 사이토카인 (예를 들어, TNF-α, IL-6 및 IL-10)의 생성 및 분비를 야기하고, 미엘로퍼옥시다제 방출을 자극하고, 면역 및 내피 세포에서 칼슘 유입을 증가시켜 히스톤-유도된 세포독성을 부분적으로 매개한다. 생체내에서, 히스톤 투여는 또한 동물 외상 모델에서 사이토카인 방출, 내피 손상, 응고 활성화 및 폐 손상을 가속화시킨다.
외상으로 고통받는 환자는 이들의 혈액에 존재하는 세포외 히스톤의 준이 증가하였으며 이들 단백질은 외상 병리의 중요한 매개체로서 연루된다.
본 발명의 제2, 제3 또는 제4 측면의 실시양태에서, 세포외 히스톤의 세포독성 활성을 억제함으로써 대상체에서 (예방적으로 또는 치료적으로) 세포외 히스톤 관련 외상을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 대상체에게 치료학적 또는 약제학적 유효량의 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 다가음이온성 황산화 셀로비오시드의 환원 말단에 존재하는 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체는 이의 환원 말단에서 황산화된 동일 다가음이온에 비해 다가음이온의 화학적 안정성을 개선시킨다. 보다 바람직하게는, 개질된 황산화 셀로비오시드는 mCBS이거나 보다 특히 mCBS.Na와 같은 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
mCBS와 같은 화합물은 세포외 히스톤의 독성 효과를 차단할 수 있으며 이로서 외상 환자에서 치료제로서 유용하다.
따라서, 본 발명의 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 치료학적 또는 약제학적 조성물은 전처리 (의학적 절차의 경우) 및 외상 손상 발생 후의 치료 둘 다를 포함하여 외상에서 세포외 히스톤 단백질의 세포독성 활성을 개선하기 위한 수단을 제공한다.
B.2. 수술
수술은 질환 또는 손상과 같은 병리학적 상태를 조사 및/또는 치료하기 위해, 신체 기능 또는 외모를 개선하는데 도움을 주기 위해, 또는 때로는 일부 다른 이유로 환자에 대해 수술 매뉴얼 및 도구 기술을 사용한다. 본 발명은 하기에 추가로 정의된 바와 같이 수술로부터 야기된 외상을 다룰 수 있다.
본 발명의 제2, 제3 또는 제4 측면의 실시양태에서, 세포외 히스톤의 세포독성 활성을 억제함으로써 대상체에서 (예방적으로 또는 치료적으로) 세포외 히스톤 관련 수술적 외상을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 대상체에게 치료학적 또는 약제학적 유효량의 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 다가음이온성 황산화 셀로비오시드의 환원 말단에 존재하는 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체는 이의 환원 말단에서 황산화된 동일 다가음이온에 비해 다가음이온의 화학적 안정성을 개선시킨다. 보다 바람직하게는, 개질된 황산화 셀로비오시드는 mCBS이거나 보다 특히 mCBS.Na와 같은 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
대체로, 절차는 이것이 환자의 조직 절단 또는 이전에 지속된 상처의 봉합을 포함할 때 수술로 간주된다. 혈관성형술 또는 내시경 검사와 같이 이 기준에 반드시 들 필요는 없는 또 다른 절차는 이들이 무균 환경의 사용, 마취, 소독 상태, 전형적인 수술 기구, 및 봉합 또는 스테이플링과 같은 일반적인 수술 절차 또는 환경을 수반한다면 수술로 간주될 수 있다. 모든 형태의 수술은 침습적 절차로 간주된다; 소위 비침습적 수술은 통상적으로 다루어지는 구조를 관통하지 않는 절제 (예를 들어, 각막의 레이저 절제) 또는 방사선-수술 절차 (예를 들어, 종양의 방사선 조사)를 지칭한다.
본 발명의 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 치료학적 또는 약제학적 조성물은 세포외 히스톤 단백질의 세포독성 활성을 개선시킬 수 있기 때문에, 본 발명은 전처리 (의학적 절차의 경우) 및 수술적 손상 발생 후의 치료 둘 다를 포함하여 수술적 외상에서 사용하기 위한 치료를 제공한다.
B.3. 외상성 출혈
외상성 출혈은 손상의 광범위한 국제적 영향의 상당 부분을 차지하며, 사망의 대부분을 초래하고 부상자에게 큰 이환률을 유발한다. 입원전 치료에 있어서의 차이에도 불구하고, 외상성 출혈의 급성기 관리는 전세계적으로 유사하며 널리 인정된 공개 지침을 따른다. 중상을 입은 환자의 치료는 4개의 종종 중첩하는 세그먼트로 발생한다: 소생, 수술 및 중환자 치료 단계. 출혈의 진단 및 조절은 외상 치료의 모든 단계 동안 매우 우선해야 하며 출혈성 쇼크에 있는 환자에서 특히 중요하다. 출혈 조절의 초기 시도들은 직접 압박, 압박 드레싱 또는 압박대를 사용한 심각한 출혈의 눈에 보이는 근원의 직접 조절; 장골 및 골반 골절의 안정화; 및 환자를 따뜻하게 유지해줌을 포함한다. 소생 단계 동안, 따뜻해진 정맥 주사액, 출혈의 외과적 조절 전의 저혈압 소생술, 및 혈액 및 혈액 제제의 적절한 수혈이 제공된다. 수술 단계에서, 출혈 및 임의의 다른 손상의 외과적 조절 및 추가적인 수혈이 제공된다. 마지막으로, 중요한 치료 단계는 수술후 지원 및 조직 관류를 제공한다.
본 발명의 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 치료학적 또는 약제학적 조성물은 세포외 히스톤 단백질의 세포독성 활성을 개선시킬 수 있기 때문에, 본 발명은 전처리 (의학적 절차의 경우) 및 외상성 출혈 발생 후의 치료 둘 다를 포함하여 외상성 출혈에서 사용하기 위한 치료를 제공한다.
B.4. 화상
화상은 열, 냉기, 전기, 화학 물질, 마찰 또는 방사선에 의해 유발되는 손상일 수 있다. 1도 화상은 통상적으로 발적 (홍반), 백색 플라크 및 손상 부위의 경미한 통증으로 제한된다. 이러한 화상은 통상적으로 표피로만 확장된다. 2도 화상은 추가로 투명 체액으로 채워지고, 피부의 표면 물집을 가지며, 신경 관여 수준에 따라 다소의 통증을 수반할 수 있다. 2도 화상은 표면 (유두) 진피를 포함하고 또한 심부 (망상) 진피 층을 포함할 수 있다. 3도 화상은 추가로 피부의 탄화 (charring)를 가지며, 가죽 같은 딱딱한 괴사딱지 (eschar)를 생성한다. 괴사딱지는 신체의 영향을 받지 않는 부분과는 분리된 딱지이다. 빈번히, 자주색 체액이 있기도 하다. 이러한 유형의 화상은 종종, 신경 종말이 화상 부위에서 파괴되었기 때문에 통증이 없다. 심각한 화상은, 특히 이들이 신체의 넓은 부위를 덮으면, 사망을 야기할 수 있으며; 폐에 대한 화상 손상의 임의의 징후 (예를 들어, 연기 흡입을 통해)는 의학적 응급상황이다.
근육이나 뼈와 같이 피부 아래에 놓인 조직을 손상시키는 화상은 때때로 4도 화상으로 분류된다. 이러한 화상은 3가지 추가 등급으로 나뉜다: 4도 화상은 피부를 회복할 수 없게 상실하고, 5도 화상은 근육을 회복할 수 없게 상실하며, 6도 화상은 뼈가 까맣게 탄다.
다양한 화상은 독성과 관련되는 세포외 히스톤의 수준을 증가시킨다. 독성이 히스톤의 세포외 작용에 의해 적어도 부분적으로 유발되는 한, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물을 사용하여 이러한 독성을 감소시킴으로써 환자의 일부에서 불편함을 감소시키거나 완화시킬 수 있을 뿐만 아니라 더 높은 용량의 요법을 허용한다.
화상으로 고통받는 환자는 이들의 혈액에 존재하는 세포외 히스톤의 수준이 증가하였으며, 이들 단백질은 화상 병리의 중요한 매개체로서 연루된다.
본 발명의 제2 또는 제3 측면의 실시양태에서, 대상체에게 화상에 의해 야기된 히스톤 유도된 세포독성을 개선하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 대상체에게 치료학적 또는 약제학적 유효량의 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 다가음이온성 황산화 셀로비오시드의 환원 말단에 존재하는 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체는 이의 환원 말단에서 황산화된 동일 다가음이온에 비해 다가음이온의 화학적 안정성을 개선시킨다. 보다 바람직하게는, 개질된 황산화 셀로비오시드는 mCBS이거나 보다 특히 mCBS.Na와 같은 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
mCBS와 같은 화합물은 세포외 히스톤의 독성 효과를 차단할 수 있으며 이로서 화상 환자에서 치료제로서 유용하다.
따라서, 본 발명의 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 치료학적 또는 약제학적 조성물은 대상체의 화상에서 세포외 히스톤 단백질의 세포독성 활성을 개선하기 위한 수단을 제공한다.
B.5. 급성 췌장염
급성 췌장염은 괴사 및 아폽토시스를 포함하여 무균 염증 및 선방 세포 사멸 (acinar cell death)에 의한 췌장의 급속-개시 염증을 특징으로 한다. 이와 관련하여, 활성화된 면역 세포에서의 세포외 히스톤-매개 HMGB1 방출은 HMGB1 췌장 조건적 녹아웃 마우스에서 1-아르기닌-유도된 급성 췌장염의 원인이 된다. 췌장에서 HMGB1의 손실은 광범위한 핵 손상 및 세포 사멸 후 순환계로의 히스톤 방출을 증가시킨다. 순환 히스톤은 대식세포를 동원하여 대식세포 활성화 및 추가 HMGB1 방출을 초래한다.
이의 중증도에 따라, 급성 췌장염은 치료에도 불구하고 심각한 합병증과 높은 사망률을 가질 수 있다. 경증 사례는 종종 보수적 조치 또는 복강경 검사로 성공적으로 치료되지만, 중증 사례는 질환 과정을 억제시키기 위해 침습적 수술 (종종 한 번 이상의 조정)을 필요로 한다.
급성 췌장염을 앓고 있는 환자는 이들의 혈액에 존재하는 세포외 히스톤의 수준이 증가하였으며, 이들 단백질은 급성 췌장염 병리의 중요한 매개체로서 연루된다.
본 발명의 제2, 제3 또는 제4 측면의 실시양태에서, 세포외 히스톤의 세포독성 활성을 억제함으로써 대상체에서 (예방적으로 또는 치료적으로) 세포외 히스톤 관련 급성 췌장염을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 대상체에게 치료학적 또는 약제학적 유효량의 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 다가음이온성 황산화 셀로비오시드의 환원 말단에 존재하는 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체는 이의 환원 말단에서 황산화된 동일 다가음이온에 비해 다가음이온의 화학적 안정성을 개선시킨다. 보다 바람직하게는, 개질된 황산화 셀로비오시드는 mCBS이거나 보다 특히 mCBS.Na와 같은 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
mCBS와 같은 화합물은 세포외 히스톤의 독성 효과를 차단할 수 있으며 이로서 급성 췌장염 환자에서 치료제로서 유용하다.
따라서, 본 발명의 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 치료학적 또는 약제학적 조성물은 전처리 (의학적 절차의 경우) 및 급성 췌장염 발생 후의 치료 둘 다를 포함하여 급성 췌장염에서 세포외 히스톤 단백질의 세포독성 활성을 개선하기 위한 수단을 제공한다.
C. 허혈-재관류 손상
허혈 재관류 손상 (이식 관련 허혈 재관류 손상 포함) 및 약물-매개 조직 손상은 미생물의 부재하에서 발생하는 과정인 무균 염증을 초래한다.
허혈은 조직으로의 혈액 공급의 제한으로, 세포 대사에 필요한 산소 부족을 유발한다. 연장된 허혈 (60분 또는 그이상)에서, 하이포크산틴이 ATP 대사의 분해 산물로서 형성된다. 효소 크산틴 데하이드로게나제는 산소의 높은 이용가능성의 결과로서 크산틴 옥시다제로 전환된다. 이러한 산화는 분자상 산소가 매우 반응성인 초과산화물 및 하이드록실 라디칼로 전환되게 한다. 크산틴 옥시다제는 또한 요산을 생성하며, 이것은 산화촉진제 (prooxidant)로서 및 퍼옥시니트라이트와 같은 반응성 종의 스캐빈저로서 작용할 수 있다. 재관류 동안 생성된 과도한 산화 질소는 초과산화물과 반응하여 강력한 반응성 종 퍼옥시니트라이트를 생성한다. 이러한 라디칼 및 반응성 산소 종은 세포막 지질, 단백질 및 글리코사미노글리칸을 공격하여 추가 손상을 야기한다. 이들은 또한 산화환원 신호전달에 의해 특정한 생물학적 과정을 개시할 수 있다.
재관류 손상은 부분적으로 손상된 조직의 염증 반응으로 인한 손상을 지칭한다. 새로 돌아온 혈액에 의해 부위로 운반된 백혈구는 조직 손상에 반응하여 인터루킨과 같은 염증 인자와 유리 라디칼의 숙주를 방출한다. 회복된 혈류는 세포 내에 산소를 재도입하여 세포 단백질, DNA 및 원형질 막을 손상시킨다. 세포막이 손상되면 더 많은 유리 라디칼이 방출될 수 있다. 이러한 반응성 종은 산화환원 신호전달에 간접적으로 작용하여 아폽토시스를 켠다. 백혈구는 또한 작은 모세혈관에 축적되어 이들을 폐색시키고 더 많은 허혈을 유발한다.
재관류 손상은 또한 뇌의 허혈 연쇄반응에 일익을 담당하며, 이것은 뇌졸중 및 뇌 외상에 관련된다. 허혈 및 재관류 손상의 반복된 발작은 또한 욕창 및 당뇨병성 족부 궤양과 같은 만성 상처의 형성 및 치유 실패를 초래하는 요인으로 생각된다. 지속적인 압력은 혈액 공급을 제한하고 허혈을 유발하며, 재관류 동안 염증이 발생한다. 이 과정이 반복됨에 따라, 결국 상처를 유발할 정도로 조직을 손상시킨다.
혈청 히스톤 수준은 간, 신장, 폐 및 뇌 손상을 가진 동물 허혈 재관류 모델에서 유의하게 상승하며, 이것은 무균 염증의 조절에 있어서의 히스톤의 중요한 역할을 시사한다. 실제로, 순환 히스톤은 콘카나발린 A-유발된 간 손상, 아세트아미노펜-유발된 간독성, 간 I/R, 및 급성 간부전을 포함하는 몇몇 간 손상 모델에서 동물 사망의 주요 매개인자이다.
일단 방출되면, 히스톤은 TLR2, TLR4 및 TLR927을 포함하는 톨-유사 수용체 (TLR)에 선택적으로 결합하여 전염증성 사이토카인 (예를 들어, TNF-α 및 IL-6)을 생성하며, 이것이 염증 반응 및 조직 손상을 가속화시킨다.
세포외 히스톤은 직접적인 독성 또는 전염증성 효과를 통해 간 뿐만 아니라 급성 신장 손상 또는 허혈성 뇌졸중을 매개한다. 유사하게, TLR2 및 TLR4-매개 신호전달 경로 (예를 들어, MyD88, NF-κB, 및 미토겐 활성화 단백질 키나제 (MAPK))는 세포외 히스톤-매개 급성 신장 손상의 원인이 된다.
히스톤 주입은 뇌 경색 크기를 증가시키고 뇌졸중 결과를 악화시킨다. 급성 폐 손상 (ALI) 동물 모델 또는 환자로부터의 기관지 폐포 세척액에서 혈청 H3 및 H4 수준이 현저히 증가된다.
종합적으로, 세포외 히스톤은 DAMP로서 기능하며 무균 염증 및 장기 손상을 매개한다. 히스톤 방출 및 활성의 억제는 조직 손상에 대한 치료 전략을 제시한다.
허혈 재관류 손상 (이식 관련 허혈 재관류 손상 포함) 및 약물-매개 조직 손상을 앓고 있는 환자는 이들의 혈액에 존재하는 세포외 히스톤의 수준이 증가하였으며 이들 단백질은 허혈/재관류 및 약물-매개 조직 손상 병리의 중요한 매개체로서 연루된다.
본 발명의 제2, 제3 또는 제4 측면의 실시양태에서, 세포외 히스톤의 세포독성 활성을 억제함으로써 대상체에서 (예방적으로 또는 치료적으로) 세포외 히스톤 IRI 및/또는 약물-매개 조직 손상을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 대상체에게 치료학적 또는 약제학적 유효량의 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 다가음이온성 황산화 셀로비오시드의 환원 말단에 존재하는 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체는 이의 환원 말단에서 황산화된 동일 다가음이온에 비해 다가음이온의 화학적 안정성을 개선시킨다. 보다 바람직하게는, 개질된 황산화 셀로비오시드는 mCBS이거나 보다 특히 mCBS.Na와 같은 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
mCBS와 같은 화합물은 세포외 히스톤의 독성 효과를 차단할 수 있으며 이로서 허혈/재관류 및 약물-매개 조직 손상 환자에서 치료제로서 유용하다.
따라서, 본 발명의 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 치료학적 또는 약제학적 조성물은 전처리 (의학적 절차의 경우) 및 허혈/재관류 및 약물-매개 조직 손상 발생 후의 치료 둘 다를 포함하여 허혈/재관류 및 약물-매개 조직 손상에서 세포외 히스톤 단백질의 세포독성 활성을 개선하기 위한 수단을 제공한다.
D. 응고 및 혈전증
응고는 혈액이 혈전을 형성하는 생물학적 과정이다. 정확한 조절 메커니즘은 블리딩 (출혈) 또는 폐색성 응고 (혈전증)의 위험을 증가시키는 비정상적인 응고를 방지한다. 마우스에서의 히스톤 투여는 예를 들면 혈관 장벽의 상실로 미세혈관 혈전증을 증가시키며, 이것이 다장기 기능장애 및 기능부전에 기여한다.
H1, H2A, H2B, H3 및 H4를 포함하는 히스톤은 생체내 및 시험관내에서 혈소판 응집 및 후속적인 혈소판-의존성 트롬빈 형성을 유도한다. 이들 중, H4는 혈소판 활성에 가장 큰 영향을 미친다. 히스톤은 또한 인간 혈소판에서 응혈촉진 (procoagulant) 표현형을 유도하며, 이것이 트롬빈 생성을 향상시키고 혈액 응고 과정을 가속화한다. TLR2 및 TLR4는 신호전달 경로 (예를 들어, ERK, Akt, p38 및 NF-κB)의 활성화, 칼슘 유입의 유도, 및 피브리노겐 동원을 통한 히스톤-매개 혈소판 활성화에 책임이 있다.
히스톤-DNA 복합체는 트롬빈 생성을 증가시키는 반면 APC의 투여는 이 과정을 없앤다. 헤파린 및 알부민은 시험관내 및 생체내에서 히스톤 독성 뿐만 아니라 히스톤-관련 혈소판 활성화를 중화시킨다. 또한, 히스톤 주입은 마우스에서 폰 빌레브란트 인자의 혈장 수준을 증가시키며, 이것이 혈소판 활성화 및 심부 정맥 혈전증의 후속적인 발달에 기여한다. 혈소판 외에도, 히스톤은 단백질 C-트롬보모듈린 시스템을 손상시킨다. 외인성 히스톤 용량은 트롬보모듈린의 존재하에서 혈장 트롬빈 생성을 의존적으로 증가시킨다. 흥미롭게도, 일본에서 파종성 혈관내 응고 환자의 치료를 위해 승인된 재조합 트롬보모듈린 (rTM)은 히스톤에 직접 결합하여 마우스에서 치사 혈전증으로부터 마우스를 보호한다. 히스톤 독성에 대한 rTM의 보호 효과는 APC-의존적 방법과 -비의존적 방법 둘 다를 통해 매개된다.
세포외 히스톤에 의해 야기된 응고 및 또는 혈전증을 앓고 있는 환자는 이들의 혈액에 존재하는 세포외 히스톤의 수준이 증가하였으며 이들 단백질은 응고 및 또는 혈전증 병리의 중요한 매개체로서 연루된다.
본 발명의 제2 또는 제3 측면의 실시양태에서, 세포외 히스톤의 세포독성 활성을 억제함으로써 대상체에서 응고 및 혈전증을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 대상체에게 치료학적 또는 약제학적 유효량의 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 다가음이온성 황산화 셀로비오시드의 환원 말단에 존재하는 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체는 이의 환원 말단에서 황산화된 동일 다가음이온에 비해 다가음이온의 화학적 안정성을 개선시킨다. 보다 바람직하게는, 개질된 황산화 셀로비오시드는 mCBS이거나 보다 특히 mCBS.Na와 같은 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
mCBS와 같은 화합물은 세포외 히스톤의 독성 효과를 차단할 수 있으며 이로서 응고 및 또는 혈전증 환자에서 치료제로서 유용하다.
따라서, 본 발명의 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 치료학적 또는 약제학적 조성물은 전처리 (의학적 절차의 경우) 및 응고 또는 혈전증 발생 후의 치료 둘 다를 포함하여 세포외 히스톤 단백질에 의해 야기된 응고 및 또는 혈전증에서 세포외 히스톤 단백질의 세포독성 활성을 개선하기 위한 수단을 제공한다.
E. 자가면역/염증성 질환
본 발명은 다발성 경화증 (multiple sclerosis), 척추관절병증 (spondyloarthropathy), 강직성 척추염 (ankylosing spondylitis), 건선성 관절염 (psoriatic arthritis), 반응성 관절염 (reactive arthritis), 장병성 관절염 (enteropathic arthritis), 궤양성 대장염 (ulcerative colitis), 크론병 (Crohn's disease), 과민성 장 질환 (irritable bowel disease), 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis), 소아 류마티스 관절염 (juvenile rheumatoid arthritis), 가족성 지중해 열 (familial Mediterranean fever), 근위축성 측삭 경화증 (amyotrophic lateral sclerosis), 쇼그렌 증후군 (Sjogren's syndrome), 초기 관절염 (early arthritis), 바이러스성 관절염 (viral arthritis), 또는 건선 (psoriasis)과 같은 다양한 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료를 고려한다. 이러한 질환의 진단 및 치료는 문헌에 잘 기록되어 있다.
히스톤은 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis), 전신 루푸스 (systemic lupus), 소혈관 혈관염 (small-vessel vasculitis), 및 수혈-관련 질환 (blood transfusion-related disease)과 같은 몇 가지 자가면역 및 자가염증 질환에 연루된다. 자가면역 장애에서 직접 자가항원으로 작용하는 것 외에도, 세포외 히스톤은 히스톤-DNA 복합체의 형성을 통해 DNA 분해를 방지하여 자가면역 반응을 향상시킨다. 또한, 단백질 아르기닌 데아미나제 (예를 들어, PDA4)는 히스톤의 탈이민화 및 시트룰린화를 매개하여 히스톤의 면역원성을 증가시킨다.
자가면역 및/또는 염증성 질환을 앓고 있는 환자는 이들의 혈액에 존재하는 세포외 히스톤의 수준이 증가하였으며 이들 단백질은 자가면역 및/또는 염증성 질환 병리의 중요한 매개체로서 연루된다.
본 발명의 제2 또는 제3 측면의 실시양태에서, 세포외 히스톤의 세포독성 활성을 억제함으로써 대상체에서 자가면역 및/또는 염증성 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 대상체에게 치료학적 또는 약제학적 유효량의 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 다가음이온성 황산화 셀로비오시드의 환원 말단에 존재하는 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체는 이의 환원 말단에서 황산화된 동일 다가음이온에 비해 다가음이온의 화학적 안정성을 개선시킨다. 보다 바람직하게는, 개질된 황산화 셀로비오시드는 mCBS이거나 보다 특히 mCBS.Na와 같은 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
mCBS와 같은 화합물은 세포외 히스톤의 독성 효과를 차단할 수 있으며 이로서 자가면역 및/또는 염증성 질환 환자에서 치료제로서 유용하다.
따라서, 본 발명의 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 치료학적 또는 약제학적 조성물은 전처리 (의학적 절차의 경우) 및 자가면역 및/또는 염증성 질환 발생 후의 치료 둘 다를 포함하여 자가면역 및/또는 염증성 질환에서 세포외 히스톤 단백질의 세포독성 활성을 개선하기 위한 수단을 제공한다.
F. 급성 호흡 곤란 증후군
호흡 곤란 증후군 (RDS) 또는 성인 호흡 곤란 증후군 (IRDS와 달리)으로도 알려진 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)은 다양한 형태의 폐 손상에 대한 심각한 반응이다. 이것은 침투성 폐 부종을 증가시키는 가장 중요한 장애이다.
ARDS는 다양한 직접 및 간접 손상으로 인해 야기된다. 이것은 손상된 가스 교환을 야기하는 폐 실질조직 (lung parenchyma)의 염증 및 염증, 저산소혈증을 유발하고 종종 다장기 부전을 야기하는 염증 매개체의 수반되는 전신 방출을 특징으로 한다. 이 상태는 생명을 위협하고 종종 치명적이며, 통상적으로 기계적 환기 및 집중 치료실의 입원을 필요로 한다. 덜 심각한 형태는 수혈-관련 급성 폐 손상 (TRALI)을 포함하여 급성 폐 손상 (ALI)이라고 한다.
ARDS는 급성 질환의 손상 또는 공격 후 24 내지 48시간 내에 발생할 수 있다. 이러한 경우 환자는 통상적으로 숨가쁨, 빈호흡, 및 근본 원인과 관련된 증상, 즉 쇼크를 나타낸다. 말라리아와 같은 장기적인 질병도 발병할 수 있다. 그후 ARDS는 감염의 특히 급성 사례의 개시 후 언젠가 발생할 수 있다.
ARDS를 앓고 있는 환자는 이들의 혈액에 존재하는 세포외 히스톤의 수준이 증가하였으며 이들 단백질은 ARDS 병리의 중요한 매개체로서 연루된다.
본 발명의 제2, 제3 또는 제4 측면의 실시양태에서, 세포외 히스톤의 세포독성 활성을 억제함으로써 대상체에서 (예방적으로 또는 치료적으로) 세포외 히스톤 관련 급성 호흡 곤란 증후군을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 대상체에게 치료학적 또는 약제학적 유효량의 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 다가음이온성 황산화 셀로비오시드의 환원 말단에 존재하는 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체는 이의 환원 말단에서 황산화된 동일 다가음이온에 비해 다가음이온의 화학적 안정성을 개선시킨다. 보다 바람직하게는, 개질된 황산화 셀로비오시드는 mCBS이거나 보다 특히 mCBS.Na와 같은 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
mCBS와 같은 화합물은 세포외 히스톤의 독성 효과를 차단할 수 있으며 이로서 ARDS 환자에서 치료제로서 유용하다.
따라서, 본 발명의 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 치료학적 또는 약제학적 조성물은 전처리 (의학적 절차의 경우) 및 ARDS 발생 후의 치료 둘 다를 포함하여 ARDS에서 세포외 히스톤 단백질의 세포독성 활성을 개선하기 위한 수단을 제공한다.
G. 심혈관 질환
심혈관 질환은 심장 또는 혈관 (동맥 및 정맥)과 관련된 질환 부류를 지칭한다. 당해 용어가 기술적으로 심혈관계에 영향을 미치는 임의의 질환을 지칭하지만, 통상적으로 죽상동맥경화증 (동맥 질환)과 관련된 질환을 지칭하는데 사용된다. 이러한 병태는 유사한 원인, 메커니즘 및 치료법을 갖는다.
심혈관 질환의 치료는 각 환자에서 질환의 특정 형태에 따라 좌우되지만 효과적인 치료는 항상 상기 논의된 예방적 생활양식 변화를 포함한다. 혈압 강하 약물, 아스피린 및 스타틴 콜레스테롤-저하 약물과 같은 약물이 도움이 될 수 있다. 어떤 상황에서는, 수술 또는 혈관성형술이 손상된 혈관을 재개, 보수 또는 교체하는데 필요할 수 있다.
다양한 형태의 심혈관 질환은 동맥류 (aneurysms), 협심증 (angina), 부정맥 (arrhythmia), 죽상동맥경화증 (atherosclerosis), 심근병증 (cardiomyopathy), 뇌혈관 질환 (cerebrovascular disease), 선천성 심장 질환 (congenital heart disease), 울혈성 심부전 (congestive heart failure), 심근염 (myocarditis), 판막 질환 (valve disease), 관상 동맥 질환 (coronary artery disease), 확장성 심근병증 (dilated cardiomyopathy), 이완기 기능장애 (diastolic dysfunction), 심내막염 (endocarditis), 고혈압 (hypertension), 비대성 심근병증 (hypertrophic cardiomyopathy), 승모판 탈출증 (mitral valve prolapse), 심근경색 (myocardial infarction) 및 정맥 혈전색전증 (venous thromboembolism)을 포함한다.
히스톤 관련 심혈관 질환을 앓고 있는 환자는 이들의 혈액에 존재하는 세포외 히스톤의 수준이 증가하였으며 이들 단백질은 히스톤 관련 심혈관 질환을 병리의 중요한 매개체로서 연루된다.
본 발명의 제2, 제3 또는 제4 측면의 실시양태에서, 세포외 히스톤의 세포독성 활성을 억제함으로써 대상체에서 (예방적으로 또는 치료적으로) 세포외 히스톤 관련 심혈관 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 대상체에게 치료학적 또는 약제학적 유효량의 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 다가음이온성 황산화 셀로비오시드의 환원 말단에 존재하는 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체는 이의 환원 말단에서 황산화된 동일 다가음이온에 비해 다가음이온의 화학적 안정성을 개선시킨다. 보다 바람직하게는, 개질된 황산화 셀로비오시드는 mCBS이거나 보다 특히 mCBS.Na와 같은 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
mCBS와 같은 화합물은 세포외 히스톤의 독성 효과를 차단할 수 있으며 이로서 히스톤 관련 심혈관 질환 환자에서 치료제로서 유용하다.
따라서, 본 발명의 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 치료학적 또는 약제학적 조성물은 전처리 (의학적 절차의 경우) 및 히스톤 관련 심혈관 질환 발생 후의 치료 둘 다를 포함하여 히스톤 관련 심혈관 질환에서 세포외 히스톤 단백질의 세포독성 활성을 개선하기 위한 수단을 제공한다.
H. 망막 박리
망막 박리는 망막 색소 상피로부터 망막의 신경 층이 벗겨지는 눈의 장애이며 통상적으로 망막 파열 또는 열공에 의해 야기된다. 히스톤의 유리체내 농도는 정상 눈에서보다 망막 박리를 갖는 환자의 눈에서 더 높다.
세포외 히스톤은 독성이 있으며 TLR4/MAPK (ERK1/2 및 p38)-의존 경로를 통해 생체내 및 시험관내에서 IL-8 생성을 유도한다. 유리체 히알루론산은 히스톤의 확산을 억제함으로써 히스톤-매개 독성을 감소시킨다. 따라서, 죽어가는 망막에서 방출된 히스톤이 DAMP로서 작용하여 전염증성 사이토카인 방출을 유도하고 세포 독성을 매개할 수 있다.
망막 박리를 앓고 있는 환자는 이들의 혈액에 존재하는 세포외 히스톤의 수준이 증가하였으며 이들 단백질은 망막 박리 병리의 중요한 매개체로서 연루된다.
본 발명의 제2 또는 제3 측면의 실시양태에서, 세포외 히스톤의 세포독성 활성을 억제함으로써 대상체에서 망막 박리를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 대상체에게 치료학적 또는 약제학적 유효량의 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 다가음이온성 황산화 셀로비오시드의 환원 말단에 존재하는 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체는 이의 환원 말단에서 황산화된 동일 다가음이온에 비해 다가음이온의 화학적 안정성을 개선시킨다. 보다 바람직하게는, 개질된 황산화 셀로비오시드는 mCBS이거나 보다 특히 mCBS.Na와 같은 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
mCBS와 같은 화합물은 세포외 히스톤의 독성 효과를 차단할 수 있으며 이로서 망막 박리 환자에서 치료제로서 유용하다.
따라서, 본 발명의 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 치료학적 또는 약제학적 조성물은 전처리 (의학적 절차의 경우) 및 망막 박리 발생 후의 치료 둘 다를 포함하여 망막 박리에서 세포외 히스톤 단백질의 세포독성 활성을 개선하기 위한 수단을 제공한다.
따라서, 본 발명의 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 치료학적 또는 약제학적 조성물은 화상 대상체에서 세포외 히스톤 단백질의 세포독성 활성을 개선하기 위한 수단을 제공한다.
I. 섬유증
섬유증을 앓고 있는 환자는 이들의 혈액에 존재하는 세포외 히스톤의 수준이 증가하였으며 이들 단백질은 섬유증 병리의 중요한 매개체로서 연루된다.
본 발명의 제2 또는 제3 측면의 실시양태에서, 대상체에서 히스톤 유도된 세포독성 유발된 섬유증을 개선하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 대상체에게 치료학적 또는 약제학적 유효량의 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 다가음이온성 황산화 셀로비오시드의 환원 말단에 존재하는 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체는 이의 환원 말단에서 황산화된 동일 다가음이온에 비해 다가음이온의 화학적 안정성을 개선시킨다. 보다 바람직하게는, 개질된 황산화 셀로비오시드는 mCBS이거나 보다 특히 mCBS.Na와 같은 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
mCBS와 같은 화합물은 세포외 히스톤의 독성 효과를 차단할 수 있으며 이로서 섬유증 환자에서 치료제로서 유용하다.
따라서, 본 발명의 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 치료학적 또는 약제학적 조성물은 전처리 (의학적 절차의 경우) 및 섬유증 발생 후의 치료 둘 다를 포함하여, 대상체의 섬유증에서 세포외 히스톤 단백질의 세포독성 활성을 개선하기 위한 수단을 제공한다.
J. 당뇨병
당뇨병을 앓고 있는 환자는 이들의 혈액에 존재하는 세포외 히스톤의 수준이 증가하였으며 이들 단백질은 당뇨병 병리의 중요한 매개체로서 연루된다.
본 발명은 당뇨병에서 히스톤 관련 합병증 (예를 들어, 염증 및 지연된 상처 치유)을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료학적 유효량의 적어도 하나의 본 발명의 하나의 화합물을 1형, 1.5형 또는 2형 당뇨병으로 진단된 대상체에게 투여함을 포함한다.
본 발명의 제2 또는 제3 측면의 실시양태에서, 대상체에서 당뇨병을 개선하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 대상체에게 치료학적 또는 약제학적 유효량의 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 다가음이온성 황산화 셀로비오시드의 환원 말단에 존재하는 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체는 이의 환원 말단에서 황산화된 동일 다가음이온에 비해 다가음이온의 화학적 안정성을 개선시킨다. 보다 바람직하게는, 개질된 황산화 셀로비오시드는 mCBS이거나 보다 특히 mCBS.Na와 같은 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
mCBS와 같은 화합물은 세포외 히스톤의 독성 효과를 차단할 수 있으며 이로서 당뇨병 환자에서 치료제로서 유용하다.
특정 실시양태에서, 히스톤 관련성을 갖는 당뇨병의 증상은 염증이다. 염증의 감소는 신체 검사 및 염증성 마커의 존재 감소에 의해 모니터링될 수 있다.
특정 실시양태에서, 당뇨병을 치료하는데 사용되는 치료학적 유효량의 제제 및 적어도 하나의 본 발명의 화합물의 투여를 포함하는 당뇨병의 치료 방법이 제공된다. 당뇨병을 치료하는데 사용되는 제제는 인슐린, 또는 비구아니드, 메트포르민 (Glucophage), 메트포르민 액 (Riomet), 메트포르민 연장 방출 (Glucophage XR, Fortamet, Glumetza), 설포닐우레아, 글리메피리드 (Amaryl), 글리부리드 (Diabeta, Micronase), 글리피지드 (Glucotrol, Glucotrol XL), 미분된 글리부리드 (Glynase), 메글리티니드, 레파글리니드 (Prandin), D-페닐알라닌 유도체, 나테글리니드 (Starlix), 티아졸리딘디온, 피오글리타존 (TZDs), 피오글리타존, (Actos), DPP-4 억제제, 시타글립틴 (Januvia), 삭사글립틴 (Onglyza), 리나글립틴 (Tradjenta), 알파-글루코시다제, 아카보스 (Precose), 미글리톨 (Glyset), 담즙산 봉쇄제, 콜레세벨람 (Welchol), 피오글리타존 & 메트포르민 (Actoplus Met), 글리부리드 & 메트포르민 (Glucovance), 글리피지드 & 메트포르민 (Metaglip), 시타글립틴 & 메트포르민 (Janumet), 삭사글립틴 & 메트로프민 (kombiglyze), 레파글리니드 & 메트포르민 (Prandimet) 및 피오글리타존 & 글리메피리드 (Duetact)로부터 선택되는 또 다른 제제일 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 치료학적 또는 약제학적 조성물은 대상체의 당뇨병에서 세포외 히스톤 단백질의 세포독성 활성을 개선하기 위한 수단을 제공한다. 이와 같이, 본 발명은 전처리 (의학적 절차의 경우) 및 당뇨병 발생 후의 치료 둘 다를 포함하여, 대상체에서 섬유증에 대한 치료를 제공한다.
K. 화학요법, 방사선요법 및 사이토카인 요법 독성
화학요법, 방사선 및 사이토카인을 포함한 다양한 형태의 암 요법은 암 환자에서 때때로 심각한 독성과 관련된다. 독성이 히스톤의 세포외 작용에 의해 적어도 부분적으로 유발되는 한, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물을 사용하여 이러한 독성을 감소시킴으로써 환자의 일부에서 불편함을 감소시키거나 완화시킬 수 있을 뿐만 아니라 더 높은 용량의 요법을 허용한다.
화학요법, 방사선, 및 사이토카인 요법을 포함한 다양한 형태의 암 요법의 부작용을 앓고 있는 환자는 이들의 혈액에 존재하는 세포외 히스톤의 수준이 증가하였으며 이들 단백질은 이러한 부작용의 중요한 매개체로서 연루된다.
본 발명의 제2 또는 제3 측면의 실시양태에서, 세포외 히스톤의 세포독성 활성을 억제함으로써 대상체에서 화학요법, 방사선, 및 사이토카인 요법을 포함한 다양한 형태의 암 요법의 부작용을 개선하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 대상체에게 치료학적 또는 약제학적 유효량의 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 다가음이온성 황산화 셀로비오시드의 환원 말단에 존재하는 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체는 이의 환원 말단에서 황산화된 동일 다가음이온에 비해 다가음이온의 화학적 안정성을 개선시킨다. 보다 바람직하게는, 개질된 황산화 셀로비오시드는 mCBS이거나 보다 특히 mCBS.Na와 같은 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
mCBS와 같은 화합물은 세포외 히스톤의 독성 효과를 차단할 수 있으며 이로서 화학요법, 방사선, 및 사이토카인 요법을 포함한 다양한 형태의 암 요법의 부작용에 대한 치료제로서 유용하다.
본 발명의 매우 바람직한 형태에서 화학요법, 방사선, 및 사이토카인 요법을 포함한 다양한 형태의 암 요법을 받고 있는 환자에서 이러한 요법의 부작용을 치료하는데 사용되는 화합물은 화합물 β-O-메틸 셀로비오시드 설페이트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 예를 들면, 상기 방법에 사용되는 화합물은 나트륨 β-O-메틸 셀로비오시드 설페이트이다.
따라서, 본 발명의 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 치료학적 또는 약제학적 조성물은 전처리 (의학적 절차의 경우) 및 이러한 요법 발생 후의 치료 둘 다를 포함하여, 화학요법, 방사선, 및 사이토카인 요법을 포함한 다양한 형태의 암 요법의 부작용에서 세포외 히스톤 단백질의 세포독성 활성을 개선하기 위한 수단을 제공한다.
L. 상처 치유
상처 치유에 사용하기 위한 방법이 또한 제공된다. 본원에 사용된 바와 같이 "상처 치유"는 손상 후 피부 (또는 다른 장기-조직)가 스스로 회복되는 복잡한 과정을 지칭한다. 상처 치유의 전형적인 모델은 3개 또는 4개의 순차적이지만 겹치는 단계로 나뉜다: (1) 혈전이 출혈을 멈출 때의 지혈, (2) 염증, (3) 증식 및 (4) 재형성. 피부에 손상시, 일련의 복잡한 생화학적 사건이 밀접하게 조율 된 연쇄반응으로 일어나 손상을 복구한다. 염증 단계 동안, 박테리아와 세포 잔해물은 식균되어 백혈구에 의해 상처에서 제거된다. 혈소판-유래 성장 인자 (혈소판의 알파 과립에 저장됨)가 상처로 방출되어 증식 단계 동안 세포의 이동 및 분열을 야기한다. 증식 단계는 혈관형성, 콜라겐 침착, 과립화 조직 형성, 상피화 및 상처 수축을 특징으로 한다. 새로운 혈관이 형성되고 섬유아세포가 성장하고 콜라겐과 피브로넥틴을 배출함으로써 새로운 일시적인 세포외 기질 (ECM)을 형성한다. 동시에, 표피의 재상피화가 일어나며, 여기서 상피 세포가 증식하고 상처 상 맨위에서 '크롤링(crawl)'되어 새로운 조직을 커버한다.
상처 치유 곤란으로 고통받는 환자는 이들의 혈액에 존재하는 세포외 히스톤의 수준이 증가하였으며 이들 단백질은 상처 치유 병리의 중요한 매개체로서 연루된다.
본 발명의 제2 또는 제3 측면의 실시양태에서, 대상체에서 상처 치유 동안 유발된 히스톤 유도된 세포독성을 개선하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 대상체에게 치료학적 또는 약제학적 유효량의 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 다가음이온성 황산화 셀로비오시드의 환원 말단에 존재하는 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체는 이의 환원 말단에서 황산화된 동일 다가음이온에 비해 다가음이온의 화학적 안정성을 개선시킨다. 보다 바람직하게는, 개질된 황산화 셀로비오시드는 mCBS이거나 보다 특히 mCBS.Na와 같은 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
mCBS와 같은 화합물은 세포외 히스톤의 독성 효과를 차단할 수 있으며 이로서 상처 치유 곤란으로 고통받는 환자에서 치료제로서 유용하다.
따라서, 본 발명의 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 치료학적 또는 약제학적 조성물은 대상체에서 상처를 치료하는데 있어서 세포외 히스톤 단백질의 세포독성 활성을 개선하기 위한 수단을 제공한다.
M. 중추 신경계 질환에서의 히스톤
중추 신경계 질환을 앓고 있는 환자는 이들의 혈액에 존재하는 세포외 히스톤의 수준이 증가하였으며 이들 단백질은 중추 신경계 질환 병리의 중요한 매개체로서 연루된다. 예를 들면, 헌팅턴병은 폴리글루타민 반복 확장에 의해 유발된 상염색체 우성 신경퇴행성 질환으로, 헌팅틴 단백질에서 확장된 폴리글루타민 트랙을 야기한다. 최근의 증거는 히스톤 변형-매개된 전사 조절장애가 헌팅턴병에서 중요한 병원성 메커니즘이라는 것을 나타낸다.
히스톤 데아세틸라제 활성의 약리학적 조작은 헌팅턴병, 간질 및 알츠하이머병과 같은 중추 신경계 질환의 다양한 실험 모델에서 유리하다. 신경세포사, 염증 반응, 및 반응성 신경교증은 주요 신경 질환의 마커이다. 보다 최근의 증거는 세포외 히스톤 H1이 신경독성 전염증 인자이고 중추 신경계에서 반응성 신경교증을 유발한다는 것을 나타낸다. 이러한 발견은 히스톤 변형 및 세포외 히스톤 둘 다가 중추 신경계 질환에 기여한다는 것을 시사한다.
본 발명의 제2 또는 제3 측면의 실시양태에서, 대상체에서 히스톤 유도된 중추 신경계 질환을 개선하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 대상체에게 치료학적 또는 약제학적 유효량의 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 다가음이온성 황산화 셀로비오시드의 환원 말단에 존재하는 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체는 이의 환원 말단에서 황산화된 동일 다가음이온에 비해 다가음이온의 화학적 안정성을 개선시킨다. 보다 바람직하게는, 개질된 황산화 셀로비오시드는 mCBS이거나 보다 특히 mCBS.Na와 같은 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
mCBS와 같은 화합물은 세포외 히스톤의 독성 효과를 차단할 수 있으며 이로서 중추 신경계 질환에서 치료제로서 유용하다.
따라서, 본 발명의 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 치료학적 또는 약제학적 조성물은 전처리 (의학적 절차의 경우) 및 중추 신경계 질환 발생 후의 치료 둘 다를 포함하여, 대상체의 중추 신경계 질환에서 세포외 히스톤 단백질의 세포독성 활성을 개선하기 위한 수단을 제공한다.
3. 치료학적 및 약제학적 형태
본 발명의 제5 측면에서, 적어도 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 치료학적 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 세포외 히스톤 관련 합병증을 치료하는데 사용하기 위한 치료학적 또는 약제학적 조성물이 제공된다. 바람직하게는, 조성물은 치료학적 또는 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 희석제를 포함한다. 치료학적 또는 약제학적 조성물 중의 화합물은 중성 유리 염기 형태 또는 염 형태일 수 있다. 바람직하게는, 화합물은 β-O-메틸 셀로비오시드 설페이트의 나트륨 염이다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 (pharmaceutically acceptable)" 또는 "치료학적으로 효과적인 (therapeutically effective)"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
투여 가능한 조성물의 제조 방법은 당업계의 숙련가들에게 자명하며, 예를 들면, 문헌[Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 전문이 본원에 참고로 포함됨]에 보다 상세하게 기술된다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 담체 (pharmaceutically-acceptable carrier)" 또는 "약제학적으로 허용되는 부형제 (pharmaceutically acceptable excipient)" 또는 "약제학적으로 허용되는 희석제 (pharmaceutically acceptable diluent)" 또는 "치료학적으로 허용되는 담체 (therapeutically-acceptable carrier)" 또는 "치료학적으로 허용되는 부형제 (therapeutically acceptable excipient)" 또는 "치료학적으로 허용되는 희석제 (therapeutically acceptable diluent)"는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 제조 보조제 (예를 들어, 윤활제, 활석 마그네슘, 칼슘 또는 아연 스테아레이트 또는 스테아르산), 또는 대상 화합물을 하나의 장기 또는 신체의 일부에서 다른 장기 또는 신체의 일부로 운반하거나 수송하는데 관여하는 용매 캡슐화 물질과 같은 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 담체, 희석제 및 부형제는 제형의 다른 성분과 상용성이고 환자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용 가능"해야 한다. 이것은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 물질이며, 즉 물질은 허용되지 않는 생물학적 효과를 유발하지 않거나 이것이 함유된 조성물의 임의의 하나 이상의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 활성제와 함께 개체에 적용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제로서 작용할 수 있는 물질의 몇 가지 예는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: (1) 당, 예를 들어 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예를 들어 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스, 및 이의 유도체, 예를 들어 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화된 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석; (8) 부형제, 예를 들어 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예를 들어 땅콩유, 면실유, 홍화유, 호마유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예를 들어 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); (12) 에스테르, 예를 들어 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예를 들어 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 피로겐-비함유 물; (17) 등장성 염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알콜; (20) pH 완충 용액; (21) 폴리에스테르, 폴리카보네이트 및/또는 폴리안하이드라이드; (22) 증량제, 예를 들어 폴리펩티드 및 아미노산, (23) 혈청 성분, 예를 들어 혈청 알부민, HDL 및 LDL; (22) C2-C12 알콜, 예를 들어 에탄올; 및 (23) 약제학적 제형에서 사용되는 기타 비독성의 상용성 물질. 습윤제, 결합제, 충전제, 윤활제, 착색제, 붕해제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향료, 방향제, 방부제, 물, 염 용액, 알콜, 산화방지제, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토스, 아밀로스, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 규산, 점성 파라핀, 하이드록시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등이 또한 제형에 존재할 수 있다. "부형제", "담체", "희석제" 및 "약제학적으로 허용되는 담체" 등과 같은 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
치료학적 또는 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제의 예는 탈염수 또는 증류수; 염수 용액; 식물 기반 오일, 예를 들어 땅콩유, 홍화유, 올리브유, 면실유, 옥수수유, 호마유, 예를 들어 땅콩유, 홍화유, 올리브유, 면실유, 옥수수유, 호마유, 아라키스유 또는 코코넛유; 메틸 폴리실록산, 페닐 폴리실록산 및 메틸페닐 폴리솔폭산과 같은 폴리실록산을 포함한 실리콘유; 휘발성 실리콘; 광유, 예를 들어 액체 파라핀, 연질 파라핀 또는 스쿠알렌; 셀룰로스 유도체, 예를 들어 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스; 저급 알칸올, 예를 들면 에탄올 또는 이소-프로판올; 저급 아르알칸올; 저급 폴리알킬렌 글리콜 또는 저급 알킬렌 글리콜, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜 또는 글리세린; 지방산 에스테르, 예를 들어 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트 또는 에틸 올레에이트; 폴리비닐피리돈; 한천; 카라기난; 트라가칸트 검 또는 아카시아 검, 및 바셀린이다. 전형적으로, 담체 또는 담체들은 조성물의 10중량% 내지 99.9중량%를 형성할 것이다.
본원에 기술된 조성물은 약제학적 조성물에서 통상적으로 발견되는 다른 보조 성분을 이들의 기술-확립된 사용 수준으로 추가로 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 조성물은 추가의 상용성인 약제학적 활성 물질, 예를 들면, 항소양제, 수렴제, 국소 마취제 또는 항염증제를 함유할 수 있다. 그러나, 이러한 물질은, 첨가될 때, 본원에 기술된 조성물의 성분의 생물학적 활성을 과도하게 방해해서는 안된다.
아래에 상세히 기술되는 바와 같이, 본원에 기술된 치료학적 또는 약제학적으로 허용되는 조성물은 하기 투여에 적합한 것을 포함하여 고체 또는 액체 형태로 투여하기 위해 특별히 제형화될 수 있다: (1) 경구 투여, 예를 들면, 드렌치 (수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액), 로젠지, 당의정, 캡슐, 환제, 정제 (예를 들어, 협측, 설하 및 전신 흡수를 목표로 하는 것), 농축괴, 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트; (2) 예를 들면, 멸균 용액 또는 현탁액, 또는 서방출 제형으로서 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한 비경구 투여; (3) (뇌로의) 뇌실질내, 경막내, 심실내 또는 간내 투여에 의한 것과 같은 치료를 필요로 하는 장기에 직접 주사; (4) 예를 들면, 피부에 바르는 크림, 로션, 젤, 연고 또는 제어-방출 패치 또는 스프레이로서의 국소 적용; (5) 흡입에 의한, 예를 들어 비강내 흡입 또는 경구 흡입에 의한 투여에 적합한 에어로졸 형태, (6) 예를 들면, 페서리, 크림, 좌약 또는 거품으로서 질내 또는 직장내로; (7) 설하로; (8) 점안액으로 안구에; (9) 경피로; (10) 경점막으로; 또는 (11) 비강으로.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 비경구 주사 (예를 들어, 피하, 근육내 또는 정맥내 주사)에 의해 투여되거나 조직 및 장기에, 예를 들어 (뇌로의) 뇌실질내, 경막내, 심실내 또는 간내 투여에 의해 국소로 투여된다.
주사에 적합한 약제학적 조성물은 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 수용액 (수용성인 경우) 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 이상적으로, 조성물은 제조 및 저장 조건하에서 안정하고 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대하여 조성물을 안정화시키기 위한 방부제를 포함할 수 있다.
멸균 주사 용액은 본 발명의 약제학적 조성물을 필요한 양으로 필요에 따라 상기 열거된 성분 중 하나 또는 조합과 함께 적절한 용매에 혼입한 다음 여과 멸균함으로써 제조될 수 있다. 예시하자면, 단일 용량을 1 ml의 등장성 NaCl 용액에 용해시키고 1000 ml의 체액에 첨가하거나 제안된 주입 부위에 주사할 수 있다 (예를 들면, 문헌 참조; "Remington's Pharmaceutical Sciences" 15th Edition, pages 1035-1038 and 1570-1580).
주사 용액의 경우에, 담체는, 예를 들면, 물, 링거액, 등장성 염수, 인산염 완충 염수, 에탄올, 폴리올 (예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 (예를 들어 1,2 프로필렌 글리콜), 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질, 및 식물유일 수 있다.
적절한 유동성은 레시틴과 같은 코팅을 사용하여, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제를 사용하여 유지할 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 다양한 항균제 및 또는 항진균제를 포함시킴으로써 달성될 수 있다. 적합한 제제는 당업계의 숙련가들에게 잘 알려져 있으며, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 벤질 알콜, 아스코르브산, 티오메로살 등을 포함한다. 다수의 경우에, 조성물에 등장화제, 예를 들면, 당, 폴리알콜, 예를 들어 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨을 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 주사 가능한 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로써 야기될 수 있다.
제2 실시양태에서, 본 발명의 조성물은, 예를 들면, 불활성 희석제 또는 동화 가능한 식용 담체와 함께 경구 투여된다. 경구 치료 투여를 위해, 약제학적 조성물은 부형제와 혼입되어 삼킬 수 있는 정제, 협측 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭서제, 현탁액, 시럽제, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다.
경구 사용을 위한 적합한 담체, 희석제, 부형제 및 보조제의 몇 가지 예는 땅콩유, 액체 파라핀, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 아카시아 검, 트라가칸트 검, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 젤라틴 및 레시틴을 포함한다. 또한, 이러한 경구 제형은 적합한 방향제 및 착색제를 함유할 수 있다.
캡슐 형태로 사용되는 경우 캡슐은 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 화합물로 코팅되어 붕해를 지연시킬 수 있다. 정제, 트로키제, 환제, 캡슐제 등은 또한 다음을 함유할 수 있다: 트라가칸트 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산이칼슘과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등과 같은 추가 붕해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 및 수크로스, 락토스 또는 사카린과 같은 감미제 또는 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 체리 향과 같은 방향제.
투여 단위 형태가 캡슐제인 경우, 이것은 상기 유형의 물질 이외에 액체 담체를 함유할 수 있다. 다양한 다른 물질이 코팅으로 존재할 수 있거나 투여 단위의 물리적 형태를 달리 변형시킬 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐제는 셸락, 당 또는 둘 다로 코팅될 수 있다.
경구 투여용 액체 형태 (예를 들어, 시럽제 또는 엘릭서제)는, 상기 제제 이외에, 액체 담체, 감미제 (예를 들어, 수크로스), 방부제 (예를 들어, 메틸 및 프로필파라벤), 염료 및 방향제, 예를 들어 체리 또는 오렌지 맛을 함유할 수 있다. 적합한 액체 담체는 물, 오일, 예를 들어, 올리브유, 땅콩유, 호마유, 해바라기유, 홍화유, 아라키스유, 코코넛유, 액체 파라핀, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 글리세롤, 지방 알콜, 트리글리세라이드 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
경구 투여용 현탁액은 분산제 및/또는 현탁제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 현탁제는 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 폴리-비닐-피롤리돈, 나트륨 알기네이트 또는 아세틸 알콜을 포함한다. 적합한 분산제는 레시틴, 스테아르산과 같은 지방산의 폴리옥시에틸렌 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노- 또는 디-올레에이트, -스테아레이트 또는 -라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노- 또는 디-올레에이트, -스테아레이트 또는 -라우레이트 등을 포함한다. 경구 투여용 에멀젼은 하나 이상의 유화제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 유화제는 상기 예시된 바와 같은 분산제 또는 구아 검, 아카시아 검 또는 트라가칸트 검과 같은 천연 검을 포함한다.
제3 예시적인 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 에어로졸 형태로 또는 분무에 의해 대상체의 기도에 직접 투여된다. 에어로졸로서 사용하기 위해, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물의 용액 또는 현탁액은 적합한 추진제, 예를 들면, 프로판, 부탄 또는 이소부탄과 같은 탄화수소 추진제와 통상의 보조제와 함께 가압된 에어로졸 용기에 포장될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 네뷸라이저 또는 분무기에서와 같이 비가압된 형태로 투여될 수 있다.
호흡기로 전달하기 위한 에어로졸은 당업계에 공지되어 있다: 예를 들면, 문헌 참조; Adjei, A. and Garren, J. Pharm . Res., 1: 565-569 (1990); Zanen, P. and Lamm, J - W. J. Int . J. Pharm ., 114: 111-115 (1995); Gonda, I. "Aerosols for delivery of therapeutic an diagnostic agents to the respiratory tract," in Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 6:273-313 (1990); Anderson et al., Am. Rev. Respir. Dis., 140: 1317-1324 (1989)).
제4 예시적인 실시양태에서, 조성물은 리포솜 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 일반적으로 인지질 또는 다른 지질 물질로부터 유래되고, 수성 매질에 분산된 단일- 또는 다중-층상 수화된 액정에 의해 형성된다. 리포솜을 형성할 수 있는 임의의 비독성의 생리학적으로 허용되고 대사 가능한 지질이 사용될 수 있다. 리포솜 형태의 조성물은 안정제, 방부제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 인지질 및 포스파티딜 콜린 (레시틴), 천연 및 합성 둘 다이다. 리포솜을 형성하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 이와 관련하여 특정 참조가 이루어진다: Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 et seq., 이의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
또한, 본원에 기술된 임의의 측면, 실시양태 또는 실시예에 따른 본 발명의 치료학적 또는 약제학적으로 허용되는 조성물은 서방성 제제 및 제형에 혼입될 수 있다. 이러한 치료학적 또는 약제학적 조성물은 산 가수분해를 최소화하기 위해 적합한 완충제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 완충제는 당업계의 숙련가들에게 잘 알려져 있으며, 포스페이트, 시트레이트, 카보네이트 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 "전구약물" 형태로 투여될 수 있다. 전구약물은 생체내에서 활성 형태로 변형되는 화합물의 비활성 형태이다. 적합한 전구약물은 화합물의 활성 형태의 에스테르, 포스포네이트 에스테르 등을 포함한다.
또한, 본 발명의 조성물은 환자에게 이식되거나 약물 전달 시스템을 사용하여 주사될 수 있다. 코팅된 전달 장치도 유용할 수 있다. 예를 들면, 문헌[Urquhart, et al. (1984), Ann. Rev. Pharmacol . Toxicol. 24: 199-236; Lewis, ed. "Controlled Release of Pesticides and Pharmaceuticals" (Plenum Press, New York, 1981)]; 미국 특허 제3,773,919호; 미국 특허 제6,747,014호; 및 미국 특허 제35 3,270,960호를 참조한다.
특정 실시양태에서, 조성물은 예를 들면 상처의 치료 과정에서 사용되는 장치 또는 붕대를 사용하여 전달된다.
임의의 특정 대상체에 대해 본원에 개시된 약제학적 조성물의 치료학적 유효량은 약제학적 조성물의 독성 및 치료 효능; 질병의 중증도; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간; 투여 경로; 조성물의 격리 속도; 치료 기간; 의학에서 잘 알려진 다른 관련 요인들과 함께 치료와 병행하여 또는 동시에 사용되는 약물을 포함한 다양한 인자에 따라 좌우될 것이다.
독성 및 치료 효능은, 예를 들어 LD50 (집단의 50%에 치사적인 양) 및 ED50 (집단의 50%에서 치료학적으로 효과적인 용량)을 결정하기 위해 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 약제학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 용량 비가 치료 지수 (therapeutic index)이며, LD50/ED50 비로 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 조성물이 바람직하다.
본원에 기술된 세포 배양 분석 및 동물 모델로부터 수득된 데이터는 인간에 사용하기 위한 치료학적 유효량의 범위를 제형화하는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 거의 없거나 전혀 없는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있다. 투여량은 사용된 투여 형태 및 사용된 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 변할 수 있다.
투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본원에 기술된 본 발명의 화합물의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100% 중에서, 이 양은 약 0.1% 내지 99%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 10% 내지 약 30%의 화합물의 범위일 것이다.
투여량은 의사에 의해 결정되고, 필요에 따라 치료의 관찰된 효과에 맞게 조정될 수 있다. 예시로서, 약제학적으로 허용되는 조성물이 1 μg/kg 내지 150 mg/kg, 1 μg/kg 내지 100 mg/kg, 1 μg/kg 내지 50 mg/kg, 1 μg/kg 내지 20 mg/kg, 1μg/kg 내지 10 mg/kg, 1 μg/kg 내지 1 mg/kg, 100 μg/kg 내지 100 mg/kg, 100 μg/kg 내지 50 mg/kg, 100 μg/kg 내지 20 mg/kg, 100 μg/kg 내지 10 mg/kg, 100μg/kg 내지 1 mg/kg, 1 mg/kg 내지 100 mg/kg, 1 mg/kg 내지 50 mg/kg, 1 mg/kg 내지 20 mg/kg, 1 mg/kg 내지 10 mg/kg, 10 mg/kg 내지 100 mg/kg, 10 mg/kg 내지 50 mg/kg, 또는 10 mg/kg 내지 20 mg/kg의 용량으로 제공되도록 조성물이 투여될 수 있다. 본원에 주어진 범위는 모든 중간 범위를 포함한다는 것을 이해해야 하며, 예를 들면, 범위 1 mg/kg 내지 10 mg/kg은 1 mg/kg 내지 2 mg/kg, 1 mg/kg 내지 3 mg/kg, 1 mg/kg 내지 4 mg/kg, 1 mg/kg 내지 5 mg/kg, 1 mg/kg 내지 6 mg/kg, 1 mg/kg 내지 7 mg/kg, 1 mg/kg 내지 8 mg/kg, 1 mg/kg 내지 9 mg/kg, 2 mg/kg 내지 10 mg/kg, 3 mg/kg 내지 10 mg/kg, 4mg/kg 내지 10 mg/kg, 5 mg/kg 내지 10 mg/kg, 6 mg/kg 내지 10 mg/kg, 7 mg/kg 내지 10 mg/kg, 8 mg/kg 내지 10 mg/kg, 9 mg/kg 내지 10 mg/kg 등을 포함한다. 상기 제공된 것의 중간 범위는 본원에 기술된 방법 및 조성물의 범위, 예를 들면, 1 mg/kg 내지 10 mg/kg, 용량 범위, 예를 들어 2 mg/kg 내지 8 mg/kg, 3 mg/kg 내지 7 mg/kg, 4 mg/kg 내지 6 mg/kg 등에 있는 것으로 추가로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물이 mCBS 또는 mCBS.Na인 경우 투여량은 10 내지 800 μg/mL일 수 있다. 바람직하게는, 이것은 50 내지 500 μg/mL의 범위이다. 보다 바람직하게는 투여량은 인간 대상체에 투여되는 경우 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 700, 710, 720, 730, 740, 750, 760, 770, 780, 790 또는 800 μg/mL이다.
본 발명의 특정 예에서 개질된 황산화 셀로비오시드 화합물의 유효량은 단일 투여 용량으로 제공된다. 특정 예에서, 용량은 반복하여 제공된다. 이러한 치료 섭생은 질환의 중증도 및 유형, 환자의 전반적인 건강 및 연령, 및 주치의가 고려해야 할 다른 다양한 조건에 따라 좌우될 것이다. 치료 기간 및 빈도와 관련하여, 숙련된 임상의가 언제 치료가 치료상의 이점을 제공하는지를 결정하고 투여량을 증가 또는 감소시킬지, 투여 빈도를 증가 또는 감소시킬지, 치료를 중단시킬지, 치료를 재개할지 또는 치료 섭생에 다른 변화를 줄지를 결정하기 위해 대상체를 모니터링하는 것이 전형적이다.
본원에 기술된 임의의 측면, 실시양태 또는 실시예에 따른 본 발명의 치료학적 또는 약제학적으로 허용되는 조성물은 단일 농축괴 투여 또는 다중 용량 또는 치료로 제공될 수 있고, 또한 소량의 치료학적 조성물이 연장된 기간에 걸쳐 연속적으로 제공되는 경우 "연속" 요법에 의해 적용될 수 있다.
다중 투여가 치료 (연속 요법 포함)에 사용되는 경우, 치료학적 또는 약제학적 조성물은 여러 임상적 요인, 예를 들어 치료학적 또는 약제학적 조성물에서 사용되는 개질된 황산화 셀로비오시드 화합물에 대한 대상체의 민감성에 따라 일주일에 한 번에서 매일 변할 수 있는 투여 스케줄로 투여될 것이다. 이러한 섭생으로 투여하고자 하는 원하는 용량은 한 번에 단일 용량으로 전달되거나 하위-용량, 예를 들어, 2-4개의 하위-용량으로 나누어 적절한 기간에 걸쳐, 예를 들어, 날짜 또는 다른 적절한 일정을 통한 간격으로 투여될 수 있다. 이러한 하위-용량은 단위 투여 형태로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 투여는 만성이며, 예를 들어, 몇 주 또는 몇 달에 걸쳐 매일 1회 이상의 용량이다. 투여 스케줄의 예는 1주, 2주, 3주, 4주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월 또는 6개월 또는 그 이상 동안 매일, 하루에 두 번, 하루에 세 번 또는 하루에 네 번 이상 투여하는 것이다.
원하는 용량은 제어 방출 제형을 통한 연속 주입 또는 전달을 사용하여 투여될 수 있다. 이 경우, 각각의 하위-용량에 함유된 약제학적 조성물은 총 일일 투여량을 달성하기 위해 상응하게 더 작아야 한다.
투여 단위는 또한, 예를 들어, 수 일에 걸친 약제학적 조성물의 서방출을 제공하는 통상의 서방출 제형을 사용하여 수 일에 걸친 전달을 위해 배합될 수 있다. 서방출 제제는 당업계에 잘 알려져 있으며, 본원에 기술된 제제에 사용될 수 있는 것과 같은 부위에서 제제의 전달에 특히 유용하다. 이러한 실시양태에서, 투여 단위는 상응하는 다수의 일일 용량을 함유한다.
4. 병용 섭생
특정 예시적인 실시양태에서, 본 발명의 제5 측면에 따르면, 확인된 조성물은 또한 항염증제, 항생제, 항바이러스제, 항진균제 및/또는 대상체가 앓고 있는 하나 이상의 병태를 치료하는 임의의 다른 형태의 치료학적 또는 약제학적 조성물 중의 하나 이상으로부터 선택된 제2 활성제, 화합물 또는 조성물을 포함할 수 있다. 이러한 실시양태에 따르면, 제2 활성제, 화합물 또는 조성물은 바람직하게는 패혈증, SIRS 및 IRI, 또는 패혈증, SIRS 및 IRI와 관련된 의학적 병태 또는 질환에 대한 보조 요법을 제공한다. 바람직하게는, 제2 활성제, 화합물 또는 조성물은 하나 이상의 항염증제를 포함한다.
치료 이점은 병용 섭생을 통해 실현될 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 기술된 방법은, 본 발명의 치료와 동시에 또는 부수적으로, 예방적으로 전달될 때 환자가 겪고 있거나 앓고 있거나 겪거나 앓을 위험이 있는 패혈증, SIRS 및 IRI, 또는 패혈증, SIRS 및 IRI와 관련된 의학적 병태 또는 질환에 대한 보조 치료인 제2 활성제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
제2 활성제는 제한없이 항염증제, 항생제, 항바이러스제, 항진균제 또는 본 발명의 화합물과는 별개의 다른 형태의 의학적 조정을 포함할 수 있다.
예시하자면, 방법 또는 치료가 대상체에서 세포외 히스톤 매개된 병리를 수반한 패혈성 또는 비패혈성 질환 상태의 치료 또는 개선에 관한 것인 경우 방법은 또한 세포외 히스톤 매개된 병리를 수반한 의학적 병태에 대한 보조 치료를 제공하는, 제2 항염증제, 항생제, 항바이러스제, 항진균제 또는 본 발명의 화합물과는 별개의 다른 형태의 의학적 조정을 대상체에게 동시에 또는 부수적으로 투여함을 포함할 수 있다.
하나의 예에서, 제2 활성제는 패혈증, SIRS 또는 IRI, 또는 패혈증, SIRS 또는 IRI와 관련된 의학적 병태 또는 질환, 예를 들어 대상체에서 세포외 히스톤 매개된 병리를 수반하는 패혈증, SIRS 또는 IRI, 또는 패혈증, SIRS 또는 IRI와 관련된 의학적 병태 또는 질환에 대한 보조 치료 또는 예방을 제공한다.
또 다른 예에서, 제2 활성제는 세포외 히스톤 세포독성을 포함하는 의학적 병태에 대한 보조 치료 또는 예방을 제공한다.
예시하자면, 치료 방법이 대상체에서 세포외 히스톤 매개된 병리를 수반하는 패혈증, SIRS 또는 IRI와 관련된 패혈성 또는 비패혈성 질환 상태의 치료 또는 개선에 관한 것인 경우, 상기 방법은 또한 세포외 히스톤 매개된 병리를 수반한 의학적 병태에 대한 보조 치료를 제공하는, 제2 항염증제, 항생제, 항바이러스제, 항진균제 또는 본 발명의 화합물과는 별개의 다른 형태의 의학적 조정을 대상체에게 동시에 또는 부수적으로 투여함을 포함할 수 있다.
일부 예에서, 투여되는 추가 제제는 스테로이드, 코르티코스테로이드, COX-2 억제제, 비스테로이드성 항염증제 (NSAID), 아스피린 또는 이들의 임의의 조합과 같은 항염증제이다. 보다 특히, 투여되는 추가의 제제는 알클로페낙; 알클로메타손 디프로피오네이트; 알제스톤 아세토나이드; 알파 아밀라제; 암시나팔; 암시나피드; 암페낙 나트륨; 아미프릴로스 하이드로클로라이드; 아나킨라; 아니롤락; 아니트라자펜; 아파존; 발살라지드 디나트륨; 벤다작; 베녹사프로펜; 벤질아민 하이드로클로라이드; 브로멜라인; 브로페라몰; 부데소니드; 카프로펜; 시클로프로펜; 신타존; 클리프로펜; 클로베타솔 프로피오네이트; 클로베타손 부티레이트; 클로피락; 클로티카손 프로피오네이트; 코르메타손 아세테이트; 코르토독손; 데플라자코트; 데소니드; 데속시메타손; 덱사메타손 디프로피오네이트; 디클로페낙 칼륨; 디클로페낙 나트륨; 디플로라손 디아세테이트; 디플루미돈 나트륨; 디플루니살; 디플루프레드네이트; 디프탈론, 디메틸 설폭사이드; 드로시노나이드; 엔드리손; 엔리모맙; 에놀리캄 나트륨; 에피리졸; 에토돌락; 에토페나메이트; 펠비낙; 페나몰; 펜부펜; 펜클로페낙; 펜클로락; 펜도살; 펜피팔론; 펜티아작; 플라잘론; 플루아자코트; 플루페남산; 플루미졸; 플루니솔리드 아세테이트; 플루닉신; 플루닉신 메글루민; 플루오코르틴 부틸; 플루오로메톨론 아세테이트; 플루콰존; 플루르비프로펜; 플루레토펜; 플루티카손 프로피오네이트; 푸라프로펜; 푸로부펜; 할시노니드; 할로베타솔 프로피오네이트; 할로프레돈 아세테이트; 이부페낙; 이부프로펜; 이부프로펜 알루미늄; 이부프로펜 피코놀; 일로니답; 인도메타신; 인도메타신 나트륨; 인도프로펜; 인독솔; 인트라졸; 이소플루프레돈 아세테이트; 이속세팍; 이속시캄; 케토프로펜; 로페미졸 하이드로클로라이드; 로목시캄; 로테프레드놀 에타보네이트; 메클로페나메이트 나트륨; 메클로페남산; 메클로리손 디부티레이트; 메페남산; 메살라민; 메세클라존; 메틸프레드니솔론 설렙타네이트; 모니플루메이트; 나부메톤; 나프록센; 나프록센 나트륨; 나프록솔; 니마존; 올살라진 나트륨; 오르고테인; 오르파녹신; 옥사프로진; 옥시펜부타존; 파라닐린 하이드로클로라이드; 펜토산 폴리설페이트 나트륨; 펜부타존 나트륨 글리세레이트; 피르페니돈; 피록시캄; 피록시캄 신나메이트; 피록시캄 올라민; 피르프로펜; 프레드나제이트; 프리펠론; 프로돌산; 프로콰존; 프록사졸; 프록사졸 시트레이트; 리멕솔론; 로마자릿; 살콜렉스; 살나세딘; 살살레이트; 살리실레이트; 산게나리움 클로라이드; 세클라존; 세르메타신; 수독시캄; 술린닥; 수프로펜; 탈메타신; 탈니플루메이트; 탈로살레이트; 테부펠론; 테니답; 테니답 나트륨; 테녹시캄; 테시캠; 테시미드; 테트리다민; 티오피낙; 틱소코르톨 피발레이트; 톨메틴; 톨메틴 나트륨; 트리클로니드; 트리플루미데이트; 지도메타신; 글루코코르티코이드; 조메피락 나트륨, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항염증제일 수 있다.
일부 예에서, 투여되는 추가 제제는 카나마이신, 악티노마이신 D, 독소루비신, 블레오마이신, 미트라마이신, 아미노글리코시드, 안사마이신, 카바세펨, 카바페넴, 세팔로스포린, 글리코펩티드, 린코사미드, 매크로리드, 모노박탐, 페니실린, 폴리펩티드, 퀴놀론 설폰아미드 및/또는 테트라사이클린과 같은 항생제이다.
일부 예에서, 투여되는 추가 제제는 항바이러스제, 예를 들어 비뉴클레오시드 역전사 효소 억제제, 뉴클레오시드 역전사효소 억제제 (예를 들어, 뉴클레오시드 유사체), 프로테아제 억제제 및/또는 뉴클레오티드 유사체 역전사효소 억제제이다.
일부 예에서, 투여되는 추가 제제는 항진균제, 예를 들어 이미다졸, 트리아졸, 티아졸, 알릴아민 및/또는 에키노칸딘 화합물이다.
일부 예에서, 투여되는 추가 제제는 당뇨병 치료제이다. 이러한 제제는 당뇨병 치료를 위한 및 또는 항-고혈당 활성을 갖는 당업계에 공지된 제제, 예를 들면, 디펩티딜 펩티다제 4 (DPP-4)의 억제제 (예를 들어, 알로글립틴, 리나글립틴, 삭사글립틴, 시타글립틴, 빌다글립틴 및 베르베린), 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민, 부포르민 및 펜포르민), 페록시솜 증식체-활성화 수용체 (PPAR) 조절인자, 예를 들어 티아졸리딘디온 (TZD) (예를 들어, 피오글리타존, 리보글리타존, 로시글리타존 및 트로글리타존), 이중 PPAR 효능제 (예를 들어, 알레글리타자르, 무라글리타자르 및 테사글리타자르), 설포닐우레아 (예를 들어, 아세토헥사미드, 카부타미드, 클로르프로파미드, 글리클라지드, 톨부타미드, 톨라자미드, 글리벤클라미드 (글리부리드), 글리피지드, 글리퀴돈, 글리클로피라미드, 및 글리메피리드), 메글리티니드 ("글리니드") (예를 들어, 나테글리니드, 레파글리니드 및 미티글리니드), 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 유사체 (예를 들어, 엑센딘-4, 엑세나티드, 리라글루티드, 알비글루티드), 인슐린 및 인슐린 유사체 (예를 들어, 인슐린 리스프로, 인슐린 아스파르트, 인슐린 글룰리신, 인슐린 글라르긴, 인슐린 데테미르, 엑수베라 및 NPH 인슐린), 알파-글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카보스, 미글리톨 및 보글리보스), 아밀린 유사체 (예를 들어, 프람린티드), 나트륨-의존성 글루코스 공동수송체 T2 (SGLT T2) 억제제 (예를 들어, 답글리플로진, 레모글리플로진 및 세르글리플로진) 및 기타 (예를 들어, 벤플루오렉스 및 톨레스타트)를 포함한다.
당업계의 숙련가는 본원에 기재된 임의의 측면, 실시양태 또는 실시예에 따른 조성물이 패혈증, SIRS 또는 IRI, 또는 패혈증, SIRS 또는 IRI와 관련된 질환 또는 병태의 치료에 대한 병용 요법 접근법의 일부로서 투여될 수 있음을 인지할 것이다. 병용 요법에서, 각각의 제제는 임의의 순서로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여될 때, 성분은 동일한 경로로 투여되는 것이 바람직할 수 있다.
두 제제가 별도로 적용되는 일부 예에서, 일반적으로 각각의 전달 시간 사이에 상당한 기간이 만료되지 않도록 하여 두 제제가 여전히 유리하게 조합 된 효과를 발휘할 수 있도록 보장한다. 이러한 경우에, 전형적으로 서로 약 12-24시간 내에, 및 보다 바람직하게는 서로 약 6-12시간 내에 두 방식 모두로 투여하는 것이 고려되며, 단지 약 12시간의 지연 시간이 가장 바람직하며, 일부 상황에서는 치료를 위한 시간을 상당히 연장하는 것이 바람직할 수 있지만, 각 투여 사이에 수 일 (2, 3, 4, 5, 6 또는 7일)에서 수 주 (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주)가 경과할 수 있다. 또한 약물의 1회 이상의 투여가 바람직할 것으로 간주된다.
본 발명의 조성물 및 제2 활성제가 상이한 조성물로 투여될 때, 투여 경로가 상이할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 조성물은 정맥내, 근육내, 피하, 경피, 기도 (에어로졸), 폐, 비강, 직장 및 국소 (협측 및 설하 포함) 투여를 포함한 경구 또는 비경구 경로를 포함하지만 이에 제한되지 않는 당업계에 공지된 임의의 적절한 경로에 의해 투여되고 제2 약제학적 활성제는 상이한 경로, 예를 들어 상기 약제학적 활성제의 투여를 위해 당업계에서 통상적으로 사용되는 경로로 투여된다. 비제한적인 예에서, 본 발명의 조성물은 주사에 의해 투여될 수 있는 반면 제2 활성제는 경구 투여될 수 있다.
5. 약제의 제조
본 발명의 제6 측면에서, 세포외 히스톤을 수반하는 의학적 병태, 질병 또는 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 치료학적 또는 약제학적 유효량의 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 바람직하게는, 다가음이온성 황산화 셀로비오시드의 환원 말단에 존재하는 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체는 이의 환원 말단에서 황산화된 동일 다가음이온에 비해 다가음이온의 화학적 안정성을 개선시킨다. 보다 바람직하게는, 개질된 황산화 셀로비오시드는 mCBS이거나 보다 특히 mCBS.Na와 같은 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
예를 들면, 본 발명의 제6 측면의 실시양태에서, 대상체에서 패혈증 또는 IRI 또는 패혈증, SIRS 또는 IRI와 관련된 의학적 병태 또는 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 있어서의, 치료학적 또는 약제학적 유효량의 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 바람직하게는, 개질된 황산화 셀로비오시드는 mCBS이거나 보다 특히 mCBS.Na와 같은 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
이러한 용도의 하나의 실시양태에서, 약제는 대상체에서 패혈증 또는 SIRS 또는 패혈증 또는 SIRS와 관련된 의학적 병태 또는 질환의 치료를 위한 것이며, 여기서 상기 치료는 상기 패혈증 또는 SIRS 또는 상기 패혈증 또는 SIRS와 관련된 상기 병태 또는 질환을 개선하거나 억제한다.
이러한 용도의 또 다른 실시양태에서, 약제는 대상체에서 IRI 또는 IRI와 관련된 의학적 병태 또는 질환의 치료를 위한 것이며, 여기서 상기 치료는 상기 IRI 또는 상기 손상과 관련된 상기 병태 또는 질환을 개선하거나 억제한다.
이러한 용도의 또 다른 실시양태에서, 약제는 (i) 대상체에서 내피에 대해 세포독성이거나, (ii) 대상체에서 내피 기능장애에 기여하거나, (iii) 대상체에서 혈소판을 활성화시킴으로써 응고를 개시하거나, (iv) 대상체에서 적혈구 취약성 및 이에 따른 빈혈을 유도하는 세포외 히스톤을 중화시키는데 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 제조된 약제는 또한 치료학적 또는 약제학적 유효량의 제2 활성제, 화합물 또는 조성물을 포함할 수 있다. 이러한 실시양태에 따르면, 제2 활성제, 화합물 또는 조성물은 세포외 히스톤을 수반하는 의학적 병태, 질병 또는 질환을 치료하기 위한 보조 요법을 제공한다. 바람직하게는, 제2 활성제, 화합물 또는 조성물은 패혈증, SIRS 또는 IRI 또는 패혈증, SIRS 또는 IRI과 관련된 의학적 병태 또는 질환의 치료를 위한 보조 요법을 제공한다. 바람직하게는, 제2 활성제는 항염증제, 항생제, 항바이러스제, 항진균제 및/또는 대상체가 앓고 있는 하나 이상의 병태를 치료하는 임의의 다른 형태의 치료학적 또는 약제학적 화합물 중의 하나 이상으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 제2 활성제, 화합물 또는 조성물은 하나 이상의 항염증제를 포함한다.
개질된 황산화 셀로비오시드 화합물이 본 발명의 방법 중의 어느 하나에 사용될 때, 화합물은 단일 용량의 제형으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여되거나 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 특정의 대안적인 실시양태에서, 개질된 황산화 셀로비오시드 화합물은 다중 용량 제형으로서 이를 필요로 하는 대상체에게 투여되거나 투여하기 위해 제형화된다.
바람직하게는, 대상체에게 투여하기 위해, 치료학적 또는 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 조성물로서 제공된다. 이러한 형태인 경우, (1) 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 (첨가제) 및/또는 희석제 및/또는 부형제와 함께 약제학적으로 제형화될 것이며 (2) 조성물 중의 개질된 황산화 셀로비오시드 화합물은 중성 또는 염 형태로 제형화될 수 있다.
실시예
본 발명은 단지 예시에 의해 제공되는 하기 비제한적인 실시예에서 추가로 설명되며, 본 명세서 전반에 걸친 설명의 개시내용의 일반성을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
1
:
mCBS
·Na의 제조를 위한 방법
β-O-메틸 셀로비오시드는 문헌[Jon K Fairweather et al., 2004, Aust . J. Chem., 57: 197-205]에 기술된 바와 같이 제조된다.
β-O-메틸 셀로비오시드 설페이트 (mCBS) 및 나트륨 β-O-메틸 셀로비오시드 설페이트 (mCBS.Na) 화합물은 문헌[Katrin C Probst and Hans Peter Wessel, 2001, J. Carbohydrate Chemistry, 20 (7 & 8): 549-560]에 기술된 바와 같이 제조하였으며, 이의 개시내용은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
β-O-메틸 셀로비오시드 설페이트 (mCBS)는 하기 반응식에 따라 제조하였다
단계 1: α-D-셀로비오스 1 (116 g, 338 mmol) 및 빙초산 (1.6 L)의 혼합물에 실온에서 아세틸 브로마이드 (300 mL, 500.0 g, 4065 mmol, 12.0 equiv)를 첨가하였다. 생성된 크림상 혼합물을 반응 혼합물이 반응의 완료를 나타내는 투명 용액으로 될 때까지 60℃에서 45 - 55분 동안 가열하였다.
깨진 얼음 (4 kg)을 함유하는 비이커 (10 L)에 뜨거운 용액을 조심해서 붓는다. 백색 고체가 침전될 때까지 혼합물을 교반한다 (~10분). 또 다른 분획의 냉수 (1 L)를 첨가하고 10분 동안 계속 교반한다.
소결 깔대기로 여과하고 고체를 냉수 (700 mL x 3)로 세척하였다. 깔때기 중의 생성된 고체를 DCM (1 L)에 용해시키고 깔때기를 DCM (300 mL x2)으로 세척하였다. 합한 DCM 층을 염수 (1.5 L)로 세척하고 DCM (0.5 L)으로 다시 추출하였다. 최종 DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 2시간 내에 < 35℃에서 감압하에 농축시켜 표적 브로마이드 2 (172.5 g, 74.3% 수율)를 수득하였으며,이를 다음 글리코실화에 직접 사용하였다.
단계 2: 퍼-O-아세틸화 셀로비오실 브로마이드 2 (171 g, 250 mmol), 무수 DCM (800 mL), 무수 MeOH (800 mL), 활성화 3A 분자체 (70 g)의 혼합물에 탄산은 (Ag2CO3, 75 g, 275 mmol, 1.1 equiv)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 빛의 부재하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카의 플러그를 통해 정제하고 EtOAc로 용출시켰다. 수집된 분획을 농축시켜 조 생성물을 갈색 고체로서 수득하고 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. 화합물 3의 R f = 0.28 (EtOAc-헥산, 1:1).
단계 3: 단계 2로부터 수득된 조 생성물 및 무수 MeOH (1 L)의 혼합물에 실온에서 작은 Na 조각 (1.72 g, 0.3 equiv, 75 mmol)을 첨가하였다. 그 직후, 백색 고체가 용액으로부터 침전되기 시작했다. 탈아세틸화의 완료를 보장하기 위해 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 최종 현탁액을 여과하고 MeOH (300 mL x 2)로 세척하였다. 백색 고체를 수집하고 밤새 진공하에 건조시켜 최종 셀로비오시드 4 (72.5 g, 2 단계에 걸쳐 81.4%)를 수득하였다.
단계
4에 대한 합성 및
정제 과정:
단계 4 화합물 4 (84.0 g, 236 mmol), SO3.TMA (367.4 g, 2.64 mol, 11.2 equiv), 무수 DMF (3140 mL) 및 무수 DCE (767 mL)의 혼합물을 Ar 하에 3시간 동안 탈기시키고 80-90℃에서 2시간 동안 가열하였다. (반응 모니터링: 10분 동안 가열한 후, 크림상 혼합물이 투명 용액으로 변하였다. 30분 후, 용액이 다시 흐려졌다. 50분 후, 응집된 고체가 플라스크 표면에서 관찰되었다.) 냉각시, 생성된 혼합물을 냉장실 (-5℃)로 이동시키고 밤새 침강시켜 고체가 용매로부터 완전히 응집되도록 하였다. 화합물 4에서 5로의 완전한 전환은 1H-NMR로 확인하였다. 용액을 배수구에 경사여과하였다. 조악한 고체를 여과하고 DCM으로 2회 세척하였다. 생성된 고체를 탈이온수에 용해시키고 이온-교환 컬럼에 직접 적용하였다 [Na 형태의 DOWEX 50Wx8 : 3 kg의 수지 (H+ 형태)를 유리 중력 컬럼에 미리 충전하고, 1M NaOH (- 6 L)의 용출에 의해 재생시키고 탈이온수 (-12 L)로 중화시켰다]. 수집된 분획을 농축시켜 최종 황산화 셀로비오시드 6 (232.1 g, 92.0%)를 유리질 고체로서 수득하였다.
실시예
2
:
mCBS
·Na 화합물 안정성 연구
안정성 연구는 5±3℃, 25±2℃/60% RH 및 40±2℃/75% RH 조건에서 수행하였다. mCBS 및 셀로비오스 설페이트 (CBS)의 수준을 HPLC를 통해 제형화된 임상 물질 (즉, 포스페이트 완충액 중 mCBS)에서 추적하였다. 출발량 (T=0에서)에 비한 mCBS 및 CBS의 퍼센트 (%) 변화를 그래프로 표시한 결과, 시간 경과에 따라 mCBS의 수준은 매우 안정한 것으로 나타났다. 이와 달리, CBS의 수준은 매우 빠르게 떨어지고 대략 3개월에는 사라진다. 실제로 안정성 프로파일은 가속 조건 (즉, 25±2℃/60%RH 및 40±2℃/75%RH)에서 유사하며 CBS 소실 속도가 더 빠른 것으로 보인다. 2 로트의 제형에서 mCBS 대 CBS의 안정성의 차이의 예가 도 1에 나타내어져 있다. 이러한 데이터는 CBS가 수용액에서 매우 불안정하지만 CBS의 환원 말단에 메틸 그룹을 첨가하면 수용액에서 매우 안정한 분자 (mCBS)가 생성됨을 나타낸다.
또한, 다양한 mCBS 제형을 안정성 시험에서 시험하였다. 이러한 실험의 데이터에서는 mCBS의 안정성이 사용된 완충액과 다르지 않은 것으로 밝혀졌다. 표 1은 사용된 완충액에 대한 mCBS의 다양한 제형의 조성을 보여준다.
[표 1]
표 2a는 다양한 제형의 완충 능력에 따라 pH가 시간에 따라 변함을 보여주며 아세테이트 완충액을 갖는 제형의 pH가 심지어 대략 5±3℃에서도 약 pH 7.5에 머무르지 않음을 보여주지만, 데이터 자체는 이 기간 동안 mCBS 안정성의 차이를 나타낸다.
[표 2a]
표 2b는 24개월에 걸쳐 -20℃에서 보관될 때 대량 분말의 대표적인 배치에서의 mCBS 대 CBS 수준을 비교한다. T는 개월 단위의 시간이다. T=0 또는 T0은 제조 완료시 수행된 분석 결과를 나타낸다. 지시된 후속적인 분석은 약물 분말 또는 제형의 초기 분석을 기준으로 한다 (예를 들어, T1 = 제조일로부터 1개월). CAD (Charged Aerosol Detector)를 사용한 분석 방법이 mCBS 순도 및 이의 불순물의 수준을 측정하기 위해 사용되었으며 CAD%로 표현되었다.
[표 2b]
*-α 및 β 아노머의 합계로서 계산됨.
표 2c는 18개월 이상 동안 2-8℃에서 저장될 때 포스페이트 완충된 pH 7.5 임상 시험 물질 제형의 대표적인 배치에서의 mCBS 대 CBS 수준을 비교한다.
[표 2c]
*-α 및 β 아노머의 합계로서 계산됨. †-검출 한계 미만
상기 표 2b 및 2c는 18-24개월 동안 다양한 조건에서 저장한 후 분말 또는 용액 중 mCBS 및 CBS 수준을 보여준다. CBS는 이들 제제에서 낮은 수준의 불순물로 보여진다. 결과는 수준은 시간이 지남에 따라 크게 변화하는 것으로 보이지 않기 때문에 CBS가 -20℃에서 저장될 때 분말에서 안정한 것으로 보인다. 그러나, 수성 완충 용액에서, CBS는 2-8℃에서 저장한지 3-6개월 내에 수준이 0.03 CAD% (즉, 검출 한계)로 감소되어 매우 불안정하다. 이와 달리 mCBS의 수준은 시간이 지남에 따라 크게 변화하는 것으로 보이지 않았으며 분말 또는 용액으로 저장될 때 높은 안정성을 나타내는 것으로 보인다.
다양한 완충액 제형에서 mCBS의 28일 (표 3) 후의 HPLC 분석을 또한 수행하였다. mCBS는 가속 조건 25±2℃/60%RH 및 40±2℃/75%RH에서도 포스페이트 또는 시트레이트 완충액에서 28일 후 공칭의 -/+ ~2% 만 변하는 것으로 보이며, 이것은 우수한 안정성을 나타낸다.
[표 3]
β-O-
메틸
셀로비오시드
설페이트
화합물의 독성 및 약동학 프로파일의
전임상
동물 연구
하기 작용 실시예 3 내지 10은 본 발명에 사용된 β-O-메틸 셀로비오시드 설페이트 화합물의 독성 및 약동학 (PK) 프로파일의 발명자들에 의해 수행된 동물에서의 예시적인 전임상 연구를 개괄한다.
실시예
3
: 동물 연구에서 사용되는
mCBS
·Na 화합물
당해 실시예는 동물에서 수행된 후술되는 독성 및 PK 연구에 사용된 나트륨 β-O-메틸 셀로비오시드 설페이트 (mCBS·Na) 화합물의 특성을 입증한다.
하기에 기술된 STX 연구는 특히 본 발명에 사용된 mCBS·Na와 같은 β-O-메틸 셀로비오시드 설페이트 화합물의 독성 및 PK 프로파일에 대한 사전 이해를 제공하기 위해 수행하였다. 이러한 연구는 동일한 로트의 화합물을 사용하여 수행하였으며, 이의 특성은 아래 표 4에 요약되어 있다.
[표 4] 동물 독성 및 PK 연구에서 사용된 mCBS·Na 화합물의 특성
실시예
4
: β-O-
메틸
셀로비오시드
설페이트의
용량 및 농도
일반적으로, mCBS의 나트륨 염이 본원에 기술된 독성 및 PK 동물 연구에서 사용되었다. 그러나, 본원에 요약된 생분석 측정은 mCBS 유리 염기 형태를 검출하고 보고함을 주지해야 한다. 따라서, 명확성을 위해, 생분석 결과와의 관계를 명확하게 하기 위해 용량/농도가 또한 유리 염기로서 본원에 보고되었다. mCBS 유리 염기 용량은 시험 항목의 나트륨 함량 (유리 염기 대 염 형태의 MW의 비에 기초하여) 및 순도를 보정함으로써 유도되었다. 그러나, 용량 (즉, 나트륨 염 또는 유리 염기)은 배치에서 화합물의 역가를 고려하지 않았다.
실시예
5
: β-O-
메틸
셀로비오시드
설페이트의
역가
상기 언급된 바와 같이, 동물에게 투여된 보고 용량 또는 mCBS의 농도는 사용된 배치에서 mCBS의 나트륨 염 (즉, mCBS·Na)의 역가 분석이 연구가 실시되는 동안 결정되지 않았기 때문에 역가 (즉, 수분 함량 및 기타 불순물)에 대해 보정되지 않았다. 이러한 연구에 사용된 배치의 후속적인 분석은 이후에 나트륨 염의 역가가 ~74.5%임을 보여 주었다. 이러한 작용 실시예에서 사용된 실제 용량은 지시된 것보다 적었을 가능성이 높다.
실시예
6
:
스프라그
돌리
래트(
Sprague Dawley rat)
에게
정맥 투여한 후의
mCBS의
독성
당해 실시예는 1주일 용량 범위 찾기 (Dose Range Finding; DRF) 연구에서 스프라그 돌리 래트에 단일 농축괴 용량의 정맥내 투여 후 mCBS의 급성 독성의 평가 뿐만 아니라 7일 동안 스프라그 돌리 래트에 매일 정맥내 투여 후 mCBS의 독성의 평가를 입증한다.
이들 연구는 원래 유리 염기로서의 mCBS·Na 및 mCBS의 용량을 조사하였다. 역가 평가로부터, 최대 허용 용량 (MTD) 추정치는 mCBS의 나트륨 염의 경우 ~745mg/kg 또는 mCBS 유리 염기의 경우 ~600mg/kg인 것 같다.
1주일 용량 범위 찾기(DRF) 연구에서
스프라그
돌리
래트에
단일
농축괴
용량의 정맥내 투여 후 β-O-
메틸
셀로비오시드
설페이트
(
mCBS
)의 급성 독성의 평가
당해 연구는 최대 1000mg/kg의 용량으로 래트에서 mCBS의 단일 IV 투여로부터의 급성 독성을 조사하였다.
β-O-메틸 셀로비오시드 설페이트 (mCBS)의 급성 독성은 단일 농축괴 용량의 정맥내 투여 후 스프라그 돌리 래트에서 평가하였다. 총 5개 그룹의 n=3 성체 암컷 래트를 이 용량 범위 찾기 연구에서 나트륨 염 (mCBS·Na) 형태의 10, 30, 100, 300 및 1000 mg/kg 용량의 mCBS 시험 항목으로 처리하였다. 순도 및 나트륨 함량에 대한 보정으로, 이들 용량 수준은 mCBS 유리 염기의 대략 8.2, 24.5, 81.5, 244.5 및 815 mg/kg에 상응하였다. 그후 부검없이 종료하기 전에 7일 동안 래트를 관찰하였다. mCBS 시험 항목 처리는 최대 1000 mg/kg 용량을 포함하여 모든 용량 수준에서 내약성이 있었다. 치료와 관련된 것으로 여겨지는 결과는 없었다.
따라서, 이 연구로부터 mCBS·Na에 대한 최대 허용 용량 (MTD) 또는 급성 허용 용량은 mCBS 유리 염기의 815 mg/kg에 상응하는 1000 mg/kg으로 확인되었다. (대조 동물과 비교하여) 비정상적인 결과 또는 체중 변화는 관찰되지 않았다.
7일 동안
스프라그
돌리
래트에
매일
정맥내
투여 후 β-O-
메틸
셀로비오시드
설페이트
(
mCBS
)의 독성의 평가
당해 연구는 최대 1000 mg/kg의 용량으로 7일에 걸쳐 래트에서 mCBS의 반복 IV 투여로부터의 독성을 조사하였다.
β-O-메틸 셀로비오시드 설페이트의 급성 내약성 및 독성은 7일의 기간 동안 매일 정맥내 용량 투여 후 스프라그 돌리 래트에서 평가하였다. 총 4개 그룹의 n=3 성체 암컷 래트를 이 반복 용량 연구에서 나트륨 염 (mCBS·Na) 형태의 0, 100, 300 및 1000 mg/kg 용량의 mCBS로 처리하였다. 순도 및 나트륨 함량에 대한 보정으로, 이들 용량 수준은 mCBS 유리 염기의 대략 81.5, 244.5 및 815 mg/kg에 상응하였다. 그후 전체 부검으로의 종결 및 말단 혈액학 및 생화학 분석 전에 7일 동안 래트를 관찰하였다. 추가 그룹의 n=3 수컷 래트를 또한 동일한 연구 설계에 따라 1000 mg/kg의 최고 용량으로 처리하였다.
mCBS는 최대 1000 mg/kg 용량을 포함하여 모든 용량 수준에서 내약성이 있었다. 치료와 관련된 것으로 여겨지는 부작용은 없었다. 처리된 동물에서 혈액학 및 생화학 파라미터는 현저하지 않았다. 전체 부검 및 병리에서 관찰된 효과는 치료와 관련된 것으로 간주되지 않았다.
따라서, 본 연구에서 MTD는 mCBS 유리 염기의 815 mg/kg에 상응하는 1000 mg/kg으로 확인된다.
실시예
7
:
스프라그
돌리
래트에
정맥내
투여 후
mCBS의
약동학
당해 실시예는 스프라그 돌리 래트에게 정맥내 투여된 mCBS의 약동학 (PK)의 평가를 입증한다.
다음의 연구는 mCBS의 나트륨 염 및 유리 염기 둘 다로서 보고된 mCBS의 용량을 기록한다. 후자는 특히 mCBS (유리 염기)의 측정된 혈장 수준을 투여된 용량과 관련시키고 클리어런스 (Cl) 및 분포 용적 (Vz)와 같은 최종 단계 PK 파라미터를 결정할 때 중요한 것으로 간주된다. STX-09 연구는 ~25 및 50 mg/kg/hr로 래트에서 5시간 연속 주입에 걸친 mCBS의 혈장 농도를 기록한다.
정맥내
경로를 통해
스프라그
돌리
래트에
투여된 β-O-
메틸
셀로비오시드
설페이트의 약동학적 연구
당해 연구는 스프라그 돌리 래트에서 mCBS의 농축괴 IV 투여 (20mg/kg) PK 프로파일을 조사하고, 대부분의 화합물이 처음 4시간 내에 중앙 구획에서 90% 이상의 투여량을 제거하여 빠르게 배설되고 남은 mCBS 투여량은 장기간에 걸쳐 서서히 제거됨을 입증한다. 큰 분포 용적은 mCBS 화합물이 중앙 구획에서 조직으로 빠르게 이동함을 나타낸다.
β-O-메틸 셀로비오시드 설페이트 (mCBS)의 약동학은 7나트륨 염 (mCBS·Na) 형태의 mCBS의 나트륨 염으로서 20 mg/kg의 농축괴 용량 (또는 나트륨 함량 및 순도를 조절한 후 16.3 mg/kg의 유리 염기)의 정맥내 투여 후 스프라그 돌리 래트에서 평가하였다.
역가를 고려하여, 래트에 투여된 용량은 각각 14.9 mg/kg 및 12.65 mg/kg의 나트륨 염 및 유리 염기일 것으로 추정되었다. 보정된 mCBS 유리 염기 용량은 대략 20% 더 낮기 때문에, 이것은 계산된 클리어런스 (Cl) 및 분포 용적 (Vz) 값을 유사한 비율로 효과적으로 감소시켰다.
투여 전 내지 투여 후 48시간에 이르는 시점에서 3마리의 래트로부터 총 10개의 혈액 샘플을 수집하였다. 생성된 혈액 샘플을 혈장으로 가공한 다음 LC-MS/MS 기반 방법을 사용하여 mCBS (유리 염기)의 농도를 분석하였다. 혈장 농도 대 시간 데이터를 약동학 파라미터의 계산에 사용하였다.
제로 시간 (C0)에서 mCBS 농도에 대한 평균 (±SEM) 값은 73400 (±8560) ng/mL였다. 제로 시간에서 마지막 측정 시점 (AUClast) 및 무한대 (AUCinf)까지의 곡선하 면적에 대한 평균 (±SEM) 값은 각각 34300 (±2460) ng.h/mL 및 35000 (±2940) ng.h/mL였다. 겉보기 제거 반감기 (T1/2)에 대한 평균 (±SEM) 값은 77.5 (±54.5) h였지만, 평균 체류 시간 (MRT)에 대한 평균 (±SEM) 값은 5.58 (±3.99) h으로 비교적 짧았다. 분포 용적 (Vz)에 대한 평균 (±SEM) 값은 46.9 (±30.7) L/kg으로 높은 반면 총 체내 클리어런스 (Cl)에 대한 평균 (±SEM) 값은 0.472 (±0.0377) L/h/kg으로 낮았다. T1 /2 (122% CV), Vz (113% CV), 및 MRT (124% CV)에 대한 높은 대상체간 변동성은 아마도 로그 선형 농도 대 시간 곡선의 최종 제거 부분의 불완전한 특성화로부터 야기된 것 같다.
정맥내
경로를 통해
스프라그
돌리
래트에게
투여된
mCBS의
약동학적 연구
당해 연구는 스프라그 돌리 래트에서 농축괴 IV 투여 (100mg/kg) 후의 mCBS의 PK를 조사하였다.
mCBS의 약동학은 6마리 래트의 그룹에 나트륨 염 형태의 mCBS의 농축괴 100 mg/kg 용량 (또는 81.5 mg/kg의 유리 염기 - 나트륨 함량 및 순도에 대해 보정한 후)의 정맥내 투여 후 스프라그 돌리 래트에서 평가하였다.
역가를 고려하여, 래트에 투여된 용량은 각각 74.5 mg/kg 및 63.25 mg/kg의 나트륨 염 및 유리 염기일 것으로 추정되었다. 보정된 mCBS 유리 염기 용량은 대략 20% 더 낮기 때문에, 이것은 계산된 클리어런스 (Cl) 및 분포 용적 (Vz) 값을 유사한 비율로 효과적으로 감소시켰다.
투여 전 내지 투여 후 192시간에 이르는 시점에서 각 래트로부터 총 9개의 혈액 샘플을 수집하였다. 처음 48시간에 걸쳐 뇨 샘플을 또한 수집하였다. 생성된 혈액 샘플을 혈장으로 가공하였다. 이어서, 뇨 및 혈장 샘플을 LC-MS/MS 기반 방법을 사용하여 mCBS (유리 염기)의 농도에 대해 분석하였다.
mCBS에 대한 혈장 약동학적 파라미터 추정치는 풀링된 평균 농도 대 시간 데이터로부터 도출되었다. 제로 시간 (C0)에서의 농도는 308,000 ng/mL였다. 제로 시간에서 마지막 측정 농도 시간까지(AUClast) 및 무한대(AUCinf)로 외삽된 경우의 곡선하 면적은 둘 다 135,000 ng.h/mL였다. 겉보기 최종 제거 반감기 (T1/2)는 1.43 h의 평균 체류 시간 (MRT)과 대조적으로 56.1 h이었다. 화합물은 49.0 L/kg의 비교적 큰 분포 용적 (Vz)을 보인 반면 최종 총 체내 클리어런스 (Cl)는 0.605 L/h/kg으로 비교적 낮았다.
mCBS 유리 염기에 뇨 비뇨기 약동학적 물질 밸런스 추정치는 배뇨량 데이터로부터 도출되었다. 투여 후 0-4 h, 0-24 h, 및 0-48 h 수집 간격으로 배설 된 mCBS의 총 용량의 퍼센트에 대한 평균 (±SEM) 값은 각각 52.0 (±5.0) %, 65.0 (±7.0) %, 및 69.2 (±10.8) %였다. 뇨 배설은 투여 후 처음 48시간 동안 화합물을 제거하기 위한 주요 경로로 확인된다.
연구는 mCBS가 큰 용적 분포에 의해 나타내어지는 바와 같이 투여 직후 중앙 구획으로부터 신속하게 제거되고 조직에 의해 흡수됨을 확인시켜 주었다. 화합물의 분포 반감기 (제거의 주요 결정인자)는 0.65시간인 것으로 추정되었다. 최종 단계의 다중 샘플링은 ~56h인 것으로 계산된 최종 제거 반감기의 특성화를 개선시켰다.
mCBS가
정맥내
주입에 의해 투여된
스프라그
돌리에서의
약동학적 연구
당해 연구는 ~25 및 50 mg/kg/hr로 래트에서 5시간의 연속 주입에 걸친 mCBS의 혈장 농도를 조사하였다.
mCBS의 약동학 (PK)은 5시간에 걸쳐 수컷 스프라그 돌리 래트에 주입으로서 정맥내 투여한 후 연구되었다. 당해 연구에서 정맥내 주입 후 mCBS 화합물의 약동학을 조사하였다. 화합물을 Hartman 용액을 사용하여 제형화하고, n=3 래트의 그룹에는 25.3 mg/kg/h의 속도 (총 용량: 126.5 mg/kg; 그룹 1)로 투여하고 n=3 래트의 제2 그룹에는 50.6 mg/kg/h의 속도 (총 용량: 253 mg/kg; 그룹 2)로 투여하였다.
당해 연구에서, 5시간에 걸친 연속 주입에 사용된 mCBS 나트륨 염의 공칭 용량은 40 및 80 mg/kg/hr (또는 유리 염기로서 각각 34 및 68 mg/kg/hr)였다.
투여 전 내지 주입 시작 후 5시간에 이르는 시점에서 각각의 래트로부터 총 6개의 혈액 PK 샘플을 수집하였다. 생성된 혈액 샘플을 혈장으로 가공한 다음 LC-MS/MS 기반 방법을 사용하여 mCBS의 농도에 대해 분석하였다. Phoenix 64 WinNonlin® 소프트웨어를 사용하여 0 내지 5시간의 주입 간격에 걸친 농도 대 시간 곡선하 면적 (AUC) 값을 추정하였다. 정상 상태 (Css) 및 클리어런스 (Cl)에서의 농도 값도 추정하였다.
mCBS의 농도는 용량 투여 전에 수집된 혈장 샘플에서는 분석의 정량하한치 미만이었고, 투여 후 30분 내지 5시간에 수집된 모든 혈장 샘플에서는 농도가 정량 가능하였다. 0-5 h 주입 간격에 대한 평균 (±SEM) AUC 값은 그룹 1 및 그룹 2에 대해 각각 260,000 (±30,200) ng.h/mL 및 532,000 (±25,500) ng.h/mL였다. 그룹 1에 대한 Css 및 Cl의 평균 (±SEM) 값은 그룹 1에 대해 58,400 (±6,920) ng/ml 및 0.601 (±0.081) l/h/kg인 반면 그룹 2에 대한 Css 및 Cl의 평균 (±SEM) 값은 120,000 (±5,560) ng/ml 및 0.571 (±0.025)이었다.
이러한 결과는 mCBS가 2시간의 주입 후 정상 상태 혈장 수준 (Css)에 도달했음을 입증한다. 50mg/kg/hr로 처리된 래트에서 Css와 AUC 둘 다는 25mh/kg/hr로 처리된 래트에 비해 둘 다 2배 높으며, 이것은 전신 노출이 연구에 사용된 용량에 비례함을 나타낸다. 응고 시험은 고용량의 mCBS로 처리된 래트가 기준 범위에 비해 더 높은 APTT 점수를 가짐을 보여 주었으며, 이것은 이 용량으로의 mCBS의 존재가 응고 시간을 증가시키는 것을 나타낸다.
실시예
8
: 인간, 개 및
래트에서
혈장 단백질에의
mCBS
결합 및 대사의
시험관내
조사
당해 실시예는 mCBS의 대사 및 혈장 단백질 결합을 살펴보기 위해 수행된 시험관내 연구를 입증한다. 구체적으로, 당해 연구는 인간, 개 및 래트 간 마이크로솜에서 mCBS의 대사를 살펴보았으며 mCBS의 대사가 검출되지 않는 것으로 결론지었다. 이 연구는 또한 한외여과 기술을 사용하여 인간, 래트 및 개 혈장 단백질에 대한 mCBS 결합을 살펴보았으며 시험된 모든 종에서 혈장 단백질에 대한 약 20% 결합이 있는 것으로 결론지었다.
인간, 개 및
래트
간
마이크로솜에서의
β-O-
메틸
셀로비오시드
설페이트의
시험관내 대사
요약하면, 당해 연구는 래트, 개 및 인간 간 마이크로솜에 의한 mCBS의 1상 및 2상 대사를 살펴보도록 설계된 시험관내 조사이다. 결과는 mCBS의 대사가 검출되지 않았음을 나타낸다.
(i) 인간, 래트 및 개 간 마이크로솜에서의 β-O- 메틸 셀로비오시드 설페이트의 I상 대사
물 중의 50% 메탄올에 용해시킨 25 μM mCBS의 스톡 농축액을 반응 튜브 (10 μL)에 첨가하였다. 반응 혼합물 (250 μL의 최종 용적)은 다음을 포함하였다: 0.1 M 포스페이트 완충액 (pH 7.4), β-니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 2'-포스페이트 (NADPH) (1mM), 및 풀링된 인간, 래트 또는 개 간 마이크로솜 (0.3 mg/ml). 5분의 예비-배양 기간 후 NADPH를 첨가하여 반응을 개시하고 500 μL의 빙냉 아세토니트릴로 정지시키기 전에 진탕 수욕에서 37℃에서 배양하였다. 그후 샘플을 보텍스-혼합하고 14,000 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 샘플의 절반 (375 μL)을 유리 튜브로 옮기고 질소 스트림하에 37℃에서 증발시켰다. 그후 샘플을 이동상 A (250 μL)에서 재구성하였다. mCBS의 최종 농도는 배양 배지에서 1 μM이었다.
반응 혼합물을 0, 15, 30, 45 및 60분 시점에서 삼중으로 샘플링하여 1시간 동안 배양하였다. 음성 대조군 (NADPH 없음)을 연구 샘플과 병행하여 사용하였다. 양성 대조군; 미다졸람, 25 μM (10 μL)을 동일한 조건에서 1시간 동안 배양하였다. 미다졸람의 최종 농도는 배양 배지에서 1 μM이었다.
[표 5] 마이크로솜 반응 배양 조건의 요약
(ii) 생분석 : mCBS에 대한 검정 곡선
물 중의 50% 메탄올 중의 mCBS (30 μg/mL- 유리 염기로서) 및 미다졸람 (10 μg/mL)의 혼합 스톡 용액을 mCBS에 대해 25, 20, 12.5, 6.25, 2.5, 1.25, 0.25 및 0.125 μg/mL로 희석시키고, 물 중의 50% 메탄올을 사용하여 8333, 6667, 4167, 2083, 833, 417, 83.3, 41.7 ng/ml로 희석시켰으며, 분취량의 작업 표준 용액 (10 μL)을 플라스틱 튜브에 첨가하였다. 그후, 분취량 (190 μL)의 포스페이트 완충액 (100 mM, pH 7.4) 및 포스페이트 완충액 중의 마이크로솜 용액 (100 mM, pH 7.4) (50 μL)을 튜브에 첨가한 다음 500 μL 분취량의 아세토니트릴을 첨가하였다. 튜브를 보텍싱-혼합하고 14,000 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 분취량의 상청액 (375 μL)을 질소 스트림하에 증발시키고 이동상 A (250 μL)에서 재구성하여 LC-MS/MS 시스템 (10 μL)에 직접 주입하였다.
(iii) 인간, 래트 및 개 간 마이크로솜에서의 mCBS의 II상 대사
메탄올 (50 μL)에 용해시킨 1 mg/ml mCBS의 스톡 농축액을 반응 튜브에서 건조될 때까지 증발시키고 100 μM의 최종 농도로 반응 혼합물에 재현탁시켰다. 혼합물 (250 μL의 최종 용적)은 다음을 포함하였다: 0.1M 포스페이트 완충액 (pH 7.4), MgCl2 (1 mM), 우리딘 5'-디포스포글루쿠론산 (UDPGA) (5 mM), 간 마이크로솜 (0.3 mg/ml), 및 알라메티신 (25 ㎍/mg 단백질). 5분의 예비-배양 기간 후 UDPGA를 첨가하여 반응을 개시하고 빙냉 아세토니트릴 (500 μL)로 정지시키기 전에 진탕 수욕에서 37℃에서 배양하였다. 그후 샘플을 보텍싱-혼합하고 14,000 pm에서 5분 동안 원심분리하였다.
반응 혼합물을 간 마이크로 솜 (n = 3)에서 2시간 동안 배양하였다. 음성 대조군 (UDPGA 없음) 및 양성 대조군 (파라세타몰 100 μM)을 연구 샘플과 함께 배양하였다.
(iv) 질량 분석 조건
mCBS 및 미다졸람의 분석에 사용되는 LC-MS/MS 파라미터는 표 6에 요약되어 있다.
[표 6] 관심 분석물에 대한 HPLC 및 질량 분석 조건.
(v) 결과
I상 대사에 허용되는 조건에서 인간, 래트 및 개 간 마이크로솜의 존재하에서의 mCBS의 대사 안정성은 도 2-4에 제시되어 있다. 결과는 이러한 조건하에서 시험 화합물의 유의한 대사가 없음을 입증한다. 도 2는 I상 대사에 허용되는 조건하에서 인간 간 마이크로솜의 존재하에서의 mCBS의 농도 (μM)의 측정치 (평균±SEM)에 의해 나타낸 바와 같이 인간 간 마이크로솜에서의 mCBS의 대사 안정성을 입증하는 그래프 표현이다. 도 3은 I상 대사에 허용되는 조건하에서 래트 간 마이크로솜의 존재하에서의 mCBS의 농도 (μM)의 측정치 (평균±SEM)에 의해 나타낸 바와 같이 래트 마이크로솜에서의 mCBS의 대사 안정성을 입증하는 그래프 표현이다. 도 4는 I상 대사에 허용되는 조건하에서 개 간 마이크로솜의 존재하에서의 mCBS의 농도 (μM)의 측정치 (평균±SEM)에 의해 나타낸 바와 같이 개 간 마이크로솜에서의 mCBS의 대사 안정성을 입증하는 그래프 표현이다.
(vi) II상 대사
II상 대사에 허용되는 조건하에서 화합물을 인간, 래트 및 개 간 마이크로솜과 배양한 후 반응 샘플에서 검출된 mCBS의 글루쿠론산 대사산물과 일치하는 이온은 없었다. 배양 배지에서의 파라세타몰 글루쿠로나이드 형성은 중성 손실 (Neutral loss) 및 MRM 스캔 둘 다에 의해 확인하였다.
당해 시험관내 연구에서, 반응 매질 중의 유리 염기 형태의 수준의 변화를 측정함으로써 mCBS의 대사를 평가하였다.
I상 대사에 허용되는 조건하에서, 평가된 3종으로부터의 간 마이크로솜좀과 함께 1시간 배양한 후 mCBS 농도의 감소는 없었다. 동일한 조건하에서 양성 대조군 화합물 미다졸람은 3종에 대한 마이크로솜의 존재하에서 거의 완전히 대사되었다.
mCBS의 농도는 인간 간 마이크로솜과의 반응에서 제로 시간에 0.6 μM 미만인 것으로 주지된다 (반면 첨가된 농도는 1 μM이다). 간 마이크로솜을 함유하고 NADPH가 없는 음성 대조군 샘플에서 유사한 관찰이 주지되었지만 NADPH를 함유하고 마이크로솜이 없는 음성 대조군에서는 그렇지 않았다. 간 마이크로솜은 단백질, 인지질 및 지방산의 혼합물을 함유하는 복잡한 조직이다. 간 마이크로솜 조직의 성분은 질량 분석 이온화에 영향을 미치고 신호를 억제할 수 있다. 간 마이크로솜의 성분이 종마다 다르기 때문에, 이온 억제는 인간 마이크로솜에서 더 강할 수 있으며, 시간 및 NADPH의 존재와 무관한 화합물 농도의 명백한 감소를 초래할 수 있다.
요약하면, 인간, 래트 및 개 마이크로솜과의 마이크로솜 반응에서 시험 항목의 I상 대사는 없거나/최소로 검출되었다. 제2 시험관내 대사 연구 (II상)에서, 글루쿠로나이드 대사산물은 또한 우리딘 5'-디포스포글루쿠론산 (UDPGA)의 존재하에 각 종으로부터의 간 마이크로 솜과의 2시간 배양 후 검출되지 않았다.
임의의 이론 또는 특정 작용 방식에 결부됨이 없이, 본 출원인은 광범위한 시험관내 대사 mCBS의 부재가 분자에 대한 효소의 접근을 방해하는 7개의 설페이트 (S03) 그룹의 존재에 의해 설명될 수 있다고 추측하였다. 그러나, 결과는 생체내 탈황 가능성에 이어 I상 또는 II상 대사 가능성을 배제할 수 없다.
한외여과
기술을 사용한 인간,
래트
및 개 혈장 단백질에 대한
mCBS
결합의 조사
요약하면, 당해 연구는 래트, 개 및 인간 혈장 단백질에 대한 mCBS의 결합을 살펴보기 위해 고안된 시험관내 연구였다. 수득된 결과는 시험된 모든 종에서 혈장 단백질에 대한 약 20% 결합이 있었음을 나타낸다.
본원에 기술된 연구에서 기존 방법을 중수소화 mCBS (mCBS-d3)를 내부 표준으로 사용하도록 변형시켰다. 이러한 생분석 방법을 사용하여 래트, 개 및 인간 혈장과 mCBS의 혈장 단백질 결합을 평가하였다.
단백질 결합은 30000 달톤 분자량 컷오프 점을 갖는 Centrifree® 한외여과 장치를 사용하는 한외여과 방법에 의해 평가하였다. 간단히, 공지된 농도의 mCBS (유리 염기로서)를 인간, 래트 및 개 혈장 샘플에 첨가하고 37℃에서 20분 동안 배양하였다. 그후, 샘플을 한외여과에 적용하여 단백질 결합된 및 비결합된 약물을 분리하였다. 그후, 단백질 결합의 정도를 약물의 총 결합 농도와 비결합 농도 사이의 퍼센트 차이로서 정의하였다 (포스페이트 완충액 단독의 존재하에서 한외여과 장치에 대한 비특이적 결합은 공제함).
사용된 시약은 아래 표 7에 상세히 기술된다. mCBS 및 mCBS-d3의 분석에 사용된 LC-MS/MS 파라미터는 표 8에 요약되어 있다.
[표 7] 래트, 개 및 인간 혈장 단백질에 대한 mCBS의 결합을 조사하기 위해 사용되는 시약의 설명.
(i) 분석 방법 파라미터
[표 8] 관심 분석물에 대한 HPLC 및 질량 분석 조건.
(ii) 샘플 제조
mCBS 스톡 용액 (10 μL)을 200 ng/mL 및 2000 ng mL의 최종 농도를 갖도록 하기 표 9에 열거된 바와 같이 각각의 시험 기질 (490 μL)의 용액에 유입하였다.
[표 9] 각 시험 기질의 mCBS 유입된 샘플
그후 유입된 샘플을 수욕에서 37℃에서 20분 동안 배양하였다. 각 시험 그룹으로부터의 분취량의 샘플 (500 μL)을 한외여과 장치 (n=3)로 옮기고 1000 g에서 20분 동안 원심분리하였다. 원심분리 후, 분취량의 한외여과액 (50 μL)을 각 시험 그룹으로부터의 한외여과 전에 이중 분취량의 샘플과 함께 추출용의 별도의 시험 튜브로 옮겼다.
(iii) 검정 곡선 제조
200 μg/mL의 mCBS 표준 용액 분취량을 아래에 나타낸 바와 같이 희석시켰다.
그후 분취량의 생성된 표준 용액 (10 μL)을 490 μL의 각각의 관련 기질 (인간, 래트 및 개 혈장 및 포스페이트 완충액 2.5 mM, pH=7.4)에 유입하고 잘 혼합하였다.
(iv) 추출
분취량의 유입된 표준물 및 샘플 (50 μL) (배양 및 한외여과 후)을 50 μL의 내부 표준 용액 I μg/mL와 혼합하였다. 순수 아세토니트릴 (150 μL)를 첨가하고 샘플을 즉시 보텍싱하였다. 상청액 용액을 유리 튜브로 옮기고 공기 스트림하에 37℃에서 증발시켰다. 그후 건조된 샘플을 150 μL의 이동상 A에서 재구성하였다.
한외여과 전의 샘플의 정량화를 위해, 샘플을 혈장에서 새로 제조된 표준 곡선으로부터 분석하였다. 한외여과 후 수집된 단백질 불량 샘플을 포스페이트 완충액 2.5mM, pH=7.4에서 새로 제조된 검정 곡선으로부터 정량화하였다. 비특이 결합의 추정을 위해, 한외여과 전 및 후 둘 다에서 샘플을 포스페이트 완충액에서 검정 곡선으로부터 정량화하였다.
(v) 결과: 비특이 결합
한외여과 장치에 대한 비특이 결합은 200 및 2000 ng/mL에서 각각 0.5% 및 -1.97%로 추정되었다 (하기 표 10). 따라서, 한외여과 장치에 대한 화합물의 결합은 무시할 정도인 것으로 간주되었다.
[표 10] 한외여과 장치에 대한 mCBS의 비특이 결합
(vi) 혈장 단백질 결합
여과 전 및 후에 인간, 래트 및 개 혈장에 유입된 mCBS의 농도의 비교에 의해 혈장 단백질 결합을 계산하였다. 결합의 정도는 16-23% 범위에서 모든 3종에 대해 유사하였다. (아래 표 11-13 참조). mCBS의 혈장 단백질 결합은 시험된 농도 둘 다에서 유사하였다.
[표 11] 인간 혈장에 대한 mCBS 결합
[표 12] 래트 혈장에 대한 mCBS 결합
[표 13] 개 혈장에 대한 mCBS 결합
당해 연구에서 인간, 래트 및 개로부터의 혈장 단백질에 대한 mCBS 결합은 대략 20%였다. 결합의 정도는 200 및 2000 ng/mL에서 유사하였고 한외여과 장치에 대한 비특이 결합은 무시할 수 있는 정도였다.
실시예
9
:
래트에서
연속 7일의 연장된 기간에 걸친 연속 IV 주입 후
mCBS의
투여량 및 독성의
생체내
조사
당해 실시예는 연속 7일의 기간에 걸쳐 연속적으로 (24 시간/일) 스프라그-돌리 래트에게 IV 주입을 통해 투여될 때 mCBS의 용량 범위 및 독성 조사의 생체내 연구를 개괄한다. 당해 실시예는, 래트에서 mCBS의 이러한 집중적인 투여 섭생하에서, 래트에서 제공될 경우 1394 mg/kg/일의 투여량 (유리 염기; 역가 및 염 함량을 보정한 후)에서 mCBS에 대해 관찰 가능한 부작용 수준은 관찰되지 않았 음을 입증한다.
이러한 연구의 목적은 수술로 이식된 카테터를 통해 연속 7일 동안 스프라그-돌리 래트에게 연속 (24 시간/일) 정맥내 주입에 의해 투여될 때 시험 항목, mCBS의 독성을 결정하는 것이었다.
mCBS의 시험 및 대조 항목 용량 제형 (7나트륨 염 mCBS·Na의 형태)을 하기 표 14에 기술된 바와 같이 연속 7일 동안 연속 (24 시간/일) 정맥내 주입에 의해 래트 그룹에 투여하였다.
[표 14] 수술로 이식된 카테터를 통해 연속 7일 동안 연속 정맥내 주입에 의해 스프라그-돌리 래트에게 투여된 mCBS (7나트륨 염 mCBS·Na의 형태)의 투여 제형.
당해 연구 동안 모니터링된 파라미터는 사망률, 임상 관찰, 체중 및 음식 소비를 포함하였다. 또한, 혈액학, 응고 및 임상 화학 파라미터를 9일째에 평가하였다. 혈장에서의 시험 항목 농도의 분석을 위한 주입 시작에 비한 시점에서 동물로부터 혈액 샘플을 수집하였다. 종료시 (9일째), 모든 동물을 안락사시키고 전체 부검 검사에 적용하였다. 선택된 장기에 대해 장기 중량을 측정하고 전체 병변을 포함한 선택된 목록의 조직을 유지하고 현미경 평가를 위해 준비하였다.
스프라그-돌리 래트에게 연속 7일 동안 수술로 이식된 카테터를 통해 연속 (24 시간/일) 정맥내 주사에 의한 mCBS·Na의 투여는 역가 및 염 수준에 대한 보정 후 5575 mg/kg/일의 mCBS (유리 염기)에서 한 마리의 암컷의 사망을 야기하였다.
혈장 농도 대 시간 데이터는 mCBS의 정상 상태 농도가 5h 내지 96h (또는 168h) 주입 간격에 걸쳐 유지되었음을 나타낸다. AUC5-96 h 및 Css에 대한 평균 (±SEM) 값은 용량에 따라 선형적으로 증가하였다.
음식 소비의 감소와 상관성이 있는 체중 증가의 감소가 5575 mg/kg/일에서 mCBS (유리 염기)로 처리된 두 성별의 동물 모두에서 주지되었다. 백혈구 수의 증가는 용량 ≥ 3484 mg/kg/일에서 두 성별의 동물 모두에서 주지된 반면 적혈구 수, 헤모글로빈, 헤마토크릿, 평균 혈구 용적 및 평균 헤모글로빈 농도의 감소 뿐만 아니라 망상적혈구의 증가는 5575 mg/kg/일에서 수컷에서 주지되었다. 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간의 증가는 수컷에서는 용량 ≥ 2178 mg/kg/일에서 및 암컷에서는 용량 ≥ 3484 mg/kg/일에서 주지되었다. 간 효소, 알라닌 아미노트랜스퍼라제 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 뿐만 아니라 콜레스테롤 및 트리글리세라이드는 5575 mg/kg/일로 투여한 수컷에서 증가하였다. 또한, 5575 mg/kg/일에서 두 성별의 동물 모두에서 요소 증가 및 총 단백질 및 알부민 감소가 있었다.
신장에서, ≥ 2178 mg/kg/일 mCBS (유리 염기)로 처리된 동물에서 근위 세뇨관 공포형성 (vacuolation)/희박화 (rarefaction)가 양측에서 관찰되었다. 이러한 발견 (단순 관상 공포형성/희박화)은 다른 병리학적 변화와는 관련이 없었다. 신장에서의 현미경 관찰 결과는 신장 중량의 증가와 관련이 있었다.
비장에서, 적색 비수에서 증가된 아폽토시스 세포와 관련된 포말 대식세포의 축적이 ≥ 1394 mg/kg/일 mCBS (유리 염기)로 처리된 동물에서 관찰되었다. 이러한 비장 변화는 간질 세포 증식, 백색 비수의 증가된 세포질/크기 (배 중심), 캡슐 섬유증 및 증가된 조혈을 동반하는 경우가 종종 있었다. 비장에서의 현미경 관찰 결과는 비장 중량의 증가와 상관성이 있었다.
간에서, 증가된 사인곡선 관벽 세포와 관련된 포말 쿠퍼 세포의 축적 (≥ 1394 mg/kg/일에서), 골수외 조혈 (5575 mg/kg/일에서)이 ≥ 1394 mg/kg/일 mCBS (유리 염기)로 처리된 동물에서 주지되었다. 또한, 단세포 괴사는 ≥ 2178 mg/kg/일 mCBS (유리 염기)로 처리된 동물에서 보였으며 소상 또는 다중 소상 괴사는 2178 및 5575 mg/kg/일로 처리된 동물에서 주지되었다. 5575 mg/kg/일 그룹에서, 간 변화는 암컷에 비해 수컷에서 더 뚜렷하고/하거나 빈번했으며, 수컷 동물 둘 다는 mCBS에 적절히 노출되어 최소 내지 약한 간 변화를 보였다.
다양한 림프절 (기관지, 하악, 종격, 장간막, 췌장 간 및/또는 이개)에서, 포말 대식세포의 축적은 ≥ 1394 mg/kg/일 mCBS (유리 염기)로 처리된 다수의 동물에서 관찰되었다.
포말 대식세포 (비장 및 림프절에서), 포말 쿠퍼 세포 (간에서) 및 근위 세뇨관 공포형성/희박화 (신장에서)의 축적의 결과는 시험 항목, mCBS 및/또는 이의 분해산물(들)이 단핵 식세포 시스템 (비장, 간 및 림프절에서)에 의해 포착되고 신장 세뇨관 상피에 의해 흡수되었을 가능성이 크다는 것을 시사한다. 따라서, 임의의 특정 이론 또는 특정 작용 방식에 결부됨이 없이, 출원인은 이러한 발견이 시험 항목 및/또는 이의 분해산물(들)의 식균작용 및 클리어런스의 결과로서 단핵 식세포 시스템 및 신장의 적응적 변화를 나타낼 가능성이 크다고 판단하였다. 게다가, 비장 [증가된 아폽토시스 세포, 간질 세포 비후, 백색 비수 (배 중심)의 증가된 세포질/크기, 증가된 조혈 및 캡슐 섬유증] 및 간 (증가된 사인곡선 관벽 세포 및 골수외 조혈)에서의 또 다른 발견이 또한 활성화된 식세포 시스템에 대한 적응 반응이라고 출원인에 의해 판단되었다.
그러나, 2178, 3484 및 5575 mg/kg/일 (유리 염기)에서 주지된 간의 단세포 괴사는 잠재적으로 불리한 것으로 간주되었다. 또한, 간의 소상 또는 다중 소상 괴사는 2178 및 5575 mg/kg/일에서 주지되었다. 3484 mg/kg/일로 처리된 동물에서는 소상 괴사가 보이지 않았으며 자발적으로 발생할 수 있지만, 이러한 발견이 mCBS 단독으로 처리된 동물에서 관찰되었다는 사실을 감안할 때, 시험 항목과의 관계를 배제할 수 없다.
결과적으로, mCBS에 대한 NOAEL (No Observable Adverse Effect Level)은 ≥간에서 2178 mg/kg/일 (유리 염기)로 관찰된 조직병리학적 변화로 인해 당해 연구에서 1394 mg/kg/일 (유리 염기)인 것으로 결정되었다.
실시예
10
: 개에서 최대 연속 14일의 연장된 기간에 걸쳐 연속 IV 주입 후 mCBS의 용량 및 독성의
생체내
조사
당해 실시예는 14일의 기간에 걸쳐 비글 개에게 연속 IV 주입을 통해 투여될 때 mCBS의 용량 범위 및 독성 조사의 생체내 연구를 개괄한다. 당해 실시예는 개에서 mCBS의 이러한 집중적인 투여 섭생하에서, 14일 동안 2788 mg/kg/일의 mCBS의 연속 정맥내 주입 (48시간 동안 24 시간/일)이 사망률, 임상 관찰, 체중, 음식 소비, 임상 병리학 (혈액학, 응고 및 임상 화학), 장기 중량, 또는 거시적 평가에 영향을 주지 않으면서도 내약성이 있다는 것을 입증한다.
개에서
mCBS의
연속 주입
요약하면, 당해 연구는 14일 연속 주입 개 연구에서 사용할 mCBS의 최대 용량을 선택하는 것을 목표로 연속 주입을 통해 개에서 mCBS의 용량 범위를 조사하였다. 유사하게, 선택된 용량은 MTD, 또는 적어도 300ug/ml의 mCBS (유리 염기) 혈장 수준 (즉, 목표 인간 혈장 수준의 ~3x)을 야기하는 용량이었다.
당해 연구는 특히 비글 개에게 최대 4개 용량 수준에 대해 용량당 48시간 동안 수술로 이식된 카테터를 통한 연속 (24시간/일) 정맥내 주입에 의해 투여될 때 시험 항목, mCBS의 최대 허용 용량 (MTD)을 결정하기 위해 또한 수행되었다.
1상
: 용량 증가
mCBS 용량 제형을 하기 표 15에 기술된 바와 같이 최대 4개 용량 수준에 대해 용량 수준당 48시간 동안 연속 (24시간/일) 정맥내 주입에 의해 비글 개에게 투여하였다.
[표 15] 수술로 이식된 카테터를 통한 연속 정맥내 주입에 의해 비글 개에게 투여된 mCBS (7나트륨 염 mCBS·Na의 형태로)의 투여 제형
연구의 이 단계 동안 모니터링된 파라미터는 사망률, 임상 관찰, 체중 및 음식 소비를 포함하였다. 일련의 혈액 샘플을 각 동물로부터 수집하여 다음 시점에서 mCBS 혈장 수준을 확인하였다: 각 용량 수준의 주입을 시작한지 24시간 및 48시간 후. 3일, 5일 및 7일 및 9일에 새로운 용량 수준을 투여하기 전 1일에 임상 병리학적 평가 (혈액학, 응고 및 임상 화학)를 위해 각 동물로부터 혈액 샘플을 수집하였다.
최고 용량 수준까지 단계적으로 투여한 후 용량 제한 독성 (불리한 임상 징후)은 주지되지 않았으며, 따라서, 최대 허용 용량 (MTD)은 연속 (24시간/일) 정맥내 주입에 의해 48시간 동안 투여된 mCBS의 2788 mg/kg/일인 것으로 간주되었다. 정상 상태 혈장 농도 (Css)가 인간에서의 목표 혈장 농도보다 3배 더 높은 300 μg/mL보다 높았기 때문에 용량을 추가로 확대시키지는 않았다.
각 시점에서 모든 동물로부터 수집된 혈장 샘플에서 정량 가능한 수준의 mCBS가 검출되었고, 이것은 동물에게 mCBS가 적절하게 투여되었음을 나타내었다. 정상 상태 혈장 평균 농도 (Css)는 53.8 내지 358 μg/mL의 범위인 반면 mCBS는 222 내지 450 mL/시간/kg의 속도로 제거(Cl)되었다.
개에서의
mCBS의
연속 주입
요약하면, 당해 연구는 상기 STX-102 연구에서 확인된 최대 허용 용량 (MTD)을 사용하여 개에서 mCBS의 연속 주입을 조사하였다.
MTD (2788 mg/kg/일)의 확인 후, 개를 연구의 2상으로 옮기고, 하기 표 16에 나타낸 바와 같이 추가 6일의 연속 주입 동안 MTD에서 용량 투여를 재개하였다.
[표 16] 추가 6일 동안 STX 102에 사용된 비글 개에게 연속 정맥내 주입에 의해 투여되는 최대 허용 용량인 것으로 STX-102 연구에서 확인된 mCBS의 투여 제형 (7나트륨 염 mCBS · Na 형태로).
연구의 이 단계 동안 모니터링된 파라미터는 사망률, 임상 관찰, 체중, 음식 소비, 임상 병리학 (혈액학, 응고 및 임상 화학) 및 장기 주량 변화를 포함하였다. 독성역학 분석을 위한 일련의 혈액 샘플을 다음 시점에서 각각의 동물로부터 수집하였다: 주입 시작 후 24시간 및 48시간, 주입 종료 직전, 주입 종료 후 15분, 30분 및 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 24시간.
추가 6일의 연속 주입 및 마지막 독성역학 혈액 샘플의 수집을 완료한 후, 모든 동물을 안락사시키고 8일째에 부검 검사를 실시하였다. 모든 동물의 간 및 신장에 대해 조직학적 검사를 수행하였다.
6일 (144시간) 동안 2788 mg/kg/일로 mCBS의 연속 정맥내 주입 (48시간 동안 24시간/일)은 사망률, 임상 관찰, 체중, 음식 소비, 임상 병리 (혈액학, 응고 및 임상 화학), 장기 중량 또는 거시적 평가에 영향을 주지 않으면서 내약성이 있었다.
현미경 조사결과는 신장의 신장 근위 세뇨관 공포형성/희박화 및 간의 쿠퍼 세포의 축적을 포함하였지만, 불리하지 않거나 (non-adverse) 적응성 (adaptive)으로 간주되었다.
독성역학 분석은 정상 상태 혈장 농도 (Css)가 223 내지 246 μg/mL의 범위인 반면 AUC0 -144 (AUC0 - 168)는 43800 (44100) 내지 48300 (48800) hr*μg/mL의 범위인 것으로 나타났다. 주입의 종료 후, mCBS 혈장 농도는 두 동물 모두에 대해 대략 1시간의 추정된 t1/2 값에서 급격히 감소하였다. mCBS는 472 내지 522 mL/시간/kg의 속도로 제거되었다 (Cl). 분포 용적 (Vz)은 740 내지 741 mL/kg의 범위였으며, 이것은 mCBS가 조직간에 크게 분포되어 있음을 시사한다. 주목할 만한 성-관련 차이는 없었다.
실시예
11 내지 22: 셀로비오스
설페이트
및
mCBS의
비교
다음 연구에서, 셀로비오스 설페이트 (CBS)와 mCBS를 비교한다. mCBS는 CBS보다 화학적으로 훨씬 안정하며, 결과적으로 더 나은 약물 후보물질을 나타낸다. 실시예 11 내지 22에서 사용된 방법론은 아래 제시되어 있다.
하기
실시예
(11 -
22)를
위한 방법 및 재료
인간 대상체. 모든 인간-관련 연구는 ANU 건강 인간 연구 윤리 위원회의 승인을 받았다. 건강한 성인 기증자가 시험관내 연구를 위한 적혈구 및 혈소판 공급원으로 사용되었다.
동물. 모든 동물 실험은 호주 국립 대학 동물 실험 윤리 위원회의 승인을 받았다. 병원체가 없는 수컷 및 암컷 C57BL/6 마우스 (6-8주령), 암컷 BALB/c 마우스 (5-6주령) 및 수컷 위스터 래트 (250-350g 사이의 체중)는 호주 국립 대학의 호주 페노믹스 시설로부터 입수하였다.
세포주 및 세포 배양 조건. O형 혈액형을 보유하므로 인간 혈청에서 항-혈액형 항체와 반응하지 않는 인간 미세혈관 내피 세포-1 (HMEC-1)을 ATCC에 의해 공급받고 10% 열-불활성화된 태아 송아지 혈청 (FCS), 2mM L-글루타민, 100 IUml-1 페니실린 및 100 μg ml-1 스트렙토마이신으로 보충된 MCDB 131 배지에서 배양하였다. 인간 제대 정맥 내피 세포 (HUVEC)를 전술한 바와 같이 일차 배양으로부터 확립하였으며 (Jaffe, E. A. Biology of endothelial cells. (Martinus Nijhoff Publishers ; Distributors for the United States and Canada, Kluwer Boston, 1984) 20% FCS, 2mM L-글루타민, 100 IUml-1 페니실린, 100 μg ml-1 스트렙토마이신, 130 μg ml-1의 헤파린 및 1.2 mg ml-1의 내피 세포 성장 보충물 (Sigma-Aldrich)로 보충된 배지 199에서 배양하였다. 중국 햄스터 난소 (CHO)-K1 세포 및 HS 및 GAG가 결핍된 크실로트랜스퍼라제-1-결핍 CHO-K1 세포 (pgsA-745 세포)를 ATCC에 의해 공급받고 5% FCS 및 항생제가 보충된 RPMI-1640 배지에서 성장시켰다. 모든 세포주를 37℃에서 5% CO2 및 주변 O2에서 배양하고 MycoAlert 검정 키트 (Lonza)를 사용하여 마이코플라스마에 대해 반복적으로 시험하였다.
히스톤- 매개된 세포독성 분석. 송아지 흉선 히스톤 (Sigma-Aldrich)의 세포독성을 결정하기 위해, 96웰 플레이트에서 HMEC-1 또는 HUVEC (1 x 106 ml- 1)의 현탁액에 다양한 농도의 히스톤 (100-800 μg ml- 1)을 첨가하고 37℃에서 1시간 동안 배양하였다. 세포를 프로피디움 요오다이드 (PI; 2.5 μg ml-1) (ThermoFisher Scientific)와 37℃에서 5분 동안 배양하여, 사멸 세포를 검출하고, 칼세인-AM (0.04 μM)(ThermoFisher Scientific)으로 생존 세포를 검출하며, 빙상에 두고, 확장 데이터 도 1에 묘사된 게이팅 전략을 사용하여 유세포 분석법에 의해 사멸 세포와 생존 세포의 퍼센트를 결정하였다. 억제 분석에서, HMEC-1을 PI 및 칼세인-AM의 첨가 전에 상이한 농도의 화합물 (12.5-400 μg ml- 1)의 존재하에 37℃에서 1시간 동안 히스톤 (400 μg ml- 1)과 함께 배양하였다. 그후 각 화합물 농도에서 HMEC-1 세포독성을 다음 식에 기초하여 결정하였고:
각각의 다가음이온에 대한 IC50 값은 최적합 라인에 기초하여 결정하였다. 일부 실험에서 96웰 플레이트 중의 HMEC-1의 합류 단층을 희석제 단독 (염수), 히스톤 단독 (400 μg ml-1) 또는 mCBS (100 μg ml- 1)의 존재의 히스톤으로 1시간 동안 무혈청 MCDB 131 배지에서 배양한 다음 Leica SP5 공초점 현미경을 사용하여 각각 칼세인-AM 또는 PI 흡수에 의해 생존 및 사멸 세포를 검출하였다. HMEC-1의 현탁액은 또한 다른 곳에서 보고된 바와 같이 (Khanna, M., Ranasinghe, C., Jackson, R. & Parish, C. R. Heparan sulfate as a receptor for poxvirus infections and as a target for antiviral agents. J Gen Virol, doi:10.1099/jgv.0.000921 (2017)) 플라보박테리움 헤파리나제 (HPNSE) I, II 및 III (Sigma-Aldrich) 또는 인간 혈소판 헤파리나제 (HPSE) (Freeman, C. & Parish, C. R. Human platelet heparanase: purification, characterization and catalytic activity. Biochem J 330 ( Pt 3), 1341-1350 (1998))로 소화시킴으로써 세포 표면 HS를 고갈시킨 다음 HMEC-1에 대해 상기 기술된 바와 같이 히스톤-매개 세포독성에 대한 민감성을 조사하였다. 유사하게, 야생형 CHO-K1 및 HS/GAG 결핍 pgsA-745 CHO-K1 세포의 현탁액을 히스톤-매개 세포독성에 대한 이들의 민감성에 대해 비교하였다.
지질 이중층 분석. 이전에 기술된 바와 같이 제조된 (Rebbeck, R. T. et al. The beta(1a) subunit of the skeletal DHPR binds to skeletal RyR1 and activates the channel via its 35-residue C-terminal tail. Biophys J 100, 922-930, doi:10.1016/j.bpj.2011.01.022 (2011).) 인공 지질 이중층은 대칭 150 mM 또는 250 mM KCl (pH ~5.5) 용액을 분리하였다. 히스톤 (1 μM, 15.2 μg ml- 1)을 이중층 단독에 또는 ~20℃에서 10 μM CBS (3.5 μg ml-1) 또는 10 μM MTS (5.1 μg ml- 1)와 함께 0.5-3시간 배양한 후 첨가하였다. 이중층이 파열되거나 실험이 종료될 때까지 히스톤 첨가 후 연속적으로 전류를 기록하였다.
내피 세포의 칼슘 플럭스 연구. RPMI-1640 배지 중의 HMEC-1 (2 x 107 ml- 1)을 37℃에서 60분 동안 Indo-1 AM (5 μM)(ThermoFisher)과 함께 배양하였다 (Tellam, R. L. & Parish, C. R. The effect of sulfated polysaccharides on the free intracellular calcium ion concentration of lymphocytes. Biochim Biophys Acta 930, 55-64 (1987) & Weston, S. A., Tellam, R. L. & Parish, C. R. Dextran sulfate induces changes in the free intracellular calcium ion concentration of a subpopulation of immature thymocytes. Immunol Cell Biol 69 ( Pt 6), 369-376, doi:10.1038/icb.1991.53 (1991).) 5% FCS로 보충된 RPMI-1640 배지로 3회 세척 후 세포를 10 mM HEPES로 보충된 빙냉 HEPES-완충 염수 (NaCl 8 g l-1, KCl 0.4 g l-1, CaCl2 0.2 g l-1, MgCl2.6H2O 0.2 g l-1, D-글루코스 1.8 g l-1, pH 7.4)에서 4 x 106 ml-1로 재현탁시켰다. 세포 현탁액을 빙상에 보관하고 3시간 내에 사용하였다. 세포내 Ca2 + 플럭스를 유세포 분석법을 사용하여 모니터링하였다. 세포를 가열된 수욕에 연결된 외부 쉬드를 사용하여 분석 동안 사전-평형화하고 37℃에서 유지시켰다. (FSC/SSC 광 산란에 기초하여) 세포 파편 및 응집된 세포를 배제한 후, 기저 Ca2 + 수준을 신규 화합물의 존재/부재하에 히스톤 첨가 전에 2분 동안 모니터링하였다. Ca2 + 수준은 일정한 유속 (~300 이벤트/초)으로 히스톤 첨가 후 1, 4 및 10분에 측정하였다. Ca2 + 플럭스는 Ca2 +-비결합된 Indo-1에 비한 Ca2 +-결합된 것의 기하 평균 형광 강도 (GMFI)의 비의 증가로 결정하였다.
시험관내 적혈구 현미경검사, 응집, 취약성 및 변형성 분석. 인간 적혈구의 히스톤-매개 응집 및 다양한 화합물에 의한 이의 억제는 이전의 일부 발명자들에 의해 보고된 바와 같이 (참조; Kordbacheh, F., O'Meara, C. H., Coupland, L. A., Lelliott, P. M. & Parish, C. R. Extracellular histones induce erythrocyte fragility and anemia. Blood 130, 2884-2888, doi:10.1182/blood-2017-06-790519 (2017)) 전방 및 측면 산란 파라미터 또는 적혈구 자동-형광에 기초한 유세포 분석 및 앞서 기술된 주사 전자 현미경법 (Yabas, M. et al. Mice deficient in the putative phospholipid flippase ATP11C exhibit altered erythrocyte shape, anemia, and reduced erythrocyte life span. J Biol Chem 289, 19531-19537, doi:10.1074/jbc.C114.570267 (2014))에 의해 검출하였다. 유사하게, 억제제의 존재 또는 부재하에서 히스톤에 의해 유도된 적혈구 취약성은 이전에 일부 발명자들에 의해 보고된 바와 같이 전단 응력 분석을 사용하여 정량하였다 (참조; Kordbacheh, F., O'Meara, C. H., Coupland, L. A., Lelliott, P. M. & Parish, C. R. Extracellular histones induce erythrocyte fragility and anemia. Blood 130, 2884-2888, doi:10.1182/blood-2017-06-790519 (2017)). 마지막으로, 히스톤의 존재하에서의 적혈구의 변형성 감소 및 이 과정에 대한 억제제의 효과는 인공 인간 비장을 통한 적혈구의 통과를 측정함으로써 평가하였다 (참조; Deplaine, G. et al. The sensing of poorly deformable red blood cells by the human spleen can be mimicked in vitro. Blood 117, e88-95, doi:10.1182/blood-2010-10-312801 (2011).).
시험관내 혈소판 응집 및 탈과립 분석. 응집 연구를 위해 실온에서 2-단계 원심분리 (200xg에서 20분에 이어 혈소판-풍부 혈장 800xg에서 15분)를 통해 Na-시트레이트 진공채혈관에 수집된 인간 전혈로부터 혈소판을 분리하고, 혈소판 펠렛을 칼슘 및 마그네슘을 함유하고 히스톤이 첨가된 행크 균형 염 용액에 재현탁시키고 지시된 바와 같이 각각의 농도에서 화합물의 존재/부재하에 배양하였다. 혈소판 응집을 나타내는 log FSC의 기하 평균의 증가와 함께, 특징적인 log FSC 대 혈소판의 log SSC 식별을 사용하여 유세포 분석법에 의해 히스톤에 15분 노출 후 혈소판 응집의 정도에 대해 샘플을 평가하였다.
혈소판 활성화 분석을 위해, Chrono-Lume 시약 (Chrono-Log Corp)을 갖는 Chrono-Log Model 700의 발광 모드를 사용하여 Na-시트레이트 진공채혈관에 수집된 전혈을 혈소판 탈과립에 대해 모니터링하였다. 염수 (300㎕)를 교반 막대를 사용하여 예열된 혈액 (420 ㎕)에 현장에서 첨가하였다. 그후 Chromo-Lume 시약 (100 ㎕)을 첨가하고, 물에 희석된 히스톤 ± 화합물을 지시된 농도에서 180 ㎕의 총 용적으로 첨가하기 전에 2분 동안 배양하였다. 결과는 히스톤 + 염수 대조군의 퍼센트로 계산된 ATP 방출로서 표현하였다.
생체내 히스톤 독성 분석. C57BL/6 마우스보다 히스톤-유도 빈혈이 발생하기 더 쉽고 이러한 어린 나이에 i.v. 주사하기가 더 용이한 BALB/c 암컷 마우스 (5~6주령)에게 포스페이트 완충 염수 중의 히스톤 (50 mg kg- 1)을 i.v. 주사하기 10분 전에 지시된 농도의 시험 화합물을 i.p. 주사하였다. 히스톤을 주사한지 10분 후에 안구뒤 채혈을 수행하고, 산 시트레이트 덱스트로스 (ACD)에 첨가된 혈액을 수집하였으며, 10분 혈액 샘플을 ADVIA 2120i 혈액학 분석기를 사용하여 혈소판 및 적혈구 함량에 대한 혈액학적 분석에 적용하였다. 또한 히스톤을 주사한지 10분 후에 비장을 수확하고, 헤모글로빈 분석 키트 (Sigma-Aldrich)를 사용하여 비장 헤모글로빈 함량을 정량하였다. 4시간 혈액 샘플의 경우, 수컷 C57/BL/6 마우스 (6-8주령)에게 상기와 같은 시험 화합물 및 히스톤을 주사하고 혈장을 단리하여 후속 생화학 시험을 위해 냉동 보관하였으며, 간 (알라닌 아미노트랜스퍼라제, ALT), 신장 (크레아티닌, Crea) 및 일반 조직 (락테이트 데하이드로게나제, LDH) 손상에 대한 마커는 캔버라 병원 병리과에 의해 결정되었다.
뮤린 심부 정맥 혈전증 ( DVT ) 모델. 사용된 절차는 대체로 앞에 기술된 바와 같다 (참조; Brill, A. et al. Neutrophil extracellular traps promote deep vein thrombosis in mice. J Thromb Haemost 10, 136-144, doi:10.1111/j.1538-7836.2011.04544.x (2012)). 간략하게, 8주령 수컷 C57BL/6 마우스를 마취시키고, 개복술 절개를 하고, 내장을 몸 밖으로 꺼낸 다음 복부 대동맥으로부터 부드럽게 분리한 후, 신장 정맥 바로 아래의 하대 정맥 (IVC)을 ~10% 개방도로 결찰시키고 모든 관련 IVC 지류를 결찰시켰다. 복막 및 피부를 봉합한 후 모든 마우스에게 꼬리 정맥을 통한 히스톤의 i.v. 주사 (10 mg kg-1) 또는 등용적의 염수를 제공한 다음 5분 후에 시험 화합물 (50 mg kg-1) 또는 염수의 i.v. 주사를 제공하였다. 마우스를 48시간 동안 모니터링한 후 재-마취시키고, 다시 개봉하여 IVC 협착증의 원위에서 발달한 모든 혈전을 분석을 위해 제거하였다. 모의 수술 대조군 동물은 개복술 및 90%의 IVC 결찰을 받았지만, IVC의 폐색 직후 결찰을 제거하였다.
패혈증에 대한 래트 맹장 결찰 및 천공 ( CLP ) 분석. CLP 분석은 수컷 위스터 래트에서 앞서 기술된 바와 같이 수행하였다 (참조; Hubbard, W. J. et al. Cecal ligation and puncture. Shock 24 Suppl 1, 52-57 (2005).). 염수에 용해시킨 시험 화합물 (50 mg kg-1) 또는 등용적의 염수 단독 (대조 코호트)을 20시간에 실험의 중단시까지 CLP전 5분 및 수술후 5, 10 및 15시간에 i.p. 투여하였다. 모의-CLP 래트는 동일한 과정을 거쳤지만, 맹장을 결찰 또는 천공시키지 않았으며 이들 래트는 상기와 동시에 염수를 제공받았다. 실험 기간 (20시간)의 종료시 또는 병적 상태가 윤리적 안락사를 요구할 때, 래트를 마취시키고, 캔버라 병원 병리과에 의한 간 (ALT) 및 신장 (크레아티닌) 기능의 후속 분석을 위해 심장 천자를 통해 EDTA에 혈액을 수집하였다. (EDTA의 존재에도 불구하고) 염수 처리된 대조군 CLP 동물의 혈액 샘플 내에 응혈이 형성되는 경향은 모든 동물로부터의 혈장 샘플의 성공적인 분석을 방해하였다.
래트 심장 IRI 모델. 사용된 방법은 이전에 공개된 절차의 조합을 기반으로 한다 (참조; Takada, Y., Hashimoto, M., Kasahara, J., Aihara, K. & Fukunaga, K. Cytoprotective effect of sodium orthovanadate on ischemia/reperfusion-induced injury in the rat heart involves Akt activation and inhibition of fodrin breakdown and apoptosis. J Pharmacol Exp Ther 311, 1249-1255, doi:10.1124/jpet.104.070839 (2004) & Hale, S. L., Dae, M. W. & Kloner, R. A. Hypothermia during reperfusion limits 'no-reflow' injury in a rabbit model of acute myocardial infarction. Cardiovasc Res 59, 715-722 (2003)). 수컷 위스터 래트를 이소플루오란으로 마취시키고, 기관절개술을 통해 삽관하고 1 ml 150 g-1의 일호흡량 및 65회 호흡 min-1의 호흡률로 환기시켰다. 보충용 산소는 ~30%의 FiO2로 전달하였다. 좌심실의 가시화를 가능하게 하도록 좌측 반-흉부 절개술을 실시하였다. 좌측 관상 동맥 신경총 (LCA)을 30분간의 재관류 전에 30분 동안 비외상성 올무를 사용하여 폐색시켰다. 허혈은 심근 충혈에 의해 확인하였다. 시험 화합물 (30 mg kg-1) 또는 등용적 (200 μl)의 염수를 재관류 단계 동안 올무의 방출 5분 전에 좌심실 내강 (흡입으로 확인)에 주사하였다.
재관류의 종결시 (30분), 허혈 영역 (IZ) 내의 미세혈관성 장애 (microvascular obstruction; MVO) 영역을 정의하기 위해, 티오플라빈 S (체중 1 ml 200 g-1)를 좌심실 내강에 서서히 주사하였다. IZ 영역은 비외상성 올무의 재폐색 및 CD-6800 (Unisonics) 초음파처리기를 사용한 초음파처리를 통해 용액 내에 분포된 좌심실로의 청색 미소구체 (Unisperse Blue, BASF)의 주입에 의해 결정하였다. 그후 심장을 흉부로부터 절개하고, 등장성 염수에 헹구고, 2 mm 섹션을 심실사이 선과 직각으로 비외상성 올무의 원위에서 절단하였다. 이 방법은 4개의 심근 섹션을 생성하였으며, 이를 괴사성 심근의 영역을 결정하기 위해 테트라졸륨 클로라이드 (TTC)에서 배양하기 전에 자외선 (MVO의 영역) 및 밝은 빛 (IZ 영역) 하에서 칭량하고 촬영하였다 (Sony Handycam, Zeiss 60x 광학 줌). 구적법 (Image J, Freeware)을 사용하여 IZ, MVO 및 괴사의 면적을 정량하였다.
래트 허혈 재관류 조직 플랩 모델. 사용된 절차는 대체로 앞에 기술된 방법을 기반으로 한다 (Askar, I., Oktay, M. F., Gurlek, A. & Bac, B. Protective effects of some antineoplastic agents on ischemia-reperfusion injury in epigastric island skin flaps. Microsurgery 26, 193-199, doi:10.1002/micr.20193 (2006)). 간략하게, 수컷 위스터 래트를 마취시키고, 국소 제모하고, 3 cm x 6 cm 근막 피부판을 절개하여 혈관 육경을 그대로 남겼다. 하복벽 동맥을 클램핑하고, 미세 고무 시트를 플랩 아래에 놓아 아래 조직으로부터 산소 확산을 방지하고 플랩을 다시 제자리에 재봉합시켰다. 적용 후 10시간에 클램프를 제거하여 플랩으로의 혈류를 복귀시켰다. 시험 화합물 (50 mg kg-1) 또는 염수를 클램프 적용 5분 전 및 제거 후 5분에 i.p. 투여하였다. 래트를 72시간의 총 실험 기간 동안 랫트를 모니터링하였으며, 그 동안 랫트는 수술후 24시간 및 48시간에 추가 화합물 또는 염수를 제공받았다. '클램프 없는 대조군 (Control No Clamp)' 래트는 재봉합 전에 조직 플랩이 절제되고 고무가 그 아래에 배치되어 있지만 혈관은 클램핑되지 않았으며 이들은 다른 래트와 동일한 시점에 염수를 제공받았다. 실험 기간의 말기에, 흑색 괴사 또는 발적 면적 대 분홍색 생존 면적의 퍼센트에 의해 플랩의 생존률을 결정하였다. 엘리자베션 칼라 (Elizabethan collar)의 적용 및 침강제로서의 진통제의 사용에도 불구하고, 소수의 래트는 이들의 플랩을 반복적으로 자가-식인(auto-cannibalise)할 경우 조기 안락사되어야 했다.
다발성 경화증의 EAE 모델. EAE는 1일째에 완전 프로인트 아주반트 (Sigma) 중의 115 μg/마우스 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질 (MOG35-55 genscript)로 피하 면역화에 의해 8-12주령 C57B1/6 마우스에서 유도시켰다. PBS 중의 300ng/마우스 백일해 독소 (List Biological Laboratories)를 0일 및 2일째에 복막내 (i.p.) 주사하였다. PBS 중의 50mg/kg mCBS 또는 PBS 단독 (비히클)을 0-9일 동안 매일 i.p. 제공하였다. 마우스를 질환의 징후에 대해 매일 모니터링하고 질환의 신체적 증상에 기초하여 0-5의 척도로 점수를 매겼다. 마우스를 다음과 같이 점수를 매겼다 : 0, 임상적으로 정상; 1, 축 늘어진 꼬리 및/또는 운동실조; 2, 뒷다리 쇠약; 3, 뒷다리 마비; 4, 뒷다리와 앞다리 마비; 및 5, 빈사.
통계 분석. 프리즘 소프트웨어 (Graphpad Software)를 사용하여 통계 검정을 수행하고 그래프를 생성하였으며, 사용된 검정의 세부사항은 도면 범례에 포함되어 있다.
mCBS의
생물학적 효과의
시험관내
증거
하기 실시예 11 내지 14는 유리 세포외 히스톤을 중화시키는데 있어서의 mCBS의 생물학적 효과의 시험관내 증거를 제공한다.
실시예
11
:
mCBS는
히스톤 독성으로부터
내피 세포를
보호한다
당해 실시예는 mCBS가 인간 내피 세포를 히스톤 손상으로부터 보호하고, 내피 세포에 대한 히스톤-유도된 손상에 대한 mCBS의 이러한 보호 효과는 농도 의존적임을 입증한다. 당해 실시예는 또한 mCBS가 히스톤에 노출된 내피 세포의 일부에서 손상을 역전시킬 수 있음을 입증한다.
내피 세포는 혈관의 내강을 따라가며 혈관계의 완전성에 필수적이어서, 통과하는 혈액 세포에 기초 조직 간의 많은 신호를 제공하고 혈액이 흐르는 항응고 표면으로 작용한다. 히스톤은 이들의 죽음을 유도하는 내피 세포의 세포막을 손상시켜, 미세혈관의 완전성 및 내피의 항응고 특성이 상실된다. 이것은 광범위한 혈전 형성, 중요한 장기로의 산소 및 영양소-함유 체액의 전달 손상 및 이에 따른 따른 손상 및 기능부전을 야기한다.
mCBS가 히스톤 손상으로부터 인간 미세혈관 내피 세포 (HMEC)를 보호하는지 여부를 평가하기 위해, 2개의 형광 염료, 칼세인-AM 및 프로피디움 요오다 이드 (PI)를 사용하여 내피 세포의 건강 상태를 시험관내에서 측정하였다. 건강한 생존 세포는 칼세인-AM을 흡수하고 PI를 배제한 반면 그 반대는 손상되거나 죽은 세포에 해당하였다. 이러한 염료의 흡수/배제를 유세포 분석법을 사용하여 측정하고 도 5에 나타낸 바와 같이 공초점 현미경법을 사용하여 시각화하였다.
도 5를 참조하면, 배양된 HMEC를 물 용적 당량 (도 5의 패널 A 및 E), 히스톤 400 μg/mL (도 5의 패널 B 및 F), mCBS 100 μg/mL와 히스톤 400 μg/mL (도 5의 패널 C 및 G) 또는 mCBS 25 μg/mL와 히스톤 400 μg/mL (도 5의 패널 D)로 60분 동안 처리한 다음 염료 칼세인-AM 및 PI로 표지하고 유세포 분석법 (패널 A, B, C & D) 또는 공초점 현미경법 (패널 E, F & G)을 사용하여 염료 흡수 정도를 분석하였다. 도 5에 도시된 바와 같이, 배양된, 비처리된 인간 미세혈관 내피 세포 (HMEC)는 주로 생존 가능하며 76%가 칼세인-AM 및 19% PI를 함유하였다 (도 5A). 그러나 히스톤 (400 μg/mL)에 노출된 경우 37%는 생존 가능한 반면 56%는 PI를 흡수하였다 (도 5B). 히스톤에 노출되기 전에 mCBS (100 μg/mL)를 HMEC에 첨가하는 경우 PI 흡수에 기초하여 74%가 생존 가능하고 20%가 죽었으므로 mCBS는 히스톤-매개 손상으로부터 HMEC를 보호할 수 있다 (도 5C). 이러한 보호 효과는 적은 양의 mCBS (25 μg/mL)에서 농도 의존적이어서 감소된 보호 수준을 제공한다 (도 5D). HMEC에 대한 히스톤 및 mCBS의 효과 또한 공초점 현미경을 사용하여 알아볼 수 있으며, 여기서 건강한 비처리된 (도 5E) 및 히스톤에 노출된 mCBS 처리된 내피 세포는 녹색 형광 칼세인-AM 염료 (도 5G)를 축적하는 반면 비처리된 히스톤 노출된 내피 세포는 적색 형광 염료 PI를 흡수한다 (도 5F).
증가하는 농도의 mCBS를 첨가한 후 400 μg/mL의 히스톤에 배양된 HMEC를 노출시킨 다음 유세포 분석법을 사용하여 칼세인-AM (생존) 또는 PI (사멸)의 흡수에 대해 분석하였다. HMEC에 대한 히스톤의 손상 효과에 대한 mCBS의 용량-의존적 보호 효과는 mCBS 농도의 증가가 생존 세포의 증가 (칼세인-AM 흡수) 및 죽은 세포의 감소 (PI 흡수)를 초래한다는 것을 입증하는 도 6에 나타내어져 있다. 따라서, 이러한 결과는 HMEC에 대한 히스톤-유도된 손상에 대한 mCBS의 보호 효과가 농도 의존적임을 입증한다.
히스톤에 노출 후 mCBS가 내피 세포의 손상을 역전시킬 수 있는지를 평가하기 위해, 배양된 HMEC를 400 μg/mL의 히스톤에 60분 동안 노출시킨 다음 10분 동안 mCBS (100 μg/mL)로 처리한 다음, 칼세인-AM과 PI를 마지막 5분 동안 첨가하였다. 그후 세포를 유세포 분석법을 사용하여 PI 흡수에 대해 분석하였으며, 결과는 도 7에 도시되어 있다. 결과는, 중요하게는, 특히 임상 상황에서 mCBS가 또한 HMEC의 소집단에서 히스톤의 손상 효과를 역전시킬 수 있었음을 보여준다. 이 상황에서 (히스톤이 배양된 HMEC에 첨가된 다음 60분 후 mCBS가 10분 동안 첨가되고, 칼세인-AM 및 PI가 마지막 5분 동안 첨가되는 경우), HMEC의 대략 30%가 mCBS로 처리 후 PI 흡수에서 PI 배제 및 칼세인-AM 흡수로 되돌아갔다.
실시예
12
:
mCBS
및 CBS는 히스톤 유도된 적혈구 응집 및 용해를 방지, 감소 및 심지어
역전시킨다
당해 실시예는 mCBS가 히스톤-유도된 RBC 응집을 방지하고, 용량 의존적 방식으로 히스톤-유도된 RBC 응집을 억제한다는 것을 입증한다. 게다가, 당해 실시예는 mCBS가 히스톤-유도된 RBC 취약성을 억제시키며, 이 효과는 더 높은 전단 유속 및 전단 노출 기간에 의해 악화된다는 것을 입증한다. 이 외에도, 당해 실시예는 mCBS가 용해 및 응집에 대한 히스톤-유도된 RBC 민감성을 거의 완전히 역전 시킬 수 있음을 입증한다.
적혈구 (RBC)는 조직으로 산소를 운반하는 책임이 있으며 혈전 형성을 위한 스캐폴딩으로서 작용하는 막 단백질을 제공함으로써 혈전 형성에 기여한다. 이들의 원반 모양과 유연한 구조는 RBC가 좁은 모세관을 비집고 들어가고 빠르게 흐르는 혈류 내에서 경험되는 전단력에 저항할 수 있게 한다. 핵이 결핍되기 때문에, RBC는 수복 또는 아폽토시스를 통해 손상에 반응할 수 없으며 대신 이들이 변형되는 경우 비장 내에서 대식세포에 의해 제거된다. 그러나 손상된 RBC는 비장에 도달하기 전에 원판 모양과 이에 따른 유연성을 상실할 수 있으며, 따라서 전단력 노출로 인해 혈관내 용해에 취약해진다. 패혈증과 같은 히스톤 수치가 높아지는 질환에서는 빈혈이 자주 관찰된다.
RBC에 대한 히스톤의 손상 효과는 mCBS가 이러한 효과를 없애는 능력과 함께 연구되었다. 히스톤과 함께 배양된 단리된 인간 RBC의 초기 연구는 유세포 분석 및 전자 현미경을 사용하여 상당한 응집을 입증하였다. 도 8에 도시된 바와 같이, 히스톤의 이러한 RBC 응집 효과는 mCBS로의 처리에 의해 방지될 수 있다 (CBS로도 유사한 데이터가 보임). 이러한 경우에, 단리된 인간 RBC를 log FSC 대 log 자가형광 (FL-1 채널) 파라미터 (도 8, 패널 A-C)를 사용한 유세포 분석법을 사용하여 분석하고, 비 처리 (패널 A & D), 60분 동안 히스톤 (400 μg/mL)과 배양 (패널 B & E) 후, mCBS (200 μg/mL) (패널 C & F)의 첨가에 이어 히스톤 (400 μg mL)에 60분 동안 노출시킨 직후에 응집의 정도에 대해 주사 전자 현미경 (도 8, 패널 D-F)을 사용하여 시각화하였다. 도 8의 결과로부터 명백히 관찰될 수 있는 바와 같이, 히스톤-유도된 RBC 응집은 mCBS에 의해 방지된다.
후속 실험을 수행하여, 히스톤이 용량-의존적 방식으로 RBC의 응집을 유도하였고, 또한 mCBS 및 CBS가 도 9에 도시된 바와 같이 이러한 응집을 다시 용량-의존적 방식으로 유의하게 감소시킬 수 있음을 추가로 확인하였다. 구체적으로, 이 경우에, 단리된 인간 RBC를 60분 동안 다양한 농도의 히스톤 (0, 1.25, 25, 50, 100, 200, 400 및 800 μg/mL)에 노출시켰으며, RBC 응집 정도는 도 9A에 도시된 바와 같이 자가형광 수준 (FL-1)에 의해 측정하였다. 그후 400 μg/mL의 히스톤을 첨가하기 전에 다양한 농도의 mCBS 및 CBS (0, 12.5, 25, 50, 100 및 200 μg/mL)를 RBC에 첨가하는 것을 제외하고 이를 반복하였다. 다시, RBC 응집 정도를 도 9B에 도시된 바와 같이 자가형광 수준 (FL-1)에 의해 측정하였다. 결과는 mCBS 및 CBS 둘 다가 히스톤-유도된 RBC 응집을 용량 의존적 방식으로 억제한다는 것을 입증한다.
또한, 증가하는 농도의 히스톤과 함께 60분 동안 배양될 경우 증가하는 전단력 (피펫팅 속도) 및 전단 노출 (피펫팅 반복) 하에서 용해에 대한 RBC의 민감성을 로봇식 피펫팅 시스템을 사용하여 결정하였다. 결과는 도 10에 도시되어 있다. 구체적으로, 로봇 시스템 내에서 60% 염수 용액 (6:4의 생리 식염수:물 비)에 희석시킨 단리된 인간 RBC를 증가하는 농도의 히스톤 (0, 1.25, 25, 50, 100, 200, 400 및 800 μg/mL)과 60분 동안 배양한 다음 40X 반복으로 점점 빠른 유속에 (도 10A) 및 100 mm/s 유속에서 피펫팅의 다양한 반복 (도 10B)에 노출시키거나, 다양한 농도 (0, 12.5, 25, 50, 100 및 200 μg/mL)의 mCBS (도 10C)로 처리한 다음 60분 동안 400 μg/mL 히스톤 및 100 mm/s의 전단 유속 및 40X 피펫팅 반복에 노출시켰다. 그후 각 샘플로부터의 상청액을 RBC 용해 정도의 표시로서 A540 nm에서 헤모글로빈 함량에 대해 측정하였다.
이러한 실험은 RBC에 대한 기준 스트레스 (baseline stress)를 유도하기 위해 60% 장성의 염수 용액에서 수행하였다. 540 nm에서 상청액 중의 헤모글로빈 수준을 측정함으로써 용해를 결정하였다. 이러한 결과는 증가하는 히스톤 농도가 증가하는 전단력 및 노출하에서 RBC의 용해에 대한 민감성을 극적으로 증가 시킨다는 것을 입증한다 (도 10A & B). 히스톤 노출 전에 mCBS (및 CBS, 도시되지 않음)로 RBC를 처리하면 전단하에서 용량-의존적 방식으로 히스톤-유도된 용해를 억제할 수 있다 (도 10C). 따라서, 결과는 히스톤 효과가 더 높은 전단 유속 및 전단 노출 기간에 의해 악화되는 경우에도 mCBS (및 CBS)가 히스톤-유도된 RBC 취약성을 억제시켰음을 입증한다.
임상 시나리오를 보다 밀접하게 모사하기 위해, 55분 동안 히스톤에 노출된 후 mCBS로 5분 동안 RBC를 처리하면 전단력하의 용해 및 응집에 대한 민감성이 거의 완전히 억제됨이 입증되었다 (도 11). 구체적으로, 단리된 인간 RBC를 55분 동안 400 μg/mL의 히스톤에 노출시킨 다음 (도 11A) 전단력 (100 mm/s 유속 및 40X 피펫팅 반복)의 적용 및 A540 nm를 통한 상청액 중의 헤모글로빈의 측정 및 (도 11B) 유세포 분석법을 사용하여 FL1에서 자가형광 수준에 의해 측정된 RBC 응집 정도의 분석 전에 5분 동안 다양한 농도의 mCBS에 노출시켰다. 결과는 mCBS가 용해 및 응집에 대한 히스톤-유도된 RBC 민감성을 역전시킬 수 있었음을 나타낸다.
실시예
13
:
mCBS의
황산화
상기 주지된 바와 같이, mCBS는 CBS보다 화학적으로 훨씬 더 안정하며, 결과적으로 더 우수한 약물 후보물질을 나타낸다. 따라서, 본 발명자들은 활성을 위해 CBS에 필요한 황산화를 시험하였다. HMEC-1 세포독성 분석 (도 12b) 및 RBC 취약성 분석 (도 12c)을 사용하여 CBS 화합물의 이러한 상이한 황산화 상태 (도 12a)를 시험할 때, 저-황산화 mCBS는 7개의 O-황산화 부위 중 5개가 점유된 경우에도 최소의 히스톤-억제 활성을 가졌기 때문에 고-황산화 CBS가 항-히스톤 활성에 필요하다는 결론을 내렸다.
실시예
14
:
mCBS
및 CBS는 히스톤-유도된 혈소판 응집 및
탈과립을
감소시킨다
당해 실시예는 mCBS 및 CBS가 히스톤-유도된 혈소판 응집 및 탈과립화를 억제함을 입증한다.
혈소판은 혈전 형성에서 중요한 역할을 하여 혈장 응고 단백질과 상호작용하여 혈관 손상 후 효과적인 플러그를 형성한다. 혈소판은 또한 면역 세포와 상호작용하여 이들의 활성화 및 감염 영역으로의 이동을 돕는다.
따라서, 본 발명자들은 혈소판에 대한 히스톤의 효과 및 이러한 효과를 억제시키는 mCBS 및 CBS의 능력을 연구하였다. 구체적으로, 단일 및 응집된 혈소판을 구별하기 위해 FSC 및 SSC를 사용한 유세포 분석법에 의한 응집 분석 전에 1시간 동안 단리된 및 세척된 인간 혈소판을 다양한 농도의 히스톤 (예를 들어, 0 내지 1000 μg/mL)과 배양하였다 (이의 결과는 도 13A에 도시됨). 그후 히스톤을 첨가하기 전에 (150 μg/mL의 농도에서) 다양한 농도의 mCBS 및 CBS를 첨가하는 것을 제외하고 이를 반복하였다 (도 13B). ATP 방출을 검출하기 위해 화학발광을 사용하여 증가하는 농도의 히스톤을 첨가한 후 전혈 중의 인간 혈소판을 탈과립화에 대해 분석하였으며, 트롬빈이 양성 대조군으로 포함되었다 (도 13C). 히스톤 (400 μg/mL)을 첨가하기 전에 증가하는 농도의 mCBS 및 CBS를 첨가하는 것을 제외하고는 이 마지막 단계를 반복하였다 (도 13D에 도시됨).
제공된 결과는 증가하는 농도의 히스톤에 노출될 때 단리된 혈소판이 유세포 분석법에 의해 측정되는 바와 같이 응집하고 (도 13A), 혈소판 발광법을 통한 ATP 방출을 사용하여 측정되는 바와 같이 탈과립되는 (도 13C) 증가된 경향을 입증하였음을 입증한다. 그러나, 혈소판 제제를 mCBS 및 CBS로 전처리한 경우, 응집 (도 13B) 및 탈과립 (도13D)이 유의하게 감소하였다. 대조적으로, 비황산화 셀로비오스 (CB)는 억제 활성을 갖지 않았다.
따라서, 결과는 히스톤이 혈소판 응집 및 탈과립화를 유도하고, 이러한 효과는 mCBS 및 CBS에 의해 억제됨을 확인시켜 주었다.
실시예
15
:
mCBS는
히스톤에 의한 지질
이중층
파괴를
방지한다
다음으로 본 발명자들은 히스톤이 어떻게 이들의 세포독성을 매개하고 이에 따라 CBS와 mCBS가 히스톤-매개된 손상으로부터 세포를 보호하는지 조사하였다. 히스톤은 세포 표면에서 편재적으로 발현되는 GAG, 특히 HS에 결합하기 때문에, 히스톤은 세포 표면 HS에 결합함으로써 이의 세포독성 이펙터 기능을 개시하는 것이 가능해 보였다.
이러한 발상을 시험하기 위해, HMEC-1 세포를 히스톤에 노출시키기 전에 3개의 박테리아 헤파리나제 또는 인간 혈소판 헤파리나제의 혼합물과 함께 배양함으로써 세포 표면 HS를 고갈시켰으며, HS 제거는 유세포 분석에 의해 모니터링되는 바와 같이 두 가지 효소 처리에 대해 각각 86% 및 97%였다.
본 발명자들은 박테리아 또는 인간 HS 분해 효소로의 HMEC-1 세포의 전처리가 히스톤-매개된 세포독성에 대한 세포의 민감성에 영향을 미치지 않으며, 두 가지 효소 전처리 또한 HMEC 생존력에 영향을 미치지 않음을 발견하였다 (도 14a). 이러한 발견을 확인하기 위해, 본 발명자들은 GAG 연쇄 생합성을 개시하는 크실로트랜스퍼라제의 돌연변이로 인해 세포 표면 GAG가 결여된 CHO 세포주 (pgsA-745)를 사용하였다. 모 CHO-K1 세포주와 비교하여, 세포 표면 GAG의 손실은 히스톤 세포독성에 거의 영향을 미치지 않았으며, 시험된 최고 히스톤 농도에서 세포 독성은 작지만 유의하게 감소하였다 (도 14b). 따라서, 세포 표면 GAG는 히스톤-매개된 세포독성에 필요하지 않다.
히스톤은 지질 이중층과 상호작용하여 이를 손상시키고 또한 세포 침투 단백질로서 작용하는 것으로 이전에 나타났다. 따라서, 본 발명자들은 히스톤이 지질 이중층을 직접 파괴함으로써 이들의 세포독성을 매개하는지 여부를 조사하였다.
이러한 가능성을 조사하기 위해, 인공 지질 이중층을 제조하고 이중층에 걸친 전류의 변화에 의해 히스톤 파열에 대한 이들의 민감성을 검출하였다.
지질 이중층은 보통 30 내지 120분 정도의 유한 수명을 갖는다. 본 발명자들의 실험에서, 리아노딘 수용체 1 (RyR1) 이온 채널 단백질을 함유하는 대조군 지질 이중층은 평균 수명이 46±4분이며, 히스톤 (1 μM)의 첨가로 수명이 5.7±1.2 분으로 현저히 감소되었다 (도 15a). 실제로, 47개의 이중층 중 13개 (28%)가 히스톤 첨가 후 0.3 내지 0.5분 내에 파괴되는 반면 125개의 대조군 이중층 중 2개 (1.6%)만이 동일한 기간 동안 파열되었으며, 더 높은 히스톤 농도 (≥ 50μM)는 대부분의 이중층의 빠른 파열을 야기하였다 (도시되지 않음). CBS가 존재할 경우 이중층이 히스톤에 의해 파열되는 경향이 적었고, 평균 이중층 수명은 CBS의 경우 18±4분 및 36±5분으로 상당히 증가하였다 (도 15a). 히스톤 단독 (28%)과 비교하여, 빠른 이중층 파열의 발생률은 CBS의 경우 52개 이중층 중 3개 (5.8%)로 감소하였다.
이전 연구들은 또한 히스톤이 세포에서 비선택적 Ca2 + 채널 및 원형질막 탈분극을 유도할 수 있음을 입증하였다. 이러한 발견은 히스톤이 세포 표면 인지질과 직접 상호작용하고 막 완전성을 파괴한다는 개념을 더욱 뒷받침한다.
mCBS가 히스톤-유도된 Ca2 + 플럭스로부터 세포를 보호하는지 여부를 조사하기 위해, HMEC-1에 유세포 분석법에 의해 측정된 mCBS 및 Ca2 + 흡수의 존재 또는 부재하에서 히스톤으로 시험감염된 Ca2 + 민감성 염료, Indo-1을 HMEC-1에 부하하였다 (도 15b). 히스톤은 높은 세포내 Ca2 + 수준을 나타내는 세포 집단에서 거의 6배 증가를 유도하였으며, 이러한 반응은 히스톤을 첨가한지 4-10분에 안정 상태를 유지하였다. mCBS의 존재는 반응을 상당히 억제시켰다 (도 15c). 본 발명자들의 발견은 히스톤이 세포의 지질 이중층을 직접 파괴함으로써 세포막을 손상시키며 mCBS가 히스톤의 바람직하지 않은 특성을 중화시킨다는 것을 나타낸다.
실시예
16
:
mCBS는
최소한의 고유 항응고 활성을 가지며 히스톤-유도된 혈장 응고 섭동을
감소시킨다
당해 실시예는 히스톤이 혈액 응고를 감소시키고 mCBS가 최소 항응고 효과를 가지며 히스톤-유도된 혈장 응고 섭동을 감소시킬 수 있음을 입증한다.
히스톤이 혈소판 응집 및 탈과립화를 촉진할 수 있음을 보여 주었음에도 불구하고, 본 발명자들은 또한 히스톤이 고유 경로에 관련된 인자를 통해 혈장 응고를 억제함으로써 전혈 응고 수준을 감소시켰음을 발견하였다.
이것은 회전 혈전탄성측정법 (ROTEM) (도 16A) 및 종래의 혈장-기반 활성화 부분 트롬빈 시간 (APTT) 분석 (도 16B)을 사용하여 입증하였다.
구체적으로, ROTEM (도 16A)을 사용하여 전혈에 증가하는 히스톤 농도 (0-1000 μg/mL)를 첨가하면 모든 분석에서, 특히 NATEM 및 INTEM 분석에서 응고 시간 (초 단위로 측정됨)이 길어졌다. 응고에 대한 히스톤의 동일한 항응고 효과는 혈장-기반 응고 분석인 APTT (도 16B)를 사용하여 입증되었다.
mCBS는 황산화된 이당류이기 때문에, 본 발명자들은 이것이 비분별된- 및 저-분자량 항응고 헤파린의 훨씬 더 작은 일가인 것으로 간주될 수 있다고 추론하였다. 따라서, ROTEM을 사용하여 mCBS (200 μg/mL)의 응고 특성을 연구하였다. 두 개의 황산화된 삼당류, 멜레지토스 및 말토트리오스를 비교기 (comparator)로서 포함시켰다 (도 17). 구체적으로, NATEM (비-활성화), EXTEM (외인성 경로 활성화), INTEM (내인성 경로 활성화) 및 FIBTEM (혈소판이 중화된 외인성 경로 활성화) 분석에 착수하기 직전에 전혈에 mCBS, 말토트리오스 또는 멜레지토스 (200 μg/mL)를 보충하였다. 데이터는 물 대조군에 비한 배수 증가로 표현된 응고 시간을 나타내며 도 17A에 도시되어 있다. 다양한 농도 (0 내지 100 μg/mL)의 mCBS, 멜레지토스 또는 말토트리오스로 보충된 전혈을 NATEM 분석을 사용하여 응고 시간에 대해 분석하였으며, 결과는 도 17B에 도시되어 있다. 데이터가 20분에 응고 진폭을 나타내는 것을 제외하고는 (패널 B에서와 같이) 동일하게 반복 하였다. 이것의 결과는 도 17C에 도시되어 있다. 50 및 100 μg/mL의 2개의 삼당류에서는 응고가 검출되지 않는 것으로 주지되었다.
도 17에 도시된 결과는 mCBS는 전혈 응고에 미치는 영향이 최소이거나 전혀 없는 반면 2개의 황산화된 삼당류 화합물은 NATEM (비활성화 혈전탄성측정법 (TEM)) 및 INTEM (내인성 경로 활성화된 TEM) 분석에서 검출된 유의한 항응고 활성을 가짐을 입증하였다. NATEM 분석은 이들 화합물에 의해 유도된 변화에 가장 민감하기 때문에, 항응고제로서의 이들을 효능을 보다 잘 정의하기 위해 더 작은 농도의 3개의 황산화된 화합물을 전혈에 첨가하였다. 이 분석은 황산화된 삼당류가 25 μg/mL에서는 대조군 응고 시간을 두 배로 늘리는 반면 동일한 결과를 달성하기 위해 100 μg/mL의 mCBS가 필요하다는 것을 입증하였다 (도 17B).
또한, mCBS와 헤파린 및 저분자량 헤파린, 에녹사파린과의 항응고 효과의 비교를 수행하였다. 구체적으로, 헤파린 (1 μg/mL 또는 10 μg/mL의 농도로), 에녹사파린 (1 μg/mL 또는 10 μg/mL의 농도로), 삼당류 말토트리오스 설페이트 (25 μg/mL의 농도로) 또는 mCBS (25 μg/mL의 농도로)의 첨가 후 NATEM 분석을 이용하여 전혈 응고를 측정하였다. 결과는 도 18에 도시되어 있다. mCBS와 비분별된 분획 헤파린 및 저분자량 헤파린 (LMWH)의 비교는 LMWH, 에녹사파린에 비해 mCBS의 항응고 활성의 110배 감소 및 비분별된 헤파린에 비해 >750배 감소를 입증하였다.
히스톤이 EXTEM 분석에서 응고 시간을 증가시키는 것으로 밝혀졌지만, mCBS는 동일한 파라미터에 영향을 미치지 않았기 때문에, mCBS가 응고의 히스톤-유도된 섭동을 억제시키는 능력 또한 NATEM 분석을 사용하여 시험하였다. 이의 결과는 도 19에 도시되어 있다. 입증된 바와 같이, 200 μg/mL의 mCBS의 첨가는 400 및 800 μg/mL의 히스톤 둘 다의 항응고 효과를 억제할 수 있었다. 이에 비해, 같은 용적의 물은 효과가 없었다 (도 19). 따라서, 결과는 mCBS가 전혈 응고의 히스톤-유도된 섭동을 억제함을 입증한다.
mCBS
및 CBS의 생물학적 효과의
생체내
증거
실시예
17
:
mCBS
및 CBS는 히스톤-유도된 손상으로부터 장기를
보호한다
당해 실시예는 mCBS 및 CBS가 히스톤-유도된 장기 손상으로부터 마우스를 보호할 수 있음을 입증한다.
히스톤을 이용한 마우스의 정맥 주사는 장기에서의 미세혈전 형성, 세포 손상 및 장기 기능장애를 유발하는 것으로 입증되었다 (Xu et al., Extracellular histones are major mediators of death in sepsis. Nat Med. 2009 Nov; 15(11):1318-21. 2009). 2009년 Xu 등에서와 같이 패혈증에 대해 동일한 마우스 모델을 사용하여, 본 발명자들은 mCBS 및 CBS가 히스톤-유도된 장기 손상으로부터 마우스를 보호할 수 있는지를 조사하였다. 마우스는 50 mg/kg의 히스톤 (또는 등용적의 PBS)의 정맥내 주사 10분 전에 6.25, 25 및 100 mg/kg 농도의 mCBS 또는 CBS, 또는 등용적의 PBS의 복강내 주사를 제공받았다. 이전에 기술된 바와 같이 세포 손상 (락테이트 데하이드로게나제, LDH), 간 기능장애 (알라닌 아미노트랜스퍼라제, ALT) 및 신장 기능장애 (크레아티닌, Creat)의 마커의 분석을 위해 4시간 후 안구뒤에서 혈액을 수집하였다. 결과가 도 20에 도시되어 있다. 구체적으로, 이러한 결과를 사용하여, 본 발명자들은 mCBS 및 CBS가 용량-의존적 방식으로 히스톤-매개된 손상으로부터 동물을 보호하고 간 및 신장 기능의 상당한 보존은 입증된 반면 (도 20) 비황산화된 CB는 불활성이었음을 보여줄 수 있었다.
실시예
18
:
mCBS는
히스톤-
매개된
손상으로부터 혈류 내의 세포를
보호한다
당해 실시예는 mCBS가 마우스에서 순환 백혈구, 혈소판 및 적혈구의 히스톤-매개된 감소를 감소 및/또는 방지함을 입증한다.
마우스에 히스톤을 주사하면 심각한 혈소판감소증을 유도하는 것으로 또한 나타났다. 따라서, 당해 실시예의 발명자들은 히스톤의 정맥내 주사 후 혈류 내의 세포에 대한 mCBS의 보호 효과를 조사하였다. 이전 실시예에서와 동일한 마우스 모델을 사용하여, 마우스에게 50 mg/kg의 히스톤 (또는 등용적의 PBS)의 정맥내 주사 10분 전에 100 mg/kg의 mCBS (또는 등용적의 PBS)의 복강내 주사를 제공한 다음 10분 후 안구뒤에서 채혈하였다. ADVIA 2120 혈액학 시스템을 사용하여 백혈구, 혈소판 및 적혈구 수 및 헤모글로빈 농도에 대해 전혈을 분석하였다. 결과는 도 21에 도시되어 있다. 결과는 히스톤 주사 후 수 분 내에 순환 혈소판 수가 상당히 감소될 뿐만 아니라 백혈구, 적혈구 (red blood cell) 및 혈장 헤모글로빈 수치도 감소되었음을 입증하였다. 또한, 히스톤 전에 mCBS를 주사했을 때, 이들 히스톤-매개 효과는 완전히 제거되지 않으면 상당히 억제되었다 (도 21).
따라서, 이러한 결과는 mCBS가 히스톤-매개된 손상으로부터 혈류 내의 세포를 보호함을 나타낸다.
실시예
19
: CBS 및
mCBS는
패혈증을
억제한다
본 발명자들은 다음으로 중등도 및 중증 패혈증의 래트 맹장 결찰 천공 (CLP) 모델에서 mCBS 및 CBS의 효능을 조사하였다. 사망은 거의 발생하지 않았지만 (도 22A) SIRS 반응이 유발된 중등도 패혈증 예에서, mCBS 치료가 대조군 CLP 그룹과 비교하여 순환 LDH 수준을 유의하게 감소시켰다는 것이 입증되었다 (0.6±0.1 및 1.1±0.2 U/L x 103, p=0.03; 도 22B). 더욱 경증 형태의 패혈증의 유도를 확인한 그룹 간의 ALT 또는 크레아티닌 수준의 차이는 발견되지 않았다 (데이터는 나타내지 않음).
이환율이 훨씬 현저한 중증 패혈증 예에서, PBS 대조군과 비교하여 CBS를 제공받은 동물에서 설치류 사망률이 현저히 적었으며, 실제로 CBS 처리 그룹에서는 사망 건수가 없었다 (도 23A). 중요하게도, 광범위한 간 및 신장 손상을 나타내는, 비처리 그룹에서 검출된 높은 ALT 및 크레아티닌 수준이 CBS 처리된 동물에서는 보이지 않았다 (도 23B).
종합적으로, 이러한 결과는 CBS 및 보다 안정한 mCBS가 패혈증 및 SIRS의 히스톤-매개 효과를 제한하여 조직 손상을 제한하고 최종-장기 기능을 보존할 수 있음을 나타낸다.
실시예
20
: CBS 및
mCBS는
IRI를
억제한다
IRI를 억제시키는 CBS 및 mCBS의 능력을 조사하기 위해, 래트 심장 IRI (cIRI) 모델을 사용하였다. 허혈 영역은 그룹간에 동일하였다 (도 24A). CBS 처리는 허혈 영역의 미세혈관 폐색 (도 24B) 및 심근 괴사의 면적을 50%까지 유의하게 감소시켰다 (도 24C). 또한, 래트 피부 플랩 IRI 모델에서 mCBS는 피부 플랩의 생존 영역을 일관되고 유의하게 증가시켰다 (도 25).
실시예
21
: CBS는 정맥 혈전증을
억제한다
CBS가 히스톤의 국소 혈관 효과를 조절하는지 여부를 조사하기 위해, 심부 정맥 혈전증 (DVT)의 히스톤-매개된 모델을 확립하였으며 CBS에 의해 거의 완전히 억제되는 것으로 나타났다 (도 26).
이러한 데이터는 유리 히스톤에 의해 매개되는 전신 및 국소 혈관 병리 둘 다가 CBS/mCBS에 의해 억제될 수 있다는 것과 일치한다.
실시예
22
:
mCBS는
자가면역을
억제한다
본 발명자들은 다음으로 인간에서 다발성 경화증과 유사한 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE)으로 불리는 자가면역의 동물 모델을 억제시키는 mCBS의 능력을 평가하였다. 데이터는 도 27에 도시되어 있고, mCBS는, 매일 투여될 때, 35일 창에 걸쳐 EAE 발달로부터 마우스를 실질적으로 보호하는 것으로 밝혀졌다.
상기 실시예에서, 본 발명자들은 유리 히스톤에 의해 매개되는 다수의 병리학적 과정, 예를 들어 세포독성, 적혈구 취약성/변형성 및 혈소판 활성화의 매우 효과적인 시험관내 억제제로서의 작은 다가음이온 분자의 개발을 기술한다.
이러한 데이터는 또한 CBS/mCBS가 패혈증, IRI, 혈전증 및 자가면역을 포함한 히스톤-매개된 질환을 억제할 수 있다는 주요 증명 데이터를 제공한다.
인간 및 동물에서, mCBS는 고용량에서 매우 안정적이고 내약성이 있으며, 용량-제한 특성은 항응고 활성 뿐이지만 이 활성은 LMW-헤파린보다 110배 낮고 비분별-헤파린보다 750배 낮다. 따라서 mCBS는 상당한 임상 잠재력을 가진 새로운 종류의 치료제를 나타낸다.
Claims (53)
- 환원 말단(reducing terminus)에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체(uncharged glycosidically linked substituent)로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드(polyanionic sulfated cellobioside) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 세포외 히스톤 매개된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물.
- 제1항에 있어서, 세포외 히스톤 매개된 질환이 (a) 예를 들면, 패혈증 (박테리아, 바이러스, 진균, 기생충, 프리온(prion) 유발 패혈증 포함)과 같은 감염, 또는 수술, 외상, 출혈, 화상, 급성 췌장염 및 급성 신장 손상을 포함한 비감염성 유도인자에 대한 전신 염증 반응; (b) 심장 및 이식 관련 IRI를 포함하는, 예를 들어 죽상동맥경화증, 혈관의 자발적 파열, 혈관에 대한 외상성 손상으로 인한 동맥 폐색 후의 국소 조직 수준의 저산소증; 또는 예를 들면, 급성 호흡 곤란 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 약물-매개 조직 손상과 같은 질병을 포함하는, 예를 들어, 익사, 가스 노출 또는 심호흡 정지로 인한 호흡 정지 후의 전신 수준의 저산소증; (c) 지혈 또는 혈관 폐색, 예를 들면, 심혈관 질환 또는 만성 심혈관 질환, 예를 들어, 죽상동맥경화증, 응고 및 혈전증 (예를 들어, 심부 정맥 혈전증 (deep vein thrombosis)); (d) 자가면역 질환 상태 및 염증성 질환 상태, 예를 들면, 다발성 경화증 (multiple sclerosis), 과염증성 질환 상태 (hyper-inflammatory disease state), 전신 홍반성 루푸스 (systemic lupus erythematosus), 척추관절병증 (spondyloarthropathy), 강직성 척추염 (ankylosing spondylitis), 건선성 관절염 (psoriatic arthritis), 반응성 관절염 (reactive arthritis), 장병성 관절염 (enteropathic arthritis), 궤양성 대장염 (ulcerative colitis), 크론병 (Crohn's disease), 과민성 장 질환 (irritable bowel disease), 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis), 소아 류마티스 관절염 (juvenile rheumatoid arthritis), 항-호중구 세포질 항체 (anti-neutrophil cytoplasmic antibody; ANCA) 관련 혈관염 (AAV), 예를 들어 작은 혈관의 파괴와 염증을 특징으로 하는, 다발혈관염 (polyangiitis)을 동반한 육아종증 (granulomatosis), 다발혈관염과 현미경 다발혈관염 (microscopic polyangiitis)을 동반한 호산성 육아종증 (eosinophilic granulomatosis)), 가족성 지중해 열 (familial Mediterranean fever), 근위축성 측삭 경화증 (amyotrophic lateral sclerosis), 쇼그렌 증후군 (Sjogren's syndrome), 초기 관절염 (early arthritis), 바이러스성 관절염 (viral arthritis), 건선 (psoriasis), 연령-관련 장기 섬유증 (age-related organ fibrosis), 특발성 폐 섬유증 (idiopathic pulmonary fibrosis), 소아 당뇨병 (I형), 당뇨병 (2형), 항인지질 증후군 (antiphospholipid syndrome) 및 다양한 중추 신경계 질환, 예를 들어, 헌팅턴병 (Huntington's disease)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, 세포외 히스톤 매개된 질환이 패혈증, SIRS 또는 IRI, 또는 패혈증, SIRS 또는 IRI와 관련된 의학적 병태(medical condition) 또는 질환인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 환원 말단에서 작은 비하전된 치환체로 개질된 황산화 셀로비오시드가
의 일반 구조를 가지며,
여기서, R1은 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체이고; R2 내지 R8은 각각 작은 비하전된 O-연결된 치환체 또는 설페이트 그룹인 화합물. - 제4항에 있어서, R1이 O 또는 S-(C1- 6)알킬인 화합물.
- 제5항에 있어서, R1이 메톡시 또는 에톡시 그룹인 화합물.
- 제4항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R2 내지 R8이 각각 O-설페이트 또는 N-설페이트로부터 선택되는 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물이 황산화된 β-O-메틸 셀로비오시드 이당류인 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물이 나트륨 β-O-메틸 셀로비오시드 설페이트인 화합물.
- 대상체에게 치료학적 유효량의 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하여, 세포외 히스톤 매개된 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
- 제10항에 있어서, 세포외 히스톤 매개된 질환이 (a) 예를 들면, 패혈증 (박테리아, 바이러스, 진균, 기생충, 프리온 유발 패혈증 포함)과 같은 감염, 또는 수술, 외상, 출혈, 화상, 급성 췌장염 및 급성 신장 손상을 포함한 비감염성 유도인자에 대한 전신 염증 반응; (b) 심장 및 이식 관련 IRI를 포함하는, 예를 들어 죽상동맥경화증, 혈관의 자발적 파열, 혈관에 대한 외상성 손상으로 인한 동맥 폐색 후의 국소 조직 수준의 저산소증; 또는 예를 들면, 급성 호흡 곤란 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 약물-매개 조직 손상과 같은 질병을 포함하는, 예를 들어, 익사, 가스 노출 또는 심호흡 정지로 인한 호흡 정지 후의 전신 수준의 저산소증; (c) 지혈 또는 혈관 폐색, 예를 들면, 심혈관 질환 또는 만성 심혈관 질환, 예를 들어, 죽상동맥경화증, 응고 및 혈전증 (예를 들어, 심부 정맥 혈전증 (deep vein thrombosis)); (d) 자가면역 질환 상태 및 염증성 질환 상태, 예를 들면, 다발성 경화증 (multiple sclerosis), 과염증성 질환 상태 (hyper-inflammatory disease state), 전신 홍반성 루푸스 (systemic lupus erythematosus), 척추관절병증 (spondyloarthropathy), 강직성 척추염 (ankylosing spondylitis), 건선성 관절염 (psoriatic arthritis), 반응성 관절염 (reactive arthritis), 장병성 관절염 (enteropathic arthritis), 궤양성 대장염 (ulcerative colitis), 크론병 (Crohn's disease), 과민성 장 질환 (irritable bowel disease), 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis), 소아 류마티스 관절염 (juvenile rheumatoid arthritis), 항-호중구 세포질 항체 (anti-neutrophil cytoplasmic antibody; ANCA) 관련 혈관염 (AAV), 예를 들어 작은 혈관의 파괴와 염증을 특징으로 하는, 다발혈관염 (polyangiitis)을 동반한 육아종증 (granulomatosis), 다발혈관염과 현미경 다발혈관염 (microscopic polyangiitis)을 동반한 호산성 육아종증 (eosinophilic granulomatosis)), 가족성 지중해 열 (familial Mediterranean fever), 근위축성 측삭 경화증 (amyotrophic lateral sclerosis), 쇼그렌 증후군 (Sjogren's syndrome), 초기 관절염 (early arthritis), 바이러스성 관절염 (viral arthritis), 건선 (psoriasis), 연령-관련 장기 섬유증 (age-related organ fibrosis), 특발성 폐 섬유증 (idiopathic pulmonary fibrosis), 소아 당뇨병 (I형), 당뇨병 (2형), 항인지질 증후군 (antiphospholipid syndrome) 및 다양한 중추 신경계 질환, 예를 들어, 헌팅턴병 (Huntington's disease)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 대상체에게 치료학적 유효량의 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하여, 대상체에서 패혈증, SIRS 또는 IRI, 또는 패혈증, SIRS 또는 IRI와 관련된 의학적 병태 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
- 제12항에 있어서, 패혈증, SIRS 또는 IRI, 또는 패혈증, SIRS 또는 IRI와 관련된 의학적 병태 또는 질환이 대상체에서 세포외 히스톤 매개된 병리에 의해 유발되고/되거나 매개되고/되거나 이를 수반하고/하거나 이와 관련되고, 상기 방법이 대상체에서 상기 패혈증, SIRS 또는 IRI 병태 또는 질환을 치료 또는 예방하기에 충분한 치료학적 유효량의 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여함을 포함하는 방법.
- 제11항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 의학적 병태 또는 질환이 대상체에서 세포외 히스톤의 방출에 의해 유발되고/되거나 매개되고/되거나 이를 수반하고/하거나 이와 관련되는 방법.
- 제11항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드의 치료학적 유효량이 대상체에서 세포외 히스톤 매개된 병리를 감소, 최소화 또는 억제시키기에 충분한 방법.
- 제15항에 있어서, 치료학적 유효량이 (i) 대상체에서 내피에 대해 세포독성이거나, (ii) 대상체에서 내피 기능장애에 기여하거나, (iii) 대상체에서 혈소판을 활성화시켜 응고를 개시하거나, (iv) 대상체에서 적혈구 취약성(red cell fragility) 및 이에 따른 빈혈을 유도하는 세포외 히스톤을 감소, 최소화 또는 억제시키기에 충분한 방법.
- 제11항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 치료학적 유효량의 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단일 용량으로 투여함을 포함하는 방법.
- 제11항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 치료학적 유효량의 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 다중 용량으로 투여함을 포함하는 방법.
- 제11항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 치료되는 의학적 병태 또는 질환에 대한 보조 치료로서의 항염증제, 항생제, 항바이러스제, 항진균제 또는 다른 형태의 의학적 조정(medical intervention)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 활성제를 동시에 또는 부수적으로 대상체에게 투여함을 추가로 포함하는 방법.
- 제19항에 있어서, 제2 활성제가 하나 이상의 항염증제(들)를 포함하는 방법.
- 제11항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 패혈증, SIRS 또는 IRI, 또는 패혈증, SIRS 또는 IRI와 관련된 의학적 병태 또는 질환을 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체에서 패혈증, SIRS 또는 IRI, 또는 패혈증, SIRS 또는 IRI와 관련된 의학적 병태 또는 질환을 치료함을 포함하는 방법.
- 제11항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 패혈증, SIRS 또는 IRI, 또는 패혈증, SIRS 또는 IRI와 관련된 의학적 병태 또는 질환을 발병할 위험이 있는 대상체에서 패혈증, SIRS 또는 IRI, 또는 패혈증, SIRS 또는 IRI와 관련된 의학적 병태 또는 질환을 예방함을 포함하는 방법.
- 적어도 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 치료학적 조성물.
- 적어도 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 패혈증, SIRS 또는 IRI, 또는 패혈증, SIRS 또는 IRI와 관련된 의학적 병태 또는 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 있어서의, 치료학적 유효량의 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
- 제25항에 있어서, 패혈증, 또는 패혈증, SIRS 또는 IRI와 관련된 의학적 병태 또는 질환이 대상체에서 세포외 히스톤 매개된 병리에 의해 유발되고/되거나 매개되고/되거나 이를 수반하고/하거나 이와 관련되는 용도.
- 제25항 또는 제26항에 있어서, 패혈증, SIRS 또는 IRI, 또는 의학적 병태 또는 질환이 대상체에서 세포외 히스톤의 방출에 의해 유발되고/되거나 매개되고/되거나 이를 수반하고/하거나 이와 관련되는 용도.
- 제27항에 있어서, 패혈증, SIRS 또는 IRI, 또는 의학적 병태 또는 질환이 대상체에서 감염 또는 염증 반응 후 세포외 히스톤의 방출에 의해 유발되고/되거나 매개되고/되거나 이를 수반하고/하거나 이와 관련되는 용도.
- 제25항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, 세포외 히스톤이 대상체에서 내피에 대해 세포독성이고/이거나 대상체에서 내피 기능장애에 기여하는 용도.
- 제24항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제가 대상체에서 세포외 히스톤 매개된 병리를 감소, 최소화 또는 억제시키는 용도.
- 제30항에 있어서, 약제가 대상체에서 내피에 대해 세포외 히스톤 매개된 병리를 감소, 최소화 또는 억제시키는 용도.
- 제25항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제가 대상체에게 단일 용량 투여를 위해 제형화되는 용도.
- 제25항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제가 대상체에게 다중 용량 투여를 위해 제형화되는 용도.
- 제25항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제가 패혈증, SIRS 또는 IRI, 또는 패혈증, SIRS 또는 IRI와 관련된 의학적 병태 또는 질환에 대한 보조 치료로서의 항염증제, 항생제, 항바이러스제, 항진균제 또는 다른 형태의 의학적 조정으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 활성제를 동시에 또는 부수적으로 대상체에게 투여하기 위해 제형화되는 용도.
- 제34항에 있어서, 제2 활성제가 하나 이상의 항염증제(들)를 포함하는 방법.
- 제25항 내지 제35항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제가 패혈증, SIRS 또는 IRI, 또는 패혈증, SIRS 또는 IRI와 관련된 의학적 병태 또는 질환을 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체에서 패혈증, SIRS 또는 IRI, 또는 패혈증, SIRS 또는 IRI와 관련된 의학적 병태 또는 질환을 치료하기 위한 것인 용도.
- 제25항 내지 제35항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제가 패혈증, SIRS 또는 IRI, 또는 패혈증, SIRS 또는 IRI와 관련된 의학적 병태 또는 질환을 발병할 위험이 있는 대상체에서 패혈증, SIRS 또는 IRI, 또는 패혈증, SIRS 또는 IRI와 관련된 의학적 병태 또는 질환을 치료하기 위한 것인 용도.
- 대상체에서 패혈증, SIRS 또는 IRI, 또는 패혈증, SIRS 또는 IRI와 관련된 의학적 병태 또는 질환의 치료 또는 예방에 있어서의, 치료학적 유효량의 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
- 제39항에 있어서, 패혈증, SIRS 또는 IRI, 또는 패혈증, SIRS 또는 IRI와 관련된 의학적 병태 또는 질환이 대상체에서 세포외 히스톤 매개된 병리에 의해 유발되고/되거나 매개되고/되거나 이를 수반하고/하거나 이와 관련되는 용도.
- 제38항 또는 제39항에 있어서, 패혈증, SIRS 또는 IRI, 또는 의학적 병태 또는 질환이 대상체에서 세포외 히스톤의 방출에 의해 유발되고/되거나 매개되고/되거나 이를 수반하고/하거나 이와 관련되는 용도.
- 제39항에 있어서, 패혈증, SIRS 또는 IRI, 또는 의학적 병태 또는 질환이 대상체에서 염증 또는 염증 반응 후 세포외 히스톤의 방출에 의해 유발되고/되거나 매개되고/되거나 이를 수반하고/하거나 이와 관련되는 용도.
- 제39항 내지 제41항 중의 어느 한 항에 있어서, 세포외 히스톤이 (i) 대상체에서 내피에 대해 세포독성이거나, (ii) 대상체에서 내피 기능장애에 기여하거나, (iii) 대상체에서 혈소판을 활성화시켜 응고를 개시하거나, (iv) 대상체에서 적혈구 취약성 및 이에 따른 빈혈을 유도하는 용도.
- 제38항 내지 제42항 중의 어느 한 항에 있어서, 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량이 대상체에서 세포외 히스톤 매개된 병리를 감소, 최소화 또는 억제시키기에 충분하고/하거나 상기 용도가 대상체에서 세포외 히스톤 매개된 병리를 감소, 최소화 또는 억제시키는 용도.
- 제43항에 있어서, 치료학적 유효량이 대상체에서 내피에 대한 세포외 히스톤 매개된 병리를 감소, 최소화 또는 억제시키기에 충분하고/하거나 상기 용도가 대상체에서 내피에 대한 세포외 히스톤 매개된 병리를 감소, 최소화 또는 억제시키는 용도.
- 제38항 내지 제44항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 용도가 대상체에서 패혈증, SIRS 또는 IRI, 또는 패혈증, SIRS 또는 IRI와 관련된 의학적 병태 또는 질환의 치료 또는 예방에 있어서의, 치료학적 유효량의 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 단일 용량의 사용을 포함하는 용도.
- 제38항 내지 제44항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 용도가 대상체에서 패혈증, SIRS 또는 IRI, 또는 패혈증, SIRS 또는 IRI와 관련된 의학적 병태 또는 질환의 치료 또는 예방에 있어서의, 치료학적 유효량의 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 다중 용량의 사용을 포함하는 용도.
- 제38항 내지 제46항 중의 어느 한 항에 있어서, 치료학적 유효량의 환원 말단에서 작은 비하전된 글리코시드로 연결된 치환체로 개질된 다가음이온성 황산화 셀로비오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 패혈증, SIRS 또는 IRI, 또는 패혈증, SIRS 또는 IRI와 관련된 의학적 병태 또는 질환에 대한 보조 치료로서의 항염증제, 항생제, 항바이러스제, 항진균제 또는 다른 형태의 의학적 조정으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 일정량의 제2 활성제의 사용을 포함하는 용도.
- 제47항에 있어서, 제2 활성제가 하나 이상의 항염증제(들)를 포함하는 용도.
- 제38항 내지 제48항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 용도가 패혈증, SIRS 또는 IRI, 또는 패혈증, SIRS 또는 IRI와 관련된 의학적 병태 또는 질환을 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체에서 패혈증, SIRS 또는 IRI, 또는 패혈증, SIRS 또는 IRI와 관련된 의학적 병태 또는 질환을 치료함을 포함하는 용도.
- 제38항 내지 제48항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 용도가 패혈증, SIRS 또는 IRI, 또는 패혈증, SIRS 또는 IRI와 관련된 의학적 병태 또는 질환을 발병할 위험이 있는 대상체에서 패혈증, SIRS 또는 IRI, 또는 패혈증, SIRS 또는 IRI와 관련된 의학적 병태 또는 질환을 예방함을 포함하는 용도.
- 치료가 패혈증, SIRS 또는 IRI, 또는 패혈증, SIRS 또는 IRI와 관련된 의학적 병태 또는 질환을 개선함을 포함하는, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제10항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따르는 방법 또는 제23항에 따르는 치료제 또는 제24항에 따르는 약제학적 조성물 또는 제25항 내지 제50항 중의 어느 한 항에 따르는 용도.
- 치료가 패혈증, SIRS 또는 IRI, 또는 패혈증, SIRS 또는 IRI와 관련된 의학적 병태 또는 질환을 억제함을 포함하는, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제10항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 따르는 방법 또는 제23항에 따르는 치료제 또는 제25항에 따르는 약제학적 조성물 또는 제25항 내지 제50항 중의 어느 한 항에 따르는 용도.
- 패혈증, SIRS 또는 IRI와 관련된 의학적 병태 또는 질환이 비-패혈증, -SIRS 또는 -IRI 질환 상태인, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제10항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 따르는 방법 또는 제23항에 따르는 치료제 또는 제24항에 따르는 약제학적 조성물 또는 제25항 내지 제50항 중의 어느 한 항에 따르는 용도.
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