CN117462563A - 用于治疗和预防细胞外组蛋白介导的病理的化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于抑制受试者中细胞外组蛋白的病理活性的化合物和方法。特别地,本发明涉及用于抑制或改善细胞外组蛋白介导的疾病(例如脓毒症、全身性免疫应答综合症(SIRS)和局部缺血再灌注损伤(IRI))的化合物、用途和方法。更具体地,本发明涉及在其还原末端用小的不带电荷的糖苷连接的取代基改性的聚阴离子硫酸化纤维二糖苷的方法和用途,其中取代基的存在导致分子具有高化学稳定性而不影响该分子有效治疗细胞外组蛋白介导的疾病的能力。例如,本发明涉及β‑O‑甲基纤维二糖苷硫酸盐(mCBS)或其药学上可接受的盐(例如mCBS.Na)在治疗受试者中一系列细胞外组蛋白介导的疾病中的方法和用途。
Description
本申请是申请号为201880080079.X,申请日为2018年12月14日,发明名称为“用于治疗和预防细胞外组蛋白介导的病理的化合物”的中国专利申请的分案申请,其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及用于抑制受试者中细胞外组蛋白的病理活性的化合物和方法。特别地,本发明涉及用于抑制或改善细胞外组蛋白介导的疾病(例如脓毒症、全身性免疫应答综合症(SIRS)和局部缺血再灌注损伤(IRI))的化合物、用途和方法。更具体地,本发明涉及在其还原末端用小的不带电荷的糖苷连接的取代基改性的聚阴离子硫酸化纤维二糖苷的方法和用途,其中取代基的存在导致分子具有高化学稳定性而不影响该分子有效治疗细胞外组蛋白介导的疾病的能力。例如,本发明涉及β-O-甲基纤维二糖苷硫酸盐(mCBS)或其药学上可接受的盐(例如mCBS.Na)在治疗受试者中一系列细胞外组蛋白介导的疾病中的方法和用途。
背景技术
组蛋白是小碱性蛋白质,其在细胞核中起作用,通过与DNA络合形成核小体来调节基因表达,从而组装成染色质结构。除了核内功能外,Xu等人(Nat Med.2009.15:1318-21)还报道了响应炎症过程释放的组蛋白具有细胞毒活性,其中细胞外组蛋白充当脓毒症中内皮细胞功能障碍、器官衰竭和死亡的介体。
现在,当组蛋白从细胞核转移到核外空间时,组蛋白也被认为是内源性危险信号或DAMP。它们通常在免疫细胞、小脑神经元、雪旺氏细胞和小胶质细胞的细胞表面或细胞质中检测到,以应对压力,并已通过激活Toll样受体和炎症小体途径引起全身性炎症和毒性反应。循环组蛋白和核小体水平的升高已牵涉多种病理生理过程和疾病进展,包括自身免疫性疾病、炎性疾病和癌症,支持了细胞外组蛋白在许多人类疾病中的作用。
近来已经进行了几次尝试以找到针对由细胞外组蛋白介导的疾病的有效的新疗法。例如,已经做出了巨大的努力来产生抗炎症关键介体的单克隆抗体,但是事实证明,这些在临床上是无效的,并且还发现具有危险的副作用,特别是在脓毒症患者中。
已经发现抗组蛋白治疗,例如中和抗体、活化的蛋白C、重组血栓调节蛋白和肝素,可以保护小鼠免于致命的内毒素血症、脓毒症、局部缺血/再灌注损伤、创伤、胰腺炎、腹膜炎、中风、凝血和血栓形成,但是由于缺乏功效或不可接受的副作用而临床价值有限。例如,纯化的人凝血因子,例如活化蛋白C(APC)、包括重组人APC(例如),几乎没有临床影响。有以下几个原因。原因之一包括APC的抗凝血活性,这会导致出血风险增加,从而将APC药物排除在SIRS的治疗中,而SIRS可能会在手术后或创伤后发生。出于同样的原因,基于APC的治疗剂不能用于脓毒症,而脓毒症发生在出血风险高的白血病患者中。此外,随着脓毒症的迅速发展,APC的相对慢的作用方式是不利的。实际上,由于缺乏功效,/>已于2011年10月25日停售。
因此,尽管做出了这些努力,但是由细胞外组蛋白介导的疾病仍未得到治疗,而成为人类中存在的最使人衰弱和致命的疾病。因此,它们得到了重要的临床关注。
在美国专利号9,226,939中公开了已经用途于治疗由细胞外组蛋白介导的医学病症或疾病(例如脓毒症)的一类化合物。该美国专利涉及一种抑制受试者的细胞外组蛋白的细胞毒活性的方法的发明,该方法需要向受试者施用有效量的聚阴离子。该美国专利公开了多种结构上非常不同的聚阴离子。
在这种对细胞外组蛋白在多种疾病中的作用的日益认识的背景下,开发了本发明。
发明内容
响应于炎症激发而释放的细胞外组蛋白是促成内皮功能障碍、器官衰竭和细胞死亡(特别是在脓毒症期间)的介体。本发明基于以下发现:选择的高度稳定的聚阴离子化合物可与组蛋白发生静电相互作用,以中和这些分子的细胞病变、红细胞破坏、血小板活化和促凝特性。在活体动物的循环中,这种聚阴离子分子与细胞外组蛋白的复合提供了至少改善细胞外组蛋白的细胞毒性活性的手段。
特别地,发明人已经确定某些硫酸化二糖可有效中和组蛋白的这些病理作用。例如,在其还原末端用小的不带电荷的糖苷连接的取代基改性的聚阴离子硫酸化纤维二糖苷提供了一种化学稳定的聚阴离子,该聚阴离子还能够为细胞外组蛋白介导的疾病(例如脓毒症、SIRS和IRI和至少减轻患者的这些病症)提供高效的治疗。
本发明人还已经确定,本发明的化合物提供了用于细胞外组蛋白介导的疾病的诊断、预后和处理的方法。
本发明还基于发明人的发现,在其还原末端用小的不带电荷的糖苷连接的取代基改性的聚阴离子硫酸化纤维二糖苷以浓度依赖性方式保护内皮细胞免受细胞外组蛋白的细胞毒性,并减少甚至逆转组蛋白诱导的损伤,例如红细胞聚集和裂解,并防止细胞损伤和器官功能异常,例如在脓毒症、SIRS和IRI受试者中。
具有化学稳定性的在其还原末端用小的不带电荷的取代基改性的硫酸纤维二糖苷的用途提出或提供了在治疗遭受组蛋白介导的病理的患者和/或防止组蛋白介导的病理在高危患者中发生的领域中的新的通用原理。
在本发明的第一方面,提供了用于治疗或预防细胞外组蛋白介导的疾病的化合物,其中所述化合物包括在其还原末端用小的不带电荷的糖苷连接的取代基改性的聚阴离子硫酸化纤维二糖苷或其药学上可接受的盐。优选地,相对于在其还原末端被硫酸化的相同聚阴离子,存在于聚阴离子硫酸化纤维二糖苷的还原末端上的小的不带电荷的糖苷连接的取代基改善了聚阴离子的化学稳定性。
当本发明的化合物以治疗或药学有效量存在时,提供了用于改善、治疗或预防细胞外组蛋白介导的疾病的手段。
在本发明的一实施例中,所述改性的聚阴离子硫酸化纤维二糖苷具有以下通用结构:
R1为小的不带电荷的糖苷连接的取代基,例如O-或S-(C1-6)烷基;R2至R8均选自:(i)小的不带电荷的O-连接的取代基或(ii)硫酸根。
优选地,R1为O-或S-(C1-6)烷基。优选地,与在R1具有硫酸根的相同聚阴离子相比,R1提高聚阴离子的化学稳定性。
优选地,R2至R8均选自:(a)未改性的羟基;或(b)硫酸根。
更优选地,R1为甲氧基或乙氧基,R2至R8均为选自以下的硫酸根:O-硫酸盐或N-硫酸盐。
理想地,这类化合物具有高的净负电荷,即它是聚阴离子。
小的不带电荷的糖苷取代基(R1)的异头构型可以在α或β位置。优选地,小的不带电荷的取代基为β构型。
在本发明的高度优选形式中,该化合物是mCBS或其药学上可接受的盐,其是硫酸化的β-O-甲基纤维二糖苷二糖。举例来说,该化合物是β-O-甲基纤维二糖苷硫酸盐的钠盐,即β-O-甲基纤维二糖苷硫酸钠(mCBS.Na)。
mCBS相对于CBS是高度稳定的,并且在高浓度下具有良好的耐受性。它具有最小的抗凝作用,并能够减少组蛋白引起的血浆凝结扰动。mCBS的抗凝活性比低分子量肝素低110倍,比普通肝素低750倍。
在本发明的第二方面,提供了一种用于(治疗性或预防性地)治疗受试者中涉及细胞外组蛋白的医学病症或疾病的方法,该方法包括:向受试者施用治疗或药学上有效量的在其还原末端用小的不带电荷的糖苷连接的取代基改性的聚阴离子硫酸化纤维二糖苷或其药学上可接受的盐。优选地,相对于在其还原末端被硫酸化的相同聚阴离子,存在于聚阴离子硫酸化纤维二糖苷的还原末端的小的不带电荷的糖苷连接的取代基改善了聚阴离子的化学稳定性。更优选地,改性的硫酸化纤维二糖苷是mCBS,或更特别地是其药学上可接受的盐,例如mCBS.Na。
例如,在本发明第二方面的一实施例中,提供了一种用于治疗或预防或改善受试者的脓毒症、SIRS或与脓毒症和/或SIRS有关的医学病症或疾病的方法,其中所述方法包括以下步骤:对受试者施用治疗或药学上有效量的在其还原末端用小的不带电荷的糖苷连接的取代基改性的聚阴离子硫酸化纤维二糖苷或其药学上可接受的盐。优选地,改性的硫酸化纤维二糖苷是mCBS,或更特别地是其药学上可接受的盐,例如mCBS.Na。
根据本发明的该实施例,脓毒症/SIRS治疗改善了脓毒症/SIRS或脓毒症脓毒症/SIRS病症或与其相关的疾病,从而允许医师施用其他药物来治疗继发病症。
在本发明的第二方面的另一实施例中,提供了一种用于治疗或预防或改善受试者的IRI或与IRI有关的医学病症或疾病的方法,其中所述方法包括以下步骤:对受试者施用治疗或药学上有效量的在其还原末端用小的不带电荷的糖苷连接的取代基改性的聚阴离子硫酸化纤维二糖苷或其药学上可接受的盐。优选地,改性的硫酸化纤维二糖苷是mCBS,或更特别地是其药学上可接受的盐,例如mCBS.Na。
在本发明的第三方面,提供了一种改善受试者中细胞外组蛋白积累的方法,所述方法包括向受试者施用治疗或药学上有效量的在其还原末端用小的不带电荷的糖苷连接的取代基改性的聚阴离子硫酸化纤维二糖苷或其药学上可接受的盐。优选地,相对于在其还原末端被硫酸化的相同的聚阴离子,存在于聚阴离子硫酸化纤维二糖苷的还原末端的小的不带电荷的糖苷连接的取代基改善了聚阴离子的化学稳定性。更优选地,改性的硫酸化纤维二糖苷是mCBS,或更特别地是其药学上可接受的盐,例如mCBS.Na。
例如,在本发明的第三方面的实施例中,该方法用于预防与细胞外组蛋白相关并发症例如脓毒症、SIRS或IRI相关的医学病症或疾病。
在根据本发明的第二或第三方面的某些示例性实施例中,所述方法可以进一步包括以下步骤:与经改性的硫酸化纤维二糖苷一起或与之同时向受试者施用治疗或药物有效量的第二活性剂、化合物或组合物,所述第二活性剂,化合物或组合物选自:抗炎剂、抗生素剂、抗病毒剂、抗真菌剂和/或任何其他形式的药物组合物中的一种或多种,其可治疗受试者患有或有患病风险的一种或多种病症。
根据本实施例,第二活性剂、化合物或组合物提供针对细胞外组蛋白相关并发症(例如脓毒症、SIRS或IRI)和/或针对与此类并发症相关的医学病症或疾病的治疗的辅助治疗。优选地,第二活性剂、化合物或组合物包含一种或多种抗炎剂。
优选地,第二活性剂提供了一种用于对患者所患疾病进行医学干预的手段,该手段与通过本发明的化合物治疗的病症有关或与之不同,所述第二活性剂为患者提供辅助治疗。
在本发明的第四方面,提供了一种用于治疗或预防受试者中与细胞外组蛋白细胞毒性有关的医学病症或疾病的方法,该方法包括以下步骤:向受试者施用治疗或药学上有效量的在其还原末端用小的不带电荷的糖苷连接的取代基改性的聚阴离子硫酸化纤维二糖苷或其药学上可接受的盐。优选地,相对于在其还原末端被硫酸化的相同聚阴离子,存在于聚阴离子硫酸化纤维二糖苷的还原末端的小的不带电荷的糖苷连接的取代基改善了聚阴离子的化学稳定性。更优选地,改性的硫酸化纤维二糖苷是mCBS,或更特别地是其药学上可接受的盐,例如mCBS.Na。
在本发明的第四方面的优选实施例中,该方法用于中和(i)对受试者的内皮细胞有毒性和/或(ii)导致受试者的内皮功能障碍的细胞外组蛋白。另外,或者,该方法用于治疗脓毒症或SIRS或IRI或与脓毒症、SIRS或IRI有关的疾病,该疾病是由受试者感染、炎症或缺氧或受试者体内任何感染、炎症或缺氧反应后细胞外组蛋白释放引起或介导的。
在本发明的第五方面,提供了用于治疗细胞外组蛋白相关并发症的治疗或药物组合物,其包括:至少一种在其还原末端用小的不带电荷的糖苷连接的取代基改性的聚阴离子硫酸化纤维二糖苷或其药学上可接受的盐。优选地,相对于在其还原末端被硫酸化的相同聚阴离子,存在于聚阴离子硫酸化纤维二糖苷的还原末端的小的不带电荷的糖苷连接的取代基改善了聚阴离子的化学稳定性。优选地,化合物以治疗或药学有效量存在于治疗或药物组合物中。该组合物还可包含治疗或药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。治疗或药物中的化合物为中性游离碱形式或盐形式。优选地,聚阴离子硫酸化纤维二糖苷化合物是mCBS,或更特别是β-O-甲基纤维二糖苷硫酸盐的钠盐。
在某些示例性实施例中,根据本发明的第五方面,所鉴定的组合物还可包含选自以下的第二活性剂、化合物或组合物:抗炎剂、抗生素剂、抗病毒剂、抗真菌剂和/或治疗受试者所遭受的一种或多种病症的任何其他形式的治疗或药物化合物中的一种或多种。
根据该实施例,第二活性剂、化合物或组合物期望提供脓毒症、SIRS或IRI、或与脓毒症、SIRS或IRI有关的医学病症或疾病的辅助疗法。优选地,第二活性剂、化合物或组合物包含一种或多种抗炎剂。
在本发明的第六方面,提供了治疗或药学有效量的在其还原末端用小的不带电荷的糖苷连接的取代基改性的聚阴离子硫酸化纤维二糖苷或其药学上可接受的盐在制备用于治疗涉及细胞外组蛋白的医学病症、疾病的药物中的用途。优选地,相对于在其还原末端被硫酸化的相同聚阴离子,存在于聚阴离子硫酸化纤维二糖苷的还原末端的小的不带电荷的糖苷连接的取代基改善了聚阴离子的化学稳定性。更优选地,改性的硫酸化纤维二糖苷是mCBS,或更特别地是其药学上可接受的盐,例如mCBS.Na。
例如,在本发明的第六方面的一实施例中,提供了治疗或药学有效量的在其还原末端用小的不带电荷的糖苷连接的取代基改性的聚阴离子硫酸化纤维二糖苷或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防脓毒症、SIRS或IRI、或与脓毒症、SIRS或IRI有关的医学病症或疾病的药物中的用途。优选地,改性的硫酸化纤维二糖苷是mCBS,或更特别地是其药学上可接受的盐,例如mCBS.Na。
在这种用途的一实施例中,该药物用于治疗受试者的脓毒症或SIRS或与脓毒症或SIRS相关的医学病症或疾病,其中治疗改善或抑制脓毒症或SIRS或与脓毒症或SIRS相关的医学病症或疾病。
在这种用途的一实施例中,该药物用于治疗受试者的IRI或与IRI相关的医学病症或疾病,其中治疗改善或抑制IRI或与IRI相关的医学病症或疾病。
在这种用途的又一实施例中,该药物用于中和细胞外组蛋白,所述细胞外组蛋白(i)对受试者的内皮细胞有细胞毒性,或(ii)导致受试者的内皮功能障碍,或(iii)通过活化受试者的血小板来引发凝血,或(iv)诱导受试者的红细胞脆性和导致的贫血。
在另一实施例中,制造的药物还可包含治疗或药学有效量的第二活性剂、化合物或组合物。根据该实施例,第二活性剂、化合物或组合物提供用于治疗涉及细胞外组蛋白的医学病症或疾病的辅助疗法。期望地,第二活性剂、化合物或组合物提供用于治疗脓毒症、SIRS或IRI、或与脓毒症、SIRS或IRI有关的医学病症或疾病辅助疗法。优选地,第二活性剂选自:抗炎剂、抗生素剂、抗病毒剂、抗真菌剂和/或治疗受试者所遭受的一种或多种病症的任何其他形式的治疗或药物化合物中的一种或多种。更优选地,第二活性剂、化合物或组合物包含一种或多种抗炎剂。
当在本发明的任何方法中使用改性的硫酸化纤维二糖苷化合物时,该化合物可以单剂量制剂的形式施用或配制以施用至需要其的受试者。在某些替代实施例中,将改性的硫酸化纤维二糖苷化合物以多剂量制剂的形式施用或配制以施用至需要其的受试者。
其他目的、优点和新颖特征将在下面的描述中阐明,或者通过阅读附图和随后的几个非限制性实施例的详细描述,对于本领域技术人员将变得显而易见。
附图说明
参考以下附图,本公开将在优选实施例的以下描述中提供细节。
图1为通过HPLC测定,在5±3℃(图1A)、25±2℃/60%RH(图1B)和40±2℃/75%RH(图1C)储存时CBS与mCBS的稳定性比较。这些数字反映了mCBS和CBS相对于它们的起始量(在T=0时)的百分比变化。
图2是显示mCBS在人肝微粒体中的代谢稳定性的图示,如在允许的阶段I代谢条件下,在人肝微粒体存在下mCBS浓度(以μM为单位)的测量值(平均值±SEM)所示。
图3是显示mCBS在大鼠肝微粒体中的代谢稳定性的图示,如在允许的阶段I代谢条件下,在大鼠肝微粒体存在下mCBS浓度(以μM为单位)的测量值(平均值±SEM)所示。
图4是显示mCBS在狗肝微粒体中的代谢稳定性的图示,如在允许的阶段I代谢条件下,在狗肝微粒体存在下mCBS浓度(以μM为单位)的测量值(平均值±SEM)所示。
图5A-D提供了流式细胞仪输出的图示,图5E-G提供了共聚焦显微镜结果的图示,表明mCBS保护人微血管内皮细胞(HMEC)免受组蛋白损伤。用(A和E)水体积当量,(B和F)组蛋白400μg/mL,(C和G)mCBS100μg/mL+组蛋白400μg/mL或(D)mCBS25μg/mL+组蛋白400μg/mL处理培养的HMEC 60分钟,然后用钙黄绿素AM和PI染料标记,并使用流式细胞仪(A、B、C和D)或共聚焦显微镜(E、F和G)分析染料的摄取程度。象限中的数字表示每个象限中存在的细胞百分比。活细胞摄取钙黄绿素-AM(绿色),排除PI,而受损和死细胞摄取PI(红),无法保留钙黄绿素-AM。基于流式细胞术的测定法使用的是HMEC悬浮液(A-D),而共聚焦显微镜实验则使用了HMEC单层(E-G),其中HMEC的单层对组蛋白的损伤更为敏感。
图6是表明mCBS对组蛋白诱导的HMEC损伤的保护作用是浓度依赖性的。在添加浓度不断增加的mCBS之后,将培养的HMEC暴露于400μg/mL的组蛋白中,然后使用流式细胞仪分析钙黄绿素-AM(活菌)或PI(死菌)的摄取。死亡/活细胞表示为对照未处理细胞的百分比。误差棒代表SEM。
图7是表明mCBS可以逆转一部分暴露于组蛋白中的HMEC 1小时的损伤的图示。将培养的HMEC暴露于400μg/mL的组蛋白中60分钟,用mCBS(100μg/mL)处理10分钟,然后使用流式细胞仪分析PI摄取。细胞毒性表示为用组蛋白处理60分钟(+ve对照)的细胞摄取PI的百分比。误差棒代表SEM。
图8A-C提供了流式细胞术输出的图示,而D-F提供了扫描电子显微镜结果的图示,表明mCBS阻止了组蛋白诱导的RBC聚集。在未经处理(A和D),使用组蛋白(400μg/mL)孵育60分钟(B和E),用组蛋白(400μg/mL)处理60分钟(C和F),然后暴露于mCBS(200μg/mL)10分钟后,使用log FSC和log自体荧光(FL-1通道)参数通过流式细胞术分析分离的人RBC,或使用扫描电子显微镜观察分离的人RBC的聚集程度。
图9是说明mCBS以剂量依赖性方式抑制组蛋白诱导的RBC聚集的图示。如图8所示,将分离出的人类RBC暴露于不同浓度的组蛋白中(A组)60分钟,并通过自发荧光水平(FL-1)测量聚集程度。B组与A组相同,不同之处碍于在添加400μg/mL的组蛋白之前将不同浓度的mCBS添加至RBC中。误差棒代表SEM。星号表示与对照的显著差异(不存在组蛋白),P值<0001(****)。
图10是说明mCBS抑制组蛋白诱导的RBC脆性的图示,较高的剪切流速和剪切暴露的持续时间加剧了这种作用。将在60%盐溶液(生理盐水:水的比例为6:4)中稀释的分离的人RBC与浓度递增的组蛋白一起孵育60分钟,然后以40倍重复频率暴露于越来越快的流速(mm/s)(A)并以100mm/s的流速进行多次移液(B),或用不同浓度的mCBS处理(C),然后在机器人系统中暴露于400μg/mL组蛋白中60分钟,剪切流速为100mm/s,并进行40倍移液。然后测量来自每个样品的上清液在A540nm处的血红蛋白含量,作为RBC裂解程度的指示。误差棒代表SEM。星号表示与以前的处理有显著差异,P值分别为<05(*),<001(***)和<0001(****)。
图11是表明mCBS逆转了组蛋白诱导的RBC对裂解和聚集的敏感性的图示。在施加剪切力(100mm/s流速和40倍移液重复次数),并通过A540 nm测量上清液中的血红蛋白(A),用流式细胞仪通过FL1中的自发荧光水平测量和分析RBC聚集程度(B)之前,将分离的人RBC暴露于400μg/mL组蛋白中55分钟,然后将不同浓度的mCBS暴露5分钟。误差棒代表SEM。星号表示与对照处理差异显著(仅组蛋白,不存在mCBS),所有P值均<0001(****)。
图12显示mCBS需要高水平的硫酸化才能使其成为组蛋白介导的病理的有效抑制剂。a,与完全硫酸化(庚硫酸化)的mCBS相比,二、三、四和五硫化mCBS制剂的结构。b,抑制曲线显示只有五硫酸化的mCBS对HMEC-1抑制组蛋白介导的细胞毒性。c,当检查对组蛋白诱导的红细胞脆性的抑制作用时获得相似的结果。数据表示为平均值±s.e.m.(n=3)。
图13是证明组蛋白诱导血小板聚集和脱粒的图示,并且这些作用可以被mCBS和CBS抑制。(A)将分离的人血小板与不同浓度的组蛋白一起孵育1小时,然后使用FSC和SSC通过流式细胞术分析聚集,以区分单个血小板和聚集的血小板。B与A相同,但是在组蛋白(150μg/mL)之前加入了不同浓度的mCBS、CBS和未硫化的CB。(C)使用化学计量法(包括凝血酶作为阳性对照),在添加增加浓度的组蛋白后,分析全血中人血小板的脱颗粒(ATP释放)。D与C相同,不同之处在于,在加入组蛋白(400μg/mL)之前,先加入逐渐增加浓度的mCBS、CBS和未硫化的CB。误差棒代表SEM。
图14显示组蛋白介导的对细胞的细胞毒性不需要细胞表面硫酸乙酰肝素。a,用细菌肝素酶1、2和3(黄细菌来源的)或人血小板乙酰肝素酶处理悬浮液中的HMEC-1。然后确定未经处理(仅组蛋白)和肝素/乙酰肝素酶处理的HMEC-1对组蛋白介导的细胞毒性的敏感性。从HMEC-1中酶促去除硫酸乙酰肝素对细胞对组蛋白介导的细胞毒性的敏感性没有影响,对HMEC的生存力也没有任何影响(单独使用Hep'ase)。b,将野生型CHO-K1和GAG缺陷型pgsA-745CHO-K1悬浮液在37℃下孵育1小时,同时增加组蛋白的浓度,并通过流式细胞仪检测其杀死的细胞。在高组蛋白浓度下,不存在GAG只会导致细胞对组蛋白细胞毒性的敏感性小幅但显著降低。数据表示为平均值±s.e.m.(n=3)。*P≤0.05,**P<0.01(采用Sidak多重比较测试的双向ANOVA)。
图15显示组蛋白破坏脂质双层并诱导细胞Ca2+通量,其过程被mCBS和CBS阻断。a,单独暴露于组蛋白(HIS)(1μm)(n=47)或存在CBS(n=52)(10μM)的人工脂质双分子层的寿命。对照双层(n=125)包含RμR1离子通道蛋白。使用非参数Kruskal-Wallis检验计算的P值。b,使用Ca2+敏感染料Indo-1的代表性流式细胞仪图,显示添加组蛋白(100μg/mL)后Ca2+通量HMEC-1。c,mCBS(100μg/mL)对HMEC-1对组蛋白诱导的Ca2+通量的影响的时程。
图16是表明组蛋白减少血液凝固的图示。使用ROTEM全血凝结分析(A),在人类全血中添加增加的组蛋白浓度会导致所有测定(特别是NATEM和INTEM测定)中凝血时间的延长。(B)使用基于血浆的凝血测定法,活化的部分凝血活酶时间(APTT)证明了组蛋白对凝血的相同抗凝作用。误差棒代表SEM。
图17是显示ROTEM分析的硫酸化糖对全血凝固的作用的图示。(A)在进行NATEM(未激活)、EXTEM(外部途径激活)、INTEM(内部途径激活)和FIBTEM(通过中和血小板的外部途径激活)测定之前,全血立即用mCBS、硫酸麦芽三糖或硫酸三聚糖(200μg/mL)补充。数据表示凝结时间,表示为比水质控制倍数增加。(B)使用NATEM测定法分析了补充有不同浓度的mCBS、硫酸麦芽三糖或硫酸三聚糖的全血。C与B相同,不同之处在于数据代表20分钟时的血块大小。在50μg/mL和100μg/mL的两种三糖中未检测到凝结。误差棒代表SEM。
图18是说明mCBS与肝素和低分子量依诺肝素的抗凝作用的比较的图示。使用NATEM分析,在括号中指示的μg/mL浓度下添加肝素、依诺肝素、三糖、硫酸麦芽三糖和mCBS后,测量全血凝固。
图19是表明mCBS抑制组蛋白诱导的全血凝固扰动的图示。使用EXTEM分析,可以通过事先添加200μg/mL的mCBS来抑制400μg/mL和800μg/mL的组蛋白引起的凝血时间的延长。加入相同体积的水没有抑制作用。误差棒代表SEM。
图20是说明mCBS和CBS保护小鼠免受组蛋白诱导的器官损伤的图示。在静脉内注射50mg/kg组蛋白(或相当体积的PBS)之前10分钟,小鼠接受所示浓度的mCBS、CBS或未硫酸化的CB腹膜内注射(或相当体积的PBS)。4小时后眼眶取血,用于分析细胞损伤(LDH-乳酸脱氢酶)、肝功能不全(ALT-丙氨酸转氨酶)和肾功能不全(肌酐)的标志物。误差棒代表SEM。数据平均值±s.e.m.*P≤0.05、**P<0.01、***P<0.001、****P<0.0001(采用Dunnett多重比较检验的单向方差分析)。
图21是说明mCBS减少或防止组蛋白介导的循环白细胞、血小板和红细胞减少的图示。在静脉内注射50mg/kg组蛋白(或等体积的PBS)之前10分钟,小鼠接受腹膜内注射100mg/kg的mCBS(或等体积的PBS),然后在10min后经眼眶放血。使用ADVIA2120血液学系统分析全血的白细胞、血小板和红细胞数量以及血红蛋白浓度。误差棒代表SEM。星号表示与PBS+HIS对照的显著差异,P值分别为<01(**)、<001(***)(采用Dunnett多重比较测试的一种方差分析)。
图22显示mCBS保护大鼠免受中度脓毒症诱导的细胞损伤。在中度脓毒症的大鼠模型(A)中,显示了经mCBS处理(mCBS)和未处理(对照)的大鼠的存活率,并证明mCBS在中性脓毒症动物模型(B)中减少了细胞损伤(乳酸脱氢酶(LDH))。雄性Wistar大鼠(n=8/组)进行剖腹手术,盲肠结扎和穿刺(CLP),以刺激粪便腹膜炎和随后的脓毒症,然后在术后0、5和10小时通过腹腔注射用盐水(对照CLP)或50mg/kg的mCBS处理,并监测20小时。一旦大鼠达到严重的发病状态,将对其进行人道安乐死,并记录死亡。如A中mCBS处理的大鼠显示100%的存活率,以及B中mCBS治疗与对照组CLP组相比显著降低了循环LDH水平(统计分析:两尾,Student's t检验,p≤0.05)。
图23显示了CBS保护大鼠免受严重的脓毒症诱发的发病和器官损害。a,接受盲肠结扎和穿刺(CLP)并接受生理盐水(对照组)和CBS的大鼠(n=8/组)的存活率。通过对数秩(Mantel-Cox)测试获得的P值。b,分别通过ALT和肌酐血液水平测量的CLP大鼠的肝和肾损伤。
图24显示了CBS在心脏缺血再灌注损伤模型中减少了微血管阻塞和心肌坏死。CBS(n=6/组)对心脏IRI的影响,测量了左心室(LV)的缺血区(IZ)、微血管阻塞(MVO)和心肌坏死(梗塞区域)。
图25表明了mCBS改善了缺血再灌注后组织皮瓣的生存能力。从大鼠的腹部切除筋膜皮瓣(n=3-5/组),保持血管蒂完好无损,将饲管夹紧10小时,然后松开。在夹紧前,腹腔内注射mCBS(50mg/kg)或生理盐水5分钟,拆除夹紧后注射5分钟。监测大鼠72小时的总实验时间,在此期间术后24和48小时大鼠接受另外的化合物或盐水的腹腔注射。通过皮瓣坏死的程度(变黑或变红的区域)和显示的代表性照片在72小时确定皮瓣生存力。
图26显示了CBS可以防止组蛋白引起的深静脉血栓形成。将小鼠下腔静脉(IVC)(n=8/组)结扎至约10%通畅,之后,所有小鼠均通过尾静脉(10mg/kg)或等体积的生理盐水静脉注射组蛋白,然后在5分钟后静脉注射CBS(50mg/kg)或生理盐水。监测小鼠48小时,然后将它们重新麻醉,并除去在IVC狭窄远端发展的任何血栓进行分析。数据平均值±s.e.m.*P≤0.05。(通过Dunnett的多重比较测试进行方差分析)。
图27显示了多发性硬化模型中的mCBS活性。用MOG35-55/CFA/PT免疫C57Bl/6小鼠以诱导EAE。在第0-9天每天腹膜内给予单独的mCBS或PBS(载体)。免疫后17-35天内每天监测小鼠的疾病迹象。治疗的mCBS(n=36)和媒介物治疗(n=33),仅EAE诱导(n=14),未治疗的对照组(n=32)的平均临床评分。数据来自6个独立的合并实验。显示的是平均疾病得分+/-SEM。使用Sidak-Bonferroni方法确定统计显著性。
具体实施方式
本发明涉及具有高化学稳定性的改性的硫酸化纤维二糖苷化合物在治疗或预防受试者的细胞外组蛋白介导的疾病(例如脓毒症、SIRS或IRI)中的用途。这样的化合物可以改善或抑制或预防受试者的细胞外组蛋白的细胞毒性作用。
为了方便起见,以下各节大体概述了本文中使用的术语的各种含义。在该讨论之后,公开了示出本发明的一般示例性实施例,随后是提供更具体地示出本发明的各种示例性实施例的特性的特定示例。
通用
本领域技术人员将理解,在不脱离本文所描述的本发明的精神和范围的情况下,本文所描述的本发明可以进行除具体描述之外的变化和修改。本发明包括所有这样的变化和修改。本发明还包括说明书中单独或共同提及或指出的所有步骤、特征、组成和成分,以及所述步骤或特征的任何和所有组合或任何两个或更多个。功能上等效的产品、物质组成和方法显然在本文所述的本发明的范围内。
本文中引用的所有出版物、参考文献、文件、专利和专利申请,无论是上文还是下文,均通过引用全文并入本文,这意味着应阅读并考虑这些出版物、参考文献、文件、专利和专利申请作为本文的一部分。本文中所引用的任何出版物、参考文献、文件、专利和专利申请均未在本文中重复,仅出于简明原因。然而,引用本文提及的出版物、参考文献、文件、专利和专利申请是为了描述和公开在出版物中报道的并且可以与本发明结合使用的方案、试剂和产品。本文中的任何内容均不应解释为承认本发明由于在先发明或任何其他原因而无权早于此类公开。关于这些文件的日期或内容的所有陈述均基于申请人可获得的信息,并不构成对这些文件的日期或内容的正确性的承认。
本文提及的任何产品或在通过引用并入本文的任何文件中的任何制造商的说明、描述、产品规格和产品说明书,通过引用并入本文,并且可以在本发明的实践中采用。
本文使用的所选术语的定义可以在发明概述和本发明的详细描述中找到,并贯穿全文使用。除非另有定义,否则本文使用的所有其他科学和技术术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。如果术语的使用与此处提供的定义之间存在明显的差异,则以本说明书中提供的定义为准。
定义
除了在操作实施例中或在另外指出的地方,在本文中所有表达成分或反应条件的数量的数字在任何情况下均应理解为由术语“约”改性。例如,术语“约”当与百分比结合使用时可表示±10%。
除非上下文另外要求,或者说明书特别指出相反,在本文中作为单数的整数、步骤或元素列举的本发明的整数、步骤或元素清楚地涵盖了所述的整数、步骤或元素的单数形式和复数形式。在整个说明书中,除非另有说明或上下文另有要求,否则提及单个步骤、物质组成,一组步骤或一组物质组成应视为包含一个或多个(即一个或多个)或那些步骤、物质组成、一组步骤或一组物质组成。因此,如本文和所附权利要求书中所使用的,单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数引用,除非上下文另外明确指出。因此,例如,提及“在其还原末端用小的不带电荷的取代基改性的硫酸纤维二糖苷或其药学上可接受的盐”包括多种这样的改性的硫酸纤维二糖苷化合物或其多种盐,等等。
在整个说明书和权利要求中,除非上下文另外要求,单词“包括”或诸如“包括”的变体将被理解为暗示包括陈述的步骤或元素或整数或步骤组或元素或整数,但不排除任何其他步骤或元素或整数或一组步骤或元素或整数。
如本文中所使用的,术语“包括”以及诸如“包括”之类的变体也将被理解为非限制性的。
在本申请中,除非另有说明,否则“或”的使用表示“和/或”。
本文描述的发明可以包括一个或多个值范围(例如,大小、位移和场强等)。值的范围应理解为包括该范围内的所有值,包括定义范围的值,与该范围相邻的值,该值会导致与该值相邻的值(定义该范围的边界)的结果紧邻或相同或基本相同。例如,相关领域的技术人员将理解,范围的上限或下限的10%的变化可能是完全合适的,并且被本发明涵盖。更具体地,范围的上限或下限的变化将是5%或如本领域中公知的那样,以较大者为准。
如本文所用,术语“病症”、“疾病”或“疾病”(可互换使用)是指通过释放细胞外组蛋白介导的细胞外组蛋白相关并发症。
如本文所用,短语“细胞外组蛋白相关并发症”是指但不限于组蛋白介导的:(a)针对感染的全身性炎症反应,例如脓毒症(包括细菌、病毒、真菌、寄生虫、病毒引起的脓毒症),或针对非感染性诱因的全身性炎症反应,包括手术、创伤、出血、烧伤、急性胰腺炎和急性肾损伤;(b)由于动脉粥样硬化、血管自发性破裂、对血管的创伤性损伤以及包括与心脏和移植相关的IRI,导致的动脉阻塞后局部组织水平的缺氧;由于溺水、暴露于气体或心肺停止而导致呼吸停止后,以及包括疾病,例如急性呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病和药物介导的组织损伤,导致的全身水平的缺氧;(c)止血或血管阻塞,例如心血管疾病或慢性心血管疾病,例如动脉粥样硬化、凝血和血栓形成(例如深静脉血栓形成);(d)自身免疫性疾病状态和炎症性疾病状态,例如多发性硬化症、高炎症性疾病状态、系统性红斑狼疮、脊柱关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、反应性关节炎、肠病性关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠易激病、类风湿关节炎、青少年类风湿关节炎、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)、相关血管炎(AAV)(例如肉芽肿合并多血管炎、嗜酸性肉芽肿合并多血管炎和镜下性多血管炎),特征为小血管的破坏和发炎、家族性地中海热、肌萎缩性侧索硬化、干燥综合征、早期关节炎、病毒性关节炎、牛皮癣、与年龄有关的器官纤维化、特发性肺纤维化、少年糖尿病(I型)、糖尿病(2型)、抗磷脂综合症以及各种中枢神经系统疾病,例如亨廷顿氏病。
如本文所用,术语“脓毒症”在其含义内包括脓毒症疾病或病状的所有阶段,其由标准医学参考文献表征和/或本领域技术人员已知。例如,脓毒症包括严重的脓毒症、急性和慢性脓毒症和败血性休克。如本文所用的术语“脓毒症”还包括与感染相关的发作。本文使用的术语“SIRS”(系统性免疫反应综合征)包括与感染无关的发作,例如创伤、烧伤、胰腺炎、器官移植、手术、肿瘤治疗后的肿瘤溶解、围产期并发症和同种异体移植物的免疫抑制预防。
如本文所用,术语“与脓毒症或SIRS相关的病症”或“与脓毒症或SIRS相关的疾病”在其含义内包括与脓毒症或SIRS疾病或病症的任何或所有阶段直接或间接相关,源自或由其引起的所有体征和症状,这些疾病和病症以标准医学参考文献为特征和/或本领域技术人员已知。例如,与脓毒症或SIRS相关的医学病症或疾病包括与受试者的脓毒症或SIRS疾病或病症的任何或所有阶段相关的可能在受感染者或未受感染者中表现出来的由其引起或伴随其产生的以下一种或多种迹象或症状:动脉低血压、代谢性酸中毒、全身血管阻力降低、心率增加(心动过速)、呼吸频率增加(呼吸困难)、全身性或全身性炎症、白细胞计数升高或降低(白细胞增多症或白细胞减少症)、血液中细胞外组蛋白增加、器官功能障碍,例如急性器官功能障碍、循环系统功能障碍、多器官功能障碍综合征、弥散性血管内凝血(DIC)、纤维蛋白在一个或多个器官的微脉管系统中的沉积、发烧、精神错乱、肺炎、咳嗽、肺炎、肾脏感染、伴有肾脏感染的排尿疼痛和/或败血性休克。
如本文所用,术语“减少”或“抑制”通常全部用于表示减少统计学上显著的量。但是,为免生疑问,“减少”或“抑制”是指与参考水平相比降低了至少10%,例如在没有药物的情况下,减少至少约20%,或至少约30%,或至少约40%,或至少约50%,或至少约60%,或至少约70%,或至少约80%。
如本文所用,术语“改善”、“增加”、“增强”或“激活”通常都表示增加了静态显著量。为免生疑问,术语“改善”、“增加”、“增强”或“激活”是指与参考水平相比增加了至少10%,例如在没有药物的情况下,与参考水平相比,增加至少约20%,或至少约30%,或至少约40%,或至少约50%,或至少约60%,或至少约70%,或至少约80%,或至少约2倍,或至少约3倍,或至少约4倍,或至少约5倍,或至少约10倍,或增加2倍至10倍或更多倍。
如本文所用,术语“施用”是指通过一种方法或途径将组合物放置在受试者体内,该方法或途径导致该组合物至少部分地定位在所需部位,从而产生所需效果。本文所述的化合物或组合物可以通过本领域已知的任何适当途径施用,包括但不限于,口服或非肠道途径,包括静脉内、肌内、皮下、经皮、气道(气雾剂)、肺、鼻、直肠和局部(包括颊和舌下)给药。在某些实施例中,该化合物是在其还原末端被小的不带电荷的糖苷连接的取代基改性的聚阴离子硫酸化纤维二糖苷或其药学上可接受的盐。优选地,相对于在其还原末端被硫酸化的相同聚阴离子,存在于聚阴离子硫酸化纤维二糖苷的还原末端上的小的不带电荷的糖苷连接的取代基改善了聚阴离子的化学稳定性。当以上化合物存在于诸如治疗剂或治疗性组合物的组合物中时,将其制备用于肠胃外施用,或允许递送至靶位点的另一种其他方法。一些示例性的给药方式包括但不限于注射、输注、滴注、吸入或摄取。
如本文所用,术语“注射”包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、心室内、囊内、眼眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、荚膜下、蛛网膜下腔、脊柱内、脑脊髓、胸骨内注射和输注。在优选的实施例中,组合物通过静脉内输注或注射给药。
如本文所用,在本发明的上下文中,术语“治疗”等与本文所述的任何医学病症或疾病有关,是指缓解、减轻、改善、抑制、减慢、逆转或停止与这种医学病症或疾病相关的至少一种症状或并发症的进展、加重、恶化、进展、预期进展或严重程度。在一个实施例中,医学病症或疾病的症状减轻了至少5%、至少10%、至少20%、至少30%、至少40%或至少50%。
如本文所用,短语“有效量”、“治疗有效量”或“有效剂量”(在本文中可互换使用)在其含义内包括足以提供所需效果的本发明化合物或组合物的足够但无毒的量。所需化合物或组合物的确切数量因受试者而异,具体取决于因素,例如期望的效果、所治疗的物种、受试者的年龄和身体状况、所治疗疾病的严重程度、所给药的药剂、给药方式等。因此,不可能指定确切的“有效量”。然而,对于任何给定的情况,本领域普通技术人员可以仅使用常规实验来确定合适的有效量(剂量)。通常,治疗有效量可以随受试者的病史、年龄、病症、性别以及受试者中医学病症的严重性和类型以及其他药物活性剂的施用而变化。
如本文所用,在治疗或药物用途中提及化合物或组合物的使用将被理解为同样适用于人和非人的用途,例如兽医用途。因此,将理解,除非另有说明,否则,提及“患者”、“受试者”或“个体”(在本文中可互换使用)是指人类或非人类,例如具有社会、经济或研究重要性的任何物种的个体,包括但不限于哺乳动物、禽类、兔形、绵羊、牛、马、猪、猫、狗、灵长类和啮齿动物。更优选地,患者、受试者或个体是属于哺乳动物物种的动物。理想地,哺乳动物是人类或非人类的灵长类动物或伴侣动物,例如驯养的狗、猫、马、猴子、小鼠、大鼠、兔子、绵羊、山羊、牛或猪。在一个特别优选的实例中,患者、受试者或个体是人。
本文中使用的所选术语的定义可以在本发明的详细描述中找到并且贯穿全文使用。除非另有定义,否则本文使用的所有其他科学和技术术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
本发明的示例性实施例
仅出于说明本发明的目的而包括对本发明的随后的详细描述,并且不应该以任何方式将其理解为对本发明的广泛描述的限制,如上所述。
1.本发明的化合物
在本发明的第一方面,提供了用于治疗细胞外组蛋白介导的并发症的化合物,其中所述化合物包含:在其还原末端用小的不带电荷的糖苷连接的取代基改性的聚阴离子硫酸化纤维二糖苷或其药学上可接受的盐。相对于相同的聚阴离子,该取代基使分子具有较高的化学稳定性,但在其还原末端被硫酸化。优选地,这类化合物应具有高的净负电荷。
本发明的化合物可以预防性地(即,作为对医学程序的预防性预处理或在医学病症或疾病发生后的治疗过程中)改善细胞外组蛋白介导的并发症(例如脓毒症或局部缺血再灌注损伤)。
在本发明的实施例中,改性的聚阴离子硫酸化纤维二糖苷,具有以下通用结构:
R1为小的不带电荷的糖苷连接的取代基,例如O-或S-(C1-6)烷基;R2至R8均选自:(i)小的不带电荷的O-连接的取代基或(ii)硫酸根。
优选地,R1为O-或S-(C1-6)烷基。优选地,与在R1具有硫酸根的相同聚阴离子相比,R1提高聚阴离子的化学稳定性。
优选地,R2至R8均选自:(a)未改性的羟基;或(b)硫酸根。
更优选地,R1为甲氧基或乙氧基,R2至R8均为选自以下的硫酸根:O-硫酸盐或N-硫酸盐。
理想地,这类化合物具有高的净负电荷,即它是聚阴离子。
小的不带电荷的糖苷取代基(R1)的异头构型可以在α或β位置。优选地,小的不带电荷的取代基为β构型。
在本发明的高度优选形式中,该化合物是mCBS或其药学上可接受的盐,其是硫酸化的β-O-甲基纤维二糖苷二糖。举例来说,该化合物是β-O-甲基纤维二糖苷硫酸盐的钠盐,即β-O-甲基纤维二糖苷硫酸钠(mCBS.Na)。
mCBS相对于CBS是高度稳定的,并且在高浓度下具有良好的耐受性。它具有最小的抗凝作用,并能够减少组蛋白引起的血浆凝结扰动。mCBS的抗凝活性比低分子量肝素低110倍,比普通肝素低750倍。
相对于在其还原末端被硫酸化的相同聚阴离子而言,存在于聚阴离子硫酸化纤维二糖苷的还原末端的小的不带电荷的糖苷连接的取代基改善了聚阴离子的化学稳定性。
本文所用的化学稳定性代表本发明化合物抵抗变化的趋势(特别是在其自然环境中或暴露于空气、热、光、压力或其他自然条件下或由于内部反应而分解的趋势)。
如果在预期使用条件或正常环境条件下储存至少一个月后,相对于在其还原末端被硫酸化的同一聚阴离子而言,本发明化合物没有明显分解,则它是“稳定的”。
如果本发明化合物在预期使用条件或正常环境条件下储存至少一个月后失去3个或更多硫酸盐基团,则该化合物将明显分解。优选地,如果在预期的使用条件或正常的环境条件下,在至少一个月的储存之后,本发明的化合物失去了两个硫酸根基团,则该化合物将明显分解。最优选地,如果在预期的使用条件或正常的环境条件下,至少一个月的储存后,本发明的化合物失去了1个硫酸根基团,则该化合物将显著分解。
优选地,当本发明的化合物储存在缓冲至pH 7.5的磷酸盐制剂中并储存在2-8℃时,其化学稳定性至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24个月。更优选地,将化合物储存在缓冲至pH 7.5的磷酸盐制剂中并储存在约2-8℃,在6个月至2年的时间内测量稳定性。
如本文所用,短语“药学上可接受的盐”包括那些盐,在合理的医学判断范围内,该盐适合与人和低等动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应等,并且具有合理的收益/风险比。
药学上可接受的盐是本领域众所周知的。它们包括,例如酸加成盐(与蛋白质的游离氨基形成)。衍生自无机酸(例如盐酸或磷酸)或有机酸(例如柠檬酸、乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等)与蛋白质的自由羧基形成的盐也可以衍生自无机碱(例如,钠、钾、铵、钙或铁的氢氧化物)或有机碱(例如,异丙胺、三甲胺、组氨酸、普鲁卡因等)。
在本发明的优选形式中,本发明的改性的硫酸纤维二糖苷以可药用盐的形式存在。举例来说,该化合物是β-O-甲基纤维二糖苷硫酸盐的钠盐,即β-O-甲基纤维二糖苷硫酸钠(mCBS.Na)。
用于本发明的方法或组合物中的改性的硫酸纤维二糖苷化合物或其药学上可接受的盐可以通过本领域技术人员已知的方法来制备。例如,在Katrin C Probst and HansPeter Wessel,2001,J.Carbohydrate Chemistry,20(7&8):549-560中通常描述了制备在其还原末端用不带电荷的取代基修改性的硫酸化化合物的方法,其全部内容通过引用并入本文。
2.治疗方法
作为本发明的化合物和包括所述化合物的治疗或药物组合物可以改善或预防细胞外组蛋白的病理活性,作为本发明的第二方面,本发明提供了一种治疗或预防细胞外组蛋白相关并发症的方法,所述方法包括以下步骤:对受试者施用治疗或药学有效量的在其还原末端用小的不带电荷的糖苷连接的取代基改性的聚阴离子硫酸化纤维二糖苷或其药学上可接受的盐。优选地,相对于在其还原末端被硫酸化的相同的聚阴离子,存在于聚阴离子硫酸化纤维二糖苷的还原末端的小的不带电荷的糖苷连接的取代基改善了聚阴离子的化学稳定性。更优选地,改性的硫酸化纤维二糖苷是mCBS,或更特别地是其药学上可接受的盐,例如mCBS.Na。
进一步,在本发明的第三方面,提供了一种改善受试者中细胞外组蛋白积累的方法,所述方法包括向受试者施用治疗或药学上有效量的在其还原末端用小的不带电荷的糖苷连接的取代基改性的聚阴离子硫酸化纤维二糖苷或其药学上可接受的盐。优选地,相对于在其还原末端被硫酸化的相同的聚阴离子,存在于聚阴离子硫酸化纤维二糖苷的还原末端的小的不带电荷的糖苷连接的取代基改善了聚阴离子的化学稳定性。更优选地,改性的硫酸化纤维二糖苷是mCBS,或更特别地是其药学上可接受的盐,例如mCBS.Na。
如本发明的第二和第三方面所述,本发明考虑治疗或预防由组蛋白的释放和由此引起的细胞外毒性引起的多种不同的细胞外组蛋白疾病。根据本发明的这些方面,相应的方法可以用于治疗或预防患有以下疾病的受试者的细胞外组蛋白相关并发症:(a)针对感染的全身性炎症反应,例如脓毒症(包括细菌、病毒、真菌、寄生虫、病毒引起的脓毒症),或针对非感染性诱因的全身性炎症反应,包括手术、创伤、出血、烧伤、急性胰腺炎和急性肾损伤;(b)由于动脉粥样硬化、血管自发性破裂、对血管的创伤性损伤以及包括与心脏和移植相关的IRI,导致的动脉阻塞后局部组织水平的缺氧;由于溺水、暴露于气体或心肺停止而导致呼吸停止后,以及包括疾病,例如急性呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病和药物介导的组织损伤,导致的全身水平的缺氧;(c)止血或血管阻塞,例如心血管疾病或慢性心血管疾病,例如动脉粥样硬化、凝血和血栓形成(例如深静脉血栓形成);(d)自身免疫性疾病状态和炎症性疾病状态,例如多发性硬化症、高炎症性疾病状态、系统性红斑狼疮、脊柱关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、反应性关节炎、肠病性关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠易激病、类风湿关节炎、青少年类风湿关节炎、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)、相关血管炎(AAV)(例如肉芽肿合并多血管炎、嗜酸性肉芽肿合并多血管炎和镜下性多血管炎),特征为小血管的破坏和发炎、家族性地中海热、肌萎缩性侧索硬化、干燥综合征、早期关节炎、病毒性关节炎、牛皮癣、与年龄有关的器官纤维化、特发性肺纤维化、少年糖尿病(I型)、糖尿病(2型)、抗磷脂综合症以及各种中枢神经系统疾病,例如亨廷顿氏病。
在本发明的第二或第三方面的一实施例中,各个方法可进一步包括与本发明的化合物同时给予受试者第二种治疗剂(例如抗炎剂、抗生素剂、抗病毒剂、抗真菌剂或其他形式的医学干预措施)),其与本发明的化合物不同,为受试者正在或可能遭受的病症提供辅助治疗。
优选地,作为本发明这些方面的实例,各个方法提供了用于治疗或预防受试者的脓毒症或SIRS或与脓毒症或SIRS相关的医学病症或疾病的手段。作为本发明这些方面的另一示例,各个方法提供了一种用于治疗或预防受试者的IRI或与IRI有关的医学病症或疾病的手段。
优选地,该方法充分地改善了医学病症或疾病状态,以允许医师施用其他药物来治疗继发性病症。因此,本发明还包括对受试者施用治疗有效量的在其还原末端用小的不带电荷的糖苷连接的取代基改性的聚阴离子硫酸化纤维二糖苷或其药学上可接受的盐,以改善患者的细胞外组蛋白相关并发症。
在根据本发明的第二或第三方面的某些示例性实施例中,所识别的方法可以进一步包括以下步骤:与改性的硫酸化纤维二糖苷一起或与之同时给予治疗或药学有效量的第二活性剂、化合物或组合物,选自以下的一种或多种:抗炎剂、抗生素剂、抗病毒剂、抗真菌剂和/或任何其他形式的药物组合物,所述药物组合物可治疗受试者患有或有患病风险的一种或多种病症。
根据该实施例,第二活性剂、化合物或组合物提供针对细胞外组蛋白相关并发症(例如脓毒症、SIRS或IRI)和/或针对与此类并发症相关的医学病症或疾病的治疗的辅助治疗。优选地,第二活性剂、化合物或组合物包含一种或多种抗炎剂。
优选地,第二活性剂提供了一种用于对患者所患疾病进行医学干预的手段,该手段与通过本发明的化合物治疗的医学疾病有关或不同,所述第二种活性剂为患者提供了辅助治疗。
本文公开的本发明的治疗剂和/或药物组合物可以治疗性或预防性地施用。在治疗用途中,将化合物和组合物以足以治愈或至少部分抑制其症状的量施用于已经患有细胞外组蛋白相关并发症或与细胞外组蛋白相关并发症相关的疾病的患者。化合物或组合物应以足以以单剂量或作为治疗方案(例如多剂量治疗方案)的一部分有效治疗患者的量的活性化合物提供。在预防性用途中,将本发明的化合物和组合物以足以至少部分地抑制疾病的症状和/或并发症的量向有发生与细胞外组蛋白相关的并发症相关的疾病的风险的受试者给药。
在本发明的第四方面,提供了一种用于在受试者中治疗或预防与细胞外组蛋白介导的病理相关的医学病症、疾病或疾病的方法,所述方法包括以下步骤:向所述受试者施用治疗或药学有效量的在其还原末端用小的不带电荷的糖苷连接的取代基改性的聚阴离子硫酸化纤维二糖苷或其药学上可接受的盐。
优选地,硫酸化纤维二糖苷是β-O-甲基纤维二糖苷硫酸盐(mCBS)或其药学上可接受的盐。
在一个优选的示例中,该方法用于治疗细胞外组蛋白,所述细胞外组蛋白(i)对受试者的内皮细胞有细胞毒性,或(ii)导致受试者的内皮功能障碍,或(iii)通过活化受试者的血小板来引发凝血,或(iv)诱导受试者的红细胞脆性和导致的贫血。
根据本文所述的任何方面、实施例或示例,在本发明的高度优选的示例性形式中,本发明的化合物用于治疗或预防以下讨论的疾病或病症中的一种或多种。
A.脓毒症
脓毒症(包括脓毒症性休克)是对感染的系统性反应,特征为动脉低血压、代谢性酸中毒、全身血管阻力降低、呼吸困难和器官功能障碍。脓毒症(包括败血性休克)也是对感染的全身性炎症反应,与多种宿主防御机制(包括细胞因子网络、白细胞以及补体和凝血纤维蛋白溶解系统)有关并由其激活。弥散性血管内凝血(DIC)和纤维蛋白广泛沉积在各个器官的微脉管系统中可能是脓毒症的早期表现。DIC是多器官衰竭综合征发展过程中的重要介体,并导致败血性休克患者预后不良。
引起脓毒症的免疫学反应是引起炎症和凝血途径广泛活化的全身性炎症反应。这可能会发展为循环系统功能障碍,即使在最佳治疗下,也可能导致多器官功能障碍综合征并最终导致死亡。
脓毒症的症状通常与潜在的感染过程有关,如果不及时治疗可表现为严重的脓毒症(患有急性器官功能障碍的脓毒症)或败血性休克(患有难治性动脉低血压的脓毒症)。如果满足两项或多项全身炎症反应综合征标准(例如,一般性炎症、发烧、白细胞计数升高(白细胞增多)以及心律加快(心动过速)和呼吸频率加快(呼吸急促)),而没有感染证据,可以简单地通过“SIRS”诊断患者,这是一种感染性炎症状态,会影响整个身体。
许多脓毒症患者在24-48小时内表现出快速下降。快速治疗对于有效的脓毒症治疗至关重要。不幸的是,感染类型的诊断需要微生物学分析以鉴定可能需要几天的病原体。因此,必须在不了解病原体的类型和种类并且不知道感染程度的情况下开始消除病原体的治疗(例如抗生素治疗)。本发明提供了这样的方法。
患有脓毒症的患者其血液中存在的细胞外组蛋白水平升高,并且这些蛋白质被认为是脓毒症病理的重要介体。
在本发明的第二、第三或第四方面的实施例中,提供了通过抑制细胞外组蛋白的细胞毒活性来治疗(预防性或治疗性)受试者中细胞外组蛋白相关脓毒症的方法,所述方法包括以下步骤:对受试者施用治疗或药学有效量的在其还原末端用小的不带电荷的糖苷连接的取代基改性的聚阴离子硫酸化纤维二糖苷或其药学上可接受的盐。优选地,相对于在其还原末端被硫酸化的相同聚阴离子,存在于聚阴离子硫酸化纤维二糖苷的还原末端的小的不带电荷的糖苷连接的取代基改善了聚阴离子的化学稳定性。更优选地,改性的硫酸化纤维二糖苷是mCBS,或更特别地是其药学上可接受的盐,例如mCBS.Na。
如本文所证明,本发明的化合物,特别是mCBS,阻断细胞外组蛋白的毒性作用,因此可用作脓毒症的治疗。
因此,本发明的化合物以及包括所述化合物的治疗或药物组合物提供改善脓毒症中细胞外组蛋白的细胞毒活性的方法,包括预处理(在医疗过程的情况下)和脓毒症发生后的治疗。
B.非感染性SIRS
非感染性全身性炎症反应综合征(SIRS)是一种影响全身的炎症状态。它是人体对非感染性侵略的反应。尽管SIRS的定义将其称为“炎症”反应,但实际上它具有促炎和消炎成分。
SIRS是与全身性炎症、器官功能障碍和器官衰竭有关的严重疾病。它是细胞因子风暴的一个子集,其中各种细胞因子的调节异常。SIRS也与脓毒症密切相关,在脓毒症中,患者符合SIRS标准并有可疑或已证实的感染。非感染性SIRS的原因包括,例如:外科手术引起的创伤、创伤性出血、烧伤和急性胰腺炎。
在本发明的第二、第三或第四方面的一实施例中,提供了一种通过抑制细胞外组蛋白的细胞毒活性来治疗(预防性或治疗性)受试者中细胞外组蛋白相关的非感染性SIRS的方法,所述方法包括以下步骤:对受试者施用治疗或药学有效量的在其还原末端用小的不带电荷的糖苷连接的取代基改性的聚阴离子硫酸化纤维二糖苷或其药学上可接受的盐。优选地,相对于在其还原末端被硫酸化的相同的聚阴离子,存在于聚阴离子硫酸化纤维二糖苷的还原末端的小的不带电荷的糖苷连接的取代基改善了聚阴离子的化学稳定性。更优选地,改性的硫酸化纤维二糖苷是mCBS,或更特别地是其药学上可接受的盐,例如mCBS.Na。
如本文所证明的,本发明的化合物,特别是mCBS,阻断细胞外组蛋白的毒性作用,因此可用作非感染性SIRS的治疗。
因此,本发明的化合物以及包括所述化合物的治疗或药物组合物提供一种改善非感染性SIRS中细胞外组蛋白蛋白细胞毒活性的方法,包括预处理(在医疗过程中)和发生非感染性SIRS后的治疗。
B.1创伤
身体创伤是严重的且会改变身体的身体伤害,例如肢体的挤压或截肢。
钝力创伤,是由钝物施加或施加于钝物的冲击或其他力引起的一种物理创伤,而穿透性创伤是其中皮肤或组织被物体刺穿的一种物理创伤。创伤也可以被描述为计划外的(例如意外事故)或计划内的手术。两者均可表现为轻度至严重的组织损伤、失血和/或休克,并且均可能导致SIRS,但也显著增加了随后感染和脓毒症的风险。
在没有感染的情况下,创伤或严重的细胞应激后,组蛋白被释放。例如,严重的非胸腔钝性创伤后血清组蛋白水平显著升高。血清组蛋白水平高与严重的并发症、发生率和预后不良呈正相关。在体外,外源性组蛋白可导致多种细胞因子(例如TNF-α、IL-6和IL-10)的产生和分泌,刺激髓过氧化物酶释放,并增加免疫和内皮细胞中的钙内流、部分介导组蛋白诱导的细胞毒性。在体内,在动物创伤模型中,组蛋白的给药还可以加速细胞因子的释放、内皮损伤、凝血激活和肺部损伤。
遭受创伤的患者的血液中存在的细胞外组蛋白水平可能升高,并且这些蛋白质被认为是创伤病理的重要介体。
在本发明的第二、第三或第四方面的一实施例中,提供了一种通过抑制细胞外组蛋白的细胞毒活性来治疗(预防性或治疗性)受试者细胞外组蛋白相关创伤的方法,所述方法包括以下步骤:对受试者施用治疗或药学有效量的在其还原末端用小的不带电荷的糖苷连接的取代基改性的聚阴离子硫酸化纤维二糖苷或其药学上可接受的盐。优选地,相对于在其还原末端被硫酸化的相同的聚阴离子,存在于聚阴离子硫酸化纤维二糖苷的还原末端的小的不带电荷的糖苷连接的取代基改善了聚阴离子的化学稳定性。更优选地,改性的硫酸化纤维二糖苷是mCBS,或更特别地是其药学上可接受的盐,例如mCBS.Na。
诸如mCBS之类的化合物可阻断细胞外组蛋白的毒性作用,从而可用作创伤患者的治疗。
因此,本发明的化合物以及包括所述化合物的治疗或药物组合物提供改善创伤中细胞外组蛋白的细胞毒活性的方法,包括预处理(在医疗过程中)和创伤发生后的治疗。
B.2.手术
手术在患者身上使用操作手册和仪器技术以研究和/或治疗诸如疾病或损伤的病理状况,以帮助改善身体功能或外观,或有时出于某些其他原因。本发明可以解决由手术引起的创伤,如下文进一步定义。
在本发明的第二、第三或第四方面的一实施例中,提供了一种通过抑制细胞外组蛋白的细胞毒活性来治疗(预防性或治疗性)受试者细胞外组蛋白相关的外科创伤的方法,所述方法包括以下步骤:对受试者施用治疗或药学有效量的在其还原末端用小的不带电荷的糖苷连接的取代基改性的聚阴离子硫酸化纤维二糖苷或其药学上可接受的盐。优选地,相对于在其还原末端被硫酸化的相同的聚阴离子,存在于聚阴离子硫酸化纤维二糖苷的还原末端的小的不带电荷的糖苷连接的取代基改善了聚阴离子的化学稳定性。更优选地,改性的硫酸化纤维二糖苷是mCBS,或更特别地是其药学上可接受的盐,例如mCBS.Na。
通常,当该过程涉及切割患者的组织或闭合先前持续的伤口时,该过程被认为是手术。可以将其他不一定属于此标准的过程(例如血管成形术或内窥镜检查)视为手术,如果它们涉及常见的手术过程或设置,例如使用无菌环境、麻醉、消毒条件、典型的外科器械以及缝合。所有形式的手术均被视为侵入性手术;所谓的非侵入性手术通常是指不穿透要处理的结构(例如,角膜的激光消融)或放射外科手术(例如,肿瘤的照射)的切除。
由于本发明的化合物以及包括所述化合物的治疗或药物组合物可以改善细胞外组蛋白的细胞毒活性,因此本发明提供了一种用于外科创伤的治疗方法,包括预处理(在医疗过程中)和发生外科损伤后的治疗。
B.3.创伤性出血
创伤性出血在伤害的广泛国际影响中占很大比例,造成很大一部分死亡,并在伤害中造成很大的发病率。尽管在院前护理方面存在差异,但创伤性出血的急性治疗在世界范围内相似,并遵循公认的已发布指南。重伤患者的护理分为四个阶段,通常是重叠的部分:复苏、手术和重症监护阶段。在创伤护理的所有阶段中,出血的诊断和控制应作为重中之重,对于出血性休克患者尤其重要。早期的出血控制尝试包括直接按压、按压敷料或止血带直接控制可见的严重出血源;稳定长骨和骨盆骨折;并保持病人温暖。在复苏阶段,应提供温暖的静脉输液,在手术控制出血之前进行降压复苏以及适当输血和血制品。在手术阶段,对出血和任何其他伤害进行手术控制,并提供额外的输血。最后,重症监护阶段提供术后支持和组织灌注。
由于本发明的化合物以及包括所述化合物的治疗或药物组合物,可以改善细胞外组蛋白的细胞毒活性,因此本发明提供了用于创伤性出血的治疗,包括预处理(在医疗过程中)和创伤性出血发生之后的治疗。
B.4.烧伤
烧伤可能是由热、冷、电、化学药品,摩擦或辐射引起的伤害。一级烧伤通常仅限于发红(红斑)、白色斑块和受伤部位的轻微疼痛。这些烧伤通常仅扩展到表皮。二级烧伤还充满透明液体,使皮肤表面出现水泡,视神经受累程度而定,或多或少会引起疼痛。二级烧伤累及浅层(乳头状)真皮,也可能累及深层(网状)真皮层。三级烧伤还会使皮肤焦化,并产生坚硬的皮革状焦油。焦痂是从身体的未受影响部位分离出来的痂。通常,也有紫色液体。这些类型的烧伤通常是无痛的,因为在烧伤部位神经末梢已被破坏。严重烧伤,特别是如果它们覆盖身体的大部分区域,可能会导致死亡;肺部有任何烧伤痕迹(例如,通过吸入烟雾)属于医疗紧急情况。
伤害皮肤下面的组织例如肌肉或骨骼的烧伤有时被归类为四级烧伤。这些烧伤可分为三个额外的级别:第四级烧伤导致皮肤无法挽回的损失;第五级烧伤导致肌肉无法挽回的损失;以及第六级烧伤导致骨骼烧焦。
各种烧伤导致细胞外组蛋白水平的增加,这又与毒性有关。如果毒性至少部分是由组蛋白的细胞外作用引起的,本发明试图使用本发明的药物组合物降低这种毒性,从而减少或减轻患者的不适,并允许更高剂量的治疗。
患有烧伤的患者的血液中存在的细胞外组蛋白水平可能升高,并且这些蛋白质被认为是烧伤病理的重要介体。
在本发明的第二或第三方面的实施例中,提供了一种改善由烧伤引起的组蛋白诱导的对受试者的细胞毒性的方法,所述方法包括以下步骤:对受试者施用治疗或药学有效量的在其还原末端用小的不带电荷的糖苷连接的取代基改性的聚阴离子硫酸化纤维二糖苷或其药学上可接受的盐。优选地,相对于在其还原末端被硫酸化的相同的聚阴离子,存在于聚阴离子硫酸化纤维二糖苷的还原末端的小的不带电荷的糖苷连接的取代基改善了聚阴离子的化学稳定性。更优选地,改性的硫酸化纤维二糖苷是mCBS,或更特别地是其药学上可接受的盐,例如mCBS.Na。
诸如mCBS的化合物可以阻断细胞外组蛋白的毒性作用,从而可用作烧伤患者的治疗。
因此,本发明的化合物以及包括所述化合物的治疗或药物组合物提供了改善受试者烧伤中细胞外组蛋白的细胞毒活性的手段。
B.5.急性胰腺炎
急性胰腺炎的特征在于通过无菌性炎症和腺泡细胞死亡(包括坏死和凋亡)引起的胰腺快速发作的炎症。在这方面,在活化的免疫细胞中细胞外组蛋白介导的HMGB1释放是造成HMGB1胰腺条件性基因敲除小鼠中1-精氨酸诱导的急性胰腺炎的原因。在广泛的核损伤和细胞死亡后,胰腺中HMGB1的丢失增加了组蛋白向循环中的释放。循环组蛋白募集巨噬细胞,导致巨噬细胞激活并进一步释放HMGB1。
取决于其严重性,尽管治疗,急性胰腺炎仍可具有严重的并发症和高死亡率。轻度病例通常可以通过保守措施或腹腔镜检查成功治疗,而重度病例则需要进行侵入性手术(通常不止一种干预措施)以控制疾病进程。
患有急性胰腺炎的患者的血液中存在的细胞外组蛋白水平可能升高,并且这些蛋白质被认为是急性胰腺炎病理的重要介体。
在本发明的第二、第三或第四方面的一实施例中,提供了一种通过抑制细胞外组蛋白的细胞毒活性来治疗(预防性或治疗性)受试者细胞外组蛋白相关的急性胰腺炎的方法,所述方法包括以下步骤:对受试者施用治疗或药学有效量的在其还原末端用小的不带电荷的糖苷连接的取代基改性的聚阴离子硫酸化纤维二糖苷或其药学上可接受的盐。优选地,相对于在其还原末端被硫酸化的相同的聚阴离子,存在于聚阴离子硫酸化纤维二糖苷的还原末端的小的不带电荷的糖苷连接的取代基改善了聚阴离子的化学稳定性。更优选地,改性的硫酸化纤维二糖苷是mCBS,或更特别地是其药学上可接受的盐,例如mCBS.Na。
诸如mCBS之类的化合物可以阻断细胞外组蛋白的毒性作用,从而可用作急性胰腺炎患者的治疗方法。
因此,本发明的化合物以及包括所述化合物的治疗或药物组合物提供改善急性胰腺炎中细胞外组蛋白蛋白的细胞毒活性的方法,包括预处理(在医疗过程的情况下)和发生急性胰腺炎后的治疗。
C.缺血-再灌注损伤
缺血再灌注损伤(包括与移植相关的缺血再灌注损伤)和药物介导的组织损伤导致无菌炎症,该过程在没有微生物的情况下发生。
缺血是对组织血液供应的限制,导致细胞代谢所需的氧气短缺。在长期缺血(60分钟或更长时间)中,次黄嘌呤形成为ATP代谢的分解产物。由于较高的氧气利用率,黄嘌呤脱氢酶被转化为黄嘌呤氧化酶。这种氧化导致分子氧被转化为高反应性的超氧化物和羟基自由基。黄嘌呤氧化酶还产生尿酸,它既可以充当氧化剂,也可以充当反应性物种(如过氧化物)的清除剂。在再灌注过程中产生的过量一氧化氮会与超氧化物反应,从而产生有效的反应物种过氧亚硝酸盐。这些自由基和活性氧会攻击细胞膜的脂质、蛋白质和糖胺聚糖,从而造成进一步的损害。它们还可以通过氧化还原信号启动特定的生物学过程。
再灌注损伤是指部分由于受损组织的炎症反应引起的损害。由新返回的血液携带到该区域的白细胞释放出许多炎症因子,例如白细胞介素以及自由基,以响应组织损伤。恢复的血流会重新引入细胞内的氧气,从而破坏细胞蛋白、DNA和质膜。对细胞膜的损害反过来又会导致释放更多的自由基。这种反应性物质间接地在氧化还原信号传导中起作用以开启细胞凋亡。白细胞还会在小毛细血管中积聚,阻塞它们并导致更多的局部缺血。
再灌注损伤在脑缺血级联中也起作用,其与中风和脑外伤有关。反复发作的缺血和再灌注损伤也被认为是导致慢性伤口如褥疮和糖尿病性足溃疡的形成和愈合的因素。持续的压力限制了血液供应并引起局部缺血,并且在再灌注期间发炎。随着该过程的重复,最终会损伤组织,足以引起伤口。
在具有肝、肾、肺和脑损伤的动物缺血再灌注模型中,血清组蛋白水平显著升高,表明组蛋白在无菌炎症调节中的重要作用。实际上,循环组蛋白是几种肝损伤模型中动物死亡的主要介体,包括伴刀豆球蛋白A触发的肝损伤,对乙酰氨基酚引起的肝毒性、肝I/R和急性肝衰竭。
一旦释放,组蛋白选择性地结合包括TLR2、TLR4和TLR927的Toll样受体(TLR)以产生促炎性细胞因子(例如,TNF-α和IL-6),这反过来会加速炎症反应和组织损伤。
细胞外组蛋白通过直接毒性或促炎作用不仅介导肝脏,而且介导急性肾损伤或缺血性中风。同样,TLR2和TLR4介导的信号通路(例如MyD88、NF-κB和有丝分裂原活化的蛋白激酶(MAPK))负责细胞外组蛋白介导的急性肾损伤。
组蛋白输注增加了脑梗塞的大小并加剧了中风的预后。在急性肺损伤(ALI)动物模型或患者的支气管肺泡灌洗液中,血清H3和H4水平显著增加。
集体地,细胞外组蛋白起DAMP的作用并介导无菌炎症和器官损伤。组蛋白释放和活性的抑制为组织损伤提供了一种治疗策略。
患有局部缺血再灌注损伤(包括与移植相关的局部缺血再灌注损伤)和药物介导的组织损伤的患者的血液中存在的细胞外组蛋白水平升高,这些蛋白被认为是缺血/再灌注和药物介导的组织损伤病理的重要介体。
在本发明的第二、第三或第四方面的一实施例中,提供了通过抑制细胞外组蛋白的细胞毒活性来治疗(预防性或治疗性)受试者中细胞外组蛋白相关的IRI和/或药物介导的组织损伤的方法,所述方法包括以下步骤:对受试者施用治疗或药学有效量的在其还原末端用小的不带电荷的糖苷连接的取代基改性的聚阴离子硫酸化纤维二糖苷或其药学上可接受的盐。优选地,相对于在其还原末端被硫酸化的相同的聚阴离子,存在于聚阴离子硫酸化纤维二糖苷的还原末端的小的不带电荷的糖苷连接的取代基改善了聚阴离子的化学稳定性。更优选地,改性的硫酸化纤维二糖苷是mCBS,或更特别地是其药学上可接受的盐,例如mCBS.Na。
诸如mCBS之类的化合物可以阻断细胞外组蛋白的毒性作用,因此可用作缺血/再灌注和药物介导的组织损伤患者的治疗。
因此,本发明的化合物以及包括所述化合物的治疗或药物组合物提供改善缺血/再灌注和药物介导的组织损伤中细胞外组蛋白的细胞毒性活性的方法,包括预处理(在医疗过程中)和缺血/再灌注和药物介导的组织损伤发生后的治疗。
D.凝血与血栓形成
凝血是血液形成血块的生物过程。精确的调节机制可防止异常凝结,从而导致出血(出血)或阻塞性凝血(血栓形成)的风险增加。例如,在小鼠中施用组蛋白会增加微血管血栓形成,并丧失血管屏障,从而导致多器官功能障碍和衰竭。
包括H1、H2A、H2B、H3和H4的组蛋白在体内和体外诱导血小板聚集和随后的血小板依赖性凝血酶形成。其中,H4对血小板活性的影响最大。组蛋白还可以诱导人血小板中的促凝血表型,从而增强凝血酶的生成并加速血液凝固过程。TLR2和TLR4通过激活信号传导途径(例如ERK、Akt、p38和NF-κB),诱导钙内流和募集纤维蛋白原来负责组蛋白介导的血小板活化。
组蛋白-DNA复合物增加了凝血酶的产生,而APC的施用中止了该过程。肝素和白蛋白在体外和体内中和组蛋白毒性以及组蛋白相关的血小板活化。此外,组蛋白输注会增加小鼠血浆中血友病因子的水平,这有助于血小板活化和随后的深静脉血栓形成。除血小板外,组蛋白还会破坏C-血栓调节蛋白系统。在血栓调节蛋白的存在下,外源性组蛋白剂量依赖性地增加血浆凝血酶的产生。有趣的是,重组血栓调节蛋白(rTM)已在日本被批准用于治疗弥散性血管内凝血的患者,它直接结合组蛋白并保护小鼠免受致命的血栓形成。rTM抗组蛋白毒性的保护作用是通过APC依赖性和非依赖性方式介导的。
患有由细胞外组蛋白引起的凝血和/或血栓形成的患者其血液中存在的细胞外组蛋白的水平增加,并且这些蛋白质被认为是凝血和/或血栓形成病理的重要介体。
在本发明的第二或第三方面的实施例中,提供了一种通过抑制细胞外组蛋白的细胞毒活性来治疗受试者的凝血和血栓形成的方法,所述方法包括以下步骤:对受试者施用治疗或药学有效量的在其还原末端用小的不带电荷的糖苷连接的取代基改性的聚阴离子硫酸化纤维二糖苷或其药学上可接受的盐。优选地,相对于在其还原末端被硫酸化的相同的聚阴离子,存在于聚阴离子硫酸化纤维二糖苷的还原末端的小的不带电荷的糖苷连接的取代基改善了聚阴离子的化学稳定性。更优选地,改性的硫酸化纤维二糖苷是mCBS,或更特别地是其药学上可接受的盐,例如mCBS.Na。
诸如mCBS的化合物可阻断细胞外组蛋白的毒性作用,从而可用作凝血和/或血栓形成患者的治疗。
因此,本发明的化合物以及包括所述化合物的治疗或药物组合物提供改善细胞外组蛋白在由细胞外组蛋白引起的凝结和/或血栓形成中的细胞毒性活性的方法,包括预处理(在医疗过程中)和发生凝结或血栓形成后的治疗。
E.自身免疫/炎性疾病
本发明涵盖了多种自身免疫和/或炎性疾病的治疗,例如多发性硬化症、脊椎关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、反应性关节炎、肠病性关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、肠易激病、类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、家族性地中海热、肌萎缩性侧索硬化症、干燥综合征、早期关节炎、病毒性关节炎或牛皮癣。这些疾病的诊断和治疗在文献中有充分记载。
组蛋白与多种自身免疫和自身炎性疾病有关,例如类风湿性关节炎、系统性狼疮、小血管性血管炎和输血相关疾病。除了在自身免疫性疾病中充当直接的自身抗原外,细胞外组蛋白还可以通过组蛋白-DNA复合物的形成防止DNA降解,从而增强自身免疫反应。另外,蛋白质精氨酸脱氨酶(例如PDA4)介导组蛋白的脱脂和瓜氨酸化,这反过来又增加了组蛋白的免疫原性。
患有自身免疫和/或炎性疾病的患者血液中存在的细胞外组蛋白水平升高,并且这些蛋白质被认为是自身免疫和/或炎性疾病病理的重要介体。
在本发明的第二或第三方面的一实施例中,提供了通过抑制细胞外组蛋白的细胞毒活性来治疗受试者的自身免疫和/或炎性疾病的方法,所述方法包括以下步骤:对受试者施用治疗或药学有效量的在其还原末端用小的不带电荷的糖苷连接的取代基改性的聚阴离子硫酸化纤维二糖苷或其药学上可接受的盐。优选地,相对于在其还原末端被硫酸化的相同的聚阴离子,存在于聚阴离子硫酸化纤维二糖苷的还原末端的小的不带电荷的糖苷连接的取代基改善了聚阴离子的化学稳定性。更优选地,改性的硫酸化纤维二糖苷是mCBS,或更特别地是其药学上可接受的盐,例如mCBS.Na。
诸如mCBS的化合物可以阻断细胞外组蛋白的毒性作用,从而可用作自身免疫和/或炎性疾病患者的治疗。
因此,本发明的化合物以及包括所述化合物的治疗或药物组合物提供改善细胞外组蛋白在自身免疫和/或炎性疾病中的细胞毒活性的方法,包括预处理(在医疗过程的情况下)和自身免疫和/或炎性疾病发生后的治疗。
F.急性呼吸窘迫综合征
急性呼吸窘迫综合征(ARDS),也称为呼吸窘迫综合征(RDS)或成人呼吸窘迫综合征(与IRDS相反)是对多种形式的肺损伤的严重反应。这是导致通透性肺水肿增加的最重要疾病。
ARDS是由多种直接和间接侵入引起的,其特征是肺实质发生炎症,导致气体交换受损,并伴随全身性释放炎症介体,从而引起炎症、低氧血症并经常导致多器官衰竭。这种情况危及生命,并且通常是致命的,通常需要机械通风并需要进入重症监护室。较轻的形式称为急性肺损伤(ALI),包括与输血相关的急性肺损伤(TRALI)。
ARDS可在受伤或急性疾病发作的24至48小时内发生。在这种情况下,患者通常会出现呼吸短促、呼吸急促以及与潜在原因(例如休克)有关的症状。长期疾病也可以引发疾病,例如疟疾。然后,ARDS可能在感染的特别急性病例发作后的某个时间发生。
患有ARDS的患者的血液中存在的细胞外组蛋白水平可能升高,并且这些蛋白质被认为是ARDS病理的重要介体。
在本发明的第二、第三或第四方面的一实施例中,提供了一种通过抑制细胞外组蛋白的细胞毒活性来治疗(预防性或治疗性)受试者中细胞外组蛋白相关的急性呼吸窘迫综合征的方法,所述方法包括以下步骤:对受试者施用治疗或药学有效量的在其还原末端用小的不带电荷的糖苷连接的取代基改性的聚阴离子硫酸化纤维二糖苷或其药学上可接受的盐。优选地,相对于在其还原末端被硫酸化的相同的聚阴离子,存在于聚阴离子硫酸化纤维二糖苷的还原末端的小的不带电荷的糖苷连接的取代基改善了聚阴离子的化学稳定性。更优选地,改性的硫酸化纤维二糖苷是mCBS,或更特别地是其药学上可接受的盐,例如mCBS.Na。
诸如mCBS的化合物可以阻断细胞外组蛋白的毒性作用,因此可用作ARDS患者的治疗方法。
因此,本发明的化合物以及包括所述化合物的治疗或药物组合物提供了改善ARDS中细胞外组蛋白蛋白的细胞毒活性的方法,包括预处理(在医疗过程中)和ARDS发生后的治疗。
G.心血管疾病
心血管疾病是指涉及心脏或血管(动脉和静脉)的疾病类别。尽管该术语从技术上讲是指影响心血管系统的任何疾病,但通常用于指代与动脉粥样硬化(动脉疾病)相关的疾病。这些情况具有相似的原因、机制和治疗方法。
心血管疾病的治疗取决于每个患者的疾病的具体形式,但是有效的治疗总是包括上述预防性生活方式的改变。降压药、阿司匹林和他汀类降胆固醇药等药物可能会有帮助。在某些情况下,可能需要进行手术或血管成形术才能重新打开、修复或更换受损的血管。
各种形式的心血管疾病包括动脉瘤、心绞痛、心律不齐、动脉粥样硬化、心肌病、脑血管疾病、先天性心脏病、充血性心力衰竭、心肌炎、瓣膜疾病、冠状动脉疾病、扩张型心肌病、舒张功能障碍、心内膜炎、高血压、肥厚型心肌病、硝基动脉瓣脱垂、心肌梗塞和静脉血栓栓塞。
患有组蛋白相关的心血管疾病的患者血液中存在的细胞外组蛋白水平升高,并且这些蛋白质被认为是组蛋白相关的心血管疾病病理的重要介体。
在本发明的第二、第三或第四方面的一实施例中,提供了通过抑制细胞外组蛋白的细胞毒活性来治疗(预防性或治疗性)受试者中细胞外组蛋白相关的心血管疾病的方法,所述方法包括以下步骤:对受试者施用治疗或药学有效量的在其还原末端用小的不带电荷的糖苷连接的取代基改性的聚阴离子硫酸化纤维二糖苷或其药学上可接受的盐。优选地,相对于在其还原末端被硫酸化的相同的聚阴离子,存在于聚阴离子硫酸化纤维二糖苷的还原末端的小的不带电荷的糖苷连接的取代基改善了聚阴离子的化学稳定性。更优选地,改性的硫酸化纤维二糖苷是mCBS,或更特别地是其药学上可接受的盐,例如mCBS.Na。
诸如mCBS的化合物可以阻断细胞外组蛋白的毒性作用,从而可用作组蛋白相关性心血管疾病患者的治疗方法。
因此,本发明的化合物以及包括所述化合物的治疗或药物组合物提供了改善细胞外组蛋白在组蛋白相关性心血管疾病中的细胞毒活性的方法,包括预处理(在医疗过程中)和组蛋白相关性心血管疾病发生后的治疗。
H.视网膜脱落
视网膜脱落是眼睛的疾病,其中视网膜的神经层从视网膜色素上皮剥离,通常由视网膜断裂或撕裂引起。视网膜脱落患者的眼睛中组蛋白的玻璃体内浓度高于正常眼睛。
细胞外组蛋白是有毒的,并且通过TLR4/MAPK(ERK1/2和p38)依赖性途径在体内和体外诱导IL-8产生。玻璃体透明质酸通过抑制组蛋白的扩散来降低组蛋白介导的毒性。因此,从垂死的视网膜释放的组蛋白可以充当DAMP,以诱导促炎性细胞因子释放并介导细胞毒性。
患有视网膜脱落的患者血液中存在的细胞外组蛋白水平升高,并且这些蛋白质被认为是视网膜脱落病理的重要介体。
在本发明的第二或第三方面的一实施例中,提供了一种通过抑制细胞外组蛋白的细胞毒活性来治疗受试者的视网膜脱落的方法,所述方法包括以下步骤:对受试者施用治疗或药学有效量的在其还原末端用小的不带电荷的糖苷连接的取代基改性的聚阴离子硫酸化纤维二糖苷或其药学上可接受的盐。优选地,相对于在其还原末端被硫酸化的相同的聚阴离子,存在于聚阴离子硫酸化纤维二糖苷的还原末端的小的不带电荷的糖苷连接的取代基改善了聚阴离子的化学稳定性。更优选地,改性的硫酸化纤维二糖苷是mCBS,或更特别地是其药学上可接受的盐,例如mCBS.Na。
诸如mCBS之类的化合物可阻断细胞外组蛋白的毒性作用,从而可用作视网膜脱落患者的治疗。
因此,本发明的化合物以及包括所述化合物的治疗或药物组合物提供了改善视网膜脱落中细胞外组蛋白的细胞毒性活性的方法,包括预处理(在医疗过程中)和发生视网膜脱落后的治疗。
因此,本发明的化合物以及包括所述化合物的治疗或药物组合物提供了改善烧伤受试者中细胞外组蛋白的细胞毒活性的手段。
I.纤维化
患有纤维化的患者血液中存在的细胞外组蛋白水平升高,并且这些蛋白质被认为是纤维化病理的重要介体。
在本发明的第二或第三方面的一实施例中,提供了改善组蛋白引起的细胞毒性引起的受试者纤维化的方法,所述方法包括以下步骤:对受试者施用治疗或药学有效量的在其还原末端用小的不带电荷的糖苷连接的取代基改性的聚阴离子硫酸化纤维二糖苷或其药学上可接受的盐。优选地,相对于在其还原末端被硫酸化的相同的聚阴离子,存在于聚阴离子硫酸化纤维二糖苷的还原末端的小的不带电荷的糖苷连接的取代基改善了聚阴离子的化学稳定性。更优选地,改性的硫酸化纤维二糖苷是mCBS,或更特别地是其药学上可接受的盐,例如mCBS.Na。
诸如mCBS的化合物可以阻断细胞外组蛋白的毒性作用,因此可用作纤维化患者的治疗。
因此,本发明的化合物以及包括所述化合物的治疗或药物组合物提供了改善受试者纤维化中细胞外组蛋白的细胞毒性活性的方法,包括预处理(在医疗过程的情况下)和发生纤维化后的治疗。
J.糖尿病
患有糖尿病的患者的血液中存在的胞外组蛋白水平可能升高,并且这些蛋白被认为是糖尿病病理的重要介体。
本发明提供了治疗糖尿病中与组蛋白相关的并发症(例如炎症和伤口愈合延迟)的方法。该方法包括向诊断为1型、1.5型或2型糖尿病的受试者施用治疗有效量的至少一种本发明的化合物。
在本发明的第二或第三方面的一实施例中,提供了一种改善受试者的糖尿病的方法,所述方法包括以下步骤:对受试者施用治疗或药学有效量的在其还原末端用小的不带电荷的糖苷连接的取代基改性的聚阴离子硫酸化纤维二糖苷或其药学上可接受的盐。优选地,相对于在其还原末端被硫酸化的相同的聚阴离子,存在于聚阴离子硫酸化纤维二糖苷的还原末端的小的不带电荷的糖苷连接的取代基改善了聚阴离子的化学稳定性。更优选地,改性的硫酸化纤维二糖苷是mCBS,或更特别地是其药学上可接受的盐,例如mCBS.Na。
诸如mCBS的化合物可以阻断细胞外组蛋白的毒性作用,从而可用作糖尿病患者的治疗方法。
在某些实施例中,具有组蛋白参与的糖尿病的症状是炎症。炎症的减少可以通过体格检查以及炎症标记物的存在来监测。
在某些实施例中,提供了一种治疗糖尿病的方法,它包括给予治疗有效量的用于治疗糖尿病的药物和至少一种本发明的化合物。用于治疗糖尿病的药物可以是胰岛素或选自以下双胍类药物的另一种药物:二甲双胍(葡萄糖)、二甲双胍液体药物(Riomet)、二甲双胍缓释剂(Glucophage XR、Fortamet、Glumetza)、磺酰脲类、格列美脲(Amaryl)、格列本脲(Diabeta、Micronase)、格列吡嗪(Glucotrol、Glucotrol XL)、微粉化的格列本脲(Glynase)、Meglitinides、Repaglinide(Prandin)、D-苯丙氨酸衍生物、那格列奈(Starlix)、噻唑烷二酮、吡格列酮(TZDs)、吡格列酮(Actos)、DPP-4抑制剂、西他列汀(Januvia)、沙格列汀(Onglyza)、利那列汀(Tradjenta)、α-葡萄糖苷酶、阿卡波糖(前糖)、米格列醇(糖基)、胆汁酸螯合剂、考来维仑(Welchol)、吡格列酮和二甲双胍(ActoplusMet)、格列本脲和二甲双胍(Glucovance)、格列吡嗪和二甲双胍(Metaglip)、西格列汀和二甲双胍(Janumet)、沙格列汀和二甲双胍(kombiglyze)、瑞格列奈和二甲双胍(Prandimet)和吡格列酮和格列美脲(Duetact)。
因此,本发明的化合物和包括所述化合物的治疗或药物组合物提供了改善受试者中糖尿病中细胞外组蛋白的细胞毒活性的手段。这样,本发明提供了一种用于受试者的糖尿病的治疗,包括预处理(在医疗过程的情况下)和发生糖尿病后的治疗。
K.化学疗法、放射疗法和细胞因子治疗的毒性
在癌症患者中,各种形式的癌症治疗,包括化学疗法、放射疗法和细胞因子,都与毒性有关,有时是严重的。就毒性至少部分地由组蛋白的细胞外作用引起的程度而言,本发明寻求使用本发明的药物组合物降低该毒性,从而减轻或减轻患者的不适,并允许更高剂量的治疗。
患有包括化学疗法、放射疗法和细胞因子疗法在内的各种形式的癌症疗法的副作用的患者,其血液中存在的细胞外组蛋白水平升高,并且这些蛋白质被认为是这些副作用的重要介体。
在本发明的第二或第三方面的一实施例中,提供了一种通过抑制细胞外组蛋白的细胞毒活性来改善受试者的各种形式的癌症疗法(包括化学疗法、放射疗法和细胞因子疗法)的副作用的方法,所述方法包括以下步骤:对受试者施用治疗或药学有效量的在其还原末端用小的不带电荷的糖苷连接的取代基改性的聚阴离子硫酸化纤维二糖苷或其药学上可接受的盐。优选地,相对于在其还原末端被硫酸化的相同的聚阴离子,存在于聚阴离子硫酸化纤维二糖苷的还原末端的小的不带电荷的糖苷连接的取代基改善了聚阴离子的化学稳定性。更优选地,改性的硫酸化纤维二糖苷是mCBS,或更特别地是其药学上可接受的盐,例如mCBS.Na。
诸如mCBS之类的化合物可以阻断细胞外组蛋白的毒性作用,从而可用作治疗各种形式的癌症疗法(包括化学疗法、放射疗法和细胞因子疗法)的副作用的疗法。
在本发明的高度优选形式中,用于治疗接受这种疗法的患者的各种形式的癌症疗法包括化学疗法、放射疗法和细胞因子疗法的副作用的化合物是化合物β-O-甲基纤维二糖苷硫酸盐或其药学上可接受的盐。例如,在该方法中使用的化合物是β-O-甲基纤维二糖苷硫酸钠。
因此,本发明的化合物以及包括所述化合物的治疗或药物组合物提供了改善各种形式的癌症疗法(包括化学疗法、放射疗法和细胞因子疗法)的副作用的细胞外组蛋白蛋白的细胞毒活性的方法,包括治疗前(在医疗过程中)和这些疗法发生后的治疗。
L.伤口愈合
还提供了用于伤口愈合的方法。如本文所用,“伤口愈合”是指皮肤(或另一器官组织)在受伤后自我修复的复杂过程。伤口愈合的经典模型分为三个或四个连续但重叠的阶段:(1)止血,当凝块停止出血时;(2)炎症;(3)增殖;(4)重塑。皮肤受到伤害后,会在精心编排的级联中发生一系列复杂的生化事件,以修复损伤。在炎症阶段,细菌和细胞碎片被白细胞吞噬并从伤口中清除。血小板衍生的生长因子(储存在血小板的α颗粒中)被释放到伤口中,从而导致细胞在增生期迁移和分裂。增殖期的特征在于血管生成、胶原蛋白沉积、肉芽组织形成、上皮形成和伤口收缩。通过排泄胶原和纤连蛋白,形成新的血管,成纤维细胞生长并形成新的临时细胞外基质(ECM)。同时,发生表皮的再上皮化,其中上皮细胞增殖并在伤口床上方“爬行”,为新组织提供覆盖。
患有伤口愈合困难的患者的血液中存在的细胞外组蛋白水平可能升高,并且这些蛋白质被认为是伤口愈合病理学的重要介体。
在本发明的第二或第三方面的一实施例中,提供了一种减轻受试者伤口愈合过程中组蛋白诱导的细胞毒性的方法,所述方法包括以下步骤:对受试者施用治疗或药学有效量的在其还原末端用小的不带电荷的糖苷连接的取代基改性的聚阴离子硫酸化纤维二糖苷或其药学上可接受的盐。优选地,相对于在其还原末端被硫酸化的相同的聚阴离子,存在于聚阴离子硫酸化纤维二糖苷的还原末端的小的不带电荷的糖苷连接的取代基改善了聚阴离子的化学稳定性。更优选地,改性的硫酸化纤维二糖苷是mCBS,或更特别地是其药学上可接受的盐,例如mCBS.Na。
诸如mCBS之类的化合物可以阻断细胞外组蛋白的毒性作用,从而可用作伤口愈合困难患者的治疗方法。
因此,本发明的化合物以及包括所述化合物的治疗或药物组合物提供了改善细胞外组蛋白在治疗受试者伤口中的细胞毒性活性的手段。
M.中枢神经系统疾病中的组蛋白
患有中枢神经系统疾病的患者的血液中存在的细胞外组蛋白水平可能升高,并且这些蛋白质被认为是中枢神经系统疾病病理的重要介体。例如,亨廷顿氏病是由聚谷氨酰胺重复扩增引起的常染色体显性神经退行性疾病,导致亨廷顿蛋白中的聚谷氨酰胺轨迹扩大。最近的证据表明,组蛋白改性介导的转录失调是亨廷顿氏病的重要致病机制。
组蛋白脱乙酰酶活性的药理学操纵在中枢神经系统疾病例如亨廷顿氏病、癫痫病和阿尔茨海默氏病的各种实验模型中是有益的。神经元死亡、炎症反应和反应性神经胶质增生是主要神经系统疾病的标志。最近的证据表明,细胞外组蛋白H1是一种神经毒性促炎因子,可引起中枢神经系统反应性神经胶质增生。这些发现表明,组蛋白改性和细胞外组蛋白均有助于中枢神经系统疾病。
在本发明第二或第三方面的一实施例中,提供了一种改善受试者中组蛋白诱导的中枢神经系统疾病的方法,所述方法包括以下步骤:对受试者施用治疗或药学有效量的在其还原末端用小的不带电荷的糖苷连接的取代基改性的聚阴离子硫酸化纤维二糖苷或其药学上可接受的盐。优选地,相对于在其还原末端被硫酸化的相同的聚阴离子,存在于聚阴离子硫酸化纤维二糖苷的还原末端的小的不带电荷的糖苷连接的取代基改善了聚阴离子的化学稳定性。更优选地,改性的硫酸化纤维二糖苷是mCBS,或更特别地是其药学上可接受的盐,例如mCBS.Na。
诸如mCBS之类的化合物可以阻断细胞外组蛋白的毒性作用,从而可用作中枢神经系统疾病的治疗方法。
因此,本发明的化合物以及包括所述化合物的治疗或药物组合物提供了改善受试者中枢神经系统疾病中细胞外组蛋白蛋白的细胞毒活性的方法,包括预处理(在医疗过程的情况下)和中枢神经系统疾病发生后的治疗。
3.治疗和药物形式
在本发明的第五方面,提供了用于治疗细胞外组蛋白相关并发症的治疗或药物组合物,其包含:至少一种在其还原末端用小的不带电荷的糖苷连接的取代基改性的聚阴离子硫酸纤维二糖或其治疗或药学上可接受的盐。优选地,组合物包括治疗或药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。治疗或药物中的化合物可以是中性游离碱形式或盐形式。优选地,该化合物是β-O-甲基纤维二糖苷硫酸盐的钠盐。
如本文所用,术语“药学上可接受的”或“治疗有效的”是指在合理的医学判断范围内适用于与人和动物的组织接触而无过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症的情况,且具有合理的获益/风险比的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
制备可给药组合物的方法对本领域技术人员而言是显而易见的,并且在例如Remington's Pharmaceutical Science,15th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.中有更详细的描述,其全部内容通过引用结合于此。
如本文所用,术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的稀释剂”“治疗上可接受的载体”或“治疗上可接受的赋形剂”或“治疗上可接受的稀释剂”指材料、组合物或媒介物,例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、制造助剂(例如润滑剂、滑石镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌或硬脂酸)或溶剂封装材料,涉及将化合物从一个器官或身体的一部分运载或运输到另一器官或身体的一部分。每种载体、稀释剂和赋形剂在与制剂的其他成分相容并且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。它是一种在生物学上或其他方面都不有害的材料,即该材料可与活性剂一起施用于个体,而不会引起不可接受的生物学效应或与其中所含组合物的任何一种或多种组分以有害方式相互作用。可以用作药学上可接受的载体,稀释剂和赋形剂的材料的一些实例包括但不限于:(1)糖,例如乳糖、葡萄糖和蔗糖;(2)淀粉,例如玉米淀粉和马铃薯淀粉;(3)纤维素及其衍生物,例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素和醋酸纤维素;(4)黄芪粉;(5)麦芽;(6)明胶;(7)润滑剂,例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石粉;(8)赋形剂,例如可可脂和栓剂蜡;(九)花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油、大豆油等油;(10)二醇,例如丙二醇;(11)多元醇,例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇(PEG);(12)酯,例如油酸乙酯和月桂酸乙酯;(13)琼脂;(14)缓冲剂,例如氢氧化镁和氢氧化铝;(15)海藻酸;(16)无热原水;(17)等渗盐水;(18)林格的解答;(19)乙醇;(20)pH缓冲溶液;(21)聚酯,聚碳酸酯和/或聚酐;(22)填充剂,例如多肽和氨基酸;(23)血清成分,例如血清白蛋白、HDL和LDL;(22)C2-C12醇,例如乙醇;(23)药物制剂中使用的其他无毒相容性物质。在制剂中也可以存在润湿剂、粘合剂、填充剂、润滑剂、着色剂、崩解剂、脱模剂、涂层剂、甜味剂、调味剂、加香剂、防腐剂、水、盐溶液、醇、抗氧化剂、聚乙二醇、明胶、乳糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、硅酸、粘性石蜡、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。诸如“赋形剂”、“载体”、“稀释剂”和“药学上可接受的载体”之类的术语在本文中可互换使用。
治疗或药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的实例是去离子水或蒸馏水;生理盐水;植物油,例如花生油、红花油、橄榄油、棉籽油、玉米油、芝麻油,例如花生油、红花油、橄榄油、棉籽油、玉米油、芝麻油、花生油或椰子油;硅油,包括聚硅氧烷,例如甲基聚硅氧烷、苯基聚硅氧烷和甲基苯基聚氧杂环丁烷;挥发性有机硅;矿物油,例如液体石蜡、软石蜡或角鲨烷;纤维素衍生物,例如甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羟丙基甲基纤维素;低级链烷醇,例如乙醇或异丙醇;低级芳烷醇;低级聚亚烷基二醇或低级亚烷基二醇,例如聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇或甘油;脂肪酸酯,例如棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯或油酸乙酯;聚乙烯基吡啶酮;琼脂;角叉菜胶;黄著胶或阿拉伯树胶和凡士林。通常,一种或多种载体将占组合物重量的10%至99.9%。
本文所述的组合物可以以其本领域确定的使用水平另外包含药物组合物中常规发现的其他辅助组分。因此,例如,该组合物可以包含另外的相容的药学活性物质,例如止痒药、收敛剂、局部麻醉药或消炎药。然而,当添加此类材料时,不应不适当地干扰本文所述的组合物的组分的生物活性。
如以下详细描述的,本文所述的治疗或药学上可接受的组合物可以被特别地配制为以固体或液体形式施用,包括适于以下用途的那些:(1)口服给药,例如滴水(水性或非水性溶液或悬浮液)、锭剂、糖衣丸、胶囊、丸剂、片剂(例如,针对颊、舌下和全身吸收的目标)、大丸剂、散剂、颗粒剂、糊剂,用于舌头;(2)肠胃外给药,例如通过皮下、肌肉内、静脉内或硬膜外注射,例如无菌溶液或混悬液或缓释制剂;(3)直接注射到需要治疗的器官中,例如通过实质内(进入大脑)、鞘内、心室内或肝内给药;(4)局部用途,例如以霜剂、洗剂、凝胶、软膏或控释贴剂或喷雾剂施用于皮肤;(5)适于通过吸入例如鼻内吸入或口服吸入施用的气雾剂形式,(6)阴道内或直肠内,例如子宫托、乳膏、栓剂或泡沫;(7)舌下;(八)眼药水;(9)透皮的;(10)透粘膜的;或(11)经鼻。
在一个实施例中,本发明的组合物通过注射给药,例如通过肠胃外注射(例如通过皮下、肌肉内或静脉内注射)或局部到达组织和器官,例如通过实质内(进入脑内)、鞘内、心室内或肝内施用。
适用于注射的药物组合物包括无菌水溶液(水溶性时)或分散液以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉剂。理想地,该组合物在生产和储存条件下是稳定的,并且可以包含防腐剂以使该组合物抵抗诸如细菌和真菌的微生物的污染作用。
无菌注射溶液可通过将需要量的本发明药物组合物掺入合适的溶剂中,根据需要与上面列举的一种或多种成分组合,然后过滤灭菌来制备。
举例来说,可以将单剂量溶解在1ml等渗NaCl溶液中,然后添加到1000ml液体中或在建议的输注部位注射(例如,参见"Remington's Pharmaceutical Sciences"15thEdition,pages 1035-1038and 1570-1580)。
在可注射溶液的情况下,载体可以是溶剂或分散介质,其包含,例如,水、林格氏溶液、等渗盐水、磷酸盐缓冲盐水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇(例如1,2丙二醇)和液体聚乙二醇等),其合适的混合物以及植物油。
可以例如通过使用诸如卵磷脂的包衣,通过在分散的情况下维持所需的粒径以及使用表面活性剂来维持适当的流动性。可以通过包括各种抗菌剂和/或抗真菌剂来防止微生物的作用。合适的试剂是本领域技术人员众所周知的,并且包括,例如,对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、苯甲醇、抗坏血酸、硫代金属硫醇等。在许多情况下,可能优选在组合物中包括等渗剂,例如糖、多元醇如甘露醇、山梨糖醇、氯化钠。通过在组合物中包括延迟吸收的试剂,例如单硬脂酸铝和明胶,可以实现可注射组合物的延长吸收。
在第二实施例中,本发明的组合物例如与惰性稀释剂或可吸收的可食用载体一起口服施用。对于口服治疗性给药,药物组合物可以与赋形剂结合并以可摄取片剂、颊片剂、锭剂、胶囊剂、酏剂、悬浮剂、糖浆剂、糯米纸囊剂等形式使用。
口服使用的合适的载体、稀释剂、赋形剂和佐剂的一些实例包括花生油、液体石蜡、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、藻酸钠、阿拉伯胶、黄著胶、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、明胶和卵磷脂。另外,这些口服制剂可包含合适的调味剂和着色剂。
当以胶囊形式使用时,胶囊可以用延迟崩解的化合物如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯包衣。片剂、锭剂、丸剂、胶囊剂等也可以包含以下成分:粘合剂,例如黄著胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶;赋形剂,如磷酸二钙;另外的崩解剂,例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等;润滑剂,例如硬脂酸镁;和甜味剂,例如蔗糖、乳糖或糖精,或调味剂,例如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。
当剂量单位形式是胶囊时,除上述类型的材料外,它还可以包含液体载体。各种其他材料可以作为涂层存在或以其他方式改变剂量单位的物理形式。例如,片剂、丸剂或胶囊剂可以用虫胶、糖或两者包衣。
用于口服的液体形式(例如糖浆剂或酏剂)除上述试剂外,还可包含:液体载体、甜味剂(例如蔗糖),防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)、染料和调味剂(如樱桃或橙子香精)。合适的液体载体包括水、油(例如橄榄油、花生油、芝麻油、向日葵油、红花油、花生油、椰子油)、液体石蜡、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、乙醇、丙醇、异丙醇、甘油、脂肪醇、甘油三酸酯或其混合物。
用于口服的悬浮液可以进一步包含分散剂和/或悬浮剂。合适的悬浮剂包括羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、海藻酸钠或乙酰醇。合适的分散剂包括卵磷脂、脂肪酸如硬脂酸的聚氧乙烯酯、聚氧乙烯山梨糖醇单或二油酸酯、-硬脂酸酯或-月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单-或二油酸酯、-硬脂酸酯或-月桂酸酯等。口服给药的乳剂可进一步包含一种或多种乳化剂。合适的乳化剂包括上面举例说明的分散剂或天然树胶,例如瓜尔豆胶、阿拉伯树胶或黄著胶。
在第三示例性实施例中,本发明的组合物以气雾剂形式或通过雾化直接施用于受试者的气道。为了用作气雾剂,可以将本发明的药学上可接受的组合物的溶液或悬浮液与合适的推进剂,例如烃推进剂如丙烷、丁烷或异丁烷,与常规助剂一起包装在加压气雾剂容器中。这样的组合物也可以以非加压形式例如在喷雾器或雾化器中施用。
用于递送至呼吸道的气雾剂是本领域已知的:参见,例如Adjei,A.and Garren,J.Pharm.Res.,1:565-569(1990);Zanen,P.and Lamm,J-W.J.Int.J.Pharm.,114:111-115(1995);Gonda,I."Aerosols for delivery of therapeutic an diagnostic agents tothe respiratory tract,"in Critical Reviews in Therapeutic Drug CarrierSystems,6:273-313(1990);Anderson et al.,Am.Rev.Respir.Dis.,140:1317-1324(1989)).
在第四示例性实施例中,组合物可以脂质体的形式施用。脂质体通常衍生自磷脂或其他脂质物质,并由分散在水性介质中的单层或多层水合液晶形成。可以使用能够形成脂质体的任何无毒的、生理上可接受的和可代谢的脂质。脂质体形式的组合物可以包含稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质是天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。形成脂质体的方法是本领域已知的,并且与该具体参考有关:Prescott,Ed.,Methods in CellBiology,Volume XIV,Academic Press,New York,N.Y.(1976),p.33et seq.,将其内容通过引用并入本文。
另外,可以将根据本文所述的任何方面、实施例或实例的本发明的治疗或药学上可接受的组合物掺入缓释制剂和制剂中。这样的治疗或药物组合物可进一步包括合适的缓冲剂以最小化酸水解。合适的缓冲剂是本领域技术人员众所周知的,包括但不限于磷酸盐、柠檬酸盐、碳酸盐及其混合物。
本发明的化合物也可以“前药”形式给药。前药是化合物的无活性形式,其在体内转化为活性形式。合适的前药包括化合物活性形式的酯、膦酸酯等。
另外,可以将本发明的组合物植入患者体内或使用药物递送系统注射。涂覆的输送装置也可以是有用的。参见,例如,Urquhart,et al.(1984),Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.24:199-236;Lewis,ed."Controlled Release ofPesticides and Pharmaceuticals"(Plenum Press,New York,1981);美国专利号3,773,919;美国专利号6,747,014和美国专利号35 3,270,960。
在某些实施方案中,使用例如在伤口的治疗过程中使用的装置或绷带递送组合物。
本文公开的药物组合物对任何特定受试者的治疗有效量将取决于多种因素,包括:药物组合物的毒性和治疗功效;疾病的严重程度;患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食;给药时间;给药途径;组合物的螯合速率;治疗的持续时间;与治疗结合或同时使用的药物,以及医学上众所周知的其他相关因素。
毒性和治疗功效可通过细胞培养或实验动物中的标准药学程序确定,例如,用于确定LD50(对50%的人口致死的剂量)和ED50(对50%的人口有效的治疗剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数,可以表示为LD50/ED50之比。具有大治疗指数的组合物是优选的。
从本文所述的细胞培养测定法和动物模型获得的数据可用于配制用于人类的治疗有效剂量范围。这类化合物的剂量优选在循环浓度的范围内,该循环浓度包括几乎没有或没有毒性的ED50。剂量可以在此范围内变化,这取决于所采用的剂型和所采用的给药途径。
可与载体材料组合以产生剂型的本文所述的本发明化合物的量通常为产生治疗作用的化合物的量。通常,在百分之一百中,该量为化合物的约0.1%至99%,优选为约5%至约70%,最优选为10%至约30%。
剂量可以由医生确定,并根据需要进行调整以适合所观察到的治疗效果。通过说明的方式,仅可以施用组合物,从而以1μg/kg至150mg/kg、1μg/kg至100mg/kg、1μg/kg至50mg/kg、1μg/kg至20mg/kg、1μg/kg至10mg/kg、1μg/kg至1mg/kg、100μg/kg至100mg/kg、100μg/kg至50mg/kg、100μg/kg至20mg/kg、100μg/kg至10mg/kg、100μg/kg至1mg/kg、1mg/kg至100mg/kg、1mg/kg至50mg/kg、1mg/kg至20mg/kg、1mg/kg至10mg/kg、10mg/kg至100mg/kg、10mg/kg至50mg/kg、或10mg/kg至20mg/kg的剂量给予药学上可接受的组合物。应当理解,此处给出的范围包括所有中间范围,例如,1mg/kg至10mg/kg的范围包括1mg/kg至2mg/kg、1mg/kg至3mg/kg,1mg/kg至4mg/kg、1mg/kg至5mg/kg、1mg/kg至6mg/kg、1mg/kg至7mg/kg、1mg/kg至8mg/kg、1mg/kg至9mg/kg、2mg/kg至10mg/kg、3mg/kg至10mg/kg、4mg/kg至10mg/kg、5mg/kg至10mg/kg、6mg/kg至10mg/kg、7mg/kg至10mg/kg、8mg/kg至10mg/kg、9mg/kg至10mg/kg等。还应理解,以上给出的中间范围也在本文所述的方法和组合物的范围内,例如,在1mg/kg至10mg/kg的范围内,剂量范围例如2mg/kg至8mg/kg、3mg/kg至7mg/kg、4mg/kg至6mg/kg等。
当本发明的化合物是mCBS或mCBS.Na时,剂量可以是10至800μg/mL。优选地,其在50至500μg/mL的范围内。当施用于人类受试者时,剂量更优选为10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790或800μg/mL。
在本发明的某些实施例中,有效剂量的改性的硫酸化纤维二糖苷化合物以单次给药的形式给出。在某些实例中,剂量是反复给予的。也就是说,治疗方案将根据疾病的严重程度和类型、患者的整体健康状况和年龄以及治疗医师要考虑的各种其他条件而有所不同。关于治疗的持续时间和频率,熟练的临床医生通常会监视受试者以确定治疗何时提供治疗益处,并确定是否增加或减少剂量、增加或减少给药频率、中止治疗、恢复治疗或对治疗方案进行其他更改。
根据本文描述的任何方面、实施例或实例的本发明的治疗剂或药学上可接受的组合物可以以单次推注施用或以多种剂量或治疗提供,并且还可以通过“连续”疗法来用途,其中在延长的时间段内连续提供少量的治疗组合物。
在治疗(包括连续疗法)中使用多次给药的情况下,治疗剂或药物组合物的给药方案可以根据每周的一次至一天而定,具体取决于几种临床因素例如受试者对用于治疗或药物组合物中的改性的硫酸纤维二糖苷化合物的敏感性。在这种方案中要施用的所需剂量可以一次单次给药,也可以分为亚剂量,例如2至4个亚剂量,并在一天中的适当间隔或一天或其他适当的时间表内进行给药。这样的亚剂量可以作为单位剂型施用。
在一些实施例中,施用是慢性的,例如在几周或几个月的时间内每天一次或多次剂量。给药时间表的示例是在1周、2周、3周、4周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月或更长时间内每天一次、每天两次、每天三次、或每天进行四次或更多次。
期望的剂量可以使用连续输注或通过控释制剂进行给药。在那种情况下,每个亚剂量中所含的药物组合物必须相应地较小,以达到每日总剂量。
剂量单位还可以配混用于在几天内递送,例如使用常规的持续释放制剂,其在几天内提供药物组合物的持续释放。缓释制剂在本领域中是众所周知的,并且对于在现场递送药剂特别有用,例如可以与本文所述的药剂一起使用。在该实施例中,剂量单位包含每日剂量的相应倍数。
4.组合方案
在某些示例性实施例中,根据本发明的第五方面,所鉴定的组合物还可以包含选自以下的第二活性剂、化合物或组合物:抗炎剂、抗生素剂、抗病毒剂、抗真菌剂和/或治疗受试者所遭受的一种或多种病症的任何其他形式的治疗或药物化合物中的一种或多种。根据该实施例,第二活性剂、化合物或组合物期望提供脓毒症、SIRS和IRI、或与脓毒症、SIRS和IRI有关的医学病症或疾病的辅助疗法。优选地,第二活性剂、化合物或组合物包含一种或多种抗炎剂。
通过组合方案可以实现治疗上的优势。在本发明的某些实施例中,所描述的方法可以进一步包括以下步骤:与本发明的治疗同时给予受试者第二活性剂,该第二活性剂是对脓毒症、SIRS和IRI、或与脓毒症、SIRS和IRI有关的医学病症或疾病的辅助治疗,当预防性递送时患者正患有或正处于患有或有患有脓毒症、SIRS和IRI、或与脓毒症、SIRS和IRI有关的医学病症或疾病的风险。
第二活性剂可包括但不限于抗炎剂、抗生素剂、抗病毒剂、抗真菌剂或不同于本发明化合物的其他形式的医学干预。
作为说明,当所述方法或治疗涉及在受试者中治疗或改善涉及细胞外组蛋白介导的病理的脓毒症或非脓毒症疾病状态时,该方法还可以包括同时向受试者施用不同于本发明化合物的第二抗炎药、抗生素、抗病毒药、抗真菌药或其他形式的医学干预措施,其为涉及细胞外组蛋白介导的病理的医学病症提供了辅助治疗。
在一个示例中,第二活性剂为脓毒症、SIRS或IRI、或与脓毒症、SIRS或IRI相关的医学病症或疾病提供辅助治疗或预防,例如脓毒症、SIRS或IRI、或者与涉及受试者中细胞外组蛋白介导的病理的脓毒症、SIRS或IRI有关的医学病症或疾病。
在另一示例中,第二活性剂为涉及细胞外组蛋白细胞毒性的医学病症提供辅助治疗或预防。
作为说明,当所述治疗方法针对于治疗或改善与受试者中涉及细胞外组蛋白介导的病理的脓毒症、SIRS或IRI相关的脓毒症或非脓毒症疾病状态时,该方法还可以包括同时向受试者施用不同于本发明化合物的第二抗炎药、抗生素、抗病毒药、抗真菌药或其他形式的医学干预措施,其为涉及细胞外组蛋白介导的病理的医学病症提供了辅助治疗。
在一些示例中,施用的另外的药剂是抗炎药,例如类固醇、皮质类固醇、COX-2抑制剂、非甾体抗炎药(NSAID)、阿司匹林或其任何组合。更特别地,所施用的另外的药剂可以是选自以下的抗炎药:阿氯芬酸、丙酸氯米松、丙缩阿尔孕酮、α淀粉酶;阿西法尔;阿米那非、安非那克钠、盐酸阿米普利糖;阿那白滞素、阿尼罗酸、阿尼曲芬、阿扎丙宗;巴柳氮钠、苄达酸、贝诺沙芬、盐酸苯达明、菠萝蛋白酶、溴苯胺、布地奈德、卡洛芬、西洛洛芬、辛喷他宗、克罗普芬、丙酸氯倍他索、丁酸氯倍他松、氯吡酸、丙酸氯替卡松、醋酸甲米松、可托多松、地夫可特、地奈德、去氧肟酮、地塞米松二丙酸酯、双氯芬酸钾、双氯芬酸钠、双乙酸双氟松酯、双氟米酮钠、丁香醛、双氟泼尼、地弗他酮、二甲基亚砜、纤维虫素、内丹酮、恩莫单抗、依那康钠、依必利唑、依托度酸、依托非那酯、联苯乙酸、非那莫、芬布芬、芬氯芬酸、芬克洛拉、芬度柳、芬比龙、芬替扎克、夫拉扎酮、氟唑酸、氟苯那酸、氟米唑、醋酸氟尼酯、氟尼辛、氟尼辛葡甲胺、氟丁橡胶丁基、醋酸氟甲龙、氟喹酮、氟比洛芬、氟雷托芬、丙酸氟替卡松、呋喃洛芬、氟布芬、卤素、丙酸卤倍他索、醋酸卤丁酮、伊布芬尼克、布洛芬、布洛芬铝、布洛芬比考诺尔、伊洛达普、消炎痛、消炎痛钠、吲哚洛芬、吲哚、吲唑、醋酸异氟泼酮、伊索克酸、异烟酸、酮洛芬、盐酸洛美唑、洛莫昔康、洛替泼诺依他波酸酯、甲氯芬酸钠、甲氯芬那酸、丁酸美洛立松、甲芬那酸、美沙拉敏、梅赛拉宗、甲泼尼龙泼尼松、灭氟灵、萘丁美酮、萘普生、萘普生钠、萘普索、尼玛宗、奥沙拉嗪钠、奥古蛋白、奥帕诺辛、奥沙普嗪、羟苯丁酮、盐酸对苯二胺、戊聚糖多硫酸钠、苯丁那酮甘油酸钠、吡非尼酮、吡罗昔康、肉桂酸吡罗昔康、吡罗昔康油胺、吡罗芬、泼尼打、普利非隆、脯氨酸、丙草酮、丙唑、柠檬酸、普罗沙唑、利美索龙、氯马扎利、柳胆来司、沙那西丁、盐酸盐、撒盐、三氯化钠、司克拉宗、舒美沙星、舒多昔康、苏林达克、舒洛芬、塔耳他汀、他尼氟酯、滑石粉、替布非龙、替尼达普、替尼达普钠、替诺昔康、替昔康、苄叉异喹酮、四氢甲吲胺、提奥皮纳克、替考特洛新戊酸酯、托美汀、托美汀钠、三氯奈德、三氟甲酸酯、齐多美辛、糖皮质激素、佐美酸钠及其组合。
在一些示例中,所施用的另外的药剂是抗生素药剂,例如卡那霉素、放线菌素D、阿霉素、博来霉素、光神霉素、氨基糖苷、安沙霉素、羧苄青霉素、碳青霉烯、头孢菌素、糖肽、林可酰胺、大环内酯类、单菌胺类、青霉素、多肽、喹诺酮磺酰胺和/或四环素。
在一些示例中,所施用的另外的试剂是抗病毒剂,例如非核苷逆转录酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂(例如核苷类似物)、蛋白酶抑制剂和/或核苷酸类似物逆转录酶抑制剂。
在一些示例中,所施用的另外的药剂是抗真菌剂,例如咪唑、三唑、噻唑、烯丙胺和/或棘皮菌素化合物。
在一些示例中,所施用的另外的药剂是治疗糖尿病的药剂。这类药物包括本领域已知用于治疗糖尿病和/或具有抗高血糖活性的药物,例如,二肽基肽酶4(DPP-4)的抑制剂(例如,阿格列汀、利那列汀、沙格列汀、西他列汀、维格列汀和黄连素)、双胍类(例如二甲双胍、丁二酸和苯乙双胍)、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)调节剂,例如噻唑烷二酮(TZDs)(例如吡格列酮、瑞格列酮、罗格列酮和曲格列酮)、PPAR双重激动剂(例如阿格列扎、莫格他唑和Tesaglitazar)、磺酰脲类(例如,乙酰己酰胺、卡布丁酰胺、氯丙酰胺、格列齐特、甲苯磺丁酰胺、托拉酰胺、格列本脲、格列吡嗪、格洛酮、格列吡酰胺和格列美脲)、美格列脲(格列奈类药物)(例如那格列奈、瑞格列奈和米格列奈)、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和类似物(例如Exendin-4、艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁泰)、胰岛素和胰岛素类似物(例如赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素、吸入胰岛素和NPH胰岛素)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖)、胰岛淀粉样多肽类似物(例如普兰林肽)、钠依赖性葡萄糖共转运蛋白T2(SGLT T2)抑制剂(例如Dapgliflozin、Remogliflozin和Sergliflozin)和其他药物(例如苯氟雷司和托瑞司他)。
本领域技术人员将理解,根据本文所述的任何方面、实施例或示例的组合物可以作为用于治疗脓毒症、SIRS或IRI、或与脓毒症、SIRS或IRI相关的疾病或病症的联合疗法的一部分来施用。在联合疗法中,可以同时或以任何顺序依次施用各个药剂。当顺序施用时,可能优选通过相同途径施用组分。
在两种试剂分开施用的一些示例中,通常将确保在每次递送的时间之间不存在显著的时间段,使得两种试剂仍将能够发挥有利地组合的作用。在这种情况下,可以预期的是,通常会在彼此之间约12-24小时内,更优选在彼此之间约6-12小时内对这两种方式进行给药,最优选仅约12小时的延迟时间,在某些情况下,可能希望显著延长治疗时间,但是,在两次给药之间间隔几天(2、3、4、5、6、或7天)到几周(1、2、3、4、5、6、7或8周)。也可以想象将需要不止一次给药。
当本发明的组合物和第二活性剂以不同的组合物施用时,施用途径可以不同。例如,本发明的组合物通过本领域已知的任何适当途径施用,包括但不限于口服或肠胃外途径,包括静脉内、肌肉内、皮下、经皮、气道(气雾剂)、肺、鼻、直肠和局部(包括颊和舌下)给药,以及第二药物活性剂是通过不同的途径给药的,例如本领域通常用于施用所述药物活性剂的途径。在非限制性示例中,本发明的组合物可以通过注射给药,而第二活性剂可以口服给药。
5.药物的制造
在本发明的第六方面,提供了一种治疗或药学有效量的在其还原末端用小的不带电荷的糖苷连接的取代基改性的聚阴离子硫酸化纤维二糖苷或其药学上可接受的盐在制备用于治疗医学病症或疾病的药物中的用途。优选地,相对于在其还原末端被硫酸化的相同的聚阴离子,存在于聚阴离子硫酸化纤维二糖苷的还原末端的小的不带电荷的糖苷连接的取代基改善了聚阴离子的化学稳定性。更优选地,改性的硫酸化纤维二糖苷是mCBS,或更特别地是其药学上可接受的盐,例如mCBS.Na。
例如,在本发明的第六方面,提供了一种治疗或药学有效量的在其还原末端用小的不带电荷的糖苷连接的取代基改性的聚阴离子硫酸化纤维二糖苷或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防受试者的脓毒症、IRI、或与脓毒症、SIRS或IRI相关的医学病症或疾病的药物中的用途。优选地,改性的硫酸化纤维二糖苷是mCBS,或更特别地是其药学上可接受的盐,例如mCBS.Na。
在这种用途的一实施例中,该药物用于治疗受试者的脓毒症或SIRS或与脓毒症或SIRS相关的医学病症或疾病,其中治疗改善或抑制脓毒症或SIRS或与脓毒症或SIRS相关的医学病症或疾病。
在这种用途的另一实施例中,该药物用于治疗受试者的IRI或与IRI相关的医学病症或疾病,其中治疗改善或抑制IRI或与IRI相关的医学病症或疾病。
在这种用途的又一实施例中,该药物用于中和细胞外组蛋白,所述细胞外组蛋白(i)对受试者的内皮细胞有细胞毒性,或(ii)导致受试者的内皮功能障碍,或(iii)通过活化受试者的血小板来引发凝血,或(iv)诱导受试者的红细胞脆性和导致的贫血。
在另一实施例中,制造的药物还可包含治疗或药学有效量的第二活性剂、化合物或组合物。根据该实施例,第二活性剂、化合物或组合物提供用于治疗涉及细胞外组蛋白的医学病症或疾病的辅助疗法。期望地,第二活性剂、化合物或组合物提供用于治疗脓毒症、SIRS或IRI、或与脓毒症、SIRS或IRI有关的医学病症或疾病辅助疗法。优选地,第二活性剂选自:抗炎剂、抗生素剂、抗病毒剂、抗真菌剂和/或治疗受试者所遭受的一种或多种病症的任何其他形式的治疗或药物化合物中的一种或多种。更优选地,第二活性剂、化合物或组合物包含一种或多种抗炎剂。
当在本发明的任何方法中使用改性的硫酸化纤维二糖苷化合物时,该化合物可以单剂量制剂的形式施用或配制以施用至需要其的受试者。在某些替代实施例中,将改性的硫酸化纤维二糖苷化合物以多剂量制剂的形式施用或配制以施用至需要其的受试者。
优选地,为了给予受试者,所述治疗或药物组合物以药学上可接受的组合物的形式提供。如果采用这种形式,(1)将组合物与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂和/或赋形剂一起药物配制,并且(2)组合物中的改性的硫酸化纤维二糖苷化合物可以以中性或盐形式配制。
示例
在以下非限制性示例中进一步描述了本发明,所述非限制性示例仅以举例说明的方式提供,并且不应解释为在整个说明书中限制了说明书的公开内容的一般性。
示例1:mCBS.Na的制备方法
如Jon K Fairweather et al.,2004,Aust.J.Chem.,57:197-205所述制备β-O-甲基纤维二糖苷。
如Katrin C Probst和Hans Peter Wessel,2001,J.Carbohydrate Chemistry,20(7&8):549-560所述制备β-O-甲基纤维二糖硫酸钠(mCBS)和β-O-甲基纤维二糖硫酸钠(mCBS.Na)化合物,将其通过引用整体并入本文。
根据以下示意图制备β-O-甲基纤维二糖苷硫酸盐(mCBS)。
步骤1:在室温下,向α-D-纤维二糖1(116g,338mmol)和冰醋酸(1.6L)的混合物中加入乙酰溴(300mL,500.0g,4065mmol,12.0当量)。将得到的奶油状混合物在60℃加热45-55分钟,直到反应混合物变成澄清溶液,表明反应完成。
小心地将热溶液倒入装有破裂的冰(4kg)的烧杯(10L)中。搅拌混合物直至白色固体沉淀(约10分钟)。加入另一份冷水(1L),并继续搅拌10分钟。
用烧结漏斗过滤,并用冷水(700mL x 3)洗涤固体。将漏斗中的所得固体溶解在DCM(1L)中,并用DCM(300mL x 2)洗涤漏斗。合并的DCM层用盐水(1.5L)洗涤,并用DCM(0.5L)反萃取。最终的DCM层经Na2SO4干燥,过滤并在小于35℃下减压浓缩2小时以内得到目标溴化物2(172.5g,74.3%产率),其直接用于以下糖基化。
步骤2:向过-O-乙酰化的纤维二硫代溴化物2(171g,250mmol)、无水DCM(800mL)、无水MeOH(800mL)、活化的3A分子筛(70g)的混合物中加入碳酸银(Ag2CO3,75g,275mmol,1.1当量)。将所得混合物在无光下搅拌16小时。通过二氧化硅塞纯化混合物,并用EtOAc洗脱。浓缩收集的级分,得到粗产物,为棕色固体,其直接用于下一步。化合物3的Rf=0.28(EtOAc-己烷,1:1)。
步骤3:在室温下,向步骤2获得的粗产物和无水MeOH(1L)的混合物中加入一小片Na(1.72g,0.3当量,75mmol)。此后不久,白色固体开始从溶液中沉淀出来。将所得混合物搅拌过夜,以确保脱乙酰作用的完成。过滤最终的悬浮液,并用MeOH(300mL x 2)洗涤。收集白色固体,并在真空下干燥过夜,以获得最终的纤维二糖苷4(72.5g,81.4%)。
步骤4的合成和纯化步骤:
步骤4:将化合物4(84.0g,236mmol)、SO3.TMA(367.4g,2.64mol,11.2当量)、无水DMF(3140mL)和无水DCE(767mL)的混合物在Ar下脱气3次,并在80-90℃加热2h。(反应监测:加热10分钟后,乳状混合物变成澄清溶液。30分钟后,溶液再次变浑浊。50分钟后,在烧瓶表面观察到聚集的固体。)冷却后,将所得混合物移至冷室(-5℃)中并沉降过夜,这使固体从溶剂中完全聚集。通过1H-NMR确认从化合物4完全转化为5。将溶液倒入下水道。过滤粗固体,并用DCM洗涤两次。将所得固体溶解在去离子水中,并直接进行离子交换柱[将DOWEX50Wx8的Na形式:3千克树脂(H+形式)预装在玻璃重力柱中,通过洗脱1M NaOH(-6L)进行再生并用去离子水(-12L)中和]。浓缩收集的馏分,得到最终的硫酸化纤维二糖苷6(232.1g,92.0%),为玻璃状固体。
示例2:mCBS.Na化合物稳定性研究
在5±3℃、25±2℃/60%RH和40±2℃/75%RH条件下进行稳定性研究。通过HPLC在配制的临床材料(即磷酸盐缓冲液中的mCBS)中跟踪mCBS和硫酸纤维二糖(CBS)的水平。绘制mCBS和CBS相对于其起始量(在T=0时)的变化百分比(%),表明随着时间的推移,mCBS的水平非常稳定。相比之下,CBS的水平下降非常快,并且几乎消失了约3个月。实际上,稳定性曲线在加速条件下(即25±2℃/60%RH和40±2℃/75%RH)相似,并且CBS消失的速度似乎更快。图1显示了来自2种制剂的mCBS与CBS稳定性差异的示例。这些数据表明,CBS在水溶液中高度不稳定,但是在CBS的还原末端添加甲基会导致分子(mCBS)在水溶液中非常稳定。
另外,在稳定性试验中测试了多种mCBS制剂。这些实验的数据表明,mCBS的稳定性与所用缓冲液没有差异。表1显示了关于所用缓冲液的各种mCBS制剂的组成。
表2a
表2a显示pH随时间变化,取决于各种制剂的缓冲能力和它表明使用醋酸盐缓冲液配制的pH值即使在5±3℃左右也不会保持在7.5左右,但是数据本身确实表明了在此期间mCBS稳定性的差异。
表2b
表2b比较了代表性批次粉末的mCBS与CBS含量,该粉末在-20℃下储存24个月。T是几个月的时间。T=0或T0表示在制造完成时进行的分析结果。指示的后续分析是相对于药物粉剂或制剂的初始分析而言(例如T1=自生产日期起一个月)。使用CAD(带电气溶胶检测器)的分析方法来测量mCBS纯度及其杂质的水平,并表示为CAD%。
表2b
*-计算为α和β端基异构体的总和。
表2c比较了当在2-8℃下储存超过18个月时,磷酸盐缓冲的pH 7.5临床试验材料制剂的代表性批次中的mCBS与CBS水平。
表2c
*-计算为α和β异构体的总和,-低于检测限
上面的表2b和2c显示了在各种条件下存储18-24个月后,粉末或溶液中mCBS和CBS的水平。在这些制剂中,CBS表现为低含量的杂质。结果表明,CBS在-20℃下储存时在粉末中似乎是稳定的,因为其含量似乎不会随时间显著变化。但是,在缓冲水溶液中,CBS高度不稳定,在2-8℃下储存3-6个月内其水平降低至0.03CAD%(即检测极限)。相反,当储存在粉末或溶液中时,mCBS的含量似乎不会随时间变化而显著变化,并且似乎显示出高稳定性。
在各种缓冲液制剂中的mCBS28天后(表3)也进行了HPLC分析。即使在25±2℃/60%RH和40±2℃/75%RH的加速条件下,在磷酸盐或柠檬酸盐缓冲液中28天后,mCBS似乎仅变化名义值的-/+约2%,表明稳定性好。
表2c
临床前动物研究β-O-甲基纤维二糖苷硫酸盐化合物的毒性和药代动力学特征
以下工作示例3至10概述了发明人在动物中用于本发明的β-O-甲基纤维二糖苷硫酸盐化合物的毒性和药代动力学(PK)谱的示例性临床前研究。
示例3:用于动物研究的mCBS.Na化合物
该示例证明了在随后描述的在动物中进行的毒性和PK研究中使用的β-O-甲基纤维二糖硫酸钠(mCBS.Na)化合物的性质。
进行下述STX研究以提供对本发明中使用的β-O-甲基纤维二糖苷硫酸盐化合物例如mCBS.Na的毒性和PK特性的初步理解。这些研究是使用相同批次的化合物进行的,其性质汇总在下表4中。
表4:用于动物毒性和PK研究的mCBS.Na化合物的性质
示例4:β-O-甲基纤维二糖苷硫酸盐的剂量和浓度
通常,mCBS的钠盐用于本文所述的毒性和PK动物研究中。然而,应该指出的是,本文概述的生物分析测量检测并报告了mCBS游离碱形式。因此,为清楚起见,剂量/浓度在本文中也已报告为游离碱,以阐明与生物分析结果的关系。mCBS游离碱剂量是通过校正钠含量(基于游离碱与盐形式的MW比率)和测试项目的纯度得出的。但是,两种剂量(即钠盐或游离碱)均未考虑该化合物在批料中的效力。
示例5:β-O-甲基纤维二糖苷硫酸盐的效力
如上所述,未校正对动物施用的报告剂量或mCBS的浓度的效力(即水含量和其他杂质),因为在进行研究期间未确定所用批次中mCBS钠盐(即mCBS.Na)的效力分析。此后对这些研究中使用的批料的后续分析表明,钠盐的效力约为74.5%。这些工作示例中使用的实际剂量极有可能低于所指示的剂量。
示例6:静脉注射对Sprague Dawley大鼠的mCBS毒性
该示例证明了在为期一周的剂量范围发现(DRF)研究中,对Sprague Dawley大鼠静脉内单次推注大剂量单剂量mCBS的急性毒性,以及每天向Sprague Dawley大鼠静脉推注大剂量7天后,评估mCBS的毒性。
这些研究最初检查了mCBS.Na和mCBS作为游离碱的剂量。从效力评估得出,最大耐受剂量(MTD)估计可能为约745mg/kg的mCBS钠盐或约600mg/kg的mCBS游离碱。
在为期一周的剂量范围发现(DRF)研究中,对Sprague Dawley大鼠静脉内单次推注大剂量剂量后,评估β-O-甲基纤维二糖硫酸盐(mCBS)的急性毒性。
这项研究检查了单次静脉注射mCBS对大鼠的急性毒性,剂量高达1000mg/kg。
在静脉注射单次推注剂量后,在Sprague Dawley大鼠中评估了β-O-甲基纤维二糖苷硫酸盐(mCBS)的急性毒性。在此剂量范围发现研究中,以10、30、100、300和1000mg/kg剂量的钠盐(mCBS.Na)形式对总共五组的n=3只成年雌性大鼠进行了治疗。校正纯度和钠含量后,这些剂量水平分别相当于约8.2、24.5、81.5、244.5和815mg/kg的mCBS游离碱。然后观察大鼠7天,然后终止而不尸检。在高达1000mg/kg的剂量(包括1000mg/kg剂量)下,所有剂量水平的mCBS测试项目治疗均耐受良好。没有发现与治疗有关的发现。
因此,本研究确定mCBS.Na的最大耐受剂量(MTD)或急性耐受剂量为1000mg/kg,相当于815mg/kg的mCBS游离碱。未观察到异常发现或体重变化(与对照动物相比)。
每天对Sprague Dawley大鼠静脉推注大剂量剂量7天后,评估β-O-甲基纤维二糖硫酸盐(mCBS)的毒性。
这项研究检查了在7天内对大鼠重复静脉内给予mCBS的毒性,剂量高达1000mg/kg。
在每天静脉内给药7天后,在Sprague Dawley大鼠中评估了β-O-甲基纤维二糖苷硫酸盐的急性耐受性和毒性。在此重复剂量研究中,总共四组n=3只成年雌性大鼠分别接受0、100、300和1000mg/kg剂量的钠盐形式的mCBS(mCBS.Na)处理。校正纯度和钠含量后,这些剂量水平分别相当于约81.5、244.5和815mg/kg的mCBS游离碱。然后观察大鼠7天,然后进行大块尸检、终末血液学和生化分析。根据相同的研究设计,另一组n=3的雄性大鼠也接受了最高剂量1000mg/kg的处理。
mCBS在所有剂量水平下均耐受良好,直至并包括1000mg/kg剂量。没有不良反应被认为与处理有关。处理动物的血液学和生化参数不明显。在大块尸检和病理中观察到的效果不被认为与处理有关。
因此,在该研究中MTD被鉴定为1000mg/kg,其对应于815mg/kg的mCBS游离碱。
示例7:静脉内给予Sprague Dawley大鼠的mCBS的药代动力学
该示例证实了对静脉注射给Sprague Dawley大鼠的mCBS的药代动力学(PK)的评估。
以下研究记录了报道为mCBS的钠盐和游离碱的mCBS剂量。后者尤其重要,尤其是在将测得的mCBS(游离碱)血浆水平与给药剂量联系起来并确定最终阶段PK参数(如清除率(Cl)和分布体积(Vz))时。STX-09研究记录了在约25和50mg/kg/hr下给大鼠连续输注5个小时mCBS后的血浆浓度。
通过静脉途径对Sprague Dawley大鼠给药的β-O-甲基纤维二糖苷硫酸盐的药代动力学研究
该研究检查了Sprague Dawley大鼠静脉推注静脉内给药(20mg/kg)mCBS的PK情况,并证明大多数化合物迅速排泄,在头4小时内从中央室中清除了超过90%的给药剂量,并在更长的时间内缓慢去除了剩余的mCBS给药剂量。大量的分布表明mCBS化合物迅速从中央室移至组织。
在静脉内以七钠盐(mCBS.Na)形式的mCBS钠盐静脉推注剂量20mg/kg(或在调整钠含量和纯度后的16.3mg/kg游离碱)后,在Sprague Dawley大鼠中评估了β-O-甲基纤维二糖苷硫酸盐(mCBS)的药代动力学。
考虑到效力,估计给大鼠施用的剂量可能分别为14.9mg/kg的钠盐和12.65mg/kg的游离碱。由于校正后的mCBS游离碱剂量降低了约20%,因此有效地将计算的清除率(Cl)和分布体积(Vz)值降低了相似的比例。
在给药前至给药后48小时的时间点,从三只大鼠中总共采集了十份血液样品。将所得血液样品处理成血浆,然后使用基于LC-MS/MS的方法分析mCBS(游离碱)的浓度。血浆浓度对时间的数据用于计算药代动力学参数。
在时间零(C0)处mCBS浓度的平均值(±SEM)值为73400(±8560)ng/mL。从时间零到最后一个测量时间点(AUClast,)到无穷大(AUCinf)的曲线下面积的平均值(±SEM)分别为34300(±2460)ng.h/mL和35000(±2940)ng.h/mL。表观消除半衰期(T1/2)的平均值(±SEM)为77.5(±54.5)h,但平均停留时间(MRT)的平均值(±SEM)相对较短,为5.58(±3.99)h。分布体积(Vz)的平均值(±SEM)很高,为46.9(±30.7)L/kg,而全身清除率(Cl)的平均值(±SEM)较低,为0.472(±0.0377)L/h/kg。T1/2(122%CV)、Vz(113%CV)和MRT(124%CV)的受试者间高变异性很可能是由于对数线性浓度对时间曲线的末端消除部分的特征不完整所致。
通过静脉途径对Sprague Dawley大鼠给药的mCBS的药代动力学研究
这项研究检查了给Sprague Dawley大鼠静脉注射(100mg/kg)后mCBS的PK。
向一组6只大鼠静脉内以钠盐形式静脉推注100mg/kg剂量的mCBS后(或81.5mg/kg的游离碱-校正钠含量和纯度后),在Sprague Dawley大鼠中评估了mCBS的药代动力学。
考虑到效力,估计给予大鼠的剂量分别为74.5mg/kg的钠盐和63.25mg/kg的游离碱。由于校正后的mCBS游离碱剂量降低了约20%,因此有效地将计算的清除率(Cl)和分布体积(Vz)值降低了相似的比例。
在给药前至给药后192小时的时间点从每只大鼠收集总共九份血液样品。在最初的48小时内还收集了尿液样本。将所得的血液样品处理成血浆。随后使用基于LC-MS/MS的方法分析尿液和血浆样品中mCBS(游离碱)的浓度。
mCBS的血浆药代动力学参数估计值是从合并的平均浓度对时间数据得出的。零时的浓度(CO)为308,000ng/mL。从零时到最后一次测量浓度时的曲线下面积(AUClast),以及外推至无穷大时的面积(AUCinf)均为135,000ng.h/mL。表观末端消除半衰期(T1/2)为56.1h,而平均停留时间(MRT)为1.43h。该化合物显示出较高的分配体积(Vz),为49.0L/kg,而最终的全身清除率(Cl)较低,为0.605L/h/kg。
mCBS游离碱的尿药代动力学质量平衡估计值是从尿量排泄数据得出的。在给药后0-4小时、0-24小时和0-48小时内排泄的mCBS总剂量百分比的平均值(±SEM)分别为52.0(±5.0)%、65.0(±7.0)%和69.2(±10.8)%。在给药后的最初48小时内,尿液排泄被认为是消除该化合物的主要途径。
研究证实,给药后立即将mCBS从中央室迅速清除,并被组织吸收,如大量分布所示。该化合物的分布半衰期(是消除的主要决定因素)估计为0.65小时。终端相的多次采样改善了终端消除半衰期的特性,计算得出该寿命约为约56h。
静脉输注mCBS对Sprague Dawley大鼠的药代动力学研究
该研究检查了在约25和50mg/kg/hr下对大鼠连续输注5个小时mCBS后的血浆浓度。
在对雄性Sprague Dawley大鼠静脉输注5小时后,研究了mCBS的药代动力学(PK)。在这项研究中,研究了静脉输注mCBS化合物的药代动力学。使用Hartman溶液配制该化合物,并以25.3mg/kg/h的速率(总剂量:126.5mg/kg;第1组)对一组n=3的大鼠给药并以50.6mg/kg/h的速率(总剂量:253mg/kg;第2组)对第二组n=3的大鼠进行给药。
在该研究中,在5小时内连续输注使用的mCBS钠盐的标称剂量为40和80mg/kg/hr(或分别为34和68mg/kg/hr,以游离碱计)。
在从给药前至开始输注后5小时的时间点,从每只大鼠收集总共六个血液PK样品。将所得血液样品处理成血浆,然后使用基于LC-MS/MS的方法分析mCBS的浓度。使用Phoenix软件在0至5小时的输液间隔内估算浓度与时间曲线(AUC)值下的面积。还估算了稳态浓度(Css)和清除率(Cl)的值。
在剂量施用之前收集的血浆样品中,mCBS的浓度低于测定的定量下限,并且在给药后30分钟至5小时内在所有收集的血浆样品中的浓度是可定量的。第1组和第2组的0-5h输注间隔的平均值(±SEM)AUC值分别为260,000(±30,200)ng.h/mL和532,000(±25,500)ng.h/mL。第1组的Css和Cl的平均值(±SEM)值为58,400(±6,920)ng/mL,第1组的Css和Cl的平均值(±SEM)值为0.601(±0.081)l/h/kg,而第2组的Css和Cl的平均值(±SEM)值为120,000(±5,560)ng/mL和0.571(±0.025)。
这些结果表明,输注2小时后,mCBS达到稳态血浆水平(Css)。与用25mh/kg/hr治疗的大鼠相比,用50mg/kg/hr治疗的大鼠的Css和AUC均高2倍,表明全身暴露与研究中使用的剂量成正比。凝血测试表明,与参考范围相比,接受更高剂量的mCBS治疗的大鼠的APTT得分更高,表明在该剂量下存在mCBS会增加凝血时间。
示例8:在人、狗和大鼠中mCBS与血浆蛋白结合和代谢的体外研究
该示例证明了进行体外研究以观察mCBS的代谢和血浆蛋白结合。具体而言,这项研究研究了人、狗和大鼠肝微粒体中mCBS的代谢,并得出结论,未检测到mCBS的代谢。该研究还使用超滤技术研究了mCBS与人、大鼠和狗血浆蛋白的结合,并得出结论,在所有测试的物种中,mCBS与血浆蛋白的结合率约为20%。
β-O-甲基纤维二糖苷硫酸盐在人、狗和大鼠肝微粒体内的体外代谢
总之,该研究是体外研究,旨在研究大鼠、狗和人肝微粒体对mCBS的I期和II期代谢。结果表明未检测到mCBS的代谢。
(i)人、大鼠和狗肝微粒体中β-O-甲基纤维二糖苷硫酸盐的I期代谢
将溶解在水中的50%甲醇中的浓度为25μM mCBS的储备液添加到反应管(10μL)中。反应混合物(最终体积为250μL)包括以下:0.1M磷酸盐缓冲液(pH 7.4)、β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸2'-磷酸(NADPH)(1mM)和合并的人、大鼠或狗肝微粒体(0.3mg/mL)。在预孵育5分钟后,通过添加NADPH开始反应,然后在摇动水浴中于37℃孵育,然后用500μL冰冷的乙腈终止反应。然后将样品涡旋混合并以14,000rpm离心10分钟。将一半样品(375μL)转移到玻璃管中,并在氮气流和37℃下蒸发。然后将样品在流动相A(250μL)中重构。在孵育培养基中,mCBS的终浓度为1μM。
将反应混合物孵育1小时,并在0、15、30、45和60分钟的时间点一式三份取样。阴性对照(无NADPH)与研究样本平行使用。阳性对照;将25μM(10μL)咪达唑仑在相同条件下孵育1小时。孵育培养基中咪达唑仑的终浓度为1μM。
表5:微粒体反应孵育条件总结
I期代谢稳定性 | II期代谢稳定性 | |
底物浓度 | 1μM | 100μM |
孵育体积 | 250μL | 250μL |
孵育培养基 | 磷酸盐缓冲液100mM pH 7.4 | 磷酸盐缓冲液100mM pH 7.4 |
孵育总时间 | 1h | 2h |
肝微粒体蛋白浓度 | 0.3mg/mL | 0.3mg/mL |
辅因子浓度 | 1mM(NADPH) | 5mM(UDPGA) |
停止反应 | 500μL乙腈 | 500μL冷乙腈 |
(ii)生物分析:mCBS的校准曲线
将mCBS(30μg/mL,作为游离碱)和咪达唑仑(10μg/mL)在50%甲醇的水中的混合储备溶液稀释至25、20、12.5、6.25、2.5、1.25、0.25和125μg/mL用于mCBS,和8333、6667、4167、2083、833、417、83.3、41.7ng/mL(使用50%的甲醇水溶液),将等分试样的工作标准溶液(10μL)加入塑料管中。接下来,将等分试样(190μL)的磷酸盐缓冲液(100mM,pH 7.4)和微粒体溶液溶于磷酸盐缓冲液(100mM,pH 7.4)(50μL)中,然后加入500μL乙腈等分试样。将试管涡旋混合并以14,000rpm离心10分钟。将上清液等分试样(375μL)在氮气流中蒸发,并在流动相A(250μL)中重构,并直接注入LC-MS/MS系统(10μL)中。
(iii)人、大鼠和狗肝微粒体中mCBS的II期代谢
将溶解在甲醇(50μL)中的1mg/mL mCBS的储备液在反应管中蒸发至干,并以100μM的最终浓度重悬于反应混合物中。混合物(最终体积为250μL)包括以下:0.1M磷酸盐缓冲液(pH 7.4)、MgCl2(1mM)、尿苷5'-二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)(5mM)、肝微粒体(0.3mg/mL)和丙美辛(25μg/mg蛋白)。在预孵育5分钟后,通过添加UDPGA开始反应混合物,并在摇动水浴中于37℃孵育,然后用冷乙腈(500μL)终止。然后将样品涡旋混合并以14,000rpm离心5分钟。
将反应混合物在肝微粒体(n=3)中孵育2小时。将阴性对照(无UDPGA)和阳性对照(对乙酰氨基酚100μM)与研究样品一起孵育。
(iv)质谱条件
表6总结了用于分析mCBS和咪达唑仑的LC-MS/MS参数。
表6:目标分析物的HPLC和质谱条件。
(v)结果
图2-4显示了在人、大鼠和狗肝微粒体存在下,在I期代谢允许的条件下,mCBS的代谢稳定性。结果证明在这些条件下测试化合物没有明显的代谢。图2是显示mCBS在人肝微粒体中的代谢稳定性的图示,如通过在允许的I期代谢的条件下在人肝微粒体存在下mCBS浓度(以μM为单位)的测量值(平均值±SEM)所示。图3是显示mCBS在人大鼠微粒体中的代谢稳定性的图示,如在允许的I期代谢条件下,在大鼠肝微粒体存在下mCBS浓度(以μM为单位)的测量值(平均值±SEM)所示。图4是显示mCBS在狗肝微粒体中的代谢稳定性的图示,如通过在允许的I期代谢的条件下,在狗肝微粒体存在下mCBS的浓度(以μM为单位)的测量值(平均值±SEM)所示。
(vi)II期代谢
在允许II期代谢的条件下将化合物与人、大鼠和狗肝微粒体一起孵育后,在反应样品中没有检测到与mCBS的葡萄糖醛酸代谢物匹配的离子。通过中性丢失和MRM扫描证实了培养液中对乙酰氨基酚葡萄糖醛酸的形成。
在该体外研究中,通过测量反应介质中游离碱形式的水平的变化来评估mCBS的代谢。
在允许I期代谢的条件下,与来自所评估的三种物种的肝微粒体孵育1h后,mCBS浓度没有降低。在相同条件下,阳性对照化合物咪达唑仑在存在微粒体的情况下几乎完全被代谢了三种。
注意到在与人肝微粒体的反应中,在零时刻mCBS的浓度小于0.6μM(而添加的浓度为1μM)。在不含肝微粒体且不含NADPH的阴性对照样品中观察到相似的观察结果,但在不含NADPH且不含微粒体的阴性对照样品中未观察到相似的观察结果。肝微粒体是包含蛋白质、磷脂和脂肪酸混合物的复杂组织。肝微粒体组织的成分会影响质谱仪的电离并抑制信号。由于肝微粒体的组成因物种而异,因此在人微粒体中离子抑制作用可能会更强,并导致化合物浓度明显降低,这与时间和NADPH的存在无关。
总之,在与人、大鼠和狗微粒体的微粒体反应中未检测到测试项的I期代谢或检测到最小的I期代谢。在第二项体外代谢研究(II期)中,在存在尿苷5'-二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)的情况下,与每种物种的肝微粒体孵育2小时后,也未检测到葡萄糖醛酸代谢物。
在不受任何理论或特定作用方式约束的情况下,申请人推测,可以通过七个硫酸盐(SO3)基团的存在来解释缺乏广泛的体外代谢mCBS,这阻碍了酶进入该分子。但是,结果不能排除体内脱硫后进行I或II期代谢的可能性。
使用超滤技术研究mCBS与人、大鼠和狗血浆蛋白的结合
总之,该研究是一项体外研究,旨在研究mCBS与大鼠、狗和人血浆蛋白的结合。获得的结果表明在所有测试的物种中约有20%与血浆蛋白结合。
在此处描述的研究中,对现有方法进行了修改,以包括使用氘代mCBS(mCBS-d3)作为内标。该生物分析方法用于评估mCBS与大鼠、狗和人血浆的血浆蛋白结合。
使用超滤方法,使用分子量截止点为30000道尔顿的超滤装置,评估蛋白质结合。简而言之,将已知浓度的mCBS(作为游离碱)添加至人、大鼠和狗的血浆样品中,并在37℃下孵育20分钟。然后将样品进行超滤以分离结合蛋白和未结合的药物。然后将蛋白质结合的程度定义为药物总浓度与未结合浓度之间的百分比差异(仅在磷酸盐缓冲液存在下减去与超滤装置的非特异性结合)。
所用试剂在下表7中详述。表8总结了用于分析mCBS和mCBS-d3的LC-MS/MS参数。
表7:用于研究mCBS与大鼠、狗和人血浆蛋白结合的试剂的描述
(i)分析方法参数
表8:目标分析物的HPLC和质谱条件。
MS/MS参数:Q1-第一质量过滤器;Q3-质量分析仪;停留时间-每次转换时仪器花费的时间量;DP:去簇电压;EP:入口电压;CE:碰撞能量,CXP:产物离子的碰撞池出口电压
(ii)样品制备
将mCBS储备溶液(10μL)掺入表9所列的每种测试基质(490μL)中,使其最终浓度为200ng/mL和2000ng/mL。
表9:每个测试基质的mCBS加标样品
然后将加标样品在水浴中于37℃孵育20分钟。将每个测试组的样品等分试样(500μL)转移至超滤装置(n=3),并以1000g离心20分钟。离心后,将超滤液(50μL)的等分试样转移到单独的试管中进行提取,同时在每个测试组进行超滤之前将样品的等分试样一式两份。
(iii)校正曲线的准备
如下所示稀释200μg/mL的mCBS标准溶液等分试样。
标准ID/Cone. | 制备细节 |
St A 200μg/mL | |
St B 100μg/mL | mix 500μL A+500μL水 |
St C 75μg/mL | mix 750μL B+250μL水 |
St D 50μg/mL | mix 600μL C+300μL水 |
St E 25μg/mL | mix 500μL D+500μL水 |
St F 10μg/mL | mix 400μL E+600μL水 |
St G 5μg/mL | mix 500μL F+500μL水 |
然后将所得标准溶液的等分试样(10μL)加样到490μL每种相关基质中(人、大鼠和狗的血浆以及2.5mM的磷酸盐缓冲液,pH=7.4)并充分混合。
(iv)提取
将加标的标准品和样品(50μL)(在孵育和超滤后)的等分试样与50μL内标溶液1μg/mL混合。加入纯乙腈(150μL),立即涡旋样品。将上清液转移至玻璃管中,并在空气流中于37℃蒸发。然后将干燥的样品在150μL流动相A中重新配制。
为了在超滤之前定量样品,针对血浆中新制备的标准曲线分析样品。在2.5mM磷酸盐缓冲液(pH=7.4)中,根据新制备的校准曲线对超滤后收集的蛋白质不足样品进行定量。为了估计非特异性结合,根据磷酸盐缓冲液中的校准曲线对超滤前后的样品进行定量。
(v)结果:非特异性结合
在200和2000ng/mL下,与超滤装置的非特异性结合估计分别为0.5%和-1.97%(下表10)。因此认为该化合物与超滤装置的结合可忽略不计。
表10:mCBS与超滤装置的非特异性结合
(vi)血浆蛋白结合
通过比较过滤之前和之后掺入人、大鼠和狗血浆中的mCBS的浓度来计算血浆蛋白结合。对于所有三个物种,结合程度在16-23%的范围内相似。(请参见下面的表11-13)。在两种测试浓度下,mCBS的血浆蛋白结合均相似。
表11:mCBS与人血浆的结合
表12:mCBS与大鼠血浆的结合
表13:mCBS与狗血浆的结合
在该研究中,mCBS与人、大鼠和狗的血浆蛋白的结合约为20%。结合的程度在200和2000ng/mL时相似,与超滤装置的非特异性结合可以忽略不计。
示例9:在连续七天的延长时间内连续静脉输注给大鼠后,mCBS的剂量和毒性的体内研究
该示例概述了在连续七天的时间内连续(24小时/天)通过静脉内输注给Sprague-Dawley大鼠时,mCBS的剂量范围的体内研究和毒性研究。这个示例表明,在大鼠的mCBS密集给药方案下,当以剂量1394mg/kg/天的mCBS(游离碱;校正效力和盐含量后)给予大鼠时,没有明显的不良反应水平。
这些研究的目的是确定当通过连续(24小时/天)通过外科植入导管连续7天对Sprague-Dawley大鼠进行静脉输注(24小时/天)施用时,测试项目mCBS的毒性。
如以下表14中所述,通过连续(24小时/天)静脉内输注连续7天将mCBS(以七钠盐mCBS.Na的形式)的测试和对照项目剂量制剂给予大鼠组。
表14:通过连续7天通过外科植入导管连续静脉输注给Sprague-Dawley大鼠的mCBS剂量配方(以七钠盐mCBS.Na的形式)。
*对照和对照2动物仅接受注射0.9%NaCl,USP。
**剂量水平和浓度没有校正以用于效力。
***在以0.726的校正因子校正效力和盐含量后,以mCBS(游离碱)表示剂量水平和浓度。
在该研究期间监测的参数包括死亡率、临床观察、体重和食物消耗。此外,在第9天评估了血液学、凝血和临床化学参数。在相对于输液开始的时间点从动物收集血样,以分析血浆中测试物的浓度。终止时(第9天),对所有动物实施安乐死并进行大体尸检。在选定的器官上测量器官重量,保留选定的组织列表,包括肉眼可见的病变,并准备进行显微镜评估。
通过连续(每天24小时)通过外科植入导管连续7天静脉内输注mCBS.Na给Sprague-Dawley大鼠,校正效力和含盐量后,导致一个雌大鼠死于5575mg/kg/天的mCBS(游离碱)。
血浆浓度对时间的数据表明,在5h至96h(或168h)的输注间隔内,mCBS的稳态浓度得以维持。AUC5-96h和Css的平均值(±SEM)随剂量线性增加。
在以5755mg/kg/天的mCBS(游离碱)处理的两个性别的动物中,注意到体重增加的减少与食物消耗的减少相关。在≥3484mg/kg/天的剂量下,两性动物的白细胞系均增加,而在雄性中,在5575mg/kg/天的剂量下,血红蛋白、血细胞比容、平均红细胞体积和平均红细胞血红蛋白浓度以及网织红细胞的增加以及红血球计数减少。剂量≥2178mg/kg/天的雄性和剂量≥3484mg/kg/天的雌性的活化部分凝血活酶时间的增加。以5755mg/kg/天的剂量给药的雄性小鼠的肝脏酶、丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶以及胆固醇和甘油三酸酯升高。此外,两性动物在5755mg/kg/天时尿素增加,总蛋白和白蛋白减少。
在肾脏中,在用≥2178mg/kg/天的mCBS(游离碱)处理的动物中,双侧观察到近端肾小管空泡化/反射。这一发现(简单的肾小管空泡化/反射)与任何其他病理改变均无关。肾脏的微观发现与肾脏重量增加相关。
在脾脏中,在用≥1394mg/kg/天的mCBS(游离碱)处理的动物中观察到与红浆中凋亡细胞增加相关的泡沫巨噬细胞的积累。这些脾脏变化有时伴有间质细胞增生,白浆细胞(生发中心)细胞大小/大小增加,荚膜纤维化和造血功能增加。脾脏的微观发现与脾脏重量增加有关。
在肝脏中,在用≥1394mg/kg/天的mCBS(游离碱)处理的动物中,注意到通常与正弦内衬细胞增加(≥1394mg/kg/天)相关的泡沫Kupffer细胞积聚、髓外造血(5575mg/kg/天)。此外,用≥2178mg/kg/天的mCBS(游离碱)处理的动物出现单细胞坏死,而用2178和5575mg/kg/天处理的动物出现局灶性或多灶性坏死。在5575mg/kg/天的组中,与雌性相比,雄性的肝变化更明显和/或更频繁,两只雄性动物均充分暴露于mCBS表现出最小至轻度的肝变化。
在各种淋巴结中(支气管、下颌、纵隔、肠系膜、胰肝和/或耳廓),在用≥1394mg/kg/天的mCBS(游离碱)处理的许多动物中观察到泡沫巨噬细胞的积累。
泡沫巨噬细胞(在脾和淋巴结中)、泡沫库普弗细胞(在肝脏中)和近端肾小管空泡/再反射(在肾脏中)积累的发现表明单核吞噬细胞系统(在脾脏、肝脏和淋巴结中)最有可能捕获受测物质、mCBS和/或其降解产物,并被肾小管上皮吸收。因此,不受任何特定理论或特定作用方式的束缚,申请人认为,这些发现最有可能代表单核吞噬系统和肾脏的适应性变化,这是由于被测物和/或其降解产物被吞噬和清除所致。另外,申请人还认为在脾脏[增加凋亡细胞、基质细胞增生、白浆细胞(生发中心)细胞大小/大小增加,造血功能增加,以及荚膜纤维化]和肝脏中的其他发现(正弦内衬细胞增加和髓外造血作用)是对活化吞噬细胞系统的适应性反应。
然而,在2178、3484和5575mg/kg/天(游离碱)下注意到的肝的单细胞坏死被认为是潜在不利的。另外,肝脏的局灶性或多灶性坏死为2178和5575mg/kg/天。尽管在以3484mg/kg/天处理的动物中未发现局灶性坏死,并且可能自发发生,但鉴于这一发现仅在以mCBS处理的动物中观察到,因此不能排除与测试项目的关系。
因此,由于以≥2178mg/kg/天(游离碱)在肝脏中观察到组织病理学变化,因此本研究中无明显不良反应水平(NOAEL)被确定为1394mg/kg/天的mCBS(游离碱)。
示例10:在14天的时间内,给狗连续静脉输注,对mCBS的剂量和毒性的体内研究
该示例总结了在14天的时间内通过给Beagle狗连续静脉输注而对mCBS进行剂量范围的体内研究和毒性研究。这个示例说明,在对狗进行这种mCBS的密集给药方案下,连续耐受静脉滴注2788mg/kg/天的mCBS(24小时/天,持续48小时),持续14天,对死亡率、临床观察、体重、食物消耗、临床病理(血液学、凝血和临床化学)、器官重量或宏观评估无影响。
连续向狗灌注mCBS
总之,该研究通过连续输注检查了狗的mCBS的剂量范围,目的是选择要在14天连续输液狗研究中使用的mCBS的最大剂量。同样,选择的剂量是MTD或导致mCBS(游离碱)血浆水平至少为300ug/mL(即目标人血浆水平的约3倍)的剂量。
除其他外,当通过手术植入的导管通过连续(24小时/天)静脉内输注向Beagle狗施用mCBS一个剂量水平到至多4个剂量水平,持续48小时,该研究还用于确定测试项目的最大耐受剂量(MTD)。
1期:剂量递增
如以下表15中所述,通过连续(24小时/天)静脉内输注向Beagle狗施用mCBS剂量制剂一个剂量水平到至多4个剂量水平,持续48小时。
表15:通过手术植入的导管通过连续静脉输注给Beagle狗的mCBS剂量制剂(以七钠盐mCBS.Na的形式)。
*剂量水平和浓度没有校正以用于效力。
**在以0.726的校正因子校正效力和盐含量后,以mCBS(游离碱)表示剂量水平和浓度。
在研究的该阶段期间监测的参数包括死亡率、临床观察、体重和食物消耗。在以下时间点:从每种剂量水平开始输注后的24和48小时,从每只动物收集连续血样以确认mCBS血浆水平。在第1天、第3天、第5天和第7天以及第9天给予新剂量水平之前,还从第1天从每只动物收集血样进行临床病理评估(血液学、凝血和临床化学)。
在逐步给药直至最高剂量水平后,未观察到剂量限制性毒性(不良临床体征),因此,通过连续(24小时/天)静脉输注48小时,对mCBS的最大耐受剂量(MTD)被认为是2788mg/kg/天。由于稳态血浆浓度(Css)高于300μg/mL,是人体目标血浆浓度的3倍,因此剂量没有进一步提高。
在每个时间点从所有动物收集的血浆样品中检测到可定量的mCBS水平,这表明对动物适当地施用了mCBS。稳态血浆平均浓度(Css)为53.8至358μg/mL,而清除的mCBS(Cl)的速率为222至450mL/小时/kg。
对狗连续输注mCBS
总之,该研究使用上面在STX-102研究中确定的最大耐受剂量(MTD)检查了对狗连续输注mCBS。
确认MTD(2788mg/kg/天)后,将狗转移至研究的第二阶段,如下表16所示,并且以MTD继续输注给药6天。
表16:在STX-102研究中确定的mCBS剂量制剂(以七钠盐mCBS.Na的形式)是通过向Beagle狗连续静脉输注在STX 102中使用的连续6天给予的最大耐受剂量。
*剂量水平和浓度没有校正以用于效力。
**在以0.726的校正因子校正效力和盐含量后,以mCBS(游离碱)表示剂量水平和浓度。
在该研究的该阶段期间监测的参数包括死亡率、临床观察、体重、食物消耗、临床病理学(血液学、凝血和临床化学)以及器官重量变化。在以下时间点从每只动物收集用于毒代动力学分析的系列血样:开始输注后24和48小时,输注结束前立即,输注结束后15、30分钟和1、1.5、2、3、4、6、24小时。
在连续输注另外6天并收集最后的毒代动力学血样后,将所有动物安乐死并在第8天进行尸检。对所有动物的肝脏和肾脏进行组织学检查。
连续6天(144小时)静脉输注以2788mg/kg/天的mCBS(24小时/天,持续48小时)持续具有良好的耐受性,对死亡率、临床观察、体重、食物消耗、临床病理(血液学、凝血和临床化学)、器官重量或宏观评估无影响。
显微镜下的发现包括肾脏近端肾小管空泡化/肾反射和肝中泡沫状Kupffer细胞的积聚,但是被认为是非不良或适应性的。
毒物动力学分析显示稳态血浆浓度(Css)为223至246μg/mL,而AUC0-144(AUC0-168)的范围为43800(44100)至48300(48800)hr*μg/mL。输注结束后,两只动物的mCBS血浆浓度均以约1小时的t1/2值迅速下降。以472至522mL/小时/kg的速率清除mCBS(Cl)。分布体积(Vz)在740至741mL/kg之间,这表明mCBS在组织之间分布很大。没有明显的性别差异。
示例11至22:硫酸纤维二糖和mCBS的比较
在以下研究中,比较了硫酸纤维二糖(CBS)和mCBS。mCBS在化学上比CBS稳定得多,因此代表了更好的候选药物。示例11至22中使用的方法如下。
以下示例(11-22)的方法和材料
人类受试者。所有与人类有关的研究均已获得ANU健康人类研究伦理委员会的批准。健康的成人供体被用作体外研究的红细胞和血小板来源。
动物。所有动物实验均获得澳大利亚国立大学动物实验伦理委员会的批准。不含病原体的雄性和雌性C57BL/6小鼠(6-8周龄)、雌性BALB/c小鼠(5-6周龄)和雄性Wistar大鼠(体重在250-350g之间)是从澳大利亚国立大学的澳大利亚Phenomics实验室获得的。
细胞系和细胞培养条件。ATCC提供了携带O型血型并因此不与人血清中抗血型抗体反应的人微血管内皮细胞1(HMEC-1),并在补充有10%热灭活胎牛血清(FCS)、2mM L-谷氨酰胺、100IU/mL青霉素和100μg/mL链霉素的MCDB 131培养基中培养。如前所述(Jaffe,E.A.Biology of endothelial cells.Martinus Nijhoff Publishers;Distributors forthe United States and Canada,Kluwer Boston,1984),从原代培养物中建立人脐静脉内皮细胞(HUVEC),并在补充有20%FCS、2mM/L谷氨酰胺、100IU/mL青霉素、100μg/mL链霉素、130μg/mL肝素和1.2mg/mL内皮细胞生长补充剂(Sigma-Aldrich)的199培养基中培养。HSCC和GAG缺陷的中国仓鼠卵巢(CHO)-K1细胞和木糖转移酶-1缺陷的CHO-K1细胞(pgsA-745细胞)由ATCC提供,并在补充有5%FCS和抗生素的RPMI-1640培养基中生长。所有细胞系均在37℃下于5%CO2和环境O2中孵育,并使用MycoAlert分析试剂盒(Lonza)重复测试支原体。
组蛋白介导的细胞毒性测定。为了确定小牛胸腺组蛋白(Sigma-Aldrich)的细胞毒性,在96孔板中将各种浓度的组蛋白(100-800μg/mL)加入HMEC-1或HUVEC(1x 106ml-1)的悬浮液中,并在37℃下孵育1小时。然后将细胞与碘化丙锭(PI;2.5μg/mL)(ThermoFisherScientific)在37℃下孵育5分钟,以检测死细胞,以及钙黄绿素-AM(0.04μM)(ThermoFisher Scientific),以检测放置在冰上的活细胞,并使用扩展数据图1所示的门控策略通过流式细胞仪确定死细胞和活细胞的百分比。在抑制试验中,在添加PI和钙黄绿素-AM之前,将HMEC-1与组蛋白(400μg/mL)在37℃下,不同浓度的化合物(12.5-400μg/mL)存在下孵育1小时。然后根据下式确定每种化合物浓度下的HMEC-1细胞毒性:
,以及然后根据最佳拟合线确定每种聚阴离子的IC50值。在一些实验中,将96孔板中的HMEC-1融合单层在无血清MCDB 131培养基中与单独的稀释剂(盐水)、单独的组蛋白(400μg/mL)或在存在mCBS的组蛋白(100μg/mL)中孵育1小时,然后使用Leica SP5共聚焦显微镜分别通过Calcein-AM或PI摄取检测活细胞和死细胞。如所报道的(Khanna,M.,Ranasinghe,C.,Jackson,R.&Parish,C.R.Heparan sulfate as a receptor forpoxvirus infections and as a target for antiviral agents.J Gen Virol,doi:10.1099/jgv.0.000921(2017)),HMEC-1的悬浮液也可通过肝炎黄杆菌(HPNSE)I、II和III(Sigma-Aldrich)或人血小板乙酰肝素酶(HPSE)(Freeman,C.&Parish,C.R.Humanplatelet heparanase:purification,characterization and catalyticactivity.Biochem J 330(Pt 3),1341-1350(1998))的消化而耗尽细胞表面HS,然后如上文针对HMEC-1所述,检查对组蛋白介导的细胞毒性的敏感性。同样,比较了野生型CHO-K1和HS/GAG缺陷型pgsA-745CHO-K1细胞悬液对组蛋白介导的细胞毒性的敏感性。
脂质双层测定。如前所述制备的人工脂质双层(Rebbeck,R.T.et al.The beta(1a)subunit of the skeletal DHPR binds to skeletal RyR1 and activates thechannel via its 35-residue C-terminal tail.Biophys J 100,922-930,doi:10.1016/j.bpj.2011.01.022(2011))分离了150mM或250mM KCl(pH约5.5)对称溶液。将组蛋白(1μM,15.2μg/mL)单独添加到双层中,或者在约20℃下与10μM CBS(3.5μg/mL)或10μM MTS(5.1μg/mL)孵育0.5-3小时后,添加到双层中。加入组蛋白后连续记录电流,直到双层破裂或实验终止。
在内皮细胞中的钙通量研究。将RPMI-1640培养基中的HMEC-1(2x 107mL-1)与Indo-1 AM(5μM)(ThermoFisher)在37℃下孵育60分钟(Tellam,R.L.&Parish,C.R.Theeffect of sulfated polysaccharides on the free intracellular calcium ionconcentration of lymphocytes.Biochim Biophys Acta 930,55-64(1987)&Weston,S.A.,Tellam,R.L.&Parish,C.R.Dextran sulfate induces changes in the freeintracellular calcium ion concentration of a subpopulation of immaturethymocytes.Immunol Cell Biol 69(Pt 6),369-376,doi:10.1038/icb.1991.53(1991))。用补充了5%FCS的RPMI-1640培养基洗涤3次后,将细胞以4x 106mL-1的浓度重悬于冰冷的HEPES缓冲盐水(NaCl 8g/L、KCl 0.4g/L、CaCl20.2g/L、MgCl2.6H2O 0.2g/L、D-glucose1.8g/L、pH 7.4)中,该盐水中添加了10mM HEPES。将细胞悬浮液置于冰上并在3小时内使用。使用流式细胞仪监测细胞内Ca2+通量。使用连接到热水浴的外部护套对细胞进行预平衡,并在分析过程中保持在37℃。在排除细胞碎片和团块细胞之后(基于FSC/SSC光散射),在添加或不存在新化合物的情况下,在添加组蛋白之前,监测2分钟的基础Ca2+水平。在组蛋白添加后1、4和10分钟以恒定流速(约300事件/秒)测量Ca2+水平。Ca2+通量确定为结合的Ca2 +与未结合的Ca2+Indo-1的几何平均荧光强度(GMFI)之比的增加。
体外红细胞显微、聚集、脆性和可变形性测定。如先前由一些发明人所报道的(参见Kordbacheh,F.,O'Meara,C.H.,Coupland,L.A.,Lelliott,P.M.&Parish,C.R.Extracellular histones induce erythrocyte fragility and anemia.Blood130,2884-2888,doi:10.1182/blood-2017-06-790519(2017)),以及如先前所描述的扫描电子显微镜(Yabas,M.et al.Mice deficient in the putative phospholipid flippaseATP11C exhibit altered erythrocyte shape,anemia,and reduced erythrocyte lifespan.J Biol Chem 289,19531-19537,doi:10.1074/jbc.C114.570267(2014)),根据前向和侧向散射参数或红细胞自发荧光,通过流式细胞仪检测组蛋白介导的人类红细胞聚集及其对多种化合物的抑制作用。类似地,如一些发明人先前报道的那样,使用纯粹应力测定法来定量在存在或不存在抑制剂的情况下由组蛋白诱导的红细胞脆性(参见Kordbacheh,F.,O'Meara,C.H.,Coupland,L.A.,Lelliott,P.M.&Parish,C.R.Extracellular histonesinduce erythrocyte fragility and anemia.Blood 130,2884-2888,doi:10.1182/blood-2017-06-790519(2017))。最后,通过测量红细胞通过人造人脾脏的通道来评估在组蛋白存在下红细胞的变形能力降低和抑制剂对该过程的影响(参见Deplaine,G.et al.Thesensing of poorly deformable red blood cells by the human spleen can bemimicked in vitro.Blood 117,e88-95,doi:10.1182/blood-2010-10-312801(2011))。
体外血小板聚集和脱粒试验。对于聚集研究,通过在室温下进行两步离心(200xg20分钟,然后富含血小板的血浆800xg 15分钟),从收集到柠檬酸钠真空容器中的人全血中分离血小板,然后将血小板沉淀重悬于含钙、镁和组蛋白的汉克平衡盐溶液中,然后在有/无上述浓度的化合物存在下孵育。使用特征对数FSC与对数SSC鉴定血小板,通过流式细胞术评估样品在暴露于组蛋白15分钟后的血小板聚集程度,对数FSC的几何平均值增加表明血小板聚集。
对于血小板活化测定,在带有Chrono-Lume试剂(Chrono-Log Corp)的Chrono-LogModel 700上,使用发光模式监测收集在柠檬酸钠真空容器中的全血的血小板脱颗粒。用原位搅拌棒将盐水(300μL)添加到预热的血液(420μL)中。然后加入Chromo-Lume试剂(100μL),孵育2分钟,然后以指示的浓度加入180μL总体积的水稀释的组蛋白±化合物。结果表示为ATP释放,以组蛋白+盐水对照的百分比计算。
体内组蛋白毒性测定。与C57BL/6小鼠相比,BALB/c雌性小鼠(5至6周龄)更容易发生组蛋白性贫血,并且在这个年轻年龄更易于静脉注射,在向BALB/c雌性小鼠静脉内注射磷酸盐缓冲液中的组蛋白(50mg/kg)之前10分钟,向腹膜内注射浓度为测试浓度的测试化合物。组蛋白注射后第10分钟进行眼眶后出血,收集血液加入柠檬酸右旋糖(ACD)中,用ADVIA 2120i血液分析仪对这10分钟的血液样本进行血液学分析,以测定血小板和红细胞含量。在组蛋白注射后10分钟也收获脾脏,并使用血红蛋白测定试剂盒(Sigma-Aldrich)对脾脏血红蛋白含量进行定量。在4小时的血液样本中,向雄性C57/BL/6小鼠(6-8周龄)注射了上述的测试化合物和组蛋白,并分离了血浆并冷冻保存以用于随后的生化测试,堪培拉医院病理科确定了肝(丙氨酸氨基转移酶,ALT)、肾(肌酐,Crea)和一般组织(乳酸脱氢酶,LDH)损伤的标志物。
小鼠深静脉血栓形成(DVT)模型。所使用的过程大致如上所述(参见Brill,A.etal.Neutrophil extracellular traps promote deep vein thrombosis in mice.JThromb Haemost 10,136-144,doi:10.1111/j.1538-7836.2011.04544.x(2012))。简而言之,麻醉8周大的雄性C57BL/6小鼠,进行剖腹切口,使肠外化,然后从腹主动脉中轻轻分离,紧接肾静脉下方的下腔静脉(IVC)结扎至约10%的通畅,并结扎所有相关的IVC支流。封闭腹膜和皮肤,然后所有小鼠均通过尾静脉(10mg/kg)或等体积的盐水静脉内注射组蛋白,然后5分钟后静脉内注射测试化合物(50mg/kg)或盐水。监测小鼠48小时,然后将它们重新麻醉,重新打开,并除去在IVC狭窄远端发展的任何血栓进行分析。假手术的对照动物接受了剖腹手术,并接受了90%的IVC结扎,但是在闭塞IVC后立即去除了结扎。
用于脓毒症的大鼠盲肠结扎和穿刺(CLP)测定法。如前所述,在雄性Wistar大鼠中进行了CLP分析(参见Hubbard,W.J.et al.Cecal ligation and puncture.Shock 24Suppl1,52-57(2005))。在CLP前5分钟和手术后5、10和15小时腹膜内施用溶解在盐水的受试化合物(50mg/kg)或仅等体积盐水(对照组),直到实验结束20小时为止。对Sham-CLP大鼠进行相同的操作,但是,盲肠没有结扎或刺穿,并且这些大鼠在与上述相同的时间接受了盐水。在实验时间段(20小时)结束时或当发病率需要道德安乐死时,麻醉大鼠,并通过心脏穿刺将血液收集到EDTA中,随后由堪培拉医院病理科分析肝(ALT)和肾(肌酐)的功能。盐水处理过的对照CLP动物的血液样品中容易形成血块(尽管存在EDTA)阻止了对所有动物血浆样品的成功分析。
大鼠心脏IRI模型。使用的方法是基于先前发布的过程的组合(参见Takada,Y.,Hashimoto,M.,Kasahara,J.,Aihara,K.&Fukunaga,K.Cytoprotective effect of sodiumorthovanadate on ischemia/reperfusion-induced injury in the rat heartinvolves Akt activation and inhibition of fodrin breakdown and apoptosis.JPharmacol Exp Ther 311,1249-1255,doi:10.1124/jpet.104.070839(2004)&Hale,S.L.,Dae,M.W.&Kloner,R.A.Hypothermia during reperfusion limits'no-reflow'injury ina rabbit model of acute myocardial infarction.Cardiovasc Res59,715-722(2003))。使用异氟烷麻醉雄性Wistar大鼠,通过气管切开术插管,并以1mL 150g-1的潮气量和每分钟呼吸65次的频率通气。补充氧气的FiO2浓度约为30%。进行左半开胸手术以使左心室可视化。在进行再灌注30分钟之前,先用无创伤性网罗将左冠状动脉丛(LCA)阻塞30分钟。心肌充血证实为缺血。在释放圈套用于再灌注阶段之前5分钟,将测试化合物(30mg/kg)或等量体积(200μL)的盐水注射到左心室腔内(经抽吸确认)。
在再灌注结束时(30分钟),将硫黄素S(1mL 200g-1体重)缓慢注入左心室腔,以定义缺血区(IZ)内的微血管阻塞(MVO)区域。IZ区域是通过无创性圈套器的重新阻塞和向左心室(Unisperse Blue,BASF)注入蓝色微球体(通过使用CD-6800(Unisonics)超声仪通过超声处理在溶液中分布)确定的。然后从胸腔切开心脏,在等渗盐水中冲洗,并以与心室线成直角的方式在无创伤圈套器的远端切出2mm的切片。此方法产生了4个心肌切片,并在紫外线(MVO区域)和强光(IZ区域)下称重并拍照(Sony Handycam,Zeiss 60x光学变焦),然后在氯化四唑(TTC)中孵育以确定坏死心肌的区域。平面测量(Image J,免费软件)用于量化IZ、MVO和坏死的面积。
大鼠缺血再灌注组织皮瓣模型。所采用的过程主要基于先前描述的方法(Askar,I.,Oktay,M.F.,Gurlek,A.&Bac,B.Protective effects of some antineoplasticagents on ischemia-reperfusion injury in epigastric island skinflaps.Microsurgery 26,193-199,doi:10.1002/micr.20193(2006))。简而言之,将雄性Wistar大鼠麻醉,局部脱毛,并切下3cm×6cm的筋膜皮瓣,使血管蒂保持完整。夹紧上腹下动脉,在皮瓣下放置一块细橡胶片,以防止氧气从下面的组织扩散,然后将皮瓣重新缝合回原位。施药后10小时将夹子取下,使回流的血流至皮瓣。在钳夹前5分钟和摘除后5分钟腹膜内给予测试化合物(50mg/kg)或盐水。监测大鼠的总实验时间为72h,在此期间大鼠在术后24和48h腹膜内接受其他化合物或生理盐水。“无钳对照”大鼠在缝合前先切除了组织瓣,并在其下方放置了橡胶,但该血管未被夹持,并且在与其他大鼠相同的时间点接受了生理盐水。在实验期结束时,皮瓣的生存能力由黑色坏死或变红区域与粉色生存区域的百分比确定。尽管使用了伊丽莎白女王时代的项圈并使用了止痛剂作为镇静剂,但是当它们反复自动地蚕食其皮瓣时,仍必须过早地对少量大鼠实施安乐死。
多发性硬化症的EAE模型。在第1天,用115μg/小鼠的髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白(MOG35-55 genscript)在完全弗氏佐剂(Sigma)中进行皮下免疫,在8-12周大的C57Bl/6小鼠中诱发EAE。在第0天和第2天腹膜内注射PBS中的300ng/小鼠百日咳毒素(ListBiological Laboratories)。在第0-9天每天腹膜内给予50mg/kg mCBS的PBS或单独的PBS(载体)。每天监测小鼠的疾病迹象,并根据疾病的身体表现以0-5的等级评分。小鼠的评分如下:0,临床正常;1,松弛的尾巴和/或共济失调;2,后肢无力;3,后肢瘫痪;4,后肢和前肢瘫痪;和5,垂死的。
数据分析。Prism软件(Graphpad Software)用于执行统计测试并生成图形,其中所用测试的详细信息包括在“图例”中。
mCBS生物学效应的体外证据
以下示例11至14提供了mCBS在中和游离细胞外组蛋白中的生物学效应的体外证据。
示例11:mCBS保护内皮细胞免受组蛋白毒性
该示例证明了mCBS保护人内皮细胞免受组蛋白损伤,并且mCBS针对组蛋白诱导的对内皮细胞的损伤的这种保护作用是浓度依赖性的。该示例还表明,mCBS可以逆转暴露于组蛋白的一定比例的内皮细胞的损伤。
内皮细胞排列在血管腔中,并且对于血管系统的完整性是必不可少的,其在下层组织之间提供许多信号以传递通过的血细胞,并且充当血液流向的抗凝表面。组蛋白破坏内皮细胞的细胞膜,导致其死亡,因此失去了微血管的完整性和内皮的抗凝特性。这导致广泛的血凝块形成,损害了向重要器官的氧气和含营养液的输送以及随后的损害和衰竭。
为了评估mCBS是否保护人微血管内皮细胞(HMEC)免受组蛋白损害,使用两种荧光染料钙黄绿素-AM和碘化丙啶(PI)在体外确定了内皮细胞的健康状况。健康的活细胞摄取钙黄绿素-AM,排除PI,而受损或死细胞则相反。使用流式细胞仪测量这些染料的摄取/排除情况,并使用共聚焦显微镜观察,如图5所示。
参考图5,将培养的HMEC用当量水(图5的A和E)、组蛋白400μg/mL(图5的B和F)、mCBS100μg/mL和组蛋白400μg/mL(图5的C和G)或mCBS 25μg/mL和组蛋白400μg/mL(图5的D)处理60分钟,然后用钙黄绿素AM和PI染料标记,并使用流式细胞仪(A、B、C、D)或共聚焦显微镜(E、F、G)分析染料摄取的程度。如图5所示,培养的未经处理的人微血管内皮细胞(HMEC)主要具有76%的钙黄绿素-AM和19%的PI(图5A)。然而,当暴露于组蛋白(400μg/mL)时,仍然有37%存活,而56%吸收了PI(图5B)。当在暴露于组蛋白之前将mCBS(100μg/mL)添加到HMEC中时,基于PI摄取,仍然有74%存活并且20%死亡,因此mCBS能够保护HMEC免受组蛋白介导的损伤(图5C)。这种保护作用与浓度有关,mCBS的含量较低(25μg/mL),从而降低了保护水平(图5D)。使用共聚焦显微镜还可以观察到组蛋白和mCBS对HMEC的作用,其中未处理的健康样品(图5E),暴露于组蛋白的mCBS处理的内皮细胞积累了绿色荧光钙黄绿素-AM染料(图5G),而未经处理的组蛋白暴露的内皮细胞吸收红色荧光染料PI(图5F)。
在添加增加浓度的mCBS之后,将培养的HMEC暴露于400μg/mL的组蛋白中,然后使用流式细胞术分析钙黄绿素-AM(活的)或PI(死的)的摄取。图6显示了mCBS对组蛋白对HMEC的破坏作用的剂量依赖性保护作用,这表明mCBS浓度的增加导致活细胞增加(钙蛋白-AM摄取)和死细胞减少(PI摄取)。因此,这些结果表明,mCBS对组蛋白诱导的HMEC损伤的保护作用是浓度依赖性的。
为了评估在暴露于组蛋白后mCBS是否能够逆转内皮细胞中的损伤,将培养的HMECs暴露于400μg/mL的组蛋白中60分钟,然后用mCBS(100μg/mL)处理10分钟,然后在最后5分钟内加入Calcein-AM和PI。然后使用流式细胞仪分析细胞的PI摄取情况,结果如图7所示。结果表明,重要的是,特别是在临床环境中,mCBS还能够逆转HMECs亚群中组蛋白的破坏作用。在这种情况下(将组蛋白添加到培养的HMEC中,然后在60分钟后添加mCBS10分钟,在最后5分钟添加Calcein-AM和PI),用mCBS治疗后,约有30%的HMEC从摄取PI恢复为排斥PI和摄取钙黄绿素-AM。
示例12:mCBS和CBS预防、减少甚至逆转组蛋白诱导的红细胞聚集和裂解
该示例证明了mCBS以剂量依赖的方式阻止了组蛋白诱导的RBC聚集,并抑制了组蛋白诱导的RBC聚集。此外,该示例表明,mCBS抑制了组蛋白诱导的RBC脆性,这种作用因较高的剪切流速和剪切持续时间而加剧。除此之外,该示例证明了mCBS几乎能够完全逆转组蛋白诱导的RBC对裂解和聚集的敏感性。
红细胞(RBC)负责氧气向组织的运输,并通过提供充当血栓形成支架的膜蛋白来促进血凝块形成。它们的盘状形状和灵活的结构使RBC能够通过狭窄的毛细血管挤压,并抵抗快速流动的血液中的剪切力。由于RBC缺乏细胞核,因此无法通过修复或凋亡应对损伤,而是在变形时被脾脏中的巨噬细胞清除。但是,受损的RBC可能会失去其盘状形状,因此在到达脾脏之前会失去柔韧性,因此由于受到纯粹的力而使其易于血管内溶解。在组蛋白水平升高的疾病中,例如脓毒症,经常观察到贫血。
研究了组蛋白对RBC的破坏作用以及mCBS消除这些作用的能力。与组蛋白孵育的分离人RBC的初步研究表明,使用流式细胞仪和电子显微镜观察到明显的聚集。如图8所示,通过用mCBS处理可以防止组蛋白的这种RBC聚集效应(在CBS中可以看到类似的数据)。在这种情况下,使用对数FSC与对数自发荧光(FL-1通道)参数的流式细胞仪分析分离的人RBC(图8,A-C),并使用扫描电子显微镜观察分离的人RBC的聚集程度(图8,D-F),然后未处理(A和D),用组蛋白(400μg/mL)孵育60分钟(B和E),并在加入mCBS(200μg/mL)之后立即暴露于组蛋白(400μg/mL)60分钟(C和F)。从图8的结果可以清楚地看出,mCBS可以防止组蛋白诱导的RBC聚集。
进行了随后的实验,其进一步证实了组蛋白以剂量依赖的方式诱导了RBC的聚集,此外,如图9所示,mCBS和CBS可以再次以剂量依赖的方式显著减少这种聚集。具体而言,在这种情况下,将分离的人RBC暴露于不同浓度(0、1.25、25、50、100、200、400和800μg/mL)的组蛋白中60分钟,并通过自发荧光(FL-1)水平测量RBC聚集的程度,如图9A所示。然后重复此操作,除了在添加400μg/mL组蛋白之前将不同浓度(0、1.25、25、50、100、200μg/mL)的mCBS和CBS添加到RBC中。同样,通过自发荧光水平(FL-1)测量RBC聚集的程度,如图9B所示。结果表明,mCBS和CBS均以剂量依赖性方式抑制组蛋白诱导的RBC聚集。
另外,当使用增加的组蛋白浓度孵育60min时,在增加的剪切力(吸移速率)和剪切暴露(吸移重复)下,RBC对裂解的敏感性使用自动移液系统进行了测定。结果如图10所示。具体而言,将在60%盐水溶液(生理盐水:水的比例为6:4)中稀释的分离的人RBC与浓度递增的组蛋白(0、1.25、25、50、100、200、400和800μg/mL)孵育60分钟,然后以40倍的重复速率暴露于越来越快的流速(mm/s)(图10A),并以100mm/s的流速进行不同的移液重复(图10B),或用不同浓度(0、1.25、25、50、100和200μg/mL)的mCBS处理(图10C),然后在机器人系统中暴露于400μg/mL组蛋白中60分钟,剪切流速为100mm/s,并进行40倍移液。然后测量来自每个样品的上清液在A540nm处的血红蛋白含量,作为RBC裂解程度的指示。
这些实验在张力为60%的盐水溶液中进行,以诱导对RBC的基线压力。通过在540nm处测量上清液中的血红蛋白水平来确定裂解。这些结果表明,增加的组蛋白浓度会在剪切力和暴露增加的情况下显著增加RBC裂解的敏感性(图10A和B)。在组蛋白暴露之前用mCBS(和CBS,未显示)对RBC进行处理可以以剂量依赖性方式抑制剪切作用下组蛋白诱导的裂解(图10C)。因此,结果表明,即使当较高的剪切流速和剪切持续时间加剧了组蛋白效应时,mCBS(和CBS)仍能抑制组蛋白诱导的RBC脆性。
为了更精确地复制临床情况,事实证明,在将mCBS暴露于组蛋白55分钟后,用mCBS对RBCs处理5min几乎完全抑制了剪切力和聚集对裂解的敏感性(图11)。具体地,将分离的人RBC暴露于400μg/mL组蛋白中55分钟,然后将不同浓度的mCBS暴露5分钟,然后(图11A)施加剪切力(100mm/s流速和40倍移液重复次数)并通过A540 nm测量上清液中的血红蛋白,(图11B)使用流式细胞仪分析FL1中的自发荧光水平来测量RBC聚集程度。结果表明,mCBS能够逆转组蛋白诱导的RBC对裂解和聚集的敏感性。
示例13:mCBS的硫酸化
如上所述,mCBS在化学上比CBS稳定得多,因此代表了更好的候选药物。因此,发明人测试了CBS上活性所需的硫酸化。使用HMEC-1细胞毒性测定法(图12b)和RBC脆性测定法(图12c)测试CBS化合物的这些不同的硫酸盐化状态(图12a)时,确定了抗组蛋白活性需要高度硫酸化的CBS,因为即使在7个O硫酸化位点中有5个被占据的情况下,硫酸化不足的mCBS的组蛋白抑制活性也最小。
示例14:mCBS和CBS减少了组蛋白诱导的血小板聚集和脱粒
该示例证明了mCBS和CBS抑制组蛋白诱导的血小板聚集和脱粒。
在血管损伤后,血小板在凝块形成中与血浆凝结蛋白相互作用以形成有效的栓塞起重要作用。血小板还与免疫细胞相互作用,协助其活化和迁移到感染区域。
因此,本发明人研究了组蛋白对血小板的作用以及mCBS和CBS抑制这些作用的能力。具体而言,将分离并洗涤的人血小板与不同浓度的组蛋白(例如0至1000μg/mL)一起孵育1小时,然后使用FSC和SSC通过流式细胞术分析聚集,以区分单个血小板和聚集的血小板(其结果如图13A所示)。然后重复此操作,不同的是在加入组蛋白之前先加入一定浓度的mCBS和CBS(浓度为150μg/mL)(图13B)。在添加浓度递增的组蛋白后,使用化学发光法检测ATP释放,分析全血中人血小板的脱颗粒情况,并以凝血酶为阳性对照(图13C)。重复最后的步骤,所不同的是,在添加组蛋白(400μg/mL)之前添加了浓度不断提高的mCBS和CBS(如图13D所示)。
提供的结果证明,当暴露于浓度升高的组蛋白中时,分离的血小板表现出通过流式细胞术(图13A)测量的聚集倾向和通过ATP发光法(图13C)使用ATP释放的测量去除颗粒的倾向。但是,当血小板制剂用mCBS和CBS预处理时,聚集(图13B)和脱粒(图13D)显著减少。相反,未硫酸化纤维二糖(CB)没有抑制活性。
因此,结果证实组蛋白诱导血小板聚集和脱粒,并且这些作用被mCBS和CBS抑制。
示例15:mCBS防止脂质双层被组蛋白破坏
接下来,发明人研究了组蛋白如何介导其细胞毒性,因此,CBS和mCBS保护细胞免受组蛋白介导的损伤。由于组蛋白结合在细胞表面无处不在表达的GAG,尤其是HS,因此组蛋白通过结合细胞表面HS来启动其细胞毒性效应功能似乎是可行的。
为了检验这个想法,通过流式细胞术监测两种酶处理,在暴露于组蛋白之前,通过与三种细菌肝素酶或人血小板乙酰肝素酶的混合物孵育,使HMEC-1细胞的细胞表面HS耗尽,HS去除率分别为86%和97%。
发明人发现用细菌或人HS降解酶预处理HMEC-1细胞对细胞对组蛋白介导的细胞毒性的敏感性没有影响,两种酶预处理对HMEC的生存力也没有影响(图14a)。为了证实这一发现,本发明人使用了由于启动GAG链生物合成的木糖转移酶中的突变而缺乏细胞表面GAG的CHO细胞系(pgsA-745)。与亲本CHO-K1细胞系相比,细胞表面GAG的损失对组蛋白的细胞毒性几乎没有影响,在测试的最高组蛋白浓度下,细胞毒性的降低很小但很明显(图14b)。因此,组蛋白介导的细胞毒性不需要细胞表面GAG。
先前已经证明组蛋白与脂质双层相互作用并破坏脂质双层,并且还充当细胞穿透蛋白。因此,发明人研究了组蛋白是否通过直接破坏脂质双层来介导其细胞毒性。
为了检验这种可能性,制备了人工脂质双层,并通过跨双层的电流变化来检测其对组蛋白破裂的敏感性。
脂质双层具有有限的寿命,通常为约30至120分钟。在发明人的实验中,对照脂质双层包含了利阿诺定受体1(RyR1)离子通道蛋白,对照脂质双层的平均寿命为46±4分钟,添加组蛋白(1μM)可使寿命显著缩短至5.7±1.2分钟(图15a)。实际上,47个双层中的13个(占28%)在添加组蛋白的0.3至0.5分钟内破裂,而125个对照双层中只有2个(1.6%)在同一时间破裂,较高浓度的组蛋白(≥50μM)导致大多数双层迅速破裂(未显示)。存在CBS时,双层不易被组蛋白破坏,CBS的平均双层寿命显著增加至18±4分钟和36±5分钟(图15a)。与单独的组蛋白相比(28%),对于CBS,快速双层破裂的发生率降低至52个双层中的3个(5.8%)。
较早的研究还表明,组蛋白可以在细胞中诱导非选择性的Ca2+通道和质膜去极化。这些发现进一步支持了组蛋白直接与细胞表面磷脂相互作用并破坏膜完整性的概念。
为了研究mCBS是否能保护细胞免受组蛋白诱导的Ca2+通量的侵害,在存在或不存在mCBS的情况下,HMEC-1加载有受组蛋白激发的Ca2+敏感染料Indo-1,并且通过流式细胞仪测量了Ca2+的吸收(图15b)。组蛋白诱导显示高细胞内Ca2+水平的细胞群几乎增加了6倍,此反应在添加组蛋白后4-10分钟达到稳定。mCBS的存在基本上抑制了响应(图15c)。发明人的发现表明,组蛋白通过直接破坏细胞的脂质双层破坏细胞膜,而mCBS中和了组蛋白的这种不良特性。
示例16:mCBS具有最小的固有抗凝活性,并减少了组蛋白诱导的血浆凝结扰动
该示例证明了组蛋白减少了血液凝结,并且mCBS具有最小的抗凝作用,并且能够减少组蛋白引起的血浆凝结扰动。
尽管显示出组蛋白可以促进血小板聚集和脱粒,但是本发明人还发现,组蛋白通过特别地通过固有途径所涉及的因子抑制血浆凝结而降低了全血凝结的水平。
这使用旋转血栓弹性测定法(ROTEM)(图16A)和传统的基于血浆的活化部分凝血酶时间(APTT)测定法(图16B)进行了证明。
具体地,使用ROTEM(图16A),在全血中添加增加的组蛋白浓度(0-1000μg/mL)会导致所有测定(特别是NATEM和INTEM测定)中凝血时间的延长(以秒为单位)。使用基于血浆的凝血试验APTT证实了组蛋白对凝血的抗凝作用相同(图16B)。
由于mCBS是硫酸化的二糖,所以发明人认为它可以被认为是普通和低分子量的抗凝素肝素的小得多的表亲。因此,使用ROTEM研究了mCBS(200μg/mL)的凝血特性。作为对照,包括两种硫酸化的三糖,即松三糖和麦芽三糖(图17)。具体地,立即在全血中补充mCBS、麦芽三糖或松三糖(200μg/mL),然后进行NATEM(未激活)、EXTEM(外部途径激活)、INTEM(内部途径激活)和FIBTEM(外部途径被血小板中和)激活测定。数据表示凝血时间,表示为比水控制倍数增加的时间,如图17A所示。使用NATEM分析法分析了补充了不同浓度(0至100μg/mL)mCBS、松三糖或麦芽三糖的全血的凝固时间,结果如图17B所示。然后重复相同的操作(如B),不同的是数据代表20分钟时的凝块幅度。结果如图17C所示。注意到在50和100μg/mL的两种三糖中未检测到凝块。
图17所示的结果表明,mCBS对全血凝的影响最小或没有影响,而2种硫酸化三糖化合物在NATEM(非活化血栓弹力测定法(TEM))和INTEM(Intrisinc途径活化TEM)测定中具有显著的抗凝活性。由于NATEM测定法对这些化合物引起的变化最敏感,因此将较低浓度的3种硫酸化化合物添加到全血中,以更好地确定其作为抗凝剂的效力。这项分析表明,硫酸化三糖在25μg/mL的条件下使对照凝血时间翻倍,而为实现相同结果则需要100μg/mL的mCBS(图17B)。
此外,进行了mCBS与肝素和低分子量肝素依诺肝素的抗凝作用的比较。具体而言,使用NATEM分析法,在添加肝素(浓度为1μg/mL至10μg/mL)、依诺肝素(浓度为1μg/mL至10μg/mL)、三糖硫酸麦芽三糖(浓度为25μg/mL)或mCBS(浓度为25μg/mL)之后,测量全血凝固。结果如图18所示。mCBS与普通肝素和低分子量肝素(LMWH)的比较显示,与LMWH、依诺肝素相比,mCBS的抗凝活性降低了110倍,与普通肝素相比,降低了750倍以上。
由于在EXTEM分析中发现组蛋白增加了凝血时间,而mCBS对相同参数没有影响,因此,使用NATEM分析也测试了mCBS抑制组蛋白诱导的凝血扰动的能力。结果如图19所示。如示出的那样,添加200μg/mL的mCBS能够抑制400和800μg/mL的组蛋白的抗凝作用。相比之下,相同体积的水则没有效果(图19)。因此,结果表明,mCBS抑制了组蛋白诱导的全血凝固扰动。
mCBS和CBS的生物学效应的体内证据
示例17:mCBS和CBS保护器官免受组蛋白介导的损伤
该示例证明了mCBS和CBS能够保护小鼠免受组蛋白诱导的器官损伤。
已证明静脉内注射组蛋白的小鼠可导致器官中微血栓形成、细胞损伤和器官功能障碍(Xu et al.,Extracellular histones are major mediators of death insepsis.Nat Med.2009Nov;15(11):1318-21.2009)。使用与Xu et al.,2009中相同的脓毒症小鼠模型,本发明人研究了mCBS和CBS是否能够保护小鼠免受组蛋白诱导的器官损伤。在静脉内注射50mg/kg组蛋白之前,小鼠接受腹膜内注射的mCBS或CBS的浓度为6.25、25和100mg/kg,或等体积的PBS,时间为10分钟。如前所述,在4小时后眼眶采血,以分析细胞损伤(乳酸脱氢酶,LDH)、肝功能障碍(丙氨酸氨基转移酶,ALT)和肾功能障碍(肌酸酐,Creat)的标志物。结果如图20所示。具体地,使用这些结果,发明人能够显示,mCBS和CBS以剂量依赖的方式保护动物免受组蛋白介导的损伤,并具有明显保留的肝和肾功能(图20),而未硫酸化的CB则没有活性。
示例18:mCBS保护血流中的细胞免受组蛋白介导的损伤
该示例证明了mCBS减少和/或预防了组蛋白介导的小鼠循环白细胞、血小板和红细胞减少。
还已经证明将组蛋白注射入小鼠可诱导严重的血小板减少症。因此,本实施例中的发明人研究了静脉内注射组蛋白后mCBS对血流中细胞的保护作用。使用与上一个示例相同的鼠标模型,小鼠在静脉注射50mg/kg组蛋白(或等体积的PBS)之前10分钟接受腹膜内注射100mg/kg的mCBS(或等体积的PBS),然后10分钟后,沿眼眶放血。使用ADVIA 2120血液学系统分析全血的白细胞、血小板和红细胞数量以及血红蛋白浓度。结果如图21所示。结果表明,不仅在组蛋白注射后几分钟内循环血小板数量显著减少,而且白细胞、红细胞(红细胞)和血浆血红蛋白水平也显著降低。此外,当在组蛋白之前注射mCBS时,如果未完全消除,则这些组蛋白介导的作用会被显著抑制(图21)。
因此,这些结果表明mCBS保护血流中的细胞免受组蛋白介导的损伤。
示例19:CBS和mCBS抑制脓毒症
接下来,发明人检查了mCBS和CBS在中度和重度脓毒症的大鼠盲肠结扎穿刺(CLP)模型中的效力。在中度脓毒症的示例中,死亡很少发生(图22A),但引发了SIRS反应,与对照CLP组相比,已证明mCBS治疗显著降低了循环LDH水平(0.6±0.1和1.1±0.2U/L x 103,p=0.03;图22B)。两组之间的ALT或肌酐水平均未发现差异,这证实了轻度脓毒症的诱发(数据未显示)。
在发病率更为显著的严重脓毒症实例中,与PBS对照组相比,接受CBS的动物中的啮齿动物死亡率显著更低,事实上,CBS治疗组中没有死亡率(图23A)。重要的是,在CBS治疗的动物中未观察到未治疗组中检测到的高ALT和肌酐水平,表明广泛的肝和肾损害(图23B)。
这些结果共同表明,CBS和更稳定的mCBS可以限制组蛋白介导的脓毒症和SIRS的作用,从而限制组织损伤并保留终末器官功能。
示例20:CBS和mCBS抑制IRI
为了研究CBS和mCBS抑制IRI的能力,采用了大鼠心脏IRI(cIRI)模型。各组之间的缺血区相等(图24A)。CBS治疗可将缺血区的微血管阻塞面积(图24B)和心肌坏死显著减少50%(图24C)。此外,在大鼠皮瓣IRI模型mCBS中,皮瓣的存活面积持续且显著增加(图25)。
示例21:CBS抑制静脉血栓形成
为了检查CBS是否控制组蛋白的局部血管作用,建立了组蛋白介导的深静脉血栓形成(DVT)模型,并显示其几乎完全被CBS抑制(图26)。
这些数据与由易于被CBS/mCBS抑制的游离组蛋白介导的全身和局部血管病理学一致。
示例22:mCBS抑制自身免疫
接下来,发明人评估了mCBS抑制称为实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的自身免疫性动物模型的能力,该模型类似于人的多发性硬化症。数据显示在图27中,并且揭示了当每天施用mCBS时,在35天的窗口内对小鼠免受EAE发育产生了实质性的保护。
在以上示例中,发明人描述了小的聚阴离子分子的进展,其是由游离组蛋白介导的许多病理过程的非常有效的体外抑制剂,所述病理过程例如细胞毒性、红细胞脆性/可变形性和血小板活化。
这些数据还提供了CBS/mCBS能够抑制组蛋白介导的疾病(包括脓毒症、IRI、血栓形成和自身免疫)的原理证明数据。
在人和动物中,mCBS在高剂量下是高度稳定且耐受性良好的,唯一的剂量限制特征是抗凝活性,但是该活性比LMW-肝素低110倍,比普通肝素低750倍。因此,mCBS代表了具有巨大临床潜力的一类新型疗法。
Claims (14)
1.一种药物组合物,其特征在于,所述药物组合物包括还原末端用小的不带电荷的糖苷连接的取代基改性的聚阴离子硫酸化纤维二糖苷或其药学上可接受的盐,和缓冲剂;
其中,所述的还原末端用小的不带电荷的糖苷连接的取代基改性的聚阴离子硫酸化纤维二糖苷具有如下结构:
其中,R1为O-(C1-6)烷基或S-(C1-6)烷基;R2至R8均选自硫酸根;或其药学上可接受的盐;
所述的缓冲剂选自磷酸盐或柠檬酸盐。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,R1为甲氧基或乙氧基。
3.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,R2至R8均选自:O-硫酸盐或N-硫酸盐。
4.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述化合物为硫酸化的β-O-甲基纤维二糖或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述化合物为β-O-甲基纤维二糖苷硫酸钠。
6.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述磷酸盐为磷酸氢二钠和一元磷酸钠组成的缓冲系统。
7.根据权利要求6所述的药物组合物,其特征在于,所述柠檬酸盐为柠檬酸钠和柠檬酸组成的缓冲系统。
8.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述缓冲剂用于抑制所述还原末端用小的不带电荷的糖苷连接的取代基改性的聚阴离子硫酸化纤维二糖苷或其药学上可接受的盐的酸水解。
9.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述缓冲剂提供起始pH 7.4~7.6。
10.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物配置为用于注射的药物组合物。
11.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物配制为单剂量给药。
12.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物配制为多剂量给药。
13.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物还包括选自以下的第二活性剂:抗炎剂、抗生素剂、抗病毒剂或抗真菌剂。
14.根据权利要求13所述的药物组合物,其特征在于,所述第二活性剂包括一种或多种抗炎剂。
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