WO2023231730A2 - 使用mazdutide的治疗方法 - Google Patents

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WO2023231730A2
WO2023231730A2 PCT/CN2023/093311 CN2023093311W WO2023231730A2 WO 2023231730 A2 WO2023231730 A2 WO 2023231730A2 CN 2023093311 W CN2023093311 W CN 2023093311W WO 2023231730 A2 WO2023231730 A2 WO 2023231730A2
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蔡成行
刘蒙
邓焕
宋柏力
文洁
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信达生物制药(苏州)有限公司
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Definitions

  • the invention belongs to the field of medicine, and specifically relates to treatment methods using mazdutide.
  • the preferred basic treatment for overweight or obese people is lifestyle intervention, but there are still a considerable number of patients who are unable to lose weight or fail to achieve the desired weight loss goal due to various reasons. For such patients, medication-assisted weight loss can be considered.
  • China’s guidelines recommend that people with a BMI ⁇ 28 kg/m 2 and still cannot lose 5% of their weight after 3 months of lifestyle intervention, or a BMI ⁇ 24 kg/m 2 combined with hyperglycemia, hypertension, dyslipidemia, and non-alcoholic fatty liver disease (Non For patients with obesity-related complications such as -alcoholic fatty liver disease (NAFLD), weight-bearing joint pain, and sleep apnea syndrome, drug weight loss treatment is recommended based on lifestyle and behavioral intervention.
  • NAFLD -alcoholic fatty liver disease
  • obesity treatment drugs approved by the FDA mainly include: phentermine and topiramate sustained-release capsules, bupropion hydrochloride-naltrexone hydrochloride, liraglutide ( liraglutide) and semaglutide injection, as well as short-term weight loss drugs ( ⁇ 12 weeks) including diethylpropion, phendimetrazine, phentermine, Benzphetamine, etc.
  • weight loss drugs ⁇ 12 weeks
  • early-marketed weight-loss drugs have certain weight-lowering effects, side effects are also concerning and limit their use.
  • bupropion may cause tachycardia and insomnia
  • phentermine may cause insomnia, dry mouth and constipation
  • the combination of phentermine and fenfluramine may cause primary pulmonary hypertension and cardiac valve insufficiency (but No significant correlation was found with phentermine alone)
  • orlistat may cause fat-soluble vitamin deficiency, flatulence, urgency, steatorrhea, etc.
  • GLP-1 single receptor agonists are currently on the market, such as liraglutide. Taking semaglutide as an example, it is the most effective weight loss drug currently on the market in the world. The weight loss is about 6% after 12 weeks of continuous administration, and the weight loss is about 13-16% after 1 year of continuous administration.
  • MDV mammalian oxyntomodulin
  • OXM is a peptide hormone secreted by human intestinal L cells after nutritional intake. It is a dual agonist of glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) and glucagon receptor (Glucagon Receptor, GCGR). agent. Dual GLP-1R and GCGR agonists combine the thermogenic and lipolytic effects of glucagon with the delayed gastric emptying effects of GLP-1 to produce significant weight loss through the insulin secretory effects of GLP-1 Buffers the blood sugar-raising effects of glucagon, thereby effectively controlling blood sugar. Injection of OXM in humans significantly reduces body weight and appetite, and increases energy expenditure. As an OXM analog, mazdutide works by activating both GLP-1R and GCGR.
  • the present invention intends to provide a mazdutide dosage regimen that utilizes appropriate dosage and appropriate time to fully exert the therapeutic effect of mazdutide on obesity or overweight.
  • a method for preventing or treating obesity or overweight comprising administering a preventive or therapeutically effective amount of a target compound to a patient in need in a dosage regimen consisting of at least 3 dosage cycles;
  • the at least 3 administration cycles include:
  • the unit dose is 2.2 mg to 3.5 mg
  • the target compound is selected from mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the third dosing cycle is the last dosing cycle in the dosing regimen; and the duration of the third dosing cycle is at least 3 weeks, preferably at least 4 weeks;
  • the fourth dosing cycle is the last dosing cycle in the dosing regimen; and the duration of the fourth dosing cycle is at least 3 weeks, preferably at least 4 weeks.
  • the target compound is administered to the patient once a week during each of the dosing cycles.
  • the unit dose is about 2.2 mg, about 2.3 mg, about 2.4 mg, about 2.5 mg, about 2.6 mg, about 2.7 mg, about 2.8 mg, about 2.9 mg, about 3.0 mg, about 3.1 mg, about 3.2mg, about 3.3mg, about 3.4mg, or about 3.5mg.
  • the target compound In the first dosing cycle, 2.2 mg to 3 mg of the target compound is administered to the patient every week for 3 to 5 weeks;
  • 2.2 mg to 2.8 mg of the target compound is administered to the patient every week for about 4 weeks; preferably, about 2.5 mg of the target compound is administered to the patient every week. and for about 4 weeks; more preferably, about 2.5 mg of the target compound is administered to the patient once a week for about 4 weeks;
  • 4.7 mg to 5.3 mg of the target compound is administered to the patient every week for about 4 weeks; preferably, about 5 mg of the target compound is administered to the patient every week for about 4 weeks. for about 4 weeks; more preferably about 5 mg of the target compound is administered to the patient once a week for about 4 weeks;
  • 7.2 mg to 7.8 mg of the target compound is administered to the patient every week for about 4 weeks; preferably, about 7.5 mg of the target compound is administered to the patient every week. and for about 4 weeks; more preferably, about 7.5 mg of the target compound is administered to the patient once a week for about 4 weeks;
  • 9.7 mg to 10.3 mg of the target compound is administered to the patient every week for at least 4 weeks; preferably, about 10 mg of the target compound is administered to the patient every week for at least 4 weeks. for at least 4 weeks; more preferably about 10 mg of the compound of interest is administered to the patient once a week for at least 4 weeks.
  • the target compound is administered to the patient every week for at least 3 weeks;
  • 2.7 mg to 3.3 mg of the target compound is administered to the patient every week for about 4 weeks; preferably, about 3 mg of the target compound is administered to the patient every week for about 4 weeks. for about 4 weeks; more preferably the patient is administered the The target compound is approximately 3 mg and lasts approximately 4 weeks;
  • 5.7 mg to 6.3 mg of the target compound is administered to the patient every week for about 4 weeks; preferably, about 6 mg of the target compound is administered to the patient every week for about 4 weeks. for about 4 weeks; more preferably, about 6 mg of the target compound is administered to the patient once a week for about 4 weeks;
  • 8.7 mg to 9.3 mg of the target compound is administered to the patient every week for at least 4 weeks; preferably, about 9 mg of the target compound is administered to the patient every week for at least 4 weeks. for at least 4 weeks; more preferably, about 9 mg of the target compound is administered to the patient once a week for at least 4 weeks;
  • 8.7 mg to 9.3 mg of the target compound is administered to the patient every week for at least 16 weeks; preferably, about 9 mg of the target compound is administered to the patient every week for at least 16 weeks. for at least 16 weeks; more preferably, about 9 mg of the target compound is administered to the patient once a week for at least 16 weeks;
  • 8.7 mg to 9.3 mg of the target compound is administered to the patient every week for at least 40 weeks; preferably, about 9 mg of the target compound is administered to the patient every week for at least 40 weeks. for at least 40 weeks; more preferably about 9 mg of the target compound is administered to the patient once a week for at least 40 weeks.
  • a method for improving body weight in a patient in need thereof comprising administering to the patient a prophylactically or therapeutically effective amount of a target compound in a dosage regimen consisting of at least 3 dosage cycles; wherein , the at least 3 dosing cycles include:
  • the unit dose is 2.2 mg to 3.5 mg, and the target compound is selected from mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • a prophylactically or therapeutically effective amount of the target compound is administered to the patient using the method described in any one of [1] to [7].
  • An effective amount of the target compound; the at least 3 administration cycles include:
  • the unit dose is 2.2 mg to 3.5 mg, and the target compound is selected from mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • a prophylactically or therapeutically effective amount of the target compound is administered to the patient using the method described in any one of [1] to [7].
  • the method for preventing or treating obesity or overweight provided by the present invention can achieve significant weight loss by administering mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a specific dosage regimen, and can simultaneously improve the effects of the disease.
  • the present invention administers mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient in need thereof in Dosage Schedule I or Dosage Schedule II with different administration dosages.
  • dosing regimen I and dosing regimen II with different dosages of mazdutide can both show significant weight loss efficacy, and the patient's overall tolerance and safety during the administration process are good, with high Safety of clinical application.
  • the present invention administers mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient in need thereof in Dosage Schedule II.
  • dosage regimen II has a better weight loss effect.
  • the present invention unexpectedly found that compared with the dosage regimen I, the duration of administration of mazdutide in the dosage regimen II was shorter and the dosage was lower, but the weight loss of the subjects was higher. Therefore, the dosage regimen II provided by the present invention does not bring about better weight loss efficacy by increasing the dose and time, but achieves the optimal weight loss effect through a specific dosage regimen at a lower dose and a shorter time, which is important. clinical application prospects.
  • the dosage regimen II provided in the present invention also has a more prominent weight loss effect. Effect.
  • the present invention further obtains better weight loss efficacy by extending the administration time of the maintenance dose in the dosage regimen II, and during the extended administration process, the overall tolerance and safety of the patient are still good, with High clinical application safety.
  • Figure 1 shows the results of the percentage change in body weight of subjects under the dosing regimen of cohorts 1-5 compared with baseline.
  • Figure 2 shows the average change in BMI of subjects from baseline under the dosing regimen of Cohort 4-5.
  • Figure 3 shows the average change in blood pressure from baseline in subjects under the dosing regimen of Cohort 4-5.
  • Figure 4 shows the average change in blood lipids from baseline in subjects under the dosing regimen of cohort 4-5.
  • Figure 5 shows the average change results of subjects’ serum uric acid levels from baseline under the dosage regimen of Cohort 4-5.
  • Figure 6 shows the indirect comparison results of the percentage change in body weight of subjects from the baseline at week 12 under the mazdutide cohort 2, 3, and 5 dosing regimens and different dosing regimens of similar drugs.
  • the term “a” or “an” or “the” may refer to “one”, “one or more”, “at least one” and “one or More than one”.
  • the terms “comprising”, “having”, “includes” or “containing” may mean inclusive or open-ended and do not exclude additional, unrecited elements or method steps. Meanwhile, “comprises,” “having,” “includes” or “containing” can also mean closed terms, excluding additional, unrecited elements or method steps.
  • the meaning expressed by "can” includes both the meaning of performing certain processing and not performing certain processing.
  • the numerical range represented by "at least numerical value A”, “at most numerical value A”, “numeric value A to numerical value B” or “numeric value A - numerical value B” means a range including the endpoint values A and B.
  • polypeptide refers to a polymer of amino acids of any length.
  • the polymer can be linear or branched, it can contain modified amino acids, and it can be interrupted by non-amino acids.
  • the term also includes amino acid polymers that have been modified (eg, disulfide bond formation, glycosylation, lipidation, acetylation, phosphorylation, or any other manipulation, such as conjugation with a labeling component).
  • unit dose refers to the initial dose of drug administered to the patient in each dosing regimen, which is usually smaller than the highest effective dose required by the patient.
  • maintenance dose refers to the highest drug dose administered to the patient in each dosage regimen, that is, the highest effective dose required by the patient, and the maintenance dose can be administered continuously for more than 3 weeks.
  • treating includes delaying or attenuating the progression of a disease or condition, including alleviating, alleviating or reducing one or more symptoms of a condition or condition, and does not necessarily mean completely inhibiting the symptoms of a disease.
  • "treating obesity or overweight” as described in the present invention includes delaying weight gain, reducing weight, improving blood pressure, improving blood lipids, improving serum uric acid levels, etc.
  • improving blood pressure as described herein includes, but is not limited to, reducing diastolic and systolic blood pressure.
  • improving blood lipids according to the present invention includes, but is not limited to, reducing low-density lipoprotein cholesterol levels, reducing triglyceride levels, and/or reducing total cholesterol levels.
  • improving serum uric acid levels according to the present invention includes, but is not limited to, reducing serum uric acid levels.
  • prevention refers to: contacting (for example, administering) a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition of the present invention to a subject before suffering from the disease, so as to prevent the disease from occurring. Symptoms of illness are reduced compared to those without exposure, and It does not mean that the disease must be completely suppressed.
  • the term “improving body weight” refers to a reduction in body weight of a subject.
  • oil refers to BMI ⁇ 28.0kg/m 2 .
  • weight refers to 24kg/m 2 ⁇ BMI ⁇ 28.0kg/m 2 and accompanied by at least one of the following symptoms: i. Strong appetite, unbearable hunger before meals, and large food intake per meal; ii. .Combined with one or more of prediabetes (impaired fasting blood glucose and/or abnormal glucose tolerance), hypertension, dyslipidemia, and fatty liver (within 6 months before screening); iii. Combined with weight-bearing joint pain; iv. Obesity causes difficulty breathing or obstructive sleep apnea syndrome.
  • prophylactically or therapeutically effective amount refers to an amount effective to achieve the desired preventive or therapeutic result at the required dose and for the required period of time.
  • the compounds of the present invention may also be provided in salt form. These salts can be formed using commonly performed methods.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt prepared from a target compound and a relatively non-toxic acid or base.
  • base addition salts can be obtained by contacting the free form with a sufficient amount of base in pure solution or a suitable inert solvent.
  • pharmaceutically acceptable base addition salts include, but are not limited to, sodium, potassium, ammonium, calcium, magnesium, organic amine salts or similar salts.
  • acid addition salts can be obtained by contacting the free form with a sufficient amount of acid in neat solution or in a suitable inert solvent.
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts include, but are not limited to, inorganic acid salts (e.g., hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodates, nitrates, carbonates, bicarbonates, phosphates , monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, phosphite, sulfate, hydrogen sulfate, etc.), organic acid salts (such as acetate, propionate, isobutyrate, malonate, succinate , suberate, maleate, fumarate, citrate, tartrate, lactate, mandelate, benzoate, phthalate, methanesulfonate, benzene sulfonate acid salt, p-toluenesul
  • inorganic acid salts e.g., hydrochlorides, hydrobromides, hydroio
  • administration means administration by a nurse, health care provider, patient or any other individual, including self-administration. Such administration includes not only delivery into the body, but also prescribing, dispensing, or in any way aiding delivery.
  • mammals include, but are not limited to, domestic animals (e.g., cattle, sheep, cats, dogs, and horses), primates (e.g., humans and non-human primates such as monkeys), rabbits, and rodents (e.g., , mice and rats).
  • domestic animals e.g., cattle, sheep, cats, dogs, and horses
  • primates e.g., humans and non-human primates such as monkeys
  • rabbits e.g., mice and rats
  • rodents e.g., mice and rats.
  • patients described herein include obese and/or overweight individuals.
  • the mazdutide of the present invention is a dual agonist of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucagon receptor (GCGR), which can bind and activate GLP-1R and GCGR.
  • GLP-1 glucagon-like peptide-1
  • GCGR glucagon receptor
  • mazdutides of the present invention can be reacted with any number of inorganic and organic acids to form pharmaceutically acceptable acid addition salts.
  • Pharmaceutically acceptable salts and conventional methodologies for their preparation are well known in the art. See, for example, P. Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, 2nd revised edition (Wiley-VCH, 2011).
  • Pharmaceutically acceptable salts of mazdutide of the present invention include trifluoroacetate, hydrochloride and acetate.
  • mazdutide or its pharmaceutically acceptable salts according to the present invention can be used to prevent or treat obesity or overweight. Furthermore, mazdutide or its pharmaceutically acceptable salts can be used in obese patients or overweight patients through specific dosage regimens. It is effective in reducing weight, improving blood pressure, improving blood lipids, improving serum uric acid levels, etc.
  • the present invention provides a method for preventing or treating obesity or overweight, the method comprising administering a preventive or therapeutically effective amount of a target compound to a patient in need in a dosage regimen consisting of at least 3 dosage cycles; Wherein, the at least 3 administration cycles include:
  • the unit dose is 2.2 mg to 3.5 mg
  • the target compound is selected from mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the methods of the present invention for preventing or treating obesity or overweight include administering to a patient in need thereof a prophylactically or therapeutically effective amount of the target compound in a dosing regimen consisting of 3 dosing cycles, The three dosing cycles are:
  • the unit dose is 2.2 mg to 3.5 mg
  • the target compound is selected from mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • methods of the present invention for preventing or treating obesity or overweight include administering to a patient in need thereof a prophylactically or therapeutically effective amount of the target compound in a dosing regimen consisting of four dosing cycles. , the 4 dosing cycles are:
  • the unit dose is 2.2 mg to 3.5 mg
  • the target compound is selected from mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the duration of each administration cycle of the present invention is different.
  • the duration of each dosing cycle described herein is independently at least 3 weeks.
  • the duration of the last dosing cycle in the dosing regimen of the present invention is at least 3 weeks, preferably at least 4 weeks; the duration of each remaining dosing cycle is independent of each other. It is 3 weeks to 5 weeks, preferably 4 weeks.
  • the duration of the third dosing cycle is at least 3 weeks, preferably at least 4 weeks.
  • the duration of the third administration cycle is at least 3 weeks, at least 4 weeks, at least 5 weeks, at least 6 weeks, at least 7 weeks, at least 8 weeks, at least 9 weeks, at least 10 weeks, at least 11 weeks, at least 12 weeks, at least 13 weeks, at least 14 weeks, at least 15 weeks, at least 16 weeks, at least 20 weeks, at least 30 weeks, at least 40 weeks, etc.
  • the present invention is not exhaustive as to the duration of the third dosing cycle as the last dosing cycle.
  • the duration of the third dosing cycle can be maintained until the required preventive or therapeutic results are achieved or as determined by a physician or other health care provider. At the end of treatment as determined by the health care provider.
  • the duration of the fourth dosing cycle is at least 3 weeks, preferably at least 4 weeks.
  • the duration of the fourth administration cycle is at least 3 weeks, at least 4 weeks, at least 5 weeks, at least 6 weeks, at least 7 weeks, at least 8 weeks, at least 9 weeks, at least 10 weeks, at least 11 weeks, at least 12 weeks, at least 13 weeks, at least 14 weeks, at least 15 weeks, at least 20 weeks, at least 30 weeks, etc.
  • the present invention is not exhaustive as to the duration of the fourth dosing cycle as the last dosing cycle.
  • the duration of the fourth dosing cycle can be maintained until the required preventive or therapeutic results are achieved or as determined by a physician or other health care provider. At the end of treatment as determined by the health care provider.
  • the methods of the present invention for preventing or treating obesity or overweight include administering to a patient in need thereof a prophylactically or therapeutically effective amount of the target in a dosing regimen consisting of 3 dosing cycles.
  • compound, the three administration cycles are:
  • the unit dose is 2.2 mg to 3.5 mg
  • the target compound is selected from mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the dose administered in the third administration cycle is the maintenance dose.
  • the methods of the present invention for preventing or treating obesity or overweight include administering to a patient in need thereof a prophylactically or therapeutically effective amount in a dosing regimen consisting of 3 dosing cycles.
  • a dosing regimen consisting of 3 dosing cycles.
  • the three administration cycles are:
  • the unit dose is 2.2 mg to 3.5 mg
  • the target compound is selected from mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the dose administered in the third administration cycle is the maintenance dose.
  • the methods of the present invention for preventing or treating obesity or overweight include administering a prophylactically or therapeutically effective amount to a patient in need thereof in a dosage regimen consisting of 3 dosage cycles.
  • the target compound, the three dosing cycles are:
  • the unit dose is 2.2 mg to 3.5 mg
  • the target compound is selected from mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the dose administered in the third administration cycle is the maintenance dose.
  • the methods of the present invention for preventing or treating obesity or overweight include administering to a patient in need thereof a prophylactically or therapeutically effective amount in a dosing regimen consisting of 3 dosing cycles.
  • the target compound, the three dosing cycles are:
  • the unit dose is 2.2 mg to 3.5 mg
  • the target compound is selected from mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the dose administered in the third administration cycle is the maintenance dose.
  • the methods of the present invention for preventing or treating obesity or overweight include administering to a patient in need thereof a prophylactically or therapeutically effective amount in a dosage regimen consisting of 4 dosage cycles.
  • the 4 administration cycles are:
  • the unit dose is 2.2 mg to 3.5 mg
  • the target compound is selected from mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the dose administered in the fourth administration cycle is the maintenance dose.
  • the methods of the present invention for preventing or treating obesity or overweight include administering to a patient in need thereof a prophylactically or therapeutically effective amount in a dosing regimen consisting of four dosing cycles.
  • the target compound, the 4 administration cycles are:
  • the unit dose is 2.2 mg to 3.5 mg
  • the target compound is selected from mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the dose administered in the fourth administration cycle is the maintenance dose.
  • the present invention does not specifically limit the number of administrations in each administration cycle, as long as a sufficient amount of drug dosage is administered in each administration cycle.
  • the subject compound is administered to the patient one or more times per week during each dosing cycle. In some embodiments, the subject compound is administered to the patient once a week during each of the dosing cycles.
  • the methods of the present invention for preventing or treating obesity or overweight include administering to a patient in need thereof a prophylactically or therapeutically effective amount of the target in a dosing regimen consisting of at least 3 dosing cycles.
  • a dosing regimen consisting of at least 3 dosing cycles.
  • the dosage regimen includes:
  • the unit dose is 2.2 mg to 3.5 mg
  • the target compound is selected from mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the dosage is increased approximately multiple times as the dosage cycle progresses.
  • the initial dose of drug given to the patient is the unit dose.
  • the dose is continuously increased until the patient is given the highest effective dose required, that is, the maintenance dose. The dose of medication will no longer be increased.
  • the unit dosage described herein is 2.2 mg to 3.5 mg.
  • the unit dosage of the present invention is 2.2mg ⁇ 3mg, 2.2mg ⁇ 2.8mg, 2.4mg ⁇ 2.6mg, 2.5mg ⁇ 3.5mg, 2.7mg ⁇ 3.3mg, 2.9mg ⁇ 3.1mg wait.
  • the unit dosage of the invention is about 2.2 mg, about 2.3 mg, about 2.4 mg, about 2.5 mg, about 2.6 mg, about 2.7 mg, about 2.8 mg, about 2.9 mg, about 3.0 mg, about 3.1 mg, about 3.2 mg, about 3.3 mg, about 3.4 mg, or about 3.5 mg, etc.
  • the target compound in the method for preventing or treating obesity or overweight according to the present invention, there can be a variety of different dosage regimens of the target compound, all of which can achieve weight reduction, blood pressure improvement, blood lipid improvement, and serum serum improvement in the subject. Effects such as uric acid levels.
  • the methods of the present invention for preventing or treating obesity or overweight include the step of administering the target compound in a dosage regimen as shown below:
  • administering about 1 unit dose of the target compound to the patient every week for at least 3 weeks;
  • the patient is administered approximately 3 unit doses of the target compound weekly for at least 3 weeks.
  • administering about 1 unit dose of the target compound to the patient every week for at least 3 weeks;
  • the patient is administered approximately 4 unit doses of the target compound weekly for at least 3 weeks.
  • the method for preventing or treating obesity or overweight according to the present invention includes the step of administering the target compound in Dosage Scheme I as shown below:
  • the target compound In the first dosing cycle, 2.2 mg to 3 mg of the target compound is administered to the patient every week for 3 to 5 weeks;
  • the fourth dosing cycle 9.5 mg to 10.5 mg of the target compound is administered to the patient every week for at least 3 weeks.
  • the method for preventing or treating obesity or overweight according to the present invention includes the step of administering the target compound in dosage regimen I as shown below:
  • the target compound In the first dosing cycle, 2.2 mg to 2.8 mg of the target compound is administered to the patient every week for about 4 weeks;
  • 9.7 mg to 10.3 mg of the target compound is administered to the patient every week for at least 4 weeks.
  • the method for preventing or treating obesity or overweight according to the present invention includes the step of administering the target compound in dosage regimen I as shown below:
  • 7.5 mg of the target compound is administered to the patient every week for approximately 4 weeks;
  • 10 mg of the target compound is administered to the patient weekly for at least 4 weeks.
  • the method for preventing or treating obesity or overweight according to the present invention includes the step of administering the target compound in dosage regimen I as shown below:
  • 10 mg of the target compound is administered to the patient once a week for at least 4 weeks.
  • the method for preventing or treating obesity or overweight according to the present invention includes the step of administering the target compound in dosage regimen II as shown below:
  • the target compound is administered to the patient every week for at least 3 weeks.
  • the method for preventing or treating obesity or overweight according to the present invention includes the step of administering the target compound in the dosage regimen II shown below:
  • the target compound In the first dosing cycle, 2.7 mg to 3.3 mg of the target compound is administered to the patient every week for about 4 weeks;
  • the method for preventing or treating obesity or overweight according to the present invention includes the step of administering the target compound in the dosage regimen II shown below:
  • 3 mg of the target compound is administered to the patient weekly for approximately 4 weeks;
  • the patient is administered 9 mg of the target compound weekly for at least 4 weeks.
  • the method for preventing or treating obesity or overweight according to the present invention includes:
  • the steps for administering the target compound in Dosage Scheme II are as follows:
  • 3 mg of the target compound is administered to the patient once a week for approximately 4 weeks;
  • the method for preventing or treating obesity or overweight according to the present invention includes the step of administering the target compound in Dosage Scheme II as shown below:
  • the target compound is administered to the patient every week for at least 16 weeks.
  • the method for preventing or treating obesity or overweight according to the present invention includes the step of administering the target compound in the dosage regimen II shown below:
  • the target compound In the first dosing cycle, 2.7 mg to 3.3 mg of the target compound is administered to the patient every week for about 4 weeks;
  • the method for preventing or treating obesity or overweight according to the present invention includes the step of administering the target compound in the dosage regimen II shown below:
  • 3 mg of the target compound is administered to the patient weekly for approximately 4 weeks;
  • the patient is administered 9 mg of the target compound weekly for at least 16 weeks.
  • the method for preventing or treating obesity or overweight according to the present invention includes the step of administering the target compound in the dosage regimen II shown below:
  • 3 mg of the target compound is administered to the patient once a week for approximately 4 weeks;
  • the method for preventing or treating obesity or overweight according to the present invention includes the step of administering the target compound in Dosage Scheme II as shown below:
  • the target compound is administered to the patient every week for at least 40 weeks.
  • the method for preventing or treating obesity or overweight according to the present invention includes the step of administering the target compound in the dosage regimen II shown below:
  • the target compound In the first dosing cycle, 2.7 mg to 3.3 mg of the target compound is administered to the patient every week for about 4 weeks;
  • the method for preventing or treating obesity or overweight according to the present invention includes the step of administering the target compound in the dosage regimen II shown below:
  • 3 mg of the target compound is administered to the patient weekly for approximately 4 weeks;
  • the patient is administered 9 mg of the target compound weekly for at least 40 weeks.
  • the method for preventing or treating obesity or overweight according to the present invention includes the step of administering the target compound in the dosage regimen II shown below:
  • 3 mg of the target compound is administered to the patient once a week for approximately 4 weeks;
  • 9 mg of the target compound is administered to the patient once a week for at least 40 weeks.
  • the present invention is not particularly limited to the specific manner of administering the target compound to the subject.
  • the mode of administration described herein is administration by injection.
  • the administration described herein is by subcutaneous injection.
  • the present invention provides a method for improving body weight in a patient in need thereof, the method comprising administering to the patient a prophylactically or therapeutically effective amount of a target compound in a dosage regimen consisting of at least 3 dosage cycles; wherein , the at least 3 dosing cycles include:
  • the unit dose is 2.2 mg to 3.5 mg
  • the target compound is selected from mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the duration of the administration cycle, the number of administrations, the administration dosage, the administration regimen and the administration mode are as described in the ⁇ First Aspect> of the present invention.
  • the present invention provides a target compound for preventing or treating obesity or overweight in a patient in need thereof; wherein the prevention or treatment is administered to the patient in need in a dosage regimen consisting of at least 3 administration cycles.
  • An effective amount of the target compound; the at least 3 administration cycles include:
  • the unit dose is 2.2 mg to 3.5 mg
  • the target compound is selected from mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the duration of the administration cycle, the number of administrations, the administration dosage, the administration regimen and the administration mode are as described in the ⁇ First Aspect> of the present invention.
  • Example 1 clinical trial of mazdutide dosage regimen
  • the Mazdutide preparation is mazdutide for injection, consisting of 2 mg of mazdutide and the inactive ingredients tris, mannitol and sucrose. Reconstitute the contents of the vial with sterile water for injection to obtain a clear solution of mazdutide.
  • the placebo was a mazdutide mimetic and consisted of the inactive ingredients tris, mannitol and sucrose. Reconstitute the contents of the vial with sterile water for injection to obtain a clear solution without active ingredients.
  • the preparation strength used in this study is 2 mg/bottle, and the placebo strength matches the preparation.
  • Obese people BMI ⁇ 28.0kg/m 2 ; or overweight people: 24 ⁇ BMI ⁇ 28.0kg/m 2 and accompanied by at least one of the following symptoms: i. Strong appetite, unbearable hunger before meals, excessive food intake per meal More; ii. Combined with one or more of prediabetes (impaired fasting blood glucose and/or abnormal glucose tolerance), hypertension, dyslipidemia, and fatty liver (within 6 months before screening); iii. Combined with weight-bearing joints Pain; iv. Obesity causes difficulty breathing or obstructive sleep apnea syndrome.
  • GLP-1R GLP-1 receptor
  • drugs that have an impact on body weight within 3 months before screening including: systemic steroid hormones (intravenous, oral or intra-articular administration), metformin, SGLT2 inhibitors, thiazolidinediones (TZD) , tricyclic antidepressants, psychiatric drugs or sedative drugs (such as imipramine, amitriptyline, mirtazapine, paroxetine, phenelzine, chlorpromazine, thioridazine, clozapine, Olanzapine, valproic acid, valproic acid derivatives, lithium salts), etc.;
  • systemic steroid hormones intravenous, oral or intra-articular administration
  • metformin SGLT2 inhibitors
  • thiazolidinediones thiazolidinediones
  • tricyclic antidepressants such as imipramine, amitriptyline, mirtazapine, paroxetine, phenelzine, chlorpro
  • weight loss drugs such as: sibutramine hydrochloride, orlistat, phentermine, phenylpropanolamine, chlorpheniramine indole, phentermine, and fentanyl Fepropion, lorcaserin, phentermine/topiramate mixture, naltrexone/bupropion mixture, etc.;
  • Obesity caused by secondary diseases or drugs including: increased cortisol hormone (for example: Cushing's syndrome), obesity caused by damage to the pituitary gland and hypothalamus, obesity caused by reduction/discontinuation of weight loss drugs, etc.;
  • Hypertension that is still not stably controlled at the time of screening after at least 4 weeks of antihypertensive medication, defined as: systolic blood pressure >140mmHg and/or diastolic blood pressure >100mmHg;
  • Heart-related diseases such as angina pectoris, myocardial infarction, cardiomyopathy, acute and chronic heart failure, etc.
  • heart-related diseases such as angina pectoris, myocardial infarction, cardiomyopathy, acute and chronic heart failure, etc.
  • MEN multiple endocrine neoplasia 2A or 2B syndrome or related family history during screening
  • Chronic gastrointestinal diseases or systemic diseases that may affect gastrointestinal motility during screening, or use of drugs that may change gastrointestinal motility, appetite or absorption within 3 months before screening;
  • HIV human immunodeficiency virus
  • HBV hepatitis B surface antigen
  • HCV hepatitis C
  • syphilis antibodies during screening;
  • Any laboratory test indicator meets the following standards (if there is a clear reason for retesting during screening, the test can be retested within one week, and the researcher must keep a record of the reasons for the retest):
  • the international normalized ratio (INR) of prothrombin time during screening is greater than the upper limit of the normal range.
  • the 12-lead electrocardiogram shows a heart rate of ⁇ 50 beats/min or >90 beats/min.
  • ECGs electrocardiogram
  • Blood donation and/or blood loss within 3 months before screening is ⁇ 400mL or bone marrow donation, or has hemoglobinopathy, hemolytic anemia, sickle cell anemia or hemoglobin ⁇ 110g/L (male) or ⁇ 100g/ L (female).
  • the subcutaneous dosing regimens of mazdutide or placebo in Cohorts 1, 2, 3, 4, and 5 are described below:
  • Drug Strength Placebo strength matches formulation
  • Dosing method subcutaneous injection, once a week;
  • Cohort 1 (referred to as the 3mg cohort): 1.0 mg for 4 consecutive weeks + 2.0 mg for 4 weeks + 3.0 mg for 4 weeks;
  • Cohort 2 (denoted as 4.5 mg cohort): 1.5 mg for 4 consecutive weeks + 3.0 mg for 4 weeks + 4.5 mg for 4 weeks;
  • Cohort 3 (referred to as 6 mg cohort): 2.0 mg continuous administration for 4 weeks + 4.0 mg continuous administration for 4 weeks + 6.0 mg continuous administration for 4 weeks;
  • Cohort 4 (recorded as 10 mg cohort): 2.5 mg continuous administration for 4 weeks + 5.0 mg continuous administration for 4 weeks + 7.5 mg continuous administration for 4 weeks + 10.0 mg continuous administration for 4 weeks;
  • Cohort 5 (referred to as the 9 mg cohort): 3.0 mg for 4 weeks + 6.0 mg for 4 weeks + 9.0 mg for 4 weeks.
  • each dose group showed good weight loss efficacy in the subjects, and the weight loss effect was achieved after 12 or 16 weeks of continuous administration. The plateau period has not yet been reached, and the dosage regimen of Cohort 5 of the present invention has a particularly outstanding weight loss effect in patients.
  • Example 2 Further clinical trials of mazdutide dosage regimen
  • Obese people BMI ⁇ 30.0kg/m 2 .
  • weight percentage change
  • the weight change of at least 12 weeks controlled by simple diet and exercise is >5.0% before screening (main complaint).
  • GLP-1R GLP-1 receptor
  • weight loss drugs such as: sibutramine hydrochloride, orlistat, phentermine, phenylpropanolamine, chlorpheniramine indole, phentermine, and fentanyl Fepropion, lorcaserin, phentermine/topiramate mixture, naltrexone/bupropion mixture, etc.;
  • hypoglycemic drugs such as metformin, SGLT2 inhibitors, thiazolidinediones (TZD), etc. within 3 months before screening;
  • Severe hypoglycemia or recurrent symptomatic hypoglycemia has occurred in the past ( ⁇ 2 times within six months);
  • Obesity caused by secondary diseases or drugs including: increased cortisol hormone (for example: Cushing's syndrome), obesity caused by damage to the pituitary gland and hypothalamus, obesity caused by reduction/discontinuation of weight-loss drugs, etc.;
  • the C-SSRS (Columbia Suicide Severity Scale) questionnaire is Category 4 or 5 at screening or randomization;
  • Unstable controlled hypertension within one month before screening defined as: systolic blood pressure ⁇ 160mmHg and/or diastolic blood pressure ⁇ 100mmHg (if antihypertensive drugs are used, it must be stable for 1 month);
  • MEN multiple endocrine neoplasia 2A or 2B, or related family history
  • HIV human immunodeficiency virus
  • HCV hepatitis C
  • syphilis antibodies during screening
  • Any laboratory test indicator during screening meets the following standards (if there is a clear reason for retesting, the retest can be retested within one week, and the researcher must keep a record of the reasons for retesting):
  • TSH thyroid function
  • the international normalized ratio (INR) of prothrombin time is greater than the upper limit of the normal range
  • the 12-lead electrocardiogram shows a heart rate of ⁇ 50 beats/min or >100 beats/min.
  • ECGs electrocardiogram
  • Blood donation and/or blood loss ⁇ 400mL within 3 months before screening, or bone marrow donation, or hemoglobinopathy, hemolytic anemia, sickle cell anemia.
  • Drug Strength Placebo strength matches formulation
  • Dosing method subcutaneous injection, once a week;
  • Dosing schedule 3.0 mg for 4 weeks + 6.0 mg for 4 weeks + 9.0 mg for 16 or 40 weeks.
  • the current study has reached the primary endpoint.
  • the results show that after 24 weeks of continuous administration, the percentage changes in body weight from baseline in the mazdutide group and the placebo group were -13.25% and 2.11%, respectively.
  • the difference in body weight percentage change from baseline in the mazdutide group after 24 weeks of continuous administration was -15.36% (p value less than 0.0001).
  • the weight changes from baseline in the mazdutide group and placebo group were -12.55kg and 2.12kg respectively.
  • the difference in body weight change from baseline in the mazdutide group after 24 weeks of continuous administration was -14.67kg (p value less than 0.0001).
  • the overall tolerability and safety of the mazdutide treatment group are good.
  • the dropout rate in the treatment group is generally lower than that of the placebo group.
  • No subject in the treatment group terminated treatment early due to adverse events, and no serious adverse events occurred.
  • the most common adverse events during treatment were gastrointestinal-related adverse events, most of which were mild or moderate and transient. This proves that the dosage regimen provided by the present invention has high clinical application safety.

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Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及使用mazdutide的治疗方法。本发明提供了一种用于预防或治疗肥胖或超重的方法，以及一种在有需要的患者中改善体重的方法，上述方法包括在由至少3个给药周期组成的给药方案中向有需要的患者施用预防或治疗有效量的目标化合物。本发明还提供一种目标化合物，其用于在有需要的患者中预防或治疗肥胖或超重，其中，在至少3个给药周期中向有需要的患者施用预防或治疗有效量的所述目标化合物。本发明提供的mazdutide给药方案减重效果非常突出，可以通过较低剂量在较短的时间内达到明显的减重效果，并可同时改善受试者的血压、血脂和血清尿酸水平。

Description

使用mazdutide的治疗方法
相关申请的引用
本发明要求于2022年6月1日提交中国专利局、申请号为202210622648.7、发明名称为“使用mazdutide的治疗方法”的发明专利申请的优先权，通过引用将其全部内容结合在本发明中。
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及使用mazdutide的治疗方法。
背景技术
超重或肥胖者首选的基础治疗手段为生活方式干预，但其中仍有相当一部分患者由于种种原因无法减重或未达到期望的减重目标，对此类患者可考虑使用药物辅助减重。我国指南建议，BMI≥28kg/m2且经过3个月的生活方式干预仍不能减重5％，或BMI≥24kg/m2合并高血糖、高血压、血脂异常、非酒精性脂肪肝(Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)、负重关节疼痛、睡眠呼吸暂停综合征等肥胖相关并发症之一的患者，在生活方式和行为干预基础上推荐应用药物减重治疗。
目前，经FDA批准的长期(≥12周)肥胖治疗药物主要包括：芬特明(phentermine)和托吡酯(topiramate)缓释胶囊、安非他酮(bupropion hydrochloride-naltrexone hydrochloride)、利拉鲁肽(liraglutide)和司美格鲁肽(semaglutide)注射液，以及短期应用的减重药物(<12周)包括安非拉酮(diethylpropion)、苯甲曲秦(phendimetrazine)、芬特明(phentermine)、苄非他明(benzphetamine)等。早期上市的减肥药虽有一定的降低体重效果，但是副反应同样令人关注，并限制了它们的使用。如安非拉酮可能引起心动过速和失眠等，芬特明可能引起失眠、口干和便秘，芬特明和芬氟拉明的复方制剂可能引起原发性肺动脉高压和心脏瓣膜关闭不全(但单独应用芬特明则未见明显相关性)，奥利司他可能导致脂溶性维生素缺乏、胃肠胀气、便急、脂肪泻等。目前已上市多种GLP-1单受体激动剂，如利拉鲁肽等。以司美格鲁肽为例，其为目前全球已上市的疗效最好的减重药物，连续给药12周体重降幅约6％，连续给药1年体重降幅约13-16％。但对于BMI较高的肥胖者，例如BMI>30kg/m2的肥胖者，由于其减重需求更高，GLP-1单受体激动剂虽然展现出一定的减重疗效，但在肥胖治疗领域仍存在巨大的未满足医学需求。
近年来，靶向多个代谢通路的多重受体激动剂成为代谢性疾病领域药物开发的热点。多项临床前和临床研究结果表明，GLP-1受体激动剂与其他肠促胰激素共同给药显示出促进或协同效应。与单靶点激动剂单用或联用相比较，在多种受体上具备平衡活性的单分子多重受体激动剂有望在疗效最大化、副作用降低和药代动力学等方面获得进一步提升。因此，以GLP-1为基础的单分子多重受体激动剂具有协同增效、提高耐受性和改善安全性等获益。
Mazdutide是一种与哺乳动物胃泌酸调节素(oxyntomodulin，OXM)类似的长效合成肽。OXM是营养摄入后由人肠道L细胞分泌的肽类激素，是胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)和胰高血糖素受体(Glucagon Receptor，GCGR)的双重激动剂。GLP-1R和GCGR双重激动剂将胰高血糖素的产热和脂解作用与GLP-1的延缓胃排空作用相结合以产生显著的减重作用，并通过GLP-1的促胰岛素分泌作用缓冲胰高血糖素的升血糖作用，从而有效控制血糖。在人体内注射OXM可显著降低体重和食欲，并增加能量消耗。作为OXM类似物，mazdutide通过同时激活GLP-1R和GCGR发挥作用。
发明内容
发明要解决的问题
本发明拟提供一种mazdutide给药方案，利用合适的药量和恰当的时间充分发挥mazdutide的肥胖或超重的治疗作用。
用于解决问题的方案
[1]、一种用于预防或治疗肥胖或超重的方法，所述方法包括在由至少3个给药周期组成的给药方案中向有需要的患者施用预防或治疗有效量的目标化合物；其中，所述至少3个给药周期包括：
(i)每周施用所述目标化合物约1个单位剂量，并持续至少3周的第一给药周期；
(ii)每周施用所述目标化合物约2个单位剂量，并持续至少3周的第二给药周期；
(iii)每周施用所述目标化合物约3个单位剂量，并持续至少3周的第三给药周期；和任选地，
(iv)每周施用所述目标化合物约4个单位剂量，并持续至少3周的第四给药周期；
其中，所述单位剂量为2.2mg～3.5mg，所述目标化合物选自mazdutide或其药学上可接受的盐。
[2]、根据[1]所述的方法，其中，所述给药方案中的最后一个所述给药周期的持续时长为至少3周，优选为至少4周；其余每个所述给药周期的持续时长彼此独立地为3周～5周，优选为约4周；
可选地，
以所述第三给药周期为所述给药方案中的最后一个给药周期；并且，所述第三给药周期的持续时长为至少3周，优选为至少4周；
或者，
以所述第四给药周期为所述给药方案中的最后一个给药周期；并且，所述第四给药周期的持续时长为至少3周，优选为至少4周。
[3]、根据[1]或[2]所述的方法，其中，在每个所述给药周期中，按照每周一次或多次向所述患者施用所述目标化合物；
优选地，在每个所述给药周期中，按照每周一次向所述患者施用所述目标化合物。
[4]、根据[1]～[3]任一项所述的方法，其中，所述单位剂量为2.2mg～3mg，2.2mg～2.8mg，2.4mg～2.6mg，2.5mg～3.5mg，2.7mg～3.3mg，2.9mg～3.1mg；
可选地，所述单位剂量为约2.2mg、约2.3mg、约2.4mg、约2.5mg、约2.6mg、约2.7mg、约2.8mg、约2.9mg、约3.0mg、约3.1mg、约3.2mg、约3.3mg，约3.4mg，或约3.5mg。
[5]、根据[1]～[4]任一项所述的方法，其中，所述方法包括在如下所示的给药方案I中施用所述目标化合物的步骤：
在第一给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物2.2mg～3mg并持续3～5周；
随后，在第二给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物4.5mg～5.5mg并持续3～5周；
随后，在第三给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物7mg～8mg并持续3～5周；
随后，在第四给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物9.5mg～10.5mg并持续至少3周；
可选地，在所述第一给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物2.2mg～2.8mg并持续约4周；优选每周向所述患者施用所述目标化合物约2.5mg并持续约4周；更优选每周一次向所述患者施用所述目标化合物约2.5mg并持续约4周；
可选地，在所述第二给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物4.7mg～5.3mg并持续约4周；优选每周向所述患者施用所述目标化合物约5mg并持续约4周；更优选每周一次向所述患者施用所述目标化合物约5mg并持续约4周；
可选地，在所述第三给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物7.2mg～7.8mg并持续约4周；优选每周向所述患者施用所述目标化合物约7.5mg并持续约4周；更优选每周一次向所述患者施用所述目标化合物约7.5mg并持续约4周；
可选地，在所述第四给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物9.7mg～10.3mg并持续至少4周；优选每周向所述患者施用所述目标化合物约10mg并持续至少4周；更优选每周一次向所述患者施用所述目标化合物约10mg并持续至少4周。
[6]、根据[1]～[4]任一项所述的方法，其中，所述方法包括在如下所示的给药方案II中施用所述目标化合物的步骤：
在第一给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物2.5mg～3.5mg并持续3～5周；
随后，在第二给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物5.5mg～6.5mg并持续3～5周；
随后，在第三给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物8.5mg～9.5mg并持续至少3周；
可选地，在所述第一给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物2.7mg～3.3mg并持续约4周；优选每周向所述患者施用所述目标化合物约3mg并持续约4周；更优选每周一次向所述患者施用所述 目标化合物约3mg并持续约4周；
可选地，在所述第二给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物5.7mg～6.3mg并持续约4周；优选每周向所述患者施用所述目标化合物约6mg并持续约4周；更优选每周一次向所述患者施用所述目标化合物约6mg并持续约4周；
可选地，在所述第三给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物8.7mg～9.3mg并持续至少4周；优选每周向所述患者施用所述目标化合物约9mg并持续至少4周；更优选每周一次向所述患者施用所述目标化合物约9mg并持续至少4周；
可选地，在所述第三给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物8.7mg～9.3mg并持续至少16周；优选每周向所述患者施用所述目标化合物约9mg并持续至少16周；更优选每周一次向所述患者施用所述目标化合物约9mg并持续至少16周；
可选地，在所述第三给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物8.7mg～9.3mg并持续至少40周；优选每周向所述患者施用所述目标化合物约9mg并持续至少40周；更优选每周一次向所述患者施用所述目标化合物约9mg并持续至少40周。
[7]、根据[1]～[6]任一项所述的方法，其中，所述施用为注射施用，优选为皮下注射施用。
[8]、一种在有需要的患者中改善体重的方法，所述方法包括在由至少3个给药周期组成的给药方案中向所述患者施用预防或治疗有效量的目标化合物；其中，所述至少3个给药周期包括：
(i)每周施用所述目标化合物约1个单位剂量，并持续至少3周的第一给药周期；
(ii)每周施用所述目标化合物约2个单位剂量，并持续至少3周的第二给药周期；
(iii)每周施用所述目标化合物约3个单位剂量，并持续至少3周的第三给药周期；和任选地，
(iv)每周施用所述目标化合物约4个单位剂量，并持续至少3周的第四给药周期；
其中，所述单位剂量为2.2mg～3.5mg，所述目标化合物选自mazdutide或其药学上可接受的盐；
优选地，使用如[1]～[7]任一项所述的方法向所述患者施用预防或治疗有效量的所述目标化合物。
[9]、一种目标化合物，其用于在有需要的患者中预防或治疗肥胖或超重；其中，在由至少3个给药周期组成的给药方案中向有需要的患者施用预防或治疗有效量的所述目标化合物；所述至少3个给药周期包括：
(i)每周施用所述目标化合物约1个单位剂量，并持续至少3周的第一给药周期；
(ii)每周施用所述目标化合物约2个单位剂量，并持续至少3周的第二给药周期；
(iii)每周施用所述目标化合物约3个单位剂量，并持续至少3周的第三给药周期；和任选地，
(iv)每周施用所述目标化合物约4个单位剂量，并持续至少3周的第四给药周期；
其中，所述单位剂量为2.2mg～3.5mg，所述目标化合物选自mazdutide或其药学上可接受的盐；
优选地，使用如[1]～[7]任一项所述的方法向所述患者施用预防或治疗有效量的所述目标化合物。
发明的效果
在一些实施方案中，本发明提供的预防或治疗肥胖或超重的方法，通过以特定的给药方案施用mazdutide或其药学上可接受的盐，可实现明显的减重效果，并可同时改善受试者的血压、血脂和血清尿酸水平。
在一些具体的实施方案中，本发明以具有不同施用剂量的给药方案I或给药方案II向有需要的患者施用mazdutide或其药学上可接受的盐。本发明发现，对于mazdutide施用剂量不同的给药方案I和给药方案II，均能展现出显著的减重疗效，且患者在给药过程中的整体耐受性和安全性良好，具有高的临床施用的安全性。
在一些优选的实施方案中，本发明以给药方案II向有需要的患者施用mazdutide或其药学上可接受的盐。与给药方案I相比，给药方案II具有更优异的减重效果。与此同时，本发明意外发现，相比给药方案I而言，给药方案II中施用mazdutide的持续时间更短，给药剂量也更低，但其受试者体重降幅却更高。因此，本发明提供的给药方案II并非通过剂量和时间的增加带来更优减重疗效，而是通过特定给药方案以较低剂量和较短时间达到最优的减重疗效，具有重要的临床应用前景。
此外，与施用其他同类药物的给药方案相比，本发明中提供的给药方案II也具有更为突出的减重 效果。
同时，本发明通过在给药方案II中延长维持剂量的给药时间，进一步得到了更优的减重疗效，且在延长的给药过程中，患者整体耐受性和安全性依然良好，具有高的临床施用安全性。
附图说明
图1为队列1-5给药方案下受试者体重较基线百分比变化结果。
图2为队列4-5给药方案下受试者BMI较基线的平均变化结果。
图3为队列4-5给药方案下受试者血压较基线的平均变化结果。
图4为队列4-5给药方案下受试者血脂较基线的平均变化结果。
图5为队列4-5给药方案下受试者血清尿酸水平较基线的平均变化结果。
图6为mazdutide队列2、3、5给药方案和同类药物不同剂量给药方案下第12周受试者体重较基线百分比变化间接比较结果。
具体实施方式
以下对本发明的实施方式进行说明，但本发明不限定于此。
在本发明中，术语“一(a)”或“一(an)”或“一(the)”可以指“一个”，也可以指“一个或多个”、“至少一个”以及“一个或多于一个”。
在本发明中，术语“包含”、“具有”、“包括”或“含有”可以指包括在内的或开放式的，并不排除额外的、未引述的元件或方法步骤。与此同时，“包含”、“具有”、“包括”或“含有”也可以表示封闭式的，排除额外的、未引述的元件或方法步骤。
在本发明中，使用“可以”表示的含义包括了进行某种处理以及不进行某种处理两方面的含义。
在本发明中，“任选的”或“任选地”是指接下来描述的事件或情况可发生或可不发生，并且该描述包括该事件发生的情况和该事件不发生的情况。
在本发明中，使用“至少数值A”、“至多数值A”、“数值A～数值B”或“数值A-数值B”表示的数值范围是指包含端点数值A、B的范围。
在本发明中，“约”用以界定本发明的数值范围与参数皆是约略的数值，此处已尽可能精确地呈现具体的相关数值。除非另有明确的说明，应当理解本发明所用的所有范围、数量、数值与百分比均经过“约”的修饰。在此处，“约”通常是指实际数值在某一特定数值或范围的±10％、±5％、±1％或±0.5％之内。
在本发明中，术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”在本文中互换地使用并且为任意长度的氨基酸聚合物。该聚合物可以是线形或分支的，它可以包含修饰的氨基酸，并且它可以由非氨基酸隔断。该术语也包括已经被修饰(例如，二硫键形成、糖基化、脂质化、乙酰化、磷酸化或任何其他操作，如以标记组分缀合)的氨基酸聚合物。
在本发明中，“单位剂量”是指在每个给药方案中患者被给予的初始药物剂量，其通常比患者所需的最高有效剂量小。
在本发明中，“维持剂量”是指在每个给药方案中患者被给予的最高药物剂量，也即患者所需的最高有效剂量，并且可以将该维持剂量持续施用超过3周的时间。
在本发明中，“治疗”包括延缓或减弱疾病或病症的进展，包括减轻、缓解或减少病症或病状的一个或多个症状，并不意味着必须完全抑制疾病的症状。在一些实施方案中，本发明所述的“治疗肥胖或超重”包括延缓体重增长、降低体重、改善血压、改善血脂、改善血清尿酸水平等。在一些实施方案中，本发明所述的改善血压包括但不限于降低舒张压和收缩压。在一些实施方案中，本发明所述的改善血脂包括但不限于降低低密度脂蛋白胆固醇含量、降低甘油三酯含量和/或降低总胆固醇含量。在一些实施方案中，本发明所述的改善血清尿酸水平包括但不限于降低血清尿酸含量。
在本发明中，术语“预防”是指：在罹患疾病之前，通过使受试者接触(例如给药)本发明的化合物或其药学上可接受的盐或本发明的药物组合物，从而与不接触时相比减轻罹患疾病后的症状，并 不意味着必需完全抑制患病。
在本发明中，术语“改善体重”是指受试者的体重降低。
在本发明中，“肥胖”是指BMI≥28.0kg/m2。
在本发明中，“超重”是指24kg/m2≤BMI＜28.0kg/m2并伴有以下至少一种表现：i.食欲旺盛，餐前饥饿难忍，每餐进食量较多；ii.合并糖尿病前期(空腹血糖受损和/或糖耐量异常)、高血压、血脂异常、脂肪肝(筛选前6个月内)中的一种或几种；iii.合并负重关节疼痛；iv.肥胖引起呼吸困难或有阻塞性睡眠呼吸暂停综合征。
在本发明中，术语“预防或治疗有效量”指以需要的剂量并持续需要的时间段，有效实现所需预防或治疗结果的量。
本发明的化合物还可以以盐的形式提供。可以利用通常进行的方法形成这些盐。
在本发明中，术语“药学上可接受的盐”是指由目标化合物与相对无毒的酸或碱制备得到的盐。当目标化合物含有相对偏酸性的官能团(例如羧基或磺酸基)时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与其游离形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的非限制性实例包括但不限于钠盐、钾盐、铵盐、钙盐、镁盐、有机胺盐或类似的盐。当本公开中的化合物含有相对偏碱性的官能团(例如氨基或胍基)时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与其游离形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的非限制性实例包括但不限于无机酸盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、亚磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐等)、有机酸盐(例如乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、葡糖醛酸等)以及氨基酸盐(例如精氨酸盐等)。药学上可接受的盐的具体形式还可参见Berge et al.,“Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66:1-19)。
在本发明中，“施用”是指由护士、卫生保健提供者、患者或任何其他个体施用，包括自我施用。所述施用不仅包括递送入身体，还包括开处方、分发或以任何方式辅助递送。
在本发明中，“个体”、“患者”或“受试者”包括哺乳动物。哺乳动物包括但不限于，家养动物(例如，牛，羊，猫，狗和马)，灵长类动物(例如，人和非人灵长类动物如猴)，兔，以及啮齿类动物(例如，小鼠和大鼠)。在一些实施方案中，本发明所述的患者包括肥胖者和/或超重者。
Mazdutide或其药学上可接受的盐
本发明所述的mazdutide是一种胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和胰高血糖素受体(GCGR)双重激动剂，可以结合并激活GLP-1R和GCGR。Mazdutide可以参照专利CN201680036771.3中所示出的内容，上述专利的全部内容通过引用并入本申请。
Mazdutide具有如SEQ ID NO.1所示的序列：
His-Xaa-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Glu-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly；其中，Xaa为Aib；20位的Lys通过用([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γGlu)1-CO-(CH2)18-CO2H缀合于侧链的ε-氨基从而被化学修饰，且C端Gly的羧基被酰胺化为C端伯酰胺。
Mazdutide的化学式如下所示：
本发明的mazdutide可以与任意数量的无机和有机酸反应从而形成药学可接受的酸加成盐。药学上可接受的盐和用于制备它们的常规方法学是本领域公知的。参见例如P.Stahl等人，Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,第2修订版(Wiley-VCH,2011)。本发明的mazdutide药学可接受的盐包括三氟乙酸盐、盐酸盐和乙酸盐。
医药用途及给药方案
本发明所述的mazdutide或其药学上可接受的盐可以用于预防或治疗肥胖或超重，进一步的，通过特定的给药方案施用mazdutide或其药学上可接受的盐可以在肥胖患者或超重患者中有效降低体重、改善血压、改善血脂、改善血清尿酸水平等。
<第一方面>
本发明提供了一种用于预防或治疗肥胖或超重的方法，所述方法包括在由至少3个给药周期组成的给药方案中向有需要的患者施用预防或治疗有效量的目标化合物；其中，所述至少3个给药周期包括：
(i)每周施用所述目标化合物约1个单位剂量，并持续至少3周的第一给药周期；
(ii)每周施用所述目标化合物约2个单位剂量，并持续至少3周的第二给药周期；
(iii)每周施用所述目标化合物约3个单位剂量，并持续至少3周的第三给药周期；和任选地，
(iv)每周施用所述目标化合物约4个单位剂量，并持续至少3周的第四给药周期；
其中，所述单位剂量为2.2mg～3.5mg，所述目标化合物选自mazdutide或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明所述的用于预防或治疗肥胖或超重的方法包括在由3个给药周期组成的给药方案中向有需要的患者施用预防或治疗有效量的目标化合物，所述3个给药周期为：
(i)每周施用所述目标化合物约1个单位剂量，并持续至少3周的第一给药周期；
(ii)每周施用所述目标化合物约2个单位剂量，并持续至少3周的第二给药周期；
(iii)每周施用所述目标化合物约3个单位剂量，并持续至少3周的第三给药周期；
其中，所述单位剂量为2.2mg～3.5mg，所述目标化合物选自mazdutide或其药学上可接受的盐。
在另一些实施方案中，本发明所述的用于预防或治疗肥胖或超重的方法包括在由4个给药周期组成的给药方案中向有需要的患者施用预防或治疗有效量的目标化合物，所述4个给药周期为：
(i)每周施用所述目标化合物约1个单位剂量，并持续至少3周的第一给药周期；
(ii)每周施用所述目标化合物约2个单位剂量，并持续至少3周的第二给药周期；
(iii)每周施用所述目标化合物约3个单位剂量，并持续至少3周的第三给药周期；
(iv)每周施用所述目标化合物约4个单位剂量，并持续至少3周的第四给药周期；
其中，所述单位剂量为2.2mg～3.5mg，所述目标化合物选自mazdutide或其药学上可接受的盐。
(给药周期持续时间)
本发明所述的每个给药周期由于时间先后顺序和患者所需的最大药物剂量的不同，导致每个给药周期的持续时间存在差别。
在一些实施方案中，本发明所述的每个给药周期的持续时长彼此独立地为至少3周。
进一步的，在一些实施方案中，在本发明所述的给药方案中最后一个给药周期的持续时长为至少3周，优选为至少4周；其余每个给药周期的持续时长彼此独立地为3周～5周，优选为4周。
在本发明中，当以第三给药周期为给药方案的最后一个给药周期时，第三给药周期的持续时长为至少3周，优选至少4周。示例性地，第三给药周期的持续时长为至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周、至少9周、至少10周、至少11周、至少12周、至少13周、至少14周、至少15周、至少16周、至少20周、至少30周、至少40周等等。本发明对作为最后一个给药周期的第三给药周期的持续时长不进行穷举，第三给药周期的持续时长可维持至实现所需的预防或治疗结果之时或由医师或其他卫生保健提供者决定的治疗结束之时。
在本发明中，当以第四给药周期为给药方案的最后一个给药周期时，第四给药周期的持续时长为至少3周，优选至少4周。示例性地，第四给药周期的持续时长为至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周、至少9周、至少10周、至少11周、至少12周、至少13周、至少14周、至少15周、至少20周、至少30周等等。本发明对作为最后一个给药周期的第四给药周期的持续时长不进行穷举，第四给药周期的持续时长可维持至实现所需的预防或治疗结果之时或由医师或其他卫生保健提供者决定的治疗结束之时。
在一些优选的实施方案中，本发明所述的用于预防或治疗肥胖或超重的方法包括在由3个给药周期组成的给药方案中向有需要的患者施用预防或治疗有效量的目标化合物，所述3个给药周期为：
(i)每周施用所述目标化合物约1个单位剂量，并持续3～5周的第一给药周期；
(ii)每周施用所述目标化合物约2个单位剂量，并持续3～5周的第二给药周期；
(iii)每周施用所述目标化合物约3个单位剂量，并持续至少3周的第三给药周期；
其中，所述单位剂量为2.2mg～3.5mg，所述目标化合物选自mazdutide或其药学上可接受的盐。此时，在该实施方案中，第三给药周期中的给药剂量为维持剂量。
在一些更优选的实施方案中，本发明所述的用于预防或治疗肥胖或超重的方法包括在由3个给药周期组成的给药方案中向有需要的患者施用预防或治疗有效量的目标化合物，所述3个给药周期为：
(i)每周施用所述目标化合物约1个单位剂量，并持续约4周的第一给药周期；
(ii)每周施用所述目标化合物约2个单位剂量，并持续约4周的第二给药周期；
(iii)每周施用所述目标化合物约3个单位剂量，并持续至少4周的第三给药周期；
其中，所述单位剂量为2.2mg～3.5mg，所述目标化合物选自mazdutide或其药学上可接受的盐。此时，在该实施方案中，第三给药周期中的给药剂量为维持剂量。
在另一些更优选的实施方案中，本发明所述的用于预防或治疗肥胖或超重的方法包括在由3个给药周期组成的给药方案中向有需要的患者施用预防或治疗有效量的目标化合物，所述3个给药周期为：
(i)每周施用所述目标化合物约1个单位剂量，并持续约4周的第一给药周期；
(ii)每周施用所述目标化合物约2个单位剂量，并持续约4周的第二给药周期；
(iii)每周施用所述目标化合物约3个单位剂量，并持续至少16周的第三给药周期；
其中，所述单位剂量为2.2mg～3.5mg，所述目标化合物选自mazdutide或其药学上可接受的盐。此时，在该实施方案中，第三给药周期中的给药剂量为维持剂量。
在其他一些更优选的实施方案中，本发明所述的用于预防或治疗肥胖或超重的方法包括在由3个给药周期组成的给药方案中向有需要的患者施用预防或治疗有效量的目标化合物，所述3个给药周期为：
(i)每周施用所述目标化合物约1个单位剂量，并持续约4周的第一给药周期；
(ii)每周施用所述目标化合物约2个单位剂量，并持续约4周的第二给药周期；
(iii)每周施用所述目标化合物约3个单位剂量，并持续至少40周的第三给药周期；
其中，所述单位剂量为2.2mg～3.5mg，所述目标化合物选自mazdutide或其药学上可接受的盐。此时，在该实施方案中，第三给药周期中的给药剂量为维持剂量。
在另一些优选的实施方案中，本发明所述的用于预防或治疗肥胖或超重的方法包括在由4个给药周期组成的给药方案中向有需要的患者施用预防或治疗有效量的目标化合物，所述4个给药周期为：
(i)每周施用所述目标化合物约1个单位剂量，并持续3～5周的第一给药周期；
(ii)每周施用所述目标化合物约2个单位剂量，并持续3～5周的第二给药周期；
(iii)每周施用所述目标化合物约3个单位剂量，并持续3～5周的第三给药周期；
(iv)每周施用所述目标化合物约4个单位剂量，并持续至少3周的第四给药周期；
其中，所述单位剂量为2.2mg～3.5mg，所述目标化合物选自mazdutide或其药学上可接受的盐。此时，在该实施方案中，第四给药周期中的给药剂量为维持剂量。
在另一些更优选的实施方案中，本发明所述的用于预防或治疗肥胖或超重的方法包括在由4个给药周期组成的给药方案中向有需要的患者施用预防或治疗有效量的目标化合物，所述4个给药周期为：
(i)每周施用所述目标化合物约1个单位剂量，并持续约4周的第一给药周期；
(ii)每周施用所述目标化合物约2个单位剂量，并持续约4周的第二给药周期；
(iii)每周施用所述目标化合物约3个单位剂量，并持续约4周的第三给药周期；
(iv)每周施用所述目标化合物约4个单位剂量，并持续至少4周的第四给药周期；
其中，所述单位剂量为2.2mg～3.5mg，所述目标化合物选自mazdutide或其药学上可接受的盐。此时，在该实施方案中，第四给药周期中的给药剂量为维持剂量。
(给药次数)
本发明对每个给药周期中的给药次数不作特别限定，只要施用足够每个给药周期中要求量的药物剂量即可。在一些实施方案中，在每个给药周期中，按照每周一次或多次向所述患者施用所述目标化合物。在一些实施方案中，在每个所述给药周期中，按照每周一次向所述患者施用所述目标化合物。
在一些优选实施方案中，本发明所述的用于预防或治疗肥胖或超重的方法包括在由至少3个给药周期组成的给药方案中向有需要的患者施用预防或治疗有效量的目标化合物；其中，所述给药方案包括：
(i)每周一次施用所述目标化合物约1个单位剂量，并持续至少3周的第一给药周期；
(ii)每周一次施用所述目标化合物约2个单位剂量，并持续至少3周的第二给药周期；
(iii)每周一次施用所述目标化合物约3个单位剂量，并持续至少3周的第三给药周期；和任选地，
(iv)每周一次施用所述目标化合物约4个单位剂量，并持续至少3周的第四给药周期；
其中，所述单位剂量为2.2mg～3.5mg，所述目标化合物选自mazdutide或其药学上可接受的盐。
(给药剂量)
在本发明所述的用于预防或治疗肥胖或超重的方法中，给药剂量随给药周期的推进约成倍数提高。在每个给药方案中，患者被给予的初始药物剂量即为单位剂量，随着给药周期的推进，给药剂量不断提高，直至患者被给予所需的最高有效剂量即维持剂量后，给药剂量不再增加。
在一些实施方案中，本发明所述的单位剂量为2.2mg～3.5mg。
在一些具体的实施方案中，本发明所述的单位剂量为2.2mg～3mg，2.2mg～2.8mg，2.4mg～2.6mg，2.5mg～3.5mg，2.7mg～3.3mg，2.9mg～3.1mg等。
在一些更具体的实施方案中，本发明所述的单位剂量为约2.2mg、约2.3mg、约2.4mg、约2.5mg、约2.6mg、约2.7mg、约2.8mg、约2.9mg、约3.0mg、约3.1mg、约3.2mg、约3.3mg，约3.4mg，或约3.5mg等。
(给药方案)
在本发明所述的用于预防或治疗肥胖或超重的方法中，可以有多种不同的目标化合物给药方案，其均能在受试者中达到降低体重、改善血压、改善血脂、改善血清尿酸水平等的效果。
在一些实施方案中，本发明所述的用于预防或治疗肥胖或超重的方法，包括在如下所示的给药方案中施用目标化合物的步骤：
在第一给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物约1个单位剂量并持续至少3周；
随后，在第二给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物约2个单位剂量并持续至少3周；
随后，在第三给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物约3个单位剂量并持续至少3周。
或者，
在第一给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物约1个单位剂量并持续至少3周；
随后，在第二给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物约2个单位剂量并持续至少3周；
随后，在第三给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物约3个单位剂量并持续至少3周；
随后，在第四给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物约4个单位剂量并持续至少3周。
给药方案I
在一些具体实施方案中，本发明所述的用于预防或治疗肥胖或超重的方法，包括在如下所示的给药方案I中施用目标化合物的步骤：
在第一给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物2.2mg～3mg并持续3～5周；
随后，在第二给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物4.5mg～5.5mg并持续3～5周；
随后，在第三给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物7mg～8mg并持续3～5周；
随后，在第四给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物9.5mg～10.5mg并持续至少3周。
进一步的，在一些具体实施方案中，本发明所述的用于预防或治疗肥胖或超重的方法，包括在如下所示的给药方案I中施用目标化合物的步骤：
在第一给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物2.2mg～2.8mg并持续约4周；
随后，在第二给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物4.7mg～5.3mg并持续约4周；
随后，在第三给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物7.2mg～7.8mg并持续约4周；
随后，在第四给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物9.7mg～10.3mg并持续至少4周。
更进一步的，在一些具体实施方案中，本发明所述的用于预防或治疗肥胖或超重的方法，包括在如下所示的给药方案I中施用目标化合物的步骤：
在第一给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物2.5mg并持续约4周；
随后，在第二给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物5mg并持续约4周；
随后，在第三给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物7.5mg并持续约4周；
随后，在第四给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物10mg并持续至少4周。
再进一步的，在一些具体实施方案中，本发明所述的用于预防或治疗肥胖或超重的方法，包括在如下所示的给药方案I中施用目标化合物步骤：
在第一给药周期，每周一次向所述患者施用所述目标化合物2.5mg并持续约4周；
随后，在第二给药周期，每周一次向所述患者施用所述目标化合物5mg并持续约4周；
随后，在第三给药周期，每周一次向所述患者施用所述目标化合物7.5mg并持续约4周；
随后，在第四给药周期，每周一次向所述患者施用所述目标化合物10mg并持续至少4周。
给药方案II
在一些具体实施方案中，本发明所述的用于预防或治疗肥胖或超重的方法，包括在如下所示的给药方案II中施用目标化合物的步骤：
在第一给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物2.5mg～3.5mg并持续3～5周；
随后，在第二给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物5.5mg～6.5mg并持续3～5周；
随后，在第三给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物8.5mg～9.5mg并持续至少3周。
进一步的，在一些具体实施方案中，本发明所述的用于预防或治疗肥胖或超重的方法，包括在如下所示的给药方案II中施用目标化合物的步骤：
在第一给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物2.7mg～3.3mg并持续约4周；
随后，在第二给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物5.7mg～6.3mg并持续约4周；
随后，在第三给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物8.7mg～9.3mg并持续至少4周。
更进一步的，在一些具体实施方案中，本发明所述的用于预防或治疗肥胖或超重的方法，包括在如下所示的给药方案II中施用目标化合物的步骤：
在第一给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物3mg并持续约4周；
随后，在第二给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物6mg并持续约4周；
随后，在第三给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物9mg并持续至少4周。
再进一步的，在一些具体实施方案中，本发明所述的用于预防或治疗肥胖或超重的方法，包括在 如下所示的给药方案II中施用目标化合物的步骤：
在第一给药周期，每周一次向所述患者施用所述目标化合物3mg并持续约4周；
随后，在第二给药周期，每周一次向所述患者施用所述目标化合物6mg并持续约4周；
随后，在第三给药周期，每周一次向所述患者施用所述目标化合物9mg并持续至少4周。
在另一些具体实施方案中，本发明所述的用于预防或治疗肥胖或超重的方法，包括在如下所示的给药方案II中施用目标化合物的步骤：
在第一给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物2.5mg～3.5mg并持续3～5周；
随后，在第二给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物5.5mg～6.5mg并持续3～5周；
随后，在第三给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物8.5mg～9.5mg并持续至少16周。
进一步的，在另一些具体实施方案中，本发明所述的用于预防或治疗肥胖或超重的方法，包括在如下所示的给药方案II中施用目标化合物的步骤：
在第一给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物2.7mg～3.3mg并持续约4周；
随后，在第二给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物5.7mg～6.3mg并持续约4周；
随后，在第三给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物8.7mg～9.3mg并持续至少16周。
更进一步的，在另一些具体实施方案中，本发明所述的用于预防或治疗肥胖或超重的方法，包括在如下所示的给药方案II中施用目标化合物的步骤：
在第一给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物3mg并持续约4周；
随后，在第二给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物6mg并持续约4周；
随后，在第三给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物9mg并持续至少16周。
再进一步的，在另一些具体实施方案中，本发明所述的用于预防或治疗肥胖或超重的方法，包括在如下所示的给药方案II中施用目标化合物的步骤：
在第一给药周期，每周一次向所述患者施用所述目标化合物3mg并持续约4周；
随后，在第二给药周期，每周一次向所述患者施用所述目标化合物6mg并持续约4周；
随后，在第三给药周期，每周一次向所述患者施用所述目标化合物9mg并持续至少16周。
在其他一些具体实施方案中，本发明所述的用于预防或治疗肥胖或超重的方法，包括在如下所示的给药方案II中施用目标化合物的步骤：
在第一给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物2.5mg～3.5mg并持续3～5周；
随后，在第二给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物5.5mg～6.5mg并持续3～5周；
随后，在第三给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物8.5mg～9.5mg并持续至少40周。
进一步的，在其他一些具体实施方案中，本发明所述的用于预防或治疗肥胖或超重的方法，包括在如下所示的给药方案II中施用目标化合物的步骤：
在第一给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物2.7mg～3.3mg并持续约4周；
随后，在第二给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物5.7mg～6.3mg并持续约4周；
随后，在第三给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物8.7mg～9.3mg并持续至少40周。
更进一步的，在其他一些具体实施方案中，本发明所述的用于预防或治疗肥胖或超重的方法，包括在如下所示的给药方案II中施用目标化合物的步骤：
在第一给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物3mg并持续约4周；
随后，在第二给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物6mg并持续约4周；
随后，在第三给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物9mg并持续至少40周。
再进一步的，在其他一些具体实施方案中，本发明所述的用于预防或治疗肥胖或超重的方法，包括在如下所示的给药方案II中施用目标化合物的步骤：
在第一给药周期，每周一次向所述患者施用所述目标化合物3mg并持续约4周；
随后，在第二给药周期，每周一次向所述患者施用所述目标化合物6mg并持续约4周；
随后，在第三给药周期，每周一次向所述患者施用所述目标化合物9mg并持续至少40周。
(给药方式)
本发明对向受试者施用目标化合物的具体方式不作特别限定。在一些实施方案中，本发明所述的给药方式即施用为注射施用。在一些优选的实施方案中，本发明所述的施用为皮下注射施用。
<第二方面>
本发明提供了一种在有需要的患者中改善体重的方法，所述方法包括在由至少3个给药周期组成的给药方案中向所述患者施用预防或治疗有效量的目标化合物；其中，所述至少3个给药周期包括：
(i)每周施用所述目标化合物约1个单位剂量，并持续至少3周的第一给药周期；
(ii)每周施用所述目标化合物约2个单位剂量，并持续至少3周的第二给药周期；
(iii)每周施用所述目标化合物约3个单位剂量，并持续至少3周的第三给药周期；和任选地，
(iv)每周施用所述目标化合物约4个单位剂量，并持续至少3周的第四给药周期；
其中，所述单位剂量为2.2mg～3.5mg，所述目标化合物选自mazdutide或其药学上可接受的盐。
对于其中给药周期持续时间、给药次数、给药剂量、给药方案和给药方式的限定如本发明<第一方面>中所述。
<第三方面>
本发明提供了一种目标化合物，其用于在有需要的患者中预防或治疗肥胖或超重；其中，在由至少3个给药周期组成的给药方案中向有需要的患者施用预防或治疗有效量的所述目标化合物；所述至少3个给药周期包括：
(i)每周施用所述目标化合物约1个单位剂量，并持续至少3周的第一给药周期；
(ii)每周施用所述目标化合物约2个单位剂量，并持续至少3周的第二给药周期；
(iii)每周施用所述目标化合物约3个单位剂量，并持续至少3周的第三给药周期；和任选地，
(iv)每周施用所述目标化合物约4个单位剂量，并持续至少3周的第四给药周期；
其中，所述单位剂量为2.2mg～3.5mg，所述目标化合物选自mazdutide或其药学上可接受的盐。
对于其中给药周期持续时间、给药次数、给药剂量、给药方案和给药方式的限定如本发明<第一方面>中所述。
实施例
本发明通过下述实施例进一步阐明，但任何实施例或其组合不应当理解为对本发明的范围或实施方式的限制。本发明的范围由所附权利要求书限定，结合本说明书和本领域一般常识，本领域普通技术人员可以清楚地明白权利要求书所限定的范围。在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域技术人员可以对本发明的技术方案进行任何修改或改变，这种修改和改变也包含在本发明的范围内。
实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所有试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购的常规产品。为了更好地说明本发明，在下文的具体实施方式中给出了众多的具体细节。本领域技术人员应当理解，没有某些具体细节，本发明同样可以实施。在另外一些实施例中，对于本领域技术人员熟知的方法、手段、器材和步骤未作详细描述，以便凸显本发明的主旨。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语均具有与本领域一般技术人员通常所理解的含义相同的含义。如无特殊说明，本说明书中所使用的单位均为国际标准单位，并且本发明中出现的数值和数值范围，均应当理解为包含了不可避免的系统性误差。
实施例1：mazdutide给药方案临床试验
1、试验药物
Mazdutide制剂为注射用mazdutide，由2mg mazdutide和无活性成分三羟甲基氨基甲烷、甘露醇和蔗糖组成。用无菌注射用水复溶西林瓶内容物，得到mazdutide的澄清溶液。
安慰剂是mazdutide模拟剂，安慰剂由无活性成分三羟甲基氨基甲烷、甘露醇和蔗糖组成。用无菌注射用水复溶西林瓶内容物，得到无活性成分的澄清溶液。
本研究使用制剂规格为2mg/瓶，安慰剂规格与制剂相匹配。
2、入组/排除受试者标准
A)主要入选标准：
1.年龄18～75周岁(包含两端)，男性或女性。
2.肥胖者：BMI≥28.0kg/m2；或超重者：24≤BMI＜28.0kg/m2并伴有以下至少一种表现：i.食欲旺盛，餐前饥饿难忍，每餐进食量较多；ii.合并糖尿病前期(空腹血糖受损和/或糖耐量异常)、高血压、血脂异常、脂肪肝(筛选前6个月内)中的一种或几种；iii.合并负重关节疼痛；iv.肥胖引起呼吸困难或有阻塞性睡眠呼吸暂停综合征。
3.筛选时经单纯饮食运动控制至少12周，体重变化小于5％。
B)主要排除标准：
1.筛选前使用以下任何一种药物或治疗：
1)既往使用过GLP-1受体(GLP-1R)激动剂或GLP-1R/GCGR激动剂；
2)筛选前3个月内使用过对体重有影响的药物，包括：全身性的类固醇激素用药(静脉、口服或关节内给药)、二甲双胍、SGLT2抑制剂、噻唑烷二酮类(TZD)、三环类抗抑郁药、精神疾病用药或镇静类药物(如丙咪嗪、阿米替林、米氮平、帕罗西汀、苯乙肼、氯丙嗪、硫利达嗪、氯氮平、奥氮平、丙戊酸、丙戊酸衍生物、锂盐)等；
3)筛选前3个月内使用过影响体重的中草药或保健品；
4)筛选前3个月内使用过或目前正在使用减肥药物，如：盐酸西布曲明、奥利司他、苯丁胺、苯丙醇胺、氯苯咪吲哚、芬特明、安非拉酮、氯卡色林、芬特明/托吡酯合剂、纳曲酮/安非他酮合剂等；
5)筛选前3个月内参加过其他临床试验(已接受试验药物治疗)。
2.筛选前有以下任何一种疾病的病史或证据：
1)WHO1999标准诊断为糖尿病受试者；
2)筛选时空腹静脉血糖≥7.0mmol/L或75g口服葡萄糖耐量试验(OGTT)糖负荷后两小时静脉血糖≥11.1mmol/L(筛选时空腹血糖在6.1-7.0mmol/L受试者需采集OGTT糖负荷后两小时静脉血糖以确认)；
3)既往或筛选时存在视网膜病变的受试者；
4)继发疾病或药物导致肥胖，包括：皮质醇激素升高(例如：库欣综合征)、垂体和下丘脑损伤导致的肥胖、减肥药物减量/停用导致的肥胖等；
5)既往有进行过减肥手术或筛选前1年内进行过针灸减肥等；
6)既往有过抑郁症病史；或既往有严重的精神疾病史，例如：精神分裂症，双相情感障碍等；
7)经至少4周降压药物治疗后筛选时仍未稳定控制的高血压，定义为：收缩压＞140mmHg和/或舒张压＞100mmHg；
8)筛选时收缩压＜90mmHg和/或舒张压＜50mmHg；
9)筛选时存在恶性肿瘤病史(已治愈的皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌除外)；
10)筛选时存在心脏相关疾病(如心绞痛、心肌梗死、心肌病、急慢性心力衰竭等)；
11)筛选前6个月内发生出血性或缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作；
12)筛选时有甲状腺C细胞癌史、MEN(多发性内分泌腺瘤病)2A或2B综合征病史或相关家族史；
13)筛选时有急慢性胰腺炎病史，胆囊病史，胰腺损伤史；
14)筛选时有可能影响胃肠动力的慢性胃肠疾病、全身性疾病，或筛选前3个月内使用可能改变胃肠动力、食欲或吸收的药物；
15)存在肢体畸形或残缺，无法准确确定身高、体重等指标；
16)筛选前1个月内有大中型手术、严重外伤、严重感染，研究者判断不适合参加本研究；
17)既往有自杀倾向或自杀行为；
18)试验期间有预期手术，但研究者判断对受试者安全和试验结果无影响的门诊手术除外；
19)在筛选时人免疫缺陷病毒(HIV)抗体或乙肝表面抗原(HBsAg)或丙型肝炎(HCV)抗体或梅毒抗体阳性的受试者；
20)筛选前1个月内有酒精滥用病史。平均每周酒精摄入男性超过21个单位，女性超过14个单位，或用药日前24小时及整个研究期间不愿意停止饮酒(1单位＝360ml啤酒，或150ml红酒，或45ml蒸馏酒/白酒)；
21)筛选时滥用药品和毒品的尿液筛查检测阳性。
3.有任何一项实验室检查指标符合下列标准(筛选时如有明确复测理由可在一周内复测，研究者需做好复测理由的记录)：
1)筛选时血清降钙素≥15ng/L；
2)筛选时谷丙转氨酶≥2.0×ULN和/或谷草转氨酶≥2.0×ULN和/或总胆红素≥1.0×ULN和/或碱性磷酸酶≥2.0×ULN；
3)筛选时肾小球滤过率eGFR＜60mL/min/1.73m2，应用CKD-EPI公式估算；
4)筛选时甲状腺功能(FT3、FT4或TSH)异常；
5)筛选时空腹甘油三酯≥5.64mmol/L(500mg/dl)，若受试者正在进行调脂治疗，必须筛选前药物剂量稳定30天；
6)筛选时血淀粉酶或脂肪酶＞2.0×ULN；
7)筛选时凝血酶原时间的国际标准化比值(INR)大于正常值范围上限。
4.筛选时12导联心电图显示心率＜50次/分或＞90次/分。
5.筛选时具有以下有临床意义的12导联心电图(ECGs)异常：未安装心脏起搏器的情况下出现的II度或III度房室传导阻滞、长QT综合征或QTcF＞450ms(计算公式见附件3)、PR间期＜120ms或PR间期＞220ms、QRS＞120ms、左或右束支传导阻滞、预激综合征或需治疗的严重的心律失常。
6.妊娠或哺乳期女性，具有生育能力的男性或女性不愿意在整个研究期间避孕。
7.筛选前3个月内献血量和/或失血量≥400mL或进行过骨髓捐献，或存在血红蛋白病、溶血性贫血、镰状细胞性贫血或血红蛋白＜110g/L(男性)或＜100g/L(女性)。
8.研究者认为受试者具有任何可能影响本研究的疗效或安全性评价的其他因素存在，不适合参加本研究。
3、给药方法及过程
本研究共5个队列，每个队列的受试者按2：1比例随机分成mazdutide治疗组(n＝8)和安慰剂组(n＝4)。队列1、队列2、队列3、队列4和队列5中mazdutide或安慰剂的皮下注射给药方案分别描述如下：
药物规格：安慰剂规格与制剂相匹配；
给药方式：皮下注射，每周一次；
给药方案：
队列1(记作3mg队列)：1.0mg连续给药4周+2.0mg连续给药4周+3.0mg连续给药4周；
队列2(记作4.5mg队列)：1.5mg连续给药4周+3.0mg连续给药4周+4.5mg连续给药4周；
队列3(记作6mg队列)：2.0mg连续给药4周+4.0mg连续给药4周+6.0mg连续给药4周；
队列4(记作10mg队列)：2.5mg连续给药4周+5.0mg连续给药4周+7.5mg连续给药4周+10.0mg连续给药4周；
队列5(记作9mg队列)：3.0mg连续给药4周+6.0mg连续给药4周+9.0mg连续给药4周。
4、实验结果
本研究共5个队列，mazdutide不同剂量均展现出显著的减重疗效。给药12周，队列1(1mg-2mg-3mg)、队列2(1.5mg-3mg-4.5mg)、队列3(2mg-4mg-6mg)和队列5(3mg-6mg-9mg)中mazdutide组受试者的体重较基线百分比变化的最小二乘均值分别为-4.81％、-6.40％、-6.05％和-11.7％；给药16周，队列4(2.5mg-5mg-7.5mg-10mg)中mazdutide组受试者的体重较基线百分比变化的最小二乘均值为-9.5％，上述结果见附图1。队列4和队列5中受试者的BMI较基线的平均变化结果如图2所示。
由此可见，各剂量组在受试者中均展现出良好的减重疗效，且连续给药12周或16周后减重效果 仍未达到平台期，而且本发明队列5的给药方案在患者中的减重效果尤其突出。
此外，既往的研究显示GLP-1类药物的减重疗效呈剂量依赖性，但通过比较本发明队列4和队列5的给药方案，可以发现，相比队列4，队列5的给药方案中药量更低，疗程更短，证明本发明队列5并非通过剂量和时间的增加带来更优减重疗效，而是通过特定给药方案以较低剂量和较短时间达到最优的减重疗效，突破了现有技术中对于GLP-1类药物的给药方案认知，具有重要的临床应用前景。
同时，在减重疗效的基础上，本发明的5个队列中mazdutide不同剂量还展现出较好的改善血压、血脂和血清尿酸水平等指标的有益效果。其中本发明队列4和队列5中受试者的血压、血脂和血清尿酸水平较基线的平均变化统计结果如图3-5所示。
此外，通过比较其他同类药物以不同剂量给药方案施用12周后的患者体重降幅，如Semaglutide的2.4mg给药方案(皮下注射Semaglutide，每周一次，每次2.4mg；具体参见Khoo TK,Lin J.Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity.N Engl J Med.2021 Jul 1；385(1):e4.)和Tirzepatide的10mg或15mg给药方案(分别为：皮下注射Tirzpatide，以2.5mg的剂量开始，每周一次，剂量每4周增加2.5mg，直至达到10mg或15mg；具体参见Frías JP,Davies MJ,Rosenstock J,Pérez Manghi FC,Fernández LandóL,Bergman BK,Liu B,Cui X,Brown K；SURPASS-2 Investigators.Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes.N Engl J Med.2021 Aug 5；385(6):503-515.)，可以发现，本发明队列5的mazdutide给药方案依然在受试者中展现出了尤为突出的减重效果，上述结果见附图6。
安全性结果：5个队列在研究过程中都未出现研究药物剂量调整。多数治疗期不良事件(Treatment Emergent Adverse Events，TEAE)为轻度，未报告重度TEAE，无导致永久停药的TEAE发生，无治疗期严重不良事件(Treatment Emergent Serious Adverse Events，TESAE)发生，无重度低血糖事件发生。证明患者在给药过程中的整体耐受性和安全性良好，本发明提供的给药方案具有高的临床施用的安全性。
实施例2：mazdutide给药方案进一步临床试验
1、试验药物
同实施例1。
2、入组/排除受试者标准
A)主要入选标准：
1.年龄18～75周岁(包含两端)，男性或女性。
2.肥胖者：BMI≥30.0kg/m2。
3.受试者导入期前后体重变化小于5.0％，计算公式：体重百分比变化＝|(随机前体重-导入当天体重)/随机前体重|*100％；
4.能够理解研究的程序和方法，愿意严格遵守临床试验方案完成试验，并自愿签署知情同意书。
B)主要排除标准：
1.研究者怀疑受试者可能对研究药物或成分或同类药过敏。
2.筛选前经单纯饮食运动控制至少12周的体重变化＞5.0％(主诉)。
3.筛选前使用以下任何一种药物或治疗：
1)筛选前3个月内使用过GLP-1受体(GLP-1R)激动剂或GLP-1R/GCGR激动剂或GIPR/GLP-1R激动剂或GIPR/GLP-1R/GCGR激动剂；
2)筛选前3个月内使用过对体重有影响的药物，包括：全身性的类固醇激素用药(静脉、口服或关节内给药)、三环类抗抑郁药、精神疾病用药或镇静类药物(如丙咪嗪、阿米替林、米氮平、帕罗西汀、苯乙肼、氯丙嗪、硫利达嗪、氯氮平、奥氮平、丙戊酸、丙戊酸衍生物、锂盐)等；
3)筛选前3个月内使用过影响体重的中草药、保健品、代餐等；
4)筛选前3个月内使用过或目前正在使用减肥药物，如：盐酸西布曲明、奥利司他、苯丁胺、苯丙醇胺、氯苯咪吲哚、芬特明、安非拉酮、氯卡色林、芬特明/托吡酯合剂、纳曲酮/安非他酮合剂等；
5)筛选前3个月内使用过降糖药物，如二甲双胍、SGLT2抑制剂、噻唑烷二酮类(TZD)等；
6)筛选前3个月内参加过其他临床试验(已接受试验药物治疗)。
4.有以下任何一种疾病的病史或证据：
1)筛选时HbA1c≥6.5％或既往诊断为I型或II型糖尿病患者；
2)筛选时空腹静脉血糖≥7.0mmol/L或75g口服葡萄糖耐量试验(OGTT)糖负荷后两小时静脉血糖≥11.1mmol/L(筛选时空腹血糖在6.1-6.9mmol/L受试者需采集OGTT糖负荷后两小时静脉血糖以确认)；
3)既往或筛选时存在视网膜病变的患者；
4)既往发生过严重低血糖或反复症状性低血糖(半年内≥2次)；
5)继发疾病或药物导致肥胖，包括：皮质醇激素升高(例如：库欣综合征)、垂体和下丘脑损伤导致的肥胖、减肥药减量/停用导致的肥胖等；
6)既往有进行过减肥手术(筛选前1年前进行过针灸减肥、抽脂术和腹部去脂术除外)；
7)研究期间计划进行减肥手术或针灸减肥、抽脂术和腹部去脂术等；
8)既往有过中重度抑郁症病史；或既往有严重的精神疾病史，例如：精神分裂症，双相情感障碍等；
9)既往有自杀倾向或自杀行为；
10)筛选或随机时PHQ(抑郁症筛查量表)问卷≥15分；
11)筛选或随机时C-SSRS(哥伦比亚自杀严重程度量表)问卷为第4或5类；
12)筛选前一个月内存在未稳定控制的高血压，定义为：收缩压≥160mmHg和/或舒张压≥100mmHg(如使用降压药需稳定1个月)；
13)既往或筛选时存在恶性肿瘤病史(已治愈的皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌除外)；
14)既往发生过心肌梗死，心绞痛，急慢性心力衰竭，心肌病，或进行过经皮冠状动脉介入治疗，冠状动脉旁路移植术等心脏手术或超声心动图提示心功能明显异常且研究者评估后不适合参加本研究；
15)筛选前6个月内发生出血性或缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作；
16)既往有甲状腺C细胞癌史、MEN(多发性内分泌腺瘤病)2A或2B病史或相关家族史；
17)既往有急慢性胰腺炎病史，胆囊病史，胰腺损伤史；
18)存在肢体畸形或残缺，无法准确确定身高、体重等指标；
19)筛选前1个月内有大中型手术、严重外伤、严重感染，研究者判断不适合参加本研究；
20)试验期间有预期手术，但研究者判断对受试者安全和试验结果无影响的门诊手术除外；
21)在筛选时人免疫缺陷病毒(HIV)抗体或丙型肝炎(HCV)抗体或梅毒抗体阳性的受试者；
22)筛选时乙肝表面抗原(HBsAg)阳性且乙肝病毒DNA≥1000IU/ml(筛选时使用抗乙肝病毒药物不可入组)；
23)筛选时存在酒精和药物滥用病史。平均每周酒精摄入男性超过21个单位，女性超过14个单位，或用药日前24小时及整个研究期间不愿意停止饮酒(1单位＝360ml啤酒，或150ml红酒，或45ml蒸馏酒/白酒)。
5.筛选时有任何一项实验室检查指标符合下列标准(如有明确复测理由可在一周内复测，研究者需做好复测理由的记录)：
1)血清降钙素≥20ng/L(pg/mL)；
2)谷丙转氨酶≥3.0×正常上限(Upper Limit of Normal Value,ULN)和/或谷草转氨酶≥3.0×ULN和/或总胆红素≥1.5×ULN；
3)肾小球滤过率eGFR＜60mL/min/1.73m2，应用CKD-EPI公式估算；
4)存在甲状腺功能异常(TSH＞6mIU/L或＜0.4mIU/L)；
5)空腹甘油三酯≥5.64mmol/L(500mg/dl)；
6)血淀粉酶或脂肪酶＞2.0×ULN；
7)凝血酶原时间的国际标准化比值(INR)大于正常值范围上限；
8)血红蛋白＜110g/L(男性)或＜100g/L(女性)。
6.筛选时12导联心电图显示心率＜50次/分或＞100次/分。
7.筛选时具有以下有临床意义的12导联心电图(ECGs)异常：II度或III度房室传导阻滞、长QT综合征或QTcF＞500ms(计算公式见附录4)、左或右束支传导阻滞、预激综合征或其他有意义的心律失常(窦性心律失常除外)。
8.妊娠或哺乳期女性，具有生育能力的男性或女性不愿意在整个研究期间避孕。
9.筛选前3个月内献血量和/或失血量≥400mL或进行过骨髓捐献，或存在血红蛋白病、溶血性贫血、镰状细胞性贫血。
10.研究者认为受试者具有任何可能影响本研究的疗效或安全性评价的其他因素存在，不适合参加本研究。
3、给药方法及过程
本研究计划入组约80例受试者，筛选合格的受试者将接受安慰剂导入2周，导入成功后按照mazdutide：安慰剂＝3：1的比例随机入组，在给药方案下进行给药。在受试者给药完成后，可进行12周停药随访。
药物规格：安慰剂规格与制剂相匹配；
给药方式：皮下注射，每周一次；
给药方案：3.0mg连续给药4周+6.0mg连续给药4周+9.0mg连续给药16周或40周。
4、实验结果
本研究阶段入组80例受试者，筛选合格的受试者接受安慰剂导入2周，导入成功后随机分组至mazdutide组或安慰剂组。给药方式如下：3.0mg QW给药4周+6.0mg QW给药4周+9.0mg QW给药16周。在达到24周主要终点后，受试者可选择进行24周的延长治疗。
目前研究已达到主要终点，结果显示，连续给药24周后，mazdutide组和安慰剂组体重较基线的百分比变化分别为-13.25％和2.11％。与安慰剂组相比，mazdutide组连续给药24周后体重相对基线百分比变化的差值为-15.36％(p值小于0.0001)。mazdutide组和安慰剂组体重较基线的变化值分别为-12.55kg和2.12kg。与安慰剂组相比，mazdutide组连续给药24周后体重相对基线变化的差值为-14.67kg(p值小于0.0001)。连续给药24周后，mazdutide组分别有81.7％、65.0％、31.7％和21.7％的受试者体重较基线下降至少5％、10％、15％和20％，而安慰剂组无受试者体重降幅达到5％及以上。
由此可见，相比实施例1中队列5给药方案(连续给药12周)，通过增加维持剂量的给药时间(例如9.0mg维持剂量连续给药16周或40周等)，可以进一步提高在肥胖受试者中的减重疗效。
安全性方面，截至目前，mazdutide治疗组整体耐受性和安全性良好，治疗组脱落率整体低于安慰剂组，治疗组中无受试者因不良事件提前终止治疗，无严重不良事件发生。除COVID-19感染外，最常发生的治疗期不良事件为胃肠道相关不良事件，且大多数为轻度或中度并均为一过性。由此证明，本发明提供的给药方案具有高临床施用安全性。

Claims (9)

  1. 一种用于预防或治疗肥胖或超重的方法，所述方法包括在由至少3个给药周期组成的给药方案中向有需要的患者施用预防或治疗有效量的目标化合物；其中，所述至少3个给药周期包括：
    (i)每周施用所述目标化合物约1个单位剂量，并持续至少3周的第一给药周期；
    (ii)每周施用所述目标化合物约2个单位剂量，并持续至少3周的第二给药周期；
    (iii)每周施用所述目标化合物约3个单位剂量，并持续至少3周的第三给药周期；和任选地，
    (iv)每周施用所述目标化合物约4个单位剂量，并持续至少3周的第四给药周期；
    其中，所述单位剂量为2.2mg～3.5mg，所述目标化合物选自mazdutide或其药学上可接受的盐。
  2. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述给药方案中的最后一个所述给药周期的持续时长为至少3周，优选为至少4周；其余每个所述给药周期的持续时长彼此独立地为3周～5周，优选为约4周；
    可选地，
    以所述第三给药周期为所述给药方案中的最后一个给药周期；并且，所述第三给药周期的持续时长为至少3周，优选为至少4周；
    或者，
    以所述第四给药周期为所述给药方案中的最后一个给药周期；并且，所述第四给药周期的持续时长为至少3周，优选为至少4周。
  3. 根据权利要求1或2所述的方法，其中，在每个所述给药周期中，按照每周一次或多次向所述患者施用所述目标化合物；
    优选地，在每个所述给药周期中，按照每周一次向所述患者施用所述目标化合物。
  4. 根据权利要求1～3任一项所述的方法，其中，所述单位剂量为2.2mg～3mg，2.2mg～2.8mg，2.4mg～2.6mg，2.5mg～3.5mg，2.7mg～3.3mg，2.9mg～3.1mg；
    可选地，所述单位剂量为约2.2mg、约2.3mg、约2.4mg、约2.5mg、约2.6mg、约2.7mg、约2.8mg、约2.9mg、约3.0mg、约3.1mg、约3.2mg、约3.3mg，约3.4mg，或约3.5mg。
  5. 根据权利要求1～4任一项所述的方法，其中，所述方法包括在如下所示的给药方案I中施用所述目标化合物的步骤：
    在第一给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物2.2mg～3mg并持续3～5周；
    随后，在第二给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物4.5mg～5.5mg并持续3～5周；
    随后，在第三给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物7mg～8mg并持续3～5周；
    随后，在第四给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物9.5mg～10.5mg并持续至少3周；
    可选地，在所述第一给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物2.2mg～2.8mg并持续约4周；优选每周向所述患者施用所述目标化合物约2.5mg并持续约4周；更优选每周一次向所述患者施用所述目标化合物约2.5mg并持续约4周；
    可选地，在所述第二给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物4.7mg～5.3mg并持续约4周；优选每周向所述患者施用所述目标化合物约5mg并持续约4周；更优选每周一次向所述患者施用所述目标化合物约5mg并持续约4周；
    可选地，在所述第三给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物7.2mg～7.8mg并持续约4周；优选每周向所述患者施用所述目标化合物约7.5mg并持续约4周；更优选每周一次向所述患者施用所述目标化合物约7.5mg并持续约4周；
    可选地，在所述第四给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物9.7mg～10.3mg并持续至少4周；优选每周向所述患者施用所述目标化合物约10mg并持续至少4周；更优选每周一次向所述患者施用所述目标化合物约10mg并持续至少4周。
  6. 根据权利要求1～4任一项所述的方法，其中，所述方法包括在如下所示的给药方案II中施用所述目标化合物的步骤：
    在第一给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物2.5mg～3.5mg并持续3～5周；
    随后，在第二给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物5.5mg～6.5mg并持续3～5周；
    随后，在第三给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物8.5mg～9.5mg并持续至少3周；
    可选地，在所述第一给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物2.7mg～3.3mg并持续约4周；优选每周向所述患者施用所述目标化合物约3mg并持续约4周；更优选每周一次向所述患者施用所述目标化合物约3mg并持续约4周；
    可选地，在所述第二给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物5.7mg～6.3mg并持续约4周；优选每周向所述患者施用所述目标化合物约6mg并持续约4周；更优选每周一次向所述患者施用所述目标化合物约6mg并持续约4周；
    可选地，在所述第三给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物8.7mg～9.3mg并持续至少4周；优选每周向所述患者施用所述目标化合物约9mg并持续至少4周；更优选每周一次向所述患者施用所述目标化合物约9mg并持续至少4周；
    可选地，在所述第三给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物8.7mg～9.3mg并持续至少16周；优选每周向所述患者施用所述目标化合物约9mg并持续至少16周；更优选每周一次向所述患者施用所述目标化合物约9mg并持续至少16周；
    可选地，在所述第三给药周期，每周向所述患者施用所述目标化合物8.7mg～9.3mg并持续至少40周；优选每周向所述患者施用所述目标化合物约9mg并持续至少40周；更优选每周一次向所述患者施用所述目标化合物约9mg并持续至少40周。
  7. 根据权利要求1～6任一项所述的方法，其中，所述施用为注射施用，优选为皮下注射施用。
  8. 一种在有需要的患者中改善体重的方法，所述方法包括在由至少3个给药周期组成的给药方案中向所述患者施用预防或治疗有效量的目标化合物；其中，所述至少3个给药周期包括：
    (i)每周施用所述目标化合物约1个单位剂量，并持续至少3周的第一给药周期；
    (ii)每周施用所述目标化合物约2个单位剂量，并持续至少3周的第二给药周期；
    (iii)每周施用所述目标化合物约3个单位剂量，并持续至少3周的第三给药周期；和任选地，
    (iv)每周施用所述目标化合物约4个单位剂量，并持续至少3周的第四给药周期；
    其中，所述单位剂量为2.2mg～3.5mg，所述目标化合物选自mazdutide或其药学上可接受的盐；
    优选地，使用如权利要求1～7任一项所述的方法向所述患者施用预防或治疗有效量的所述目标化合物。
  9. 一种目标化合物，其用于在有需要的患者中预防或治疗肥胖或超重；其中，在由至少3个给药周期组成的给药方案中向有需要的患者施用预防或治疗有效量的所述目标化合物；所述至少3个给药周期包括：
    (i)每周施用所述目标化合物约1个单位剂量，并持续至少3周的第一给药周期；
    (ii)每周施用所述目标化合物约2个单位剂量，并持续至少3周的第二给药周期；
    (iii)每周施用所述目标化合物约3个单位剂量，并持续至少3周的第三给药周期；和任选地，
    (iv)每周施用所述目标化合物约4个单位剂量，并持续至少3周的第四给药周期；
    其中，所述单位剂量为2.2mg～3.5mg，所述目标化合物选自mazdutide或其药学上可接受的盐；
    优选地，使用如权利要求1～7任一项所述的方法向所述患者施用预防或治疗有效量的所述目标化合物。
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