KR20180009380A - 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 GLP-1 수용체 효능제와 DPP-4 억제제의 병용 투여를 포함하는 대사 질환의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.

Description

체중 감소 치료에 후속하는 DPP-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법{Sequential Combination Therapy by the Weight Reducing Treatment Followed by the DPP-4 Inhibitor}

본 발명은 GLP-1 수용체 효능제(agonist)(예: 외인성 GLP-1 또는 GLP-1 유사체)와 특정 DPP-4 억제제의 병용 투여를 포함하는, 대사 질환, 특히 2형 진성 당뇨병, 비만 및/또는 이와 관련된 상태(예: 당뇨병 합병증)의 치료 및/또는 예방 방법, 이러한 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물 및 병용물, 및 이의 특정 치료 용도에 관한 것이다.

추가로, 본 발명은 GLP-1 수용체 효능제(예: GLP-1 또는 GLP-1 유사체)와 DPP-4 억제제의 병용(예: 별개, 동시 또는 순차) 투여를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자, 예를 들면, 당뇨병을 앓거나 앓지 않는 과체중 또는 비만 환자(특히 비만 또는 과체중인 2형 당뇨병 환자)에서 체중 및/또는 체지방을 감소 및 유지시키는 방법에 관한 것이며; 당해 방법은 바람직하게는 GLP-1 수용체 효능제에 이은 특정 DPP-4 억제제의 순차 투여를 포함한다.

추가로, 본 발명은 i) 체중 감소를 유도(예를 들면, GLP-1 수용체 효능제의 유효량을 환자에게 투여함으로써)하고, ii) 특정 DPP-4 억제제의 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자, 예를 들면, 당뇨병을 앓거나 앓지 않는 과체중 또는 비만 환자(특히 비만 또는 과체중인 2형 당뇨병 환자)에서 체중 및/또는 체지방을 감소 및 유지시키는 방법에 관한 것이다.

더욱이, 본 발명은 체중 및/또는 체지방 증가의 예방 또는 체중 감소 치료(예: 식이, 운동, 및/또는 항비만제 또는 체중 감소제를 사용한 치료)의 중단 이후, 특히 GLP-1 수용체 효능제를 사용한 치료의 중단 이후, 감소된 체중 및/또는 체지방의 조절, 안정화 또는 유지에 사용하기 위한 특정 DPP-4 억제제에 관한 것이다.

추가로, 본 발명은 특히 체중 감소 및/또는 체지방 감소 치료의 중지 또는 철회 이후, 피검체(특히 당뇨병을 앓거나 앓지 않는 비만 환자)에서 체중 및/또는 체지방 증가의 지연 및/또는 체중 및/또는 체지방 감소의 유지에 사용하기 위한 특정 DPP-4 억제제에 관한 것이다.

추가로, 본 발명은 피검체에서 체중 및/또는 체지방 증가의 지연 및/또는 GLP-1 수용체 효능제를 사용한 치료에 의하여 유도된 체중 및/또는 체지방 감소의 유지 방법에 사용하기 위한 특정 DPP-4 억제제에 관한 것이며, 당해 방법은 GLP-1 수용체 효능제 치료의 중지 및 피검체의 치료를 GLP-1 수용체 효능제 치료로부터 DPP-4 억제제 치료로 바꿈을 포함한다.

추가로, 본 발명은 활발하게 살이 찌는 피검체에서 체중 및/또는 체지방 증가의 감소, 감소 유지 또는 증가의 지연에 사용하기 위한 DPP-4 억제제에 관한 것이다

추가로, 본 발명은, 예를 들면, 체중 감소 치료 철회 후 또는 체중 증가와 관련된 치료하에(예를 들면, 체중 증가와 관련된 용도를 갖는, 설포닐우레아, 글리니드, 인슐린 및/또는 티아졸리딘디온의 작용을 통하여), 활발하게 살이 찌는 상태 및/또는 지방 축적을 통한 체중이 증가되는 상태인 피검체에서 체중 및/또는 체지방 증가의 감소, 감소 유지 또는 증가의 지연에 사용하기 위한 DPP-4 억제제에 관한 것이다.

추가로, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자, 예를 들면, 당뇨병을 앓거나 앓지 않는 과체중 또는 비만 환자(특히 비만 또는 과체중인 2형 당뇨병 환자)에서 근육세포내 지방 및/또는 간지방 감소에 사용하기 위한 특정 DPP-4 억제제에 관한 것이다.

추가로, 본 발명은, 예를 들면, 당뇨병을 앓거나 앓지 않는 과체중 또는 비만 환자(특히 비만 또는 과체중인 2형 당뇨병 환자)에서, 예를 들면, 대사 질환[예: 2형 진성 당뇨병, 비만 및/또는 이와 관련된 상태(예: 당뇨병 합병증)]의 효과적 치료에 필요한, GLP-1 수용체 효능제 약제의 용량 감소를 달성하는데 사용하기 위한 DPP-4 억제제에 관한 것이다.

더욱이, 본 발명은 특히 예를 들면, GLP-1 수용체 효능제, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 또는 피하 및/또는 통상적으로 피부를 관통하는 니들 또는 시린지를 통하여 투여되는 기타 약물의 주입 또는 주사와 연관되거나 이에 의하여 유도된, 피부 괴사 위험의 치료, 예방 또는 감소에 사용하기 위한 특정 DPP-4 억제제에 관한 것이다.

추가로, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 병용 요법에 사용하기 위한, 각각 본원에 정의된 바와 같은, DPP-4 억제제 및/또는 GLP-1 수용체 효능제에 관한 것이다.

2형 진성 당뇨병은 정상 범위의 혈장당 농도(plasma glucose level)를 유지하는데 필요한 요구를 충족시키지 않는 결과로 인슐린 저항의 이중 내분비 작용 및 인슐린 분비 손상을 수반하는 복잡한 병리생리학으로부터 발생하는 통상적인 만성 및 진행성 질환이다. 이는 만성 고혈당증 및 이의 관련 미세혈관 및 대혈관 합병증 또는 만성 손상, 예를 들면, 당뇨병성 신증, 망막병증 또는 신경병증, 또는 대혈관(예: 심혈관 또는 뇌혈관) 합병증을 유도한다. 혈관 질환 성분은 중요한 역할을 하지만, 당뇨병 관련 장애의 영역에서 유일한 인자는 아니다. 높은 합병증 빈도수는 기대 수명의 현저한 감소를 야기한다. 당뇨병은 현재 당뇨병 유도된 합병증 때문에 선진국에서 성인-발병 실명, 신부전 및 절단의 가장 빈번한 원인이고, 심혈관 질환 위험의 2 내지 5배 증가와 연관된다.

추가로, 당뇨병(특히 2형 당뇨병)은 종종 비만과 공존하고 상호 연관되고, 이들 두 상태는 함께 특히 복잡한 치료적 도전을 부여한다. 인슐린 저항에 대한 비만의 영향 때문에, 체중 감소 및 이의 유지는 당뇨병 전단계, 대사 증후군 또는 당뇨병을 앓는 과체중 또는 비만인 개인에 있어서 중요한 치료 목적이다. 2형 당뇨병을 앓는 피검체의 체중 감소는 감소된 인슐린 저항, 혈당증 및 지방혈증의 개선된 측정값 및 감소된 혈압과 연관된다는 것이 연구로부터 밝혀졌다. 보다 장기간에 걸친 체중 감소의 유지는 혈당 조절을 개선시키고 당뇨병 합병증을 예방(예: 심혈관 질환 또는 사건 위험의 감소)하는 것으로 여겨진다. 따라서, 체중 감소는 당뇨병을 앓거나 당뇨병 위험이 있는 모든 과체중 또는 비만인 개인에 대하여 권장된다. 그러나, 2형 당뇨병을 앓는 비만 환자는 일반적인 비당뇨병 집단보다 체중을 감소하고 감소된 체중을 유지하는데 훨씬 더 어려움이 있다.

과체중은 개인의 체질량 지수(BMI)가 25㎏/㎡ 이상 30㎏/㎡ 미만인 상태로서 정의될 수 있다. 용어 "과체중" 및 "비만 전단계(pre-obese)"는 상호 교환적으로 사용된다.

비만은 개인의 BMI가 30㎏/㎡ 이상인 상태로서 정의될 수 있다. WHO 정의에 따르면, 용어 비만은 다음과 같이 분류될 수 있다: I 단계(class I) 비만은 BMI가 30㎏/㎡ 이상 35㎏/㎡ 미만인 상태이고; II 단계 비만은 BMI가 35㎏/㎡ 이상 40㎏/㎡ 미만인 상태이고; III 단계 비만은 BMI가 40㎏/㎡ 이상인 상태이다. 비만은, 예를 들면, 내장 또는 복부 비만을 포함할 수 있다.

내장 비만은 허리 대 엉덩이 비(waist-to-hip ratio)가 남성의 경우 1.0 이상, 여성의 경우 0.8 이상으로 측정되는 상태로서 정의될 수 있다. 이는 인슐린 저항 및 당뇨병 전단계의 발병 위험을 정의한다.

복부 비만은 통상적으로 허리 둘레가 남성의 경우 40in 또는 102cm 초과, 여성의 경우 35in 또는 94cm 초과인 상태로서 정의될 수 있다. 일본 민족 또는 일본 환자에 대해서는 복부 비만은 허리 둘레가 남성의 경우 85cm 이상, 여성의 경우 90cm 이상으로서 정의될 수 있다(예를 들면, 일본 대사 증후군 진단에 대한 조사 협회 참조).

본 발명의 의미 내에서 당뇨병 환자는 비만 또는 과체중 환자를 포함할 수 있다.

본 발명의 의미 내의 비만 환자는, 한 양태에서, 당뇨병 환자(특히 2형 당뇨병 환자)를 포함할 수 있다.

본 발명의 의미 내에서 비만 환자는 또다른 양태에서, 당뇨병(특히 1형 또는 2형 당뇨병)을 앓지 않는 환자를 포함할 수 있다.

2형 당뇨병의 치료는 통상적으로 식이 및 운동으로 시작한 후, 경구 항당뇨 단일요법이 후속되고, 통상적인 단일요법으로 일부 환자에서 초기에 혈당이 조절될 수 있지만, 이는 높은 이차 실패율과 연관된다. 혈당 조절을 유지시키기 위한 단일 제제 요법의 한계는 다중 약물을 병용함으로써 적어도 일부 환자에서, 한정된 기간 동안 극복될 수 있고, 단일 제제로 장기간 치료 동안 지속될 수 없는 혈당 감소를 달성할 수 있다. 이용가능한 데이터는, 대부분의 2형 당뇨병 환자에서 현재의 단일요법이 실패할 것이며, 다중 약물을 사용한 치료가 필요할 것이라는 결론을 뒷받침한다.

그러나, 2형 당뇨병은 진행성 질환이기 때문에, 통상적인 병용 요법에 대하여 우수한 초기 반응을 갖는 환자라도, 혈당 농도가 장기간 동안 안정성을 유지하기 매우 어려우므로, 궁극적으로 용량 증가 또는 인슐린을 사용한 추가의 치료를 필요로 할 것이다. 기존의 병용 요법은 혈당 조절을 증진시키는 가능성을 갖지만, 다수 제한사항이 있다(특히 장기간 효능에 대하여). 추가로, 전통적인 요법은 저혈당증 또는 체중 증가와 같은, 부작용에 대한 증가된 위험을 나타낼 수 있으며, 이는 이의 효능 및 허용성을 절충할 수 있다.

따라서, 다수의 환자에 대하여, 이러한 기존의 약물 요법은 치료에도 불구하고 대사 조절에 진행성 악화를 초래하고, 특히 장기간에 걸쳐 대사 상태를 충분히 조절하지 않아서, 통상적인 경구 또는 비경구 항당뇨병 약제에도 불구하고 혈당 조절이 부적합한 당뇨병을 포함하는, 진행기 또는 말기 2형 당뇨병에서 혈당 조절을 달성하고 유지시키는데 실패한다.

그러므로, 고혈당증의 집중 치료가 만성 손상의 발생을 감소시킬 수 있지만, 다수의 2형 당뇨병 환자는 부분적으로는 통상적인 항고혈당증 치료의 장기간 효능, 내성 및 투약 불편성의 제한사항 때문에 부적합하게 치료된 상태로 남는다.

또한, 비만, 과체중 또는 중량 증가(예: 일부 통상적인 항당뇨병 약제의 부작용 또는 역작용으로서)는 당뇨병 및 이의 미세혈관 또는 대혈관 합병증의 치료를 추가로 복잡하게 한다.

이러한 높은 치료 실패 발생률은 2형 당뇨병 환자에서 높은 비율의 장기간 고혈당증 관련 합병증 또는 만성 손상(미세혈관 및 대혈관 합병증, 예를 들면, 당뇨병 신증, 망막병증 또는 신경병증 또는 심혈관 합병증)에 대한 주요 원인이다.

치료에 통상적으로 사용되는 경구 항당뇨병 약물(예: 제1선 또는 제2선 및/또는 단일 또는 (초기 또는 부가) 병용 요법)은, 이들로 제한되는 것은 아니지만, 메트포르민, 설포닐우레아, 티아졸리딘디온, 글리니드 및 α-글루코시다제 억제제를 포함한다.

치료에 통상적으로 사용되는 비경구(통상적으로 주사) 항당뇨병 약물[예: 제1선 또는 제2선 및/또는 단일- 또는 (초기 또는 부가) 병용 요법]은, 이들로 제한되는 것은 아니지만, GLP-1 또는 GLP-1 유사체 및 인슐린 또는 인슐린 유사체를 포함한다.

그러나, 당해 통상적인 항당뇨병 또는 항고혈당제의 사용은 다양한 부작용과 관련될 수 있다. 예를 들면, 메트포르민은 락트산 산증 또는 위장관 부작용과 연관될 수 있고; 설포닐우레아, 글리니드 및 인슐린 또는 인슐린 유사체는 저혈당증 및 체중 증가와 연관될 수 있고; 티아졸리딘디온은 부종, 골절, 체중 증가 및 심부전/심장 작용과 연관될 수 있고; α-글루코시다제 차단제 및 GLP-1 또는 GLP-1 유사체는 위장관 부작용(예: 소화불량, 고창(flatulence) 또는 설사 또는 구역 또는 구토), 가장 심각하게는(그러나 드물게는), 췌장염과 연관될 수 있다.

그러므로, 특히 비만 또는 과체중 당뇨병 환자를 위한, 효과적이고 안전하고 받아들일 수 있는 항당뇨병 요법을 제공하는 것이 당해 기술분야에서 여전히 필요하다.

추가로, 당뇨병을 앓거나 앓지 않는 비만 환자를 위한, 특히 체중을 감소시키고 감소된 체중을 유지시킬 뿐만 아니라, 이러한 환자의 체중 감소 치료 중지 이후 체중이 증가되어 되돌아가는 것을 예방하기 위한, 효과적이고 안전하고 받아들일 수 있는 요법을 제공하는 것이 당해 기술분야에서 여전히 필요하다.

2형 당뇨병 및 비만("비만 당뇨증")의 이중 유행의 관리 내에서는, 당해 상태들을 함께 치료 또는 예방하는데, 특히 장기간 체중 감소를 달성하고 혈당 조절을 개선시키는데 있어서 안전하고 내성이고 유효한 요법을 찾아내는 것이 목적이다.

추가로, 2형 당뇨병, 비만 또는 이들 둘 다의 요법 내에서는, 상태를 효과적으로 치료하고, 상기 상태에 고유한 합병증을 피하고, 질환 진행을 지연시키는 것이 요구된다.

추가로, 항당뇨병 치료가 당뇨병 질환의 진행기에서 종종 발견되는 장기간 합병증을 예방할 뿐만 아니라, 신장 손상과 같은, 합병증이 발병된 당뇨병 환자의 치료적 선택이 되는 것이 여전히 요구된다.

더욱이, 통상적인 항당뇨병 치료와 관련된 부작용에 대한 위험의 예방 또는 감소를 제공하는 것이 여전히 요구된다.

CD26으로도 공지된 효소 DPP-4(디펩티딜 펩티다제 IV)는, N-말단에 프롤린 또는 알라닌 잔기를 갖는 다수의 단백질의 N-말단으로부터의 디펩티드 절단을 유도하는 것으로 공지된 세린 프로테아제이다. 이러한 특성으로 인하여 DPP-4 억제제는 펩티드 GLP-1을 포함하는 생물활성 펩티드의 혈장 농도를 개입하고, 진성 당뇨병의 치료에 유망한 약물인 것으로 고려된다.

예를 들면, DPP-4 억제제 및 이의 용도는 WO 제2002/068420호, WO 제2004/018467호, WO 제2004/018468호, WO 제2004/018469호, WO 제2004/041820호, WO 제2004/046148호, WO 제2005/051950호, WO 제2005/082906호, WO 제2005/063750호, WO 제2005/085246호, WO 제2006/027204호, WO 제2006/029769호, 제WO2007/014886호; WO 제2004/050658호, WO 제2004/111051호, WO 제2005/058901호, WO 제2005/097798호; WO 제2006/068163호, WO 제2007/071738호, WO 제2008/017670호; WO 제2007/128721호, WO 제2007/128724호, WO 제2007/128761호 또는 WO 제2009/121945호에 기재되어 있다.

글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1)은, 식품에 반응하여 장의 엔테로엔도크린 L 세포로부터 분비되는 호르몬이다. 약리학적 용량의 외인성 GLP-1 투여는 2형 당뇨병을 치료하는데 유리한 효과를 발생시킨다. 그러나, 자연적 GLP-1은 신속하게 효소분해되기 쉽다. GLP-1의 작용은 GLP-1 수용체(GLP-1R)를 통하여 매개된다.

진성 당뇨병 치료의 모니터링에서, HbA1c 값, 헤모글로빈 B 쇄의 비효소적 당화의 생성물은 특히 중요하다. 이의 형성은 본질적으로 혈당 농도 및 적혈구의 수명에 좌우되므로, "혈당 기억"의 의미에서의 HbA1c는 이전 4-12주의 평균 혈당 농도를 반영한다. HbA1c 수준이 보다 집중적인 당뇨병 치료에 의하여 장기간에 걸쳐 잘 조절된 당뇨병 환자(예: 샘플 중의 총 헤모글로빈의 6.5% 미만)는 당뇨병 미세혈관증으로부터 현저히 보다 잘 보호된다. 이용가능한 당뇨병 치료법은 당뇨병을 평균 1.0-1.5% 정도의 HbA1c 농도로 개선시킬 수 있다. HbA1c 농도의 이러한 감소는 모든 당뇨병에서 HbA1c 7.0% 미만, 바람직하게는 6.5% 미만, 보다 바람직하게는 6% 미만의 목적하는 표적 범위가 되기에 충분하지 않다.

본 발명의 의미 내에서, 부적합한 또는 불충분한 혈당 조절은 특히 환자가 HbA1c 값 6.5% 초과, 특히 7.0% 초과, 보다 더 바람직하게는 7.5% 초과, 특히 8% 초과를 나타내는 상태를 의미한다. 혈당 조절이 부적합한 또는 불충분한 환자의 양태는, 이들로 제한되는 것은 아니지만, HbA1c 값 7.5 내지 10%(또는, 또다른 양태에서, 7.5 내지 11%)를 갖는 환자를 포함한다. 부적합하게 조절된 환자의 특수 하위양태는, 이들로 제한되는 것은 아니지만, HbA1c 값이 9% 이상인 환자를 포함하는 불량한 혈당 조절을 갖는 환자를 언급한다.

혈당 조절 내에서, HbA1c 농도 개선 이외에, 2형 진성 당뇨병 환자에 대한 기타 권장되는 치료적 목표는 공복 혈장당(FPG; fasting plasma glucose) 및 식후 혈장당(PPG; postprandial plasma glucose) 농도의 정상치 또는 가능한 한 정상치에 근접한 개선이다. 식전(공복) 혈장당의 목적하는 권장 표적 범위는 70-130㎎/㎗(또는 90-130㎎/㎗) 또는 <110㎎/㎗이고, 식후 2시간 혈장당의 목적하는 권장 표적 범위는 <180㎎/㎗ 또는 <140㎎/㎗이다.

한 양태에서, 본 발명의 의미 내의 당뇨병 환자는 이전에 항당뇨병 약물로 치료한 적이 없는 환자(약물 무경험 환자)를 포함할 수 있다. 따라서, 한 양태에서, 본원에 기재된 요법은 무경험 환자에 사용될 수 있다. 또다른 양태에서, 본 발명의 의미 내의 당뇨병 환자는 진행기 또는 말기 2형 진성 당뇨병 환자(통상적인 항당뇨 요법에 실패한 환자를 포함함), 예를 들면, 본원에 정의된 바와 같은 1, 2개 또는 그 이상의 통상적인 경구 및/또는 비경구 항당뇨병 약물에 대하여 혈당 조절이 부적합한 환자, 예를 들면, 메트포르민, 티아졸리딘디온(특히 피오글리타존), 설포닐우레아, 글리니드, GLP-1 또는 GLP-1 유사체, 인슐린 또는 인슐린 유사체 또는 α-글루코시다제 억제제를 사용한 (단일)요법에도 불구하고, 또는 메트포르민/설포닐우레아, 메트포르민/티아졸리딘디온(특히 피오글리타존), 메트포르민/인슐린, 피오글리타존/설포닐우레아, 피오글리타존/인슐린 또는 설포닐우레아/인슐린을 사용한 이중 병용 요법에도 불구하고, 혈당 조절이 불충분한 환자를 포함할 수 있다. 따라서, 한 양태에서, 본원에 기재된 요법은, 예를 들면, 본원에서 언급된 바와 같은 통상적인 경구 및/또는 비경구 항당뇨병 단일 또는 이중 또는 삼중 병용 약제를 사용하는 요법을 경험한 환자에서 사용될 수 있다.

본 발명의 의미 내에서 당뇨병 환자의 추가의 양태는

- 메트포르민 요법이 금기되는 환자, 예를 들면, 다음 환자를 포함하는 메트포르민 요법에 대하여 부적당한 환자를 언급한다:

신장 질환, 신장 손상 또는 신장 기능장애(예를 들면, 국소적으로 승인된 메트포르민의 생성물 형성에 의하여 명시된 바와 같음),

탈수,

불안정성 또는 급성 울혈성 심부전,

급성 또는 만성 대사 산혈증 및

유전성 갈락토스 불내증으로부터 선택된 하나 이상의 금기를 갖는 환자와 같은, 라벨에 따라 메트포르민 요법에 대하여 하나 이상의 금기를 갖는 환자 및

- 예를 들면, 구역질,

구토,

설사,

장 가스 및

심한 복부 불쾌감으로부터 선택된 하나 이상의 위장 부작용으로 고통받는 환자와 같은, 메트포르민으로 인한 하나 이상의 불내성 부작용, 특히 메트포르민과 연관된 위장 부작용으로 고통받는 환자.

본 발명의 요법에 대해 수정 가능할 수 있는 당뇨병 환자의 추가의 양태는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 통상의 메트포르민 요법이 적합하지 않은 당뇨병 환자, 예를 들면, 메트포르민에 대한 감소된 내성, 불내성 또는 금기로 인하여 또는 (약하게) 손상된/감소된 신장 기능으로 인하여, 감소된 용량의 메트포르민 요법을 필요로 하는 당뇨병 환자(노인 환자, 예를 들면, 60-65세 이상의 환자를 포함함)를 포함할 수 있다.

본 발명의 의미 내에서 당뇨병 환자의 추가의 양태는, 예를 들면, 상승된 혈청 크레아티닌 수준[예: 이들의 연령에 대하여 정상 상한치를 초과하는 혈청 크레아티닌 농도, 예를 들면, 남성의 경우 ≥ 130 - 150㎛ol/ℓ, 또는 ≥ 1.5㎎/㎗(≥ 136㎛ol/ℓ), 여성의 경우 ≥ 1.4㎎/㎗(≥ 124㎛ol/ℓ)] 또는 이상 크레아티닌 청소율[예: 사구체 여과율(GFR) ≤ 30 - 60㎖/min]로 제시된 바와 같은, 신장 질환, 신장 기능장애 또는 신장 기능의 부전 또는 손상(경증, 중간 정도 및 중증 신장 손상 포함)을 갖는 환자를 언급한다.

이와 관련하여, 보다 상세한 예를 들면, 경증 신장 손상은, 예를 들면, 50-80㎖/min의 크레아티닌 청소율(남성의 경우 1.7㎎/㎗ 이하, 여성의 경우 1.5㎎/㎗ 이하의 혈청 크레아틴 농도에 대략적으로 상응함)로 제시될 수 있고; 중간 정도의 신장 손상은, 예를 들면, 30-50㎖/min의 크레아티닌 청소율(남성의 경우 1.7㎎/㎗ 초과 3.0㎎/㎗ 이하, 여성의 경우 1.5㎎/㎗ 초과 2.5㎎/㎗ 이하의 혈청 크레아티닌 농도에 대략적으로 상응함)로 제시될 수 있고; 중증 신장 손상은, 예를 들면, 30㎖/min 미만의 크레아티닌 청소율(남성의 경우 3.0㎎/㎗ 초과, 여성의 경우 2.5㎎/㎗ 초과의 혈청 크레아티닌 농도에 대략적으로 상응함)로 제시될 수 있다. 말기 신장 질환 환자는 투석(예: 혈액투석 또는 복막 투석)을 필요로 한다.

기타 보다 상세한 예를 들면, 신장 질환, 신장 기능장애 또는 신장 손상 환자는 만성 신장 부전 또는 손상 환자를 포함하며, 이는 사구체 여과율(GFR, ㎖/min/1.73㎡)에 따라 5개의 질환 단계로 계층화될 수 있다: 정상 GFR ≥ 90 + 지속적 단백뇨 또는 공지된 구조적 또는 유전적 신장 질환을 특징으로 하는 1기; 경증 신장 손상을 나타내는 GFR의 약한 감소(GFR 60-89)를 특징으로 하는 2기; 중간 정도의 신장 손상을 나타내는 GFR의 중간 감소(GFR 30-59)를 특징으로 하는 3기; 중증 신장 손상을 나타내는 GFR의 심한 감소(GFR 15-30)를 특징으로 하는 4기; 및 투석을 요하거나 확립된 신장 부전을 나타내는 GFR < 15를 특징으로 하는 말기인 5기(말기 신장 질환, ESRD).

본 발명의 영역 내에서, 본 발명에 이르러, 본원에 정의된 바와 같은 특정 DPP-4 억제제 뿐만 아니라 본원에 정의된 바와 같은 당해 DPP-4 억제제 및 GLP-1 수용체 효능제(예: 외인성 GLP-1 또는 GLP-1 유사체)의 본 발명에 따르는 약제학적 병용물, 조성물 또는 병용된 용도는 예상 외의 특히 유리한 특성을 갖고, 이는 본 발명의 목적을 위해 및/또는 상기 요구들 중의 하나 이상을 충족시키기에 적합하게 하다는 것이 밝혀졌다.

따라서, 본 발명은 각각 본원에 정의된 바와 같은, 특히 본원에 기재된 요법에서의 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한, 특정 DPP-4 억제제(특히 BI 1356) 및 GLP-1 수용체 효능제(예: 외인성 GLP-1 또는 GLP-1 유사체)를 포함하는 병용물에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 이를 필요로 하는 환자(특히 사람 환자), 예를 들면, 본원에 기재된 바와 같은 환자에서 본원에 정의된 바와 같은 GLP-1 수용체 효능제의 유효량(예: 외인성 GLP-1 또는 GLP-1 유사체)과 본원에 정의된 바와 같은 DPP-4 억제제의 유효량을 병용(예: 동시, 별개 또는 순차) 투여함을 포함하여, 대사 질환, 특히 2형 진성 당뇨병, 비만 및/또는 이에 관한 상태(예: 당뇨병 합병증)를 치료하고/하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 다음 방법들 중의 하나 이상에 관한 것이다(상기 방법은 본원에 정의된 바와 같은 DPP-4 억제제와 본원에 정의된 바와 같은 GLP-1 수용체 효능제의 병용(예: 동시, 별개 또는 순차) 투여를 포함함):

이를 필요로 하는 환자(예: 본원에 기재된 바와 같은 환자)에서,

- 대사 장애 또는 질환, 예를 들면, 1형 진성 당뇨병, 2형 진성 당뇨병, 내당능장애(IGT), 공복혈당장애(IFG), 고혈당증, 식후 고혈당증, 과체중, 비만, 지질혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 죽상경화증, 내피세포 기능장애, 골다공증, 만성 전신성 염증, 비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 망막병증, 신경병증, 신증, 다낭성 난소 증후군 및/또는 대사 증후군의 예방, 진행 감속(slowing), 지연 또는 치료 방법,

- 혈당 조절의 개선 및/또는 공복 혈장당, 식후 혈장당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c의 감소 방법,

- 당뇨병 전단계, 내당능장애(IGT), 공복혈당장애(IFG), 인슐린 저항 및/또는 대사 증후군으로부터 2형 당뇨병으로의 진행의 예방, 감속, 지연 또는 역전 방법,

- 진성 당뇨병 합병증, 예를 들면, 미세혈관 및 대혈관 질환, 예를 들면, 신증, 미세단백뇨 또는 대단백뇨, 단백뇨증, 망막병증, 백내장, 신경병증, 학습 또는 기억 손상, 신경퇴행성 또는 인지 장애, 심혈관 또는 뇌혈관 질환, 조직 허혈, 당뇨병성 족부 또는 궤양, 죽상경화증, 고혈압, 내피세포 기능장애, 심근 경색, 급성 관동맥 증후군, 불안정성 협심증, 안정성 협심증, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 심근병증, 심부전, 심장 율동 장애, 혈관 재협착 및/또는 뇌졸중의 예방, 위험 감소, 진행 감속, 지연 또는 치료 방법,

- 체중 및/또는 체지방 및/또는 간지방 및/또는 근육세포내 지방의 감소, 또는 체중 및/또는 체지방 및/또는 간지방 및/또는 근육세포내 지방 증가의 예방, 또는 체중 및/또는 체지방 및/또는 간지방 및/또는 근육세포내 지방 감소의 촉진 방법,

- 췌장 베타 세포의 변성 및/또는 췌장 베타 세포의 기능성 쇠퇴의 예방, 감속, 지연 또는 치료 방법, 및/또는 췌장 베타 세포의 기능성의 개선 및/또는 회복 방법, 및/또는 췌장 인슐린 분비 기능성의 촉진 및/또는 회복 또는 보호 방법,

- 간 지방증, 비알콜성 지방간염(NASH) 및/또는 간 섬유증을 포함하는 비알콜성 지방간 질환(NAFLD)의 예방, 감속, 지연 또는 치료(예: 간 지방증, (간) 염증 및/또는 지방간의 이상 축적의 예방, 진행 감속, 지연, 감쇠, 치료 또는 역전) 방법,

- 통상적인 항당뇨병 단일 요법 또는 병용 요법에 실패한 2형 당뇨병의 예방, 진행 감속, 지연 또는 치료 방법,

- 적합한 치료 효과에 필요한 통상적인 항당뇨병 약제의 용량 감소를 달성하는 방법,

- 통상적인 항당뇨병 약제와 관련된 부작용 위험의 감소 방법, 및/또는

- 인슐린 민감성의 유지 및/또는 개선, 및/또는 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 저항의 치료 또는 예방 방법.

또한, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 대사 질환, 특히 당뇨병(특히 2형 당뇨병 및 비만, 또는 당뇨병 합병증을 포함하는 이에 관한 상태)의 치료 및/또는 예방(진행 감속 또는 발병의 지연을 포함함)에 사용하기 위하여, 본원에 정의된 바와 같은 DPP-4 억제제와 본원에 정의된 바와 같은 GLP-1 수용체 효능제를, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 기타 치료제와 병용하여 포함하는 본 발명에 따르는 병용물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 상기 또는 하기에 기재된 바와 같은 치료 방법에 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 DPP-4 억제제와 본원에 정의된 바와 같은 GLP-1 수용체 효능제를 포함하는 본 발명에 따르는 병용물의 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 상기 또는 하기에 기재된 바와 같은 치료 방법에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 DPP-4 억제제와 본원에 정의된 바와 같은 GLP-1 수용체 효능제를 포함하는 본 발명에 따르는 병용물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자(예: 본원에 기재된 바와 같은 환자)에서 본원에 정의된 바와 같은 DPP-4 억제제와 본원에 정의된 바와 같은 GLP-1 수용체 효능제를 포함하는 본 발명에 따르는 병용물을 투여함을 포함하는, 대사 질환, 특히 당뇨병(특히 2형 당뇨병 또는 당뇨병 합병증을 포함하는 이에 관련된 상태)의 치료 및/또는 예방(진행 감속 또는 발병의 지연을 포함함) 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 대사 질환, 특히 당뇨병(특히 2형 당뇨병 및 당뇨병 합병증을 포함하는 이에 관련된 상태)의 치료 및/또는 예방(진행 감속 또는 발병의 지연을 포함함)을 위한, 본원에 정의된 바와 같은 GLP-1 수용체 효능제와 병용하여 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 본원에 정의된 바와 같은 DPP-4 억제제의 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 대사 질환, 특히 당뇨병(특히 2형 당뇨병 및 당뇨병 합병증을 포함하는 이에 관련된 상태)의 치료 및/또는 예방(진행 감속 또는 발병의 지연을 포함함)을 위한, 본원에 정의된 바와 같은 DPP-4 억제제와 병용하여 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 본원에 정의된 바와 같은 GLP-1 수용체 효능제의 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자(예: 본원에 기재된 바와 같은 환자)에서 본 발명에 따르는 병용 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 DPP-4 억제제에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자(예: 본원에 기재된 바와 같은 환자)에서 본 발명에 따르는 병용 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 GLP-1 수용체 효능제에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에서 본 발명에 따르는 병용 치료에 사용하기 위한, 임의로 하나 이상의 기타 활성 물질(예: 메트포르민 또는 피오글리타존)과 병용된, 본원에 정의된 바와 같은 DPP-4 억제제에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 DPP-4 억제제를 임의로 하나 이상의 기타 활성 물질(예: 본원에서 언급된 것, 예를 들면, 메트포르민 또는 피오글리타존으로부터 선택될 수 있는 것)과 병용하여 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 또는 하기에 기재된 바와 같은 방법에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 DPP-4 억제제에 관한 것이다.

한 양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 GLP-1 수용체 효능제(예: 본원에 정의된 바와 같은 GLP-1 또는 GLP-1 유사체)와 DPP-4 억제제를 포함하는 병용물을 투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자(특히 비만 또는 과체중인 2형 당뇨병 환자)에서 체중 및/또는 체지방을 감소 및 유지시키는 방법에 관한 것이다.

한 양태에서, 본 발명은 i) 체중 및/또는 체지방 감소를 유도(예를 들면, 식이, 운동, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항비만제 또는 체중 감소제를 사용한 치료에 의하여, 특히 GLP-1 수용체 효능제의 유효량을 환자에게 투여함으로써)하고, ii) 특정 DPP-4 억제제의 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자(특히 비만 또는 과체중인 2형 당뇨병 환자)에서 체중 및/또는 체지방을 감소 및 유지시키는 방법에 관한 것이며, 여기서, 임의로, 상기 DPP-4 억제제는 체중 및/또는 체지방 감소 치료 i)의 대체로서 또는 체중 및/또는 체지방 감소 치료 i)를 사용한 부가(add-on) 또는 초기 병용 요법으로서 사용될 수 있다.

특정 양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에서, 체중 및/또는 체지방 증가의 예방 또는 초기 체중 감소 치료(예: 식이, 운동, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항비만제 또는 체중 감소제를 사용한 치료) 이후, 특히 GLP-1 수용체 효능제(예: 본원에 정의된 바와 같은 GLP-1 또는 GLP-1 유사체)를 사용한 초기 치료 중단 이후, 감소된 체중 및/또는 체지방의 조절, 안정화 또는 유지 방법에 사용하기 위한, 임의로 하나 이상의 기타 치료제와 배합한, 본원에 정의된 바와 같은 DPP-4 억제제에 관한 것이다.

특정 양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 GLP-1 수용체 효능제(예: 본원에 정의된 바와 같은 GLP-1 또는 GLP-1 유사체)와 DPP-4 억제제의 병용(예: 별개, 동시 또는 순차) 투여를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자(특히 비만 또는 과체중인 2형 당뇨병 환자)에서 체중 및/또는 체지방을 감소 및 유지시키는 방법에 관한 것이며; 바람직하게는 당해 방법은 GLP-1 수용체 효능제에 이어 DPP-4 억제제를 순차적으로 투여함을 포함한다.

특정 양태에서, 본 발명은 i) 체중 및/또는 체지방 감소를 유도[예: GLP-1 수용체 효능제의 유효량(예: 본원에 정의된 바와 같은 GLP-1 또는 GLP-1 유사체)를 환자에게 투여함으로써]하고, ii) 본원에 정의된 바와 같은 DPP-4 억제제의 유효량을 체중 및/또는 체지방 감소를 유지시키기 위하여 환자에게 투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자(특히 비만 또는 과체중인 2형 당뇨병 환자)에서 체중 및/또는 체지방을 감소 및 유지시키는 방법에 관한 것이다.

특정 양태에서, 본 발명은 i) 초기 체중 및/또는 체지방 감소를 유도[예: GLP-1 수용체 효능제의 유효량(예: 본원에 정의된 바와 같은 GLP-1 또는 GLP-1 유사체)를 환자에게 투여함으로써]하고, 후속적으로, ii) 본원에 정의된 바와 같은 DPP-4 억제제의 유효량을 환자에게 투여하여, 바람직하게는 이에 의해 GLP-1 수용체 효능제를 대체시킴을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자(특히 비만 또는 과체중인 2형 당뇨병 환자)에서 체중 및/또는 체지방을 감소 및 유지시키는 방법에 관한 것이다.

특정 양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자(예: 본원에 기재된 바와 같은 환자)에서, 체중 및/또는 체지방 증가의 예방, 또는 체중 감소 치료(예: 식이, 운동, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항비만제 또는 체중 감소제를 사용한 치료)의 중단 이후, 특히 GLP-1 수용체 효능제(예: 본원에 정의된 바와 같은 GLP-1 또는 GLP-1 유사체)를 사용한 치료의 중단 이후, 감소된 체중 및/또는 체지방의 조절, 안정화 또는 유지에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 DPP-4 억제제에 관한 것이다.

특정 양태에서, 본 발명은 체중 및/또는 체지방 증가의 예방, 또는 초기 체중 감소 치료(예: 식이, 운동, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항비만제 또는 체중 감소제를 사용한 치료 사용) 이후, 특히 GLP-1 수용체 효능제(예: 본원에 정의된 바와 같은 GLP-1 또는 GLP-1 유사체)를 사용한 치료 이후, 감소된 체중 및/또는 체지방의 조절, 안정화 또는 유지에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한, 본원에 정의된 바와 같은 DPP-4 억제제의 용도에 관한 것이다.

특정 양태에서, 본 발명은 체중 증가 및/또는 체지방 증가의 예방, 또는 초기 체중 감소 치료(예: 식이, 운동, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항비만제 또는 체중 감소제를 사용한 치료 사용) 이후, 특히 GLP-1 수용체 효능제(예: 본원에 정의된 바와 같은 GLP-1 또는 GLP-1 유사체)를 사용한 치료 이후, 감소된 체중 및/또는 체지방의 조절, 안정화 또는 유지 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 본원에 정의된 바와 같은 DPP-4 억제제의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함한다.

특정 양태에서, 본 발명은 특히 당뇨병을 앓거나 앓지 않는 비만 환자에서, 체중 및/또는 체지방 감소 및 유지 방법, 또는 체중 감소 치료의 중단 이후(특히 GLP-1 수용체 효능제를 사용한 치료의 중단 이후) 체중 증가 및/또는 체지방 증가의 감쇠, 예방 또는 치료 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 체중 감소 치료 이후(특히 GLP-1 수용체 효능제를 사용한 치료 이후), 특정 DPP-4 억제제(특히 리나글립틴)를, 임의로 하나 이상의 기타 치료제와 함께 투여함을 포함한다.

GLP-1 수용체 효능제(예: 본원에 정의된 바와 같은 GLP-1 또는 GLP-1 유사체)의 용도에 대체하여, 초기 체중 및/또는 체지방 감소는 또한 식이, 운동, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항비만제 또는 체중 감소제, 예를 들면, 시부트라민, 테트라하이드로립스타틴(오를리스타트), 알리자임(세틸리스타트), 칸나비노이드 수용체 1 길항제(antagonist)(예: 리모나반트), MC4 수용체 효능제, NPY 수용체 효능제, 예를 들면, NPY2 길항제(예: 발네페리트), 5HT2c 수용체 효능제(예: 로르카세린), 그렐린 길항제, Pyy 3-36, 렙틴, DGAT-1 억제제, 노르아드레날린-도파민-5HT 재흡수 억제제(예: 테소펜신), 부프로피온/날트렉손, 부프로피온/조니사미드, 토피라메이트/펜테르민 및 프람린티드/메트레렙틴; 또는 MCH 길항제, CCK 억제제, FAS 억제제, ACC 억제제, SCD 억제제, 베타3 아드레날린수용체 효능제, MTP 억제제(예: 로미타피드) 또는 아밀린 또는 아밀린 유사체(예: 다바린티드 또는 프람린티드)로부터 선택된 하나 이상의 제제를 사용한 치료를 사용하여 유도될 수도 있다.

본 발명의 병용 요법(예를 들면, 2형 당뇨병, 비만 또는 이들 둘 다의 치료, 또는 체중 감소 및 유지를 위한)의 양태 내에서, GLP-1 수용체 효능제는 (초기) 체중 감소를 유도하는데 사용될 수 있고/거나, DPP-4 억제제는 체중 감소 유지에 사용될 수 있다.

본 발명의 병용 요법(예를 들면, 2형 당뇨병, 비만 또는 이들 둘 다의 치료, 또는 체중 및/또는 체지방 감소 및 유지를 위한)의 또다른 양태는

i) GLP-1 수용체 효능제의 유효량을 특히 환자의 체중 및/또는 체지방 감소를 유도하기 위하여 환자에게 투여하고,

ii) 특히 환자의 체중 및/또는 체지방이 감소된 이후, 환자로부터 GLP-1 수용체 효능제를 철회하고,

iii) DPP-4 억제제의 유효량을 특히 환자의 체중 및/또는 체지방 증가의 지연 및/또는 체중 및/또는 체지방 감소의 유지를 위하여 환자에게 투여함을 포함하는 방법을 언급한다.

본 발명의 병용 요법의 또다른 양태는 체중 감소 이후, 특히 GLP-1 수용체 효능제 이후, 임의로 하나 이상의 치료제와 배합된, 특정 DPP-4 억제제(특히 리나글립틴)의 용도를 언급한다.

본 발명의 기타 측면은 상기 및 하기 언급(실시예 및 청구항을 포함함)으로부터 당업자에게 명백해진다.

본 발명의 측면, 특히 약제학적 화합물, 조성물, 병용물, 방법 및 용도는 상기 및 하기 정의된 바와 같은 DPP-4 억제제 및/또는 GLP-1 수용체 효능제를 언급한다.

본 발명의 의미 내의 DPP-4 억제제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 상기 및 하기에 언급된 DPP-4 억제제 중의 어느 것, 바람직하게는 경구 활성 DPP-4 억제제를 포함한다.

본 발명의 양태는 추가로 신장 질환, 신장 기능장애 또는 신장 손상을 앓고 있는, 2형 당뇨병 환자의 대사 질환(특히 2형 진성 당뇨병)의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 DPP-4 억제제를 언급하고, 특히 상기 DPP-4 억제제는 정상 신장 기능을 갖는 환자와 동일한 용량 수준으로 상기 환자에게 투여됨을 특징으로 하고, 따라서, 예를 들면, DPP-4 억제제는 신장 기능 손상에 대하여 용량 조절을 하향할 필요가 없다.

예를 들면, 본 발명에 따르는 DPP-4 억제제(특히 신장 기능 손상 환자에 적합할 수 있는 것)는 이러한 경구 DPP-4 억제제일 수 있으며, DPP-4 억제제의 활성 대사산물은 바람직하게는 상대적으로 광범위한(예: 100배 초과) 치료 범위(therapeutic window)를 갖고/갖거나, 특히, 간 대사 또는 답즙 배설을 통하여 주로 제거된다.

보다 상세한 예에서, 본 발명에 따르는 DPP-4 억제제(특히 신장 기능이 손상된 환자에 적합할 수 있는 것)는 이러한 경구 투여된 DPP-4 억제제일 수 있으며, 이는 상대적으로 광범위한(예: 100배 초과) 치료 범위를 갖고/갖거나, 다음 약동학적 특성 중의 하나 이상을 충족시킨다(바람직하게는 이의 치료학적 경구 용량 수준에서):

- DPP-4 억제제는 실질적으로 또는 주로 간을 통하여 배설되고/되거나(예를 들면, 경구 투여 용량의 80% 초과 또는 심지어 90% 초과), 이에 대한 신장 배설은 실질적으로 전혀 나타내지 않거나 작은 제거 경로만을 나타낸다(예: 예를 들면, 방사성 표지된 탄소(¹⁴C) 물질 경구 용량의 제거에 후속하여 측정된 경구 투여 용량의 10% 미만, 바람직하게는 7% 미만);

- DPP-4 억제제는 모 약물로서 주로 변하지 않은 상태로 배설되고/되거나[방사성 표지된 탄소(¹⁴C) 물질의 경구 투약 후 소변 및 대변 중의 배설된 방사능이 평균 70% 초과 또는 80% 초과, 바람직하게는 90%], 대사를 통하여 비실질적 범위로 또는 단지 작은 범위로만 제거된다(예: 30% 미만 또는 20% 미만 또는 바람직하게는 10%);

- DPP-4 억제제의 (주요) 대사산물(들)은 약리학적으로 불활성이다. 예를 들면, 주요 대사산물은 표적 효소 DPP-4에 결합하지 않고, 임의로, 모 화합물과 비교하여 신속하게 제거된다(예를 들면, 대사산물의 최종 반감기는 20시간 이하, 또는 바람직하게는 16시간 이하, 예를 들면, 15.9시간임).

한 양태에서, 혈장 중의 3-아미노-피페리딘-1-일 치환체를 갖는 DPP-4 억제제의 (주요) 대사산물(이는 약리학적으로 불활성일 수 있음)은 3-아미노-피페리딘-1-일 잔기의 아미노 그룹이 하이드록실 그룹에 의하여 대체되어 3-하이드록시-피페리딘-1-일 잔기(예: 키랄 중심 배치의 역전에 의하여 형성된, 3-(S)-하이드록시-피페리딘-1-일)를 형성하는 유도체이다.

본 발명에 따르는 DPP-4 억제제의 추가의 특성은 다음 중의 하나 이상일 수 있다: 정상 상태의 신속한 달성[예를 들면, 치료적 경구 용량 수준으로 치료한지 2일 내지 5일 사이의 정상 상태 혈장 농도에 도달(정상 상태 혈장 농도의 90% 초과)], 작은 축적(예를 들면, 치료적 경구 용량 수준으로 평균 축적 비 R_{A, AUC} ≤ 1.4) 및/또는 바람직하게는 1일 1회 사용시, DPP-4 억제에 대한 장기간 효과 보존[예를 들면, 치료적 경구 용량 수준에서 거의 완전한(> 90%) DPP-4 억제, 치료적 경구 약물 용량의 1일 1회 섭취 후 24시간 간격에 걸쳐 80% 초과 억제로], 치료 용량 수준에서 80% 이상의 2시간 식후 혈당 범위의 상당한 감소(이미 치료 1일에), 및 투여 용량의 1% 미만이고 정상 상태에서 약 3-6% 이하로 증가하는 1일에 뇨로 배설된 변화되지 않은 모 화합물의 축적량.

따라서, 예를 들면, 본 발명에 따르는 DPP-4 억제제는 신장을 통하여 비실질적 범위로 또는 작은 범위로만(예를 들면, 투여된 경구 용량의 10% 미만, 바람직하게는 7% 미만) 배설됨(예를 들면, 방사성 표지된 탄소(¹⁴C) 물질 경구 용량 이후의 제거율에 의해 측정됨)을 특징으로 할 수 있다.

추가로, 본 발명에 따르는 DPP-4 억제제는 실질적으로 또는 주로 간 또는 대소변을 통하여 배설됨을 특징으로 할 수 있다(예를 들면, 상기 DPP-4 억제제가 방사성 표지된 탄소(¹⁴C) 물질 경구 용량 이후의 제거율에 의해 측정됨).

추가로, 본 발명에 따르는 DPP-4 억제제는,

상기 DPP-4 억제제가 모 약물로서 주로 변하지 않은 상태로 배설되고/되거나[예를 들면, 방사성 표지된 탄소(¹⁴C) 물질의 경구 투약 후 소변 및 대변 중의 배설된 방사능 평균 70% 초과, 또는 80% 초과, 또는 바람직하게는 90% 초과],

상기 DPP-4 억제제가 대사를 통하여 비실질적 또는 작은 범위로만 제거되고/되거나,

상기 DPP-4 억제제가 DPP-4 억제제의 주요 대사산물이 약리학적으로 불활성이거나 상대적으로 넓은 치료 범위를 가짐을 특징으로 할 수 있다.

추가로, 본 발명에 따르는 DPP-4 억제제는,

상기 DPP-4 억제제가 만성 신장 부전(예를 들면, 경증, 중간 정도 또는 중증 신장 손상 또는 말기 신장 질환)을 갖는 2형 당뇨병 환자의 사구체 및/또는 세뇨관 기능을 크게 손상시키지 않고/않거나,

상기 DPP-4 억제제가 신장 기능이 손상된(예를 들면, 경증, 중간 정도 또는 중증 신장 손상 또는 말기 신장 질환) 2형 당뇨병 환자에서 용량 조절할 필요가 없음을 특징으로 할 수 있다.

추가로, 본 발명에 따르는 DPP-4 억제제는,

상기 DPP-4 억제제가 환자의 80% 초과에서 저점(trough)에서(최종 투약 후 24시간) 50% 초과의 DPP-4 활성 억제율을 야기하는 용량으로 이의 최소한의 유효 용량을 제공하고/하거나,

상기 DPP-4 억제제가 환자의 80% 초과에서 저점에서(최종 투약 후 24시간) 80% 초과의 DPP-4 활성 억제율을 발생시키는 용량으로 이의 충분한 치료 용량을 제공함을 특징으로 할 수 있다.

제1 양태(양태 A)에서, 본 발명의 문맥에서 DPP-4 억제제는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 중의 임의의 DPP-4 억제제이다.

화학식 I

화학식 II

화학식 III

화학식 IV

위의 화학식 I, II, III 및 IV에서,

R1은 ([1,5]나프티리딘-2-일)메틸, (퀴나졸린-2-일)메틸, (퀴녹살린-6-일)메틸, (4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸, 2-시아노-벤질, (3-시아노-퀴놀린-2-일)메틸, (3-시아노-피리딘-2-일)메틸, (4-메틸-피리미딘-2-일)메틸 또는 (4,6-디메틸-피리미딘-2-일)메틸이고,

R2는 3-(R)-아미노-피페리딘-1-일, (2-아미노-2-메틸-프로필)-메틸아미노 또는 (2-(S)-아미노-프로필)-메틸아미노이다.

제2 양태(양태 B)에서, 본 발명의 문맥에서 DPP-4 억제제는,

시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 알로글립틴, 게미글립틴,

(2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,

(2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,

(S)-1-((2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-온,

(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-((2S,4S)-4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)메타논,

(1((3S,4S)-4-아미노-1-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피롤리딘-3-일)-5,5-디플루오로피페리딘-2-온,

(2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]-아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카보니트릴,

(R)-2-[6-(3-아미노-피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일메틸]-4-플루오로-벤조니트릴,

5-{(S)-2-[2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-프로필}-5-(1H-테트라졸-5-일)-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-2,8-디카복실산 비스-디메틸아미드,

3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카보닐}티아졸리딘,

[(2R)-1-{[(3R)-피롤리딘-3-일아미노]아세틸}피롤리딘-2-일]보론산,

(2S,4S)-1-[2-[(4-에톡시카보닐바이사이클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카보니트릴,

2-({6-[(3R)-3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일]-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}메틸)-4-플루오로벤조니트릴,

6-[(3R)-3-아미노-피페리딘-1-일]-5-(2-클로로-5-플루오로-벤질)-1,3-디메틸-1,5-디하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온 및

(S)-2-메틸피라졸로[1,5-a]프리미딘-6-카복실산 {2-[(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸아미노]-2-메틸프로필}아미드,

또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 DPP-4 억제제이다.

제1 양태(양태 A)에 관하여, 바람직한 DPP-4 억제제는 다음 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염 중의 어느 것 또는 이들 모두이다:

· 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(WO 제2004/018468호, 실시예 2(142)에 필적함):

· 1-[([1,5]나프티리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(WO 제2004/018468호, 실시예 2(252)에 필적함):

· 1-[(퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(WO 제2004/018468호, 실시예 2(80)에 필적함):

· 2-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-(부트-2-이닐)-5-(4-메틸-퀴나졸린-2-일메틸)-3,5-디하이드로-이미다조[4,5-d]피리다진-4-온(WO 제2004/050658호, 실시예 136과 비교):

· 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(2-아미노-2-메틸-프로필)-메틸아미노]-크산틴(WO 제2006/029769호, 실시예 2(1)에 필적함):

· 1-[(3-시아노-퀴놀린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(WO 제2005/085246호, 실시예 1(30)에 필적함):

· 1-(2-시아노-벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(WO 제2005/085246호, 실시예 1(39)에 필적함):

· 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(S)-(2-아미노-프로필)-메틸아미노]-크산틴(WO 제2006/029769호, 실시예 2(4)에 필적함):

· 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(WO 제2005/085246호, 실시예 1(52)에 필적함):

· 1-[(4-메틸-피리미딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(WO 제2005/085246호, 실시예 1(81)에 필적함):

· 1-[(4,6-디메틸-피리미딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(WO 제2005/085246호, 실시예 1(82)에 필적함):

· 1-[(퀴녹살린-6-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(WO 제2005/085246호, 실시예 1(83)에 필적함):

상기 DPP-4 억제제는 구조적으로 유사한 DPP-4 억제제와 구별되는데, 이는 이들이 예외적인 효능 및 장기간 지속되는 효과를 유리한 약리학적 특성, 수용체 선택도 및 유리한 부작용 프로파일과 조합하거나, 기타 약제학적 활성 물질과 병용시 예상외의 치료적 이점 또는 개선을 발생시키기 때문이다. 이들의 제조는 언급된 공보에 기재되어 있다.

본 발명의 양태 A의 상기된 DPP-4 억제제 중에서 보다 바람직한 DPP-4 억제제는 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴, 특히 이의 유리 염기(이는 리나글립틴 또는 BI 1356으로도 공지되어 있음)이다.

추가의 DPP-4 억제제로서 다음 화합물이 언급될 수 있다:

- 하기 구조식 A의 시타글립틴(MK-0431)은, (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민으로도 명명되는, (3R)-3-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온이다.

구조식 A

한 양태에서, 시타글립틴은 이의 디하이드로겐포스페이트 염, 즉 시타글립틴 포스페이트의 형태이다. 추가의 양태에서, 시타글립틴 포스페이트는 결정성 무수물 또는 일수화물의 형태이다. 당해 양태의 부류는 시타클립틴 포스페이트 일수화물을 언급한다. 시타글립틴 유리 염기 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 미국 특허 제6,699,871호 및 WO 제03/004498호의 실시예 7에 기재되어 있다. 결정성 시타글립틴 포스페이트 일수화물은 WO 제2005/003135호 및 WO 제2007/050485호에 기재되어 있다. 예를 들면, 이러한 화합물 또는 이의 염을 제조하거나 제형화시키거나 사용하는 방법에 대한 상세한 내용은 문헌들을 참조한다.

시타글립틴에 대한 정제 제형은 상표명 자누비아(Januvia)®하에 시판된다. 시타글립틴/메트포르민 병용물에 대한 정제 제형은 상표명 자누메트(Janumet)®하에 시판된다.

- 하기 구조식 B의 빌다글립틴(LAF-237)은, (S)-1-[(3-하이드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘으로도 명명되는, (2S)-{[(3-하이드록시아다만탄-1-일)아미노]아세틸}피롤리딘-2-카보니트릴이다.

구조식 B

빌다글립틴은 미국 특허 제6,166,063호 및 WO 제00/34241호의 실시예 1에 구체적으로 기재되어 있다. 빌다글립틴의 특정 염은 WO 제2007/019255호에 기재되어 있다. 빌다글립틴의 결정성 형태 뿐만 아니라 빌다글립틴 정제 제형은 WO 제2006/078593호에 기재되어 있다. 빌다글립틴은 WO 제00/34241호 또는 WO 제2005/067976호에 기재된 바와 같이 제형화될 수 있다. 개질된 방출 빌다글립틴 제형은 WO 제2006/135723호에 기재되어 있다. 예를 들면, 이러한 화합물 또는 이의 염을 제조하거나 제형화시키거나 사용하는 방법에 대한 상세한 내용은 문헌들을 참조한다.

빌다글립틴에 대한 정제 제형은 상표명 갈버스(Galvus)®하에 시판되는 것으로 예상된다. 빌다글립틴/메트포르민 병용물에 대한 정제 제형은 상표명 유크레아스(Eucreas)®하에 시판된다.

- 구조식 C의 삭사글립틴(BMS-477118)은, (S)-3-하이드록시아다만틸글리신-L-시스-4,5-메타노프롤린니트릴로도 명명되는, (1S,3S,5S)-2-{(2S)-2-아미노-2-(3-하이드록시아다만탄-1-일)아세틸}-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카보니트릴이다.

구조식 C

삭사글립틴은 미국 특허 제6,395,767호 및 WO 제01/68603호의 실시예 60에 구체적으로 기재되어 있다. 한 양태에서, 삭사글립틴은 WO 제2004/052850호에 기재된 바와 같은 이의 HCl 염 또는 이의 모노-벤조에이트 염의 형태이다. 추가의 양태에서, 삭사글립틴은 유리 염기의 형태이다. 보다 추가의 양태에서, 삭사글립틴은 WO 제2004/052850호에 기재된 바와 같은 유리 염기의 일수화물의 형태이다. 삭사글립틴의 HCl 염 및 유리 염기의 결정성 형태는 WO 제2008/131149호에 기재되어 있다. 삭사글립틴의 제조 방법은 또한 WO 제2005/106011호 및 WO 제2005/115982호에 기재되어 있다. 삭사글립틴은 WO 제2005/117841호에 기재된 바와 같은 정제로 제형화시킬 수 있다. 예를 들면, 이러한 화합물 또는 이의 염을 제조하거나 제형화시키거나 사용하는 방법에 대한 상세한 내용은 문헌들을 참조한다.

- 하기 구조식 E의 알로글립틴(SYR-322)은, 2-({6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일}메틸)벤조니트릴이다.

구조식 E

알로글립틴은 US 제2005/261271호, EP 제1586571호 및 WO 제2005/095381호에 구체적으로 기재되어 있다. 한 양태에서, 알로글립틴은 각각 WO 제2007/035629호에 기재된 바와 같은 이의 벤조에이트 염, 이의 하이드로클로라이드 염 또는 이의 토실레이트 염의 형태이다. 당해 양태의 부류는 알로글립틴 벤조에이트를 언급한다. 알로글립틴 벤조에이트의 다형태는 WO 제2007/035372호에 기재되어 있다. 알로글립틴의 제조 방법은 WO 제2007/112368호 및 구체적으로, WO 제2007/035629호에 기재되어 있다. 알로글립틴(즉 이의 벤조에이트 염)은 정제로 제형화시킬 수 있고 WO 제2007/033266호에 기재된 바와 같이 투여할 수 있다. 알로글립틴/피오글리타존의 고체 제제 및 이의 제조 및 용도는 WO 제2008/093882호에 기재되어 있다. 알로글립틴/메트포르민의 고체 제제 및 이의 제조 및 용도는 WO 제2009/011451호에 기재되어 있다. 예를 들면, 이러한 화합물 또는 이의 염을 제조하거나 제형화시키거나 사용하는 방법에 대한 상세한 내용은 문헌들을 참조한다.

- (2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 바람직하게는 메실레이트, 또는

(2S)-1-{[1,1,-디메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:

이들 화합물 및 이들의 제조 방법은 WO 제03/037327호에 기재되어 있다. 전자의 화합물의 메실레이트 염 뿐만 아니라 이의 결정성 다형태는 WO 제2006/100181호에 기재되어 있다. 후자의 화합물의 푸마레이트 염 및 이의 결정성 다형태는 WO 제2007/071576호에 기재되어 있다. 이들 화합물은 WO 제2007/017423호에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물로 제형화시킬 수 있다. 예를 들면, 이들의 화합물 또는 이들의 염을 제조하거나 제형화시키거나 사용하는 방법에 대한 상세한 내용은 문헌들을 참조한다.

- (S)-1-((2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-온(카르메글립틴으로도 명명됨) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:

이러한 화합물 및 이의 제조 방법은 WO 제2005/000848호에 기재되어 있다. 이러한 화합물(구체적으로 이의 디하이드로클로라이드 염)의 제조 방법은 또한 WO 제2008/031749호, WO 제2008/031750호 및 WO 제2008/055814호에 기재되어 있다. 이러한 화합물은 WO 제2007/017423호에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 예를 들면, 이러한 화합물 또는 이의 염을 제조하거나 제형화시키거나 사용하는 방법에 대한 상세한 내용은 문헌들을 참조한다.

- (3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-((2S,4S)-4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)메타논(고소글립틴으로도 명명됨) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:

이러한 화합물 및 이의 제조 방법은 WO 제2005/116014호 및 US 제7291618호에 기재되어 있다. 예를 들면, 이러한 화합물 또는 이의 염을 제조하거나 제형화시키거나 사용하는 방법에 대한 상세한 내용은 문헌들을 참조한다.

- (1((3S,4S)-4-아미노-1-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피롤리딘-3-일)-5,5-디플루오로피페리딘-2-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:

이러한 화합물 및 이의 제조 방법은 WO 제2007/148185호 및 제US 20070299076호에 기재되어 있다. 예를 들면, 이러한 화합물 또는 이의 염을 제조하거나 제형화시키거나 사용하는 방법에 대한 상세한 내용은 문헌들을 참조한다.

- (2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]-아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카보니트릴(멜로글립틴으로도 명명됨) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:

이러한 화합물 및 이의 제조 방법은 WO 제2006/040625호 및 WO 제2008/001195호에 기재되어 있다. 구체적으로 청구된 염은 메탄설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트를 포함한다. 예를 들면, 이러한 화합물 또는 이의 염을 제조하거나 제형화시키거나 사용하는 방법에 대한 상세한 내용은 문헌들을 참조한다.

- (R)-2-[6-(3-아미노-피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일메틸]-4-플루오로-벤조니트릴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:

이의 화합물 및 이의 제조 및 사용 방법은 WO 제2005/095381호, US 제2007060530호, WO 제2007/033350호, WO 제2007/035629호, WO 제2007/074884호, WO 제2007/112368호, WO 제2008/033851호, WO 제2008/114800호 및 WO 제2008/114807호에 기재되어 있다. 구체적으로 청구된 염은 석시네이트(WO 제2008/067465호), 벤조에이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, (R)-만델레이트 및 하이드로클로라이드를 포함한다. 예를 들면, 이러한 화합물 또는 이의 염을 제조하거나 제형화시키거나 사용하는 방법에 대한 상세한 내용은 문헌들을 참조한다.

- 5-{(S)-2-[2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-프로필}-5-(1H-테트라졸-5-일)-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-2,8-디카복실산 비스-디메틸아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:

이러한 화합물 및 이의 제조 방법은 WO 제2006/116157호 및 US 제2006/270701호에 기재되어 있다. 예를 들면, 이러한 화합물 또는 이의 염을 제조하거나 제형화시키거나 사용하는 방법에 대한 상세한 내용은 문헌들을 참조한다.

- 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카보닐}티아졸리딘(테넬리글립틴으로도 명명됨) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:

이러한 화합물 및 이의 제조 방법은 WO 제02/14271호에 기재되어 있다. 특정 염은 WO 제2006/088129호 및 WO 제2006/118127호에 기재되어 있다(특히 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드를 포함함). 이러한 화합물을 사용하는 병용 요법은 WO 제2006/129785호에 기재되어 있다. 예를 들면, 이러한 화합물 또는 이의 염을 제조하거나 제형화시키거나 사용하는 방법에 대한 상세한 내용은 문헌들을 참조한다.

- [(2R)-1-{[(3R)-피롤리딘-3-일아미노]아세틸}피롤리딘-2-일]보론산(두토글립틴으로도 명명됨) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:

이러한 화합물 및 이의 제조 방법은 WO 제2005/047297호, WO 제2008/109681호 및 WO 제2009/009751호에 기재되어 있다. 특정 염은 WO 제2008/027273호에 기재되어 있다(시트레이트, 타르트레이트를 포함함). 이러한 화합물의 제형은 WO 제2008/144730호에 기재되어 있다. 두토글립틴(이의 타르트레이트 염으로서)과 메트포르민의 제형은 WO 제2009/091663호에 기재되어 있다. 예를 들면, 이러한 화합물 또는 이의 염을 제조하거나 제형화시키거나 사용하는 방법에 대한 상세한 내용은 문헌들을 참조한다.

- (2S,4S)-1-[2-[(4-에톡시카보닐바이사이클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카보니트릴(비세글립틴으로도 명명됨) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:

이러한 화합물 및 이의 제조 방법은 WO 제2005/075421호, US 제2008/146818호 및 WO 제2008/114857호에 기재되어 있다. 예를 들면, 이러한 화합물 또는 이의 염을 제조하거나 제형화시키거나 사용하는 방법에 대한 상세한 내용은 문헌들을 참조한다.

- 2-({6-[(3R)-3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일]-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}메틸)-4-플루오로벤조니트릴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 6-[(3R)-3-아미노-피페리딘-1-일]-5-(2-클로로-5-플루오로-벤질)-1,3-디메틸-1,5-디하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:

이들 화합물 및 이들의 제조 방법은 각각 WO 제2009/084497호 및 WO 제2006/068163호에 기재되어 있다. 이들 두 화합물 중 후자를 사용하는 병용 요법은 WO 제2009/128360호에 기재되어 있다. 예를 들면, 이들 화합물 또는 이들의 염을 제조하거나 제형화시키거나 사용하는 방법에 대한 상세한 내용은 문헌들을 참조한다.

- (S)-2-메틸피라졸로[1,5-a]프리미딘-6-카복실산 {2-[(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸아미노]-2-메틸프로필}아미드(아나글립틴으로도 명명됨) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:

이러한 화합물 및 이의 제조 방법은 WO 제2004/067509호에 기재되어 있다. 이러한 화합물을 사용하는 병용 요법은 WO 제2009/139362호에 기재되어 있다. 예를 들면, 이러한 화합물 또는 이의 염을 제조하거나 제형화시키거나 사용하는 방법에 대한 상세한 내용은 문헌들을 참조한다.

바람직하게는, 본 발명의 DPP-4 억제제는 리나글립틴, 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 삭사글립틴, 테넬리글립틴 및 두토글립틴 또는 상기된 DPP-4 억제제 중의 하나의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 프로드럭으로 이루어진 그룹(그룹 G1)으로부터 선택된다.

또다른 양태에서, 본 발명의 DPP-4 억제제는 리나글립틴, 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 삭사글립틴, 테넬리글립틴, 아나글립틴, 게미글립틴 및 두토글립틴 또는 상기된 DPP-4 억제제 중의 하나의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 프로드럭으로 이루어진 그룹(그룹 H1)으로부터 선택된다.

본 발명 내에서 특히 바람직한 DPP-4 억제제는 리나글립틴이다. 본원에서 사용된 용어 "리나글립틴"은 리나글립틴, 또는 이의 수화물 및 용매화물, 이의 결정화 형태를 포함하는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 언급하고, 바람직하게는 리나글립틴은 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴을 언급한다. 결정성 형태는 WO 제2007/128721호에 기재되어 있다. 리나글립틴의 제조 방법은, 예를 들면, 특허 출원 WO 제2004/018468호 및 WO 제2006/048427호에 기재되어 있다. 리나글립틴은 예외적인 효능 및 장기간 지속되는 효과를 유리한 약리학적 특성, 수용체 선택도 및 유리한 부작용 프로파일과 조합시키거나 단일 또는 이중 또는 삼중 병용 요법에서의 예상외의 치료적 이점 또는 개선을 발생시키므로, 구조적으로 유사한 DPP-4 억제제와 구별된다.

어떠한 의심도 피하기 위하여, 명시된 DPP-4 억제제와 관련하여 위에서 인용된 상기 및 하기 문헌 각각의 기재는 이의 전문이 본원에 참조로 구체적으로 인용된다.

GLP-1 수용체 효능제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 외인성 GLP-1(천연 또는 합성), GLP-1 유사체(DPP-4 및 NEP 24.11에 의한 효소 분해에 저항성이거나 이에 대한 감수성이 감소된 보다 장기간 작용하는 유사체를 포함함) 및 GLP-1 수용체를 통하여 신호전달을 촉진시키는 기타 물질(펩티드성이든 또는 비펩티드성이든, 예를 들면, 소분자)을 포함한다.

GLP-1 유사체의 예는 (그룹 G2): 엑세나티드(합성 엑센딘-4, 예를 들면, 바이에타(Byetta)로서 제형화됨); 엑세나티드 LAR(엑세나티드의 장기간 작용 방출 제형, 예를 들면, 바이두레온(Bydureon)으로서 제형화됨); 리라글루티드(예: 빅토자(Victoza)로 제형화됨); 타스포글루티드; 세마글루티드; 알비글루티드[예: 신크리아(Syncria)로서 제형화됨]; 릭시세나티드; 둘라글루티드; 및 제2006/124529호(이의 기재 내용은 본원에 포함됨)에 따르는 화학식 I의 페길화 화합물(SEQ ID NO:1)의 아미노산 서열을 포함하는 디-PEG화 GLP-1 화합물[여기서, Xaa₈은 Val이고, Xaa₂₂는 Glu이고, Xa₃₃은 Ile이고, Xaa₄₆은 시스-NH₂이고; 하나의 PEG 분자는 Cys₄₅에 공유 결합되고, 하나의 PEG 분자는 Cys₄₆-NH₂에 공유 결합되고; PEG화 반응에 사용되는 PEG 분자 각각은 20,000달톤 선형 메톡시 PEG 말레이미드이다(바람직하게는 GLP-1 유도체는 Val⁸-Glu²²-Ile³³-Cys-NH₂ ⁴⁶-GLP-1의 아미노산 서열로 이루어진다(참조: WO 제2009/020802호의 SEQ ID NO:21, 이의 기재 내용은 본원에 포함됨))]을 포함할 수 있다.

본 발명의 GLP-1 수용체 효능제(GLP-1 유사체)의 바람직한 예는 엑세나티드, 엑세나티드 LAR, 리라글루티드, 타스포글루티드, 세마글루티드, 알비글루티드, 릭시세나티드 및 둘라글루티드이다.

GLP-1 유사체는 통상적으로 GLP-1에 대해 상당한 서열 동일성(예를 들면, 50%, 75%, 90% 또는 95% 초과)을 갖고, 예를 들면, 다른 단백질(예: 알부민 또는 IgG-Fc 융합 단백질)에 결합시켜 또는 화학적 개질을 통하여 유도체화될 수 있다.

달리 명시되지 않는 한, 본 발명에 따라, 상기 및 하기에 언급된 활성화제(DPP-4 억제제 및 GLP-1 수용체 효능제를 포함함)의 정의는 또한 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭, 수화물, 용매화물 및 다형태 형태를 고려할 수 있음을 이해한다. 특히 본원에 제시된 치료제의 용어는 각각의 활성 약제를 언급한다. 이의 염, 수화물 및 다형태 형태에 대하여, 본원에서 언급된 것이 특히 참조된다.

한 양태에서, 본 발명에 따르는 병용물, 조성물, 방법 및 용도는, DPP-4 억제제 및 GLP-1 수용체 효능제가 바람직하게는 표 1의 엔트리에 따라 선택되는 병용물에 관한 것이다:

특정 양태(양태 E)에서, 본 발명에 따르는 병용물, 조성물, 방법 및 용도는, DPP-4 억제제가 리나글립틴인 병용물에 관한 것이다. 이러한 특정 양태(양태 E)에 따라, GLP-1 수용체 효능제는 바람직하게는 표 2의 엔트리 E1 내지 E8에 따라 선택된다:

본 발명 내에서, 본 발명에 따르는 병용물, 조성물 또는 병용된 용도는 활성 성분 또는 구성물의 동시, 순차 또는 별개 투여를 예상할 수 있다.

이와 관련하여, 본 발명의 의미 내에서의 "병용" 또는 "병용된"은 고정된 형태 및 고정되지 않은(예를 들면, 유리) 형태(키트 포함) 및 사용, 예를 들면, 성분 또는 구성물의 동시, 순차 또는 별개 사용을 포함할 수 있다.

본 발명은 또한

a) 본원에 정의된 바와 같은 DPP-4 억제제를 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물 및

b) 본원에 정의된 바와 같은 GLP-1 수용체 효능제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 부품 키트(kit-of-parts) 또는 병용 치료 제품을 제공한다.

본 발명은 또한,

a) 본원에 정의된 바와 같은 DPP-4 억제제 및

b) 본원에 정의된 바와 같은 GLP-1 수용체 효능제, 및

임의로, 예를 들면, 본 발명의 목적을 위해, 예를 들면, 2형 당뇨병, 비만 및/또는 과체중의 치료를 위해, 및/또는 (사람) 환자의 체중을 감소시키고 유지하기 위해, DPP-4 억제제와 GLP-1 수용체 효능제의 병용 사용(예를 들면, 동시에, 개별적으로, 순차적으로 또는 연대순으로 시차를 두어)을 지시하는 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.

본 발명의 병용 투여는 활성 성분 또는 구성물을 함께 투여하여, 예를 들면, 하나의 단일 제형 또는 용량 또는 2개의 별개의 제형 또는 용량형으로 동시에 투여하여 수행할 수 있다. 대안적으로, 투여는 활성 성분 또는 구성물을 순차적으로, 예를 들면, 2개의 별개의 제형 또는 용량형으로 연속적으로 투여하여 수행할 수 있다.

본 발명의 병용 요법에 대하여, 활성 성분 또는 구성물은 개별적으로 투여되거나(이는 개별적으로 제형화됨을 암시함) 함께 제형화될 수 있다(이는 동일한 제제 또는 동일한 용량형으로 제형화됨을 암시함). 따라서, 본 발명의 병용물 중 한 구성요소의 투여는 병용물의 다른 구성요소의 투여 전에, 이와 동시에, 또는 이후에 수행할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 병용 요법에 대하여, DPP-4 억제제와 GLP-1 수용체 효능제는 상이한 제형에 투여된다.

달리 명시되지 않는 한, 병용 요법은 1차, 2차 또는 3차 요법, 또는 초기 또는 부가 병용 요법 또는 대체 요법을 언급할 수 있다.

양태 A에 대하여, 본 발명의 양태 A에 따르는 DPP-4 억제제에 대한 합성 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 유리하게는, 본 발명의 양태 A에 따르는 DPP-4 억제제는 문헌에 기재된 바와 같은 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 화학식 I의 푸린 유도체는 WO 제2002/068420호, WO 제2004/018468호, WO 제2005/085246호, WO 제2006/029769호 또는 WO 제2006/048427호에 기재된 바와 같이 수득할 수 있으며, 이들의 기재 내용은 본원에 인용된다. 화학식 II의 푸린 유도체는, 예를 들면, WO 제2004/050658호 또는 WO 제2005/110999호에 기재된 바와 같이 수득할 수 있으며, 이들의 기재 내용은 본원에 인용된다. 화학식 III 및 IV의 푸린 유도체는, 예를 들면, WO 제2006/068163호, WO 제2007/071738호 또는 WO 제2008/017670호에 기재된 바와 같이 수득할 수 있으며, 이들의 기재 내용은 본원에 인용된다. 위에서 구체적으로 언급한, 당해 DPP-4 억제제의 제조는 이와 관련하여 언급된 공보에 기재되어 있다. 특정 DPP-4 억제제의 다형태 결정 개질물 및 제형은 각각 WO 제2007/128721호 및 WO 제2007/128724호에 기재되어 있으며, 이의 기재 내용은 이의 전문이 본원에 인용된다. 특정 DPP-4 억제제와 메트포르민 또는 기타 병용 파트너의 제형은 WO 제2009/121945호에 기재되어 있으며, 이의 기재 내용은 이의 전문이 본원에 인용된다.

리나글립틴/메트포르민 IR의 이중 고정 병용물(정제)의 통상적인 용량 강도(dosage strength)(속방출)는 2.5/500㎎, 2.5/850㎎ 및 2.5/1000㎎이며, 이는 1일 1-3회, 특히 1일 2회 투여될 수 있다.

리나글립틴/메트포르민 XR의 이중 고정 병용물(정제)의 통상적인 용량 강도(연장-방출)는 5/500㎎, 5/1000㎎ 및 5/1500㎎, 또는 2.5/500㎎, 2.5/750㎎ 및 5/1000㎎(각각 2정)이며, 이는 1일 1-2회, 특히 1일 1회 투여될 수 있으며, 바람직하게는 저녁 식사와 함께 저녁에 복용될 수 있다.

본 발명은 추가로 메트포르민과의 (부가 또는 초기) 병용 요법에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 DPP-4 억제제(예를 들면, 메트포르민 하이드로클로라이드 500 내지 2000㎎, 예를 들면, 1일 1회 또는 2회로 500㎎, 850㎎ 또는 1000㎎의 총 일일 양으로)를 제공한다.

양태 B에 대하여, 양태 B의 DPP-4 억제제에 대한 합성 방법은 과학 문헌 및/또는 공개된 특허 문서, 특히 본원에 인용된 문헌에 기재되어 있다.

DPP-4 억제제의 적합한 용량 및 용량형은 당업자에 의하여 결정될 수 있고, 본원에 또는 관련 문헌에 기재된 것을 포함할 수 있다.

온혈 척추동물, 특히 사람의 약제학적 적용을 위하여, 본 발명의 화합물은 각각의 경우, 1일 1회 내지 4회로, 통상적으로 체중 1kg당 0.001 내지 100㎎, 바람직하게는 0.1-15㎎/㎏의 용량으로 사용된다. 이러한 목적을 위하여, 임의로 다른 활성 물질과 병용된 화합물은, 하나 이상의 통상적인 불활성 담체 및/또는 희석제, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토스, 글루코스, 미세결정성 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 세틸스테아릴 알콜, 카복시메틸셀룰로스 또는 지방 물질, 예를 들면, 경질 지방 또는 이의 적합한 혼합물과 함께 통상적인 생약 제제, 예를 들면, 나정 또는 피복정, 캡슐, 산제, 현탁제 또는 좌제로 혼입시킬 수 있다.

본원에 정의된 바와 같은 DPP-4 억제제를 포함하는 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 따라서 당해 기술에 기재된 약제학적으로 허용되는 제형화 부형제를 사용하여 당업자에 의하여 제조된다. 이러한 부형제의 예는, 이들로 제한되는 것은 아니지만, 희석제, 결합제, 담체, 충전제, 윤활제, 유동 촉진제, 결정화 지연제, 붕해제, 가용화제, 착색제, pH 조절제, 계면활성화제 및 유화제를 포함한다.

양태 A에 따르는 화합물에 적합한 희석제의 예는 셀룰로스 분말, 인산수소칼슘, 에리트리톨, 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 만니톨, 예비젤라틴화 전분 또는 자일리톨을 포함한다.

양태 A에 따르는 화합물에 적합한 윤활제의 예는 활석, 폴리에틸렌글리콜, 베헨산칼슘, 스테아르산칼슘, 수소화 피마자유 또는 스테아르산마그네슘을 포함한다.

양태 A에 따르는 화합물에 적합한 결합제의 예는 코포비돈(비닐피롤리돈과 다른 비닐 유도체와의 공중합물), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 예비젤라틴화 전분 또는 저-치환된 하이드록시프로필셀룰로스(L-HPC)를 포함한다.

양태 A에 따르는 화합물에 적합한 붕해제의 예는 옥수수 전분 또는 크로스포비돈을 포함한다.

본 발명의 양태 A에 따르는 DPP-4 억제제의 약제학적 제형을 제조하는 적합한 방법은,

· 적합한 정제화 부형제와의 분말 혼합물 중의 활성 물질을 직접 정제화시키는 방법;

· 적합한 부형제와 과립화시키고 적합한 부형제와 후속적으로 혼합하고 후속적으로 정제화시킬 뿐만 아니라 막 피복하는 방법; 또는

· 분말 혼합물 또는 과립의 캡슐로의 팩킹 방법이다.

적합한 과립화 방법은,

· 강한 혼합기 내에서의 습식 과립화에 이은 유동상 건조,

· 원-포트(one-pot) 과립화,

· 유동상 과립화 또는

· 적합한 부형제와의 건식 과립화(예를 들면, 롤러 압축에 의하여) 및 후속적인 정제화 또는 캡슐로의 팩킹 방법이다.

본 발명의 양태 A에 따르는 DPP-4 억제제의 예시적 조성물(예: 정제 코어)은 제1 희석제 만니톨, 추가의 결합제 특성을 갖는 제2 희석제로서의 예비젤라틴화 전분, 결합제 코포비돈, 붕해제 옥수수 전분 및 윤활제로서의 스테아르산 마그네슘을 포함하며; 여기서, 코포비돈 및/또는 옥수수 전분은 선택적일 수 있다.

본 발명의 양태 A에 따르는 DPP-4 억제제의 정제는 피름 피복될 수 있고, 바람직하게는, 상기 필름 피복은 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 활석, 이산화티탄 및 산화철(예: 적색 및/또는 황색)을 포함한다.

본 발명의 DPP-4 억제제 및/또는 본 발명의 GLP-1 수용체 효능제의 용량형, 제형 및 투여에 대한 세부사항에 대하여, 과학 문헌 및/또는 공개된 특허 문서, 특히 본원에 인용된 것을 참조한다.

바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 병용물의 구성 요소 DPP-4 억제제는 바람직하게는 경구로 투여된다. 또다른 바람직한 양태에서, 병용물의 GLP-1 수용체 효능제 성분은 바람직하게는 주사로 투여된다.

본 발명의 GLP-1 수용체 효능제의 주사용 제형은 공지된 제형화 기술에 따라, 예를 들면, 적합한 액체 담체(통상적으로 멸균수 및 임의로, 예를 들면, 용해 보조 또는 보존 등을 위한, 추가의 첨가제를 포함함)를 사용하여 제조하여, 주사용액제 또는 현탁액을 수득할 수 있다.

약제학적 조성물(또는 제형)은 다양한 방법으로 패키징할 수 있다. 일반적으로, 분배용 제품은 적합한 형태의 약제학적 조성물을 함유하는 용기를 포함한다. 정제는 통상적으로 용이한 취급, 분배 및 저장을 위하여, 및 저장 동안 환경과의 연장된 접촉시 조성물의 적합한 안정성 보장을 위하여 적합한 제1 패키지에 팩킹한다. 정제용 제1 용기는 병 또는 블리스터 팩일 수 있다.

예를 들면, 본 발명의 양태 A에 따르는 DPP-4 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 또는 병용물에 적합한 병은 유리 또는 중합체[바람직하게는 폴리프로필렌(PP) 또는 고밀도 폴리에틸렌(HD-PE)]로부터 제조될 수 있고, 스크류 캡으로 밀봉될 수 있다. 스크류 캡에는 아동이 내용물에 접근하는 것을 방지하거나 저지하기 위한 아동 이용 방지 안전 마개(예: 프레스-앤-트위스트(press-and-twist) 마개)가 제공될 수 있다. 필요한 경우(예를 들면, 습도가 높은 지역에서), 건조제(예를 들면, 벤토나이트 점토, 분자체, 또는, 바람직하게는, 실리카 겔)의 추가 사용에 의하여, 패키징된 조성물의 저장 수명을 연장시킬 수 있다.

예를 들면, 본 발명의 양태 A에 따르는 DPP-4 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 또는 병용물용으로 적합한 블리스터 팩은 상부 호일(foil)(이는 정제에 의하여 침입가능함(breachable)) 및 기저부(이는 정제용 포켓을 함유함)를 포함하거나 이로 형성된다. 상부 호일은 이의 내부 측면(밀봉 측면)에 열-밀봉 중합체 층으로 피복된, 금속성 호일, 특히 알루미늄 또는 알루미늄 합금 호일(예를 들면, 두께가 20㎛ 내지 45㎛, 바람직하게는 20㎛ 내지 25㎛)을 함유할 수 있다. 기저부는 다층 중합체 호일[예: 폴리(비닐리덴 클로라이드)(PVDC)로 피복된 폴리(비닐 클로라이드)(PVC); 또는 폴리(클로로트리플루오로에틸렌)(PCTFE)으로 적층된 PVC 호일] 또는 다층 중합체-금속-중합체 호일(예: 냉-성형성 적층 PVC/알루미늄/폴리아미드 조성물)을 함유할 수 있다.

특히 고온 및 습윤 기후 조건하에 장기간 저장을 보장하기 위하여, 다층 중합체-금속-중합체 호일(예: 적층 폴리에틸렌/알루미늄/폴리에스테르 조성물)로 제조된 추가의 오버랩(overwrap) 또는 파우치가 블리스터 팩에 사용될 수 있다. 당해 파우치 패키지에 보충적인 건조제(예: 벤토나이트 점토, 분자체, 또는, 바람직하게는 실리카 겔)가 이러한 가혹한 조건하에 저장 수명을 보다 더 연장시킬 수 있다.

제품은, 치료적 제품의 상업용 패키지에 통상적으로 포함되는 설명서를 언급하는, 라벨(label) 또는 패키지 삽입물(package insert)을 추가로 포함할 수 있으며, 이는 이러한 치료적 제품의 사용에 관한 지시, 사용, 용량, 투여, 금기 및/또는 경고에 대한 정보를 함유할 수 있다. 한 양태에서, 라벨 또는 패키지 삽입물은, 조성물이 본원에 기재된 목적들 중의 어느 것에 대하여 사용될 수 있음을 지시한다.

제1 양태(양태 A)에 관하여, 양태 A에 본원에 언급된 DPP-4 억제제에 통상적으로 필요한 용량은, 각각의 경우, 1일 1회 내지 4회로, 정맥내 투여시 0.1㎎ 내지 10㎎, 바람직하게는 0.25㎎ 내지 5㎎이고, 경구 투여시 0.5㎎ 내지 100㎎, 바람직하게는 2.5㎎ 내지 50㎎ 또는 0.5㎎ 내지 10㎎, 보다 바람직하게는 2.5㎎ 내지 10㎎ 또는 1㎎ 내지 5㎎이다. 따라서, 예를 들면, 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴의 용량은 경구 투여시 1일당 환자당 0.5㎎ 내지 10㎎, 바람직하게는 1일당 환자당 2.5㎎ 내지 10㎎ 또는 1㎎ 내지 5㎎이다.

양태 A에서 본원에 언급된 DPP-4 억제제를 포함하는 약제학적 조성물로 제조된 용량형은 0.1-100㎎의 용량 범위로 활성 성분을 함유한다. 따라서, 예를 들면, 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴의 특정 용량 강도는 0.5㎎, 1㎎, 2.5㎎, 5㎎ 및 10㎎이다.

제2 양태(양태 B)에 관하여, 양태 B에서 본원에 언급된 DPP-4 억제제의 포유동물, 예를 들면, 체중 약 70㎏의 사람에게 투여되는 용량은 일반적으로 1일당 사람당 활성 잔기 약 0.5㎎ 내지 약 350㎎, 예를 들면, 약 10㎎ 내지 약 250㎎, 바람직하게는 20-200㎎, 보다 바람직하게는 20-100㎎이거나, 바람직하게는 예를 들면, 동일한 크기를 가질 수 있는 1 내지 4개의 단일 용량으로 나누어, 1일당 사람당 0.5 내지 약 20㎎, 바람직하게는 2.5-10㎎일 수 있다. 단일 용량 강도는, 예를 들면, DPP-4 억제제 활성 잔기를 10, 25, 40, 50, 75, 100, 150 및 200㎎ 포함한다.

DPP-4 억제제 시타글립틴의 용량 강도는 통상적으로 활성 잔기 25 내지 200㎎이다. 시타글립틴의 권장 용량은 1일 1회 활성 잔기(유리 염기 무수물)에 대하여 계산하여 100㎎이다. 시타글립틴 유리 염기 무수물(활성 잔기)의 단위 용량 강도는 25, 50, 75, 100, 150 및 200㎎이다. 시타글립틴의 특정 단위 용량 강도(예를 들면, 정제당)는 25, 50 및 100㎎이다. 시타글립틴 유리 염기 무수물에 대한 시타글립틴 포스페이트 일수화물의 등가량, 즉, 각각 32.13, 64.25, 96.38, 128.5, 192.75 및 257㎎이 약제학적 조성물에 사용된다. 시타글립틴 25 및 50㎎의 조절된 용량은 신장 부전 환자에 사용된다. 시타글립틴/메트포르민의 이중 병용물의 통상적인 용량 강도는 50/500㎎ 및 50/1000㎎이다.

DPP-4 억제제 빌다글립틴의 용량 범위는 통상적으로 1일 10㎎ 내지 150㎎, 특히 25㎎ 내지 150㎎, 25㎎ 내지 100㎎ 또는 25㎎ 내지 50㎎ 또는 50㎎ 내지 100㎎이다. 1일 경구 용량의 특정 예는 25, 30, 35, 45, 50, 55, 60, 80, 100 또는 150㎎이다. 보다 특정한 측면에서, 빌다글립틴의 일일 투여는 25㎎ 내지 150㎎ 또는 50㎎ 내지 100㎎일 수 있다. 또다른 보다 특정한 측면에서, 빌다글립틴의 일일 투여는 50㎎ 또는 100㎎일 수 있다. 활성 성분의 적용은 1일 3회 이하, 바람직하게는 1회 또는 2회 발생할 수 있다. 특정한 용량 강도는 50㎎ 또는 100㎎ 빌다글립틴이다. 빌다글립틴/메트포르민의 이중 병용물의 통상적인 용량 강도는 50/850㎎ 및 50/1000㎎이다.

알로글립틴은 알로글립틴 5 내지 250㎎/일, 임의로 10 내지 200㎎, 임의로 10 내지 150㎎, 임의로 10 내지 100㎎의 1일 용량으로(각각의 예에서 알로글립틴의 유리 염기 형태의 분자 중량을 기준으로 함) 환자에게 투여될 수 있다. 따라서, 사용될 수 있는 특정 용량은, 이들로 제한되는 것은 아니지만, 1일당 알로글립틴 10㎎, 12.5㎎, 20㎎, 25㎎, 50㎎, 75㎎ 및 100㎎을 포함한다. 알로글립틴은 이의 유리 염기 형태로 또는 약제학적으로 허용되는 염으로서 투여될 수 있다.

삭사글립틴은 2.5 내지 100㎎/일, 임의로 2.5 내지 50㎎의 1일 용량으로 환자에게 투여할 수 있다. 사용될 수 있는 특정 용량은, 이들로 제한되는 것은 아니지만, 1일당 삭사글립틴 2.5㎎, 5㎎, 10㎎, 15㎎, 20㎎, 30㎎, 40㎎, 50㎎ 및 100㎎을 포함한다. 삭사글립틴/메트포르민의 이중 병용물의 통상적인 용량 강도는 2.5/500㎎ 및 2.5/1000㎎이다.

본 발명의 DPP-4 억제제의 특수 양태는 저용량 수준에서, 예를 들면, 1일 환자당 < 100㎎ 또는 < 70㎎, 바람직하게는 < 50㎎, 보다 바람직하게는 < 30㎎ 또는 < 20㎎, 보다 더 바람직하게는 1 내지 10㎎, 특히 1 내지 5㎎(보다 특히 5㎎)(필요한 경우, 동일한 크기를 가질 수 있는, 1 내지 4개의 단일 용량, 특히 1 또는 2개의 단일 용량으로 분할됨)의 경구 용량 수준에서, 치료학적으로 유효한 경구 투여되는 DPP-4 억제제를 언급하고, 바람직하게는, 1일 1회 또는 2회(바람직하게는 1일 1회) 경구 투여되는 DPP-4 억제제를 언급하고, 유리하게는, 식품을 섭취하거나 섭취하지 않고 하루중 어느 때라도 투여되는 DPP-4 억제제를 언급한다. 따라서, 예를 들면, 식품을 섭취하거나 섭취하지 않고 하루중 어느 때라도, BI 1356의 1일 경구 용량 5㎎이 1일 1회 투약 용법(즉, 1일 1회 5㎎ BI 1356)으로 또는 1일 2회 투약 용법(즉, 1일 2회 BI 1356 2.5㎎)으로 제공될 수 있다.

GLP-1 수용체 효능제는 통상적으로 피하 주사에 의하여 예를 들면, 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회 내지 매주 1회 주사의 범위로 투여된다. GLP-1 수용체 효능제의 적합한 용량 및 용량형은 당업자에 의하여 결정될 수 있다.

예를 들면, 엑세나티드는 식전에 피하 주사에 의하여, 1일 2회 투여된다(Byetta, 5-30㎍, 특히 5-20㎍, 바람직하게는 5-10㎍, 특정 용량 강도는 5 또는 10㎍임).

엑세나티드 LAR은 피하 주사에 의하여 매주 1회 투여된다(0.1-3㎎, 특히 0.5 내지 2.0㎎, 특정 용량 강도는 0.8㎎ 또는 2.0㎎임).

리라글루티드는 피하 주사에 의하여 1일 1회 투여된다(Victoza, 0.5-3㎎, 특히 0.5㎎ 내지 2㎎, 특정 용량 강도는 0.6㎎, 0.9㎎, 1.2㎎ 또는 1.8㎎임).

타스포글루티드는 피하 주사에 의하여 매주 1회 투여된다(1-30㎎, 특정 용량 강도는 1㎎, 8㎎, 10㎎, 20㎎ 또는 30㎎임).

세마글루티드는 피하 주사에 의하여 매주 1회 투여된다(0.1-1.6㎎).

알비글루티드는 피하 주사에 의하여 매주 1회 투여된다(4-30㎎, 특정 용량 강도는 4㎎, 15㎎ 또는 30㎎임).

릭시세나티드는 피하 주사에 의하여 1일 1회 투여된다(10-20㎍, 특정 용량 강도는 10㎍, 15㎍ 또는 20㎍임).

둘라글루티드는 피하 주사에 의하여 매주 1회 투여된다(0.25-3㎎, 특정 용량 강도는 0.25㎎, 0.5㎎, 0.75㎎, 1.0㎎, 1.5㎎, 2.0㎎ 또는 3.0㎎임).

주사에 의한 전달 외에, GLP-1 수용체 효능제의 기타 투여 경로가 예상될 수 있으며, 예를 들면, 본 발명의 의미 내의 병용 요법에 사용하기 위한 GLP-1 수용체 효능제는 또한, 이로 제한되는 것은 아니지만, 경구 전달, 연속(피하) 전달, 폐(예를 들면, 흡입을 통하여) 또는 비내 전달 또는 경피 전달(예를 들면, 패치를 통하여)을 위해 적합화시키고/시키거나 제형화시키는 것을 포함하며, 피하 주사가 바람직하다.

본 발명에 따르는 병용물 및 조성물 중의 활성 성분의 용량은 다양할 수 있지만, 활성 성분의 양은 적합한 용량형이 수득되도록 해야 할 것이다. 그러므로, 선택된 용량 및 선택된 용량형은 목적하는 치료 효과, 투여 경로 및 치료 기간에 좌우될 수 있다. 병용에 적합한 용량 범위는 단일 제제에 대한 최대 허용 용량 내지 보다 적은 용량, 예를 들면, 최대 허용 용량의 10분의 1이다.

본 발명의 의미 내에서 강조되는 특히 바람직한 DPP-4 억제제는 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(BI 1356 또는 리나글립틴으로도 공지되어 있음)이다. BI 1356은 높은 효능, 24시간의 작용 기간 및 넓은 치료 범위를 나타낸다. 12일 동안 1일 1회 BI 1356 1, 2.5, 5 또는 10㎎의 다중 경구 용량을 받는 2형 당뇨병 환자에서, BI 1356은 신속한 정상 상태 달성[예를 들면, 모든 용량 그룹에서, 치료 2일 내지 5일 사이의 정상 상태 혈장 수준(13일에서의 예비 용량 혈장 농도 > 90%에 도달함)], 작은 축적(예를 들면, 1㎎을 초과하는 용량으로 평균 축적비 R_{A, AUC} ≤ 1.4) 및 DPP-4 억제에 대한 장기간 지속되는 효과 보존[예를 들면, 5㎎ 및 10㎎ 용량 수준에서의 거의 완전한(> 90%) DPP-4 억제율, 즉 정상 상태에서의 각각 92.3% 및 97.3% 억제율, 및 약제 복용 후 24시간 간격에 걸쳐 > 80% 억제율] 뿐만 아니라, 2.5㎎ 이상의 용량에서 2시간 식후 혈당 변동폭의 80% 이상의 상당한 감소(이미 1일에) 및 1일에는 투여 용량의 1% 미만이고 12일에는 약 3-6% 이하로 증가하는, 뇨에서 배설된 변화되지 않은 모 화합물의 축적량(신장 청소율 CL_{R ,ss}는 경구 투여 용량에 대하여 약 14 내지 약 70㎖/min이고, 예를 들면, 5㎎ 용량에 대해서는 신장 청소율이 약 70㎖/min임)을 갖는, 유리한 약력학적 및 약동학적 프로파일(예를 들면, 아래 표 i 참조)을 나타낸다. 2형 당뇨병 환자에서, BI 1356은 위약-유사 안전성 및 내성을 나타낸다. 약 5㎎ 이상의 저용량으로, BI 1356은 DPP-4 억제의 충분한 24시간 지속되는 진정한 1일 1회 경구 약물로서 작용한다. 치료적 경구 용량 수준에서, BI 1356은 간을 통하여 주로 배설되고, 신장을 통해서는 작은 범위로만(경구 투여 용량의 약 7% 미만) 배설된다. BI 1356은 주로 담즙을 통하여 변화되지 않고 배설된다. 신장을 통하여 제거된 BI 1356의 비율은 시간 경과에 따라 증가하는 용량으로 매우 약간만 증가하고, 이에 따라, 환자의 신장 기능을 기반으로 하여 BI 1356의 용량을 변경할 필요가 없을 가능성이 크다. BI 1356의 비-신장 제거율은, 이의 낮은 축적 가능성 및 넓은 안전성 범위와 함께, 신장 부전 및 당뇨병성 신증의 높은 유병률을 같는 환자 집단에 상당한 이점을 가질 수 있다.

[표 i]

정상 상태(12일)에서의 BI 1356의 약동학적 파라미의 기하 평균(gMean) 및 기하 변동 계수(gCV)

상이한 대사 기능 장애가 종종 동시에 발생하므로, 다수의 상이한 활성 성분을 서로 병용하는 것이 매우 종종 지시된다. 따라서, 진단된 기능 장애에 따라, DPP-4 억제제가 각각의 장애에 대한 통상적인 활성 물질(예를 들면, 기타 항당뇨병성 물질, 특히 혈당 농도 또는 혈중 지질 농도를 저하시키거나 혈중 HDL 농도를 상승시키거나 혈압을 저하시키거나 죽상경화증 또는 비만 치료에 지시되는 활성 물질로부터 선택된 하나 이상의 활성 물질)과 병용되는 경우, 개선된 치료 결과가 수득될 수 있다.

상기된 DPP-4 억제제는 - 단일 요법에서의 이들의 용도 이외에 - 기타 활성 물질과 함께 사용될 수도 있으며, 이에 의하여 개선된 치료 결과가 수득될 수 있다. 이러한 병용 치료는 상기 물질의 프리(free) 병용물로서 또는 고정 병용물, 예를 들면, 정제 또는 캡슐 형태로 제공될 수 있다. 이에 필요한 병용 파트너(combination partner)의 약제학적 제형은 약제학적 조성물로서 상업적으로 수득될 수 있거나 통상적인 방법을 사용하여 당업자에 의하여 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물로서 상업적으로 수득될 수 있는 활성 물질은 선행 기술에 다수 부분에, 예를 들면, 매년 등장하는 약물 목록에 기재되어 있다[참조: "Rote Liste® of the federal association of the pharmaceutical industry, or in the annually updated compilation of manufacturers' information on prescription drugs known as the "Physicians' Desk Reference"].

항당뇨병성 병용 파트너의 예는 메트포르민; 설포닐우레아, 예를 들면, 글리벤클라미드, 톨부타미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리퀴돈, 글리보르누라이드 및 글리클라지드; 나테글리니드; 레파글리니드; 미티글리니드, 티아졸리딘디온, 예를 들면, 로시글리타존 및 피오글리타존; PPAR γ 조절제, 예를 들면, 메타글리다제; PPAR-γ 효능제, 예를 들면, 미토글리타존, INT-131, 발라글리타존 또는 리보글리타존; PPAR-γ 길항제; PPAR-γ/α 조절제, 예를 들면, 테사글리타자르, 무라글리타자르, 알레글리타자르, 인데글리타자르 및 KRP297; PPAR-γ/α/δ 조절제, 예를 들면, 로베글리타존; AMPK-활성화제, 예를 들면, AICAR; 아세틸-CoA 카복실라제(ACC1 및 ACC2) 억제제; 디아실글리세롤-아세틸트랜스퍼라제(DGAT) 억제제; 췌장 β 세포 GCRP 효능제, 예를 들면, SMT3-수용체-효능제 및 GPR119, 예를 들면, GPR119 효능제 5-에틸-2-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘 또는 5-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일메톡시]-2-(4-메탄설포닐-페닐)-피리딘; 11ß-HSD-억제제; FGF19 효능제 또는 유사체; α-글루코시다제 차단제, 예를 들면, 아카르보스, 보글리보스 및 미글리톨; α 2-길항제; 인슐린 및 인슐린 유사체, 예를 들면, 사람 인슐린, 인슐린 리스프로, 인슐린 글루실린, r-DNA-인슐린아스파르트, NPH 인슐린, 인슐린 데테미르, 인슐린 데글루덱, 인슐린 트레고필, 인슐린 아연 현탁제 및 인슐린 글라르긴; 위 억제 펩티드(GIP); 아밀린 및 아밀린 유사체(예: 프람린티드 또는 다바린티드); GLP-1 및 GLP-1 유사체, 예를 들면, 엑센딘-4, 예를 들면, 엑세나티드, 엑세나티드 LAR, 리라글루티드, 타스포글루티드, 릭시세나티드(AVE-0010), LY-2428757(GLP-1의 PEG화 버전), 둘라글루티드(LY-2189265), 세마글루티드 또는 알비글루티드; SGLT2-억제제, 예를 들면, 다파글리플로진, 세르글리플로진(KGT-1251), 아티글리플로진, 카나글리플로진 또는 (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티오펜-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨, 이프라글리플로진, 토포글리플로진, 루세오글리플로진; 단백질 티로신-포스파타제의 억제제(예: 트로두스퀘민); 글루코스-6-포스파타제의 억제제; 프럭토스-1,6-비스포스파타제 조절제; 글리코겐 포스포릴라제 조절제; 글루카곤 수용체 길항제; 포스포에놀피루베이트카복시키나제(PEPCK) 억제제; 피루베이트 데하이드로게나제키나제(PDK) 억제제; 티로신-키나제, 예를 들면, PDGF-수용체-키나제의 억제제(50㎎ 내지 600㎎)(참조: EP-A 제564409호, 제WO 98/35958호, US 제5093330호, WO 제2004/005281호 및 WO 제2006/041976호) 또는 세린/트레오닌 키나제의 억제제; 글루코키나제 활성화제를 포함하는 글루코키나제/조절 단백질 조절제; 글리코겐 신타제 키나제 억제제; SH2-도메인-함유 이노시톨 5-포스파타제 2형의 억제제(SHIP2); IKK 억제제, 예를 들면, 고용량 살리실레이트; JNK1 억제제; 단백질 키나제 C-θ 억제제; β3 효능제, 예를 들면, 리토베그론, YM 178, 솔라베그론, 탈리베그론, N-5984, GRC-1087, 라파베그론, FMP825; 알도세리덕타제 억제제, 예를 들면, AS 3201, 제나레스타트, 피다레스타트, 에팔레스타트, 라니레스타트, NZ-314, CP-744809 및 CT-112; SGLT-1 또는 SGLT-2 억제제; KV 1.3 채널 억제제; GPR40 조절제, 예를 들면, [(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸설포닐)프로폭시]비페닐-3-일}메톡시)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산; SCD-1 억제제; CCR-2 길항제; 도파민 수용체 효능제(브로모크립틴 메실레이트[Cycloset]); 4-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-4-옥소부탄산; 시르투인 자극제; 및 기타 DPP IV 억제제이다.

메트포르민은 통상적으로 약 100㎎ 내지 500㎎ 또는 200㎎ 내지 850㎎(1일 1-3회) 또는 1일 1회 또는 2회로 약 300㎎ 내지 1000㎎의 다양한 투약 용법을 사용하여 1일당 약 500㎎ 내지 2000㎎으로 2500㎎까지 변화하는 용량으로 제공되고, 지연 방출된 메트포르민의 경우 1일 1회 또는 2회 약 100㎎ 내지 1000㎎의 용량으로 또는 바람직하게는 500㎎ 내지 1000㎎ 또는 1일 1회 약 500㎎ 내지 2000㎎으로 제공된다. 특정 용량 강도는 메트포르민 하이드로클로라이드 250, 500, 625, 750, 850 및 1000㎎일 수 있다.

10세 내지 16세의 아동에 대하여, 메트포르민의 권장되는 출발 용량은 1일 1회 500㎎으로 제공된다. 이러한 용량이 적합한 결과를 생성하는데 실패하는 경우, 이 용량을 1일 2회 500㎎으로 증가시킬 수 있다. 추가의 증가는, 개별적인 용량(예를 들면, 2 또는 3개의 분할된 용량)으로 제공된, 주1회(weekly) 500㎎의 증가량 내지 2000㎎의 최대 1일 용량으로 수행할 수 있다. 메트포르민은 식품과 투여하여 구역질을 감소시킬 수 있다.

피오글리타존의 용량은 통상적으로 1일 1회 약 1-10㎎, 15㎎, 30㎎ 또는 45㎎이다.

로시글리타존은 통상적으로 1일 1회(또는 2회로 분할) 4 내지 8㎎의 용량으로 제공된다(통상적인 용량 강도는 2, 4 및 8㎎임).

글리벤클라미드(글리부라이드)는 통상적으로 1일 1회(또는 2회로 분할) 2.5-5 내지 20㎎의 용량으로 제공되거나(통상적인 용량 강도는 1.25, 2.5 및 5㎎임), 마이크론화 글리벤클라미드는 1일 1회(또는 2회로 분할) 0.75-3 내지 12㎎의 용량으로 제공된다(통상적인 용량 강도는 1.5, 3, 4.5 및 6㎎임).

글리피지드는 통상적으로 1일 1회(또는 2회로 나누어 40㎎ 이하) 2.5 내지 10-20㎎의 용량으로 제공되거나(통상적인 용량 강도는 5 및 10㎎임), 연장-방출 글리벤클라미드는 1일 1회 5 내지 10㎎(20㎎ 이하)의 용량으로 제공된다(통상적인 용량 강도는 2.5, 5 및 10㎎임).

글리메피리드는 통상적으로 1일 1회 1-2 내지 4㎎(8㎎ 이하)의 용량으로 제공된다(통상적인 용량 강도는 1, 2 및 4㎎임).

글리벤클라미드/메트포르민의 이중 병용물은 통상적으로 1일 1회 1.25/250 내지 1일 2회 10/1000㎎의 용량으로 제공된다(통상적인 용량 강도는 1.25/250, 2.5/500 및 5/500㎎임).

글리피지드/메트포르민의 이중 병용물은 통상적으로 1일 2회 2.5/250 내지 10/1000㎎의 용량으로 제공된다(통상적인 용량 강도는 2.5/250, 2.5/500 및 5/500㎎임).

글리메피리드/메트포르민의 이중 병용물은 통상적으로 1일 2회 1/250 내지 4/1000㎎의 용량으로 제공된다.

로시글리타존/글리메피리드의 이중 병용물은 통상적으로 1일 1회 또는 2회 4/1 내지는 1일 2회 4/2㎎의 용량으로 제공된다(통상적인 용량 강도는 4/1, 4/2, 4/4, 8/2 및 8/4㎎임).

피오글리타존/글리메피리드의 이중 병용물은 1일 1회 30/2 내지 30/4㎎의 용량으로 제공된다(통상적인 용량 강도는 30/4 및 45/4㎎임).

로시글리타존/메트포르민의 이중 병용물은 통상적으로 1일 2회 1/500 내지 4/1000㎎의 용량으로 제공된다(통상적인 용량 강도는 1/500, 2/500, 4/500, 2/1000 및 4/1000㎎임).

피오글리타존/메트포르민의 이중 병용물은 통상적으로 1일 1회 또는 2회 15/500 내지 1일 3회 15/850㎎으로 제공된다(통상적인 용량 강도는 15/500 및 15/850㎎임).

비-설포닐우레아 인슐린 분비촉진제(secretagogue) 나테글리니드는 식사와 함께 60 내지 120㎎의 용량(360㎎/일 이하, 통상적인 용량 강도는 60 및 120㎎임)으로 제공되고; 레파글리니드는 통상적으로 식사와 함께 0.5 내지 4㎎의 용량(16㎎/일 이하, 통상적인 용량 강도는 0.5, 1 및 2㎎임)으로 제공된다. 레파글리니드/메트포르민의 이중 병용물은 1/500 및 2/850㎎의 용량 강도로 이용가능하다.

아카르보스는 통상적으로 식사와 함께 25 내지 100㎎의 용량으로 제공된다. 미글리톨은 통상적으로 식사와 함께 25 내지 100㎎의 용량으로 제공된다.

혈중 지질 농도를 저하시키는 병용 파트너의 예는 HMG-CoA-리덕타제 억제제, 예를 들면, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 피타바스타틴 및 로수바스타틴; 피브레이트, 예를 들면, 베자피브레이트, 페노피브레이트, 클로피브레이트, 겜피브로질, 에토피브레이트 및 에토필린클로피브레이트; 니코틴산 및 이의 유도체, 예를 들면, 아시피목스; PPAR-α 효능제; PPAR-δ 효능제, 예를 들면, {4-[(R)-2-에톡시-3-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-프로필설파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산; 아실-조효소 A:콜레스테롤아실트랜스퍼라제(ACAT; EC 2.3.1.26)의 억제제, 예를 들면, 아바시미브; 콜레스테롤 재흡수 억제제, 예를 들면, 에제티미브; 담즙산에 결합하는 물질, 예를 들면, 콜레스티라민, 콜레스티폴 및 콜레세벨람; 담즙산 수송의 억제제; HDL 조절 활성 물질, 예를 들면, D4F, 역 D4F, LXR 조절 활성 물질 및 FXR 조절 활성 물질; CETP 억제제, 예를 들면, 토르세트라피브, JTT-705(달세트라피브) 또는 WO 제2007/005572호로부터의 화합물 12(아나세트라피브); LDL 수용체 조절제; MTP 억제제(예: 로미타피드); 및 ApoB100 안티센스 RNA이다.

아토르바스타틴의 용량은 통상적으로 1일 1회 1㎎ 내지 40㎎ 또는 10㎎ 내지 80㎎이다.

혈압을 저하시키는 병용 파트너의 예는 β-차단제, 예를 들면, 아테놀롤, 비소프롤롤, 셀리프롤롤, 메토프롤롤 및 카베딜롤; 이뇨제, 예를 들면, 하이드로클로로티아지드, 클로르탈리돈, 지파미드, 푸로세미드, 피레타니드, 토르아세미드, 스피로노락톤, 에플레레논, 아밀로라이드 및 트리암테렌; 칼슘 채널 차단제, 예를 들면, 암로디핀, 니페디핀, 니트렌디핀, 니솔디핀, 니카르디핀, 펠로디핀, 라시디핀, 레르카니피딘, 만니디핀, 이스라디핀, 닐바디핀, 베라파밀, 갈로파밀 및 딜티아젬; ACE 억제제, 예를 들면, 라미프릴, 리시노프릴, 실라자프릴, 퀴나프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 베나제프릴, 페린도프릴, 포시노프릴 및 트란돌라프릴; 뿐만 아니라 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB), 예를 들면, 텔미사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 로사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄, 아질사르탄 및 에프로사르탄이다.

텔미사르탄의 용량은 통상적으로 1일당 20㎎ 내지 320㎎ 또는 40㎎ 내지 160㎎이다.

혈중 HDL 농도를 증가시키는 병용 파트너의 예는 콜레스테릴 에스테르 트랜스퍼 단백질(CETP) 억제제; 내피 리파제의 억제제; ABC1의 조절제; LXRα 길항제; LXRβ 효능제; PPAR-δ 효능제; LXRα/β 조절제, 및 아포리포단백질 A-I의 발현 및/또는 혈장 농도를 증가시키는 물질이다.

비만 치료를 위한 병용 파트너의 예는 시부트라민; 테트라하이드로립스타틴(오를리스타트); 알리자임(세틸리스타트); 덱스펜플루라민; 악소킨; 칸나비노이드 수용체 1 길항제, 예를 들면, CB1 길항제 리모노반트; MCH-1 수용체 길항제; MC4 수용체 효능제; NPY5 뿐만 아니라 NPY2 길항제(예: 벨네페리트); β3-AR 효능제, 예를 들면, SB-418790 및 AD-9677; 5HT2c 수용체 효능제, 예를 들면, APD 356(로르카세린); 미오스타틴 억제제; Acrp30 및 아디포넥틴; 스테로일 CoA 불포화효소(SCD1) 억제제; 지방산 신타제(FAS) 억제제; CCK 수용체 효능제; 그렐린 수용체 조절제; Pyy 3-36; 오렉신 수용체 길항제; 및 테소펜신; 뿐만 아니라 이중 병용물인 부프로피온/날트렉손, 부프로피온/조니사미드, 토피라메이트/펜테르민 및 프람린티드/메트레렙틴이다.

죽상경화증 치료를 위한 병용 파트너의 예는 포스포리파제 A2 억제제; 티로신-키나제의 억제제(50㎎ 내지 600㎎), 예를 들면, PDGF-수용체-키나제(참조: EP-A 제564409호, 제WO 98/35958호, US 제5093330호, WO 제2004/005281호 및 WO 제2006/041976호); oxLDL 항체 및 oxLDL 백신; apoA-1 밀라노(Milano); ASA; 및 VCAM-1 억제제이다.

본 발명은 본원에 기재된 특정 양태에 의해 이의 범위가 제한되지는 않는다. 본원에 기재된 것 이외에 본 발명의 다양한 변형이 당해 기재 내용으로부터 당업자에게 명백해질 수 있다. 이러한 변형은 첨부한 특허청구범위 내에 속하는 것으로 의도된다.

본원에 인용된 모든 특허 출원은 이의 전문이 본원에 참조로 인용된다.

본 발명의 추가의 양태, 특징 및 이점은 다음 실시예로부터 명백해질 수 있다. 다음 실시예는, 예의 방법으로, 본 발명의 원리를 이를 제한하지 않고 예시하기 위해 수행된다.

본 발명은 GLP-1 수용체 효능제(agonist)와 특정 DPP-4 억제제의 병용 투여를 포함하는, 대사 질환, 특히 2형 진성 당뇨병, 비만 및/또는 이와 관련된 상태의 치료 및/또는 예방 방법 및 이러한 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물 및 병용물을 제공한다.

도 1: 체중 전개
도 1: 결과를 평균 + sem; n=5-51로 조절한다(괄호 안의 n 값은 21일에 잔존하는 수이다). SEM을 통계적 모델의 잔여(residuals)로부터 계산한다. 데이터를 공변량으로서 1일의 체중을 갖는 ANCOVA에 의하여 분석하였다. 다중 비교 대 비히클 대조 그룹은 다중 t 시험에 의한 것이다. 비히클 대조군으로부터의 유의한 차이: *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001. 엑세나티드 30㎍/㎏/일 (1-10일) + 비히클(11일로부터)로부터의 유의한 차이: #p<0.05, ##p<0.01(다중 t 시험). 백분율 값은 21일째의 비히클과 비교한 체중 감소이다.
엑세나티드-처리된 동물은 보다 높은 피부 변화(skin alterations) 발생률을 나타내어, 종종 각각의 동물들의 안락사를 유도한다. 리나글립틴-처리된 동물은 보다 우수한 생존율을 나타낸다[도 2 참조, 예를 들면, 약 22-23일째 처리 후, 비히클-처리된 동물(A)은 약 65% 생존율을 나타내고, 엑세나티드 + 비히클-처리된 동물(B)은 약 67% 생존율을 나타내고, 엑세나티드 + BI 1356-처리된 동물(E)은 약 75% 생존율을 나타내고, 엑세나티드-처리된 동물(F)은 약 45% 생존율을 나타낸다].
도 2: 생존율 플롯
도 3: 리나글립틴은 GLP-1R 효능제(예: 엑센딘-4) 치료 중단 이후 체중(체지방 포함)이 증가되어 되돌아가는 것을 감쇠시킨다
도 3: 결과는 10 또는 21일 기간 동안 엑세나티드로 처리된 비만한 암컷 위스타 래트들의 평균 체중 변화이다(n=5-11; 엑세나티드를 사용한 1일-11일 데이터를 풀링하고, 이 기간에 걸쳐 엑세나티드로 처리된 동물에 대한 모든 데이터를 포함시킴). 평균을 기준선(1일)에서 상이한 처리 그룹의 체중 사이의 차이에 대하여 조절한다. 통계적 모델의 잔여로부터 SEM을 계산한다. 11일에, 미니-펌프를 제거하고, 제2 미니-펌프로 대체시킨다. 10일 동안 엑세나티드로 처리된 동물을 나머지 연구 동안 비히클 처리로 전환하였다. 엑세나티드 철회시, DPP-4 억제제, 리나글립틴(3㎎/㎏ po)으로 처리된 동물의 체중 변화를 당해 도면에 나타낸다(우측으로부터 첫번째 바: 엑세나티드; 우측으로부터 두번째 바: 엑세나티드에 이은 리나글립틴; 우측으로부터 세번째 바: 엑세나티드에 이은 비히클). 다중 비교 대 비히클 대조 그룹은 다중 t 시험에 의해서였다. 비히클 대조군으로부터 유의한 차이: *p<0.05; **p<0.01. 30㎍/㎏/일 (1-10일) + 비히클 s.c. 및 p.o.(11일로부터)로부터의 유의한 차이: #p=0.07(다중 t 시험).
도 4: GLP-1R 효능제(예: 엑센딘-4) 중단 및 나글립틴으로의 대체는 체지방 체중 회복을 방지한다.

실시예

당해 연구의 목적은, 예를 들면, 식이-유도된 비만(DIO) 암컷 위스타 래트(Wistar rat)들(즉, 비만의 동물 모델)에서, GLP-1 수용체 효능제의 반복 투여[피하 미니펌프에 의해 10 또는 28일 동안 엑세나티드(30㎍/㎏/일 sc) 및 10일 동안 엑세나티드(30㎍/㎏/일 sc), 이어서, 체중에 대하여 경구 제공된 BI 1356(3㎎/㎏ po)]한 효과를 평가하는 것이다. BI 1356은 비만/당뇨병 치료에 대한 가능성이 있는 신규한 화합물이다. 실험실 동물들의 사용에 관한 모든 실험적 절차는 내무성 지시 증명서(Home Office Certificate of Designation)하에 수행한다.

방법:

암컷 위스타 래트를 항상 고지방 식이 분말(VRF1 + 20% 돈지), 분쇄 초콜릿, 분쇄 땅콩 및 수돗물에 자유롭게 접근시켜, 20주 동안 암컷 위스타 래트에 비만을 유도한다. 기준선 판독 개시 2주 전, 동물들을 와이어 격자 바닥을 갖는 폴리프로필렌 케이지에 단독으로 하우징시켜 각각의 래트의 식품 섭취가 기록될 수 있도록 한다. 5일 기준선 기간 후, 비히클 또는 엑세나티드 중 어느 것을 전달하는 삼투 미니펌프(2ML2)를 마취하에 피하(sc)로 이식한다. 수술을 2일에 걸쳐 수행하고, 따라서, 연구는 두 암(arm)으로 나누었고(하루씩 엇갈림), 상기 데이터를 풀링(pooling)하였다. 11일에, 삼투 미니펌프를 모든 동물로부터 제거하고, 비히클 또는 엑세나티드를 함유하는 신규 펌프(2ML4)로 10일 동안 대체시킨다. 또한, 동물을 비히클(0.5% 나트로솔(Natrosol)) 또는 BI 1356 중의 어느 것으로 경구 치료하고, 체중을 도 1에 나타낸 바와 같이 매일 기록한다.

삼투 미니-펌프가 상처 클립을 관통하여 나타나기 시작하면, 동물들을 동물당 단지 한번씩만 재클립핑시킨다. 래트를 약 30분 동안 급식(feeding) 실험실에서 꺼내고, 간단한 마취(약 10분)하에 상처를 재봉합한다. 상처를 재개방하는 경우, 래트를 희생시킨다.

결과: 엑세나티드는 처음 11일 동안 현저한 체중 감소를 유도한다. 동물이 11일로부터 비히클 + 비히클을 받는 경우, 이들의 체중은 증가된다. 그러나, DPP 4 억제제 BI 1356으로 추가로 처리된 동물은 신규 중량 수준에서 체중을 안정화시키고, 비히클-처리된 대조군 동물보다 훨씬 더 가볍다(도 1 참조).

특정 외과 시술: 동물들을 기체상 마취제(이소플루란)를 사용하여 마취시킨다. 구체적으로, 마취는 이소플루란(5%), O₂(2ℓ/min), N₂O(2ℓ/min)를 사용하여 유도된다. 이 시기 동안 이식 부위를 면도한다. 모든 수술은 무균 기술을 사용한다. 수술 동안, 마취를 2%에서의 이소플루란과 O₂(1ℓ/min) 및 N₂O(1ℓ/min)를 사용하여 유지시킨다. 절개부는 옆구리에 위치하고, 적합한 크기의 포켓을 생성하고, 펌프를 삽입한다. 펌프는 이식 직전에 비히클 또는 엑세나티드로 충전시킨다. 상처를 하나 이상의 상처 클립(VetTech Solutions)을 사용하여 봉합한다. 베타딘(Betadine) 스프레이 및 오프사이트(Opsite) 드레싱을 상처에 도포한다. 수술후 즉시, N₂O 기체 스트림을 제거하고, O₂를 2ℓ/min의 유속으로 증가시킨다. 약 1분 후, 이소플루란을 벗어나게 한다. 일단 동물이 회복 신호(보다 신속한 호흡 속도, 꼬리 및/또는 사지 운동성)를 나타내기 시작하면, 이들은 가열 램프가 존재하는 가열 매트 상의 홈 케이지로 넣는다. 동물들은 수술후 2시간 이하 동안 완전히 회복될 때까지 주의깊게 모니터링한다. 래트가 마취로부터 회복되자마자, 식품과 물에 자유로이 접근시킨다.

[표 a]

연구 결론에서 동물의 사체 조성 및 최종 체중(조직 해부 전)

표 a: 연구 결론(n=6-10)에서 동물의 사체 조성 및 최종 체중(조직 해부 전)을 상세하게 열거한 표. 데이터는 기준선(1일)에서 처리 그룹 사이의 체중의 차이에 대하여 조절된다. SEM은 통계적 모델의 잔여로부터 계산한다. 대조군에 대한 비교는 다중 t 시험에 의하여 수행하였다: * p < 0.05. 다중 t 시험에 의한 비히클-처리된 엑세나티드 철회 그룹에 대한 비교: $$ p < 0.01.

약 20주 동안 고지방 카페테리아 식이가 공급된 비만한 암컷 위스타 래트(DIO)의 체중, 사체 조성 및 관련 혈장 마커에 대한 리나글립틴 단독 또는 저용량의 엑세나티드(3㎍/㎏/일 sc)와 병용한 리나글립틴(BI 1356, 3㎎/㎏ po, 28일 동안 1일 1회)의 효과를 검정한다. 리나글립틴은 비히클-처리된 대조군과 비교하여 DIO 래트에서 체중, 일일 식품 섭취, 혈장당, 인슐린 또는 사체 지방에 대한 효과가 없으며, 병용 투여시 저용량의 엑세나티드(피하 이식된 삼투 미니펌프를 통하여 전달됨)의 효과를 증대시키지 않는다.

연구 다음에(21일 기간), 고용량의 엑세나티드(30㎍/㎏/일 sc)는 비히클-처리된 대조군과 비교하여 DIO 래트에서 체중(6%; p<0.001) 및 체지방(16% p<0.05)을 감소시키는 것으로 나타난다. 사체 단백질(p=0.8) 및 물(p=0.7)은 영향받지 않는다. 엑세나티드를 전달하는 삼투 미니펌프가 제거되고(10일) 염수를 전달하는 삼투 미니펌프에 의하여 대체되는 DIO 래트에서, 당해 동물들의 체중이 21일 후 대조군과 별 차이가 없는(p=0.239), 체중 회복이 관찰된다. 대조적으로, 리나글립틴(3㎎/㎏ po)은 엑세나티드 철회 이후 체중 회복을 감소시켜, 대조군과의 유의한 차이가 나타난다(p<0.05). 이러한 체중 회복은 원칙적으로 지방 축적을 특징으로 하고, 리나글립틴-처리된 동물은 엑세나티드 철회 동안 비히클-처리된 카운터파트 보다 지방이 10.6% 덜 증가된다(p=0.07). 이와 관련하여, 도 3, 도 4 및 표 a를 또한 참조한다.

당해 데이터는 리나글립틴이 처리되지 않은 DIO 래트 또는 엑세나티드로 처리된 DIO 래트에서 자체 체중 감소 효과가 없지만, 고용량의 GLP-1 수용체 효능제 또는 엑세나티드에 의하여 체중 감소이 유도된 다음 철회된 DIO 래트에서는, 리나글립틴이 후속적인 체중 회복을 감소시키거나 지연시킴을 나타낸다. 리나글립틴은, 따라서, GLP-1 수용체 효능제 또는 엑세나티드를 사용한 처리의 간헐적 과정 과정 동안 체중이 되돌아가는 것을 조절하는데 사용될 수 있다.

당뇨병 환자는 GLP-1 수용체 효능제 또는 엑세나티드 치료에서 종종 보고되는 구역질과 같은 불쾌한 부작용을 피하려는 노력에서 하나의 치료로부터 또다른 치료로 전환할 수 있다.

결론적으로, 당해 연구는 리나글립틴(BI 1356)이 현저한 비만, 인슐린 저항(예: 고인슐린혈증) 및/또는 내당능장애를 발병시키기 위하여 단순화된 3성분 카페테리아 식이에 연속적으로 노출시킨 확립된 유효한 비만 동물 모델, 즉 약제-무경험 암컷 위스타 래트에서 체중, 식품 섭취 또는 사체 조성을 크게 변경시키지 않음을 나타낸다.

당해 연구에 사용된 래트는 식이-유도된 비만을 나타내지만, 당뇨병 표현형을 나타내지 않고, 따라서, 이의 혈장당 및 HbA1c 농도는 정상 범위 내에 있다.

따라서, 당해 데이터는, 리나글립틴이 기타 약제 종류(예: 티아졸리딘디온, 설포닐우레아, 인슐린 등)와는 대조적으로 당뇨병 발병시 주요 원인 인자인 체중 증가를 촉진시키지 않을 것이므로, 리나글립틴을 사용한 치료가 당뇨병의 체중-중립 치료에 대해 유용한 전략임을 나타낸다.

추가로, 당해 데이터는 엑세나티드로 처리된 식이-유도된 비만 래트가 비히클 대조군과 비교하여 체중을 감소하지만 일단 약제 철회시에는 다시 체중을 회복함을 최초로 나타낸다. 중요하게는, 이러한 체중 회복은 비히클-처리된 대조군의 수준을 넘어서는 증가는 아니고, 이러한 체중 증가, 특히 지방 증가가 리나글립틴을 사용한 치료에 의하여 유도될 수 있다는 증거가 존재한다. 따라서, 본 발명은, 예를 들면, GLP-1 수용체 효능성을 통하여 초기 체중 감소를 유도하고, 후속적으로 DPP-4 억제제(바람직하게는 리나글립틴) 치료에 의하여 대체되거나 이로 전환하는 을 포함하는 치료 용법을 제공하며, 이는 체중 감소 이후 후속적인 체중 회복, 특히 이와 동시에 체지방 증가를 감소시키거나 예방하거나 지연시키기에 유리하다.

또한 리나글립틴과 저용량의 GLP-1 수용체 효능제(엑세나티드)의 직접 병용이 각각의 단일 제제 사용시보다 훨씬 더 체지방에 대해 긍정적인 효과를 가짐이 추가로 나타난다(표 b 참조).

[표 b]

DIO 래트에서 혈장 파라미터 및 신체 조성에 대한 리나글립틴 및 엑세나티드의 효과

표 b: 데이터는 평균 ± SEM(n = 7-10)이다. 비히클에 대한 다중 비교는 엑세나티드만을 사용하여 처리된 그룹에 대한 윌리엄스(Williams) 시험에 의해서 수행하고, 모든 다른 그룹에 대한 다중 t 시험은 엑세나티드(3㎍/㎏/일) 그룹으로부터 ^aP = 0.050, ^bP < 0.05, ^cP < 0.001. ^dP < 0.05이다. GLP-1, 글루카곤-유사 펩티드-1.

당해 데이터는 GLP-1 수용체 효능제(예: 엑세나티드)에 리나글립틴을 부가하면 GLP-1 수용체 효능제의 사용에 용량-절약 효과가 제공됨을 나타낸다.

추가의 연구에서 식욕 억제제 서부트라민과 비교한, 식이-유도된 비만(DIO)의 비당뇨병 모델에서의 체중, 총 체지방, 근육세포내 지방 및 간지방에 대한 리나글립틴을 사용한 만성 치료의 효능을 조사한다:

래트에게 고지방 식이를 3개월 동안 공급하고, 비히클, 리나글립틴(10㎎/㎏) 또는 시부트라민(5㎎/㎏) 중의 어느 하나를 6주 동안 추가로 제공하는 한편, 고지방 식이를 지속한다. 치료전 및 연구 종료시 총 체지방, 근육 지방 및 간지방의 자기 공명 분광법(MRS) 분석을 수행한다.

시부트라민은 대조군에 비하여 현저한 체중 감소(-12%)를 유발하는 한편, 리나글립틴은 현저한 효과가 없다(-3%). 전체 체지방은 또한 시부트라민에 의하여 현저히 감소되는 반면(-12%), 리나글립틴-처리된 동물은 현저한 감소를 나타내지 않는다(-5%). 그러나, 리나글립틴과 시부트라민은 둘 다 근육내 지방의 강력한 감소(각각 -24% 및 -34%)를 발생시킨다. 또한, 리나글립틴을 사용한 치료는 지방간의 큰 감소(-39%)를 발생시키는 반면, 시부트라민의 효과(-30%)는 유의성에 이르지 않는다(표 c 참조). 따라서, 리나글립틴은 체중 중립적이지만 근육세포내 지질 및 간 지질 축적을 개선시킨다.

[표 c]

체중, 총 체지방, 간지방 및 근육세포내 지방에 대한 리나글립틴의 효과

결과적으로, 리나글립틴 처리는 근육세포내 지질 및 간 지방의 강력한 감소를 유발하며, 이는 둘 다 체중 감소과 독립적이다. 근육 및 간 지방에 대한 시부트라민의 효과는 주로 당해 화합물에 의하여 유도된 공지된 체중 감소에 기인한다.

Claims (23)

1. GLP-1 수용체 효능제 및 리나글립틴인 DPP-4 억제제를 포함하는, 상기 활성 성분들의 개별적, 순차적 또는 동시 치료적 사용을 위한, 병용물(combination).
2. 제1항에 있어서, 상기 GLP-1 수용체 효능제가 엑세나티드, 엑세나티드 LAR, 리라글루티드, 타스포글루티드, 세마글루티드, 알비글루티드, 릭시세나티드 및 둘라글루티드로부터 선택되는, 병용물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 GLP-1 수용체 효능제 및 상기 DPP-4 억제제가 각각 개별적인 용량형(dosage form)으로 존재하는, 병용물.
4. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 활성 성분들의 순차적 사용을 위한, 병용물.
5. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 GLP-1 수용체 효능제에 이어 상기 DPP-4 억제제를 순차적으로 사용하기 위한, 병용물.
6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 환자, 예를 들면, 당뇨병을 앓거나 앓지 않는 과체중 또는 비만 환자, 특히 비만 또는 과체중인 2형 당뇨병 환자의 체중 및/또는 체지방을 감소 및 유지시키는 방법에 사용하기 위한, 병용물.
7. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 2형 당뇨병, 비만 또는 이들 둘 다의 치료에 사용하기 위한 병용물로서,
   상기 치료가,
   상기 GLP-1 수용체 효능제의 유효량을, 예를 들면, 체중 감소 및/또는 체지방 감소를 유도하기 위하여 상기 환자에게 투여하고,
   상기 DPP-4 억제제의 유효량을, 예를 들면, 상기 감소된 체중 및/또는 체지방을 유지하기 위하여 상기 환자에게 투여함을 포함하는, 병용물.
8. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 2형 당뇨병, 비만 또는 이들 둘 다의 치료에 사용하기 위한 병용물로서,
   상기 치료는,
   i) 상기 GLP-1 수용체 효능제의 유효량을, 예를 들면, 체중 감소 및/또는 체지방 감소를 유도하기 위하여 상기 환자에게 투여하는 단계 및
   ii) 상기 DPP-4 억제제의 유효량을, 예를 들면, 상기 감소된 체중 및/또는 체지방을 유지하기 위하여 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하고,
   상기 DPP-4 억제제 치료 단계 ii)가 상기 GLP-1 수용체 효능제 치료 단계 i)에 후속하는, 병용물.
9. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 환자, 예를 들면, 당뇨병을 앓거나 앓지 않는 과체중 또는 비만 환자, 특히 비만 또는 과체중인 2형 당뇨병 환자의 체중 및/또는 체지방을 감소 및 유지시키는 방법에 사용하기 위한, 병용물로서,
   상기 방법은 초기 체중 및/또는 체지방 감소를 유도하기 위한 상기 GLP-1 수용체 효능제의 상기 순차 투여에 이어서, 체중 및/또는 체지방 감소의 유지를 위한 상기 DPP-4 억제제 투여를 포함하는, 병용물.
10. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    - 대사 장애 또는 질환, 예를 들면, 1형 진성 당뇨병, 2형 진성 당뇨병, 내당능장애(IGT), 공복혈당장애(IFG), 고혈당증, 식후 고혈당증, 과체중, 비만, 지질혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 죽상경화증, 내피세포 기능장애, 골다공증, 만성 전신성 염증, 비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 망막병증, 신경병증, 신증, 다낭성 난소 증후군 및/또는 대사 증후군의 예방, 진행 감속(slowing), 지연 또는 치료 방법,
    - 혈당 조절의 개선 및/또는 공복 혈장당(fasting plasma glucose) 및 식후 혈장당(postprandial plasma glucose) 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c의 감소 방법,
    - 당뇨병 전단계, 내당능장애(IGT), 공복혈당장애(IFG), 인슐린 저항 및/또는 대사 증후군으로부터 2형 당뇨병으로의 진행의 예방, 감속, 지연 또는 역전 방법,
    - 진성 당뇨병 합병증, 예를 들면, 미세혈관 및 대혈관 질환, 예를 들면, 신증, 미세단백뇨 또는 대단백뇨, 단백뇨증, 망막병증, 백내장, 신경병증, 학습 또는 기억 손상, 신경퇴행성 또는 인지 장애, 심혈관 또는 뇌혈관 질환, 조직 허혈, 당뇨병성 족부 또는 궤양, 죽상경화증, 고혈압, 내피세포 기능장애, 심근 경색, 급성 관동맥 증후군, 불안정성 협심증, 안정성 협심증, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 심근병증, 심부전, 심장 율동 장애, 혈관 재협착 및/또는 뇌졸중의 예방, 위험 감소, 진행 감속, 지연 또는 치료 방법,
    - 체중 및/또는 체지방 및/또는 간지방 및/또는 근육세포내 지방의 감소, 또는 체중 및/또는 체지방 및/또는 간지방 및/또는 근육세포내 지방 증가의 예방, 또는 체중 및/또는 체지방 및/또는 간지방 및/또는 근육세포내 지방 감소의 촉진 방법,
    - 췌장 베타 세포의 변성 및/또는 췌장 베타 세포의 기능성 쇠퇴의 예방, 감속, 지연 또는 치료 방법, 및/또는 췌장 베타 세포의 기능성의 개선 및/또는 회복 방법, 및/또는 췌장 인슐린 분비 기능성의 촉진 및/또는 회복 또는 보호 방법,
    - 간 지방증, 비알콜성 지방간염(NASH) 및/또는 간 섬유증을 포함하는 비알콜성 지방간 질환(NAFLD)의 예방, 감속, 지연 또는 치료(예: 간 지방증, (간) 염증 및/또는 지방간의 이상 축적의 예방, 진행 감속, 지연, 감쇠, 치료 또는 역전) 방법,
    - 통상적인 항당뇨병 단일 요법 또는 병용 요법에 실패한 2형 당뇨병의 예방, 진행 감속, 지연 또는 치료 방법,
    - 적합한 치료 효과에 필요한 통상적인 항당뇨병 약제의 용량 감소를 달성하는 방법,
    - 통상적인 항당뇨병 약제와 관련된 부작용 위험의 감소 방법, 및/또는
    - 인슐린 민감성의 유지 및/또는 개선, 및/또는 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 저항의 치료 또는 예방 방법
    중의 하나 이상에 사용하기 위한, 병용물.
11. 체중 및/또는 체지방 증가의 예방 또는 초기 체중 감소 치료 이후, 감소된 체중 및/또는 체지방의 조절, 안정화 또는 유지에 사용하기 위한, 바람직하게는 리나글립틴인, DPP-4 억제제.
12. 제11항에 있어서, 체중 및/또는 체지방 증가의 예방, 또는 초기 체중 감소 치료 이후, 감소된 체중 및/또는 체지방의 조절, 안정화 또는 유지에 사용하기 위한, 바람직하게는 리나글립틴인, DPP-4 억제제로서,
    상기 체중 감소 치료가, 식이, 운동, 및/또는 시부트라민, 테트라하이드로립스타틴(오를리스타트), 알리자임(세틸리스타트), 칸나비노이드 수용체 1 길항제(예: 리모나반트), MC4 수용체 효능제, NPY2 길항제(예: 발네페리트), 5HT2c 수용체 효능제(예: 로르카세린), 그렐린 길항제, Pyy 3-36, 렙틴, DGAT-1 억제제, 노르아드레날린-도파민-5HT 재흡수 억제제(예: 테소펜신), 부프로피온/날트렉손, 부프로피온/조니사미드, 토피라메이트/펜테르민 및 프람린티드/메트레렙틴으로부터 선택된 항비만제 또는 체중 감소제를 사용한 치료로부터 선택되는, DPP-4 억제제.
13. 제11항에 있어서, 체중 및/또는 체지방 증가의 예방, 또는 초기 체중 감소 치료 이후, 감소된 체중 및/또는 체지방의 조절, 안정화 또는 유지에 사용하기 위한, 바람직하게는 리나글립틴인, DPP-4 억제제로서,
    상기 체중 감소 치료가, 식이, 운동, 및/또는 GLP-1 수용체 효능제를 사용한 치료로부터 선택되는, DPP-4 억제제.
14. 제13항에 있어서, 체중 및/또는 체지방 증가의 예방, 또는 초기 체중 감소 치료 이후, 감소된 체중 및/또는 체지방의 조절, 안정화 또는 유지에 사용하기 위한, 바람직하게는 리나글립틴인, DPP-4 억제제로서,
    상기 치료가 엑세나티드, 엑세나티드 LAR, 리라글루티드, 타스포글루티드, 세마글루티드, 알비글루티드, 릭시세나티드 및 둘라글루티드로부터 선택된 GLP-1 수용체 효능제를 사용하는, DPP-4 억제제.
15. 체중 및/또는 체지방 증가의 예방, 또는 엑세나티드, 엑세나티드 LAR, 리라글루티드, 타스포글루티드, 세마글루티드, 알비글루티드, 릭시세나티드 및 둘라글루티드로부터 선택된 GLP-1 수용체 효능제를 사용한 치료의 중단 이후, 감소된 체중 및/또는 체지방의 조절, 안정화 또는 유지에 사용하기 위한, 바람직하게는 리나글립틴인, DPP-4 억제제.
16. 2형 당뇨병, 비만 또는 이들 둘 다의 치료 방법에 사용하기 위한, 바람직하게는 리나글립틴인, DPP-4 억제제로서,
    상기 방법이 DPP-4 억제제와, 엑세나티드, 엑세나티드 LAR, 리라글루티드, 타스포글루티드, 세마글루티드, 알비글루티드, 릭시세나티드 및 둘라글루티드로부터 선택된 GLP-1 수용체 효능제의 투여(예를 들면, 개별, 순차 또는 동시 투여)를 포함하는, DPP-4 억제제.
17. 2형 당뇨병, 비만 또는 이들 둘 다의 치료 방법에 사용하기 위한, 엑세나티드, 엑세나티드 LAR, 리라글루티드, 타스포글루티드, 세마글루티드, 알비글루티드, 릭시세나티드 및 둘라글루티드로부터 선택된 GLP-1 수용체 효능제로서,
    상기 방법이 GLP-1 수용체 효능제와, 바람직하게는 리나글립틴인, DPP-4 억제제의 투여(예를 들면, 개별, 순차 또는 동시 투여)를 포함하는, GLP-1 수용체 효능제.
18. 특히 당뇨병을 앓거나 앓지 않는 비만 환자에서, 체중 감소 치료의 중단 이후 체중 및/또는 체지방이 증가되어 되돌아가는 것을 감쇠 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한, 바람직하게는 리나글립틴인, DPP-4 억제제로서,
    상기 방법이 상기 체중 감소 치료에 후속하여 상기 DPP-4 억제제를 임의로 하나 이상의 기타 치료제와 병용하여 투여함을 포함하는, DPP-4 억제제.
19. 제18항에 따르는 방법에 사용하기 위한, 바람직하게는 리나글립틴인, DPP-4 억제제로서,
    상기 체중 감소 치료가 식이, 운동, 및/또는 GLP-1 수용체 효능제, 리파제 억제제, 예를 들면, 테트라하이드로립스타틴(오를리스타트), 알리자임(세틸리스타트), 칸나비노이드 수용체 1 길항제, MC4 수용체 효능제, NPY2 길항제(예: 발네페리트), 5HT2c 수용체 효능제(예: 로르카세린), 그렐린 길항제, Pyy 3-36, 렙틴, DGAT-1 억제제, 노르아드레날린-도파민-5HT 재흡수 억제제(예: 테소펜신), 부프로피온/날트렉손(Contrave), 부프로피온/조니사미드(Empatic), 토피라메이트/펜테르민(Qnexa), 프람린티드/메트레렙틴, MCH 길항제, CCK 억제제, FAS 억제제, ACC 억제제, SCD 억제제, β3 아드레날린 수용체 효능제, MTP 억제제 및 아밀린 또는 아밀린 유사체(예: 다바린티드 또는 프람린티드)로부터 선택된 항비만제 또는 체중 감소제를 사용한 치료로부터 선택되는, DPP-4 억제제.
20. 특히 당뇨병을 앓거나 앓지 않는 비만 환자에서, 예를 들면, 엑세나티드, 엑세나티드 LAR, 리라글루티드, 타스포글루티드, 세마글루티드, 알비글루티드, 릭시세나티드 및 둘라글루티드로부터 선택된 GLP-1 수용체 효능제를 사용한 치료의 중단 이후 체중 및/또는 체지방이 증가되어 되돌아가는 것을 감쇠 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한, 바람직하게는 리나글립틴인, DPP-4 억제제로서,
    상기 방법이 상기 GLP-1 수용체 효능제를 사용한 치료에 후속하여 상기 DPP-4 억제제를 임의로 하나 이상의 기타 치료제와 병용하여 투여함을 포함하는, DPP-4 억제제.
21. 지방 축적을 통해 활발하게 살이 찌고 있고/있거나 체중이 증가하는 상태인 피검체에서 체중 및/또는 체지방 증가의 감소, 감소 유지 또는 증가의 지연에 사용하기 위한, 바람직하게는 리나글립틴인, DPP-4 억제제.
22. 특히 주사 또는 주입, 예를 들면, 피부를 통하여 찌르는 니들 또는 시린지에 의한 주사, 예를 들면, GLP-1 수용체 효능제의 피하 주사와 관련된 또는 이에 의하여 유도된 피부 괴사 위험의 치료, 예방 또는 감소에 사용하기 위한, 바람직하게는 리나글립틴인, DPP-4 억제제.
23. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 특히 당뇨병을 앓거나 앓지 않는 과체중 또는 비만 환자의 유효한 치료에 필요한 상기 GLP-1 수용체 효능제의 용량 감소를 달성하는데 사용하기 위한, 병용물.
    

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