EA012442B1 - Пегилированные соединения glp-1 - Google Patents

Пегилированные соединения glp-1 Download PDF

Info

Publication number
EA012442B1
EA012442B1 EA200702487A EA200702487A EA012442B1 EA 012442 B1 EA012442 B1 EA 012442B1 EA 200702487 A EA200702487 A EA 200702487A EA 200702487 A EA200702487 A EA 200702487A EA 012442 B1 EA012442 B1 EA 012442B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
haa
pegylated
xaa
compounds
cpp
Prior art date
Application number
EA200702487A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200702487A1 (ru
Inventor
Вольфганг Гласнер
Джон Филип Майер
Рон Ли Джуниор Милликан
Эндрю Марк Вик
Ляньшань Чжан
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA200702487A1 publication Critical patent/EA200702487A1/ru
Publication of EA012442B1 publication Critical patent/EA012442B1/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K14/00Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575Hormones
    • C07K14/605Glucagons
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04Anorexiants; Antiobesity agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polyethers (AREA)

Abstract

Изобретение предоставляет соединения GLP-1, связанные с двумя молекулами полиэтиленгликоля или его производного, имеющие результатом биологически активный пептид с удлиненным периодом полувыведения и более медленным клиренсом по сравнению с непегилированным пептидом. Эти пегилированные соединения и составы GLP-1 пригодны для лечения состояний или расстройств, на которые оказывает благоприятное действие понижение глюкозы крови, уменьшение потребления пищи, уменьшение желудочного или кишечного опорожнения, увеличение популяции бета (β) клеток или снижение желудочной или кишечной перистальтики.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к полиэтиленгликоль (РЕО)-модифицированным соединениям глюкагон-подобного пептида-1 (ОЬР-1) и относится к композициям и способам, пригодным для лечения состояний или расстройств, на которые оказывает благоприятное действие понижение глюкозы крови, уменьшение потребления пищи, уменьшение желудочного или кишечного опорожнения, увеличение количества и/или функции бета (β) клеток, и/или ингибирование апоптоза β-клеток или снижение желудочной или кишечной перистальтики.
Уровень техники
ОЬР-1 индуцирует многочисленные биологические эффекты, такие как стимулирование секреции инсулина, ингибирование секреции глюкагона, ингибирование желудочного опорожнения, ингибирование желудочной перистальтики или кишечной перистальтики, усиление утилизации глюкозы и стимулирование потери веса. Более того, ОЬР-1 может действовать для предотвращения истощения панкреатических β-клеток, которое происходит при прогрессировании инсулиннезависимого сахарного диабета (ΝΙΌΌΜ). Существенной особенностью ОЬР-1 является его способность стимулировать секрецию инсулина без ассоциированного риска гипогликемии. ОЬР-1 индуцирует секрецию инсулина, только когда повышены уровни глюкозы, в отличие от других способов лечения, которые действуют с помощью увеличения экспрессии инсулина независимо от того, повышены ли уровни глюкозы.
Пригодность терапии, затрагивающей пептиды ОЬР-1, была ограничена тем фактом, что ОЬР-1 (1-37) является низкоактивным, а два природных усеченных пептида, ОЬР-1 (7-37) ОН и ОЬР-1 (7-36) ΝΗ2, быстро выводятся ίη νίνο и имеют чрезвычайно короткие периоды полувыведения ίη νίνο. Известно, что эндогенно вырабатываемая дипептидил пептидаза IV (ЛРР-ГУ) инактивирует циркулирующие пептиды ОЬР-1 с помощью удаления Ν-терминальных остатков гистидина и аланина и является главной причиной короткого периода полувыведения ίη νίνο.
В то время как в результате различных подходов получены соединения ОЬР-1 с более длинным периодом полувыведения или большей эффективностью, чем у нативного ОЬР-1, необходимы дополнительные соединения, чтобы дополнительно уменьшить клиренс и увеличить период полувыведения, таким образом оптимизируя способность ОЬР-1 быть пригодным в качестве лекарственного средства, которое можно вводить минимальное количество раз в течение длительного периода времени. Международные заявки № РСТ/И82004/006082 и РСТ/Ь82000/11814 описывают ковалентное присоединение одной или более молекул РЕО к различным соединениям ОЬР-1 и эксендина. Эти соединения могут иметь период полувыведения более 24 ч, предусматривая меньше введений пегилированного соединения ОЬР-1 для поддержания высокого уровня соединения в крови в течение длительного периода времени.
Дальнейшее исследование выявило проблему, заключающуюся в том, что во время длительного хранения возникает отделение РЕО от пегилированного соединения ОЬР-1 или эксендина. В результате свободный ОЬР-1 или пептид эксендин увеличивает инициальный пик концентрации профиля воздействия за пределы терапевтического окна. При этом имеется возможность увеличения побочных эффектов, таких как тошнота и рвота.
Настоящее изобретение стремится преодолеть проблемы, связанные с длительным хранением и возможностью отделения РЕО от пегилированного соединения ОЬР-1 или эксендина с помощью введения двух участков пегилирования в соединении ОЬР-1 или эксендина и затем пегилирования этих двух участков пегилирования одновременно. У этого подхода по крайней мере четыре преимущества. Во-первых, пегилирование соединений существенно повысит периоды полувыведения соединений ίη νίνο. Вовторых, пегилирование соединений замедлит скорость поглощения соединения и таким образом уменьшит начальный пик лекарственного препарата, который, как полагают, отвечает за побочные эффекты. В-третьих, линейные РЕО могут использоваться непосредственно для пегилирования и упростят процедуру синтеза. В-четвертых, тандемное пегилирование облегчит проблемы, связанные с длительным хранением и возможностью отделения РЕО от пегилированного соединения ОЬР-1 или эксендина путем уменьшения вероятности, что оба РЕО будут отделены от одной и той же молекулы ОЬР-1 или пептида эксендина.
Кроме того, введение двух участков пегилирования в соединение ОЬР-1 или эксендина в С-концевой области соединения и затем пегилирование этих двух участков пегилирования одновременно имеют результат пегилированного соединения, имеющего большую активность, чем те пегилированные соединения, в которых по крайней мере один из участков пегилирования находится не в С-концевой области пептида. Более того, присоединение линкера, включающего два участка пегилирования в С-концевой области соединения ОЬР-1 и затем пегилирование этих двух участков пегилирования одновременно приводит к получению пегилированных соединений ОЬР-1, имеющих большую активность, чем те пегилированные соединения, в которых участки пегилирования присоединены в С-концевой области соединения ОЬР-1 без линкера.
Такие пегилированные соединения ОЬР-1 могут терапевтически использоваться для лечения субъектов с расстройствами, включающими диабет, тучность, нарушения желудочной и/или кишечной перистальтики, дефицит бета (β) клеток (например, недостаточность или нефункционирующие β-клетки) и
- 1 012442 нарушения желудочного и/или кишечного опорожнения, но не ограничены этим, с особым преимуществом, состоящим в том, что пегилированные соединения ОГР-1 изобретения требуют меньшего количества доз в течение периода 24 ч, увеличивая и удобство для субъекта, нуждающегося в такой терапии, и вероятность согласия субъекта с условиями дозирования.
Сущность изобретения
Описанное здесь изобретение предоставляет соединения ОЬР-1, ковалентно связанные с двумя молекулами полиэтиленгликоля (РЕО) или его производным, где каждый РЕО присоединен к остатку цистеина, что имеет результатом пегилированные соединения ОЕР-1 с элиминационным периодом полувыведения по крайней мере 1 ч, или по крайней мере 3, 5, 7, 10, 15, 20 ч, или по крайней мере 24 ч. Пегилированные соединения ОЕР-1 настоящего изобретения имеют значение клиренса 200 мл/ч/кг или меньше, или 180, 150, 120, 100, 80, 60 мл/ч/кг или меньше, или меньше чем 50, 40 или 20 мл/ч/кг.
Пегилированные соединения ОЕР-1 настоящего изобретения включают аминокислотную последовательность формулы
Н1з-Хаа8-С1и-С1у-ТЬг-РНе-ТЪг-Зег-Азр-Уа1-Зег-Зег-Туг-Ъеи-С1иХаа22-С1п-А1а-А1а-Ьуз-С1и-РЬе-11е-А1а-Тгр-Ъеи-Хаазз-Ъуз-(31у-С1уРго-Зег-Зег-С1у-А1а-Рго-Рго-Рго-Суз45-Хаа4б
Формула I (ЗЕ<2 ΙΟ N0: 1) где Хаа8 является Э-А1а, О1у, Уа1, Ееи, 11е, 8ег или ТЬг;
Хаа22 является О1у, О1и, Азр или I .уз;
Хаа33 является Уа1 или 11е;
Хаа46 является Суз или Суз-\Н2:
одна молекула РЕО ковалентно присоединена к Суз45 и одна молекула РЕО ковалентно присоединена к Суз46 или Суз46-ХН2.
Предпочтительно для пегилированных соединений ОЕР-1 формулы I
Хаа8 является О1у или Уа1;
Хаа22 является О1у или О1и;
Хаа33 является Уа1 или 11е и
Хаа46 является Суз или Суз-\Н2.
Также предпочтительными являются пегилированные соединения ОЕР-1 формулы I, где
Хаа8 является Уа1;
Хаа22 является О1и;
Хаа33 является Уа1 или 11е и
Хаа46 является Суз или С’уз-\112.
Также предпочтительными являются пегилированные соединения ОЕР-1 формулы I, где
Хаа8 является Уа1;
Хаа22 является О1и;
Хаа33 является Уа1 и
Хаа46 является Суз.
Также предпочтительными являются пегилированные соединения ОЕР-1 формулы I, где
Хаа8 является Уа1;
Хаа22 является О1и;
Хаа33 является Уа1 и
Хаа46 является С’уз-\112.
Также предпочтительными являются пегилированные соединения ОЕР-1 формулы I, где
Хаа8 является Уа1;
Хаа22 является О1и;
Хаа33 является Не и
Хаа46 является Суз.
Также предпочтительными являются пегилированные соединения ОЕР-1 формулы I, где
Хаа8 является Уа1;
Хаа22 является О1и;
Хаа33 является Не и
Хаа46 является С’уз-\112.
Полиэтиленгликоль (РЕО) полимеры, используемые в изобретении, имеют молекулярные массы между 500 и 100000 Да, или между 5000 и 40000 Да, или между 20000 и 60000 Да, или между 20000 и 40000 Да, и могут быть линейными или разветвленными молекулами, и могут быть производными полиэтиленгликоля, как описано в данной области техники. Ковалентно связанная с соединениями ОЕР-1 молекула РЕО в настоящем изобретении не предполагается быть ограниченной определенным видом. Предпочтительно, чтобы РЕО являлся линейным метокси-РЕО-малеимидом с молекулярной массой 20 кДа. Более предпочтительно, чтобы РЕО являлся
- 2 012442
СНзО(СН2СН2О)п-(СН2)зННСО(СН2)2—N
О
Настоящее изобретение охватывает способ стимулирования рецептора СЕР-ί у субъекта, нуждающегося в такой стимуляции, где вышеуказанный способ включает стадию введения субъекту эффективного количества описанного здесь пегилированного соединения СЕР-ί. Субъекты, нуждающиеся в стимуляции рецептора СЕР-ί, включают субъектов с инсулиннезависимым сахарным диабетом, стрессиндуцированной гипергликемией, ожирением, расстройствами желудочной и/или кишечной перистальтики или опорожнения, включая, например, субъектов с синдромом раздраженной кишки, дефицитом β-клеток и функциональной диспепсией.
Подробное описание изобретения
Глюкагонподобный пептид-ί (СЕР-ί) является пептидом из 37 аминокислот, секретируемым Ь-клетками кишечника в ответ на прием пищи. Многочисленные аналоги и производные СЕР-ί были описаны в данной области техники. Настоящее изобретение описывает модификации соединений СЕР-ί, которые имеют результатом продленный элиминационный период полувыведения и/или сниженный клиренс. Включение остатков цистеина в специфические аминокислотные участки пептида предоставляют тиоловую группу, с которой полиэтиленгликоль (РЕС) или производное РЕС может быть ковалентно связано, имея результатом пегилированное соединение СЕР-ί.
Применяемый здесь термин соединение СЕР-ί включает нативный СЕР-ί, [СЕР-ί (7-37) ОН или СЕР-ί (7-36) ΝΗ2], аналоги СЕР-ί, производные СЕР-ί, биологически активные фрагменты СЕР-ί, удлиненный СЕР-ί или аналог или фрагмент удлиненного пептида СЕР-ί, аналоги эксендина-4 и производные эксендина-4.
Предпочтительно, чтобы аналог СЕР-ί имел последовательность аминокислот СЕР-ί (7-37) ОН или удлиненного пептида СЕР-ί так, чтобы ί, 2, 3, 4, 5 или 6 аминокислот отличались от аминокислоты в соответствующей позиции СЕР-ί (7-37) ОН или фрагмента СЕР-ί (7-37) ОН, или был модифицирован так, чтобы 0, ί, 2, 3, 4, 5 или 6 аминокислот отличались от аминокислоты в соответствующей позиции удлиненного пептида СЕР-ί.
Термин пегилированный, относящийся к соединению СЕР-ί настоящего изобретения, относится к соединению СЕР-ί, которое химически модифицировано с помощью ковалентного присоединения двух молекул полиэтиленгликоля или его производного. Кроме того, предполагается, что термин РЕС относится к полиэтиленгликолю или его производному, как известно в данной области техники (например, патенты США № 5445090; 590046ί; 5932462; 6436386; 6448369; 643025; 6448369; 6495659; 65ί5ί00 и 65ί449ί). Предпочтительно, чтобы в пегилированных соединениях СЕР-ί настоящего изобретения РЕС (или его производном) ковалентно присоединяли к двум внедренным остаткам цистеина в соединении СЕР-ί. Предпочтительно, чтобы два внедренных остатка цистеина в соединении СЕР-ί находились в позиции 45 и 46.
Термин инсулинотропная активность относится к способности стимулировать секрецию инсулина в ответ на повышенные уровни глюкозы, вызывая, таким образом, поглощение глюкозы клетками и уменьшение уровней глюкозы в плазме. Инсулинотропная активность может быть оценена с помощью способов, известных в данной области техники, включающих использование экспериментов ш νινο и анализов ιη νΐΐΓο, которые измеряют связывающую активность рецептора СЕР-ί или активацию рецептора, например анализы, использующие клетки панкреатического островка или клетки инсулиномы, как описано в ЕР 6ί9322 (СеКапб, е! а1.) и патенте США № 5ί207ί2 соответственно. Инсулинотропную активность у людей обычно измеряют с помощью измерения уровней инсулина или уровней С-пептида. В целях настоящего изобретения используется сигнальный анализ рецептора СЕР-ί ιη νΐΐΓο для определения, покажет ли пегилированное соединение СЕР-ί настоящего изобретения инсулинотропную активность ιη νινο. Инсулинотропная активность является активностью, которая может использоваться для демонстрации того, что пегилированное соединение СЕР-ί является биологически активным. Все иллюстрируемые пегилированные соединения СЕР-ί изобретения имеют инсулинотропную активность (пример 6).
Применяемый здесь термин эффективность ιη νΐΕο является мерой способности пептида активировать рецептор СЕР-ί в клеточном анализе. Эффективность ιη νΐΐΐΌ выражается как ЕС50, которая является эффективной концентрацией соединения, имеющей результатом 50% активность в эксперименте ответа на однократную дозу. В целях настоящего изобретения эффективность ιη νΐΐΓο определяют с использованием флюоресцентного анализа, в котором используют клетки НЕК-293, стабильно экспрессирующие человеческий рецептор СЕР-ί. Эти клетки НЕК-293 стабильно интегрируют вектор ДНК, имеющий сАМР-ответный элемент (СКЕ), запускающий экспрессию гена люциферазы. Взаимодействие соединения СЕР-ί или пегилированного соединения СЕР-ί с рецептором инициирует сигнал, который приводит к активации сАМР-ответного элемента и последующей экспрессии люциферазы. Значения ЕС50 для пегилированных соединений СЕР-ί, перечисленных в примере 3, определяли с использованием люциферазного анализа, описанного выше. Относительные значения эффективности ιη νΐΐΐΌ могут быть
- 3 012442 установлены с помощью использования Уа1§-СЬР-1 (7-37) ОН или нативного ОЬР-1 в качестве контроля, присваивая контролю референсное значение 100%.
Термин период полувыведения из плазмы относится ко времени, в течение которого половина соответствующих молекул циркулируют в плазме до их выведения. Используемым в качестве альтернативы термином является элиминационный период полувыведения. Термин удлиненный или более длинный, используемый в контексте периода полувыведения из плазмы или элиминационного периода полувыведения, показывает, что есть статистически существенное увеличение периода полувыведения пегилированного соединения ОЬР-1 относительно такового у эталонной молекулы (например, непегилированной формы пептида или нативного пептида), определенного при аналогичных условиях. Предпочтительно, чтобы пегилированное соединение ОЬР-1 настоящего изобретения имело элиминационный период полувыведения по крайней мере 1 ч, более предпочтительно по крайней мере 3, 5, 7, 10, 15, 20 ч и наиболее предпочтительно по крайней мере 24 ч. Период полувыведения, представленный здесь в примерах 4 и 5, является элиминационным периодом полувыведения; это то, что соответствует терминальной прямо пропорциональной величине элиминации. Специалисты в данной области техники определяют, что период полувыведения является производным параметром, который изменяется в зависимости и от клиренса, и от объема распределения.
Клиренс является показателем способности тела элиминировать лекарственный препарат. Ожидалось бы увеличение периода полувыведения при уменьшении клиренса вследствие, например, модификаций лекарственного препарата. Однако эта взаимная связь точна только тогда, когда нет изменения в объеме распределения. Полезная приблизительная взаимосвязь между терминальным прямо пропорциональным периодом полувыведения (11/2), клиренсом (С) и объемом распределения (V) выражается с помощью уравнения 1|/2~0.693 (ν/С). Клиренс показывает не количество выводимого лекарственного препарата, а скорее объем биологической жидкости, такой как кровь или плазма, которая должна была бы полностью освобождена от лекарственного препарата, чтобы составить элиминацию. Клиренс выражается как объем в единицу времени. Пегилированные соединения ОЬР-1 настоящего изобретения имеют значение клиренса 200 мл/ч/кг или меньше, или 180, 150, 120, 100, 80, 60 мл/ч/кг или меньше, или 50, 40 или 20 мл/ч/кг или меньше (пример 4 и 5).
В настоящем изобретении аминокислоту Сук включили в положения 45 и 46 соединений ОЬР-1. Получающуюся молекулу пегилировали по аминокислотам Сук, имея результатом модифицированную молекулу, которая сохраняет всю или часть биологической активности, имея более длинный период полувыведения, чем немодифицированная молекула или нативная молекула.
Соединения ОЬР-1 для использования в настоящем изобретении могут быть получены с использованием стандартных способов жидкофазных или твердофазных методов пептидного синтеза.
Как только соединение ОЬР-1 готовят и очищают, его пегилируют с помощью ковалентно присоединененных к соединению ОЬР-1 двух молекул РЕО. В данной области техники описано широкое разнообразие способов для ковалентного сопряжения РЕО и пептидов (для обзора см. статью РоЬеПк М. с1 а1. Лбмапсеб Эгид ОеПмегу Ρανίανκ. 54:459-476, 2002). Пегилирование пептидов на углеродном конце может быть выполнено с помощью ферментативного сцепления с использованием рекомбинантного пептида ОЬР-1 в качестве предшественника или альтернативных способов, известных и описанных в данной области техники (например, патент США № 4343898 или 1п1егпа1юпа1 1оигпа1 οί Рерйбе & Рго1ет Векеагсй. 43:121-38, 1994). Один способ получения пегилированных соединений ОЬР-1 настоящего изобретения предполагает использование РЕО-малеимида для непосредственного присоединения РЕО к тиоловой группе пептида. Внедрение тиоловой функциональной группы может быть достигнуто с помощью добавления или вставления остатка Сук на пептид или в него в позициях, описанных выше. Тиоловая функциональная группа также может быть внедрена в боковую цепь пептида (например, ацилирование лизина ε-аминогруппы тиолсодержащей кислоты). Способ пегилирования настоящего изобретения использует реакцию Майкла для формирования устойчивого тиоэфирного линкера. Реакция является очень специфической и идет при мягких условиях в присутствии других функциональных групп. РЕО-малеимид использовали в качестве реактивного полимера для приготовления строго определенных биологически активных сопряжений РЕО-белка. Предпочтительно, чтобы в процедуре использовали молярный избыток тиолсодержащего соединения ОЬР-1 относительно малеимида РЕО для ведения реакции к завершению. Реакции предпочтительно выполняют при рН между 4,0 и 9,0 при комнатной температуре в течение от 1 до 40 ч. Избыток непегилированного тиолсодержащего пептида легко отделяют от пегилированного продукта с помощью традиционных способов сепарации. Типовые условия, требуемые для пегилирования соединений ОЬР-1, сформулированы в примере 1 и 2. Пегилирование цистеина может быть выполнено с использованием РЕО-малеимида или раздвоенного РЕО-малеимида. Предпочтительным РЕО является линейный метокси-РЕС-малеимид с молекулярной массой 20 кДа.
РЕО в его типичной форме является линейным полимером с терминальными гидроксильными группами и имеет формулу НО-СН2СН2-(СН2СН2О)П-СН2СН2-ОН, где п составляет от приблизительно 8 до приблизительно 4000. Терминальный водород может быть заменен защитной группой, такой как алкильная или арильная группа. Предпочтительно, чтобы РЕО имел по крайней мере одну гидроксигруппу,
- 4 012442 более предпочтительно, чтобы она являлась терминальной гидроксигруппой. Эта та самая гидроксигруппа, которую предпочтительно активируют для проведения реакции с пептидом. Есть много форм РЕС, пригодных для настоящего изобретения. В данной области техники существуют многочисленные производные РЕС, являющиеся подходящими для использования в изобретении (например, патенты США № 5445090; 5900461; 5932462; 6436386; 6448369; 6437025; 6448369; 6495659; 6515100 и 6514491 и ΖαΐίρδΕν. δ. Вюсоищда1е Сйеш. 6:150-165, 1995). Молекула РЕС, ковалентно связанная с соединениями СЬР-1 в настоящем изобретении, не предполагается быть ограниченной определенным видом. Молекулярная масса РЕС составляет предпочтительно от 500 до 100000 Да, и более предпочтительно от 20000 до 60000 Да, и наиболее предпочтительно от 20000 до 40000 Да. РЕС может быть линейным или разветвленным.
Пегилированные соединения СЬР-1 настоящего изобретения имеют биологическую активность ίη νίΐΓΟ, которая составляет по крайней мере 0,5% таковой у нативного СЬР-1 или Уа18-СЬР-1 (7-37) ОН. Пегилированные соединения СЬР-1 настоящего изобретения имеют биологическую активность ίη νίΐΓΟ, которая составляет по крайней мере 1% таковой у нативного СЬР-1 или Уа18-СЬР-1 (7-37) ОН. Пегилированные соединения СЬР-1 настоящего изобретения имеют биологическую активность ίη νίίτο, которая составляет по крайней мере 3% таковой у нативного СЬР-1 или Уа18-СЬР-1 (7-37) ОН. Такая биологическая активность может быть определена с помощью анализа эффективности ίη νίίτο, как описано здесь (пример 3), или с помощью других анализов СЬР-1, известных в данной области техники. Хотя некоторые пегилированные соединения СЬР-1 изобретения могут иметь биологическую активность ниже таковой у нативного СЬР-1 или Уа18-СЬР-1 (7-37) ОН, измеренной в специфическом анализе; это уменьшение активности компенсируется с помощью удлиненного периода полувыведения соединения и/или более низкого значения клиренса.
Введение пегилированных соединений СЬР-1 может производить врач, компетентный в данной области, посредством любого способа введения, эффективность которого известна. Одним таким способом является периферический парентеральный. Парентеральное введение обычно понимается в медицинской литературе как инъекция лекарственной формы в тело с помощью стерильного шприца или некоторого другого механического устройства, такого как инфузионный насос. Периферические парентеральные способы введения могут включать внутривенный, внутримышечный, подкожный и интраперитонеальный пути введения. Пегилированные соединения СЬР-1 настоящего изобретения также можно вводить с помощью перорального, ректального, назального способа введения или способа введения через нижние дыхательные пути, которые являются непарентеральными способами введения. Из этих непарентеральных способов введения предпочтительными являются способ введения через нижние дыхательные пути и пероральный способ введения.
Пегилированные соединения СЬР-1 настоящего изобретения могут использоваться для лечения широкого спектра заболеваний и состояний. Пегилированные соединения СЬР-1 настоящего изобретения, прежде всего, проявляют свои биологические эффекты при воздействии на рецептор, называемый рецептор СЬР-1. Субъекты с заболеваниями и/или состояниями, которые благоприятно реагируют на стимуляцию рецептора СЬР-1 или на введение соединений СЬР-1, могут поэтому лечиться пегилированными соединениями СЬР-1 настоящего изобретения. Говорят, что эти субъекты нуждаются в лечении соединениями СЬР-1 или нуждаются в стимуляции рецептора СЬР-1. Сюда включены субъекты с инсулиннезависимым сахарным диабетом, инсулинзависимым сахарным диабетом, инсультом (\УО 00/16797), инфарктом миокарда (\УО 98/08531), ожирением (\УО 98/19698), катаболическими изменениями после хирургического вмешательства (патент США № 6006753), функциональной диспепсией и синдромом раздраженной кишки (\УО 99/64060). Также сюда включены субъекты, требующие профилактического лечения соединением СЬР-1, например субъекты с риском развития инсулиннезависимого сахарного диабета (\УО 00/07617). Субъекты с нарушенной толерантностью к глюкозе или нарушенной гликемией натощак, субъекты, масса тела которых составляет приблизительно на 25% больше нормальной массы тела для данного роста и телосложения субъекта, субъекты с частичной панкреатэктомией, субъекты, имеющие одного или более родителей с инсулиннезависимым сахарным диабетом, субъекты, перенесшие гестационный диабет, и субъекты, перенесшие острый или хронический панкреатит, имеют риск развития инсулиннезависимого сахарного диабета.
Эффективное количество пегилированных соединений СЬР-1, описанное здесь, является количеством, которое приводит к желательному терапевтическому и/или профилактическому эффекту, не вызывая недопустимых побочных эффектов при введении субъекту, нуждающемуся в стимуляции рецептора СЬР-1.
Желательный терапевтический эффект включает одно или более из следующего:
1) улучшение симптома(ов), связанного с заболеванием или состоянием;
2) отсрочка начала симптомов, связанных с заболеванием или состоянием;
3) увеличенная продолжительность жизни по сравнению с отсутствием лечения и
4) лучшее качество жизни по сравнению с отсутствием лечения.
Например, эффективное количество пегилированного соединения СЬР-1 для лечения диабета является количеством, которое имело бы результатом больший контроль концентрации глюкозы крови,
- 5 012442 чем при отсутствии лечения, таким образом приводя к отсрочке начала диабетических осложнений, таких как ретинопатия, нейропатия или заболевание почек. Эффективное количество пегилированного соединения ОЬР-1 для предотвращения диабета является количеством, которое задержало бы, по сравнению с отсутствием лечения, начало повышений уровней глюкозы крови, которые требуют лечения антигипергликемическими лекарственными препаратами, такими как сульфонилмочевина, тиазолидинедион, метформин, инсулин и/или бисгуанидин. Как правило, пегилированные соединения ОЬР-1 настоящего изобретения вводят так, что уровни в плазме находятся в пределах диапазона от приблизительно 5 до приблизительно 200 пмоль/л. Оптимальные уровни в плазме для Уа18-ОЬР-1 (7-37) ОН установлены в пределах между 30 и приблизительно 200 пмоль/л.
Доза пегилированного соединения ОЬР-1, эффективная для нормализации глюкозы крови пациента, будет зависеть от множества факторов, в которые включены без ограничения пол субъекта, вес и возраст, серьезность неспособности регулировать глюкозу крови, путь введения и биодоступность, фармакокинетический профиль пегилированного соединения ОЬР-1, эффективность и композиция. Типичный диапазон доз для пегилированных соединений ОЬР-1 настоящего изобретения варьирует от приблизительно 0,01 до приблизительно 1000 мг/день для взрослого. Предпочтительно, чтобы дозировка варьировалась от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг/день, более предпочтительно от приблизительно 1,0 до приблизительно 10 мг/день.
Предпочтительно, чтобы пегилированные соединения ОЬР-1 настоящего изобретения вводили или один раз каждые две недели, или один раз в неделю. В зависимости от заболевания, подвергаемого лечению, может быть необходимо вводить пегилированные соединения ОЬР-1 более часто, например от двух до трех раз в неделю.
Субъект является млекопитающим, предпочтительно человеком, но также может быть животными, например домашними животными (например, собаками, кошками и т.п.), сельскохозяйственными животными (например, коровами, овцами, свиньями, лошадьми и т.п.) и лабораторными животными (например, крысами, мышами, морскими свинками и т.п.).
Пептиды, используемые для производства пегилированных соединений ОЬР-1 настоящего изобретения, могут быть приготовлены с использованием стандартных способов жидкофазных или твердофазных методов пептидного синтеза.
Изобретение иллюстрировано с помощью следующих примеров, которые не предполагаются быть ограничивающими.
Примеры
Пример 1. Пегилирование родственных ОЬР-1 аналогов.
Реакции пегилирования проводят при условиях, которые допускают формирование тиоэфирной связи. В частности, рН-раствор варьирует от приблизительно 4 до 9, и диапазон концентраций тиолсодержащего пептида варьирует от 1 до 10 молярных избытков концентрации метокси-РЕО2-МЛЬ. Реакции пегилирования обычно проводят при комнатной температуре. Пегилированный пептид ОЬР-1 затем изолируют с использованием обратнофазовой ионообменной хроматографии НРЬС или эксклюзионной хроматографии (8ЕС). Пегилированные аналоги ОЬР-1 характеризуют с использованием аналитических КР-НРЬС, НРЬС-8ЕС, δΌδ-РАОЕ и/или масс-спектрометра МАЬЭ1.
Тиолсодержащие пептиды ОЬР-1 реагируют с полиэтиленгликоль-малеимидом (РЕО-малеимид) для создания производных с ковалентно присоединенным с помощью тиоэфирной связи РЕО. Например, соединение ОЬР-1 длиной 46 аа; 7,5 мг, 1,8 мкмоль растворяют в 2 мл 200 ммоль фосфатного буфера, содержащего 20 ммоль ЕЭТА. рН 7,4. Раствор затем очищают аргоном. К этому раствору добавляют 40 мг метокси-РЕО-МАЬ, линейный или раздвоенный РЕО-малеимид (811саг\са1сг Ро1утег5, 1пс., Нци15уШе, А1аЬата) (соотношение РЕО к пептиду 0,55:1 моль/моль). Реакция выполняется в течение 2 ч. Затем 25 мг пегилированного пептида очищают с помощью КР-НРЬС, характеризуют с помощью эксклюзионной НРЬС и тестируют на активность ίη νίίτο.
Пример 2. Реакция 2x20 кДа-РЕО-малеимида с аналогами ОЬР.
Аналоги ОЬР-1 выборочно пегилируют на внедренных остатках цистеина, используя малеимидактивированные линейные 20 кДа-тРЕО (ΝΌΡ, 1ис.). Для реакции пегилирования пептид, который пегилируют, растворяют в 100 ммоль ЫН4Ас буфера, содержащего 10 ммоль ЕЭТА при рН 6,8 и добавлении большой части 20 кДа-тРЕО в 1,25-кратном молярном избытке. Реакция предусматривает размешивание при комнатной температуре в течение от 1 до 4 ч и использование катионообменной хроматографии 8Р-8ерйаго5е для отделения пегилированного соединения от свободного РЕО и свободного пептида. Конъюгат обессоливают с помощью КР-НРЬС и лиофилизируют.
Пример 3. Анализ активности ίη νίίτο.
Клетки НЕК-293, стабильно экспрессирующие человеческий рецептор ОЬР-1 с использованием СКЕ-люциферазной системы, засеивают по принципу 30000 клеток/лунка/80 мкл среды ЭМЕМ Р12 с низким содержанием сыворотки в 96-луночные планшеты. На следующий день после засеивания 20 мкл определенных количеств тестового белка, растворенного в 0,5% В8А, смешивают и инкубируют с клетками в течение 5 ч. Как правило, 10 растворений, содержащих от 0,001 до 10 нмоль готовят для тестовых соединений ОЬР-1, 0,0003 и 3 нмоль готовят для стандарта Уа18-ОЬР-1 (7-37) ОН перед добавлением к
- 6 012442 клеткам для создания кривой дозовой зависимости, по которой определяют значения ЕС50. После инкубации 100 мкл реактива люциферазы добавляют непосредственно в каждый планшет и осторожно смешивают в течение 2 мин. Планшеты помещают в люминометр Тп-1их и вычисляют световой выход, получающийся в результате экспрессии люциферазы. Среднее значение ЕС50 для пегилированного соединения ОГР-1 формулы I, где Хаа8 является Уа1; Хаа22 является О1и; Хаа33 является 11е и Хаа46 является Су8-УН2, составляет 0,36+0,04 нмоль.
Пример 4. Фармакокинетический анализ дериватизованного пептида ОЬР-1.
Пегилированное соединение ОЬР-1 формулы I, где Хаа8 является Уа1; Хаа22 является О1и; Хаа33 является 11е и Хаа46 является Су8-ХН2, вводят с помощью внутривенного (в/в) или подкожного (п/к) способов введения в дозе 0,1 мг/кг самцам крыс 8Ό. У животных (3 крысы на группу) забирают кровь в разное время между 0 и 192 ч после введения дозы. Из каждого образца забирают плазму и анализируют с помощью Ν-терминального специфического радиоиммунного анализа. Фармакокинетические параметры вычисляют с использованием модель-независимых (некомпартментных) методов (^ιπΝοπ1ιπ Рго). В/в введенный пегилированный аналог ОЬР-1 имеет элиминационный период полувыведения приблизительно 1,2 дня, в то время как п/к введенный пегилированный аналог ОЬР-1 имеет элиминационный период полувыведения приблизительно 1,1 дня. С в/в или п/к введением 0,1 мг/кг не связаны никакие неблагоприятные клинические наблюдения. У соединения наблюдаются длительный элиминационный период полувыведения, медленный клиренс и подкожная биодоступность (приблизительно 30%). Наглядные данные представлены в табл. 1.
Таблица 1
Средние (+8Ό) значения фармакокинетического параметра для пегилированного соединения ОЬР-1 формулы I, где Хаа8 является Уа1; Хаа22 является О1и; Хаа33 является 11е и Хаа46 является Суз-ΝΗ^ после внутривенного или подкожного введения 0,1 мг/кг самцам крыс 8Ό
Способ С а ттах ь Аис0_у: гр б т 7/2 СЬ/Ге νΒ3/Γ'
введения (нг/мл) (ч) (нг*ч/мл) (ч) (мл/ч/кг) (мл/кг)
В/в 2020 0,08 52292 25, 8 1,9 54
(235) (0,00) (4546) (2,2) (0,2) (2,5)
П/к(3 ϋ) 191 24,0 15423 28,3 6, 5 268
(31) (0,0) (2821) (0,8) (1,2) (56)
а Максимальная наблюдаемая концентрация в плазме.
ь Время максимальной наблюдаемой концентрации в плазме.
сОбласть под кривой зависимости концентрация в плазме-время, измеренная от 0 до последнего отмеченного пункта.
а Элиминационный период полувыведения.
е Общий клиренс тела как функция биодоступности.
Г Объем распределения как функция биодоступности.
Когда Уа18-ОЬР (7-37) ОН подобным образом вводят в/в 344 крысам Р18сйег в дозе 10 мкг/кг, получают глубоко различные значения клиренса и элиминационного периода полувыведения:
клиренс: 1449 мл/ч/кг;
11/2: 0,05 ч.
Пример 5. Фармакокинетический анализ дериватизованного пептида ОЬР-1.
Пегилированное соединение ОЬР-1 формулы I, где Хаа8 является Уа1; Хаа22 является О1и; Хаа33 является 11е и Хаа46 является Су8-ЫП2, вводят с помощью подкожного (п/к) способа введения в дозе 0,01 мг/кг самцам яванского макака. У животных забирают кровь в разное время между 0 и 168 ч после введения дозы. Из каждого образца забирают сыворотку и анализируют с помощью Ν-терминального специфического радиоиммунного анализа. Фармакокинетические параметры вычисляют с использованием модель-независимых методов (^ίπΝοπ1ίπ Рго). Наглядные данные представлены в табл. 2.
- 7 012442
Таблица 2 Средние (±8Ό) значения фармакокинетического параметра для пегилированного соединения СЬР-1 формулы I, где Хаа8 является Уа1; Хаа22 является С1и; Хаа33 является 11е и Хаак, является С\ж-\112, после подкожного введения 0,01 мг/кг самцам яванского макака
Животное ттах ь Аис0_1азр' Τι/:0 СЪ/Е° Уах?
# (н г/мл) (ч) (нг*ч/мл) (Ч) (мл/ч/кг) (мл/кг)
Среднее 69,49 48 7464,78 75, 69 1,06 117,15
17,07 0 1612,03 11,67 0,26 4 4,89
8О=стандартное отклонение.
а Максимальная наблюдаемая сывороточная концентрация.
ь Время максимальной наблюдаемой сывороточной концентрации.
с Область под кривой зависимости сывороточная концентрация-время, измеренная от 0 до последнего отмеченного пункта.
а Оценка элиминационного периода полувыведения.
е Общий клиренс тела как функция биодоступности.
г Объем распределения в стационарном состоянии как функция биодоступности.
Пример 6. Фармакодинамический анализ дериватизованного пептида СЬР-1.
Пегилированное соединение СЬР-1 формулы I, где Хаа8 является Уа1; Хаа22 является С1и; Хаа33 является 11е и Хаа46 является С\ж-\Н2, вводят с помощью подкожного (п/к) способа введения в дозе 0,01 мг/кг самцам яванского макака. Ступенчатую внутривенную инфузию глюкозы проводят непосредственно после п/к введения индифферентного контрольного вещества (физиологический раствор с фосфатным буфером) и спустя 1, 5, и 7 дней после п/к введения 0,01 мг/кг пегилированного аналога СТР-1. Процедуры ступенчатой внутривенной инфузии глюкозы проводят седатированным обезьянам после 16-часового голодания. Образцы крови берут за 10 мин до начала инфузии глюкозы и непосредственно перед началом инфузии глюкозы для определения исходного уровня. Затем инициируют ступенчатую инфузию глюкозы (20% декстроза) величиной 10 мг/кг/мин в течение 20 мин, с последующей инфузией 25 мг/кг/мин в течение дополнительных 20 мин. Образцы крови берут через 10-минутные интервалы в течение периода инфузии. Уровни инсулина определяют с помощью иммунохимического анализа. Инсулинотропная активность демонстрируется в течение по крайней мере 7 дней (относительно плацебо; р<0,0001) после одной п/к инъекции 0,01 мг/кг пегилированного аналога СЬР-1. Наглядные данные представлены в табл. 3.
Таблица 3
Средние (+8Ό) значения фармакодинамического параметра для пегилированного соединения СЬР-1 формулы I, где Хаа8 является Уа1; Хаа22 является С1и; Хаа33 является 11е и Хаа46 является С\®-\112 после подкожного введения 0,01 мг/кг самцам яванского макака. АИС инсулина
Группа АиС1аз1; (пкмоль*мин)
Индифферентное контрольное вещество Среднее 30 ЗЕ 14983 5789 2363
1 день 30 ЗЕ ΟΛΟίΟ «з ν и 10770 4397
5 день Среднее 27203
6507
ЗЕ 2657
7 день Среднее 3ϋ ЗЕ 28546 7685 3137
- 8 012442
Список последовательностей <110> ЕН 1л11у апб Сотрапу <120> Пегилированные соединения СЬР-1 <13 0> X-17063 <16Э> 1 <17Э> Ра1епНп уегвюп 3.3 <210> 1 <211> 40 <21 2> РЕТ <213> Искусственная <220>
<22 3> Синтезированный конструкт <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <22 3> Хаа в положении 2 является А1а, О1у, Уа1, Ьеи, Не, Зег, или ТЬг <220>
<221> М18С_РЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> А1а является О-изомером <220>
<221> М13С_РЕАТиЕЕ <222> (16)..(16) <223> Хаа в положении 16 является О1у, СНие, Авр, или Ьув <220>
<22 1> М18С_РЕАТиКЕ <222> (27)..(27) <223> Хаа в положении 27 является Уа1 или Не <220>
<22 ]> М18СРЕАТЦЕЕ <222> (40)..(40) <223> Хаа в положении 40 является Сув или Суз-ИН2 <400> 1
ΗΪ8 Хаа 61и СНу ТИг Рйе ТЬг Зег Авр Уа1 Зег Зег Туг Ьеи С1и Хаа
1015
С1п А1а А1а Ьув С1и РЬе Не А1а Тгр Ьеи Хаа Ьув С1у С1у Рго Зег
2530
Зег О1у А1а Рго Рго Рго Сув Хаа
3540

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Пегилированные соединения ОЕР-1, включающие аминокислотную последовательность формулы
    Н13-Хаа8-С1и-С1у-ТЬг-РЬе-ТЬг--Зег-Азр-\7а1-Зег-Зег-Туг-ЬеиС1и-Хаа22-С1п-А1а-А1а-Еуз-С1и-РИе-11е-А1а-Тгр-Ьеи-Хаа3з-Ьуз-С1уС1у-Рго-Зег-Зег-С1у-А1а-Рго-Рго-Рго-Су545-Хаа46, Формула I (ЗЕ<2 Ю N0: 1) где Хаа8 является О-А1а, О1у, Уа1, Ееи, 11е, 8ег или Тйг;
    Хаа22 является О1у, О1и, Азр или Еуз;
    Хаа33 является Уа1 или 11е;
    Хаа46 является Суз или Суз-ΝΙ 12 и где одна молекула РЕО ковалентно присоединена к Суз45 и одна молекула РЕО ковалентно присоединена к Суз46 или Суз46-ЫН2.
  2. 2. Пегилированное соединение ОЕР-1 по п.1, в котором Хаа8 является О1у или Уа1 и Хаа22 является О1и.
  3. 3. Пегилированное соединение ОЕР-1 по п.2, в котором Хаа8 является Уа1 и Хаа22 является О1и.
  4. 4. Пегилированное соединение ОЕР-1 по п.3, в котором Хаа8 является Уа1, Хаа22 является О1и, Хаа33 является Г1е.
    - 9 012442
  5. 5. Пегилированное соединение СЬР-1 по п.4, в котором Хаа8 является Уа1. Хаа22 является С1и. Хаа22 является 11е и Хаа46 является ί.'ν5-ΝΗ2.
  6. 6. Пегилированное соединение СЬР-1 по любому из пп.1-5, в котором молекулы РЕС имеют молекулярные массы между 5000 и 40000 Да.
  7. 7. Пегилированное соединение СЬР-1 по любому из пп.1-5. в котором молекулы РЕС имеют молекулярные массы между 20000 и 60000 Да.
  8. 8. Пегилированное соединение СЬР-1 по любому из пп.1-5. в котором молекулы РЕС имеют молекулярные массы между 20000 и 40000 Да.
  9. 9. Пегилированное соединение СЬР-1 по любому из пп.1-5. в котором молекулы РЕС имеют молекулярные массы приблизительно 20000 Да.
  10. 10. Пегилированное соединение СЬР-1 по п.9. в котором молекулы РЕС являются линейными метокси-РЕС-малеимидами.
  11. 11. Пегилированное соединение СЬР-1 по любому из пп.1-10 для использования в качестве лекарственного средства.
  12. 12. Применение пегилированного соединения СЬР-1 по любому из пп.1-10 для изготовления лекарственного средства для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета или ожирения.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200702487A 2005-05-13 2006-05-11 Пегилированные соединения glp-1 EA012442B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68068805P 2005-05-13 2005-05-13
PCT/US2006/018284 WO2006124529A1 (en) 2005-05-13 2006-05-11 Glp-1 pegylated compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200702487A1 EA200702487A1 (ru) 2008-04-28
EA012442B1 true EA012442B1 (ru) 2009-10-30

Family

ID=36926842

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200702487A EA012442B1 (ru) 2005-05-13 2006-05-11 Пегилированные соединения glp-1

Country Status (25)

Country Link
US (1) US8183340B2 (ru)
EP (1) EP1881850B1 (ru)
JP (2) JP5225074B2 (ru)
KR (1) KR101011081B1 (ru)
CN (1) CN101166545B (ru)
AT (1) ATE482724T1 (ru)
AU (1) AU2006247734B2 (ru)
BR (1) BRPI0609676A2 (ru)
CA (1) CA2608311C (ru)
CY (1) CY1110853T1 (ru)
DE (1) DE602006017202D1 (ru)
DK (1) DK1881850T3 (ru)
EA (1) EA012442B1 (ru)
ES (1) ES2350852T3 (ru)
HR (1) HRP20100543T1 (ru)
IL (1) IL186772A0 (ru)
ME (1) ME02786B (ru)
MX (1) MX2007014052A (ru)
NO (1) NO20076415L (ru)
PL (1) PL1881850T3 (ru)
PT (1) PT1881850E (ru)
RS (1) RS51637B (ru)
SI (1) SI1881850T1 (ru)
UA (1) UA90896C2 (ru)
WO (1) WO2006124529A1 (ru)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1965823T3 (en) 2005-11-04 2016-08-22 Glaxosmithkline Llc Corp Service Company Methods of administering hypoglycemics
ES2572952T3 (es) 2005-11-07 2016-06-03 Indiana University Research And Technology Corporation Análogos de glucagón que muestran solubilidad y estabilidad fisiológicas
US8293869B2 (en) * 2005-12-16 2012-10-23 Nektar Therapeutics Polymer conjugates of GLP-1
US8501693B2 (en) 2006-08-04 2013-08-06 Amylin Pharmaceuticals, Llc Use of exendins and exendin agonists and GLP-1 receptor agonists for altering the concentration of fibrinogen
WO2008017381A1 (de) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
JP2008169195A (ja) * 2007-01-05 2008-07-24 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd キャリア物質を用いたインスリン分泌ペプチド薬物結合体
ES2628063T3 (es) 2007-01-05 2017-08-01 Indiana University Research And Technology Corporation Análogos de glucagón que muestran una mayor solubilidad en tampones de pH fisiológicos
CA2677932A1 (en) 2007-02-15 2008-08-21 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon/glp-1 receptor co-agonists
GB2448895A (en) * 2007-05-01 2008-11-05 Activotec Spp Ltd GLP-1 like compounds and uses thereof
CA2689909C (en) 2007-06-08 2016-04-05 Ascendis Pharma As Long-acting polymeric prodrugs of exendin
EP3260129A1 (en) * 2007-08-03 2017-12-27 Eli Lilly and Company An fgf-21 compound and a glp-1 compound for use in the treatment of obesity
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP5771005B2 (ja) 2007-10-30 2015-08-26 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションIndiana University Research And Technology Corporation グルカゴンアンタゴニスト及びglp−1アゴニスト活性を示す化合物
ES2509883T3 (es) 2007-10-30 2014-10-20 Indiana University Research And Technology Corporation Antagonistas de glucagón
DE102007054497B3 (de) 2007-11-13 2009-07-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung
US20090149673A1 (en) * 2007-12-05 2009-06-11 Semprus Biosciences Corp. Synthetic non-fouling amino acids
TWI451876B (zh) * 2008-06-13 2014-09-11 Lilly Co Eli 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物
CL2009001424A1 (es) 2008-06-17 2010-04-30 Univ Indiana Res & Tech Corp Peptido tipo glucagon; dimero que comprende dos de dichos peptidos; composicion farmaceutica que lo comprende; y su uso para tratar diabetes o inducir perdida de peso.
CL2009001425A1 (es) 2008-06-17 2010-04-30 Univ Indiana Res & Tech Corp Analogos de glucagon con un aminoacido aromatico grande que carece de cadena lateral de imidazol que le confiere actividad agonista del receptor gip; composiciones farmaceutica; kit que los contiene y uso para reducir el aumento de peso, tratar la diabetes o inducir paralisis del tracto intestinal.
CA2727161A1 (en) 2008-06-17 2009-12-23 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility and stability physiological ph buffers
EP2310372B1 (en) 2008-07-09 2012-05-23 Sanofi Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
IT1392655B1 (it) * 2008-11-20 2012-03-16 Bio Ker S R L Site-specific monoconjugated insulinotropic glp-1 peptides.
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
AU2009327418A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Indiana University Research And Technology Corporation Amide based glucagon superfamily peptide prodrugs
IN2012DN00377A (ru) 2009-06-16 2015-08-21 Univ Indiana Res & Tech Corp
CN101993485B (zh) * 2009-08-20 2013-04-17 重庆富进生物医药有限公司 促胰岛素分泌肽类似物同源二聚体及其用途
EP2470552B1 (en) 2009-08-26 2013-11-13 Sanofi Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
EP2512518A1 (en) 2009-12-16 2012-10-24 Novo Nordisk A/S Glp-1 receptor agonist compounds with a modified n-terminus
US8703701B2 (en) 2009-12-18 2014-04-22 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon/GLP-1 receptor co-agonists
AR079344A1 (es) 2009-12-22 2012-01-18 Lilly Co Eli Analogo peptidico de oxintomodulina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para tratar diabetes no insulinodependiente y/u obesidad
AR079345A1 (es) 2009-12-22 2012-01-18 Lilly Co Eli Analogo peptidico de oxintomodulina
US8551946B2 (en) 2010-01-27 2013-10-08 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon antagonist-GIP agonist conjugates and compositions for the treatment of metabolic disorders and obesity
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DE102010015123A1 (de) 2010-04-16 2011-10-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Benzylamidische Diphenylazetidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
ES2935300T3 (es) 2010-05-05 2023-03-03 Boehringer Ingelheim Int Combiterapia
US9127088B2 (en) 2010-05-13 2015-09-08 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon superfamily peptides exhibiting nuclear hormone receptor activity
MX2012013005A (es) 2010-05-13 2013-02-26 Univ Indiana Res & Tech Corp Peptidos de la superfamilia de glucagon que presentan actividad del receptor acoplado a proteinas g.
ES2528496T3 (es) * 2010-05-17 2015-02-10 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd. Nuevos análogos de péptido similar a glucagón, composición, y métodos de uso
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
CA2796894A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Indiana University Research And Technology Corporation Amide based glucagon superfamily peptide prodrugs
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
BR112013015389A2 (pt) 2010-12-22 2016-11-22 Univ Indiana Res & Tech Corp análogo de glucagon exibindo atividade de receptor gip
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
CN102786590A (zh) * 2011-05-19 2012-11-21 江苏豪森药业股份有限公司 分枝型peg修饰的glp-1类似物及其可药用盐
MX347703B (es) 2011-06-22 2017-05-09 Univ Indiana Res & Tech Corp Co-agonistas del receptor de glucagon/glp-1.
MX2013015168A (es) 2011-06-22 2014-03-31 Univ Indiana Res & Tech Corp Co-agonista del receptor de glucagon/glp-1.
US20130035298A1 (en) 2011-07-08 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
CA2847246A1 (en) 2011-11-17 2013-05-23 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon superfamily peptides exhibiting glucocorticoid receptor activity
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
EP4151218A1 (en) 2012-05-14 2023-03-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin, a xanthine derivative as dpp-4 inhibitor, for use in the treatment of sirs and/or sepsis
WO2013174768A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada
KR20150023013A (ko) 2012-06-21 2015-03-04 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 수용체 활성을 나타내는 글루카곤 유사체
CN102827270A (zh) * 2012-09-13 2012-12-19 无锡和邦生物科技有限公司 一种聚乙二醇化艾塞那肽衍生物及其用途
CN105142621A (zh) 2012-10-24 2015-12-09 国家健康科学研究所 用于预防或治疗糖尿病和促进β-细胞存活的TPL2激酶抑制剂
KR20160021183A (ko) 2013-06-20 2016-02-24 노보 노르디스크 에이/에스 Glp-1 유도체 및 그것의 용도
AU2014286234A1 (en) 2013-07-04 2015-12-17 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 like peptides, and uses thereof
CA2932477C (en) 2013-12-06 2023-10-10 Baikang (Suzhou) Co., Ltd Bioreversable promoieties for nitrogen-containing and hydroxyl-containing drugs
CN106999602B (zh) 2014-11-27 2022-02-01 诺和诺德股份有限公司 Glp-1衍生物及其用途
US10046058B2 (en) 2014-12-02 2018-08-14 Rezolute, Inc. Use of hydrophobic organic acids to increase hydrophobicity of proteins and protein conjugates
EP3233898A1 (en) 2014-12-17 2017-10-25 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives and uses thereof
EP3273981B1 (en) 2015-03-24 2020-04-29 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes
WO2016196017A1 (en) 2015-06-04 2016-12-08 Antriabio, Inc. Amine pegylation methods for the preparation of site-specific protein conjugates
CN106699870A (zh) * 2016-12-14 2017-05-24 江苏师范大学 长效非洲爪蟾胰高血糖素样肽‑1(glp‑1)类似物及其应用
EP3717508A1 (en) 2017-12-01 2020-10-07 The University of Copenhagen Peptide hormone with one or more o-glycans
CN110964116A (zh) * 2018-09-26 2020-04-07 北京辅仁瑞辉生物医药研究院有限公司 GLP1-Fc融合蛋白及其缀合物
CN114478744A (zh) * 2020-11-13 2022-05-13 成都奥达生物科技有限公司 一种长效glp-1拮抗剂

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004093823A2 (en) * 2003-03-19 2004-11-04 Eli Lilly And Company Polyethelene glycol link glp-1 compounds

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179337A (en) * 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
US4343898A (en) 1980-02-11 1982-08-10 Novo Industri A/S Process for preparing esters of human insulin
US5120712A (en) 1986-05-05 1992-06-09 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US5445090A (en) 1991-07-25 1995-08-29 Mim Industries, Inc. Interchangeable clamp for use in a sewing machine
US5446090A (en) 1993-11-12 1995-08-29 Shearwater Polymers, Inc. Isolatable, water soluble, and hydrolytically stable active sulfones of poly(ethylene glycol) and related polymers for modification of surfaces and molecules
US5932462A (en) 1995-01-10 1999-08-03 Shearwater Polymers, Inc. Multiarmed, monofunctional, polymer for coupling to molecules and surfaces
US6006753A (en) 1996-08-30 1999-12-28 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery
US6277819B1 (en) 1996-08-30 2001-08-21 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction
US6214966B1 (en) 1996-09-26 2001-04-10 Shearwater Corporation Soluble, degradable poly(ethylene glycol) derivatives for controllable release of bound molecules into solution
UA65549C2 (ru) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Применение аналогов и производных glp-1 для периферического введения для борьбы с ожирением
US6448369B1 (en) 1997-11-06 2002-09-10 Shearwater Corporation Heterobifunctional poly(ethylene glycol) derivatives and methods for their preparation
JP4078032B2 (ja) 1998-03-12 2008-04-23 ネクター セラピューティックス エイエル,コーポレイション 近位の反応性基を持つポリ(エチレングリコール)誘導体
SE9802080D0 (sv) 1998-06-11 1998-06-11 Hellstroem Pharmaceutical composition for the treatment of functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome and new use of substances therein
EP1306091A3 (en) 1998-07-31 2003-05-21 Novo Nordisk A/S Stimulation of beta cell proliferation
MY155270A (en) 1998-09-24 2015-09-30 Lilly Co Eli Use of glp-1 or analogs in treatment of stroke
AU781839B2 (en) 1999-12-22 2005-06-16 Nektar Therapeutics Sterically hindered derivatives of water soluble polymers
US6413507B1 (en) 1999-12-23 2002-07-02 Shearwater Corporation Hydrolytically degradable carbamate derivatives of poly (ethylene glycol)
DK1695983T3 (da) * 2000-06-16 2009-05-18 Lilly Co Eli Glucagon-lignende peptid-1 analoger
US6436386B1 (en) 2000-11-14 2002-08-20 Shearwater Corporation Hydroxyapatite-targeting poly (ethylene glycol) and related polymers
CZ306180B6 (cs) * 2000-12-07 2016-09-14 Eli Lilly And Company GLP-1 fúzní proteiny
BR0306706A (pt) * 2002-01-08 2007-03-27 Lilly Co Eli peptìdeo glp-1 estendido, métodos de estimulação do receptor de glp-1 em um indivìduo necessitando de normalização de glicose sanguìnea, de tratamento de um indivìduo profilaticamente para diabetes independente de insulina, de redução ou de manutenção do peso corporal, de tratamento da obesidade, e de tratamento de doenças, em um indivìduo necessitando do mesmo, uso de um composto de glp-1, processo de preparação de uma formulação farmacêutica, e, formulação farmacêutica
PT1641823E (pt) * 2003-06-12 2011-11-08 Lilly Co Eli Proteínas de fusão de análogos de glp-1
CA2526169A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-23 Eli Lilly And Company Fusion proteins
CN1586625A (zh) * 2004-07-21 2005-03-02 上海第二医科大学附属瑞金医院 用于肿瘤显像和治疗的联合物及其制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004093823A2 (en) * 2003-03-19 2004-11-04 Eli Lilly And Company Polyethelene glycol link glp-1 compounds

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006124529A1 (en) 2006-11-23
JP5225074B2 (ja) 2013-07-03
ATE482724T1 (de) 2010-10-15
JP2013079256A (ja) 2013-05-02
MX2007014052A (es) 2008-02-05
CN101166545B (zh) 2011-06-15
RS51637B (en) 2011-10-31
IL186772A0 (en) 2008-02-09
CA2608311A1 (en) 2006-11-23
AU2006247734B2 (en) 2011-06-23
KR20080025361A (ko) 2008-03-20
CN101166545A (zh) 2008-04-23
US8183340B2 (en) 2012-05-22
HRP20100543T1 (hr) 2010-11-30
SI1881850T1 (sl) 2011-01-31
CA2608311C (en) 2012-11-27
DE602006017202D1 (de) 2010-11-11
DK1881850T3 (da) 2011-01-03
PT1881850E (pt) 2010-11-26
NO20076415L (no) 2007-12-12
KR101011081B1 (ko) 2011-01-25
CY1110853T1 (el) 2012-05-23
ME02786B (me) 2011-10-31
EP1881850A1 (en) 2008-01-30
AU2006247734A1 (en) 2006-11-23
EP1881850B1 (en) 2010-09-29
ES2350852T3 (es) 2011-01-27
PL1881850T3 (pl) 2011-03-31
US20090215981A1 (en) 2009-08-27
BRPI0609676A2 (pt) 2011-10-18
UA90896C2 (en) 2010-06-10
JP2008540565A (ja) 2008-11-20
EA200702487A1 (ru) 2008-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA012442B1 (ru) Пегилированные соединения glp-1
TWI784914B (zh) 包含長效胰島素類似物接合物及長效促胰島素肽接合物之治療糖尿病組成物
US7989585B2 (en) Chronic treatment regimen using glucagon-like insulinotropic peptides
RU2498814C2 (ru) Пэг-модифицированный эксендин или аналог эксендина и его композиции и применение
UA123369C2 (uk) Аналог аміліну
EA022820B1 (ru) Пептидный аналог оксинтомодулина
EA009366B1 (ru) Связанные с полиэтиленгликолем соединения гпп-1
EP2651432A1 (en) Fast-acting insulin in combination with long-acting insulin
CN106117370B (zh) 高糖基化Exendin‑4及其类似物的融合蛋白、其制备方法和用途
US20160102129A1 (en) Stable GLP-1 Based GLP-1/Glucagon Receptor Co-Agonists
EP3393496A1 (en) Long-acting glp-1r agonist as a therapy of neurological and neurodegenerative conditions
KR20140030125A (ko) 인슐린, 니코틴아미드 및 아미노산을 포함하는 제제
CN113456820A (zh) 包含glp-1受体激动剂和胰高血糖素受体激动剂的组合物及其用途
JP2021530533A (ja) ポリペプチドを含む医薬組成物
CN109021093B (zh) 聚乙二醇修饰的glp-1衍生物及其药用盐
US20160235810A1 (en) Methods of treating diabetes and related disorders
KR20220110506A (ko) 비만 치료를 위한 글루카곤 및 glp-1 공동-작용제를 사용하는 조합 치료법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KG MD TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM KZ

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ TJ RU