CN111212657A - 用于药物治疗的司美鲁肽 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于体重管理的司美鲁肽。

Description

用于药物治疗的司美鲁肽
本发明涉及用于药物治疗的司美鲁肽，该药物治疗是体重管理的形式，包括肥胖症的治疗。
背景
体重管理，包括肥胖症的治疗，对许多人来说仍然是一种挑战。最近批准的药物治疗包括
Figure BDA0002446185840000011
其为GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)利拉鲁肽，经批准用于罹患肥胖症或超重伴有至少一种与体重相关的共病状况的人的长期体重管理。GLP-1RA最常见的不良事件是胃肠紊乱，尤其是恶心。仍然需要用于体重管理的改进的药物治疗。
发明内容
在一些实施方案中，本发明涉及用于有需要的受试者的体重管理的方法，其中以每周一次2.0-4.0mg的量向所述受试者施用司美鲁肽。在一些实施方案中，本发明涉及用于有需要的受试者的体重管理的方法，其中以每周2.2-2.7mg的量向所述受试者施用司美鲁肽。
发明描述
本发明人惊奇地发现，可以以高剂量，例如每周一次2.0-4.0mg施用司美鲁肽，同时由于司美鲁肽对减轻体重的作用与这些高剂量司美鲁肽所观察到的安全性概况之间的出乎意料的有益比率而实现了改善的体重减轻。本发明人还惊奇地发现，通过每天一次0.3mg甚至0.4mg的高剂量，司美鲁肽对减轻体重的作用持续得到改善。本发明人还惊奇地发现，在这些高剂量下，包括胃肠道不良事件在内的安全性概况的增加令人惊讶地低于体重减轻的改善。这在实验部分得到了证实，其中对于每天一次0.3和0.4mg的高剂量，所报告的胃肠道不良事件的数目变化低于体重减轻的变化。据我们所知，还没有出版物描述在未患2型糖尿病的肥胖人类受试者群体中，体重减轻与GLP-1受体激动剂的安全性概况之间的关系，除了也在本文中讨论的利拉鲁肽以外。
如本文所用的术语“安全性概况”是指所施用的药物或其他物质的不良反应，并且包括胃肠道不良事件，如恶心。在一些实施方案中，如本文所用的术语“安全性概况的增加”是指安全性事件的增加，例如胃肠道不良事件的增加。在一些实施方案中，本发明的方法提供了可接受的耐受性，同时改善了治疗，例如以增强体重减轻的形式改善的体重管理。在一些实施方案中，如本文所用的术语“安全性概况”是指耐受性。如本文所用的术语“胃肠道不良事件”是指由MedDRA分类(例如，19.1版)定义的系统器官类别胃肠紊乱的症状。在一些实施方案中，如本文所用的“胃肠道不良事件”是指选自恶心、呕吐、腹泻和便秘的症状。在一些实施方案中，如本文所用的“胃肠道不良事件”是指恶心。
在一些实施方案中，本发明涉及用于有需要的受试者的体重管理的方法，其中以每周一次2.0-4.0mg的量向所述受试者施用司美鲁肽。在一些实施方案中，本发明涉及用于有需要的受试者的体重管理的方法，其中以每周2.2-2.7mg的量向所述受试者施用司美鲁肽。
在一些实施方案中，本发明的方法提供改善的体重减轻，其也相对高于胃肠道不良事件(如恶心)的增加，特别是在每天0.3-0.4mg的高司美鲁肽剂量下(如每周2.2-2.7mg或每周一次2.0-4.0mg)。换言之，在一些实施方案中，本发明的方法提供改善的在体重减轻与胃肠道不良事件之间的比率。
在一些实施方案中，本发明涉及用于治疗有需要的受试者的2型糖尿病的方法，其中以每周一次2.0-4.0mg的量向所述受试者施用司美鲁肽。在一些实施方案中，本发明涉及用于治疗有需要的受试者的2型糖尿病的方法，其中以每周2.2-2.7mg的量向所述受试者施用司美鲁肽。
司美鲁肽
GLP-1RA司美鲁肽可以如WO2006/097537的实施例4所述制备。司美鲁肽也被称为N6.26-{18-[N-(17-羧基十七碳酰基)-L-γ-谷氨酰基]-10-氧代-3，6，12，15-四氧杂-9，18-二氮杂十八碳酰基}-[8-(2-氨基-2-丙酸)，34-L-精氨酸]人胰高血糖素样肽1(7-37)，参见WHO Drug Information Vo1.24，No.1，2010。
施用
在一些实施方案中，司美鲁肽通过注射施用。在一些实施方案中，司美鲁肽经皮下施用，例如通过皮下注射施用。
在一些实施方案中，每周施用的司美鲁肽的量为2.2-2.7mg。在一些实施方案中，每周施用的司美鲁肽的量选自2.2-2.7mg、2.2-2.6mg和2.3-2.5mg。在一些实施方案中，每周施用的司美鲁肽的量选自2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg和2.7mg。
在一些实施方案中，司美鲁肽每天一次或每周一次施用。
在一些实施方案中，司美鲁肽每天施用一次，其施用量选自每天一次0.32-0.37mg、0.32-0.36mg和0.33-0.35mg。在一些实施方案中，司美鲁肽每天施用一次，其施用量选自每天一次0.32mg、0.33mg、0.34mg、0.35mg、0.36mg、0.37mg和0.37mg。
在一些实施方案中，司美鲁肽每周施用一次，其施用量选自每周一次2.0-10.0mg。在一些实施方案中，司美鲁肽每周施用一次，其施用量选自每周一次2.0-4.0mg。在一些实施方案中，司美鲁肽每周施用一次，其施用量选自2.1-3.8mg、2.2-3.6mg和2.3-3.4mg。在一些实施方案中，司美鲁肽每周施用一次，其施用量选自2.4-3.2mg、2.2-3.0mg和2.0-2.8mg。在一些实施方案中，司美鲁肽每周施用一次，其施用量选自2.4-3.0mg、2.2-2.9mg和2.0-2.8mg。在一些实施方案中，司美鲁肽每周施用一次，其施用量选自2.4-2.7mg、2.2-2.6mg和2.0-2.5mg。在一些实施方案中，司美鲁肽每周施用一次，其施用量选自约2.2mg、约2.3mg或约2.4mg。在一些实施方案中，司美鲁肽每周施用一次，其施用量选自约2.5mg、约2.6mg和约2.7mg。
在一些实施方案中，根据本发明方法施用的原料药由司美鲁肽组成。
适应症
在一些实施方案中，本发明涉及体重管理方法。在一些实施方案中，该体重管理是长期体重管理。在一些实施方案中，所述体重管理选自：减轻体重、治疗和/或预防肥胖症、治疗和/或预防超重以及防止体重增加。在一些实施方案中，本发明涉及减轻体重的方法。在一些实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防肥胖症的方法。在一些实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防超重的方法。在一些实施方案中，本发明涉及防止体重增加的方法。如本文所用的术语“超重”是指受试者的BMI为至少27，如至少27至小于30，包括其间的任何数字的状况。如本文所用的术语“肥胖症”是指受试者的BMI为至少30，如至少30至小于35、至少35至小于40，或至少40，包括30与40之间的任何数字的状况。如本文所用的术语“BMI”是指受试者的体重(以千克为单位)除以该受试者的身高(以米为单位)的平方；BMI的单位为kg/m2。
在一些实施方案中，由于司美鲁肽对体重减轻的作用与胃肠道不良事件如恶心之间的出乎意料的有益比率，本发明的方法提供了改善的体重减轻。在一些实施方案中，本发明的方法减少了所述受试者的胃肠道不良事件。在一些实施方案中，本发明的方法减少了所述受试者中的恶心形式的胃肠道不良事件。在一些实施方案中，如本文所用的术语“减少胃肠道不良事件”是指发生较少的胃肠道不良事件，例如与其他剂量的司美鲁肽相比。
在一些实施方案中，本发明方法的受试者是人。在一些实施方案中，本发明方法的受试者是成人。在一些实施方案中，本发明方法的受试者是儿童(例如2-11岁)。在一些实施方案中，本发明方法的受试者是青少年(例如12岁至小于18岁，如12至16岁或12岁至小于16岁)。在一些实施方案中，本发明方法的受试者患有2型糖尿病。在一些实施方案中，根据本发明方法治疗的受试者是肥胖的(例如，BMI≥30，或如本文中关于术语“肥胖症”所定义的)或超重的(例如，BMI≥27且BMI＜30，或如本文中关于术语“超重”所定义的)。在一些实施方案中，本发明方法中的受试者具有至少一种与体重相关的共病状况(如高血压、2型糖尿病或血脂异常)。在一些实施方案中，本发明方法的受试者具有睡眠呼吸暂停和/或尿失禁。在一些实施方案中，本发明方法中的受试者具有选自高血压、2型糖尿病、血脂异常、睡眠呼吸暂停和尿失禁的至少一种与体重相关的共病状况。
药物组合物
在一些实施方案中，司美鲁肽以药物组合物的形式施用，该药物组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的辅料，例如选自缓冲液、等渗剂和防腐剂的辅料。术语“药物组合物”和“组合物”在本文中可互换使用，是指药物组合物。在一些实施方案中，该组合物是溶液或悬浮液如水溶液的形式。在一些实施方案中，所述组合物的pH在6.0-10.0，如6.5-9.0或7.0-8.0的范围内。在一些实施方案中，所述组合物的pH在7.1-7.8，如7.2-7.6或7.3-7.5的范围内。在一些实施方案中，所述组合物的pH约为7.4。在一些实施方案中，所述组合物中司美鲁肽的浓度为0.01-50mg/ml，如0.05-20mg/ml或0.1-10mg/ml。在一些实施方案中，所述组合物中司美鲁肽的浓度为0.01-5mg/ml，如0.05-2mg/ml。在一些实施方案中，该组合物包含缓冲液，如磷酸盐缓冲液。在一些实施方案中，该组合物包含等渗剂，如丙二醇。在一些实施方案中，该组合物包含防腐剂，如苯酚。在一些实施方案中，该组合物中的原料药由司美鲁肽组成。在一些实施方案中，司美鲁肽以包含4.1mg/ml司美鲁肽、磷酸盐缓冲液、丙二醇、作为防腐剂的苯酚的水性组合物(pH7.4)的形式施用。在一些实施方案中，司美鲁肽以包含4.1mg/ml司美鲁肽、1.42mg/ml二水合磷酸氢二钠、14.0mg/ml丙二醇、5.50mg/ml苯酚的水性组合物(pH 7.4)的形式施用。在一些实施方案中，使用盐酸和/或氢氧化钠调节组合物的pH。
在一些实施方案中，术语“一”表示“一个(种)或多个(种)”。在一些实施方案中，本文提到的并且关于数字或间隔给出的具体值可以被理解为该具体值或大约该具体值。在一些实施方案中，术语“约”是指所提及的值±10％。在一些实施方案中，以单数形式呈现的术语也包括复数情况。
本发明的实施方案
本发明的非限制性实施方案包括：
1.用于有需要的受试者的体重管理的方法，其中以每周一次2.0-4.0mg的量向所述受试者施用司美鲁肽。
2.用于有需要的受试者的体重管理的方法，其中以每周2.2-2.7mg的量向所述受试者施用司美鲁肽。
3.根据前述实施方案中任一项的方法，其中所述方法减少所述受试者的胃肠道不良事件。
4.根据前述实施方案的方法，其中所述方法减少所述受试者中的恶心形式的胃肠道不良事件。
5.根据前述实施方案中任一项的方法，其中所述体重管理是长期体重管理。
6.根据前述实施方案中任一项的方法，其中所述体重管理选自：
a.减轻体重，
b.治疗和/或预防肥胖症，
c.治疗和/或预防超重，以及
d.防止体重增加。
7.根据前述实施方案中任一项的方法，其中所述每周施用的司美鲁肽的量选自2.2-2.7mg、2.2-2.6mg和2.3-2.5mg。
8.根据前述实施方案中任一项的方法，其中所述每周施用的司美鲁肽的量选自2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg和2.7mg。
9.根据前述实施方案中任一项的方法，其中所述施用是每天一次或每周一次。
10.根据前述实施方案中任一项的方法，其中所述司美鲁肽每天施用一次，其施用量选自每天一次0.32-0.37mg、0.32-0.36mg和0.33-0.35mg。
11.根据前述实施方案中任一项的方法，其中所述司美鲁肽每天施用一次，其施用量选自每天一次0.32mg、0.33mg、0.34mg、0.35mg、0.36mg、0.37mg和0.37mg。
12.根据前述实施方案中任一项的方法，其中所述司美鲁肽每周施用一次，其施用量选自2.1-3.8mg、2.2-3.6mg和2.3-3.4mg。
13.根据前述实施方案中任一项的方法，其中所述司美鲁肽每周施用一次，其施用量选自2.4-3.2mg、2.2-3.0mg和2.0-2.8mg。
14.根据前述实施方案中任一项的方法，其中所述司美鲁肽每周施用一次，其施用量选自2.4-3.0mg、2.2-2.9mg和2.0-2.8mg。
15.根据前述实施方案中任一项的方法，其中所述司美鲁肽每周施用一次，其施用量选自2.4-2.7mg、2.2-2.6mg和2.0-2.5mg。
16.根据前述实施方案中任一项的方法，其中所述司美鲁肽每周施用一次，其施用量选自2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg和2.7mg。
17.根据前述实施方案中任一项的方法，其中所述受试者是肥胖的(BMI≥30)或超重的(BMI≥27)。
18.根据前述实施方案的方法，其中所述受试者具有至少一种与体重相关的共病状况(如高血压、2型糖尿病或血脂异常)。
19.根据前述实施方案中任一项的方法，其中所述司美鲁肽经皮下施用，例如通过皮下注射施用。
20.根据前述实施方案中任一项的方法，其中司美鲁肽以进一步包含一种或多种药学上可接受的辅料的组合物的形式施用。
21.根据前述实施方案中任一项的方法，其中所述组合物是溶液或悬浮液如水溶液的形式。
22.根据前述实施方案中任一项的方法，其中所述组合物的pH在6.0-10.0，如6.5-9.0或7.0-8.0的范围内。
23.根据前述实施方案中任一项的方法，其中所述组合物的pH约为7.4。
24.根据前述实施方案中任一项的方法，其中所述药学上可接受的辅料包括一种或多种选自等渗剂、缓冲液和防腐剂的辅料。
25.根据前述实施方案中任一项的方法，其中所述组合物中司美鲁肽的浓度为0.01-50mg/ml，如0.05-20mg/ml或0.1-10mg/ml。
26.根据前述实施方案中任一项的方法，其中所述组合物中司美鲁肽的浓度为0.01-5mg/ml，如0.05-2mg/ml。
27.根据前述实施方案中任一项的方法，其中所施用的原料药由司美鲁肽组成。
28.根据前述实施方案中任一项的方法，其中所述受试者是人。
29.根据前述实施方案中任一项的方法，其中所述受试者是成人、青少年或儿童。
30.根据前述实施方案中任一项的方法，其中所述受试者患有2型糖尿病。
实施例
实施例1：在肥胖受试者中的司美鲁肽
进行了一项临床试验，以评估并比较每天一次司美鲁肽共五个剂量与每天一次利拉鲁肽3.0mg和/或安慰剂相比在无糖尿病的肥胖受试者中52周后诱发和维持体重减轻的剂量-响应。该试验被设计为一项为期52周的随机化、双盲、带安慰剂对照、十六组、平行组、多中心、多国试验，其比较了在无糖尿病的肥胖受试者中以五个不同的剂量(范围从0.05mg/天至0.4mg/天)每天一次皮下施用司美鲁肽与安慰剂。包括3.0mg/天的利拉鲁肽作为活性比较物。该试验在积极治疗与安慰剂处理之间是双盲的。为了确保有足够多的男性样本，不允许试验群体中有超过70％为女性，并且根据性别对随机化进行分层。以均衡的方式(6∶1积极治疗∶安慰剂)对受试者进行随机化。
主要终点是52周时体重相对于基线的相对变化(％)。关键的次要终点包括52周时体重减轻大于或等于基线体重的5％或10％的受试者的比例，以及从基线到52周的体重变化。支持性的次要安全性终点还包括胃肠道(GI)不良事件(即恶心、呕吐、腹泻和便秘)。在每次现场访视期间，通过开放式问题询问单个受试者自上次访视以来是否经历过任何医学问题。现场工作人员或受试者观察到的所有医学问题均被报告为不良事件，研究人员对该不良事件的严重程度和因果关系进行评价。对于该试验，受试者在试验的前20周中每2周进行一次现场访视，然后每4周进行一次现场访视。
治疗组为：(A)司美鲁肽，其随机化目标剂量为0.05、0.1、0.2、0.3或0.4mg(对于高于0.05mg的剂量水平，每四周进行一次剂量递增)；(B)司美鲁肽，其随机化目标剂量为0.3或0.4mg(起始剂量为0.05mg，每两周进行一次剂量递增)；(C)利拉鲁肽3.0mg(起始剂量为0.6mg，每周进行一次剂量递增)；和(D)安慰剂(与每个积极治疗组匹配)；全都通过皮下注射进行施用。从随机化访视开始，包括安慰剂在内的所有治疗组的受试者均每月接受由营养师或等同的有资格代表所提供的营养咨询和热量减少的饮食，以及由有资格人员所提供的体力活动咨询。由总共957名受试者组成的试验人群被随机分组。共有777名受试者(81.2％)完成了52周的治疗；180名(18.8％)提前终止治疗，而没有明显的剂量依赖性趋势。该试验的美键纳入标准为：男性或女性，在签署知情同意书时年龄≥18岁；筛查时的身体质量指数(BMI)≥30.0kg/m2；并且根据研究者的判断，至少有一次不成功的减肥尝试。该试验的关键排除标准为：筛查时HbA1c≥6.5％或诊断出患有1型或2型糖尿病；筛查前90天内用降糖药治疗；筛查时降钙素≥50ng/L(pg/mL)；甲状腺髓样癌或2型多发性内分泌肿瘤形成综合征的个人或家族史；(急性或慢性)胰腺炎史；内分泌紊乱诱发的肥胖症(例如库欣综合征)；在筛查前90天内使用根据研究者的判断可能会导致明显体重变化的任何药物进行过治疗；先前对肥胖症的外科治疗(在筛查前1年以上进行过脂肪抽吸和/或腹壁成形术是允许的)；在随机化前2年内有严重抑郁障碍的病史；在一生中有自杀企图的任何历史；以及妊娠、哺乳或打算怀孕或有生育能力但未使用适当避孕方法(当地法规或惯例所要求的适当避孕措施)的女性。
效果终点的统计分析：主要分析基于“跳转至参考(jump-to-reference)”多重插补法(J2R-MI)。该分析中包括来自中止试验产品但在第52周时返回就诊的受试者的第52周数据。首先，仅使用从安慰剂组观察到的第52周体重(kg)测量值估算插补模型。其次，通过从该插补模型插补所有治疗组中缺失的值，生成完整分析集的多个拷贝(1000个)。在每个完整的数据集中计算主要终点，并使用协方差分析(ANCOVA)模型进行分析。第三，使用Rubin公式总结1000个分析结果。由该分析模型提供了第52周时司美鲁肽与安慰剂之间、利拉鲁肽3.0mg与安慰剂之间、不同的司美鲁肽剂量之间以及司美鲁肽与利拉鲁肽3.0mg之间的成对治疗差异(95％置信区间[CI])。使用这种多重插补法可以推定：缺少第52周终点数据的安慰剂组受试者的反应与安慰剂组中的完成试验者相似，并且在整个试验期间，无论中止时间如何，缺少第52周终点数据的积极治疗组受试者均在安慰剂组中。
表1显示了受试者的体重和身体质量指数(BMI)的基线特征。结果在本文的表2-6中示出。
表1：每个治疗组的受试者的基线特征，以平均值(SD)表示
N 体重(kg) BMI(kg/m<sup>2</sup>)
Sema0.5mg 103 111(23.2) 39.1(6.5)
Sema0.1mg 102 111(21.5) 39.6(7.4)
Sema0.2mg 103 114(24.5) 40.1(7.0)
Sema0.3mg 103 112(23.0) 39.6(7.1)
Sema0.4mg 102 113(26.4) 39.9(8.8)
Lira3.0mg 103 109(21.9) 38.6(6.6)
安慰剂池(poo1) 136 114(25.4) 40.1(7.2)
N：受试者的人数，Lira：利拉鲁肽，Sema：司美鲁肽，SD：标准偏差。
表2：按治疗组，从基线到第52周的体重变化(％)-描述性统计-观察数据-完整分析集
Figure BDA0002446185840000101
Figure BDA0002446185840000111
N：受试者的人数，SD：标准偏差，完成治疗(on-treatment)的受试者：完成治疗直到试验结束的受试者，试验中(in-trial)的受试者：完成治疗的受试者以及在试验结束前中止治疗但在第52周时就诊的受试者。
表3：按治疗组从基线到第52周的体重变化(％)和治疗差异，-主要统计分析-ANCOVA-J2R-MI-完整分析集
Figure BDA0002446185840000112
Sema：司美鲁肽，Lira：利拉鲁肽，安慰剂池：所有治疗组中的安慰剂受试者，*：数据显示为“估计值[95％CI]”，N：对分析有贡献的受试者人数，CI：置信区间。J2R-MI：基于跳转至参考的多重(x1000)插补法从合并的安慰剂组插补缺失的观察值的试验中数据分析。使用协方差分析模型，以治疗、地区和性别为因素，并以基线体重为协变量，分析第52周的响应。治疗比较未针对多重检验进行调整。
表4：第52周时相对于基线的体.重变化(％)-来自Emax剂量-响应模拟的结果-ANCOVA-J2R-MI-完整分析集
Figure BDA0002446185840000113
Lira：利拉鲁肽，Sema：司美鲁肽，*：通过Emax三参数模型估计剂量-响应系数，**：基于％。
表5：完成治疗的受试者中胃肠道不良事件的总结-观察数据和来自Emax剂量-响应模拟的结果-完整分析集
Figure BDA0002446185840000114
Figure BDA0002446185840000121
Lira：利拉鲁肽，Sema：司美鲁肽，N：受试者的人数，Ne：经历至少一个事件的受试者的人数，％：具有至少一个事件的受试者的百分比，*：通过Emax三参数模型估计剂量-响应系数，**：基于％。
表6：完成治疗的受试者中恶心形式的胃肠道不良事件的总结-观察数据-完整分析集
N N<sub>e</sub> ％ E
Sema0.05mg 103 32 31.1 41
Sema0.1mg 102 42 41.2 80
Sema0.2mg 103 45 43.7 74
Sema0.3mg 103 43 41.7 69
Sema0.4mg 102 49 48.0 94
Lira3.0mg 103 46 44.7 89
安慰剂池 136 24 17.6 30
Lira：利拉鲁肽，Sema：司美鲁肽，N：受试者的人数，Ne：经历至少一个事件的受试者的人数，％：经历至少一个事件的受试者的百分比，E：事件数
令人惊讶的是，表2-4中的结果表明，通过每天一次0.3mg甚至0.4mg的高剂量，司美鲁肽对减轻体重的作用也持续得到改善。表5-6中的结果表明，在这些高剂量下，胃肠道不良事件的增加相对较低，并且与例如表4相比，这些增加令人惊讶地相对低于体重减轻的改善。具体而言，表4-5中的结果表明，提供与3.0mg利拉鲁肽相同的体重减轻的司美鲁肽剂量为0.08mg司美鲁肽(95％CI为[-0.02；0.57])，而提供与3.0mg利拉鲁肽相同水平的胃肠道不良事件的司美鲁肽剂量为0.28mg司美鲁肽(95％CI为[-0.02；0.57])；因此，在相同水平的胃肠道不良事件下，司美鲁肽提供约3倍的体重减轻(约3倍是以(3.0/0.08)/(3.0/0.28)计算得出的)。总之，这些结果表明，由于体重减轻与胃肠道不良事件之间的这一出乎意料的良好比率，用于体重管理的司美鲁肽产品可能以高剂量施用，从而导致改善的体重减轻。更令人惊讶的是，与较低的剂量相比，在每天一次0.3mg甚至0.4mg的最高司美鲁肽剂量下，体重减轻与胃肠道不良事件之间的比率得到改善。
实施例2：在患有2型糖尿病的受试者中的司美鲁肽
对患有T2D、HbA1c为7.0-10.0％(53-86mmol/mol)、身体质量指数为24.0-40.0kg/m2、用饮食和运动±二甲双胍治疗的成年患者，进行了为期26周的随机化双盲临床试验。将患者以2：2：1随机化为通过皮下注射以四种体积匹配的剂量之一(司美鲁肽：0.05、0.1、0.2、0.3mg；利拉鲁肽：0.3、0.6、1.2、1.8mg)接受每天一次司美鲁肽、安慰剂或利拉鲁肽。主要终点是从基线到第26周的HbA1c变化。关键的排除标准是慢性或特发性急性胰腺炎和中度至重度肾功能损伤史(估计的肾小球滤过率＜60mL/min/1.73m2)。
试验药物施用：在2周的筛查期后，患者接受试验药物26周，随后是7周的随访期。患者开始于采用0.05mg司美鲁肽、0.3mg利拉鲁肽或50μL安慰剂的治疗，全都每天一次皮下施用，每4周进行滴定，直至其最终随机化剂量。该滴定算法在所有患者中使用，以确保对所有产品均不知情，因此利拉鲁肽的递增速度比标签中推荐的速度更慢。由于治疗是体积匹配的，因此该试验在司美鲁肽、利拉鲁肽和安慰剂的每个剂量水平之内(而非之间)是双盲的。
表7显示了受试者的体重和身体质量指数(BMI)的基线特征。体重变化和胃肠道不良事件的结果在表8中示出。
表7：每个治疗组的受试者的基线特征，以平均值(SD)表示
Figure BDA0002446185840000131
Figure BDA0002446185840000141
n：受试者的人数，Lira：利拉鲁肽，Sema：司美鲁肽，SD：标准偏差
表8：从基线到第26周的平均体重变化和胃肠道不良事件，包括恶心-完成治疗-估计的数据
Figure BDA0002446185840000142
Lira：利拉鲁肽，Sema：司美鲁肽，N：受试者人数，Ne：经历至少一个事件的患者的人数，％：经历至少一个事件的患者的百分比，E：事件数。“完成治疗”概述包括治疗紧急不良事件，其发作于第一个试验产品剂量日期之时或之后且在最后一个试验产品剂量日期之前或之时，再加上7周加用于治疗结束随访的7天访视窗口(＝56天)。观察时间是该期间的持续时间。
令人惊讶的是，表8中的结果表明，通过每天一次0.3mg的高剂量，司美鲁肽对减轻体重的作用也持续改善，并且在这种高剂量下，胃肠道不良事件的增加相对较低，并且令人惊讶地相对低于体重减轻的改善。总之，这些结果因此表明，由于体重减轻与胃肠道不良事件之间的这一出乎意料的良好比率，用于体重管理的司美鲁肽产品可能以高剂量施用，从而导致改善的体重减轻。更令人惊讶的是，与较低的剂量相比，在每天一次0.3mg的最高司美鲁肽剂量下，体重减轻与胃肠道不良事件之间的比率得到改善。
表9：HbA1c(糖基化血红蛋白)的变化
N HbA1c的平均变化％(SD)
Sema0.05mg 64 -0.97(0.85)
Sema0.1mg 63 -1.30(1.03)
Sema0.2mg 65 -1.65(0.79)
Sema0.3mg 63 -1.96(0.95)
Lira0.3mg 64 -0.50(0.93)
Lira0.6mg 64 -0.88(0.90)
Lira1.2mg 64 -0.86(0.92)
Lira1.8mg 65 -1.32(0.78)
合并的安慰剂组 129 -0.05(0.90)
Lira：利拉鲁肽，Sema：司美鲁肽，N：受试者的人数，SD：标准偏差
虽然本文已经阐述并描述了本发明的某些特征，但本领域普通技术人员现在将会想到许多修改、替换、变化和等同方案。因此，应当理解，意欲以所附权利要求书涵盖所有这些落入本发明真正范围内的修改和变化。

Claims (15)

1.用于有需要的受试者的体重管理的方法，其中
a.以每周一次2.0-10.0mg的量；或者
b.以每周2.2-2.7mg的量
向所述受试者施用司美鲁肽。
2.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述体重管理是长期体重管理。
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述体重管理选自：减轻体重、治疗和/或预防肥胖症、治疗和/或预防超重以及防止体重增加。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述每周施用的司美鲁肽的量选自2.2-2.7mg、2.2-2.6mg和2.3-2.5mg。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述施用是每天一次或每周一次。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中以每周一次2.0-10.0mg的量向所述受试者施用司美鲁肽。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述司美鲁肽经皮下施用，例如通过皮下注射施用。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中司美鲁肽以进一步包含一种或多种药学上可接受的辅料的组合物的形式施用。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物是溶液或悬浮液如水溶液的形式。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物的pH在6.0-10.0，如6.5-9.0或7.0-8.0的范围内。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物的pH约为7.4。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物中司美鲁肽的浓度为0.01-50mg/ml，如0.05-20mg/ml或0.1-10mg/ml。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物中司美鲁肽的浓度为0.01-5mg/m1，如0.05-2mg/ml。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者具有选自高血压、2型糖尿病、血脂异常、睡眠呼吸暂停和尿失禁的至少一种与体重相关的共病状况。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者患有2型糖尿病。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20221575A1 (es) * 2020-02-18 2022-10-06 Novo Nordisk As Formulaciones farmaceuticas
EP4313016A1 (en) * 2021-03-29 2024-02-07 Sanford Health Methods and compositions for treating lysosomal storage disorders
WO2023238017A1 (en) * 2022-06-08 2023-12-14 Zydus Lifesciences Limited Reusable multi-dose, variable dose, single pen injector for type 2 diabetes and weight management

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101133082A (zh) * 2005-03-18 2008-02-27 诺和诺德公司 酰化的glp-1化合物
WO2014005858A1 (en) * 2012-07-01 2014-01-09 Novo Nordisk A/S Use of long-acting glp-1 peptides
WO2014177683A1 (en) * 2013-05-02 2014-11-06 Novo Nordisk A/S Oral dosing of glp-1 compounds
CN104519902A (zh) * 2012-05-08 2015-04-15 诺和诺德A/S（股份有限公司） 双酰化glp-1衍生物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2011249722B2 (en) * 2010-05-05 2015-09-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101133082A (zh) * 2005-03-18 2008-02-27 诺和诺德公司 酰化的glp-1化合物
CN104519902A (zh) * 2012-05-08 2015-04-15 诺和诺德A/S（股份有限公司） 双酰化glp-1衍生物
WO2014005858A1 (en) * 2012-07-01 2014-01-09 Novo Nordisk A/S Use of long-acting glp-1 peptides
WO2014177683A1 (en) * 2013-05-02 2014-11-06 Novo Nordisk A/S Oral dosing of glp-1 compounds

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AHMANN AJ等: "Efficacy and Safety of Once-Weekly Semaglutide Versus Exenatide ER in Subjects With Type 2 Diabetes (SUSTAIN 3): A 56-Week, Open-Label, Randomized Clinical Trial" *
ARODA VR等: "Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily insulin glargine as add-on to metformin (with or without sulfonylureas) in insulin-naive patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, multinational, phase 3a trial" *
BLUNDELL J等: "Effects of once-weekly semaglutide on appetite, energy intake, control of eating, food preference and body weight in subjects with obesity" *

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