KR20200069316A - 의료 요법에서의 세마글루타이드 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 체중 조절에 사용하기 위한 세마글루타이드에 관한 것이다.
Description
본 발명은 비만 치료를 포함하여, 체중 조절 형태의 의료 요법에 사용하기 위한 세마글루타이드에 관한 것이다.
비만 치료를 포함하여, 체중 조절은 많은 사람의 해결 과제로 남아 있다. 적어도 하나의 체중 관련 동반 병태를 수반하는 과체중 또는 비만으로 고통 받는 사람들의 만성적 체중 관리 조절용으로 승인된 GLP-1 수용체 작용제(GLP-1 RA) 리라글루타이드인 Saxenda®를 포함하여, 최근에 승인된 의료 요법이 존재한다. GLP-1 RA에 대한 가장 흔한 이상 사례는 위장 장애, 특히 메스꺼움이다. 체중 조절을 위한 개선된 의료 요법이 여전히 요구된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 체중 조절을 필요로 하는 대상체의 체중 조절 방법에 관한 것으로서, 여기서 상기 대상체에게는 세마글루타이드가 2.0~4.0 mg의 양으로 주 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 본 발명은 체중 조절을 필요로 하는 대상체의 체중 조절 방법에 관한 것으로서, 여기서 상기 대상체에게는 세마글루타이드가 주당 2.2~2.7 mg의 양으로 투여된다.
본 발명의 발명자들은 놀랍게도, 고 투여량, 예를 들어, 매주 1회 2.0~4.0mg의 세마글루타이드를 투여하면서도 개선된 체중 감량을 달성할 수 있다는 것을 발견했는데, 이는 이와 같은 고 투여량의 세마글루타이드에 대해 관찰된 안전성 프로파일과 세마글루타이드가 체중 감량에 미치는 효과 간의 비율이 예상 밖으로 유리했기 때문이다. 본 발명의 발명자들은 놀랍게도, 세마글루타이드가 체중 감량에 미치는 효과는 매일 1회 0.3mg 및 심지어 0.4 mg의 고 투여량을 통해서도 지속적으로 개선되었음을 또한 발견하였다. 본 발명의 발명자들은 놀랍게도, 이러한 고 투여량에서, 위장 이상 사례를 포함하는 안전성 프로파일의 증가가 놀랍게도 체중 감량의 개선보다 낮다는 것을 또한 발견하였다. 이는 실험 섹션에 나타나 있는데, 실험 섹션에서는 0.3mg 및 0.4mg의 고 투여량을 매일 1회 투여한 경우, 보고된 위장 이상 사례의 횟수 변화가 체중 감량의 변화보다 낮았다. 우리가 아는 바로는, 본 원에서도 논의된 리라글루타이드에 대한 것을 제외하고는, 2형 당뇨병을 앓지 않는 비만 인간 대상체의 모집단에서 GLP-1 수용체 작용제의 안전성 프로파일과 체중 감량 간의 관계를 기술하는 간행물은 존재하지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "안전성 프로파일"은 투여된 약물 또는 다른 물질의 부작용을 지칭하며, 메스꺼움 같은 위장 이상 사례를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "안전성 프로파일의 증가"는 위장 이상 사례의 증가와 같은, 안전성 사례의 증가를 지칭한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 치료를 개선하면서, 예를 들어, 체중 감량이 늘어난 형태로 체중 조절을 개선하면서 허용 가능한 내약성을 제공한다. 일부 구현예에서, 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "안전성 프로파일"은 내약성을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "위장 이상 사례"는 MedDRA 분류(예를 들어, 버전 19.1)에 의해 정의된 바와 같은 전신 기관 분류의 위장 장애의 증상을 지칭한다. 일부 구현예에서, 본원에서 사용된 바와 같은 "위장 이상 사례"는 메스꺼움, 구토, 설사 및 변비로 이루어진 군으로부터 선택된 증상을 지칭한다. 일부 구현예에서, 본원에서 사용된 바와 같은 "위장 이상 사례"는 메스꺼움을 지칭한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 체중 조절을 필요로 하는 대상체의 체중 조절 방법에 관한 것으로서, 여기서 상기 대상체에게는 세마글루타이드가 매주 1회 2.0~4.0 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 본 발명은 체중 조절을 필요로 하는 대상체의 체중 조절 방법에 관한 것으로서, 여기서 상기 대상체에게는 세마글루타이드가 주당 2.2~2.7 mg의 양으로 투여된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 개선된 체중 감량을 제공하며, 체중 감량은 특히, 일당 0.3~0.4 mg(예를 들어, 주당 2.2~2.7 mg 또는 주 1회 2.0~4.0 mg)의 높은 세마글루타이드 투여량에서, 위장 이상 사례(예를 들어, 메스꺼움)의 증가보다 상대적으로 크게 개선된다. 다시 말해서, 일부 구현예에서 본 발명의 방법은 체중 감량과 위장 부작용 간의 개선된 비율을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 2형 당뇨병 치료를 필요로 하는 대상체에서 2형 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 대상체에게는 세마글루타이드가 주 1회 2.0~4.0 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 본 발명은 2형 당뇨병 치료를 필요로 하는 대상체에서 2형 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 대상체에게는 세마글루타이드가 주당 2.2~2.7 mg의 양으로 투여된다.
세마글루타이드
GLP-1 RA 세마글루타이드는 WO2006/097537, 구현예 4에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 세마글루타이드는 N6.26-{18-[N-(17-카복시헵타데카노일)-L-γ-글루타밀]-10-옥소-3,6,12,15-테트라옥사-9,18-디아자옥타데카노일}-[8-(2-아미노-2-프로판산),34-L-아르기닌]인간 글루카곤-유사 펩티드 1(7-37)로도 알려져 있다(WHO Drug Information Vol. 24, No. 1, 2010 참조).
투여
일부 구현예에서, 세마글루타이드는 주사에 의해 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루타이드는, 예컨대 피하 주사를 통해 피하 투여된다.
일부 구현예에서, 주당 투여되는 세마글루타이드의 양은 2.2~2.7 mg이다. 일부 구현예에서, 주당 투여되는 세마글루타이드의 양은 2.2~2.7 mg, 2.2~2.6 mg, 및 2.3~2.5 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 주당 투여되는 세마글루타이드의 양은 2.2 mg, 2.3 mg, 2.4 mg, 2.5 mg, 2.6 mg, 및 2.7 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 세마글루타이드는 매일 1회 또는 매주 1회 투여된다.
일부 구현예에서, 세마글루타이드는 매일 1회 0.32~0.37 mg, 0.32~0.36 mg, 및 0.33~0.35 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 양으로 매일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루타이드는 매일 1회 0.32 mg, 0.33 mg, 0.34 mg, 0.35 mg, 0.36 mg, 0.37 mg, 및 0.37 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 양으로 매일 1회 투여된다.
일부 구현예에서, 세마글루타이드는 매주 1회 2.0~10.0 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 양으로 매주 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루타이드는 매주 1회 2.0~4.0 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 양으로 매주 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루타이드는 2.1~3.8 mg, 2.2~3.6 mg, 및 2.3~3.4 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 양으로 매주 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루타이드는 2.4~3.2 mg, 2.2~3.0 mg, 및 2.0~2.8 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 양으로 매주 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루타이드는 2.4~3.0 mg, 2.2~2.9 mg, 및 2.0~2.8 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 양으로 매주 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루타이드는 2.4~2.7 mg, 2.2~2.6 mg, 및 2.0~2.5 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 양으로 매주 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루타이드는 약 2.2 mg, 약 2.3 mg, 또는 약 2.4 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 양으로 매주 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루타이드는 약 2.5 mg, 약 2.6 mg, 및 약 2.7 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 양으로 매주 1회 투여된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법에 따라 투여되는 약물 물질은 세마글루타이드로 구성된다.
적응증
일부 구현예에서, 본 발명은 체중 조절 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 체중 조절은 만성적 체중 조절이다. 일부 구현예에서, 상기 체중 조절은, 체중 감량, 비만 치료 및/또는 예방, 과체중의 치료 및/또는 예방, 및 체중 증가의 예방으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 본 발명은 체중을 감량하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명은 비만을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명은 과체중을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명은 체중 증가를 예방하는 방법에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "과체중"은 대상체가 적어도 27, 예컨대 적어도 27 내지 30 미만의(그 사이의 임의의 수를 포함함) BMI를 갖는 병태를 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "비만"은 대상체가 적어도 30, 예컨대 적어도 30 내지 35 미만, 적어도 35 내지 40 미만, 또는 적어도 40의, 30과 40 사이의 임의의 수를 포함하는 BMI를 갖는 병태를 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "BMI"는 대상체의 킬로그램 단위 체중을 미터 단위 신장의 제곱으로 나눈 것을 지칭하며, BMI는 kg/m2의 단위를 갖는다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 세마글루타이드가 체중 감량에 미치는 효과와 위장 이상 사례(예: 메스꺼움)에 미치는 효과 간의 예상 밖의 유익한 비율로 인해 개선된 체중 감량을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 상기 대상체에서 위장 이상 사례를 감소시킨다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 상기 대상체에서 매스꺼움의 형태인 위장 이상 사례를 감소시킨다. 일부 구현예에서, 본원에서 사용되는 용어 "위장 이상 사례의 감소"는, 예를 들어, 세마글루타이드의 다른 투여량에 비해, 더 적은 위장 이상 사례가 발생하는 것을 지칭한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법의 대상체는 인간이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법의 대상체는 성인이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법의 대상체는 소아(예를 들어, 2~11세)이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법의 대상체는 청소년(예를 들어, 12 내지 18세 미만, 예컨대 12 내지 16세 또는 12 내지 16세 미만)이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법의 대상체는 2형 당뇨병을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법에 따라 치료된 대상체는 비만(예를 들어, BMI≥30이거나 용어 "비만"과 관련하여 본원에서 정의된 것과 같음)이거나 과체중(예를 들어, BMI≥27 및 BMI<30이거나 또는 용어 "과체중"과 관련하여 본원에서 정의된 바와 같음)이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법의 대상체는 적어도 하나의 체중 관련 동반 병태(고혈압, 2형 진성 당뇨병, 또는 이상지질혈증)를 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법의 대상체는 수면 무호흡증 및/또는 요실금을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법의 대상체는 고혈압, 2형 진성 당뇨병, 이상지질혈증, 수면 무호흡증 및 요실금으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 체중 관련 동반 병태를 갖는다.
약학적 조성물
일부 구현예에서, 세마글루타이드는, 예를 들어 완충제, 등장제, 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함하는 약학적 조성물의 형태로 투여된다. 용어 "약학적 조성물" 및 "조성물"은 본원에서 상호 교환적으로 사용되며, 약학적 조성물을 지칭한다. 일부 구현예에서, 조성물은 용액 또는 현탁액의 형태, 예컨대 수용액의 형태이다. 일부 구현예에서, 상기 조성물의 pH는 6.0~10.0의 범위, 예컨대 6.5~9.0 또는 7.0~8.0의 범위다. 일부 구현예에서, 상기 조성물의 pH는 7.1~7.8의 범위, 예컨대 7.2~7.6 또는 7.3~7.5의 범위다. 일부 구현예에서, 상기 조성물의 pH는 약 7.4이다. 일부 구현예에서, 상기 조성물 중 세마글루타이드의 농도는 0.01~50 mg/ml, 예컨대 0.05~20 mg/ml 또는 0.1~10 mg/ml이다. 일부 구현예에서, 상기 조성물 중 세마글루타이드의 농도는 0.01~5 mg/ml, 예컨대 0.05~2 mg/ml이다. 일부 구현예에서, 조성물은 인산염 완충액과 같은 완충제를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 프로필렌 글리콜과 같은 등장제를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 페놀과 같은 보존제를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물 중의 약물 물질은 세마글루타이드로 이루어진다. 일부 구현예에서, 세마글루타이드는, 4.1 mg/ml의 세마글루타이드, 인산염 완충액, 프로필렌 글리콜, 보존제로서의 페놀을 포함하는 pH 7.4의 수성 조성물의 형태로 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루타이드는, 4.1 mg/ml의 세마글루타이드, 1.42 mg/ml의 인산수소이나트륨 2수화물, 14.0 mg/ml의 프로필렌 글리콜, 5.50 mg/ml의 페놀을 포함하는 pH 7.4의 수성 조성물의 형태로 투여된다. 일부 구현예에서, 조성물의 pH는 염산 및/또는 수산화나트륨을 사용하여 조절된다.
일부 구현예에서, 단수 용어는 "하나 이상"을 의미한다. 일부 구현예에서, 숫자 또는 간격과 관련하여 본원에서 언급되고 주어진 특정 값들은 특정 값으로서 또는 대략적인 특정 값으로서 이해될 수 있다. 일부 구현예에서, 용어 "약"은 언급된 값의 ±10%을 나타낸다. 일부 구현예에서, 단수 형태로 제시된 용어는 복수의 상황 또한 포함한다.
본 발명의 구현예
본 발명의 비제한적인 구현예는 다음을 포함한다:
[구현예 1] 체중 조절을 필요로 하는 대상체의 체중 관리 방법으로서, 상기 대상체에게 세마글루타이드가 2.0~4.0 mg의 양으로 주 1회 투여되는 방법.
[구현예 2] 체중 조절을 필요로 하는 대상체의 체중 관리 방법으로서, 상기 대상체에게 세마글루타이드가 주당 2.2~2.7 mg의 양으로 투여되는 방법.
[구현예 3]구현예 1 내지 2 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 상기 대상체에서 위장 이상 사례를 감소시키는, 방법.
[구현예 4] 구현예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 상기 대상체에서 메스꺼움의 형태인 위장 이상 사례를 감소시키는, 방법.
[구현예 5] 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 체중 조절은 만성적 체중 조절인, 방법.
[구현예 6]구현예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 체중 조절은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법:
a. 체중을 감량하는 단계,
b. 비만을 치료 및/또는 예방하는 단계,
c. 과체중 치료 및/또는 예방하는 단계, 및
d. 체중 증가를 예방하는 단계.
[구현예 7] 구현예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 주당 투여되는 상기 세마글루타이드의 양은, 2.2~2.7 mg, 2.2~2.6 mg, 및 2.3~2.5 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
[구현예 8] 구현예 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 주당 투여되는 상기 세마글루타이드의 양은, 2.2 mg, 2.3 mg, 2.4 mg, 2.5 mg, 2.6 mg, 및 2.7 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
[구현예 9] 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여는 매일 1회 또는 주 1회인, 방법.
[구현예 10] 구현예 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 매일 1회 투여되는 상기 세마글루타이드의 양은 매일 1회 0.32~0.37 mg, 0.32~0.36 mg, 및 0.33~0.35 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
[구현예 11] 구현예 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 매일 1회 투여되는 상기 세마글루타이드의 양은 0.32 mg, 0.33 mg, 0.34 mg, 0.35 mg, 0.36 mg, 0.37 mg, 및 0.37 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
[구현예 12] 구현예 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 세마글루타이드는 2.1~3.8 mg, 2.2~3.6 mg, 및 2.3~3.4 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 양으로 주 1회 투여되는, 방법.
[구현예 13] 구현예 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 상기 세마글루타이드는 2.4~3.2 mg, 2.2~3.0 mg, 및 2.0~2.8 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 양으로 주 1회 투여되는, 방법.
[구현예 14] 구현예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 상기 세마글루타이드는 2.4~3.0 mg, 2.2~2.9 mg, 및 2.0~2.8 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 양으로 주 1회 투여되는, 방법.
[구현예 15] 구현예 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 상기 세마글루타이드는 2.4~2.7 mg, 2.2~2.6 mg, 및 2.0~2.5 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 양으로 주 1회 투여되는, 방법.
[구현예 16] 구현예 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 상기 세마글루타이드는 2.2 mg, 2.3 mg, 2.4 mg, 2.5 mg, 2.6 mg, 및 2.7 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 양으로 주 1회 투여되는, 방법.
[구현예 17] 구현예 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 비만이거나(BMI≥30) 과체중인(BMI≥27), 방법.
[구현예 18] 구현예 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 적어도 하나의 체중 관련 동반 병태(예컨대, 고혈압, 2형 진성 당뇨병, 또는 이상지질혈증)을 갖는, 방법.
[구현예 19] 구현예 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 상기 세마글루타이드는 피하로, 예컨대 피하 주사를 통해 투여되는, 방법.
[구현예 20] 구현예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 세마글루타이드는 조성물의 형태로 투여되며, 상기 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함하는, 방법.
[구현예 21] 구현예 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 용액 또는 현탁액의 형태, 예컨대 수용액인, 방법.
[구현예 22] 구현예 1 내지 21 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 조성물의 pH는 6.0~10.0의 범위, 예컨대 6.5~9.0 또는 7.0~8.0의 범위인, 방법.
[구현예 23] 구현예 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물의 pH는 약 7.4인, 방법.
[구현예 24] 구현예 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 부형제는 등장제, 완충제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함하는, 방법.
[구현예 25] 구현예 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물 중 세마글루타이드의 농도는 0.01~50 mg/ml, 예컨대 0.05~20 mg/ml 또는 0.1~10 mg/ml인, 방법.
[구현예 26] 구현예 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물 중 세마글루타이드의 농도는 0.01~5 mg/ml, 예컨대 0.05~2 mg/ml인, 방법.
[구현예 27] 구현예 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 투여되는 약물 물질은 세마글루타이드로 이루어지는, 방법.
[구현예 28] 구현예 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 방법.
[구현예 29] 구현예 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 성인, 청소년 및 소아인, 방법.
[구현예 30] 구현예 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 2형 당뇨병을 갖는, 방법.
실시예
실시예 1: 비만 대상체에서의 세마글루타이드
진성 당뇨병이 없는 비만 대상체에서 52주 후에 체중 감량을 유도하고 이를 유지하는 데 있어서, 매일 1회의 리라글루타이드 3.0 mg 및/또는 위약에 대해 매일 1회의 세마글루타이드 5가지 투여량의 용량-반응을 평가하고 이들을 비교하기 위해 임상 시험을 수행하였다. 이 임상 시험은, 진성 당뇨병이 없는 비만 대상체에서 매일 1회 피하 투여되는 5가지 상이한 투여량(0.05 mg/일 내지 0.4 mg/일의 범위)의 세마글루타이드를 위약과 비교하는 52주, 무작위배정식, 이중맹검, 위약조절식, 16-아암식, 병렬군, 다기관, 다기관, 다국가 임상 시험으로 설계되었다. 리라글루타이드 3.0mg/일을 활성 비교자로서 포함시켰다. 임상은 적극 치료와 위약 치료를 이중맹검화하였다. 충분히 큰 남성의 샘플을 확보하기 위해, 임상 모집단의 70% 이하가 여성이되도록 하였고, 성별에 따라 계층별로 무작위 배정하였다. 대상체를 균형잡힌 방식(6:1 적극:위약)으로 무작위화하였다.
1차 종단점은 52주차에 체중의 기준선 대비 상대 변화(%)였다. 주요 2차 종단점에는 52주차에 기준선 체중의≥5% 또는≥10%의 체중이 감량된 대상체의 비율뿐만 아니라, 기준선으로부터 52주차까지의 체중 변화도 포함시켰다. 보조적인 2차 안전성 종단점에는 위장(GI) 이상 사례(즉, 메스꺼움, 구토, 설사 및 변비)도 포함시켰다. 개별 대상체가 임상 사이트를 방문할 때마다, 이들에게는 마지막 방문 이후 어떤 의료적 문제를 경험한 적이 있는지를 개방형 질의를 통해 질문하였다. 사이트 직원 또는 대상체에 의해 관찰된 모든 의료적 문제점은 연구원을 통해 이상 사례로서 보고하고 중증도와 원인에 대해 평가하였다. 이 임상의 경우, 대상체는 임상의 첫 20주 동안은 2주마다 사이트를 방문하였고, 이후에는 4주마다 사이트를 방문하였다.
치료 아암은 (A) 세마글루타이드의 무작위 배정된 표적 투여량 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 또는 0.4 mg(투여량 수준이 0.05 mg을 초과하는 경우, 매 4주마다 투여량을 증가시킴); (B) 세마글루타이드의 무작위 배정된 표적 투여량 0.3 또는 0.4 mg(시작 투여량은 0.05 mg이며, 매 2주마다 투여량을 증가시킴); (C) 리라글루타이드 3.0 mg(시작 투여량은 0.6 mg이며, 매주 투여량을 증가시킴) ; 및 (D) 위약(적극 활성 치료 아암의 각각과 일치시킴)이었으며; 이들 모두는 피하 주사를 통해 투여하였다. 위약을 포함하는 모든 치료 아암 내의 대상체에게는, 무작위 배정 방문으로부터 시작하여 월 단위로 영양사 또는 동등한 자격을 가진 대리인에 의한 영양 상담 및 저 칼로리 식단을 제공하였울 뿐만 아니라, 자격 소지자에 의한 신체 활동 상담도 제공하였다. 총 957명의 대상체로 구성된 임상 모집단을 무작위배정하였다. 총 777명의 대상체(81.2%)가 52주의 치료를 완료했고; 180명(18.8%)은 명백한 투여량 의존적 경향이 없음을 이유로 조기에 치료를 중단하였다. 본 임상에 대한 주요 포함 기준은 다음과 같다: 정보 동의서 서명 시점의 나이가 18세 이상인 남성 또는 여성; 스크리닝 방문 시의 신체 질량 지수(BMI)≥30.0 kg/m2; 및 연구원의 판단에 의하면 적어도 한 번의 성공적이지 못한 체중 감량 시도가 있을 것. 본 임상에 대한 주요 배제 기준은 다음과 같다: 스크리닝 시점에 HbA1c≥6.5%이거나 1형 또는 2형 진성 당뇨병으로 진단됨; 스크리닝 이전의 90일 이내에 혈당 강하제(들)로 치료받음; 스크리닝 시 칼시토닌≥50 ng/L(pg/ML); 갑상선 수질 암종 또는 2형 다발성 내분비샘 종양 증후군의 개인력 또는 가족력 보유; (급성 또는 만성)췌장염 병력; 내분비장애(예를 들어, 쿠싱 증후군)로 인한 비만; 스크리닝 이전 90일 이내에, 연구원의 판단에 기초하며 상당한 체중 변화를 초래할 수 있는 임의의 약물 치료를 받음; 비만을 위한 이전의 외과적 치려(스크리닝 이전 1년을 초과하는 시점에 실시된 지방 흡입술 및/또는 복강 형성술은 허용됨); 무작위 배정 전 2년 이내의 주대한 우울 장애 병력; 일생 동안의 자살을 시도한 이력 여부; 및 임산부, 모유 수유 중이거나 임신을 계획 중인 여성, 또는 가임기이며 적절한 피임법(현지 규정 또는 관행에 의해 요구되는 적절한 피임법)을 사용하지 않는 여성.
효과 종단점의 통계적 분석: 1차 분석은 "점프-투-레퍼런스(jump-to-reference)" 다중 대체 접근법(J2R-MI)에 기초하였다. 임상 제품을 중단하고 52주차에 방문을 위해 복귀한 대상체의 52주차 데이터를 분석에 포함시켰다. 첫째, 위약 아암으로부터 52주차 체중(kg) 관측치를 사용하는 대체 모델은 추정만 하였다. 둘째, 모든 치료 아암에서의 결측치(missing value)는 대체 모델로부터 대체함으로써, 전체 분석 세트의 다중 사본 부수(1000)를 생성하였다. 1차 종단점을 각각의 완전한 데이터 세트에서 계산하고, 공분산 분석(ANCOVA) 모델을 사용하여 분석하였다. 셋째, 루빈 공식(Rubin's formula)을 사용하여 1000개의 분석 결과를 요약하였다. 52주차에, 세마글루타이드와 위약, 리라글루타이드 3.0 mg와 위약, 상이한 세마글루타이드 투여량들, 및 세마글루타이드와 리라글루타이드 3.0 mg 간의 쌍별 치료의 차이(95% 신뢰구간 [CIs])를 분석 모델로부터 제공받았다. 본 다중 대체 방법을 사용함에 있어서, 52주차에 조?衲ㅑ? 데이터가 결측된 위약 아암에서의 대상체는 완저난 데이터를 가진 위약 아암에서의 대상체와 유사한 반응을 나타내고, 52주차에 종단점 데이터가 결측된 적극 치료 아암에서의 대상체는 중단 시간에 상관 없이 전체 임상 동안 위약 아암에 속하는 것으로 가정하였다.
체중 및 신체 질량 지수(BMI)에 대한 대상체의 기준선 특성을 표 1에 표시되어 있다. 결과는 본원의 표 2~6에 표시되어 있다
| N | 체중(kg) | BMI (kg/m 2 ) | |
| Sema 0.5 mg | 103 | 111 (23.2) | 39.1 (6.5) |
| Sema 0.1 mg | 102 | 111 (21.5) | 39.6 (7.4) |
| Sema 0.2 mg | 103 | 114 (24.5) | 40.1 (7.0) |
| Sema 0.3 mg | 103 | 112 (23.0) | 39.6 (7.1) |
| Sema 0.4 mg | 102 | 113 (26.4) | 39.9 (8.8) |
| Lira 3.0 mg | 103 | 109 (21.9) | 38.6 (6.6) |
| 위약 풀 | 136 | 114 (25.4) | 40.1 (7.2) |
N: 대상체 수, Lira: 리라글루타이드, Sema: 세마글루타이드, SD: 표준 편차
| 치료 중인 대상체 | 임상 중인 대상체 | |||
| N | 평균 (SD) | N | 평균 (SD) | |
| Sema 0.5 mg | 77 | -6.79 (5.76) | 92 | -6.33 (6.26) |
| Sema 0.1 mg | 88 | -9.76 (7.97) | 96 | -9.11 (8.05) |
| Sema 0.2 mg | 87 | -13.68 (8.94) | 94 | -12.54 (9.64) |
| Sema 0.3 mg | 88 | -12.97 (8.22) | 95 | -12.06 (8.94) |
| Sema 0.4 mg | 82 | -16.17 (8.37) | 100 | -13.96 (9.30) |
| Lira 3.0 mg | 86 | -9.20 (6.66) | 96 | -8.26 (7.10) |
| 위약 풀 | 103 | -2.28 (5.67) | 123 | -2.33 (6.11) |
N: 대상체 수, SD: 표준 편차, 치료 중인 대상체: 임상 종료까지 치료를 완료한 대상체, 임상 중인 대상체: 치료 중인 대상체 뿐만 아니라 임상 종료 전에 치료를 중단했지만 52주차 방문에 참석한 대상체.
| 변화 (%) | 치료 차이 (%-점)* | |||
| N | 추정치 | 대 위약 풀 | 대 Lira 3.0 mg | |
| Sema 0.05 mg | 92 | -5.99 | -3.70 [-5.91;-1.49] | 1.77 [-0.58;4.12] |
| Sema 0.1 mg | 96 | -8.62 | -6.32 [-8.52;-4.13] | -0.85 [-3.19;1.48] |
| Sema 0.2 mg | 94 | -11.60 | -9.31 [-11.51;-7.10] | -3.83 [-6.18;-1.49] |
| Sema 0.3 mg | 95 | -11.17 | -8.88 [-11.08;-6.68] | -3.41 [-5.75;-1.06] |
| Sema 0.4 mg | 100 | -13.84 | -11.55 [-13.74;-9.36] | -6.08 [-8.41;-3.75] |
| Lira 3.0 mg | 96 | -7.76 | -5.47 [-7.68;-3.27] | - |
| 위약 풀 | 123 | -2.29 | - | -5.47 [-7.68;-3.27] |
Sema: 세마글루타이드, Lira: 리라글루타이드, 위약 풀: 모든 치료 아암에서의 위약 대상체, *: "추정치 [95% CI]"로 표시된 데이터, N: 분석에 기여하는 대상체 수, CI: 신뢰 구간. J2R-MI: 임상 중 데이터 분석법으로서, 결측 데이터는 점프 투 레퍼런스(jump to reference) 다중 (x1000) 대체 접근법에 기초하여 풀화된(pooled) 위약 아암으로부터 대체되는, 분석법. 52주차 반응은, 치료, 지역 및 성별을 인자로 사용하고 기준선 체중을 공변량으로 사용하는 공분산 모델의 분석을 사용해 분석하였다. 다중 실험을 위해 치료 비교는 조정하지 않는다.
| 모델 예측* (추정치 [95% CI]) | ||
| % | 상응하는 Sema 투여량** | |
| Sema 0.05 mg | -6.19 [-7.18;-5.21] | - |
| Sema 0.1 mg | -8.47 [-9.45;-7.49] | - |
| Sema 0.2 mg | -11.00 [-11.75;-10.25] | - |
| Sema 0.3 mg | -12.37 [-13.23;-11.52] | - |
| Sema 0.4 mg | -13.24 [-14.37;-12.10] | - |
| Lira 3.0 mg | - | 0.08 [0.06;0.11] |
Lira: 리라글루타이드, Sema: 세마글루타이드 투여량-반응 계수는 Emax 3 파라미터 모델을 통해 추정함, **: %을 기준으로 함.
| 관찰된 데이터 | 모델 예측* (추정치 [95% CI]) | ||||
| N | N e | % | % | 상응하는 Sema 투여량** | |
| Sema 0.05 mg | 103 | 64 | 62.1 | 61.8 [53.8;69.8] | - |
| Sema 0.1 mg | 102 | 72 | 70.6 | 68.3 [63.1;73.6] | - |
| Sema 0.2 mg | 103 | 72 | 69.9 | 73.2 [69.1;77.2] | - |
| Sema 0.3 mg | 103 | 72 | 69.9 | 75.1 [70.2;80.1] | - |
| Sema 0.4 mg | 102 | 84 | 82.4 | 76.2 [70.4;82.0] | - |
| Lira 3.0 mg | 103 | 77 | 74.8 | - | 0.28 [-0.02;0.57] |
| 위약 풀 | 136 | 52 | 38.2 | - | - |
Lira: 리라글루타이드, Sema: 세마글루타이드, N: 대상체 수, Ne: 적어도 하나의 사례를 경험하는 대상체의 수, %: 적어도 하나의 사례를 갖는 대상체의 백분율, *: 투여량-반응 계수는 Emax 3 파라미터 모델을 통해 추정함, **: %를 기준으로 함.
| N | N e | % | E | |
| Sema 0.05 mg | 103 | 32 | 31.1 | 41 |
| Sema 0.1 mg | 102 | 42 | 41.2 | 80 |
| Sema 0.2 mg | 103 | 45 | 43.7 | 74 |
| Sema 0.3 mg | 103 | 43 | 41.7 | 69 |
| Sema 0.4 mg | 102 | 49 | 48.0 | 94 |
| Lira 3.0 mg | 103 | 46 | 44.7 | 89 |
| 위약 풀 | 136 | 24 | 17.6 | 30 |
Lira: 리라글루타이드, Sema: 세마글루타이드, N: 대상체 수, Ne: 적어도 하나의 사례를 경험하는 대상체의 수, %: 적어도 하나의 사례를 경험한 대상체 백분율, E: 사례 수
놀랍게도, 표 2 내지 4의 결과는, 세마글루타이드가 체중 감량에 미치는 효과는 매일 1회 0.3 mg 및 심지어 0.4 mg의 높은 투여량을 통해서도 지속적으로 개선되었음을 보여준다. 표 5 내지 6의 결과는, 위장 이상 사례의 증가가 이러한 높은 투여량에서 비교적 낮았고, 예를 들어 표 4와 비교했을 때, 이러한 증가는 놀랍게도 체중 감량의 개선보다 비교적 낮았다는 것을 보여준다. 구체적으로, 표 4 내지 5의 결과는, 3.0 mg의 리라글루타이드와 동일한 체중 감량을 제공하는 세마글루타이드의 투여량은 0.08 mg의 세마글루타이드(95%의 CI는 [-0.02;0.57]임)인반면, 3.0 mg의 리라글루타이드와 동일한 수준의 위장 이상 사례를 제공하는 세마글루타이드의 투여량은 0.28 mg의 세마글루타이드(95%의 CI는 [-0.02;0.57]임)이므로; 동일한 수준의 위장 이상 뛰어난 체중 감량을 제공한다는 것을 보여준다(약 3배는 (3.0/0.08)/(3.0/0.28)로 계산됨). 전반적으로, 이러한 결과는 체중 조절용 세마글루타이드 제품은, 체중 감량과 위장 이상 사례 간의 이러한 예상 밖의 유리한 비율로 인해, 체중 감량의 개선을 유도하는 높은 투여량으로 투여할 수 있음을 초래하는 것을 보여준다. 더욱 더 놀라운 것은, 체중 감량과 위장 이상 사례 간의 비율은 낮은 투여량에 비해 가장 높은 세미글루타이드의 매일 1회 투여량인 0.3 mg 및 심지어 0.4 mg에서 개선된다는 것이다.
실시예 2: 2형 당뇨병이 있는 대상체에서의 세마글루타이드
T2D, HbA1c 7.0~10.0% (53~86 mmol/mol)를 가지고, 체-질량 지수가 24.0~40.0 kg/m2 인 성인 환자로서, 식단 조절과 운동 ± 메트포르민으로 치료한 성인 환자를 대상으로 26주, 무작위 배정, 이중맹검 임상 시험을 수행하였다. 4가지 투여량(세마글루타이드: 0.05, 0.1, 0.2, 0.3 mg; 리라글루타이드: 0.3, 0.6, 1.2, 1.8 mg) 중 하나를 동일한 부피로 매일 1회 피하 주사하는 세마글루타이드, 위약 또는 리라글루타이드 군에 환자를 2:2:1로 무작위 배정하였다. 1차 종단점은 기준선으로부터 26주차까지의 Hba1c 의 변화였다. 주요 배제 기준은 만성 또는 특발성 급성 췌장염의 병력, 및 중간 정도 내지 중증의 신장 손상(추정 사구체 여과율 <60 mL/분/1.73 m2)의 이력이었다.
임상 약물 투여: 2주의 스크리닝 기간 후, 환자에게 26주 동안 임상 약물을 투여하고, 이어서 7주 동안 추적 관찰하였다. 0.05 mg의 세라글루타이드, 0.3 mg의 리라글루타이드 또는 50 μl의 위약으로 환자의 치료를 개시하였는데, 모든 약물은 매일 1회 피하 투여하였고, 최종 무작위 배정 투여량에 도달할 때까지 4주마다 적정하였다. 제품 전반에 걸쳐 맹검이 확보되도록 모든 환자에게 이러한 적정 알고리즘을 사용하였으므로, 리라글루타이드의 적정 증가는 표지에서 권장하는 것보다 느린 속도로 이루어졌다. 동일한 부피로 치료가 이루어졌으므로, 임상은 세마글루타이드, 리라글루타이드 및 위약의 각 투여량 수준 내에서 이중맹검화하였다(투여량 수준 간의 이중맹검은 아님).
체중 및 체`질량 지수(BMI)에 대한 대상체의 기준선 특성은 표 7에 나타나 있다. 체중 변화 및 위장 이상 사례에 대한 결과는 표 8에 나타나 있다.
| Sema 0.05 mg (n=64) |
Sema 0.1 mg (n=63) |
Sema 0.2 mg (n=65) |
Sema 0.3 mg (n=63) |
Lira 0.3 mg (n=64) |
Lira 0.6 mg (n=64) |
Lira 1.2 mg (n=64) |
Lira 1.8 mg (n=65) |
풀화된 위약 (n=129) |
|
| 체중(kg) | 93.4 (18.3) | 92.4 (17.2) | 98.1 (17.9) | 94.8 (17.8) | 92.25 (17.5) | 92.7 (16.5) | 96.7 (18.3) | 93.4 (19.3) | 94.0 (17.8) |
| BMI (kg/m 2 ) | 32.3 (4.6) |
32.4 (4.5) |
32.8 (4.5) |
33.1 (4.7) |
32.9 (3.9) | 33.0 (4.3) | 33.3 (4.3) | 32.1 (4.5) | 32.8 (4.15) |
n: 대상체 수, Lira: 리라글루타이드, Sema: 세마글루타이드, SD: 표준 편차
| N | 체중 변화, 평균 (kg) | 위장 이상 사례 | 메스꺼움 | |||||
| N e | % | E | N e | % | E | |||
| Sema 0.05 mg | 64 | -2.8 | 21 | 32.8 | 61 | 11 | 17.2 | 16 |
| Sema 0.1 mg | 63 | -4.3 | 28 | 44.4 | 90 | 12 | 19.0 | 20 |
| Sema 0.2 mg | 65 | -6.7 | 30 | 46.2 | 106 | 14 | 21.5 | 22 |
| Sema 0.3 mg | 63 | -8.2 | 34 | 54.0 | 101 | 16 | 25.4 | 22 |
| Lira 0.3 mg | 64 | -1.5 | 14 | 21.9 | 25 | 6 | 9.4 | 7 |
| Lira 0.6 mg | 64 | -1.7 | 19 | 29.7 | 62 | 7 | 10.9 | 11 |
| Lira 1.2 mg | 64 | -1.7 | 20 | 31.3 | 40 | 7 | 10.9 | 11 |
| Lira 1.8 mg | 65 | -3.7 | 27 | 41.5 | 81 | 13 | 20.0 | 18 |
| 풀화된 위약 | 129 | -1.2 | 29 | 22.5 | 54 | 6 | 4.7 | 7 |
Lira: 리라글루타이드, Sema: 세마글루타이드, N: 대상체 수, N e : 적어도 하나의 사례를 경험하는 대상체 수, %: 적어도 하나의 사례를 경험하는 대상체 백분율, E: 사례 수. 개괄적으로 '치료 중(on-treatment)' 에는, 임상 제품의 최초 투여일 또는 그 후에 발생한 치료 유발 이상 사례; 및 임상 제품의 마지막 투여일 또는 그 전에 발생한 치료 유발 이상 사례; 추가로, 치료 종류 후 추적 관찰을 위한 7주 + 7일(=56일)의 방문 기간에 발생한 치료 유발 이상 사례가 포함된다. 관찰 시간은 이러한 기간의 지속 시간이다.
놀랍게도, 표 8의 결과는, 세마글루타이드가 체중 감량에 미치는 효과는 매일 1회 0.3 mg의 높은 투여량을 통해서도 계속해서 개선되었고, 위장 이상 사례의 증가는 이러한 높은 투여량에서 비교적 낮았고, 놀랍게도 체중 감량의 개선보다 비교적 낮았다는 것을 보여준다. 따라서, 전반적으로, 이들 결과는 체중 조절용 세마글루타이드 제품을 높은 투여량으로 투여할 수 있고, 이는 체중 감량과 위장 이상 사례 간의 이러한 예상 밖의 양호한 비율로 인해 체중 감량을 개선시킨다는 것을 보여준다. 더욱 더 놀랍게도, 체중 감량와 위장 이상 사례 간의 비율은 보다 낮은 투여량에 비해 매일 1회 0.3 mg의 가장 높은 세마글루타이드 투여량에서 개선된다.
| N | HbA1c의 평균 변화(%) (SD) | |
| Sema 0.05 mg | 64 | -0.97 (0.85) |
| Sema 0.1 mg | 63 | -1.30 (1.03) |
| Sema 0.2 mg | 65 | -1.65 (0.79) |
| Sema 0.3 mg | 63 | -1.96 (0.95) |
| Lira 0.3 mg | 64 | -0.50 (0.93) |
| Lira 0.6 mg | 64 | -0.88 (0.90) |
| Lira 1.2 mg | 64 | -0.86 (0.92) |
| Lira 1.8 mg | 65 | -1.32 (0.78) |
| 풀화된 위약 | 129 | -0.05 (0.90) |
Lira: 리라글루타이드, Sema: 세마글루타이드, N: 대상체 수, SD: 표준 편차
본 발명의 특정 특징들이 본원에 예시되고 기술되었지만, 많은 변형, 치환, 변경 및 균등물이 이제 당업자에게 발생할 것이다. 따라서, 첨부된 청구항은 본 발명의 진정한 사상 내에 속하는 모든 이러한 수정 및 변경을 포함하도록 의도된 것임을 이해해야 한다.
Claims (15)
- 체중 조절을 필요로 하는 대상체에서 체중을 조절하는 방법으로서, 상기 대상체에게 세마글루타이드가
a. 2.0~10.0 mg의 양으로 매주 1회 투여되거나,
b. 주당 2.2~2.7 mg의 양으로 투여되는 방법. - 제1항에 있어서, 상기 체중 조절은 만성적 체중 조절인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 체중 조절은, 체중 감량, 비만 치료 및/또는 예방, 과체중의 치료 및/또는 예방, 및 체중 증가 예방으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 주당 투여되는 상기 세마글루타이드의 양은, 2.2~2.7 mg, 2.2~2.6 mg, 및 2.3~2.5 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 매일 1회 또는 매주 1회인, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 세마글루타이드는 2.0~10.0mg의 양으로 상기 대상체에 매주 1회 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세마글루타이드는 피하 투여, 예컨대 피하 주사를 통해 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 세마글루타이드는 조성물의 형태로 투여되며, 상기 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 용액 또는 현탁액의 형태, 예컨대 수용액의 형태인, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 pH는 6.0~10.0의 범위, 예컨대 6.5~9.0 또는 7.0~8.0의 범위인, 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 pH는 약 7.4인, 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 중 세마글루타이드의 농도는 0.01~50 mg/ml, 예컨대 0.05~20 mg/ml 또는 0.1~10 mg/ml인, 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 중 세마글루타이드의 농도는 0.01~5 mg/ml, 예컨대 0.05~2 mg/ml인, 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 고혈압, 2형 진성 당뇨병, 이상지질혈증, 수면 무호흡증 및 요실금으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 체중 관련 동반 병태를 갖는, 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 2형 당뇨병을 갖는, 방법.
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