CN101370816A - 1'－(1－甲基乙基)－4'－[(2－氟－4－甲氧基苯基)甲基]－5'－甲基－1H－吡唑－3'－O－β－D－吡喃葡糖苷的晶型,其制备方法及其在制备药物中的用途 - Google Patents

1'－(1－甲基乙基)－4'－[(2－氟－4－甲氧基苯基)甲基]－5'－甲基－1H－吡唑－3'－O－β－D－吡喃葡糖苷的晶型,其制备方法及其在制备药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及1’－(1－甲基乙基)－4’－[(2－氟－4－甲氧基苯基)甲基]－5’－甲基－1H－吡唑－3’－O－β－D－吡喃葡糖苷的晶型、其制备方法及其在制备药物中的用途。

Description

1'-(1-甲基乙基)-4'-[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5'-甲基-1H-吡唑-3'-O-β-D-吡喃葡糖苷的晶型，其制备方法及其在制备药物中的用途
本发明涉及1’-(1-甲基乙基)-4’-[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5’-甲基-1H-吡唑-3’-O-β-D-吡喃葡糖苷的晶型、药物组合物及该晶型在治疗性治疗或预防中的用途。此外，本发明也涉及制备该晶型的方法。
发明背景
式I化合物1’-(1-甲基乙基)-4’-[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5’-甲基-1H-吡唑-3’-O-β-D-吡喃葡糖苷
Figure A200780003034D00051
(在下文中将其称为“式I化合物”)描述于欧洲专利申请案EP 1338603A中，且其对钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT(sodium dependent glucosecotransporter SGLT)，尤其SGLT2具有有价值的抑制作用。其中所述的式I化合物的制备方法并不产生晶型。
一定的药物活性当然为药物活性剂在经批准成为上市药物之前要满足的基本先决条件。然而，药物活性剂还必须符合多种其它要求。这些要求基于与活性物质本身的性质有关的多种参数。非限制性地，这些参数的实例为活性剂在多种环境条件下的稳定性、其在药物制剂制造期间的稳定性及活性剂在最终药物组合物中的稳定性。用于制备药物组合物的药物活性物质应尽可能地纯且必须保证其在多种环境条件下的长期储存稳定性。这对于防止使用除了实际活性物质之外还含有(例如)其分解产物的药物组合物为重要的。在这些情形下，药物中活性物质的含量可少于所述的含量。
尤其当药物必须以低剂量给予时，药物在制剂中的均匀分布为关键因素。为了确保均匀分布，可(例如)通过研磨将活性物质的粒径减小至合适水平。因为必须尽可能避免作为研磨(或微粉化)副作用的药物活性物质的分解(尽管在该过程中要求苛刻的条件)，所以活性物质应在研磨过程中自始至终高度稳定是重要的。仅当活性物质在研磨过程中足够稳定时，才有可能以可重现方式制造总是含有特定量的活性物质的均匀药物制剂。
在制备所需的药物制剂的研磨过程中可能出现的另一问题为由此过程带入了能量以及对晶体表面的应力。此问题可在某些情形下导致多晶型变化、无定形化或晶格变化。因为药物制剂的药物性质要求活性物质应一直具有同一晶型，所以从此观点出发对结晶活性物质的稳定性及性质有严格要求。
对于确定具体药物的存放期而言，药物组合物中药物活性物质的稳定性也很重要；存放期为可给予药物而无任何风险的时间长短。因此，上述药物组合物中的药物在各种储存条件下的高稳定性对于患者及制造商而言均为额外优点。
由于吸水引起重量增加，所以吸收水分会降低药物活性物质的含量。易于吸水的药物组合物在存储期间必须隔离水分，如通过加入适当的干燥剂或通过在隔离水分的环境中保存药物。因此，药物活性物质优选地应仅轻微吸湿。
此外，明确的晶型的可用性允许通过重结晶来纯化药物物质。
除了上文指出的要求之外，一般认为能够改善药物组合物的物理及化学稳定性的固态药物组合物的任何变化均会产生优于同一药物较不稳定形式的显著优点。
因此，本发明的目标为提供满足如上文所述对于药物活性物质的重要要求的式I化合物的新的稳定的晶型。
发明目的
在第一方面中，本发明涉及式I化合物的晶型。
在第二方面中，本发明涉及式I化合物的晶型，其具有包含位于5.35、10.76及16.20度2θ(±0.1度2θ)处的峰的X射线粉末衍射图，其中该X射线粉末衍射图使用CuKα1辐射获得。
在第三方面中，本发明涉及式I化合物，其中至少50％该物质以如上下文所定义的晶型的形式存在。
在第四方面中，本发明涉及药物组合物或药物，其包含如上下文所定义的晶型。
在第五方面中，本发明涉及如上文或下文所定义的晶型在制备用于抑制钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT2的药物组合物中的用途。
在第六方面中，本发明涉及如上文或下文所定义的晶型在制备适于治疗或预防可通过抑制钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT，优选地为SGLT2而影响的疾病或病症的药物组合物中的用途。
在另一方面中，本发明涉及如上文或下文所定义的晶型在制备用于在有此需要的患者中预防、减缓进程、延迟或治疗下述代谢病症的药物组合物中的用途，该代谢病症选自：1型糖尿病，2型糖尿病，葡萄糖耐量降低，高血糖症，餐后高血糖症，超重，肥胖，包括I级肥胖，II级肥胖，III级肥胖，内脏性肥胖和腹部肥胖，和代谢综合征。
在另一方面中，本发明涉及如上文或下文所定义的晶型在制备用于在有此需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c的药物组合物中的用途。
在另一方面中，本发明涉及如上文或下文所定义的晶型在制备用于在有此需要的患者中预防、减缓进程、延迟或治疗下述病症或病症的药物组合物中的用途，该病症或病症选自由糖尿病并发症如白内障及微血管和大血管疾，如肾病，视网膜病，神经病，组织缺血，动脉硬化，心肌梗塞，中风和周围动脉阻塞性疾病。
在另一方面中，本发明涉及如上文或下文所定义的晶型在制备用于在有此需要的患者中预防、减缓(slowing)、延迟(delaying)或逆转从葡萄糖耐量降低、胰岛素耐受性和/或从代谢综合征转化为2型糖尿病的进程的药物组合物中的用途。
在另一方面中，本发明涉及如上文或下文所定义的晶型在制备用于在有此需要的患者中减轻体重或预防体重增加或促进体重减轻的药物组合物中的用途。
在另一方面中，本发明涉及如上文或下文所定义的晶型在制备用于在有此需要的患者中预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能衰退和/或改善和/或恢复胰腺β细胞功能和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能的药物组合物中的用途。
在另一方面中，本发明涉及如上文或下文所定义的晶型在制备用于在有此需要的患者中维持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素耐受性的药物组合物中的用途。
在另一方面中，本发明涉及如上文或下文所定义的晶型在制备用于在有此需要的患者中预防、减缓、延迟或治疗归因于肝脂肪异常积聚的疾病或病症的药物组合物中的用途。
在另一方面中，本发明涉及用于制备如上下文所定义的晶型的方法，该方法包含以下步骤：
(a)将式I化合物溶于溶剂或溶剂混合物中，形成溶液，优选地为饱和的、接近饱和的或过饱和的溶液，优选地条件为该式I化合物的起始原料和/或该溶剂或溶剂混合物含有每摩尔式I化合物至少0.5摩尔量的H2O；
(b)优选地，在冷却下储存溶液以使晶型从溶液中沉淀，且因此得到混悬液；
(c)从混悬液中分离沉淀物；及
(d)干燥沉淀物，任选直至已除去过量的所述溶剂或溶剂混合物。
根据以下发明的详细描述及实施例，本发明的其他方面对于本领域技术人员为显而易见的。
附图说明
图1表示本发明的晶型的X射线粉末衍射图。
图2表示通过DSC对晶型的熔点进行热分析及测定，和通过TG对晶型的失重进行热分析及测定。
发明详述
令人惊奇地发现存在满足上文所述的重要要求的式I化合物的晶型。
此外，已发现本发明的晶型满足上文所述的严格要求且因此解决了本发明基于的问题。因此，本发明涉及式I化合物的晶型。
该晶型可借助于其特征X射线粉末衍射(XRPD)图来鉴定并与其他晶型区分。
该晶型的特征为包含位于5.35、10.76及16.20度2θ(±0.1度2θ)处的峰的X射线粉末衍射图，其中该X射线粉末衍射图使用CuKα1辐射获得。
具体地，该X射线粉末衍射图包含位于5.35、9.31、10.76、16.20及19.81度2θ(±0.1度2θ)处的峰，其中该X射线粉末衍射图使用CuKα1辐射获得。
具体地，该X射线粉末衍射图包含位于5.35、9.31、10.76、14.27、16.20、18.25、19.81及23.27度2θ(±0.1度2θ)处的峰，其中该X射线粉末衍射图使用CuKα1辐射获得。
更具体地，该晶型的特征为使用CuKα1辐射获得的X射线粉末衍射图，其包含位于如表1中所含的度数2θ(±0.1度2θ)处的峰。
表1：该晶型的X射线粉末衍射图(仅列出以2θ表示的最高30°的峰)：
Figure A200780003034D0009094127QIETU
甚至更具体地，该晶型的特征为使用CuKα1辐射获得的X射线粉末衍射图，其包含位于如图1中所示的度数2θ(±0.1度2θ)处的峰。
此外，式I化合物的晶型的特征为约109℃±7℃的熔点(通过DSC所测定；在起始温度下评估；加热速率10K/分钟)。图2表示所获得的DSC曲线。
在潮湿环境中，尤其在相对湿度≥30％时，式I化合物的晶型根据热重(TG)显示出失重(最高达到约100℃的熔点)。所观察到的失重表示该晶型含有可通过吸附而结合和/或可为晶格部分的水，即晶型可作为结晶水合物存在。视相对湿度而定，晶型中的水含量在0至10重量％，尤其0.1至8重量％及0.1至6.5重量％范围内。在30至50％的相对湿度下(优选地在约20℃下)，水含量通常在0.5至4重量％的范围内。水含量可通过本领域技术人员公知的方法(例如通过热重或通过Karl Fischer滴定)来测定。图2中的虚线表示在约30至50％的相对湿度下储存的样品的水失重为1.9至2.9％。在如图2中所示的DSC图中，约40至100℃的固体DSC曲线的吸热峰也表示水损失。
在本发明的范围内，使用配备位置敏感检测器(OED)及Cu阳极(作为X射线源)的传输模式STOE-STADI P衍射仪来记录X射线粉末衍射图(CuKα1辐射，
Figure A200780003034D00101
40kV，40mA)。在上表1中，值“2θ[°]”表示以度表示的衍射角且值
Figure A200780003034D00102
表示晶格面之间以
Figure A200780003034D00103
表示的特定距离。图1中所示的强度以cps(每秒计数)为单位给出。
为了顾及实验误差，考虑到应使上述2θ值精确至±0.1度2θ，尤其为±0.05度2θ。即，当评估式I化合物的给定晶体样品是否为本发明的晶型时，若经实验所观察到的样品2θ值在上述特征值的±0.1度2θ内，尤其若其在上述特征值的±0.05度2θ内，则应认为其与上述特征值相同。
使用DSC 821(Mettler Toledo)，通过DSC(差示扫描量热法)测定熔点。使用TGA 851(Mettler Toledo)，通过热重(TG)测定失重。
本发明的另一方面涉及用于制备如上下文所定义的式I化合物的晶型的方法，该方法包含以下步骤：
(a)将式I化合物溶于溶剂或溶剂混合物中，形成溶液，优选地为饱和的、接近饱和的或过饱和的溶液，其条件为该式I化合物和/或该溶剂或溶剂混合物含有每摩尔式I化合物至少0.5摩尔量的H2O；
(b)储存溶液以使晶型从溶液中沉淀，且因此得到混悬液；
(c)自混悬液中分离沉淀物；及
(d)干燥沉淀物，任选直至已除去过量的所述溶剂或溶剂混合物。
术语“饱和的”或“接近饱和的”或“过饱和的”涉及，如步骤(a)中所用的式I化合物的起始原料。例如，对于式I化合物的起始原料饱和的或接近饱和的溶液对于其晶型可为过饱和的。
合适的溶剂优选地选自：C1-4烷醇、可被C1-3烷基取代的C4-6环醚、C4-8酯、C4-8酮、乙腈、两种或两种以上这些溶剂的混合物和一种或多种这些溶剂与水的混合物。
优选的溶剂是选自：甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙酸丁酯、甲基异丁基酮(2-甲基-2-戊酮)、乙腈、两种或两种以上这些溶剂的混合物及一种或多种这些溶剂与水的混合物。
尤其优选的溶剂是选自：乙醇、1-丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮及一种或多种这些溶剂与水的混合物。
水本身也可用作步骤(a)中的唯一溶剂。
优选地应选择溶剂或溶剂混合物的量以获得饱和的或接近饱和的溶液。在将四氢呋喃作为溶剂的情形下，四氢呋喃的量优选地在每摩尔式I化合物约0.1L至1L四氢呋喃的范围内；甚至更优选地在约0.2至0.8L范围内；最优选为每摩尔式I化合物约0.25至0.6L。在将正丁醇作为溶剂的情形下，1-丁醇的量优选地在每摩尔式I化合物约0.5L至10L正丁醇的范围内；甚至更优选地在每摩尔式I化合物约1至6L范围内。
式I化合物的起始原料和/或溶剂及溶剂混合物优选地含有每摩尔式I化合物至少0.5摩尔量的H2O；尤其为每摩尔式I化合物至少0.5至0.7摩尔量的水。优选地，水的量在每摩尔式I化合物约0.5至10.0摩尔水的范围内；甚至更优选地在每摩尔式I化合物约1至8摩尔水的范围内；最优选地在每摩尔式I化合物约2至6摩尔水的范围内，例如约4摩尔水。这意谓着式I化合物(作为起始原料)或所述溶剂或溶剂混合物，或式I化合物连同该溶剂或溶剂混合物含有上述的水量。例如，若步骤(a)中式I化合物的起始原料含有上述的足量的水，则溶剂的水含量不是强制性的。
优选地，将溶剂或溶剂混合物(除了水之外)添加至式I化合物中(或反之亦然)以产生溶液，接着添加一定量的水。
溶剂或溶剂混合物中水的量有利地为溶剂或溶剂混合物的至少0.4重量％，更优选为溶剂或溶剂混合物的至少0.7重量％。根据优选地实施例，水的量在溶剂或溶剂混合物的0.7至0.9重量％范围内。
优选地，在约室温(约20℃)下或在约高达所用溶剂或溶剂混合的沸点的高温下进行步骤(a)。优选的温度范围在约35℃至100℃，甚至更优选为约45℃至80℃。
在步骤(b)中，将溶液储存足够时间以获得沉淀物。步骤(b)中溶液的温度优选地约与步骤(a)中的温度相同或低于步骤(a)的温度。
在储存期间，含有式I化合物的溶液的温度优选地降低，优选地降至在-10℃至25℃的范围内或更低，甚至更优选地在-5至15℃范围内的温度。步骤(b)可在搅拌下进行，也可在无搅拌下进行。如本领域技术人员已知，在步骤(b)中通过改变时间长短及温度差异可控制所得晶体的大小、形状及品质。此外，可通过本领域中已知的方法来诱导结晶，例如通过机械方式来诱发结晶，如用(例如)玻璃棒刮擦或摩擦反应容器的接触表面。任选地，可用晶种接种饱和的或过饱和的溶液。
为了降低式I化合物在溶液中的溶解度，可在步骤(a)和/或步骤(b)中，优选地在步骤(a)期间或在步骤(b)开始时添加一种或多种反溶剂(antisolvent)。合适的反溶剂可选自：醚、烷烃、环烷烃及其混合物，尤其为C4-6脂族醚、C6-8烷烃、C6-8环烷烃及其混合物。反溶剂或不良溶剂(non-solvent)的实例为二异丙基醚、叔丁基甲基醚(TBME)、环己烷、甲基环己烷、己烷、庚烷、辛烷及其混合物，优选地为正庚烷或叔丁基甲基醚(TBME)。
优选地应选择反溶剂的量以获得过饱和的或接近过饱和的溶液。在将TBME作为反溶剂的情形下，TBME的量优选地在每升溶剂约2L至20L的TBME的范围内(尤其在THF作为溶剂时)；甚至更优选地在约4至15L范围内；最优选为每升溶剂约5至10L(尤其在THF作为溶剂时)。在将正庚烷作为反溶剂的情形下，正庚烷的量优选地在每升溶剂约0.5L至15L正庚烷的范围内(尤其在1-丁醇作为溶剂时)；甚至更优选地在约1至10L范围内；最优选为每升溶剂约2至6L(尤其在1-丁醇作为溶剂时)。
在步骤(c)中，可通过已知方法(例如过滤、抽滤、倾析或离心)从沉淀物中除去溶剂。
在步骤(d)中，任选通过本领域技术人员已知的方法从沉淀物中除去过量溶剂，例如通过降低溶剂分压(优选地在真空中)和/或通过自室温(约20℃)以上，优选地在低于70℃，甚至更优选地低于50℃的温度范围内加热来除去溶剂，例如约35与50℃之间。
在高温下(例如在约30℃或30℃以上的温度下)执行干燥过程期间，晶型中至少一些量的结合(例如通过吸附)水分也会被除去。此过程为可逆的。在正常条件下，例如在室温(约20℃)及30至60％相对湿度下、优选地在潮湿环境中(例如在等于或大于80％的相对湿度下)储存物质会再次得到较高的水含量。
式I化合物可通过欧洲专利申请案EP 1338603 A中特定和/或一般描述或引用的方法来合成。此外，式I化合物的生物学性质可如该欧洲专利申请案中所描述进行研究。
本发明晶型优选地是以基本上纯形式(即基本上无式I化合物的其他晶型)用作药物活性物质。然而，本发明也包含本发明晶型与另外一种或多种晶型形成混合物。若药物活性物质为晶型的混合物，则优选地该物质包含至少50％如本文所述的晶型。
鉴于抑制SGLT活性的能力，本发明晶型适于制备用于治疗和/或预防性治疗可受SGLT活性、尤其为SGLT-2活性的抑制影响的所有病症或疾病(例如，用于治疗和/或预防性治疗一种或多种代谢病症)的药物组合物。
因此，本发明晶型尤其适于制备在有此需要的患者中预防、减缓进程、延迟或治疗选自以下代谢病症的药物组合物：1型糖尿病，2型糖尿病，葡萄糖耐量降低，高血糖症，餐后高血糖症，超重，肥胖，包括I级肥胖，II级肥胖，III级肥胖，内脏性肥胖和腹部肥胖，和代谢综合征。
此外，本发明晶型尤其适于制备在有此需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c的药物组合物。
因为通过使用本发明的晶型可在有此需要的患者中获得血糖控制的改善，所以同样可治疗与血糖含量增加相关或由其导致的病症和/或疾病。
因此，本发明的晶型尤其适于制备在有此需要的患者中预防、减缓进程、延迟或治疗下述病症或病症的药物组合物，该病症或病症选自糖尿病并发症如白内障及微血管疾病和大血管疾病，如肾病，视网膜病，神经病，组织缺血，动脉硬化，心肌梗塞，中风和周围动脉阻塞性疾病。术语“组织缺血”尤其包含糖尿病性巨血管病变、糖尿病性微血管病变、受损伤口愈合及糖尿病性溃疡。
本发明的晶型也可具有关于与葡萄糖耐量降低、胰岛素耐受性和/或代谢综合征相关的疾病或病症有价值的疾病缓解性质。
因此，在另一方面中，本发明的晶型尤其适于制备在有此需要的患者中预防、减缓、延迟或逆转从葡萄糖耐量降低、胰岛素耐受性和/或从代谢综合征转化为2型糖尿病的进程的药物组合物。
通过给药本发明的药物组合物，使得过量血糖含量无法转化成不可溶的储存形式(如脂肪)，而经患者的尿液排泄。因此，结果为无体重增加或甚至体重减轻。
因此，根据本发明的晶型亦尤其适于制备用于在有此需要的患者中减轻体重或预防体重增加或促进体重减轻的药物组合物。
本发明的晶型的药理学作用与胰岛素无关。因此，有可能改善血糖控制，而在对胰腺β细胞无额外压力。通过给药本发明的药物组合物，可延迟或预防β细胞退化及β细胞功能衰退，诸如胰腺β细胞凋亡或坏死。此外，可改善或恢复胰腺细胞功能且增加胰腺β细胞的数目及大小。表明由高血糖症扰乱的胰腺β细胞的分化状况及增生可通过用本发明的药物组合物治疗而正常化。
因此，本发明的晶型尤其适于制备用于在有此需要的患者中预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能衰退和/或改善和/或恢复胰腺β细胞功能和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能的药物组合物。
因此，本发明的晶型尤其适于制备用于在有此需要的患者中维持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素耐受性的药物组合物。
通过给药本发明的晶型可减轻或抑制肝脏中脂肪的异常积聚。因此，根据本发明的另一方面，提供在有此需要的患者中预防、减缓、延迟或治疗归因于肝脏脂肪异常积聚的疾病或病症的方法，其特征在于给药本发明的药物组合物。归因于肝脏脂肪异常积聚的疾病或病症尤其是选自：一般脂肪肝、非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肝炎(NASH)、营养过度诱发的脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、酒精诱发的脂肪肝或中毒性脂肪肝。
具体地，本发明的晶型适于制备用于预防或治疗糖尿病(尤其为1型及2型糖尿病)和/或糖尿病并发症的药物组合物。
当本发明涉及需要治疗或预防的患者时，其主要是指在人类中进行治疗及预防，但该晶型也可相应地用于关于哺乳动物的兽药中。
在本发明的范围内，包含本发明晶型的药物组合物优选地口服给药。其他给药形式也是可能的且在下文中描述。此外，本发明的治疗和/或预防(在下文称作治疗)优选地为单一疗法，即在治疗期间除了本发明的晶型以外未给予患者其他抗糖尿病药物。
如上文所述，通过给药本发明的药物组合物，使得过量血糖经患者的尿液排泄，因此可导致无体重增加或甚至体重减轻。因此，本发明的治疗或预防有利地适合于需要该治疗或预防的那些患者或对禁忌体重增加的那些个体，其中需要该治疗或预防的彼等患者经诊断患有选自一种或多种选自下述的病症：超重、I级肥胖、II级肥胖、III级肥胖、内脏性肥胖及腹部肥胖。
发现本发明的晶型显示出对于血糖控制的极佳功效，尤其对于空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血红蛋白(HbA1c)降低。通过给药本发明的药物组合物，可实现优选地等于或大于0.5％、甚至更优选等于或大于1.0％的HbA1c降低，且尤其在1.0％至1.5％范围内。
此外，本发明的方法有利地应用于显示以下病症中的一种、二种或二种以上的那些患者：
(a)空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于110mg/dL，尤其大于125mg/dL；
(b)餐后血糖等于或大于140mg/dL；
(c)HbA1c值等于或大于6.5％，尤其等于大于8.0％。
本发明还公开了本发明的药物组合物在改善患有2型糖尿病或显示糖尿病前期的第一信号的患者中血糖控制的用途。因此，本发明也包括糖尿病预防。因此，若一旦存在上述糖尿病前期信号的一种，则立即使用本发明的药物组合物，从而可延迟或预防出现2型糖尿病发作。
此外，本发明的药物组合物尤其适于治疗患有胰岛素依赖的患者，即，用胰岛素或胰岛素衍生物或胰岛素替代物或包含胰岛素或其衍生物或替代物的制剂治疗或将要治疗或需要用其治疗的患者。这些患者包括患有2型糖尿病的患者及患有1型糖尿病的患者。
可发现通过使用本发明的药物组合物，即使尤其在尽管用一种或多种抗糖尿病药物治疗(例如，尽管用二甲双胍或磺胺脲类抗糖尿病药的口服单一疗法的最大耐受剂量治疗)但仍具有不充分血糖控制的彼等患者也可实现血糖控制的改善。对于二甲双胍的最大耐受剂量为(例如)850mg一天三次或其等效剂量。在本发明的范围中，术语“不充分血糖控制”指其中患者显示高于6.5％、尤其高于8％的HbA1c值的病症。
因此，根据本发明的优选实施方案，提供一种在有此需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c的方法，所述患者经诊断患有葡萄糖耐量降低、胰岛素耐受性、代谢综合征和/或2型或1型糖尿病，该方法的特征为给药包含本发明晶型的药物组合物。
发现通过给药本发明的药物组合物来降低血糖含量为非胰岛素依赖性的。因此，本发明的晶型尤其适于治疗经诊断患有以下病症中的一种或多种的患者：
-胰岛素耐受性；
-高胰岛素血症；
-糖尿病前期；
-2型糖尿病，尤其患有晚期2型糖尿病；
-1型糖尿病。
此外，本发明的药物组合物尤其适于治疗经诊断患有一种或多种以下病症的患者：
(a)肥胖(包括I、II和/或III级肥胖)、内脏性肥胖和/或腹部肥胖；
(b)甘油三酯血液含量≥150mg/dL；
(c)HDL-胆固醇血液含量在女性患者体内<40mg/dL及在男性患者体内<50mg/dL；
(d)收缩血压≥130mm Hg及舒张血压≥85mm Hg；
(e)空腹血糖含量≥110mg/dL。
认为经诊断患有葡萄糖耐量降低、胰岛素耐受性和/或代谢综合征的患者遭受发展为心血管疾病(如心肌梗塞、冠心病、心功能不全、血栓栓塞事件)的风险增加。本发明的血糖控制可导致心血管风险降低。
本发明的药物组合物显示出良好的安全状况。因此，本发明的治疗或预防有可能有益于禁忌用其他抗糖尿病药物(例如二甲双胍)治疗和/或在治疗剂量下无法耐受这些药物的那些患者。尤其，本发明的治疗或预防可能有益于对于一种或多种疾病显示或具有增加的风险的那些患者：肾功能不全或肾病、心脏病、心力衰竭、肝病、肺病、乳酸酸中毒的代谢情形和/或危险，或处于怀孕或哺乳期中的女性患者。
此外，可发现给药本发明的药物组合物不会引起低血糖风险或引起低风险。因此，本发明的治疗或预防也可能有益于对于低血糖显示或具有增加风险的那些患者。
本发明的药物组合物尤其适于长期治疗或预防如上下文所述的疾病和/或病症，尤其适于患有2型糖尿病患者的长期血糖控制。
如上下文所用的术语“长期”表示在长于12周、优选地长于25周、甚至优选地长于1年的时期内治疗患者或向患者给药。
因此，本发明的尤其优选的实施方案提供了用于口服治疗，优选地口服单一治疗的方法，该方法用于改善、尤其长期改善2型糖尿病患者、尤其为晚期2型糖尿病患者，尤其为另外诊断为患有超重、肥胖，包括I级、II级和/或III级肥胖、内脏性肥胖和/或腹部肥胖的患者的血糖控制。
应了解，待给药至患者且需用于本发明的治疗或预防的本发明晶型的量将随给药途径、需要治疗或预防的病症的性质及严重性、患者年龄、体重及病症、组合用药而变化且将最终由护理医师决定。然而，本发明的晶型一般应以足以改善待治疗患者的血糖控制的量包括在药物组合物或剂型中。
对于成年患者，根据如上下文所述的方法向患者给药的药物组合物优选地包含每天1mg至1000mg，甚至更优选地10至500mg，最优选地50至500mg范围内的量的本发明晶型。上文所规定的量对于口服给药而言为尤其优选的。本发明的合适药物组合物的实施例为包含200mg本发明晶型的口服的片剂。
本发明药物组合物的所需剂量可便利地每日一次以单一剂量呈现，或呈现为以适当时间间隔给药分开的剂量(例如每日分两次、三次或三次以上)。
对于口服给药而言，药物组合物应有利地以固体形式配制。适当时，这些制剂可便利地以分散剂量单位呈现且可通过药学领域中已知的任何方法来制备。所有方法包括以下步骤：将活性化合物加入到中细分的固体载体混合或使二者混合，接着视需要使产物形成所需的制剂。
药物组合物可以下列形式配制：片剂、颗粒、细颗粒、粉末剂、胶囊、小胶囊、软胶囊、丸剂、无水糖浆、咀嚼片剂、锭剂、泡腾片剂、混悬剂、速溶片剂、口服快速分散的片剂等。
药物组合物优选地包含一种或多种药学可接受的载体。这些载体优选地为“可接受的”，意思为与制剂的其他成份相容且对其接受者无害。
适于口服给药的药物组合物可便利地呈现为下列形式：分散单元，如胶囊(包括软明胶胶囊)、扁胶囊或片剂，其各含有预定量的活性成份；粉末剂或颗粒；混悬剂或乳剂。用于口服给药的片剂和胶囊可含有常规赋形剂，如粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂或湿润剂。片剂可根据本领域已知的方法包衣。
药学上可接受的载体的实例为本领域技术人员已知的。
在上下文中，使用如下文中所定义的术语：
术语人类患者的“体重指数”或“BMI”被定义为以千克表示的体重除以以米表示的身高的平方，因此BMI具有单位kg/m2。
术语“超重”被定义为其中个体具有大于25kg/m2及小于30kg/m2的BMI的病症。术语“超重”与“肥胖前期”可替换使用。
术语“肥胖”被定义为其中个体具有等于或大于30kg/m2的BMI的病症。根据WHO定义，术语肥胖可如下分类：术语“I级肥胖”为其中BMI等于或大于30kg/m2但低于35kg/m2的病症；术语“II级肥胖”为其中BMI等于或大于35kg/m2但低于40kg/m2的病症；术语“III级肥胖”为其中BMI等于或大于40kg/m2的病症。
术语“内脏性肥胖”被定义为其中经测量腰臀比在男性中大于或等于1.0及在女性中大于或等于0.8的病症。其限定了胰岛素耐受性及肥胖前期发展的风险。
术语“腹部肥胖”通常被定义为其中腰围在男性中>40英寸或102cm及在女性中>35英寸或94cm的病症。对于日本种族或日本患者，腹部肥胖可定义为腰围在男性中≥85cm及在女性中≥90cm(例如，参见日本用于诊断代谢综合征的调查委员会)。
术语“血糖正常”被定义为其中受试者具有正常范围内(大于70mg/dL(3.89mmol/L)及小于110mg/dL(6.11mmol/L))的空腹血糖浓度的病症。词“空腹”具有作为医学术语的通常含义。
术语“高血糖症”被定义为其中受试者具有高于正常范围(大于110mg/dL(6.11mmol/L))的空腹血糖浓度的病症。词“空腹”具有作为医学术语的通常含义。
术语“餐后高血糖症”被定义为其中受试者具有大于200mg/dL(11.11mmol/L)的2小时餐后血糖或血清葡萄糖浓度的病症。
术语“葡萄糖耐量降低”或“IGT”被定义为其中受试者具有大于110mg/dL及小于126mg/dL(7.00mmol/L)的空腹血糖浓度或空腹血清葡萄糖浓度，或大于140mg/dL(7.78mmol/L)及小于200mg/dL(11.11mmol/L)的2小时餐后血糖或血清葡萄糖浓度的病症。术语葡萄糖耐量降低也适用于空腹葡萄糖异常的病症。异常葡萄糖耐受性(即2小时餐后血糖或血清葡萄糖浓度)可以在禁食后服用75g葡萄糖以后2小时每dL血浆的葡萄糖毫克数表示的血糖含量测量。
术语“高胰岛素血症”被定义为其中血糖正常或不正常的患有胰岛素耐受性的受试者(其中空腹或餐后血清或血浆胰岛素浓度升高至超过正常浓度)，或未患有胰岛素耐受性的瘦个体(腰臀比<1.0(对于男性))或<0.8(对于女性))的病症。
术语“胰岛素-敏感”、“胰岛素耐受性-改善”或“胰岛素耐受性-降低”为同义的且可替换使用。
术语“胰岛素耐受性”被定义为其中需要超过对葡萄糖负荷正常反应的循环胰岛素含量以维持正常血糖状态的状态(Ford ES等人，JAMA.(2002)287：356-9)。用于测定胰岛素耐受性的方法为正常血糖-高胰岛素钳测试。在组合胰岛素-葡萄糖融合技术的范围内测定胰岛素与葡萄糖之比。若葡萄糖吸收低于所研究的背景人群25个百分点，则认为存在胰岛素耐受性(WHO定义)。所谓的最小模型远不及钳测试费力，其中在静脉内葡萄糖耐受性测试期间以固定的时间间隔测量血液中的胰岛素及葡萄糖浓度且根据这些浓度来计算胰岛素耐受性。在此方法中不可能区分肝与周边胰岛素耐受性。
此外，胰岛素耐受性、患有胰岛素耐受性的患者对疗法的反应、胰岛素敏感性及高胰岛素血症可通过评估“胰岛素耐受性的稳态模型评估(HOMA-IR)”分值(胰岛素耐受性的可靠指标)来量化(Katsuki A等人，Diabetes Care 2001；24：362-5)。此外，参考用于测定胰岛素敏感性的HOMA指数(Matthews等人，Diabetologia 1985，28：412-19)、完整胰岛素原与胰岛素之比(Forst等人，Diabetes 2003，52(Suppl.1)：A459)的方法及正常血糖钳研究。此外，可监测作为胰岛素敏感性的可能替代者的血浆脂联素含量。用下式计算通过稳态评估模型(HOMA)-IR分值所获得的胰岛素耐受性估计值(Galvin P等人，Diabet Med 1992；9：921-8)：
HOMA-IR＝[空腹血清胰岛素(μU/mL)]×[空腹血糖(mmol/L)/22.5]。
通常，在日常临床实践中使用其他参数以评估胰岛素耐受性。优选地，使用(例如)患者的甘油三酯浓度，因为增加的甘油三酯含量与胰岛素耐受性的存在显著相关。
具有发展为IGT或2型糖尿病的诱因的患者为患有高胰岛素血症血糖正常的彼那些患者且根据定义具有胰岛素耐受性。患有胰岛素耐受性的典型患者通常为超重或肥胖的。若可检测到胰岛素耐受性，则这是糖尿病前期存在的尤其强的指标。因此，为了维持葡萄糖稳态，一个人可能需要另一个人2-3倍的胰岛素，而这不具有任何直接病理学意义。
研究胰腺β细胞功能的方法类似于关于胰岛素敏感性、高胰岛素血症或胰岛素耐受性的上述方法：例如，可通过测定β细胞功能的HOMA指数(Matthews等人，Diabetologia 1985，28：412-19)、完整胰岛素原与胰岛素之比(Forst等人，Diabetes 2003，52(Suppl.1)：A459)、口服葡萄糖耐受性测试或进餐耐受性测试后胰岛素/C-肽分泌或通过利用高血糖钳研究和/或频繁采样静脉内葡萄糖耐受性测试后最小模型(Stumvoll等人，Eur J Clin Invest2001，31：380-81)来测量β细胞功能的改善。
术语“糖尿病前期”为其中个体具有发展为2型糖尿病的倾向的病症。糖尿病前期将葡萄糖耐量降低的定义扩展至包括具有在高正常范围内≥100mg/dL的空腹血糖(J.B.Meigs等人，Diabetes 2003；52：1475-1484)及空腹高胰岛素血症(升高的血浆胰岛素浓度)的个体。在由美国糖尿病协会(American Diabetes Assciation)与国家糖尿病与消化疾病及肾病研究所(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)共同发表的标题为“The Prevention or Delay of Type 2 Diabetes”的立场声明(PositionStatemen)中制定用于识别作为严重健康威胁的糖尿病前期的科学及医学标准(Diabetes Care 2002；25：742-749)。
可能患有胰岛素耐受性的个体为具有两种或两种以上下述特征的那些个体：1)超重或肥胖；2)高血压；3)高脂血症；4)与IGT或2型糖尿病诊断相关的一个或多个第1级。可通过计算HOMA-IR分值在这些个体中确认胰岛素耐受性。为了达成本发明的目的，将胰岛素耐受性定义为其中个体具有>4.0的HOMA-IR分值或高于如对实验室进行葡萄糖及胰岛素检定所定义的正常上限的HOMA-IR分值的临床病症。
术语“2型糖尿病”被定义为其中受试者具有大于125mg/dL(6.94mmol/L)的空腹血糖或血清葡萄糖浓度的病症。测量血糖值为常规医学分析中的标准程序。若进行葡萄糖耐受性测试，则糖尿病患者的血糖含量在空胃服用75g葡萄糖后2小时将超过每dL血浆200mg葡萄糖。在葡萄糖耐受性测试中，在所测试的患者空腹10-12小时后对其口服给药75g葡萄糖且在服用葡萄糖之前，及服用葡萄糖后1和2小时立即记录血糖含量。在健康受试者体内，血糖含量在服用葡萄糖之前将为每dL血浆60至110mg，在服用葡萄糖后1小时将小于每dL200mg且在2小时后将小于每dL140mg。若2小时后该值为140至200mg，则视为异常葡萄糖耐受性。
术语“晚期2型糖尿病”包括具有二次药物失效、胰岛素治疗指征及发展为微血管及大血管并发症(例如糖尿病性肾病、冠心病(CHD))的进程的患者。
术语“HbA1c”是指血红蛋白B链的非酶糖化产物。其检测对于本领域技术人员是公知的。在监测糖尿病治疗时，HbA1c值异常重要。因为其产生基本上取决于血糖含量及红血球寿命，所以HbA1c在“血糖记忆”意义上反映先前4-6周的平均血糖含量。HbA1c值一直通过加强糖尿病治疗适当调节(即<样本中总血红蛋白的6.5％)的糖尿病患者显著较好地受到保护以避免糖尿病性微血管病变。例如，单独使用二甲双胍对糖尿病患者实现约1.0-1.5％的HbA1c值的平均改善。此HbA1c值降低不足以在所有糖尿病患者种达到所希望的<6.5％及优选地<6％ HbA1c的目标范围。
“代谢综合征”，也称为“综合征X”(当用于代谢病症情形时)、也称为“代谢异常综合征”，是一种以胰岛素耐受性为主要特征的综合征候群(Laaksonen DE等人，Am J Epidemiol 2002；156：1070-7)。根据ATP III/NCEP准则(Executive Summary of the Third Report of the National CholesterolEducation Program(NCEP)Expert Panel on Detection，Evaluation，andTreatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III)JAMA：Journal of the American Medical Association(2001)285：2486-2497)，当以下风险因素的三种或三种以上存在时，诊断为代谢综合征：
1.腹部肥胖，其被定义为腰围在男性中>40英寸或102cm及在女性中>35英寸或94cm；或对于日本种族或日本患者，定义为腰围在男性中≥85cm及在女性中≥90cm；
2.甘油三酯：≥150mg/dL；
3.HDL-胆固醇在男性中<40mg/dL；
4.血压≥130/85mm Hg(SBP≥130或DBP≥85)；
5.空腹血糖≥110mg/dL。
NCEP定义已经被承认(Laaksonen DE等人，Am J Epidemiol.(2002)156：1070-7)。血液中的甘油三酯及HDL胆固醇也可通过医学分析中的标准方法来测定且描述于(例如)Thomas L(编者)：“Labor und Diagnose”，TH-Books Verlagsgesellschaft mbH，Frankfurt/Main，2000中。
根据常规使用的定义，若收缩血压(SBP)超过140mm Hg且舒张血压(DBP)超过90mm Hg，则诊断为高血压。若患者患有明显糖尿病，则目前推荐将收缩血压降低至130mm Hg以下的水平且将舒张血压降低至80mm Hg以下。
术语“预防性治疗”与“预防”可替换使用。
以下合成实施例用于说明用于制备式I化合物及其晶型的方法。仅认为其可能为实施例所述的方法，而不将本发明限制于其内容。
在前文及下文中，结构式中羟基的H原子并未在每一情形下均明确地示出。在以单位“巴”表示压力的情形下，通过使用1巴＝0.1Mpa可将相应的值转化成SI单位。在以单位“psi”表示压力的情形下，通过使用1psi＝6894.757Pa可将相应的值转化成SI单位。
在上下文中使用以下缩写：
TBME   叔丁基甲基醚；
THF    四氢呋喃。
实验方法：
实施例1：合成1’-(1-甲基乙基)-4’-[(2-氟-4-甲氧基苯基)-甲基]-5’-甲基-1H-吡唑-3’-O-β-D-吡喃葡糖苷(I)
Figure A200780003034D00231
实施例1.1：
制备5-甲基-3-吡唑烷酮单盐酸盐(VIII.1)
Figure A200780003034D00232
将巴豆酸乙酯(500ml；3.94mol)溶解于异丙醇(1.85L)中且将其加热至50℃。在30分钟内添加肼水合物(215ml；4.34mol)，且将反应混合物加热至回流维持2小时。接着在减压下滤出溶剂(约1L)。接着添加异丙醇(400ml)，且将反应混合物冷却至22℃。添加11.7N氢氯酸的乙醇溶液(375ml，3.94mol)，且在约20至25℃下将反应混合物搅拌15小时。接着将反应混合物冷却至0℃，过滤且用异丙醇洗涤产物(3次，每次200ml)；接着使其在45℃下干燥至恒重，得到无色晶体。
质谱及1H-NMR谱与指定结构一致。
质谱(ESI+)：m/z＝101[M+H]+。
实施例1.2：
制备1-(1-甲基乙基)-5-甲基-3-吡唑烷酮单盐酸盐(VII.1a)
将5-甲基-3-吡唑烷酮单盐酸盐(692g；5.07mol)悬浮于异丙醇(4.9L)中。添加50％氢氧化钠水溶液(270ml；5.07mol)及钯(10重量％)碳(70g)以及丙酮(744ml，10mol)。接着于50℃和3巴(42psi)下在氢气氛下氢化混合物，直至氢气吸收停止。过滤反应混合物且在减压下滤出溶剂。
用1L异丙醇处理残余物两次，随后在减压下将其滤出。将剩余物溶解于异丙醇(3.5L)中并过滤。向滤液中添加10.5N氯化氢的乙醇溶液(482ml，5.06mol)，其引起盐酸盐沉淀，通过过滤分离盐酸盐。用异丙醇将其洗涤两次(2×500ml)，且在45℃下干燥，得到呈无色晶体的产物。
质谱及1H-NMR谱与指定结构一致。
质谱(ESI+)：m/z＝143[M+H]+。
实施例1.3：
制备1-(1-甲基乙基)-5-甲基-3-吡唑烷酮(VII.1)
Figure A200780003034D00242
用饱和的碳酸钾水溶液(1.2L)及乙酸乙酯(1.0L)处理1-(1-甲基乙基)-5-甲基-3-吡唑烷酮单盐酸盐(150g；0.84mol)。过滤混合物且分离各相。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤且在真空中蒸发，得到固体1-(1-甲基乙基)-5-甲基-3-吡唑烷酮。
质谱及1H-NMR谱与指定结构一致。
质谱(ESI+)：m/z＝143[M+H]+。
实施例1.4：
制备1，2-二氢-1-(1-甲基乙基)-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(VI.1)
Figure A200780003034D00251
在温热下，将1-(1-甲基乙基)-5-甲基-3-吡唑烷酮(390g；2.74mol)溶解于乙酸(170ml)中。在温度保持约65℃下，经3小时添加35％过氧化氢水溶液(260ml；3.0mol)。接着，在约20至25℃下将反应混合物搅拌15小时。接着添加水(1.2L)，且通过添加约1L的50重量％氢氧化钠水溶液将混合物的pH值调节至约7。在冷却至5℃后，过滤反应混合物。产物经水洗涤且在约50℃下干燥。得到无色晶体。
质谱及1H-NMR谱与指定结构一致。
质谱(ESI+)：m/z＝141[M+H]+。
实施例1.5：
1，2-二氢-1-(1-甲基乙基)-4-[(2-氟-4-甲氧基苯基)-(乙氧基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(IV.1)
Figure A200780003034D00261
将吡咯烷(21ml；0.257mol)及乙酸(22ml；0.385mol)添加至1，2-二氢-1-(1-甲基乙基)-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(180g；1.28mol)与2-氟-4-甲氧基苯甲醛(198g；1.28mol)在乙醇(2.7L)中的混合物中。将混悬液加热至约50℃维持约67小时。接着将反应混合物冷却至约17℃且过滤。用二异丙醚(500ml)洗涤产物且随后与THF(2.5L)一起回流。使所得溶液经硅藻土及活性炭垫过滤。在真空中浓缩滤液且将水(2L)添加至混悬液中，使其冷却且过滤。在50℃下干燥无色晶体。
质谱及1H-NMR谱与指定结构一致。
质谱(ESI+)：m/z＝323[M+H]+。
实施例1.6：
1，2-二氢-1-(1-甲基乙基)-4-[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(III.1)
Figure A200780003034D00262
在50℃和3巴氢气压下，用钯碳(10重量％)(65g)将1，2-二氢-1-(1-甲基乙基)-4-[(2-氟-4-甲氧基苯基)-(乙氧基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(294g；1.28mol)、甲醇(4.5L)、盐酸水溶液(30％；11g)及水(80mL)的混合物氢化，直至氢气吸收停止。将THF(2.3L)添加至反应混合物中，接着将其过滤。用THF(1L)洗涤催化剂且在减压下蒸馏出溶剂至残余体积约700至800ml。在搅拌下将所得混悬液倾倒至水(1L)中。通过过滤分离沉淀物，用水(400mL)洗涤且在55℃下干燥，得到晶体(浅褐色)。
质谱及1H-NMR谱与指定结构一致。
质谱(ESI+)：m/z＝279[M+H]+。
实施例1.7：
2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡糖基溴化物(II.1)
使1，2，3，4，6-五-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖(100g，0.251mol)悬浮于甲苯(210ml)中。添加乙酸酐(9.5ml；0.1mol)，接着添加30％氢溴酸的乙酸溶液(200ml，1mol)。在18℃下将混合物搅拌30分钟。接着在搅拌下添加冰/水(300ml)及盐水(100ml)的混合物。分离各相且用甲苯(100ml)萃取水相。合并有机相且经碳酸氢钠水溶液(100ml)及盐水(100ml)洗涤。在减压下干燥及蒸发溶剂以产生油状物，通过添加甲基叔丁基醚(150ml)及甲基环己烷(300ml)使其结晶。通过过滤分离产物，用甲基环己烷洗涤且于45℃和真空下干燥。
实施例1.8：
1’-(1-甲基乙基)-4’-[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5’-甲基-1H-吡唑-3’-O-(2，3，4，6-O-四乙酰基)-β-D-吡喃葡糖苷(I.1)
Figure A200780003034D00272
将氢氧化钾水溶液(1M；870ml)添加至(2，3，4，6-O-四乙酰基)-α-D-吡喃葡萄糖基溴化物(485g；1.169mol)、1，2-二氢-1-(1-甲基乙基)-4-[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(161g；0.58mol)及四丁基氯化铵(9.4g；0.029mol)于二氯甲烷(780mL)中的混合物中。通过再添加氢氧化钾水溶液(4N；约870ml)使水层的pH值恒定保持约13，同时在25至27℃下剧烈搅拌两相混合物直至碱消耗停止(约5小时)。可通过HPLC监测反应进程。接着分离各相且用二氯甲烷(800ml)萃取水相。干燥合并的有机相(Na2SO4)，过滤且在减压下蒸发，得到油状物(黄色)。其无需进一步纯化即可用于下一反应步骤中。
质谱及1H-NMR谱与指定结构一致。
质谱(ESI+)：m/z＝609[M+H]+。
实施例1.9a、b：
1’-(1-甲基乙基)-4’-[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5’-甲基-1H-吡唑-3’-O-β-D-吡喃葡糖苷(I)
Figure A200780003034D00281
实施例1.9a：
将前述反应的粗产物1’-(1-甲基乙基)-4’-[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5’-甲基-1H-吡唑-3’-O-(2，3，4，6-O-四乙酰基)-β-D-吡喃葡糖苷(413g；约0.58mol)溶解于无水乙醇(1L)中。接着添加叔丁醇钾(6.6g；0.058mol)，且在约20至25℃下将反应混合物搅拌约15小时。接着添加乙酸(3.3ml；0.058mol)，且在减压下蒸馏出溶剂。接着将所得残余物溶解于乙酸乙酯(2L)中且然后用盐水(800ml)洗涤。使有机相经分离，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发，得到树脂状固体。
质谱及1H-NMR谱与指定结构一致。
质谱(ESI+)：m/z＝441[M+H]+。
实施例1.9b：
将前述反应的粗产物1’-(1-甲基乙基)-4’-[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5’-甲基-1H-吡唑-3’-O-(2，3，4，6-O-四乙酰基)-β-D-吡喃葡糖苷(328g)溶解于1-丁醇(900mL)中。接着添加甲醇钠于甲醇中的30％溶液(146g；0.808mol)，且在约20至25℃下将反应混合物搅拌约15小时。用盐水(15％，600mL，300mL，300mL)洗涤反应混合物三次，接着在减压下通过蒸馏除去90％的溶剂。
实施例2：制备晶型：
如上文所述，在高温下(例如在约50℃或50℃以上的温度下)的干燥过程中及视干燥过程中的条件而定(如低相对湿度)，也可除去至少一些量的水。因为此过程为可逆的，所以在正常条件下，优选地在潮湿环境中(例如在30％以上或30至60％的相对湿度下)储存物质会再次增加水含量。
实施例2.1：
将21.9g树脂状或泡沫状4’-[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5’-甲基-1’-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3’-O-β-D-吡喃葡糖苷溶解于乙醇中。在减压下蒸馏出溶剂，恰至起泡的起始点。在约20℃下将所得浓稠、澄清浆状物溶于水(75ml)中且通过用玻璃棒刮擦来诱发结晶。通过在约20℃下将混悬液搅拌约16小时来完成结晶过程。通过过滤来分离产物，用冷水洗涤，首先在约20℃下于干燥器(NaOH小球)中及最终在约40℃下干燥，得到无色晶体。
实施例2.2：
将27.80g树脂状4’-[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5’-甲基-1’-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3’-O-β-D-吡喃葡糖苷溶解于THF(28mL)中。添加TBME(190mL)及水(1mL)，且将混合物加热至回流。过滤热溶液且在滤液中通过用玻璃棒刮擦或通过用种晶来诱发结晶。通过在约20℃下搅拌15小时来完成结晶。通过过滤分离产物，用TBME洗涤且在40至50℃下干燥。
实施例2.3：
将16mL的THF添加至28g树脂状4’-[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5’-甲基-1’-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3’-O-β-D-吡喃葡糖苷中。添加TBME(100mL)并将混合物温热至50℃。在50℃下将水(1.1mL)及另外的TBME(120mL)添加至澄清溶液中。接着在热溶液中种晶且在1小时内冷却至30℃。或者，(例如)可通过用玻璃棒刮擦来诱发结晶。将所得浓稠混悬液进一步冷却至约0℃，并在此温度下搅拌2.5小时。接着将其过滤，用冷TBME洗涤且在45℃下干燥，得到结晶产物。
实施例2.4：
于60℃下将28g树脂状4’-[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5’-甲基-1’-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3’-O-β-D-吡喃葡糖苷溶解于THF(26ml)与水(2.1ml)的混合物中。添加TBME(150mL)，并过滤热混合物。用TBME(50ml)洗涤不溶物。再次加热合并的混浊滤液，且在得溶液中种晶并在1.5小时内将其冷却至室温(约20℃)。例如，可通过用玻璃棒刮擦来开始结晶，以代替使用晶种。将所得的浓稠混悬液进一步冷却至0℃且将其搅拌1.5小时，接着过滤。用TBME(30ml)洗涤产物且最终在40℃下干燥，得到无色晶体。
实施例2.5：
在约80℃下将33g树脂状4’-[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5’-甲基-1’-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3’-O-β-D-吡喃葡糖苷溶解于150ml乙酸正丁酯中。经活性炭过滤溶液，另外用50ml热乙酸正丁酯洗涤。在30℃下将水(2.1ml)添加至合并的温滤液中。在溶液中种晶且在0℃下搅拌16小时。在10分钟内将300ml的TBME添加至所得混悬液中。将混合物冷却至-6℃且将其搅拌1小时，接着过滤。用TBME(200ml)洗涤固体且接着在50℃下将其干燥过夜，得到无色晶体。
实施例2.6：
在60℃下，将1-丁醇(450mL)及正庚烷(1.50L)添加至优选地如通过实施例1.9b的方法所得的粗产物4’-[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5’-甲基-1’-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3’-O-β-D-吡喃葡糖苷(约237g)中。将混合物过滤且用1-丁醇(1.20L)与正庚烷(3.75L)的混合物洗涤过滤器。添加水(33.9g)，并将滤液冷却至40℃然后接种。或者，(例如)可通过用玻璃棒刮擦来诱发结晶。将溶液缓慢地冷却至0℃(15小时)。通过离心来分离产物，并用1-丁醇与正庚烷的冷混合物洗涤。于40至50℃下，在真空干燥器中干燥产物。

Claims (22)

1.1’-(1-甲基乙基)-4’-[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5’-甲基-1H-吡唑-3’-O-β-D-吡喃葡糖苷的晶型。
2.如权利要求1所述的晶型，其特征在于其含有0-10重量％的水。
3.如权利要求2所述的晶型，其特征在于在30-50％的相对湿度下，其水含量为约0.5-4.0重量％。
4.如权利要求1、2或3所述的晶型，其特征在于至少50重量％以如权利要求5、6或7所述的晶型存在。
5.1’-(1-甲基乙基)-4’-[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5’-甲基-1H-吡唑-3’-O-β-D-吡喃葡糖苷的晶型，其具有包含位于5.35、10.76及16.20度2θ(±0.1度2θ)处的峰的X射线粉末衍射图，其中该X射线粉末衍射图是使用CuKα1辐射获得。
6.如权利要求5所述的晶型，其中该X射线粉末衍射图还包含位于9.31及19.81度2θ(±0.1度2θ)处的峰，其中该X射线粉末衍射图是使用CuKα1辐射获得。
7.如权利要求5或6所述的晶型，其中该X射线粉末衍射图还包含位于14.27、18.25及23.27度2θ(±0.1度2θ)处的峰，其中该X射线粉末衍射图是使用CuKα1辐射获得。
8.如权利要求5、6或7所述的晶型，其特征在于其含有0-10重量％的水。
9.1’-(1-甲基乙基)-4’-[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5’-甲基-1H-吡唑-3’-O-β-D-吡喃葡糖苷，其中至少50重量％的该物质是以如权利要求1、2、3、4、5、6、7或8的晶型的形式存在。
10.药物组合物，其包含如权利要求1、2、3、4、5、6、7或8的晶型。
11.如权利要求1、2、3、4、5、6、7或8的晶型在制备用于抑制钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT2的药物组合物中的用途。
12.如权利要求1、2、3、4、5、6、7或8的晶型在制备适于治疗或预防可通过抑制钠-依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT而被影响的疾病或病症的药物组合物中的用途。
13.如权利要求1、2、3、4、5、6、7或8的晶型在制备用于在有此需要的患者中预防、减缓进程、延迟或治疗选自下述代谢病症的药物组合物中的用途：1型糖尿病，2型糖尿病，葡萄糖耐量降低，高血糖症，餐后高血糖症，超重，肥胖，包括I级肥胖，II级肥胖，III级肥胖，内脏性肥胖和腹部肥胖，和代谢综合征。
14.如权利要求1、2、3、4、5、6、7或8的晶型在制备用于在有此需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c的药物组合物中的用途。
15.如权利要求1、2、3、4、5、6、7或8的晶型在制备用于在有此需要的患者中预防、减缓进程、延迟或治疗选自下述疾病或病症的药物组合物中的用途：糖尿病并发症如白内障及微血管疾病和大血管疾病，如肾病，视网膜病，神经病，组织缺血，动脉硬化，心肌梗塞，中风和周围动脉阻塞性疾病。
16.如权利要求1、2、3、4、5、6、7或8的晶型在制备用于在有此需要的患者中预防、减缓、延迟或逆转从葡萄糖耐量降低、胰岛素耐受性和/或从代谢综合征转化为2型糖尿病的进程的药物组合物中的用途。
17.如权利要求1、2、3、4、5、6、7或8的晶型在制备用于在有此需要的患者中减轻体重或预防体重增加或促进体重减轻的药物组合物中的用途。
18.如权利要求1、2、3、4、5、6、7或8的晶型在制备用于在有此需要的患者中预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能衰退和/或改善和/或恢复胰腺β细胞功能和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能的药物组合物中的用途。
19.如权利要求1、2、3、4、5、6、7或8的晶型在制备用于在有此需要的患者中维持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素耐受性的药物组合物中的用途。
20.如权利要求1、2、3、4、5、6、7或8的晶型在制备用于在有此需要的患者中预防、减缓、延迟或治疗归因于肝脏脂肪异常积聚的疾病或病症的药物组合物中的用途。
21.一种用于制备如权利要求1、2、3、4、5、6、7或8的晶型的方法，该方法包含以下步骤：
(a)将式I化合物溶于溶剂或溶剂混合物中，形成溶液，优选地条件为该式I化合物的起始原料和/或该溶剂或溶剂混合物含有相对于每摩尔式I化合物至少0.5摩尔量的H2O；
(b)储存该溶液以从溶液中沉淀该晶型，且因此得到混悬液；
(c)从该混悬液中分离沉淀物；以及
(d)干燥该沉淀物，任选直至已除去过量的所述溶剂或溶剂混合物。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于在步骤(a)和/或步骤(b)中添加一种或多种反溶剂。
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