BRPI0706375A2 - forma cristalina de 1'-(1-metiletil)-4'-[(2 flúor-4-metoxifenil)metil]-5'-metil-1h-pirazol-3'-o-bet a-d-glucopiranosìdeo, um método para sua preparação e o uso da mesma para preparo de medicamentos - Google Patents

Abstract

FORMA CRISTALINA DE 1'-(1-METILETIL)-4'-[(2-FLúOR-4-METOXIFENIL)METIL]-5'-METIL- 1 H-PIRAZOL-3'-O-BETA-D-GLUCOPIRANOSìDEO, UM MéTODO PARA SUA PREPARAçãO E O USO DA MESMA PARA PREPARO DE MEDICAMENTOS. A presente invenção refere-se a uma forma cristalina de 1'-(1-ranosídeo, a um método para a preparação do mesmo, bem como ao uso do mesmo para preparo de medicamentos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMACRISTALINA DE 1'-(l-METILETIL)-4-[4-FLÚOR-4-METOXIFENIL)METIL]-5'-METlL-IH-PlRAzoL-3'-O-BETA-D-GLucOPIRANOSiDEO, UM MÉTO-DO PARA SUA PREPARAÇÃO E O USO DA MESMA PARA PREPARO DEMEDICAMENTOS".

A presente invenção refere-se a uma forma cristalina de 1'-(1-metiletil)-4'-[(2-flúor-4-metoxifenil)metil]-5,-metil-1H-pirazol-3'-0-p-D-glucopi-ranosídeo, a composições farmacêuticas e a usos da referida forma cristali-na no tratamento terapêutico ou prevenção. Além disso, a presente inven-ção refere-se a métodos para preparação de tal forma cristalina.

Antecedentes da Invenção

O composto 1,-(1-metiletil)-4'-[(2-flúor-4-metoxifenil)metil]-5'-me-til-1 H-Pirazohsl-O-P-D-Qlucopiranosideo de fórmula I

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(no texto a seguir referido como "composto da fórmula I") é descrito no Pe-dido de patente européia EP 1338603 A e tem um efeito inibitório valioso noco-transportador de glicose dependente de sódio SGLT (Sodium-GlucoseLinked Transporter), particularmente SGLT2. O método de fabricação docomposto de fórmula I lá descrito não fornece uma forma cristalina.

Uma certa atividade farmacêutica é, naturalmente, o requisitobásico a ser preenchido por um agente farmaceuticamente ativo antes que omesmo seja aprovado como medicamento no mercado. Entretanto, há vá-rios requisitos adicionais que o agente farmaceuticamente ativo tem quecumprir. Estes requisitos são baseados em vários parâmetros que são liga-dos à natureza da substância ativa em si. Sem serem restritivos, exemplosdestes parâmetros são a estabilidade do agente ativo em várias condiçõesambientais, sua estabilidade durante a produção da formulação farmacêu-tica e a estabilidade do agente ativo nas composições finais de medicamen-to. A substância farmaceuticamente ativa usada para preparo das composi-ções farmacêuticas deve ser tão pura quanto possível e sua estabilidade emestocagem de longo prazo deve ser garantida em várias condições ambien-tais. Isto é, essencial para evitar o uso de composições farmacêuticas quecontêm, além da substância ativa real, produtos de decomposição da mes-ma, por exemplo. Nesses casos o teor de substância ativa no medicamentodeve ser inferior ao especificado.

Distribuição uniforme do medicamento na formulação é um fatorcrítico, particularmente quando o medicamento tem de ser administrado emdoses baixas. Para assegurar distribuição uniforme, o tamanho de partículada substância ativa pode ser reduzido a um nível adequado, por exemplo,por moagem. Já que a decomposição da substância farmaceuticamente ati-va como um efeito colateral da moagem (ou micronização) deve ser evitadatanto quanto possível, a despeito das condições severas requeridas duranteo processo, é essencial que a substância ativa seja altamente estável atra-vés do processo de moagem. Somente se a substância ativa for suficiente-mente estável durante o processo de moagem é possível produzir uma for-mulação farmacêutica homogênea que sempre contém a quantidade especi-ficado de substância ativa de maneira reproduzível.

Outro problema que pode surgir no processo de moagem parapreparo da formulação farmacêutica desejada é o acréscimo de energiacausado por este processo e a tensão (stress) na superfície dos cristais. Istopode em certas circunstâncias levar a alterações polimórficas, a amortizaçãoou a uma alteração na rede cristalina (Iattice) do cristal. Como a qualidadefarmacêutica da formulação farmacêutica exige que a substância ativa tenhaa mesma morfologia cristalina, a estabilidade e propriedades da substânciaativa cristalina são sujeitas a exigências severas também deste ponto devista.

A estabilidade da substância farmaceuticamente ativa é tam-bém importante em composições farmacêuticas para determinar a vida deprateleira do medicamento particular; a vida de prateleira é o período detempo durante o qual o medicamento pode ser administrado sem qualquerrisco. Alta estabilidade de um medicamento nas composições farmacêuticasacima mencionadas sob várias condições de estocagem é, portanto, umavantagem adicional para ambos, o paciente e o fabricante.

A absorção de umidade reduz o teor de substância farmaceuti-camente ativa em resultado do peso aumentado causado pela absorção deágua. Composições farmacêuticas com tendência a absorver umidade têmde ser protegidas da umidade durante a estocagem, por exemplo, por adi-ção de agentes de secagem adequados ou por estocagem do fármaco emum ambiente onde este seja protegido da umidade. Preferivelmente, portan-to, a substância farmaceuticamente ativa deve ser somente ligeiramentehigroscópica.

Além disso, a disponibilidade dè uma forma cristalina bem-definida permite a purificação do fármaco por recristalização.

Fora os requisitos indicados acima, deve-se ter geralmente emmente que qualquer alteração no estado sólido de uma composição farma-cêutica que seja capaz de melhorar sua estabilidade física e química forneceuma vantagem significativa sobre formas menos estáveis do mesmo medi-camento.

O objetivo da invenção é, assim, prover uma nova e estávelforma cristalina do composto de fórmula I que atenda às exigências impor-tantes impostas a substâncias farmaceuticamente ativas mencionadas acima.

Objetivo da invenção

Em um primeiro aspecto a presente invenção refere-se a umaforma cristalina do composto de fórmula I.

Em um segundo aspecto a presente invenção refere-se à formacristalina do composto de fórmula I tendo um padrão de difração de raios Xem pó que inclui picos a 5,35, 10,76 e 16,20 graus 2Θ (±0,1 graus 2Θ), emque o referido padrão de difração de raios X em pó é feito usando radiaçãoCuKa1.

Em um terceiro aspecto a presente invenção refere-se ao com-posto de fórmula I em que pelo menos 50% da referida substância se en-contra presente na forma de uma forma cristalina definida acima e abaixo.

Em um quarto aspecto a presente invenção refere-se a umacomposição farmacêutica ou medicamento que inclui uma forma cristalinadefinida acima e abaixo.

Em um quinto aspecto a presente invenção refere-se ao uso deuma forma cristalina definida acima e abaixo para preparar uma composiçãofarmacêutica para inibir o co-transportador de glicose dependente de sódioSGLT2.

Em um sexto aspecto, a presente invenção refere-se ao uso deuma forma cristalina definida acima e abaixo para preparar uma composiçãofarmacêutica que seja adequada para o tratamento ou prevenção de doen-ças ou condições que podem ser influenciadas pela inibição de co-trans-portador de glicose dependente de sódio SGLT1 preferivelmente SGLT2.

Em um outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso deuma forma cristalina definida acima e abaixo para preparar uma composiçãofarmacêutica para evitar, retardar a progressão de, retardar ou tratar umadoença metabólica selecionada no grupo que consiste em diabetes melitotipo 1, diabetes melito tipo 2, pouca tolerância a glicose, hiperglicemia, hi-perglicemia pós-prandial, sobrepeso, obesidade, incluindo obesidade classeI, obesidade classe II, obesidade classe III, obesidade visceral e obesidadeabdominal, e síndrome metabólica em um paciente com necessidade damesma.

Em um outro aspecto a presente invenção refere-se ao uso deuma forma cristalina definida acima ou abaixo para preparar uma composi-ção farmacêutica para melhorar o controle glicêmico e/ou para reduzir a gli-cemia (concentração de glicose no plasma) de jejum, glicemia pós-prandiale/ou hemoglobina glicosilada HbAIc em um paciente com necessidade dâmesma.

Em um outro aspecto a presente invenção refere-se ao uso deuma forma cristalina definida acima ou abaixo para preparar uma composi-ção farmacêutica para evitar, atrasar a progressão de, retardar ou tratar umacondição ou distúrbio selecionados no grupo que consiste em complicaçõesde diabetes melito, como catarata e doenças micro- e macrovasculares, co-mo nefropatia, retinopatia, neuropatia, isquemia de tecido, arteriosclerose,infarto do miocárdio, AVC e doença oclusiva arterial periférica, em um paci-ente com necessidade da mesma.

Em um outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso deuma forma cristalina como definido acima ou abaixo para preparo de umacomposição farmacêutica para prevenir, tornar mais lenta, retardar ou rever-ter a progressão de pouca tolerância a glicose, resistência à insulina e/ou desíndrome metabólica a diabetes melito do tipo 2 em um paciente com ne-cessidade da mesma.

Em um outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso deuma forma cristalina como definido acima ou abaixo para preparo de umacomposição farmacêutica para reduzir o peso ou evitar um aumento de pesoou facilitar a redução do peso em um paciente com necessidade da mesma.

Em um outro aspecto a presente invenção refere-se ao uso deuma forma cristalina como definido acima ou abaixo para preparo de umacomposição farmacêutica para prevenir, tornar mais lenta, retardar ou tratara degeneração de células beta pancreáticas e/ou o declínio da funcionalida-de de células beta pancreáticas e/ou para melhorar e/ou restaurar a funcio-nalidade da secreção de insulina pancreática em um paciente com necessi-dade da mesma.

Em um outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso deuma forma cristalina como definida acima ou abaixo, para preparo de umacomposição farmacêutica para manter e/ou melhorar a sensibilidade à insu-lina e/ou tratar ou prevenir hiperinsulinemia e/ou resistência à insulina emum paciente com necessidade da mesma.

Em um outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso deuma forma cristalina definida acima ou abaixo para preparo de uma compo-sição farmacêutica para prevenir, tornar mais lenta, retardar ou tratar doen-ças ou condições atribuídas a uma acumulação anormal de gordura no fíga-do em um paciente com necessidade da mesma.Em um outro aspecto, a presente invenção refere-se a um mé-todo para preparar uma forma cristalina definida acima e abaixo, o referidométodo compreendendo as seguintes etapas:

(a) dissolver o composto de fórmula I em um solvente ou mistu-ra de solventes para formar uma solução, preferivelmente uma solução satu-rada, quase saturada ou supersaturada, preferivelmente com a ressalva deque o material de partida do referido composto de fórmula I e/ou o referidosolvente ou mistura de solventes contenha pelo menos uma quantidade de0,5 mol H2O por mol do composto de fórmula I;

(b) armazenar, preferivelmente com resfriamento, a solução, pa-ra precipitar a forma cristalina da solução e assim fornecer uma suspensão;

(c) isolar o precipitado da suspensão; e

(d) secar o precipitado opcionalmente até que um excesso doreferido solvente ou mistura de solventes tenha sido removido.

Ainda outros aspectos da presente invenção se tornam aparen-tes para o versado na técnica da seguinte descrição detalhada da invençãoe dos exemplos.

Breve Descrição das Figuras

A figura 1 mostra um difratograma de raios X em pó da formacristalina de acordo com esta invenção.

A figura 2 mostra a termoanálise e determinação do ponto defusão via DSC e da perda de peso via TG da forma cristalina.

Descrição detalhada da invenção

Surpreendentemente, foi verificado que existe uma forma crista-Iina do composto de fórmula I que preenche requisitos importantes mencio-nados acima.

Além disso, foi verificado que a forma cristalina de acordo comesta invenção atende a exigências severas mencionadas acima e assim re-solve o problema em que a presente invenção se baseia. Assim, a presenteinvenção refere-se a uma forma cristalina do composto de fórmula I.

A forma cristalina pode ser identificada e distinguida de outrasformas cristalinas por meio de seus padrões característicos de difração deraios X em pó (XRPD).

A forma cristalina é caracterizada por um padrão de difração deraios X em pó que inclui picos a 5,35, 10,76 e 16,20 graus 2Θ (±0,1 graus2Θ), em que o referido padrão de difração de raios X em pó é feito usandoradiação CuKa1.

Em particular, o referido padrão de difração de raios χ em pó in-clui picos a 5,35, 9,31, 10,76, 16,20 e 19,81 graus 2Θ (±0,1 graus 2Θ), emque o referido Padrão de difração de raios χ em pó é feito usando radiaçãoCuKa1.

Em particular, o referido padrão de difração de raios χ em pó in-clui picos a 5,35, 9,31, 10,76, 14,27, 16,20, 18,25, 19,81 e 23,27 graus 2Θ(±0,1 graus 2Θ), em que o referido padrão de difração de raios χ em pó éfeito usando radiação CuKa1.

Mais especificamente, a forma cristalina é caracterizada por umpadrão de difração de raios χ em pó, feito usando radiação CuKa-I, que incluipicos nos graus 2Θ (±0,1 graus 2Θ) como contido na Tabela 1.

Tabela 1:

Padrão de difração de raios χ em pó da forma cristalina(somente picos até 30° em 2Θ) estão listados):

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Ainda mais especificamente, a forma cristalina é caracterizadapor um padrão de difração de raios χ em pó, feito usando radiação CuKa1,que inclui picos em graus 2Θ (±0,1 graus 2Θ) como mostrado na Figura 1.

Além disso, a forma cristalina do composto de fórmula I é carac-terizada por um ponto de fusão de cerca de 109°C ± 7°C (determinado viaDSC; avaliado na temperatura inicial; taxa de aquecimento 10 K/min). A cur-va de DSC obtida é mostrada na Figura 2.

Em um ambiente úmido, em particular com umidade relativa >30%, a forma cristalina do composto de fórmula I mostra uma perda de pesopor gravimetria térmica (TG) até o ponto de fusão a aproximadamente100°C. A perda de peso observada indica que a forma cristalina contém á-gua que pode ser ligada por adsorção e/ou pode fazer parte da rede cristali-na, isto é, a forma cristalina pode estar presente como um hidrato cristalino.O teor de água na forma cristalina fica na faixa de 0 a 10% em peso, emparticular 0,1 a 8% em peso e 0,1 a 6,5% em peso que depende da umida-de relativa. Em uma umidade relativa entre 30 e 50% (preferivelmente emcerca de 20°C) o teor de água fica usualmente na faixa entre 0,5 e 4,0% empeso. O teor de água pode ser determinado por métodos bem-conhecidosdo versado na técnica, por exemplo por gravimetria térmica ou por titulaçãode Karl Fischer. A linha pontilhada da Figura 2 indica uma perda de peso deentre 1,9 e 2,9% de água de uma amostra armazenada em uma umidaderelativa entre 30 e 50%. A perda de água é também indicada pelo pico endo-térmico da curva de DSC do sólido entre cerca de 40 e 100°C no diagramade DSC mostrado na Figura 2.

Os padrões de difração de raios X em pó são registrados noescopo da presente invenção usando um difratômetro STOF - STADIPem modo de transmissão equipado com um detector sensível a localização(OED) e um anodo de Cu como fonte de raios X (radiação CuKa1A =1.54060 Á, 40 kV, 40 mA). Na Tabela 1 acima os valores "2Θ [°]" indicam oângulo de difração em graus e os valores de "d[Â]n indicam as distânciasespecificadas em Á entre os planos da rede (lattice). A intensidade mostradana figura 1 é dada em unidades de cps (contagens por segundo).

Admitindo erro experimental, os valores 2Θ acima descritos de-vem ser considerados acurados a ± 0,1 graus 2Θ, em particular ± 0,05 graus2Θ. Isto significa que, quando se avalia se uma dada amostra de cristais docomposto de fórmula I é a forma cristalina de acordo com a invenção, umvalor 2Θ que seja experimentalmente observado para a amostra deve serconsiderado idêntico a um valor característico descrito acima se este ficardentro dos limites de ± 0,1 graus 2Θ do valor característico, em particular seficar dentro dos limites de ± 0,05 graus 2Θ do valor característico.

Os pontos de fusão são determinados por DSC (Calorimetriapor varredura diferencial) usando um DSC 821 (Mettler Toledo). A perda depeso é determinada por gravimetria térmica (TG) usando uma TGA 851(Mettler Toledo).

Um outro aspecto da presente invenção refere-se a um métodopara preparar a forma cristalina do composto de fórmula I definido acima eabaixo, o referido método compreendendo as seguintes etapas:

(a) dissolver o composto de fórmula I em um solvente ou rnistu-ra de solventes para formar uma solução, preferivelmente uma solução satu-rada, quase saturada ou supersaturada, com a ressalva que o referido com-posto de fórmula I e/ou o referido solvente ou mistura de solventes conte-nham pelo menos uma quantidade de 0,5 mol H2O por mol do composto defórmula I;

(b) armazenar a solução para precipitar a forma cristalina da so-lução e assim fornecer uma suspensão;

(c) isolar o precipitado da suspensão; e

(d) secar o precipitado opcionalmente até qualquer excesso doreferido solvente ou mistura de solventes ter sido removido.

Os termos "saturado" ou "quase saturado" ou "supersaturado"estão relacionados ao material de partida do composto de fórmula I usadona etapa (a). Por exemplo, a solução que é saturada ou quase saturada comrelação ao material de partida do composto de fórmula I pode ser supersatu-rada com relação a sua forma cristalina.

Solventes adequados são preferivelmente selecionados no gru-po que consiste em Ci-4-alcanóis, C4-6-éteres cíclicos, que podem ser substi-tuídos com Ci-3-alquila, C4-8-ésteres, C4-8-cetonas, acetonitrila, misturas dedois ou mais destes solventes e misturas de um ou mais destes solventescom água.

Solventes mais preferidos são selecionados no grupo que con-siste em metanol, etanol, i-propanol, butanol, tetraidrofurano (THF), 2-metiltetraidrofurano, 1,4-dioxano, acetato de butila, metilisobutilcetona (2-metil-2-pentanona), acetonitrila, misturas de dois ou mais destes solventes emisturas de um ou mais destes solventes com água.

Solventes particularmente preferidos são selecionados no grupoque consiste em etanol, 1-butanol, tetraidrofurano, 2-metiltetraidrofurano, n-butilacetato, metilisobutilcetona e misturas de um ou mais desses solventescom água.

A própria água pode também servir como o único solvente daetapa (a).

A quantidade de solvente ou mistura de solventes é preferivel-mente escolhida para se obter uma solução saturada ou quase saturada. Nocaso em que tetraidrofurano é tomado como solvente, a quantidade de te-traidrofurano fica preferivelmente na faixa de cerca de 0,1 L a 1 L de tetrai-drofurano por mol de composto de fórmula I; ainda mais preferivelmente nafaixa de cerca de 0,2 a 0,8 L; no máximo da preferência de cerca de 0,25 a0,6 L por mol de composto da fórmula I. No caso em que n-butanol é toma-do como solvente, a quantidade de 1-butanol fica preferivelmente na faixade cerca de 0,5 L a 10 L de n-butanol por mol de composto de fórmula I;ainda mais preferivelmente na faixa de cerca de 1 a 6 L por mol de compos-to de fórmula I.

O material de partida do composto de fórmula I e/ou o solventee misturas de solventes preferivelmente contêm pelo menos uma quantida-de de 0,5 mol H2O por mol do composto de fórmula I; em particular pelomenos 0,5 a 0,7 mol de água por mol de composto de fórmula I. Preferivel-mente a quantidade de água fica na faixa de cerca de 0,5 a 10,0 mois deágua por mol de composto de fórmula I; ainda mais preferivelmente na faixade cerca de 1 a 8 mois de água por mol de composto da fórmula I; no máxi-mo da preferência na faixa de cerca de 2 a 6 mois de água por mol de com-posto de fórmula I, por exemplo cerca de 4 mois de água. Isto significa queo composto de fórmula I como material de partida ou o referido solvente oumistura de solventes, ou o composto de fórmula I junto com o referido sol-vente ou mistura de solventes contêm uma quantidade de H2O como especi-ficado acima. Por exemplo se o material de partida do composto de fórmula Ina etapa (a) contêm realmente água suficiente como especificado acima, oteor de água do(s) solvente(s) não é mandatório.

Preferivelmente o solvente ou mistura de solventes (diferentesde água) são adicionados ao composto de fórmula I (ou vice-versa) parafornecer uma solução e então é acrescentado a quantidade de água.

A quantidade de água no solvente ou mistura de solventes évantajosamente de pelo menos 0,4% em peso do solvente ou mistura desolventes, mais preferivelmente de pelo menos 0,7% em peso do solventeou mistura de solventes. De acordo com um exemplo preferido a quantidadede água fica na faixa de 0,7 a 0,9% em peso do solvente ou mistura de sol-ventes.

Preferivelmente a etapa (a) é realizada em temperatura próximaa ambiente (cerca de 20°C) ou em uma temperatura elevada de até cercado ponto de ebulição do solvente ou mistura de solventes usada. Uma faixade temperaturas preferida é entre cerca de 35°C e 100°C, ainda mais prefe-rivelmente de cerca de 45°C a 80°C.

Na etapa (b) a solução é armazenada por um tempo suficientepara obter um precipitado. A temperatura da solução na etapa (b) é preferi-velmente mais ou menos a mesma ou inferior a da etapa (a). Durante a es-tocagem a temperatura da solução contendo o composto de fórmula I é pre-ferivelmente reduzida, preferivelmente a uma temperatura na faixa de -10°Ca 25°C ou ainda mais baixa, ainda mais preferivelmente na faixa de -5 a15°C. A etapa (b) pode ser realizada com ou sem agitação. Como é do co-nhecimento de um versado na técnica, variando o período de tempo e a di-ferença de temperatura na etapa (b) o tamanho, formato e qualidade doscristais obtidos podem ser controlados. Além disso, a cristalização pode serinduzida por métodos conhecidos na técnica, por exemplo por meios mecâ-nicos como arranhamento ou esfregamento da superfície de contato do vasode reação com, por exemplo, um bastão de vidro. Opcionalmente a soluçãosaturada ou supersaturada pode ser inoculada com cristais semente.

Para reduzir a solubilidade do composto de fórmula I na solu-ção, na etapa (a) e/ou na etapa (b) um ou mais anti-solventes podem seracrescentados, preferivelmente durante a etapa (a) ou no início da etapa (b).Anti-solventes adequados podem ser selecionados no grupo que consisteem éteres, alcanos, cicloalcanos e misturas dos mesmos, em particular C4.6-éteres alifáticos, C6-8-alcanos, C6-8-cicloalcanos e suas misturas. Exemplosde anti-solventes ou não-solventes são diisopropiléter, t-butilmetiléter (TB-ME), cicloexano, metilcicloexano, hexano, heptano, octano e misturas dosmesmos, preferivelmente n-heptano ou t-butilmetiléter (TBME).

A quantidade de anti-solvente é preferivelmente escolhida parase obter uma solução supersaturada ou quase supersaturada. No caso emque TBME é tomado como um anti-solvente, a quantidade de TBME ficapreferivelmente na faixa de cerca de 2 L a 20 L de TBME por litro de solven-te, em particular de THF como solvente; ainda mais preferivelmente na faixade cerca de 4 a 15 L; no máximo da preferência de cerca de 5 a 10 L porlitro de solvente, em particular de THF como solvente. No caso em que n-heptano é tomado como um anti-solvente, a quantidade de n-heptano ficapreferivelmente na faixa de cerca de 0,5 L a 15 L de n-heptano por litro desolvente, em particular de 1-butanol como solvente; ainda mais preferivel-mente na faixa de cerca de 1 a 10 L; no máximo da preferência de cerca de2 a 6 L por litro de solvente, em particular de 1-butanol como solvente.

Na etapa (c) o(s) solvente(s) pode(m) ser removido(s) do preci-pitado por métodos conhecidos como, por exemplo, por filtração, filtraçãocom sucção, decantação ou centrifugação.

Na etapa (d) um excesso do(s) solvente(s) é opcionalmente re-movido do precipitado por métodos conhecidos de um versado na técnica,como, por exemplo, redução da pressão parcial do(s) solvente(s), preferi-velmente em vácuo, e/ou por aquecimento de acima da temperatura ambi-ente (ca. 20°C), preferivelmente em uma faixa de temperaturas inferior a70°C, ainda mais preferivelmente inferior a 50°C, por exemplo entre cercade 35 e 50X.

Durante o processo de secagem em temperaturas elevadas, porexemplo em temperaturas de cerca de 30°C ou acima, pelo menos algumaquantidade de água ligada (por exemplo por adsorção) na forma cristalinapode também ser removida. Este processo é reversível. Armazenagem dasubstância em condições normais, por exemplo em temperatura ambiente(aprox. 20°C) e uma umidade relativa de 30 a 60%, preferivelmente em umambiente úmido, por exemplo com uma umidade relativa igual ou maior que80%, fornece novamente um teor de água mais alto.

O composto de fórmula I pode ser sintetizado por métodos es-pecificamente e/ou geralmente descritos ou citados no pedido de patenteeuropéia EP 1338603 A. Além disso, as propriedades biológicas do compos-to de fórmula I podem ser investigadas como descrito no referido pedido depatente européia.

Uma forma cristalina de acordo com a invenção é preferivel-mente empregada como substância farmacologicamente ativa em formasubstancialmente pura, isto é, essencialmente isenta de outras formas cris-talinas do composto de fórmula I. Apesar disso, a invenção também abrangea forma cristalina de acordo com esta invenção em mistura com outra formaou formas cristalinas. Se a substância farmacologicamente ativa for umamistura de formas cristalinas, é preferível que a substância inclua pelo me-nos 50% da forma cristalina aqui descrita.

Tendo em vista a capacidade de inibir a atividade de SGLT1uma forma cristalina de acordo com a invenção é adequada para a prepara-ção de composições farmacêuticas para o tratamento e/ou tratamento pre-ventivo de todas as condições ou doenças que pode, ser afetadas pela inibi-ção da atividade de SGLT, particularmente a atividade de SGLT-2, por e-xemplo para o tratamento e/ou tratamento preventivo de um ou mais distúr-bios metabólicos.

Assim, uma forma cristalina de acordo com esta invenção é par-ticularmente adequada para a preparação de composições farmacêuticaspara evitar, tornar mais lenta a progressão de, retardar ou tratar um distúrbiometabólico selecionado no grupo que consiste em diabetes melito tipo 1,diabetes melito tipo 2, pouca tolerância à glicose, hiperglicemia, hiperglice-mia pós-prandial, sobrepeso, obesidade, incluindo obesidade classe I, obe-sidade classe II, obesidade classe III, obesidade visceral e obesidade ab-dominal, e síndrome metabólica em um paciente com necessidade dasmesmas.

Além disso, uma forma cristalina de acordo com esta invenção éparticularmente adequada para a preparação de composições farmacêuticaspara melhorar o controle glicêmico e/ou para reduzir a glicemia (concentra-ção de glicose no plasma) de jejum, glicemia pós-prandial e/ou hemoglobinaglicosilada HbAIc em um paciente com necessidade das mesmas.

Como pelo uso da forma cristalina de acordo com esta invençãouma melhoria do controle glicêmico em pacientes com necessidade damesma é obtido, também aquelas condições e/ou doenças relacionadas aou causadas por um aumento do nível de glicose no sangue podem ser tratadas.Assim, uma forma cristalina de acordo com esta invenção é par-ticularmente adequada para a preparação de composições farmacêuticaspara evitar, tornar mais lenta a progressão de, retardar ou tratar uma condi-ção ou distúrbio selecionados no grupo que consiste em complicações dediabetes melito como catarata e doenças micro- e macrovasculares, comonefropatia, retinopatia, neuropatia, isquemia de tecido, arteriosclerose, infar-to do miocárdio, AVC e doença oclusiva arterial periférica, em um pacientecom necessidade das mesmas. O termo "isquemia de tecido" particularmen-te inclui macroangiopatia diabética, microangiopatia diabética, cicatrizaçãode feridas dificultada e úlcera diabética.

Uma forma cristalina de acordo com esta invenção pode tam-bém ter propriedades modificadoras de doenças, valiosas com relação adoenças ou condições relacionadas com pouca tolerância à glicose, resis-tência à insulina e/ou síndrome metabólica.

Assim, em outro aspecto, uma forma cristalina de acordo comesta invenção é particularmente adequada para preparação de composiçõesfarmacêuticas para evitar, tornar mais lenta, retardar ou reverter a progres-são de pouca tolerância à glicose, resistência à insulina e/ou de síndromemetabólica a diabetes melito tipo 2 em um paciente com necessidade dasmesmas.

Pela administração de uma composição farmacêutica de acordocom esta invenção, níveis excessivos de glicose no sangue não são conver-tidos em formas de estocagem insolúveis, como gordura, mas excretadosatravés da urina do paciente. Portanto, o resultado é nenhum ganho de pesoou mesmo uma redução do peso.

Assim, uma forma cristalina de acordo com esta invenção étambém particularmente adequada para preparação de composições farma-cêuticas para reduzir o peso ou evitar um aumento de peso ou facilitar umaredução de peso em um paciente com necessidade das mesmas.

O efeito farmacológico de uma forma cristalina de acordo comesta invenção é independente da insulina. Assim, uma melhoria do controleglicêmico é possível sem esforço adicional das células pancreáticas beta.Por administração de uma composição farmacêutica de acordo com estainvenção uma degeneração das células beta e um declínio da funcionalida-de das células beta, como, por exemplo, apoptose ou necrose de célulaspancreáticas beta pode ser retardada ou prevenida. Além disso, a funciona-lidade das células pancreáticas pode ser melhorada ou restaurada e o nú-mero e tamanho das células pancreáticas beta podem ser aumentados. Po-de-se demonstrar que o status de diferenciação e hiperplasia das célulaspancreáticas beta perturbado por hiperglicemia pode ser normalizado portratamento com uma composição farmacêutica de acordo com esta invenção.

Assim, uma forma cristalina de acordo com esta invenção é par-ticularmente adequada para a preparação de composições farmacêuticaspara evitar, tornar mais lenta, retardar ou tratar a degeneração de célulaspancreáticas beta e/ou o declínio da funcionalidade das células pancreáticasbeta e/ou para melhorar e/ou restaurar a funcionalidade das células pancre-áticas beta e/ou restaurar a funcionalidade da secreção de insulina pancreá-tica em um paciente com necessidade das mesmas.

Em resultado disso, uma forma cristalina de acordo com estainvenção é particularmente adequada para a preparação de composiçõesfarmacêuticas para manter e/ou melhorar a sensibilidade à insulina e/ou pa-ra tratar ou evitar hiperinsulinemia e/ou resistência à insulina em um pacien-te com necessidade das mesmas.

Por administração de uma forma cristalina de acordo com estainvenção, um acúmulo anormal de gordura no fígado pode ser reduzido ouinibido. Assim, de acordo com outro aspecto da presente invenção é forne-cido um método para evitar, tornar mais lentas, retardar ou tratar doençasou condições atribuídas a um acúmulo anormal de gordura no fígado de umpaciente com necessidade do mesmo caracterizado por ser administradauma composição farmacêutica de acordo com esta invenção. Doenças oucondições que são atribuídas a um acúmulo anormal de gordura no fígadosão particularmente selecionadas no grupo que consiste em fígado gorduro-so em geral, fígado gorduroso não alcoólico (NAFL), esteatoepatite não al-coólica (NASH), fígado gorduroso induzido por hiperalimentação, fígadogorduroso induzido por diabetes, fígado gorduroso induzido pelo álcool oufígado gorduroso induzido por substâncias tóxicas.

Em particular, uma forma cristalina de acordo com a invenção éadequada para a preparação de composições farmacêuticas para preven-ção ou tratamento de diabetes, particularmente diabetes melito do tipo 1 etipo 2, e/ou complicações diabéticas.

Quando esta invenção refere-se a pacientes que exigem trata-mento ou prevenção, refere-se principalmente ao tratamento e prevençãoem seres humanos, mas a forma cristalina pode também ser usada damesma forma, em medicina veterinária, em mamíferos.

Dentro do escopo da presente invenção a composição farma-cêutica que contém uma forma cristalina de acordo com esta invenção épreferivelmente administrada oralmente. Outras formas de administraçãosão possíveis e descritas abaixo. Além disso, o tratamento e/ou profilaxia, aseguir denominada terapia, de acordo com esta invenção, é preferivelmenteuma monoterapia, isto é, durante o tempo da terapia preferivelmente ne-nhum fármaco antidiabético diferente da forma cristalina de acordo com estainvenção é fornecido ao paciente.

Como descrito anteriormente, pela administração de uma com-posição farmacêutica de acordo com esta invenção excesso de glicose nosangue é excretado através da urina do paciente, de modo que possa resul-tar em nenhum ganho de peso ou mesmo uma redução de peso. Assim, umtratamento ou profilaxia de acordo com esta invenção é vantajosamente a-dequado àqueles pacientes com necessidade desse tratamento ou profilaxiaque são diagnosticados com uma ou mais das condições selecionadas nogrupo que consiste em sobrepeso, obesidade classe I, obesidade classe II,obesidade classe III, obesidade visceral e obesidade abdominal ou para osindivíduos em que um aumento de peso é contra-indicado.

Verifica-se que a forma cristalina de acordo com esta invençãoapresenta uma eficácia muito boa com relação ao controle glicêmico, emparticular em vista de uma redução da glicemia (concentração de glicose noplasma) de jejum, glicemia pós-prandial e/ou hemoglobina glicosilada(HbA1c). Por administração de uma composição farmacêutica de acordocom esta invenção uma redução de HbAIc igual ou superior a, preferivel-mente, 0,5%, ainda mais preferivelmente igual ou superior a 1,0% pode serobtida e a redução fica particularmente na faixa de 1,0% a 1,5%.

Além disso, os métodos de acordo com esta invenção são van-tajosamente aplicáveis naqueles pacientes que apresentam uma, duas oumais das seguintes condições:

(a) uma concentração de glicose no sangue ou no plasma devida a jejumsuperior a 110 mg/dl_, em particular superior a 125 mg/dl_;

(b) uma concentração dê glicose pós-prandial no plasma igual ou superi-or a 140 mg/dL;

(c) um valor de HbAIc igual ou superior a 6,5%, em particular igual ousuperior a 8,0%.

A presente invenção também descreve o uso de uma composi-ção farmacêutica de acordo com esta invenção para melhorar o controleglicêmico em pacientes tendo diabetes tipo 2 ou que apresentam os primei-ros sinais de pré-diabetes. Assim, a invenção também inclui prevenção dediabetes. Portanto, se a composição farmacêutica de acordo com esta in-venção é usada imediatamente para melhorar o controle glicêmico logo queum dos sinais acima mencionados está presente, o início da diabetes melitotipo 2 manifesta pode ser retardado ou evitado.

Além disso, a composição farmacêutica de acordo com esta in-venção é particularmente adequada no tratamento de pacientes com de-pendência de insulina, isto é, em pacientes que são tratados, deveriam sertratados ou necessitam de tratamento com insulina ou um derivado de insu-lina ou um substituto de insulina ou uma formulação que inclui insulina ouum derivado ou substituto da mesma. Estes pacientes incluem pacientescom diabetes tipo 2 e pacientes com diabetes tipo 1.

Pode ser verificado que com o uso da composição farmacêuticade acordo com esta invenção uma melhoria do controle glicêmico pode serobtida mesmo naqueles pacientes que possuem controle glicêmico insufici-ente, em particular a despeito de tratamento com um ou mais fármacos an-tidiabéticos, por exemplo a despeito da dose máxima tolerada de monotera-pia oral com metformina ou um antidiabético da classe de sulfoniluréias.

Uma dose máxima tolerada com relação a metformina é, por exemplo, 850mg três vezes ao dia ou qualquer equivalente do mesmo. No escopo da pre-sente invenção o termo "controle glicêmico insuficiente" significa uma condi-ção em que pacientes apresentam valores de HbAIc acima de 6,5%, emparticular acima de 8%.

Assim, de acordo com uma modalidade preferida da presenteinvenção é fornecido um método para melhorar o controle glicêmico e/oupara reduzir a glicemia de jejum, a glicemia pós-prandial ou a hemoglobinaglicosilada HbAIc em um paciente com necessidade do mesmo que é diag-nosticado com pouca tolerância à glicose, com resistência à insulina, comsíndrome metabólica e/ou com diabetes melito tipo 1 ou tipo 2 caracterizadopela administração de uma composição farmacêutica contendo uma formacristalina de acordo com esta invenção.

É verificado que a redução do nível de glicose no sangue pelaadministração de composição farmacêutica de acordo com esta invenção éindependente de insulina. Portanto, uma forma cristalina de acordo com estainvenção é particularmente adequada no tratamento de pacientes que sãodiagnosticados com uma ou mais das seguintes condições

- resistência à insulina,

- hiperinsulinemia,

- pré-diabetes,

- diabetes melito tipo 2, em particular tendo uma diabetes meli-to tipo 2 de estágio avançado,

- diabetes melito tipo 1.

Além disso, a composição farmacêutica de acordo com esta in-venção é particularmente adequada no tratamento de pacientes que sãodiagnosticados com uma ou mais das seguintes condições

(a) obesidade (incluindo obesidade classe I, Il e/ou III), obesidade visce-ral e/ou obesidade abdominal,(b) nível de triglicerídeos no sangue > 150 mg/dL,

(c) nível de cõlesterol HDL no sangue < 40 mg/dL em pacientes femini-nas e < 50 mg/dL em pacientes masculinos,

(d) pressão sangüínea sistólica > 130 mm Hg e pressão sangüínea dias-tólica > 85 mm Hg,

(e) nível de glicose de jejum no sangue > 110 mg/dL.

É assumido que pacientes diagnosticados com pouca tolerânciaà glicose, com resistência à insulina e/ou com síndrome metabólica sofremde um risco aumentado de desenvolver uma doença cardiovascular, como,por exemplo, infarto do miocárdio, doença cardíaca coronariana, insuficiên-cia cardíaca, eventos trorriboembólicos. Um controle glicêmico de acordocom esta invenção pode resultar em uma redução dos riscos cardiovascula-res.

Uma composição farmacêutica de acordo com esta invençãoapresenta um bom perfil de segurança. Assim, um tratamento ou profilaxiade acordo com esta invenção é vantajosamente possível naqueles pacientespara os quais o tratamento com outros fármacos antidiabéticos, como, porexemplo, metformina, é contra-indicado e/ou que possuem intolerância aesses fármacos em doses terapêuticas. Em particular um tratamento ou pro-filaxia de acordo com esta invenção é vantajosamente possível naqueles/ pacientes que apresentam risco aumentado para um ou mais dos seguintesdistúrbios: insuficiência renal ou doenças renais, doenças cardíacas, insufi-ciência cardíaca, doenças hepáticas, doenças pulmonares, estados catabó-licos e/ou perigo de acidose induzida por lactato, ou pacientes femininasgrávidas ou durante lactação.

Além disso, pode ser verificado que a administração de umacomposição farmacêutica de acordo com esta invenção resulta em nenhumrisco ou risco baixo de hipoglicemia. Assim, um tratamento ou profilaxia deacordo com esta invenção é, também, vantajosamente possível naquelespacientes que apresentam um risco aumentado para hipoglicemia.

A composição farmacêutica de acordo com esta invenção é par-ticularmente adequada no tratamento ã longo prazo ou profilaxia das doen-ças e/ou condições descritas acima e abaixo, em particular no controle gli-cêmico de longo prazo em pacientes com diabetes melito tipo 2.

O termo "longo prazo" usado acima e abaixo indica um trata-mento ou administração a um paciente durante um período de tempo supe-rior a 12 semanas, preferivelmente superior a 25 semanas, ainda mais pre-ferivelmente superior a 1 ano.

Portanto, uma modalidade particularmente preferida da presen-te invenção provê um método para terapia oral, preferivelmente monoterapiaoral, para melhoria, especialmente melhoria de longo prazo, de controle gli-cêmico em pacientes com diabetes melito tipo 2, especialmente em pacien-tes com diabetes melito tipo 2 em estágio avançado, em particular em paci-entes com diagnóstico adicional de sobrepeso, obesidade (incluindo obesi-dade classe I, classe Il e/ou classe III), obesidade visceral e/ou obesidadeabdominal.

Será apreciado que a quantidade da forma cristalina de acordocom esta invenção a ser administrada ao paciente e exigida para uso notratamento ou profilaxia de acordo com a presente invenção variará com arota de administração, a natureza e gravidade da condição para a qual érequerido o tratamento ou profilaxia, a idade, peso e condição do paciente,medicação concomitante e ficará em última instância a critério do médicoencarregado do caso. No entanto, em geral, a forma cristalina de acordocom esta invenção é incluída na composição farmacêutica ou forma de do-sagem em uma quantidade suficiente para melhorar o controle glicêmico nopaciente a ser tratado.

A composição farmacêutica a ser administrada ao paciente deacordo com um método descrito acima e abaixo preferivelmente inclui umaquantidade na faixa de 1 mg a 1000 mg, ainda mais preferivelmente de 10 a500 mg, no máximo da preferência de 50 a 500 mg de uma forma cristalinade acordo com esta invenção por dia referente a um paciente adulto. Asquantidades especificadas acima são especialmente preferidas para admi-nistração oral. Um exemplo de uma composição farmacêutica adequada deacordo com esta invenção é um comprimido para administração oral con-tendo 200 mg de uma forma cristalina de acordo com esta invenção.

A dose desejada da composição farmacêutica de acordo comesta invenção pode convenientemente ser apresentada em uma dose sim-ples uma vez ao dia ou como dose dividida administrada em intervalos a-propriados, por exemplo em duas, três ou mais doses por dia.

A composição farmacêutica é vantajosamente formulada paraadministração oral em forma sólida. As formulações podem, onde apropria-do, ser convenientemente apresentadas em unidades de dosagem discretase podem ser preparadas por quaisquer dos métodos bem-conhecidos natécnica da farmácia. Todos os métodos incluem a etapa de associar o com-posto ativo com veículos sólidos finamente divididos ou ambos e então, senecessário, moldar o produto na formulação desejada.

A composição farmacêutica pode ser formulada na forma decomprimidos, grânulos, grânulos finos, pós, cápsulas, comprimidos revesti-dos, cápsulas moles, pílulas, xaropes secos, comprimidos mastigáveis, tro-ciscos, comprimidos efervescentes, suspensões, comprimidos de dissoluçãorápida, comprimidos de dispersão oral rápida, etc.

A composição farmacêutica preferivelmente inclui um ou maisveículos farmacêuticos aceitáveis. Tais veículos são preferivelmente "aceitá-veis" no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formu-lação e não deletérios ao receptor dos mesmos.

Composições farmacêuticas adequadas para administração oralpodem convenientemente ser apresentadas como unidades discretas comocápsulas, incluindo cápsulas moles de gelatina, cachets ou comprimidos,cada um contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo;como um pó ou grânulos; como uma suspensão ou como uma emulsão.Comprimidos e cápsulas para administração oral podem conter excipientesconvencionais como agentes ligantes, cargas, lubrificantes, desintegrantes,ou umectantes. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com mé-todos bem-conhecidos na técnica

Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis são conhe-cidos do versado na técnica.Na exposição acima e abaixo os seguintes termos aqui defini-dos são usados:

O termo "índice de massa corporal" ou "IMC" de um pacientehumano é definido como o peso em quilogramas dividido pelo quadrado daaltura em metros, de modo que o IMC possui a unidade kg/m2.

O termo "sobrepeso" é definido como a condição em que o indi-víduo possui um IMC igual ou superior a 25 kg/m2 e inferior a 30 kg/m2, ostermos "sobrepeso" e "pré-obeso" são usados intercambiavelmente.

O termo "obesidade" é definido como a condição em que o indi-víduo tem um IMC igual ou superior a 30 kg/m2. De acordo com uma defini-ção da WHO o termo obesidade pode ser categorizado como a seguir: otermo "obesidade classe I" é a condição em que o IMC é igual ou superior a30 kg/m2, mas inferior a 35 kg/m2; o termo "obesidade classe II" é a condi-ção em que o IMC é igual ou superior a 35 kg/m2, mas inferior a 40 kg/m2; otermo "obesidade classe III" é a condição em que o IMC é igual ou superiora 40 kg/m2.

O termo "obesidade visceral" é definido como a condição emque a razão da medida da cintura para a dos quadris é igual ou maior doque 1,0 em homens e 0,8 em mulheres. Ela define o risco para a resistênciaà insulina e o desenvolvimento de pré-diabetes.

O termo "obesidade abdominal" é usualmente definido com acondição em que a circunferência da cintura é > 40 polegadas óu 102 cmem homens, e > 35 polegadas ou 94 cm em mulheres. Com relação à etniajaponesa ou pacientes japoneses a obesidade abdominal pode ser definidacomo uma circunferência da cintura > 85 cm em homens e > 90 cm nas mu-lheres (vide, por exemplo, o comitê investigativo para diagnose de síndromemetabólica no Japão).

O termo "euglicemia" é definido como a condição em que umindivíduo tem uma concentração de glicose de jejum no sangue dentro dafaixa normal, superior a 70 mg/dL (3,89 mmol/L) e inferior a 110 mg/dL (6,11mmol/L). A palavra "jejum" tem o significado usual do termo médico.

O termo "hiperglicemia" é definido como a condição em que umindivíduo tem uma concentração de glicose de jejum no sangue acima dafaixa normal, superior a 110 mg/dL (6,11 mmol/L). A palavra "jejum" tem osignificado usual do termo médico.

O termo "hiperglicemia pós-prandial" é definido como a condi-ção em que um indivíduo tem uma concentração de glicose no sangue ouno soro, 2 h pós-prandial, superior a 200 mg/dL (11,11 mmol/L).

O termo "pouca tolerância à glicose" ou "IGT", é definido comoa condição em que um indivíduo tem uma concentração de glicose de jejumno sangue ou no soro superior a 110 mg/dL e inferior a 126 mg/dl (7,00mmol/L), ou uma concentração de glicose 2 h pós-prandial no sangue ou nosoro superior a 140 mg/dl (7,78 mmol/L) e inferior a 200 mg/dL (11,11mmol/L). O termo pouca tolerância à glicose pretende também ser aplicadoà condição de glicose de jejum prejudicada. A tolerância anormal a glicose,isto é, a concentração de glicose no sangue ou no soro, 2 h pós-prandialpode ser medida como o nível de açúcar no sangue em mg de glicose pordL de plasma 2 horas após tomar 75 g de glicose após um jejum.

O termo "hiperinsulinemia" é definido como a condição em queum indivíduo com resistência à insulina, com ou sem euglicemia, em que aconcentração de insulina de jejum ou pós-prandial no plasma ou no soro éelevada acima do normal, indivíduos magros sem resistência à insulina, ten-do uma razão de cintura para quadris < 1,0 (para homens) ou < 0,8 (paramulheres).

Os termos "sensibilização a insulina", "melhoria da resistência àinsulina" ou "redução da resistência à insulina" são sinônimos e usados in-tercambiavelmente.

O termo "resistência à insulina" é definido como um estado emque níveis de insulina circulante em excesso com relação à resposta normala uma carga de glicose, são necessários para manter o estado euglicêmico(Ford ES, et ai JAMA. (2002) 287: 356-9). Um método de determinação daresistência à insulina é o teste de grampo euglicêmico-hiperinsulinêmico. Arazão de insulina para glicose é determinada dentro do escopo de uma téc-nica de infusão combinada de insulina-glicose. É considerada resistência àinsulina se a absorção de glicose fica abaixo de 25% da população antece-dente investigada (definição da WHO). Bem menos laboriosos do que o tes-te do grampo são os assim chamados modelos mínimos em que, duranteum teste de tolerância a glicose intravenoso, as concentrações de insulina eglicose no sangue são medidas em intervalos fixos de tempo e a partir de-las, a resistência à insulina é calculada. Neste método não é possível distin-guir entre resistência à insulina hepática e periférica.

Além disso, resistência à insulina, a resposta de um pacientecom resistência à insulina a terapia, sensibilidade à insulina e hiperinsuline-mia podem ser quantificadas avaliando o escore de "avaliação do modelo dehomeostase à resistência à insulina (HOMA-IR)", um indicador confiável deresistência à insulina (Katsuki A, et aí. Diabetes Care (Cuidado da Diabetes)2001; 24: 362-5). Referência adicional é feita a métodos para a determina-ção do índice de HOMA para sensibilidade à insulina (Matthews et a!., Dia-betologia 1985, 28: 412-19), da razão de pró-insulina intacta para insulina(Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459) e a um estudo de grampoeuglicêmico. Além disso, níveis de adiponectina no plasma podem ser moni-torados como um substituto potencial de sensibilidade à insulina. A estimati-va de resistência à insulina pelo escore do modelo de avaliação de homeos-tase (HOMA)-IR é calculada com a fórmula (Galvin P, et al. Diabet Med1992;9:921-8):

HOMA-IR = [insulina de jejum no soro (pU/mL)] χ [glicose de je-jum no plasma (mmol/L)/22,5]

Em regra, outros parâmetros são usados na prática clínica dodia-a-dia para avaliação da resistência à insulina. Preferivelmente, é utiliza-da a concentração de triglicerídeos do paciente, por exemplo, já que níveisaumentados de triglicerídeos possuem uma correlação significativa com apresença de resistência à insulina.

Pacientes com predisposição para desenvolvimento de IGT oude diabetes tipo 2 são aqueles tendo euglicemia com hiperinsulinemia e são,por definição, resistentes a insulina. Um paciente típico com resistência àinsulina usualmente tem sobrepeso ou é obeso. Se pode ser detectada re-sistência à insulina esta é uma indicação particularmente forte da presençade pré-diabetes. Assim, pode ser que para manter homeostase de glicoseuma pessoa necessite 2-3 vezes mais insulina que outra pessoa, sem queisto tenha qualquer significado patológico direto.

Os métodos para investigar a função das células pancreáticasbeta são similares aos métodos acima com relação à sensibilidade à insuli-na, hiperinsulinemia ou resistência à insulina: Uma melhoria da função dascélulas beta pode ser medida por exemplo por determinação do índice HO-MA para função de células beta (Matthews et al., Diabetologia 1985, 28:412-19), a razão de pró-insulina intacta para insulina (Forst et ai., Diabetes2003, 52(Suppl.1): A459), a secreção de insulina/C-peptídeo após um testede tolerância oral a glicose ou um teste de tolerância a refeição ou pelo em-prego de um estudo de grampo hiperglicêmico e/ou modelagem mínima a-pós um teste de tolerância a glicose intravenoso com amostragem freqüente(Stumvoll et ai, Eur J Clin Invest 2001, 31: 380-81).

O termo "pré-diabetes" é a condição em que um indivíduo épredisposto ao desenvolvimento de diabetes tipo 2. Pré-diabetes amplia adefinição de pouca tolerância à glicose para incluir indivíduos com uma gli-cose de jejum no sangue dentro da faixa alta normal > 100 mg/dl_ (J. B.Meigs, et al. Diabetes 2003; 52: 1475-1484) e hiperinsulinemia de jejum(concentração elevada de insulina no plasma). A base científica e médicapara identificar pré-diabetes como uma ameaça séria à saúde é exposta emuma Declaração de Posição intitulada "The Prevention or Delay of Type 2Diabetes" publicado em conjunto pela American Diabetes Association e oNational Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (DiabetesCare 2002; 25: 742-749).

Indivíduos com probabilidade ter resistência à insulina são a-queles que possuem dois ou mais dos seguintes atributos: 1) sobrepeso ouobeso, 2) alta pressão sangüínea, 3) hiperlipidemia, 4) um ou mais 1o graucom relação ao diagnóstico de IGT ou diabetes tipo 2. Resistência à insulinapode ser confirmada nestes indivíduos com o cálculo do escore HOMA-IR.

Para fins desta invenção, resistência à insulina é definida como a condiçãoclínica em que um indivíduo possui um escore HOMA-IR > 4,0 ou um escoreHOMA-IR acima do limite superior do normal definido para o laboratório queestá realizando os testes de glicose e insulina.

O termo "diabetes tipo 2" é definido como a condição em queum indivíduo tem uma concentração de glicose de jejum no sangue ou nosoro superior a 125 mg/dL (6,94 mmol/L). A medição de valores de glicoseno sangue é um procedimento-padrão na análise médica de rotina. Se forrealizado um teste de tolerância a glicose, o nível de açúcar no sangue deum diabético ficará em excesso de 200 mg de glicose por dL de plasma 2horas após 75 g de glicose ter sido tomados de estômago vazio. Em um tes-te de tolerância a glicose, 75 g de glicose são administrados oralmente aopaciente sendo testado após 10-12 horas de jejum e o nível de açúcar nosangue é registrado imediatamente antes de tomar a glicose e 1 e 2 horasapós tomá-la. Em um indivíduo saudável o nível de açúcar no sangue antesde tomar glicose ficará entre 60 e 110 mg por dL de plasma, menos de200 mg por dL 1 hora após tomar a glicose e menos de 140 mg por dL após2 horas. Se após 2 horas o valor ficar entre 140 e 200 mg isto é, considera-do como tolerância anormal à glicose.

O termo "diabetes melito tipo 2 em estágio avançado" inclui pa-cientes com uma falha secundária de fármaco, indicação para terapia cominsulina e progressão para complicações micro- e macrovasculares, por e-xemplo nefropatia diabética, doença cardíaca coronariana (CHD).

O termo "HbA1c" refere-se ao produto de uma glicação nãoenzimática da cadeia de hemoglobina B. Sua determinação é bem-conhe-cida de um versado na técnica. Na monitoração do tratamento de diabetesmelito o valor de HbAIc é de excepcional importância. Como sua produçãodepende essencialmente do nível de açúcar no sangue e da vida dos eritró-citos, o HbAIc no sentido de uma "memória de açúcar no sangue " refleteos níveis médios de açúcar no sangue das 4-6 semanas precedentes. Paci-entes diabéticos cujo valor de HbAIc é consistentemente bem-ajustado portratamento intensivo de diabetes (isto é, < 6,5% da hemoglobina total naamostra), são significativamente melhor protegidos contra microangiopatiadiabética. Por exemplo metformina sozinha atinge uma melhoria média dovalor de HbAIc no diabético da ordem de 1,0 - 1,5%. Esta redução do valorde HbAIC não é suficiente em todos os diabéticos para obtenção da faixa-alvo desejada de < 6,5% e preferivelmente < 6% HbA1c.

A "síndrome metabólica", também denominada "síndrome X"(quando usada no contexto de um distúrbio metabólico), também denomina-da "dissíndrome metabólica" é um complexo de síndrome com uma caracte-rística principal sendo resistência à insulina (Laaksonen DE, et al. Am J Epi-demiol 2002;156: 1070-7). De acordo com as orientações de ATP lll/NCEP(Executive Summary of the Third Report of the National Colesterol EducationProgram (NCEP) Expert Panei on Detection, Evaluation, and Treatment ofHigh Blood Colesterol in Adults (Adult Treatment Panei III) JAMA: Journal ofthe American Medicai Association (2001) 285: 2486-2497), diagnóstico dasíndrome metabólica é feito quando três ou mais dos seguintes fatores derisco se encontram presentes:

1. Obesidade abdominal, definida como circunferência da cintura > 40polegadas ou 102 cm em homens, e > 35 polegadas ou 94 cm emmulheres; ou com relação à etnia japonesa ou pacientes japonesesdefinida como circunferência da cintura > 85 cm em homens e > 90cm em mulheres;

2. Triglicerídeos: > 150 mg/dL

3. HDL-colesterol < 40 mg/dL em homens

4. Pressão sangüínea > 130/85 mm Hg (SBP > 130 ou DBP > 85)

5. Glicose de jejum no sangue > 110 mg/dL

As definições de NCEP foram validadas (Laaksonen DE, et al.Am J EpidemioL (2002) 156: 1070-7). Triglicerídeos e colesterol HDL nosangue podem também ser determinados por métodos-padrão em análisesmédicas e são descritas por exemplo em Thomas L (Editor): "Labor und Di-agnose", TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000.

De acordo com uma definição comumente usada hipertensão édiagnosticada se a pressão sangüínea sistólica (SBP) excede um valor de140 mm Hg e pressão sangüínea diastólica (DBP) excede um valor de 90mm Hg. Se um paciente está sofrendo de diabetes manifesta é normalmen-te recomendado que a pressão sangüínea sistólica seja reduzida a um nívelabaixo de 130 mm Hg e a pressão sangüínea diastólica seja reduzida paraum valor abaixo de 80 mm Hg.

Os termos "tratar profilaticamente" e "evitar" são usados inter-cambiavelmente.

Os seguintes exemplos de síntese servem para ilustrar um mé-todo de preparo de um composto de fórmula I e sua forma cristalina. Deve-se considerá-lo somente um método possível descrito por meio de exemplo,sem restringir a invenção a seu conteúdo.

No texto acima e abaixo, átomos H de grupos hidroxila não sãomostrados explicitamente em todo caso em fórmulas estruturais. No casoem que a pressão é indicada na unidade "bar", os valores correspondentespodem ser convertidos em unidades Sl usando 1 bar = 0,1 MPa. No caso dapressão ser indicada na unidade "psi", os valores correspondentes podemser convertidos em unidades Sl usando 1 psi = 6894.757 Pa. As seguintesabreviações são usadas acima e abaixo:

TBME t-butilmetiléter,THF tetraidrof urano.

Procedimentos Experimentais:

Exemplo 1: Síntese de 1'-(1-metiletil)-4'-í(2-flúor-4-metoxifenil)-metin-5'-metil-1 H-pirazol-3'-0-p-D-glucopiranosídeo (!)<formula>formula see original document page 31</formula>

Exemplo 1.1:

Preparação de monocloridrato de 5-Metil-3-pirazolidinona (VIIM)

<formula>formula see original document page 31</formula>

Crotonato de etila (500 ml; 3,94 rnols) é dissolvido em isopropa-nol (1,85 L) e aquecido a 50°C. Hidrato de hidrazina (215 ml; 4,34 mois) éadicionado durante 30 min. e a mistura de reação é aquecida em refluxo por2 h. O solvente é então retirado por destilação (aprox. 1 L) sob pressão re-duzida. Isopropanol (400 ml) é então acrescentado e a mistura de reação éresfriada a 22°C. Ácido clorídrico a 11,7 N em etanol (375 ml, 3,94 mois) éadicionado e a mistura de reação é agitada a cerca de 20 a 25°C durante 15h. A mistura de reação é então resfriada a 0°C, filtrada e o produto é lavadocom isopropanol (3 vezes, cada uma com 200 ml); e então seco até pesoconstante a 45°C para fornecer cristais incolores. Espectros de Massa e 1H-RMN estão de acordo com a estrutura atribuída.Espectro de massa (ESI+): m/z = 101 [M+H]+

Exemplo 1.2:

Preparação de monocloridrato de 1-(1-Metiletil)-5-metil-3-pirazolidinona (Vl-I.1a)

<formula>formula see original document page 32</formula>

Monocloridrato de 5-Metil-3-pirazolidinona (692 g; 5,07 rnols) ésuspenso em isopropanol (4,9 L). São adicionados hidróxido de sódio aquo-so a 50% (270 ml; 5,07 mols) e paládio (10% em peso) em carvão (70 g)junto com acetona (744 ml, 10 mols). A mistura é, então, hidrogenada sobuma atmosfera de hidrogênio a 50°C e 0,3 MPa (3 bar) 0,29 MPa (42 psi)até que a absorção de hidrogênio cessa. A mistura de reação é filtrada e osolvente é retirado por destilação sob pressão reduzida.

O resíduo é tratado duas vezes com 1L de isopropanol que ésubseqüentemente retirado por destilação sob pressão reduzida. O restanteé dissolvido em isopropanol (3,5 L) e filtrado. Ao filtrado é adicionado cloretode hidrogênio a 10,5N em etanol (482 ml; 5,06 mols) que causa a precipita-ção do sal de cloridrato que é isolado por filtração. Este é lavado duas vezescom isopropanol (2 χ 500 ml) e seco a 45°C para fornecer o produto comocristais incolores.

Espectros de Massa e 1H-RMN estão de acordo com a estrutura atribuída.

Espectro de massa (ESI+): m/z = 143 [M+H]+

Exemplo 1.3:

Preparação de 1-(1-metiletil)-5-metil-3-pirazolidinona (VII.1)<formula>formula see original document page 33</formula>

Monocloridrato de 1 -(1 -Metiletil) -5-metil-3-pirazolidinona (150 g;0,84 mol) é tratado com carbonato de potássio aquoso saturado (1,2 L) eacetato de etila (1,0 L). A mistura é filtrada e as fases são separadas. A faseorgânica é seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada em vácuopara fornecer 1-(1-metiletil)-5-metil-3-pirazolidinona como um sólido.

Espectros de massa e 1H-RMN estão de acordo com a estruturaatribuída.

Espectro de massa (ESI+): m/z = 143 [M+H]+

Exemplo 1.4:

Preparação de 1.2-diidro-1-(1-metiletil) -5-metil-3H-pirazol-3-ona (VI. 1)

<formula>formula see original document page 33</formula>

1-(1-metiletil)-5-metil-3-pirazolidinona (390 g; 2,74 mois) é dis-solvido em ácido acético (170 ml) com aquecimento. Peróxido de hidrogênioaquoso a 35% (260 ml; 3,0 mois) é adicionado em 3 h enquanto se mantéma temperatura em cerca de 65°C. A mistura de reação é, então, agitada emcerca de 20 a 25°C por 15 h. Água (1,2 L) é então acrescentada e o pH damistura é ajustado a cerca de 7 por meio de adição de aproximadamente 1 Lde solução aquosa de hidróxido de sódio a 50% em peso. Com resfriamentoa 5°C a mistura de reação é filtrada. O produto é lavado com água e secoem cerca de 50°C. Cristais incolores são obtidos.

Espectros de massa e 1H-RMN estão de acordo com a estruturaatribuída.Espectro de massa (ESI+): m/z = 141 [M+H]+

Exemplo 1.5:

1.2-Diidro-1 -(1 -metiletil)-4-f(2-flúor-4-metoxifenil)-(etóxi)metin- 5-metil-3H-pirazol-3-ona (IV.1)

<formula>formula see original document page 34</formula>

Pirrolidina (21 ml; 0,257 mol) e ácido acético (22 ml; 0,385 mol)são adicionados a uma mistura de 1,2-diidro-1-(1-metiletil)-5-metil-3H-pirazol-3-ona (180 g; 1,28 mol) e 2-flúor-4-metoxibenzaldeído (198 g; 1,28mol) em etanol (2,7 L). A suspensão é aquecida a cerca de 50°C por cercade 67 h. A mistura de reação é então resfriada a, aproximadamente, 17°C efiltrada. O produto é lavado com diisopropil éter (500 ml) e subseqüentemen-te refluxado com THF (2,5 L). A solução obtida é filtrada sobre uma camadade Celite e carvão. O filtrado é concentrado em vácuo, e água (2 L) é adi-cionada à suspensão que é resfriada e filtrada. Os cristais incolores são se-cos a 50°C.

Espectros de massa e 1H-RMN estão de acordo com a estruturaatribuída.

Espectro de massa (ESI+): m/z = 323 [M+H]+

Exemplo 1.6:

1.2-Diidro-1 -(1 -metiletil)-4-r(2-flúor-4-metoxifenil)metil1-5-metil-3H-pirazol-3-ona (III.1)

<formula>formula see original document page 34</formula>

Uma mistura de 1,2-diidro-1-(1-metiletil)-4-[(2-flúor-4-metoxife-nil)-(etóxi)metil]- 5-metil-3H-pirazol-3-ona (294 g; 1,28 mol), metanol (4,5 L),ácido clorídrico aquoso (30%; 11 g) e água (80 mL) é hidrogenada com pa-ládio em carvão (10% em peso) (65 g) a 50°C e 0,3 MPa (3 bar) de pressãode hidrogênio até que a absorção de hidrogênio cessa. THF (2,3 L) é adicio-nado à mistura de reação, que é, então, filtrada. O catalisador é lavado comTHF (1 L) e o solvente é retirado por destilação sob pressão reduzida até umvolume residual de aproximadamente 700 a 800 ml. A suspensão resultanteé despejada em água (1 L) com agitação. O precipitado é isolado por filtra-ção, lavado com água (400 ml) e seco a 55°C para fornecer cristais (bege-claro).

Espectros de massa e 1H-RMN estão de acordo com a estruturaatribuída.

Espectro de massa (ESI+): m/z = 279 [M+H]+

Exemplo 1.7:

Brometo de 2.3.4.6-tetra-O-acetil-g-D-qlucopiranosila (11.1)

<formula>formula see original document page 35</formula>

1,2,3,4,6-Penta-0-acetil-p-D-glucopiranose (100 g, 0,251 mol) ésuspenso em tolueno (210 ml). Anidrido acético (9,5 ml; 0,1 mol) é adiciona-do, seguido por ácido bromídrico 30% em ácido acético (200 ml, 1 mol). Amistura é agitada a 18°C por 30 min. Uma mistura de gelo/água (300 ml) esalmoura (100 ml) é então acrescentada com agitação. As fases são sepa-radas e a fase aquosa é extraída com tolueno (100 ml). As fases orgânicassão combinadas e lavadas com hidrogenocarbonato de sódio aquoso (100ml) e salmoura (100 ml). Secagem e evaporação do solvente sob pressãoreduzida fornece um óleo que é cristalizado por adição de metil-t-butiléter(150 ml) e metilcicloexano (300 ml). O produto é isolado por filtração, lavadocom metilcicloexano e seco sob vácuo a 45°C.Exemplo 1.8:

1 '-(1 -metiletil)-4'-í(2-flúor-4-metoxifenil)metin-5'-metil-1 H-pirazol-3'-0-(2.3 A6-Q-tetraacetil)-p-D-qlucopiranosídeo (1.1)

<formula>formula see original document page 36</formula>

Hidróxido de potássio aquoso (1M; 870 ml) é adicionado a umamistura de brometo de (2,3,4,6-0-tetraacetil)-a-D-glucopiranosila (485 g;1,169 mol), 1,2-diidro-1-(1-metiletil)-4-[(2-flúor-4-metoxifenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona (161 g; 0,58 mol) e cloreto de tetrabutilamônio (9,4 g; 0,029mol) em diclorometano (780 mL). A mistura bifásica é vigorosamente agita-da de 25 a 27°C enquanto o pH da camada aquosa é mantido constante aaprox. 13 por adição de mais hidróxido de potássio aquoso (4N; cerca de870 ml) até cessar o consumo de base (cerca de 5 h). O progresso da rea-ção pode ser monitorado por HPLC. As fases são, então, separadas, a faseaquosa extraída com diclorometano (800 ml). As fases orgânicas combina-das são secas (Na2SO4), filtradas e evaporadas sob pressão reduzida parafornecer um óleo (amarelo). Este é usado na etapa de reação seguinte sempurificação adicional.

Espectros de Massa e H-RMN estão de acordo com a estruturaatribuída.

Espectro de massa (ESI+): m/z = 609 [M+H]

Exemplos 1.9a. b:

1 '-(1 -metiletilV4'-[(2-fliior-4-metoxifenil)metin-5'-metil-1 H-pirazol-3'-Q-B-D-qlucopiranosídeo (I)<formula>formula see original document page 37</formula>

Exemplo 1.9a:

1 '-(1 -metiletil)-4'-[(2-flúor-4-metoxifenil)metil]-5'-metil-l H-pirazol-3'-0-(2,3,4,6-0-tetraacetil)-p-D-glucopiranosídeo bruto (413 g; aprox. 0,58mol) da reação anterior é dissolvido em etanol seco (1 L). T-butóxido de po-tássio (6,6 g; 0,058 mol) é então acrescentado e a mistura de reação é agi-tada a cerca de 20 a 25°C por aprox. 15 h. Ácido acético (3,3 ml; 0,058 mol)é então acrescentado e o solvente é retirado por destilação sob pressão re-duzida. O resíduo resultante é, então, dissolvido em acetato de etila (2 L) elavado com salmoura (800 ml). A fase orgânica é separada, seca comNa2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para fornecer um sólidoresinoso.

Espectros de massa e 1H-RMN estão de acordo com a estruturaatribuída.

Espectro de massa (ESI+): m/z = 441 [M+H]+Exemplo 1.9b:

1 '-(1 -metiletil)-4,-[(2-flúor-4-metoxifenil)metil]-5,-metil-1 H-pirazol-3'-0-(2,3,4,6-0-tetraacetil)-p-D-glucopiranosídeo bruto (328 g) da reaçãoanterior é dissolvido em 1-butanol (900 ml_). Metóxido de sódio, solução a30% em metanol (146 g, 0,808 mol) é então acrescentado e a mistura dereação é agitada a cerca de 20 a 25°C por aprox. 15 h. A mistura de reaçãoé lavada três vezes com salmoura (15%, 600 ml_, 300 mL, 300 mL), e então90% do solvente é removido por destilação sob pressão reduzida.

Exemplo 2: Preparação da forma cristalina:

Como descrito acima, durante o processo de secagem em tem-peraturas elevadas, por exemplo em temperaturas de cerca de 50°C ou a-cima, e dependendo das condições durante o processo de secagem, comobaixa umidade relativa, pelo menos alguma quantidade de água pode tam-bém ser removida. Como este processo é reversível, armazenagem dasubstância em condições normais, preferivelmente em um ambiente úmido,por exemplo em uma umidade relativa superior a 30% ou entre 30 e 60%,aumenta novamente o teor de água.

Exemplo 2.1:

21,9 g de 4'-[(2-flúor-4-metoxifenil)metil]-5'-metil-1 '-(1 -metiletil)-1H-pirazol-3'-0-p-D-glucopiranosídeo resinoso ou espumoso ("foamy") sãodissolvidos em etanol. O solvente é retirado por destilação sob pressão re-duzida somente até o ponto do início da espumação. O xarope claro e es-pesso resultante é dissolvido em água (75 ml) a cerca de 20°C e cristaliza-ção é induzida por arranhamento com bastão de vidro. O processo de crista-lização é completado com a agitação da súspensão a aproximadamente20°C por aprox. 16 h. O produto é isolado por filtração, lavado com águafria, seco em primeiro lugar a aproximadamente 20°C em um dessecador(péletes de NaOH) e finalmente a cerca de 40°C para fornecer cristais inco-lores.

Exemplo 2.2:

27,80 g de ^-^-flúor^-metoxifeniOmetill-S^metil-V-íl-metiletil)-1H-pirazol-3'-0-p-D-glucopiranosídeo resinoso são dissolvidos em THF(28 ml_). TBME (190 mL) e água (1 ml_) são adicionados e a mistura é a-quecida em refluxo. A solução quente é filtrada e cristalização é induzida nofiltrado por arranhamento com bastão de vidro ou inoculação com cristaissemente. Cristalização é completada por agitação a aproximadamente 20°Cpor 15 h. O produto é isolado por filtração, lavado com TBME e seco em 40a 50°C.

Exemplo 2.3:

16 mL THF são adicionados a 28 g de 4'-[(2-flúor-4-metoxifenil)metil]-5'-metil-1 '-(1 -metiletil)-1 H-pirazol-3'-0-p-D-glucopiranosídeo resinoso.TBME (100 mL) é adicionado e a mistura é aquecida a 50°C. Água (1,1 mL)e mais TBME (120 mL) são adicionados a 50°C à solução clara. A soluçãoquente é, então, semeada e resfriada a 30°C em 1 h. Alternativamente, cris-talização pode ser induzida por arranhamento com bastão de vidro, por e-xemplo. A suspensão espessa resultante é resfriada adicionalmente a a-prox. O0C e é agitada nesta temperatura por 2,5 h. É, então, filtrada, lavadacom TBME frio e seco a 45°C para fornecer um produto cristalino.

Exemplo 2.4:

28 g de ^-^-flúoM-metoxifeniOmetill-õ^metil-r-íl-metiletiO-IH-pirazol-3'-0-p-D-glucopiranosídeo resinoso são dissolvidos em uma misturade THF (26 ml) e água (2,1 ml) a 60°C. TBME (150 mL) é adicionado e amistura quente é filtrada. Insolúveis são lavados com TBME (50 ml). O filtra-do túrbido combinado é novamente aquecido e a solução resultante é se-meada e resfriada a temperatura ambiente (aprox. 20°C) durante 1,5 h. Emvez de usar cristais semente, a cristalização pode ser iniciada por arranha-mento com bastão de vidro, por exemplo. A suspensão espessa resultante éresfriada adicionalmente a 0°C e agitada 1,5 h antes da filtragem. O produtoé lavado com TBME (30 ml) e é finalmente seco a 40°C para fornecer cris-tais incolores.

Exemplo 2.5:

33 g de 4'-[(2-flúor-4-metoxifenil)metil]-5'-metil-1 '-(1 -metiletil)-1 H-pirazol-3'-0-p-D-glucopiranosídeo resinoso são dissolvidos em 150 ml deacetato de n-butila a aprox. 80°C. A solução é filtrada sobre carvão, que élavado com mais 50 ml de acetato de n-butila quente. Água (2,1 ml) é adi-cionada aos filtrados quentes combinados a 30°C. A solução é semeada eagitada a 0°C por 16 h. 300 ml TBME são acrescentados à suspensão resul-tante em 10 minutos. A mistura é resfriada a -6°C e agitada por 1 h antes dafiltragem. O sólido é lavado com TBME (200 ml) e é, então, seco a 50°C deum dia para o outro para fornecer cristais incolores.

Exemplo 2.6:

A uma temperatura de 60°C, 1-butanol (450 mL) e n-heptano(1,50 L) são adicionados a 4'-[(2-flúor-4-metoxifenil)metil]-5,-metil-1'-(1-metiletil)-1H-pirazol-3'-0-p-D-glucopiranosídeo bruto (ca. 237 g), preferivel-mente como obtido por um processo de acordo com oExemplo 1.9b. A mis-tura é filtrada e o filtro é lavado com uma mistura de 1-butanol (1,20 L) e n-heptano (3,75 L). Água (33,9 g) é adicionada e o filtrado é resfriado a 40°C esemeado. Alternativamente cristalização pode ser induzida por arranhamen-to com bastão de vidro por exemplo. A solução é vagarosamente resfriada aO0C (15 h). O produto é isolado por centrifugação e lavado com uma misturafria de 1-butanol e n-heptano. O produto é seco em um secador a vácuo em40 a 50°C.

Claims (22)

1. Fôrma cristalina de 14l-metiletil)-44(2-flúor-4-metoxifenil)metill-õ^metil-IH-pirazol-S^O-p-D-glucopiranosídeo.

2. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zada pelo fato de conter água na faixa de 0 a 10% em peso.

3. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 2, caracteri-zada pelo fato de um teor de água na faixa de cerca de 0,5 a 4,0% em pesoem uma umidade relativa entre 30 e 50%.

4. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, ca-racterizada pelo fato que pelo menos 50% em peso está presente na formacristalina de acordo com a reivindicação 5, 6 ou 7.

5. Forma cristalina de 1,-(1-metiletil)-4'-[(2-flúor-4-metoxifenil)metil]-5'-metil-1 H-pirazol-3'-0-p-D-glucopiranosídeo tendo um padrão de di-fração de raios χ em pó que inclui picos a 5,35, 10,76 e 16,20 graus 2Θ(±0,1 graus 2Θ), em que o referido padrão de difração de raios χ em pó éfeito usando radiação CuKa1.

6. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 5, em que opadrão de difração de raios χ em pó inclui adicionalmente picos em 9,31 e-19,81 graus 2Θ (±0,1 graus 2Θ), em que o referido padrão de difração deraios χ em pó é feito usando radiação CuKai.

7. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 5 ou 6, emque o padrão de difração de raios χ em pó inclui adicionalmente picos a-14,27, 18,25 e 23,27 graus 2Θ (±0,1 graus 2Θ), em que o referido padrão dedifração de raios χ em pó é feito usando radiação CuKa1.

8. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 5, 6 ou 7, ca-racterizada pelo fato de conter água na faixa de 0 a 10% em peso.

9. 1 '-(1 -metiletil)-4'-[(2-flúor-4-metoxifenil)metil]-5'-metil-1 H-pira-zol-3'-0-p-D-glucopiranosídeo em que pelo menos 50% em peso da referidasubstância está presente na forma de uma forma cristalina como definida nareivindicação 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8.

10. Composição farmacêutica contendo uma forma cristalinacomo definida na reivindicação 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8.

11. Uso de uma forma cristalina como definida na reivindicação- 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, para preparar uma composição farmacêutica parainibir o co-transportador de glicose dependente de sódio SGLT2.

12. Uso de uma forma cristalina como definida na reivindicação- 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, para preparar uma composição farmacêutica que sejaadequada para o tratamento ou prevenção de doenças ou condições quepodem ser influenciadas por inibição do co-transportador de glicose depen-dente de sódio SGLT.

13. Uso de uma forma cristalina como definida na reivindicação- 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, para preparar uma composição farmacêutica paraevitar, tornar mais lenta a progressão de, retardar ou tratar um distúrbio me-tabólico selecionado no grupo que consiste em diabetes melito tipo 1, diabe-tes melito tipo 2, pouca tolerância à glicose, hiperglicemia, hiperglicemiapós-prandial, sobrepeso, obesidade, incluindo obesidade classe I, obesida-de classe II, obesidade classe III, obesidade visceral e obesidade abdomi-nal, e síndrome metabólica, em um paciente com necessidade da mesma.

14. Uso de uma forma cristalina como definida na reivindicação- 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, para preparar uma composição farmacêutica paramelhorar o controle glicêmico e/ou para reduzir a glicose de jejum no plas-ma, a glicose pós-prandial no plasma e/ou hemoglobina glicosilada HbA1c,em um paciente com necessidade da mesma.

15. Uso de uma forma cristalina como definida na reivindicação- 1,2,3, 4, 5, 6, 7 ou 8, para preparar uma composição farmacêutica paraevitar, tornar mais lenta a progressão de, retardar ou tratar uma condição oudistúrbio selecionados no grupo que consiste em complicações de diabetesmelito como catarata e doenças micro- e macrovasculares, como nefropatia,retinopatia, neuropatia, isquemia de tecido, arteriosclerose, infarto do mio-cárdio, AVC e doença oclusiva arterial periférica, em um paciente com ne-cessidade da mesma.

16. Uso de uma forma cristalina como definida na reivindicação- 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, para preparar uma composição farmacêutica paraevitar, tornar mais lenta, retardar ou reverter a progressão de pouca tolerân-cia à glicose, resistência à insulina e/ou de síndrome metabólica a diabetesmelito tipo 2, em um paciente com necessidade da mesma.

17. Uso de uma forma cristalina como definida na reivindicação1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, para preparar uma composição farmacêutica parareduzir o peso ou evitar um aumento de peso ou facilitar uma redução dopeso em um paciente com necessidade da mesma.

18. Uso de uma forma cristalina como definida na reivindicação1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, para preparar uma composição farmacêutica paraevitar, tornar mais lenta, retardar ou tratar a degeneração de células pancre-áticas beta e/ou o declínio da funcionalidade das células pancreáticas betae/ou para melhorar e/ou restaurar a funcionalidade das células pancreáticasbeta e/ou restaurar a funcionalidade da secreção de insulina pancreática emum paciente com necessidade da mesma.

19. Uso de uma forma cristalina como definida na reivindicação1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, para preparar uma composição farmacêutica paramanter e/ou melhorar a sensibilidade à insulina e/ou parar tratar ou evitarhiperinsulinemia e/ou resistência à insulina em um paciente com necessida-de da mesma.

20. Uso de uma forma cristalina como definida na reivindicação1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, para preparar uma composição farmacêutica paraevitar, tornar mais lenta, retardar ou tratar doenças ou condições atribuídasa um acúmulo anormal de gordura no fígado em um paciente com necessi-dade da mesma.

21. Método para preparar uma forma cristalina como definida nareivindicação 1,2,3, 4, 5, 6, 7 ou 8, o referido método compreendendo asseguintes etapas:(a) dissolver o composto de fórmula I em um solvente ou mistu-ra de solventes para formar uma solução, preferivelmente com a ressalva deque o material de partida composto de fórmula I e/ou o referido solvente oumistura de solventes contenha pelo menos uma quantidade de 0,5 mol H2Opor mol do composto de fórmula I;(b) armazenar a solução para precipitar a forma cristalina da so-lução e assim fornecer uma suspensão;(c) isolar o precipitado da suspensão; e(d) secar o precipitado opcionalmente até que um excesso doreferido solvente ou mistura de solventes tenha sido removido.

22. Método de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pe-lo fato que na etapa (a) e/ou etapa (b) são adicionados um ou mais anti-solventes.