TW460477B - Propiophenone derivative and processes for preparing the same - Google Patents

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4 60477 A7 B7五、發明説明（1 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 及 制雙，之。即減尿； 尿 il 丨毛 糖度常 物 控性如著藥，之糖5)$糖 中 等绒 1 萄濃正 生 以尿例顯新害泌而98SS治 血 梨之㈣葡糖在 衍 足糖。起療損分加{1防 使 ，腎抑中萄制 0 不抗用引治性素增19S以 而 果及1f血涵控 丙 療過作物病展島度 1，。得 尿 蘋腸皮制中期 苯 食用副合尿進胰濃28W 而 至 如於㈣控血長 穎 若往種化糖及致糖1.)¾斷 排^(在俾以之即 新 但以種脲之發導萄VO90中 接 _ 存射，物素 之 ，。有醯用暴糖葡 ，19被 直 僅JSI泄動島 性 要劑均a作之ώ中iao(環 0 為”排病胰 活 重尿但，副病高血ogel循 萄 仏其抑糖尿用 糖 療耱。症此尿性果01P化 葡?s現之萄糖不 ώ 治抗物Α無糖慢結et3’惡 0 ㈣Mif而 降 之服合酸發與即，ab.l行 過 Ϊ 近㈣進-甘 有 病口 化酸開參亦性D101自 乃in最SM促用皮 具 尿或腺乳望糖。抗見,ν逑 法12。^及作根 關 糖素醯起殷血論素參e.上 療。ortff 收之予 有 在島磺引是高理島car, 一常hi之Bfel吸甘投 為 療胰及物於告性胰化 e 療 之正(P莖-¾再皮下 域明 *術食用物合 β 報毒加惡es治 糖度甘及 + 糖根皮 領發法技然併合化糖近糖增行et之 血瞜皮皮^萄此日 術本製前雖，化 _ 血最萄而自ab糖。高糖根樹之 Μ 據每 技 其先 時胍雙低 葡少病D1血病 萄 之膜管。由 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α·4規格（210X 297公釐） 460477 A7 B7 五、發明説明（2 ί Γ-: L 見 1 ''5 參 1 S_!J J Ρ 常 9 正.7 至01 輕V 減 η 況10 情at. 之lg 物St 動ve 病Irl 尿 1 糖ca I «1 0 η ， life- c 準 水of 誌 間 等 素 皮 根 及 糖 萄 0 成 解 水 分 部 大 時 甘 皮 根 Π 若 但 根 之 收 吸 被 故 基 If 糖 配 之 甘 皮 根 為 此 根靜 r 1 鼠 S 外老見 此對参 〇 若 ί §§，低 極體減 用送度 作傳濃 泄糖糖 排萄萄 糖蕕蕕 萄型中 ®散腦 中擴鼠 尿易老 其制則 而抑 ， 少力素 其強皮 量知根 之己射 甘素注 皮皮脈 影 良 不 旨 織要 組之 種明 種發 對 則 β ，劑 甘病 皮 咸 根糖 予抗 投作 期當 長不 若已 故Η C 皮 J 拫 3 故 糖其 萄且 ®. 管異 腎優 制性 抑活 ，糖 物血 生降 衍 ， _ 糖 丙萄 苯葡 供尿 提加 為增 的呈 目此 之由 明而 發收 本趿 再 0 製 弱其 極或 性物 活生 制衍 抑 _ 之丙 體苯 送明 傳發 糖本 萄以 葡供 型提 散為 擴的 化目 易一 呈 另 基之 If明 糖發 配本 法 製 其 供 提 並 劑 糖 血 降 之 分 成 性 活 為逑 鹽詳 許之 容明 藥發 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式 下 如 供 提 為 明 發 本鹽 許 容 藥 製 其 或 物 生 衍 麵 丙 苯

R ο 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS > A4規格U丨0X297公釐） T1 - 4 60477 A7 B7 五、發明説明（3 ) 為 β 或 Η 為 Μ R 而 基 酷 烷 低 為 R 中 〇 式基 羰 氧 烷 低 為 物用 生使 衍的 0 目 丙之 苯明 之發 明本 發供 本鹽 許 容 藥 製 其 或 型 由 自 以 可 等 鹽 屬 金 鹼 為 可 鹽 許 容 藥 製 或製 ί 5ΠΒ 服來 口劑 非釋 或稀 服或 口體 可載 鹽許 許容 容藥 藥製 製服 其口 或非 物或 合 服 化口 之 厶口 明適 發和 本摻 可 □咯Ξ吡 剤烯 合乙 粘聚 如 - 為膠 可* 劑黃釋 ，. 稀醇糖 或楸蔗 體花 > 載，糖 許膠乳 容明如 蔭 f.l. * 製膠 。伯 劑拉 製阿), 藥，等 醫漿酮 成糖啶 劑 形 賦 鉀 酸 磷 粉 澱 米 玉 SWK ， 酸等 脂粉 硬澱S米 劑 滑 砌劑 > 散?朋 酸), 胺等 甘石 ，砂 醇 -楸醇 花 二 玉 如 乙 十 聚如 /IV ’劑 濕 保 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 石 滑 劑 製 體 固 呈 可 時 RR P 供 劑 製 些 這 ο 等 ’ π粉 等 ， 納囊 酸 @ 硫 ， 基錠 二如 懸 劑 溶 如 劑 製 體 液 呈 或 等 粒 顆 食 ITT: 理 生 或 水 餾 。 蒸劑 射 製 注 滴 用點 ，或 時劑 服射 口注 非成 供製 若等 。液 等糖 液萄 乳葡 液水 浮鹽 化病 本或 況 體 及 重 體 龄 年 之 人 病 視 乃 量 劑 之 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

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R ο 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 宜 ο 5 式 下 如 卽 3 a 4 60477 A7 B7 五、發明説明（4 ) 式 下 如 由 可 基 m 烷 低 為 R 中 式 物 生 衍 調 丙 苯

R' ο 必 造 製 來 應 反 酸 磺 芳 或 酸 磺 。 烷鹽 與許 ,容 基藥 醯製 烷其 低成 為變 β 轉 中時 式要 , 何 劑任 溶為 機可 有劑 當溶 適機 在有 可 〇 應行 反進 逑 P 上50 可 酸 磺 芳 及 酸 磺 烷 此 ο 等 醇 乙 溫醇 , 室甲酸 宜如磺 ， ! 乙 熱者 ， 加應酸 ~ 反磺 溫塑甲 室影括 於不包 料 原 耳 莫 每 對 此 等 酸 磺 苯 甲 對 用 常 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 倍 耳 莫

為 R 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 合 化

式 下 如 Η 由 ο可 基 親 氣 烷 低 為 R 中 式 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）

式 下 如 即 rj I 酮 丙 苯 物 生 460477 OH Ο

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0=^ 與低烷醇及烷磺酸或芳磺酸反應來製造，必要時轉變成 其製_容許鹽。 烷醇，如 上述反應所用低烷醇可為直或分枝c 甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，正丁醇，第三丁醇等，可 用等莫耳量或稻過1莫耳量原料〔ill〕。如同上述烷 磺酸及芳磺酸可用於反應。 在此反應當作反應劑之低烷醇也可當作溶劑，但也可 用不影饗反應之其他有機溶劑。此反應常可在室溫〜加 熱下進行。 用於本發明之原料〔II〕可依如下製程製造： (1.)先令如下式〔IV〕苯乙嗣化合物 ΟΗ Ο

4^60477 A7 B7五、發明説明（6 ) 式中R”’為H或羥基保護基，與如下式〔V〕醛化合物縮 合 然後去除保護基，得如下式〔VI〕苯丙烯酮衍生物 OH Ο

〔VI〕 (2 )將如上逑苯丙烯酮〔V I〕還原，得如下式〔V I I ] 化合物 ΟΗ Ο

VII] ---------1------、1T------Φ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (3 )將上述化合物〔V I I〕之厶-D -葡萄吡喃糖基之 及6 -羥基保護，得如下式〔V I I I〕化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） 460477 A7 B7 五、發明説明（7 )

經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 式中R ” ”為羥基保護基，該办-D - ®萄毗喃糖基之2 -及3 -羥基以低烷醯基來醯基化後，去除該保護基。 在上述製程（1 ),苯乙酮衍生物〔I V〕與醛化合物〔V'〕 之縮合反應可依常法進行，例如，在溶劑（如甲醇，乙 醇等有機溶劑，或其與水之混液），在鹼（如驗金屬氫氣 化物等）之存在下，在冷卽〜加熱（尤其1 0〜3 Q°C )進行β 苯乙酮衍生物〔IV〕中羥基保護基可為任何習用保護 基，如乙醯基等烷醯基，如苄基等芳烷基。 在上述製程（2),苯丙烯酮衍生物〔VI]之還原可依 如以金屬氫化物之還原，觸媒還原等常法進行。例如在 溶劑中用金屬氫化物還原，及用觸媒在氫大氣壓下溶劑 中進行。 在觸媒還原，觸媒可為任何習用者，如Pd-C,Pt-C,氧 化鉛等。 在用金屬氫化物還原，可為任何能還原雙鍵者，但宜 用不還原顚之金屬氫化物，如氳化鈉碕（NaTeH),此乃依 S y n t h e s i s , p 5 4 5 ( 1 9 7 8 )之方法製造，對毎莫耳化合物 〔VI〕常用1〜3莫耳，宜1〜1.5莫耳氫化鈉碲。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2! 0 X 297公釐） 60477 A7 B7 五、發明説明（8 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在上述還原反應，溶劑可為任一不影鎏反應者，例如 甲醇，乙醇四氫呋喃，乙酸乙酯，乙酸等，或其與水之 混液。 此還原反應可在冷卻〜加熱，宜10〜3G°C進行。

製程（3)中化合物〔VIII〕之>g-D-葡萄吡喃糖基之4 及6 -羥基之保護基可為任一習用者。但宜用由此二4 -及 6 -羥基之保護基互相合併而成之亞苄基或如亞異丙基等 亞院基D 在製程（3)中化合_ 〔VIII〕以低烷醯基之酵化可令 對應於所望烷醯基之烷基羧酸或其鹽，或其反應性衍生 物（以下這些基稱烷醯化劑）與化合物[V I I I〕反應來進 行。 烷基羧基化合物或其鹽與化合物〔VIII〕之反應可在 有或無縮合劑適當溶剛中進行。烷基羰酸化合物之反應 性衍生物與化合物[VIII〕之反應可在有或無酸接受劑 存在之適當溶劑或無溶劑下進行。 烷基羧酸之鹽可例如鈉，鉀，鈣等鹼金屬或鹼土金屬 鹽。若在此縮合反應用烷基羧酸之鹽時，宜轉變為自由 酸後使用。 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 烷基羧酸之皮應性衍生物可為對應烷基羧酸之醯 酐或活性酯^ 縮合劑可為任何習用者，如二環己基磺化二亞胺，氰 基磷酸二乙酯，羰基二眯唑，-雙（2 -氣HI唑啶基） -1 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Λα 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 60477 A7 B7五、發明説明（9 ) 亞隣醸氯等》 酸接受劑可為任一習用者，例如無機鹼，如鹼金屬氫 氣化物（如NaOH, K0H等），鹼金屬碩酸鹽（如碳酸納，碳 酸鉀等〕，鹼金靨氫碩酸鹽（如磺酸氫鈉，碳酸氫鉀等） ,鹼金屬氪化物（如NaOH, KH等），或有機鹾，如三低烷 胺（如三乙胺，二異丙基乙胺等）；吡啶，二甲胺基吡啶 ，苯胺，二甲基苯胺等。 溶劑可為任一習用而不影饗反應者，例如二氣甲烷， 二甲基甲醯胺，四氫呋喃，乙腈，咄啶等。 反鼴可在冷卻〜加熱，宜〜1QETC,尤其{]〜50°C 進行。 從低烷醯化酚羥基去除低烷醯基可將此化合物在適當 溶劑中以鹺處理來進行β 鹼可為任一習用者，例如鹼金屬氫碳酸鹽，如碳酸氫 鈉，碩酸氪鉀等。溶劑可為任一習用而不影銎反應者， 如四氫呋喃，甲醇，水等。 反應可加熱，宜2 5〜6 0°C ,尤其2 5〜4 0 °C進行。 办-卜葡萄吡喃糖基之4及6 -羥基保護基之去除可在 有前述烷磋酸或芳磺酸存在之乙酸水溶液中進行。反應 宜在室溫進行。 其他原料〔III〕可令如氯甲酸對硝苯酯等鹵甲酸芳 酯，或羰基二咪唑等與上述中間體[V I I ]反應來製造。 上逑反應在如2 ,4,6 -三甲吡啶，2, 6 -二甲吡啶，吡啶 ,四氫呋喃等適當有機溶劑，在冷卻〜室溫進行。 -1 1 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（2[0Χ 297公釐） 460477 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明 (10 ) f 1 用 以 製 造 上 ϋ 原 料 [I ] 之 苯 乙 嗣 衍 生物 [π Ί可如 I i 下 製 造 〇 1 I (i)依翳學及製藥化學雜誌， \ 〇 1 .5 » E .1 0 5 4 ( Η 6 2 )之 請 1 先 1 方 法 例 如 2 ，6 二羥 基 苯 乙 m 與 2， 3,4, 6-四 -0 -乙 閲 讀 1 醯 基 -a - D- m 萄 咄 喃 糖基 溴 在 有 Κ0Η存在之丙酮水溶液 背 面 1 I 之 中 反 應' 9 或 注 意 1 I (i η 如 令 2 ' ,6 1 - 二 羥基 苯乙酮與 2 , 3 , 4， 6 -四 -〇 -乙酷基 事 項 1 I 再 1 I -α ‘ D - si 萄 吡 喃 糖 基 溴在 有 碳 酸 鎘 存 在 之甲 苯中 回流。 4 寫 本 1 裝 在 本 發 明 > 低 院 醯 基乃 指 直 或 分 枝 C 1 - ，院驗基， 頁 1 I 例 如 乙 醯 基 t 丙 醯 基 ,丁 酸 基 i 2 - 甲 基 丙醯 基， 戊醯基 1 1 等 » 宜 C > t ，者0 低烷氧羰基乃指其中烷氣基部分為 1 1 直 或 分 枝 C : ;者， 宜c 1 4 者 1 例 如甲 氣羰 基，乙 1 訂 氧 羰 基 丙 氣 m 基 * 異丙 氣 m 基 1 丁 氣 羰基 ,異 丁氧羰 1 基 * 第 三 丁 氧 羰 基 等 〇 1 I 下 面 舉 實 施 例 及 參 .考例 具 體 説 明 ) 但 本發 明不 限於此。 ί [ I 實 施 例 1 1 1 将 2 , -(2， 3 - — -0 -乙醒基- β -D -葡萄毗喃糖氣基）-6_~ 線 I 羥 基 -3 -( 5 - 苯 駢 [ b j 呋喃基） 苯 丙 酮 10 0 0 1 g 溶在 甲醇1 0 Hi 1 1 1 ) 加 對 甲 苯 磺 酸 3 6 Π1 g ,在 4 0 °C 攪 拌 2 2 ,5 小時 〇冷 卻後， 1 1 加 乙 酸 乙 Kb Bh 及 飽 和 酸氫 納 水 〇 分 取 有 機層 而乾 燥後， 1 [ 蒸 除 溶 劑 ? 在 矽 m 柱 層析 (1 ΐ仿- 甲 醇 )， 得2 '-(2 -〇_乙 1 1 m 基 ~ β ~ D - m 萄 吡 喃 糖氧 基 )- 6 1 -羥基- 3 - { 5 -苯駢〔b〕 1 1 呋 喃 基 )苯丙酮3 7 3 mg 〇 1 1 -1 2 - I i 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2;OX297公釐） 4S0477 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 _五、發明説明（11) m.p. 152-156°C ESI-MS (m/z): 509 [{M+Na)+] IR (nujol) cm-1： 3450, 3350, 1750, 1630 NMR (DMS0-d6) 5: 1.98 (3H, s), 2.8-3.1 {4H, m), 3.26 (1H, m), 3.4-3.6 (3H, m), 3.72 (1H, dd, J=5.3, 10.2 Hz), 4.67 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.76 (1H, dd, J=8.2, 9.5Hz), 5.12 (1H, d, J=8.1 Hz), 5.27 (1H, d, J=5.4 Hz), 5.36 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.55 {1H, d, J=8.1 Hz), 6.66 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.88 (1H, dd, J=0.9, 2.2 Hz), 7.17 (1H, t, J=8.5 Hz), 7.19 (1H, dd, J=2.0, 8.5 Hz), 7.48 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.51 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.93 {1H, dt J=2.2 Hz), 10.24 (1H, s) 實施例2 將2’-(4,6-0-氣亞甲基-/?-0-葡萄吡喃糖氧基）-6|-羥基- 3- (5 -苯駢〔b〕呋喃基）苯丙酮794ng溶在甲醇20ml ,加對甲苯磺酸32Bg，在室溫攛拌2小時後，加乙酸乙 酯及飽和硪酸氫鈉水。分取有機層而乾燥後，蒸除溶劑 ,在矽膠柱層析（氛仿-甲酵），得2'-(4-0 -甲氣羰基-办 -葡萄吡喃耱氧基}-6'-羥基- 5- (5 -苯駢〔b]呋喃基） 苯丙酮391mg,淡黃色泡沫。 ESI-MS (m/z): 525 [{M+Na)+] IR (nujol) cm·1: 3420, 1750, 1625 NMR (DMSO-de) 6: 3.00 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.2-3.6 (6H, m), 3.66 (1H, m), 3.72 (3H, s), 4.51 (1H, t, J=9.5 Hz), 4.79 (1H, t, J=5.5 Hz), 5.06 {1H, d, J=8.1 Hz), 5.51 (1H, d, J=5.9 Hz), 5.57 (1H, d, J=5.9 Hz), 6.56 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.69 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.89 (1H, ddr J=0.7, 2.2 Hz), 7.21 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), ^ I I . n (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） 4 €0477 A7 . B7五、發明説明（l2 ) 7.24 (1H, t, J=8.4 Hz), 7.47 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.53 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.93 (1H, d, J=2.2 Hz), 10.89 (1H, s) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 . 醇 例；}乙 考丨基及 參 { 氣1 合 0 四 同 3 乙 苯 基 羥 % ο 5 加 滴 m 糖 3 夜 ®asIi ^ Φ ^ -%喃？J -D呋室 β 3 在 I b 基C 1’ 鏟駢2ΠΙ 乙苯水 後層 減在 異 二 及 水 加 剤 溶 除 蒸 壓 用 下 冷 冰 劑 溶 除 蒸 後 洗 駢 苯 - 5 /TV I 3 基 羥 ο 疗 和Τ 中 2 酸製 鹽粗 % 得 水水 取而 分取 〇 萃 之酯 拌乙 攪酸 而乙 醚以 丙次 基 氣 糖 喃 i ffr 萄 _ 烯 丙 苯 基 喃 呋 CL', 3 後 碲時 從小 /V 5 液2 溶應 之反 11 I η 溫 5 ?, 1 室 醇在 乙 〇 與丨 碲 鈉 化 氫 和 至 ο Q 7 力 2 物納 産化 得氫 所硼 } 及 物 溶 不 除 濾 後 洗 水 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· 備 製 先 預 酸 乙 及 水 加 基 氣 耱 喃 i 萄 ® 而 層 機-(基 有 2 喃 取得呋 分 ， t, 。析cb 之層 拌柱 攪膠 而矽 酯在 乙 ， 劑 溶 除 蒸 而 燥 乾 0 ο 8 4 _ 丙 基 羥 I 苯 苯 及 9 g 1 41η酸 44磺 物苯 産甲 之對 2)及 yl. S J ffl 合 4 混 3)0 3 {縮 烷 甲 氯 甲 ， 二後 醛時 苄小 加 2 *拌 e« 3J 溫 室 在 線 酸 乙 後 燥 乾 而 洗 水 層), 機醇 有甲 将' i0« 固 ί 乙析 層 柱 在 _ 溶矽 ，在 劑 ， 溶劑 除溶 蒸除 壓蒸 減 ， 2 基 氣 糖 〇 -3 S 喃 m 4 批8 - 丙-D苯 VIJJ· - 基 基喃 苄呋 亞： { 拌 將攪 ) 溫 4 > . f 室 物 産 之 後 時 啶酯 毗乙 在酸 溶乙 S Π 田 力 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 基羥 if 駐 苯 酐 乙 加 入 倒 在 之 酸 鹽 % 4 60477 A7 B7 五、發明説明（13

之-拌2 攪製 而粗 中得 I β ® 合劑 <混溶-D 有 取 分 基 氧 糖 喃 比 D- 萄 乙 除 办呋 蒸 - 而基bj 燥苄 t 乾亞駢 ，ο 苯 < j 一 f 後 6 5 洗 4’-( 长 』 3 # 基 -而i基 1 ^ ® 4 物 72産 _ 之 丙4) 苯 } 將 基 } 喃{5 喃 呋 氫 四 在 溶 酵 甲 及 之 酸C 乙析 δ 在層 拌溶柱 }i渣瞟 °c殘矽 50。在 在縮 ， 。濃劑 11壓溶 .1減除 3 ，蒸 鈉麽 氫減 8111酸而 42碩燥 鈉之乾 氫餘 ， 酸殘後 硪除洗 加濾水 ,，而 液後酯 混時乙 水 及 小 仿 氛基喃 酸 乙 丙-D^ Λϋ-) - 基 - 基 2'氧 。 得糖fflg -Ϊ S ，喃 η ) t ο 借 0 2 Ϊ 5 二銅 基 醯 乙 I ο I 二 基 羥 駢 苯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (6 )將（5 )之産物1 2 1 la g溶在乙酸5 κι 1 ,加水Ο 5 m 1及對甲 苯磺酸5nig。在室溫瘦拌4.5小時後，加水及乙酸乙酯而 攪拌之^分取有機層而水洗後，乾燥而蒸除溶劑，在矽 隱柱層析（氯仿-甲醇），得2_-(2,3 -二-0-乙醯基-M萄毗喃糖氧基）-6’-羥基-3-(5-苯駢〔b〕呋喃基）苯 丙酮 9 1 . 5 B g。 m.p. 127-129°C FABMS (m/z): 551 [(M+Na)+] NMR (DMSO-d6) δ: 1.92 {3H, s), 2.00 (3H( s), 2.85-3.05 (4H, m), 3.45* 3.75 (4H, m), 4.75 (1H, t, J -5.4 Hz), 4.87 (1H, dd, J=8.0, 9.8 Hz), 5.09 (1H, t, J=9.7 Hz), 5.36 (1H, dF J=7.9 Hz), 5.55 (1Hr d, J=5.6 Hz), 6.57 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.68 (1H, dr J=8.1 Hz), 6.88 {1H, d, J=2.2 Hz), 7.17 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.19 (1H, t, J=8.3 Hz), 7.48 (1H, d, J=9.3 Hz), 7.49 (1 H( d, J=1.0 Hz), 7.93 (1H, d, J=2.2 Hz), 10.28 (1H, s) _-15—_ 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2I0X 297公釐） . I 1 n ^ H ] ϋ ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ά60άΠ m yi 五、發明説明（l4 ) 參考例2 將2'-(θ -D -葡萄吡喃糖氣基）-6’-羥基- 3- (5 -苯駢 〔b〕呋喃基）苯丙團1333mg溶在2,4,6 -三甲毗啶15ml， 用乾冰-丙酮冷卻至-40 °C後，攪拌滴加氯甲酸對硝笨酯 7 8 6 in g與二氯甲烷3 m I之溶液，在-4 0 °C攪拌1小時4 5分。 在室溫1小時，在5 Q°C 6 · 5小時之攪拌後，冷卻而倒入 冷10 °c鹽酸中。此以乙酸乙酯萃取而水洗後，乾燥而蒸 除溶劑，在矽嘐柱層析（氣仿-丙酮），得2'-(4,6-0 -氧 亞甲基-D -葡萄毗喃糖氧基）-6^羥基- 3- (5-苯駢〔b〕 呋喃基）苯丙酮994mg。 hi.P. 7D°C-(徐徐分解） FAB-MS (m/z): 493 [(M+Na)+] IR (nujol) cm-1: 3400, 1750,1620 NMR (DMSO-d6) δ: 2.98 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.23 (2H, m), 3.33 (1H, m), 3.63 〇H, m), 4.13 (1H, m), 4.17 (1H, dd, J=8.9, 9.5 Hz), 4.25 (1H, dd, J=9.5, 9.6 Hz), 4.47 (1H, dd, J=5.5, 9.2 Hz), 5.21 (1H, d, J=7.9 Hz), 5.77 (1H, d, J=5.9 Hz), 5.84 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.58 (1H, d, J=8.1 Hz)t 6.68 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.88 (1H, dd, J=0.9, 2.2 Hz), 7.19 (1H, dd, J=1.8, 8.5 Hz), 7.24 (1H, t, J=8.3 Hz), 7.48 (1Ht d, J=8.5 Hz), 7.50 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.93 (1H, d, J=2.2 Hz)t 10.73 (1H, s) 16- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 6 04 77 A7 ' __B7_ _ 五、發明說明（15 ) ^ 實驗例：老鼠尿液中葡萄糖增加活性 _ 1 .檢體化合物：2’-(2-0-乙醯基-冷-D-葡萄吡喃糖氧基）-6^羥基-3-(5-苯駢[b] 夫喃基）苯丙酮 2. 方法： 檢體化合物懸浮於1%氫化篦麻油聚乙醇醚（Nikkol HC0 60, Nikkol公司製， 曰本）中，濃度爲100毫克/10毫升。此檢體化合物懸浮液於每8小時間隔以口 服投予（劑量爲100毫克/公斤）雄性SD-鼠(每群3-5支，6星期齡）二次《對照 組中，以Mikkol HC0 60水溶液（10毫升/公斤）代替檢體化合物溶液投藥。將 老鼠彼此分離並置於籠中，收集尿液24小時。測量尿量後，離心尿液以移除雜 質，尿葡萄糖濃度以葡萄糖分析儀(Apec公司製)測定。24小時分泌出的尿葡萄 糖量(毫克)以尿量體積(毫升），尿葡萄糖濃度(毫克/公合）、老鼠體重測量’以 毫克/24小時/200克體重所表示。 3. 結果 本實驗結果如表1所示。 表1 尿葡萄糖量(毫克/24小時/200克） 檢體化合物 1580±129 對照組 ]±1 發明之效果 本發明之化合物〔I〕及其製藥容許鹽具有優異之降 血糖活性。例如，對老鼠口服上述實施例之相化合物時 ，尿中葡萄糖置比根皮甘時增加50倍。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公 --------------^----I--訂--------- 線 _ (請先閱讀背面之沒意事項再垓寫本頁) 4 60477 A7 B7 五、發明説明（16 ) Μ n _ ：fl化合物「11〕之配糖 此外，化合物〔i〕之毒性 苜基（其水解物）對易化擴散型葡萄糖傳送體之抑制活性 物 合 化 之 明 發 。本 低故 極 斷 中 此 藉 症 糖 血 高 療 4 口 能 毒病糖 糖尿賴 萄耱依 葡治不 性 尿 素 島 0 )/ 3病 (I尿 物糖 ¢7 U·- 合S 化(I。 故病彳 ，尿等 環糖丨 循賴 化依 惡素 己島 自胰(I 之如病 防 以 用 可 病 尿 耱 型 (請先閱讀背面之注意事項再嗔.：本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. 460477

   六、申請專利範圍 一卜ΉΛ 第85113180號「苯丙酮衍其製法」專利案 (90年6月26日修正） 六申請專利範圍： 1·—種如下式（I)苯丙酮衍生物或其製藥容許鹽 OH Ο

   C I] 式中R’爲C2_7院酿基而R”爲H，或R，爲η而R” 爲C〖_ 6烷氧羰基。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，R，爲c2_ 7院醯基， R”爲 Η。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，R’爲j|，R，，g C, 6 烷氧羰基β 4. 一種如下式[I-a]苯丙酮衍生物或其製藥容許鹽之製 法： ΟΗ Ο (請先閲讀背面之注意事項v .>χ寓本頁> ----- 訂---------線， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   式中V爲C 酮化合物 ㈣令如下式丨川苯丙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 460477 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ΟΗ Ο

   〔II〕 式中R同上，與烷磺酸或芳磺酸反應，必要時將產 物轉變成其製藥容許鹽。 5.—種如下式丨i-b丨苯丙酮衍生物或其製藥容許鹽之製 法： ΟΗ Ο

   FTO OH [I-b) 式中R”爲Ci 6烷氧羰基 化合物 ΟΗ Ο 此製法BJ令如下式苯丙酮 ------------ ^--------<lf —-—— — I— I ί請先閲讀背面之沒意事項K. V寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   0H III 與C,_6烷醇及烷磺酸或芳磺酸反應，必要時將產物 轉變成其製藥容許鹽。 6. —種用以糖尿病防治藥之醫藥組成物，包括治療有 •2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 297公釐） Λ 60477 Α8 Β8 C8 DS 六、申請專利範圍 效量如申請專利範圍第1項之化合物摻和製藥容許 載體或稀釋劑。 7.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲2’-(2-〇-乙醯 基-冷-D-葡萄吡喃糖氧基）-6’-羥基-3-(5-苯駢丨13]呋喃 基）苯丙酮° f^--------訂------線· <請先閱讀背面之注意事項/寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 6 04 77 A7 ' __B7_ _ 五、發明說明（15 ) ^ 實驗例：老鼠尿液中葡萄糖增加活性 _ 1 .檢體化合物：2’-(2-0-乙醯基-冷-D-葡萄吡喃糖氧基）-6^羥基-3-(5-苯駢[b] 夫喃基）苯丙酮 2. 方法： 檢體化合物懸浮於1%氫化篦麻油聚乙醇醚（Nikkol HC0 60, Nikkol公司製， 曰本）中，濃度爲100毫克/10毫升。此檢體化合物懸浮液於每8小時間隔以口 服投予（劑量爲100毫克/公斤）雄性SD-鼠(每群3-5支，6星期齡）二次《對照 組中，以Mikkol HC0 60水溶液（10毫升/公斤）代替檢體化合物溶液投藥。將 老鼠彼此分離並置於籠中，收集尿液24小時。測量尿量後，離心尿液以移除雜 質，尿葡萄糖濃度以葡萄糖分析儀(Apec公司製)測定。24小時分泌出的尿葡萄 糖量(毫克)以尿量體積(毫升），尿葡萄糖濃度(毫克/公合）、老鼠體重測量’以 毫克/24小時/200克體重所表示。 3. 結果 本實驗結果如表1所示。 表1 尿葡萄糖量(毫克/24小時/200克） 檢體化合物 1580±129 對照組 ]±1 發明之效果 本發明之化合物〔I〕及其製藥容許鹽具有優異之降 血糖活性。例如，對老鼠口服上述實施例之相化合物時 ，尿中葡萄糖置比根皮甘時增加50倍。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公 --------------^----I--訂--------- 線 _ (請先閱讀背面之沒意事項再垓寫本頁) 4 60477 A7 B7 五、發明説明（16 ) Μ n _ ：fl化合物「11〕之配糖 此外，化合物〔i〕之毒性 苜基（其水解物）對易化擴散型葡萄糖傳送體之抑制活性 物 合 化 之 明 發 。本 低故 極 斷 中 此 藉 症 糖 血 高 療 4 口 能 毒病糖 糖尿賴 萄耱依 葡治不 性 尿 素 島 0 )/ 3病 (I尿 物糖 ¢7 U·- 合S 化(I。 故病彳 ，尿等 環糖丨 循賴 化依 惡素 己島 自胰(I 之如病 防 以 用 可 病 尿 耱 型 (請先閱讀背面之注意事項再嗔.：本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 460477

   六、申請專利範圍 一卜ΉΛ 第85113180號「苯丙酮衍其製法」專利案 (90年6月26日修正） 六申請專利範圍： 1·—種如下式（I)苯丙酮衍生物或其製藥容許鹽 OH Ο

   C I] 式中R’爲C2_7院酿基而R”爲H，或R，爲η而R” 爲C〖_ 6烷氧羰基。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，R，爲c2_ 7院醯基， R”爲 Η。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，R’爲j|，R，，g C, 6 烷氧羰基β 4. 一種如下式[I-a]苯丙酮衍生物或其製藥容許鹽之製 法： ΟΗ Ο (請先閲讀背面之注意事項v .>χ寓本頁> ----- 訂---------線， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   式中V爲C 酮化合物 ㈣令如下式丨川苯丙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）