JP2010532785A - 炎症性疾患および自己免疫疾患の治療および予防 - Google Patents
炎症性疾患および自己免疫疾患の治療および予防 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010532785A JP2010532785A JP2010515990A JP2010515990A JP2010532785A JP 2010532785 A JP2010532785 A JP 2010532785A JP 2010515990 A JP2010515990 A JP 2010515990A JP 2010515990 A JP2010515990 A JP 2010515990A JP 2010532785 A JP2010532785 A JP 2010532785A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- peptide
- peptides
- hsp70
- protein
- seq
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/5082—Supracellular entities, e.g. tissue, organisms
- G01N33/5088—Supracellular entities, e.g. tissue, organisms of vertebrates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/564—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for pre-existing immune complex or autoimmune disease, i.e. systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, rheumatoid factors or complement components C1-C9
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
- G01N2333/70539—MHC-molecules, e.g. HLA-molecules
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rehabilitation Therapy (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
Abstract
【選択図】なし
Description
この重要性は次の発見に基づいていた:
1.HPSペプチドは、実験的自己免疫性関節炎および実験的自己免疫性糖尿病の両者において、炎症性の損傷を防止または阻止するための治療薬として使用することができる。このペプチド治療(第1相臨床試験中の)は、特異的自己免疫T細胞のサイトカイン・プロフィールにおいて、前炎症性のTh−1反応から抗炎症性のTh−2反応への変化によって特徴付けられる。
2.HPSのエピトープは、免疫系(T細胞およびB細胞の抗原受容体)の適応性アームによって認識される。
WO95/25744は、自己免疫疾患を含む炎症性疾患、例えば糖尿病、関節炎の疾病、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、重症筋無力症、或いは腫瘍または移植拒絶反応による炎症反応を予防または治療するために、哺乳類配列類似性を有するマイコバクテリア熱ショックタンパク質(HPS65)の一部の使用を記載している。この文献は、HPS65由来エピトープ(HPS60ファミリーのメンバー)についてのデータを示しているに過ぎない。
クロッツァーおよびブルム(Crotzer and Blum (2005, PNAS USA 102: 7779-7780))は、MHCクラスIIのHPS70アップロードの分子生物学および細胞生物学の基礎について記述し、細胞ストレスが自己貪食のメカニズムを導くこと、および特に、HPS70ファミリーメンバーの断片が、シャペロンに媒介された自己貪食のメカニズム(CMA)によってMHCクラスII分子にロードされることの証拠を概説している。この論文には、疾病を抑制する免疫調節の可能な誘導に関する言及はない。
1)配列番号1: 「B1」と命名され且つアミノ酸配列DEVVAVGAALQAGVLを有するマイコバクテリウムHPS70ペプチド、およびその変種(例えば、このペプチドに対して少なくとも70%の配列同一性を含むもの)、並びに該ペプチドまたは変種を含む更に長いペプチド。配列番号1の変種は、例えば配列番号2および配列番号83−93の関連部分の中に描かれており、これは「mB1」と命名され且つアミノ酸配列DEAVAIGAAIQGGVLを有するマウスHSP70相同体ペプチドを示す。
従って発明者等は、理論に拘泥することなく、MHCクラスII分子から溶出された他のHPS70由来ペプチド(またはそれらのバクテリアの相同体)は、関節炎(特に慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎および/または若年性関節炎)および/または他の自己免疫疾患(限定されるものではないが、例えばアテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、重症筋無力症或いはこれら何れかの徴候)、並びにクローン病、肉芽腫性大腸炎、潰瘍性大腸炎、リンパ細胞大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎および/またはセリアック病のような1つ以上のIBDを治療および/または予防するために適している。従って、本発明に従って有用である更なるペプチド群が提供される:
3)HSP70タンパク質は、処理すべき主題細胞上のMHCクラスIIに結合するペプチドを誘導し、該ペプチドは主題の同族「自己」HPS70ペプチドと交差反応するT細胞を誘発した。
a)好ましくはバクテリアHSP70もしくは哺乳類HSP70タンパク質から、1以上のHPS70由来ペプチドを提供すること;
b)任意に、HPS70由来ペプチドがMHCクラスII分子に結合でき、即ち、MHCクラスIIの裂け目に結合でき、または該MHCクラスII分子から溶出させることができるかどうかを決定すること;
c)任意に、交差反応アッセイにおいて、哺乳動物(特にヒトもしくは動物のモデルまたは細胞株)の相同性自己ペプチドと交差反応するペプチド特異的T細胞を誘発するペプチドの能力を試験し、且つ該交差反応性を示すペプチドを選択すること;
d)1以上のペプチドを含むか、または該ペプチドからなる組成物を、インビボでの保護活性を決定し、また被検動物およびコントロール動物の間で疾病の発症および/または徴候を比較し、それによって前記1以上のペプチドが前記疾患の治療および/または予防に適していることを確認するために、関節炎(例えばアジュバント関節炎、プロテオグリカンに誘導された関節炎)の動物モデルにおいて、および/または別の自己免疫疾患の動物モデルにおいて、または炎症性疾患のための動物モデルにおいて投与すること;および
e)ヒトまたは動物における関節炎および/または別の自己免疫疾患および/またはIBDを治療および/または予防するための医薬の調製のために、および患者、特にヒトまたは飼育動物、例えば家畜およびコンパニオン動物(例えばイヌ)においての関節炎および/または別の自己免疫疾患および/またはIBDを治療および/または予防する方法において、前記1以上のペプチドを使用すること
を含んでいる。
「関節炎」は、ここにでは慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎および若年性慢性関節炎から選ばれた炎症性の自己免疫疾患を意味する。
本発明は、関節炎、特に慢性関節リウマチおよび/または乾癬性関節炎および/または若年性関節炎および/または他の自己免疫疾患、例えば、限定されるものではないがアテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、重症筋無力症、またはこれらの何れかの徴候を治療および/または予防するための、MHCクラスII分子から溶出した、および/またはこれに結合できる1以上の熱ショックタンパク質70(HPS70)の使用に関する。本発明は更に、そのような1以上のペプチドを含むか、または該ペプチドからなる組成物に関する。本発明は更に、炎症性疾患、特にIBD、なかでもクローン病、肉芽腫性大腸炎、潰瘍性大腸炎、リンパ細胞大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎およびセリアック病からなる群から選ばれる様々な形態の大腸炎を治療および/または予防するための、HPS70由来のペプチドおよび/または1以上の全長HPS70タンパク質の使用に関する。
熱ショックタンパク質は普遍的なタンパク質であり、それは原核生物および真核細胞の重要なハウスキーピング機能を実行する。それらは、タンパク質の折畳みにおいて、またストレス条件からの細胞の救済において、シャペロンとしての重要な役割を果たす。それらはモノマーの分子量に基づいて異なるファミリーに分類される。斯くして、ファミリーHPS70のタンパク質は約70kDaの分子量を有する。主なファミリーは、HPS10、40、60、70、90および100である。多くの哺乳類HPSファミリーのメンバーは、高度に保存された微生物相同体を有している。
発明者等は、C1(配列番号3)と命名されたマイコバクテリウムHPS70由来のペプチド、およびその交差反応性哺乳類(マウス)相同体(mC1aと命名されたHSP70相同体ペプチド、配列番号4)を、別々にまたは一緒に混合して、Balb/cマウスでのプロテオグリカンに誘発された関節炎モデルにおいて、調節性T細胞反応を誘発するそれらの能力について試験した。この実験により、両ペプチドを単独で(または両者の混合物として)鼻内投与することは、疾患の誘発に先立って投与されると関節炎を抑制することが示された。同様の結果が、ペプチ「B1」についても見られた。
従って、本発明者等は、大腸炎の齧歯類TNBSおよびDSSモデルにおいて、HSP70由来ペプチドおよび/または完全HSPタンパク質の鼻内および/または経口での投与は、高度に疾患抑制的であることを見出した(実施例参照)。予防効果および治療効果の両方が観察された。
「断片」とは、ここでは、何れかのHSP70タンパク質の少なくとも6または7、より好ましくは少なくとも8または9、より好ましくは10、11、12、13、14、15、必要に応じて16、17、18またはそれ以上の連続的アミノ酸を含んでなるペプチドを意味する。既述した通り、MHCクラスIIに結合するペプチドは変化する長さを有し、複数の長さ変種が同じMHCクラスII分子に結合できるので、これは特に適切である。一実施形態において、断片の長さは、40、30、好ましくは25、20、19、18、17、16または15アミノ酸以下である。
一実施形態においては、上記で定義されように、完全なHSP70タンパク質をカバーするペプチドのパネル、またはサブパネルが使用される。例えば、マイコバクテリウムHPS70(配列番号:55)は、長さが625アミノ酸からなっている。その断片またはその変種を使用することができる。もう一つの好ましい実施形態においては、配列番号55の少なくとも約6、7または8以上の連続するアミノ酸を含むか、またはこれらアミノ酸からなる断片、或いはそれらの変種、例えば配列番号1−5またはそれらの変種が使用される。また、完全な好ましくはヒト以外のHPS70もまた、例えば潰瘍性大腸炎の予防または治療のために使用されてよい。
これらの実施形態において、ここでは天然に存在するHSPタンパク質の変種が使用されるので、当該タンパク質がバクテリアまたは哺乳動物(例えばヒト)中に天然に存在することは必要とされない。当然、そのような変種はバクテリアまたは哺乳動物において天然に存在してもよい。これらの変種(またそれの断片)は、部位特異的突然変異誘発、デノボ化学合成、1以上のヌクレオチドの欠失、置換または付加を含む核酸配列の組換え発現、遺伝子シャッフリング技術等のような、当該技術において既知の方法によって生成されてよい。例えば、上記で説明したようなDNA塩基配列への小さな修正は、ルーチンに行うことができる。即ち、PCRを媒介とした突然変異誘発によるものである(Ho et al., 1989, Gene 77, 51-59., White et al., 1989, Trends in Genet. 5, 185-189)。DNA塩基配列に対する更に顕著な修飾は、利用可能な技術を使用した望ましいコード化領域のデノボDNA合成によってルーチンに行うことができる。
−配列番号55のアミノ酸141−155(これは配列番号3にも描かれている)、およびその変種;
−配列番号55のアミノ酸342−356(これは配列番号1にも描かれている)、およびその変種;
−配列番号17−47(哺乳類HPS70断片)のバクテリア相同体、またはその変種;斯かるバクテリア配列の例は配列番号56−132に挙げられている;
−配列番号55の少なくとも6、7、8、9、10、好ましくは少なくとも11、12、13、14、15、任意に少なくとも16、17、18、20、30、40または50以上の連続するアミノ酸の何れかの断片、またはその変種。最も好ましいのは、HPS70タンパク質において高度に保存された断片である;
「変種」とは、少なくとも70或いは少なくとも80%の配列相同性がある相同体を含んでいる;変種はまた、配列番号3または1の配列を有するペプチドを含んでおり、ここで、1以上、好ましくは5以下、より好ましくは1,2または3のアミン酸が、それぞれ配列番号56−71または配列番号83−93の対応するアミノ酸と交換されている。
例えばマウス、ラット、ウサギ、ウシ、ヒト等の供給源に由来する哺乳類相同体HPS70タンパク質(例えば、ヒトHSP70については配列番号48−54に描かれている)の好ましい断片は、以下のアミノ酸からなり、またはこれらアミノ酸を含んでいる:
−配列番号1の哺乳類の相同体:例えば配列番号2(マウス相同体);または配列番号48のアミノ酸366−380(ヒト相同体HPSa1a)、または配列番号49のアミノ酸368−382(ヒト相同体HPSa1l);配列番号50のアミノ酸369−383(ヒト相同体HPSa2);配列番号51のアミノ酸391−405(ヒト相同体HPSa5);配列番号52のアミノ酸368−382(ヒト相同体HPSa6);配列番号53のアミノ酸366−380(ヒト相同体HPSa8);配列番号54のアミノ酸414−428(ヒト相同体HPSa9)、或いは配列番号1に対して少なくとも70%のアミノ酸同一性を含む配列(上記で定義した通り)のような、他の哺乳類HPS70タンパク質の相同体または変種:
−配列番号3の哺乳類相同体:例えば配列番号4または5(マウス相同体);または配列番号48のアミノ酸168−183(ヒト相同体HPSa1a)、または配列番号49のアミノ酸171−185(ヒト相同体HPSa1l);配列番号50のアミノ酸170−184(ヒト相同体HPSa2);配列番号51のアミノ酸195−209(ヒト相同体HPSa5);配列番号52のアミノ酸171−185(ヒト相同体HPSa6);配列番号53のアミノ酸169−183(ヒト相同体HPSa8);配列番号54のアミノ酸216−230(ヒト相同体HPSa9)、或いは配列番号3に対して少なくとも70%のアミノ酸同一性を含む配列(上記で定義した通り)のような、他の哺乳類HPS70タンパク質の相同体または変種。
更なる実施形態においては、関節炎関節炎(特に慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎および/または若年性関節炎)および/または他の自己免疫疾患、例えば限定されるものではないがアテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、重症筋無力症またはこれら何れかの徴候を治療および/または予防するのに適した、HPS70由来のペプチドを同定する方法が提供され、該方法は:
好ましくはバクテリアHSP70もしくは哺乳類HSP70タンパク質から、1以上のHPS70由来ペプチド(「被検」ペプチド)を提供すること;
a)任意に、HPS70由来ペプチドがMHCクラスII分子に結合でき、即ち、MHCクラスIIの裂け目に結合でき、または該MHCクラスII分子から溶出させることができるかどうかを決定すること;
b)任意に、交差反応アッセイにおいて、哺乳動物(特にヒトもしくは動物のモデルまたは細胞株)の相同性自己ペプチドと交差反応するペプチド特異的T細胞を誘発する「被検」ペプチドの能力を試験し、且つ該交差反応性を示すペプチドを選択すること;
c)任意に、1以上の「被検」ペプチドを含むか、または該ペプチドからなる組成物を、インビボでの保護活性を決定し、また治療された動物およびコントロール動物の間で疾病の発症および/または徴候を比較し、それによって前記1以上のペプチドが自己免疫疾患またはIBD(および/またはその徴候)の治療および/または予防に適していることを確認するために、自己免疫疾患またはIBDの動物モデルにおいて投与すること;および
d)ヒトまたは動物における自己免疫疾患またはIBDを治療および/または予防するための医薬の調製のために、および患者、特にヒトまたは動物、例えば家畜およびコンパニオン動物において自己免疫疾患を治療および/または予防する方法において、前記1以上の「被検」ペプチドを使用すること
を含んでいる。
本発明のタンパク質および/またはペプチドは、これらを含む医薬組成物を製造するために使用される。該医薬組成物は、関節炎、特に慢性関節リウマチおよび/または乾癬性関節炎および/または若年性関節炎を治療および/または予防するために、および/または他の自己免疫疾患、例えば限定するものではないがアテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、重症筋無力症、またはこれらの何れか1以上(好ましくは全部)の徴候を治療および/または予防するため、或いはIBD(特にクローン病、肉芽腫性大腸炎、潰瘍性大腸炎、リンパ細胞大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎および/またはセリアック病)、またはその1以上(好ましくは全部)の徴候を治療および/または予防するため、或いは他の炎症性疾患、特にアトピー性皮膚炎、食物アレルギー、薬物アレルギーおよび喘息、またはこれらの1以上の徴候を治療または予防するために、哺乳動物、特にヒトおよび/または動物、特に家畜またはコンパニオン動物に投与するために有用である。
使用されるタンパク質またはペプチドの量は、該組成物が治療のためか、または予防のためかに応じて、また投与形態および投与頻度に応じて変化してよい。適切な処方は、レミングトンの製薬の科学(Mack Publishing Company, Philadelphia, Pa., 18th ed. (1990))において、またはレミングトンの文献(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 2005, Lippincott Williams & Wilkins, US; 21st Rev Ed edition)において見出される。
当該組成物は、生理学的条件に近似させるために必要とされる医薬的に許容可能な助剤物質、例えば干渉罪、張力調節剤、湿潤剤等、例えば酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、モノラウリン酸ソルビタン、およびオレイン酸トリエタノールアミンを含有してよい。
なお、ここに記載された治療的および予防的(防御的)処置は、疾患の完全な消滅または完全な予防に限定されることなく、一実施形態においては、関節炎について実施例で記載したように、コントロール群に比較したときに、1以上の関節炎症の徴候および/または1以上の他の自己免疫疾患の徴候の重篤度における治療された患者群での顕著な低減をも意味することが注目される。例えば関節炎および/または他の自己免疫疾患および/またはIBDに付随した1以上の徴候について、体重減少(臨床状態)、結腸短縮および/または組織形態学的な変化等は、治療群において顕著に低減される可能性がある。顕著な低減とは統計的に有意であるべきものであり、また当業者はこれがその症例であることを容易に決定することができる。例えば、対照群と比較して、1以上の徴候において少なくとも約1%、2%、5%、10%、20%またはそれ以上の減少は有意であり得る。
配列番号1:マイコバクテリアHSP70ペプチド「B1」
配列番号2:マウスHSP70相同ペプチド「mB1」
配列番号3:マイコバクテリアHSP70ペプチド「C1」
配列番号4および5:マウスHSP70相同ペプチド「mC1a」および「mC1b」
配列番号6−16:例において使用されたマイコバクテリアHSP70ペプチド
配列番号17−47: list of MHCクラスIIが提供する哺乳類HSP70ペプチド
配列番号48−54:ヒトHSP70ペプチド
配列番号55:マイコバクテリアHSP70タンパク質
配列番号56−132:保存されたHSP70領域の好ましい配列。
例1 自己HSP70と交差反応するT細胞を含むHSP70特異的T細胞により認識される細菌性HSP70ペプチドのマッピング
HSP免疫化マウスからのHSP70特異的調節T細胞(HSP70-specific regulatory T cells)は、調節T細胞(Tregs)の制限された供給源である。その上、HSP特異性は、免疫化に依存し、可変性であろう。代替的な供給源を達成し、より正確に定義されたHSP特異的な調節T細胞の個体群を達成するために、我々はHSP70エピトープマッピングを開始した。
A1=マイコバクテリアhsp70ペプチド (KPFQSVIADTGISVS)−配列番号6
B1=マイコバクテリアhsp70ペプチド(DEVVAVGAALQAGVL)−配列番号: 1
C1=マイコバクテリアhsp70(VLRIVNEPTAAALAY)−配列番号3
マウス相同物:
mB1=マウスGrp75ペプチド(hspa9a) (DEAVAIGAAIQGGVL)−配列番号2
mC1a=マウスGrp75(hspa9a)ペプチド(VLRVINEPTAAALAY)−配列番号4
mC1b=マウスhsp70(hspa1a/hspa8)ペプチド(VLRIINEPTAAAIAY)−配列番号5。
上は、保存されたHSP70ペプチド、例えば、B1およびC1およびそれらの哺乳類相同物がT細胞反応を誘導すること、および哺乳類(マウス)において細菌性ペプチドの準備刺激を受けたT細胞が自己HSP70ペプチド/タンパク質と交差反応することを示す。また、サイトカイン産生(IFNγおよびIL−10産生)は、対応するマウス相同ペプチドによっても誘導される。
大腸炎のDSSモデル
少なくとも部分的に上皮のバリア機能における変化に関連する大腸炎のモデルは、物理的薬剤、デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)により誘導された大腸炎である。このモデルは、頻繁に使用され、潜在的な治療薬の効能を試験されているが、これはそれが飲料水中でのDSSの投与を介して容易に誘導され、およびDSSは定義された発症を伴う一貫した程度の大腸炎を誘導することによる。この形態の大腸炎における炎症の機序は、少なくとも最初は、非リンパ球細胞、例えば、マクロファージなどの活性化と炎症誘発性のサイトカインの放出である。上皮のバリア機能における変化は、初期(明白な炎症の発症の数日前)に見ることができ、従って、マクロファージ活性化のための段階を齎すのかもしれない。
大腸炎のTNBSモデルは複数の方法において実施できる。IBDにおける適応性の免疫応答の役割を研究するための最良且つ最も代表的な変形の1つがここで使用されるものであり、これは皮膚の感作、続くTNBSの結腸内滴注によるプロトコールである(Te Velde AA. et al., Inflamm. Bowel Dis. 2006, 12:995-999)。我々のプロトコールは以下の文献に記載のプロトコールを変更(局所の状態への適応)したものであった(Arita M et al. Proc Natl. Acad. Sci. U S A. 2005, 102:7671-6)。
これは1つの実験の第一の部分である。動物の数を制限するために、当該実験は2つの部分に分割された。各部分において、各群当たり5匹のマウスである。
15匹の通常の雌性Balb/c雌性マウス(7〜9週齢)を無作為に4群(各5匹)に分けた。経口処理の効能を評価するために、抗原(完全長マイコバクテリアHSP70タンパク質)を0.15Mの炭酸水素ナトリウムの50μLに溶解された1mgのダイズトリプシンインヒビター(SBTI、シグマ)と共に胃管栄養法により1週間間隔で4回投与した。1週間後、マウスに飲料水中で3%デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)を7日間まで連続して与えた。大腸炎を35日目にクリニカルアクティビティスコア(臨床学的活性スコア)により、大腸の長さにより、および組織学的スコアにより評価した。
−処理:胃内に100μLの滅菌PBS/SBTI(コントロール群)
B1群 (HSP60+DSS):
−処理:胃内に100μLの滅菌PBS/SBTI(1:1)中のHSP60を30μg/マウス
C1群 (HSP70+DSS):
処理:胃内に100μLの滅菌PBS/SBTI(1:1)中のHSP70を30μg/マウス。
結果を以下の表および図4(大腸の長さ)、図5(体重変化)、図6(臨床的状態)および図7(組織学的程度)に示す。
上の結果は、経口で、予防的に(疾患誘導に先駆けて)投与されたとき、完全長HSP70タンパク質が大腸炎における抑制的効果を有することを示す。
これらの結果は、当該実験(第一の部分のための例3を参照)の第二の部分のみに向かう。この部分は各群当たり5匹のマウスである。
15匹の通常の雌性balb/c雌性マウス(7〜9週齢)を無作為に4群(各5マウス)に分けた。経口による処理の効能を評価するために、抗原(完全長マイコバクテリアHSP70タンパク質)を0.15Mの炭酸水素ナトリウムの50μLに溶解された1mgのダイズトリプシンインヒビター(SBTI、シグマ)と共に胃管栄養法により1週間間隔で4週間投与した。1週間後、マウスに8日まで連続して飲料水中で3%のデキストラン硫酸ナトリウム(DSS)を与えた。大腸炎を36日目にクリニカルアクティビティスコアにより、大腸の長さおよび組織学的スコアにより評価した。
A2群 (PBS+DSS):
−処理:胃内に100μLの滅菌PBS/SBTI(コントロール群)
B2群 (HSP60+DSS):
−処理:胃内に100μLの滅菌PBS/SBTI(1:1)中のHSP60を30μg/マウス
C2群 (HSP70+DSS):
処理:胃内に100μLの滅菌PBS/SBTI(1:1)中のHSP70を30μg/マウス。
結果は図8(大腸の長さ)、図9(体重変化)、図10(臨床的状態)および図11(組織学的程度)に示す。
マイコバクテリアHSP70タンパク質の投与は、PBSに比較して大腸炎の症状を有意に沈静化する(大腸の長さ、体重変化および組織学的スコアについてそれぞれp=0.0057、0.0387および0.0831)。結果は実験の第一部分において得られた結果と同様である(例3を参照されたい)。
図12は試験構成を示す。ベヒクルはPBSを指す。
A群:100μLのPBS(コントロール)
B群:PBS中の30μgのマイコバクテリアHSP70タンパク質[配列番号55]。
− ホルマリン固定パラフィン切片における組織像
− ホモジネートにおけるMPO活性(好中球浸潤を指示する)
− 末端の大腸サンプルからのエクスビボサイトカイン放出(TNFα、IL10)。
目的:HSP70タンパク質またはペプチドの前処理がTNBS誘導大腸炎の減衰を導くか否かを試験すること。
雌性BALB/cマウス(Charles River-Germany)、実験開始時に10〜12週齢、を全長HSP70[配列番号55]またはHSP70ペプチド(配列番号3で示されるマイコバクテリアHSP70由来ペプチド「C1」および配列番号4のマウス相同物ペプチド「mC1a」)で胃内または鼻腔内の何れかで疾患誘導に先駆けて処理した。マウスは4週間の期間において4x30μgのHSP70を胃内に受けた。HSP70投与の10分前にダイズトリプシンインヒビター(SPTI)を投与することにより胃内容物を中性化した。
A 経口PBS、感作TNBS、チャレンジ(challenge)TNBS(コントロール群)
B 経口(完全長)HSP70、感作TNBS、チャレンジTNBS(経口群)
C 鼻腔内(完全長)HSP70、感作TNBS、チャレンジTNBS(鼻腔内群)
D 鼻腔内ペプチド、感作TNBS、チャレンジTNBS(ペプチド群、C1およびmC1a)。
結果
体重における結果を図18に、IL10産生については図19に示す。
上の結果は、完全長HSP70タンパク質(経口または鼻腔内投与の何れも)並びにHSP70ペプチドの組み合わせ(鼻腔内投与)が予防的に(疾患誘導に先駆けて)TNBS誘導大腸炎における抑制効果を有することを示す。経口投与された完全長HSP70の抑制効果は尾側のリンパ節における上昇されたIL−10応答に関連する。
プロテオグリカン誘導性関節モデル(PGIA)は、リウマチ関節炎のマウスモデルであり、T細胞依存性であり、抗体媒介性モデルであると記述される。当該モデルにおいて、関節炎は合成アジュバントジメチルジオクタデシルアンモニウム(DDA)中のヒトプロテオグリカン(hPG)の2回の注射により誘導される(Hanyecz A. et al., Achievement of a synergistic adjuvant effect on arthritis induction by activation of innate immunity and forcing the immune response toward the Th1 phenotype. Arthritis Rheum. 2004 50(5):1665-76を参照されたい)。
プロトコール
チャールスリバー(Charles River)から繁殖を退いた得た10匹の雌性Balb/cマウスを無作為に2群に分けた。PGIAにおけるマイコバクテリアHSP70(配列番号55)による鼻腔内処理の効果を評価するために、10μLのPBS中の30μgのHsp70を疾患誘導前の−7、−5および−3日に投与した。PGIAは200μLのPBS中の400μgのhPGおよび2mgのDDAによる2回のi.p.注射により誘導した。その後、発生した関節炎のスコアを例7に記載される通りに臨床評価により評価した。
10μLのPBSによる鼻腔内処理(3x)
B群(Hsp70):
10μLのPBS中の30μgのHsp70による鼻腔内処理(3x)。
プロトコール
チャールスリバーから得た繁殖を退いた15匹の雌性Balb/cマウスを3群に無作為に分けた(1群当たり5匹のマウス)。PGIAにおいて、Hsp70由来ペプチド「B1」(配列番号1)およびC1(配列番号3)とmC1a(配列番号4)との混合物(ここでは「C1mix」と称する)による鼻腔内処理の効果を評価するために、10μLのPBS中の100μgのペプチドを疾患誘導前の−7、−5および−3日目に投与した。オボアルブミンペプチド323−339(pOva)をコントロールペプチドとして使用した。PGIAは200μLのPBS中の400μgのhPGおよび2mgのDDAの2回のi.p.注射により誘導した。その後、発生した関節炎スコアを臨床評価により評価した。
10μLのPBS中の100μgのpOvaによる鼻腔内処理(3x)
B群(B1):
10μLのPBS中の100μgのB1による鼻腔内処理(3x)
C群(C1):
10μLのPBS中の100μgのC1mixの混合物による鼻腔内処理(3x)。
チャールスリバーから得た繁殖を退いた12匹の雌性Balb/cマウスを無作為に2群に分けた(1群当たり6匹)。PGIAにおけるHsp70由来mC1aによる鼻腔内処理の効果を評価するために、10μLのPBS中の100μgのペプチドを疾患の誘導前の−14、−11、−7および−4日目に投与した。オボアルブミンペプチド(pOva)をコントロールペプチドとして使用した。PGIAは、200μLのPBS中の400μgのhPGおよび2mgのDDAによる2回のi.p.注射により誘導した。次に、発生した関節炎スコアを臨床評価により評価した。
10μLのPBS中の100μgのpOvaによる鼻腔内処理(4x)
B群(mC1a):
10μLのPBS中の100μgのmC1aによる鼻腔内処理(4x)。
チャールスリバーから得た繁殖を退いた18匹の雌性Balb/cマウスを無作為に3群に分けた(1群当たり6匹)。PGIAにおけるHsp70由来ペプチドC1とそのマウス相同物mC1aによる鼻腔内処理(i.n.)の効果を評価するために、10μLのPBS中の100μgのペプチドを疾患誘導前の−7、−5および−3日目に投与した(図28を参照されたい)。オボアルブミンペプチド(pOva)をコントロールペプチドとして使用した。PGIAは200μLのPBS中の300μのhPGおよび2mgのDDAによる2回のi.p.注射により誘導した。次に発生した関節炎スコアを臨床評価により評価した。
B群(C1):10μLのPBS中の100μgのC1で鼻腔内処理
C群(mC1a):10μLのPBS中の100μgのmC1aで鼻腔内処理。
ペプチド特異的応答を健康なコントロールの血液またはJIAおよびRA患者の関節液から得た単核細胞において検討した。当該患者は、ユトレヒト大学病院(the University Medical Center Utrecht (Utrecht, The Netherlands))のリウマチ学&臨床免疫学および小児科部の外来患者クリニックに来院していた。RA患者はRAのためのリウマチ学米国大学基準の診断基準を満たした(ref)。細胞は、へパリン処理された血液または関節液のフィコール(Pharmacia, Uppsala, Sweden)密度傾斜遠心により単離され、2mmol/Lのグルタミン、100U/mLのペニシリンおよびストレプトマイシン(Gibco BRL, Gaithersburg, MD USA)および10%のAB陽性熱非働化ヒト血清(Sanquin Blood Bank, Utrecht, the Netherlands)を追加されたRPMI1640中で、96ウェル丸底プレート(Nunc, Roskilde, Denmark)において1ウェル当たり200μL中の2*105細胞個で培養した。培養物を、96時間、37℃で100%の相対湿度の5%CO2において20μg/mLでペプチドによりトリプリケートで刺激した。PBMCのペプチド特異的増殖を測定するために、少なくとも16時間、1μC1(37kBq)[3H]チミジンを各ウェルに添加して取り込みを測定した。データは、ペプチドなしで培養された細胞の平均CPMにより割った、ペプチドと培養された細胞の平均CPMとして算出した刺激インデックスとして表す。
ヒトHSP特異的T細胞において、応答は疾患の良性形成と関連すると報告されている。更にHsp60を認識するCD4+T細胞は、炎症性の関節において示されている。Hsp特異的T細胞の炎症部位への遊走がそれらの適切な機能のために恐らく重要である。C1領域では、mC1aおよびmC1bペプチドはヒトペプチドと完全に同一である。この理由から、ヒトにおける(m)C1特異的T細胞応答が調査された。最初に、PBMCを健康なコントロールから単離し、ペプチド特異的増殖が[3H]チミジン取り込みにより測定された。mC1bペプチドでの刺激は、ヒトHLAにおいて提示され且つヒトT細胞により認識されることが可能であることが示されているA5コントロールペプチドに比較して有意に増殖を増大した。次に、(m)C1ペプチドが炎症状態下で関節において局所的に認識されるか否かを試験するために、関節液の単核細胞(SFMC)を単離し、材料および方法において記載した通りに当該ペプチドで刺激した。8日目にペプチドを含む新しい培地と新鮮な照射されたAPCを更なる6時間の刺激のために添加し、次に、細胞内染色とFACS解析によりIL−10、IFNγおよびTNFαのペプチド誘導性産生を分析した。mC1bによる健康なコントロールの刺激において得られた増殖データと一致して、mC1bは、CD3+CD4+個体群におけるIL−10、IFNγおよびTNFαの産生並びにCD69の表面発現を増大した。また、C1ペプチドによる刺激はCD69およびサイトカイン発現を増大した。コントロールとの対比において、予期した通りA5はペプチド特異的応答を誘導しなかった。要約すると、これによりC1および特にmC1bペプチドが、健康なコントロールおよび炎症性の関節の両方において、ヒトT細胞により認識されることが示され、それによって当該ペプチドのヒトにおける使用の可能性が支持される。
Claims (16)
- 熱ショックファミリー70タンパク質(HSP70タンパク質)に由来するペプチドであって、配列番号3−5、1−2、10および17−47または細菌性、植物、酵母またはその動物性相同体の1と同一な少なくとも70%の配列を有するアミノ酸配列フラグメントを含むペプチド。
- 請求項1に記載のペプチドであって、そのアミノ酸配列が配列番号56−132の少なくとも12の連続したアミノ酸と同一な少なくとも70%の配列を有するペプチド。
- 請求項1または2に記載のペプチドであって、前記配列の同一性が少なくとも80%であるペプチド。
- 11〜30アミノ酸、好ましくは12〜25未満のアミノ酸、最も好ましくは15〜19未満のアミノ酸の長さである請求項1〜3の何れか1項に記載のペプチド。
- 配列番号24−30および56−72の何れか1からの少なくとも12、好ましくは少なくとも15の連続したアミノ酸を含む請求項3に記載のペプチド。
- 配列番号3−5のアミノ酸配列の1、または配列番号57、59−62、65−69の対応する15アミノ酸配列の1または配列番号3のアミノ酸を含み、3つまでのアミノ酸が配列番号56−71の対応するアミノ酸により交換されている請求項1〜5の何れか1項に記載のペプチド。
- 請求項1〜6の何れか1項に記載のペプチドであって、前記HSP70が細菌性、好ましくはマイコバクテリアHSP70であるペプチド。
- 先行する請求項の何れか1項に記載の少なくとも1の哺乳類のHSP70ペプチドと、請求項1〜7の何れか1項に記載の少なくとも1の細菌性HSP70ペプチドを含む組成物。
- 請求項8に記載の組成物であって、当該哺乳類のペプチドおよび細菌性のペプチドが少なくとも70%のアミノ酸配列の同一性を有する組成物。
- 炎症性腸疾患(IBD)の治療および/または予防において使用するための請求項1〜7の何れか1項に記載のペプチド、または請求項8若しくは9に記載の組成物であって、当該IBDがクローン病、肉芽腫性大腸炎、リンパ細胞大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、潰瘍性大腸炎およびセリアック病から選択されるペプチドまたは組成物。
- 哺乳類における自己免疫疾患の治療および/または予防において使用するための請求項1〜7の何れか1項に記載のペプチドまたは請求項8若しくは9に記載の組成物であって、前記自己免疫疾患が関節炎、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症および重症筋無力症からなる群より選択されるペプチドまたは組成物。
- 請求項11に記載のペプチドまたは組成物であって、当該自己免疫疾患が関節リウマチ、乾癬性関節炎および若年性関節炎(juvenile arthritis)からなる群より選択されるペプチドまたは組成物。
- 請求項1〜5の何れか1項に記載のペプチドまたは請求項6若しくは7に記載の組成物を含むIBDまたは自己免疫疾患の治療または予防のための薬学的組成物。
- 炎症性疾患または自己免疫疾患の治療および/または予防的治療および/または予防のために適切なHSP70タンパク質のフラグメントを同定する方法であって、以下の工程を含む方法;
(a)1または1以上のHSP70由来のペプチド、好ましくは細菌、植物、酵母および/または哺乳類のHSP70タンパク質からのペプチドを用意すること;および
(b)当該HSP70由来のペプチド(単数または複数)がMHCクラスII分子に結合できるか否かを任意に決定すること;
(c)交差反応性試験法において哺乳類の相同的な自己ペプチドと交差反応性であるペプチド特異的なT細胞を誘導する当該ペプチド(単数または複数)の能力を任意に試験し、交差反応性を示すペプチドを選択すること;および
(d)1または1以上の当該ペプチドを含むか、または1または1以上の当該ペプチドからなる組成物をIBDまたは自己免疫疾患の動物モデルに投与して、インビボの保護活性を決定し、処理動物と対照動物との間で疾患の進展および/または症状を比較すること;および
(e)工程(d)においてインビボ活性を示す1または1以上の当該ペプチドをヒトまたは飼い慣らされた動物、例えば、家畜若しくはペット(companion animals)におけるIBDまたは自己免疫疾患を治療および/または予防するための医薬を製造するために使用すること。 - 配列番号55と同一な少なくとも50%のアミノ酸配列を含み、炎症性腸疾患(IBD)の治療および/または予防のための完全長熱ショックファミリー70タンパク質(HSP70タンパク質)および/またはそのフラグメント。
- 請求項15に記載のタンパク質であって、当該IBDが潰瘍性大腸炎であり、当該完全長HSP70タンパク質が非ヒトHSP70タンパク質であるタンパク質。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP07111898 | 2007-07-06 | ||
EP07118588 | 2007-10-16 | ||
PCT/NL2008/050458 WO2009008719A2 (en) | 2007-07-06 | 2008-07-07 | Treatment and prevention of inflammatory diseases and autoimmune diseases |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010532785A true JP2010532785A (ja) | 2010-10-14 |
Family
ID=40229295
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010515990A Pending JP2010532785A (ja) | 2007-07-06 | 2008-07-07 | 炎症性疾患および自己免疫疾患の治療および予防 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8742068B2 (ja) |
EP (1) | EP2170361B1 (ja) |
JP (1) | JP2010532785A (ja) |
CN (1) | CN101801402B (ja) |
WO (1) | WO2009008719A2 (ja) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090118173A1 (en) * | 2006-01-24 | 2009-05-07 | Universiteit Utrecht Uu Holding B.V. | Treatment and prevention of inflammatory bowel diseases |
CA3004867C (en) | 2008-06-26 | 2020-09-15 | Orphazyme Aps | Use of hsp70 as a regulator of enzymatic activity |
WO2012072082A1 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Orphazyme Aps | Methods for increasing intracellular activity of hsp70 |
US20140303089A1 (en) * | 2011-02-10 | 2014-10-09 | Alfa Biogene International B.V. | Plant HSP70 for Use in the Treatment of Food Allergy |
WO2013033395A1 (en) * | 2011-08-30 | 2013-03-07 | Loyola University Chicago | MUTANT HSP70i TO PREVENT AUTOIMMUNE DISEASE |
CN102890156A (zh) * | 2012-09-26 | 2013-01-23 | 中国人民解放军军事医学科学院基础医学研究所 | 一种人体液hsp70胶体金标检测试纸条及其制备方法 |
PL3193840T3 (pl) | 2014-09-15 | 2021-12-06 | Orphazyme A/S | Preparat arimoklomolu |
CA3116265A1 (en) | 2014-10-07 | 2016-04-14 | Cytlimic Inc. | Hsp70-derived peptide, pharmaceutical composition for treating or preventing cancer using same, immunity inducer, and method for producing antigen-presenting cell |
EP3221350A4 (en) * | 2014-11-20 | 2018-08-08 | Ramot at Tel-Aviv University Ltd. | Mortalin peptides and antibodies and uses thereof for inhibiting mortalin activity and treating a disease associated with a pathological cell |
ES2844049T3 (es) | 2015-04-07 | 2021-07-21 | Cytlimic Inc | Adyuvante para vacunas contra el cáncer |
US10206969B2 (en) * | 2016-03-09 | 2019-02-19 | Bio Pep Co., Ltd. | Peptide for preventing or treating inflammatory diseases and use thereof |
WO2017178029A1 (en) | 2016-04-13 | 2017-10-19 | Orphazyme Aps | Heat shock proteins and cholesterol homeostasis |
PT3448382T (pt) | 2016-04-29 | 2020-11-20 | Orphazyme As C/O Cobis As | Arimoclomol para o tratamento de distúrbios associados à glucocerebrosidase |
US11291718B2 (en) | 2016-10-11 | 2022-04-05 | Cytlimic Inc. | Method for treating cancer by administering a toll-like receptor agonist and LAG-3 IgG fusion protein |
CN106943588A (zh) * | 2017-03-16 | 2017-07-14 | 北京热休生物技术有限公司 | 热休克蛋白gp96在治疗银屑病中的应用 |
CN106983855A (zh) * | 2017-03-16 | 2017-07-28 | 北京热休生物技术有限公司 | 热休克蛋白gp96在治疗重症肌无力症中的应用 |
JP2021513840A (ja) | 2018-02-16 | 2021-06-03 | 2エー ファーマ アーベー | 自己免疫疾患の処置のためのパルボウイルス構造タンパク質 |
EP3527223A1 (en) | 2018-02-16 | 2019-08-21 | 2A Pharma AB | Mutated parvovirus structural protein |
MX2023005954A (es) | 2020-11-19 | 2023-09-04 | Zevra Denmark As | Procesos para preparar citrato de arimoclomol e intermediarios del mismo. |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1991015219A1 (en) * | 1990-04-06 | 1991-10-17 | Wake Forest University | Method of treatment with hsp70 |
WO1999018801A1 (en) * | 1997-10-16 | 1999-04-22 | Fordham University | Methods and compositions for the treatment of autoimmune disease using heat shock proteins |
WO2003072598A2 (en) * | 2002-02-26 | 2003-09-04 | Hadasit Medical Research Services & Development Ltd. | Hsp70-derived peptides an uses thereof in the diagnosis and treatment of autoimmune diseases |
WO2003096967A2 (en) * | 2002-05-21 | 2003-11-27 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Dna vaccines encoding heat shock proteins |
WO2007054658A1 (en) * | 2005-11-14 | 2007-05-18 | King's College London | Control of immune responses |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK0751957T3 (da) | 1994-03-21 | 2004-06-01 | Univ Utrecht | Peptid-fragmenter af mikrobielle stressproteiner og farmaceutisk sammensætning fremstillet deraf til behandling og forebyggelse af inflammatoriske sygdomme |
KR19980703876A (ko) | 1995-04-14 | 1998-12-05 | 스티븐 엘. 허스트 | 분산성이 개선된 분말화된 약학적 조성물 |
US6787154B2 (en) | 1998-10-20 | 2004-09-07 | Salvatore Albani | Artificial antigen presenting cells |
CA2394504A1 (en) | 1999-12-15 | 2001-06-21 | Peptor Ltd. | Fragments and antagonists of heat shock protein 60 |
CA2396384A1 (en) | 2000-01-14 | 2001-07-19 | Whitehead Institute For Biomedical Research | In vivo ctl elicitation by heat shock protein fusion proteins maps to a discrete atp binding domain and is cd4+ t cell-independent |
WO2001092523A2 (en) * | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Curagen Corporation | Human polynucleotides and polypeptides encoded thereby |
US6989146B2 (en) | 2000-08-09 | 2006-01-24 | The Regents Of The University Of California | Stress proteins and peptides and methods of use thereof |
US7608683B2 (en) | 2000-08-09 | 2009-10-27 | The Regents Of The University Of California | Stress proteins and peptides and methods of use thereof |
JP4264257B2 (ja) | 2000-11-01 | 2009-05-13 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 熱ショックタンパク質に由来する免疫調節ペプチドとその使用 |
GB0123756D0 (en) * | 2001-10-03 | 2001-11-21 | King S College London | A novel chaperone-type of adjuvant for vaccination - Basic 1 |
AU2002348745A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-09 | Ellipsis Biotherapeutics Corporation | Polymorphisms of the OCTN1 and OCTN2 cation transporters associated with inflammatory bowel disease |
AUPS111802A0 (en) | 2002-03-13 | 2002-04-18 | Proteome Systems Intellectual Property Pty Ltd | Annotation of genome sequences |
EP1510821A1 (en) | 2003-08-27 | 2005-03-02 | Universiteit Utrecht Holding B.V. | Diagnosis and treatment of mycobacterial infections |
CA2547079A1 (en) | 2003-11-24 | 2005-06-02 | Yeda Research & Development Co. Ltd. | Dna vaccines encoding hsp60 peptide fragments for treating autoimmune diseases |
US20080039400A1 (en) | 2006-01-24 | 2008-02-14 | Universiteit Utrecht Uu Holding B.V. | Treatment and prevention of inflammatory bowel diseases |
US20090118173A1 (en) | 2006-01-24 | 2009-05-07 | Universiteit Utrecht Uu Holding B.V. | Treatment and prevention of inflammatory bowel diseases |
-
2008
- 2008-07-07 JP JP2010515990A patent/JP2010532785A/ja active Pending
- 2008-07-07 WO PCT/NL2008/050458 patent/WO2009008719A2/en active Application Filing
- 2008-07-07 US US12/667,845 patent/US8742068B2/en active Active
- 2008-07-07 EP EP08766879.4A patent/EP2170361B1/en active Active
- 2008-07-07 CN CN2008801060356A patent/CN101801402B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1991015219A1 (en) * | 1990-04-06 | 1991-10-17 | Wake Forest University | Method of treatment with hsp70 |
WO1999018801A1 (en) * | 1997-10-16 | 1999-04-22 | Fordham University | Methods and compositions for the treatment of autoimmune disease using heat shock proteins |
WO2003072598A2 (en) * | 2002-02-26 | 2003-09-04 | Hadasit Medical Research Services & Development Ltd. | Hsp70-derived peptides an uses thereof in the diagnosis and treatment of autoimmune diseases |
WO2003096967A2 (en) * | 2002-05-21 | 2003-11-27 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Dna vaccines encoding heat shock proteins |
WO2007054658A1 (en) * | 2005-11-14 | 2007-05-18 | King's College London | Control of immune responses |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
JPN6013028133; J. Immunol. Vol.164, No.5, 20000301, p.2711-2717 * |
JPN6013028134; Ann. Rheum. Dis. Vol.65, Suppl.II, 20060722, p.125 * |
JPN6013028135; Berlo S.E., et al.: 'Hsp70 immunization inhibits proteoglycan-induced arthritis in BALB/c mice' Immunobiology Vol.209, 2004, p.303 * |
JPN6014008388; J. Neuroimmunol. Vol.65, No.2, 199604, p.143-153 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101801402B (zh) | 2013-08-28 |
CN101801402A (zh) | 2010-08-11 |
US8742068B2 (en) | 2014-06-03 |
EP2170361B1 (en) | 2016-05-25 |
US20100329985A1 (en) | 2010-12-30 |
WO2009008719A2 (en) | 2009-01-15 |
EP2170361A2 (en) | 2010-04-07 |
WO2009008719A3 (en) | 2009-11-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2010532785A (ja) | 炎症性疾患および自己免疫疾患の治療および予防 | |
US20200407424A1 (en) | Novel complexes of types of mhc class ii that bind to collagen type ii peptides and their use on diagnosis and treatment | |
US20230151061A1 (en) | T cell epitope clusters and related compositions useful in the prevention, diagnosis, and treatment of covid-19 | |
JP5431628B2 (ja) | ペプチド調査方法 | |
Whitacre et al. | Oral tolerance in experimental autoimmune encephalomyelitis. III. Evidence for clonal anergy. | |
JP2007000147A (ja) | 微生物ストレスタンパク質のペプチド断片、および該タンパク質もしくは断片の使用 | |
US9078843B2 (en) | Immunogenic fragments of T-cell receptor constant domains and peptides derived therefrom | |
US20080039400A1 (en) | Treatment and prevention of inflammatory bowel diseases | |
AU2005221712A1 (en) | Identification of self and non-self antigens implicated in autoimmune diseases | |
JP2015505315A (ja) | 部分的mhcコンストラクト及びその使用方法 | |
RU2676149C2 (ru) | Пептиды | |
WO2003072598A2 (en) | Hsp70-derived peptides an uses thereof in the diagnosis and treatment of autoimmune diseases | |
Yang et al. | Treatment of adjuvant arthritis in rats: vaccination potential of a synthetic nonapeptide from the 65 kDa heat shock protein of mycobacteria | |
US6989146B2 (en) | Stress proteins and peptides and methods of use thereof | |
US20090118173A1 (en) | Treatment and prevention of inflammatory bowel diseases | |
AU2001285427A1 (en) | Stress proteins and peptides and methods of use thereof | |
Lu et al. | Fusion protein His-Hsp65-6IA2P2 prevents type 1 diabetes through nasal immunization in NOD Mice | |
Hanyecz et al. | Induction of arthritis in SCID mice by T cells specific for the “shared epitope” sequence in the G3 domain of human cartilage proteoglycan | |
Im et al. | Protective molecular mimicry in experimental myasthenia gravis | |
WO2024023521A1 (en) | Tolerogenic peptides | |
US20040265341A1 (en) | Prevention of uveitis | |
Virella | George C. Tsokos |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110609 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130611 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130911 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130919 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131011 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140225 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140515 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140522 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20141028 |