JP2015505315A - 部分的mhcコンストラクト及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2012年1月6日に出願された米国仮特許出願第61/584,045号の利益を主張し、引用によってその全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、部分的な主要組織適合複合体ポリペプチド及びその使用方法、特に炎症性又は自己免疫障害の処置又は阻害に使用する方法に関する。
本発明は国立衛生研究所によって与えられた、許可番号NS47661、AI43960およびDK0688861、及び退役軍人省によって与えられたMerit Review and Research Enhancement Award Programの下、政府支援によってなされた。政府は本発明において一定の権利を有する。
pDR2/mMOG−35−55は、RTL342Mと交換可能に使用される、
pDR2/ペプチドは、RTL302−5Dと交換可能に使用される、
pDR2/MBP−85−99は、RTL340と交換可能に使用される、
及び、pDR2/hMOG35−55は、RTL1000と交換可能に使用される。
本明細書に参照される、開示された核酸およびアミノ酸の配列は、37C.F.R.1.822において定義されるように、ヌクレオチド塩基およびアミノ酸のための標準の文字略語を使用して示される。少なくともいくつかの場合において、各核酸配列の1つの鎖だけが示されるが、相補鎖は、示された鎖への任意の言 及によって含まれると理解される。
配列番号50−85は、例示的な抗原決定ペプチドのアミノ酸配列である。
配列番号86−108は、pDR2/hMOG35−55を結合するタンパク質由来のペプチドのアミノ酸配列である。
配列番号109は、MHC DRA残基38−58フラグメントのアミノ酸配列である。
配列番号110−116は、MHCクラスIIα鎖アミノ酸配列の部分的なアミノ酸配列である。
APC 抗原提示細胞
CDI 累積疾患指数
EAE 実験的自己免疫性脳脊髄炎
HLA ヒト白血球抗原
MBP ミエリン塩基性タンパク質
MIF マクロファージ遊走阻止因子
MHC 組織適合性主複合体
MOG ミエリン乏突起膠細胞糖タンパク質
PBMC 末梢血単核球
pMHC 部分的MHC(β1α1)ポリペプチド
PLP プロテオリピッドタンパク質
RTL 組み換え型T細胞受容体リガンド
特に明記のない限り、技術用語は、慣例的用法に従って使用される。分子生物学の一般的な用語の定義は、Oxford University Press, 1994 (ISBN 0−19−854287−9)によって出版された、Benjamin Lewin, Genes V、Blackwell Science Ltd., 1994 (ISBN 0−632−02182−9)によって出版された、Kendrew et al. (eds.), The Encyclopedia of Molecular Biology、およびVCH Publishers, Inc., 1995 (ISBN 1−56081−569−8)によって出版された、Robert A. Meyers (ed.), Molecular Biology and Biotechnology: a Comprehensive Desk Referenceに見出され得る。
本明細書中に開示されているのは、MHCクラスIIα1ドメイン又はそのフラグメントを含み、MHCクラスIIα2、β1又はβ2ドメインを含まない単離されたポリペプチドである。哺乳動物のMHCクラスIIαおよびβ鎖のタンパク質のアミノ酸配列に加え、これらのタンパク質をコード化する核酸も同様に、当該技術分野に周知であり、GenBank(ncbi.nlm.nih.gov)を含む多数のソースから入手可能である。例示的な配列は、Auffray et al., Nature 308:327−333, 1984(ヒトHLA DQ α);Larhammar et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80:7313−7317, 1983 (ヒトHLA DQ β); Das et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80:3543−3547, 1983 (ヒトHLA DR α); Tonnell et al., EMBO J. 4:2839−2847, 1985 (ヒトHLA DR β); Lawrence et al., Nucl. Acids Res. 13:7515−7528, 1985 (ヒトHLA DP α); Kelly et al., Nucl. Acids Res. 13:1607−1621, 1985 (ヒトHLA DP β); Syha et al., Nucl. Acids Res. 17:3985, 1989 (ラットRT1.B α); Syha−Jedelhauser et al., Biochim. Biophys. Acta 1089:414−416, 1991 (ラットRT1.B β); Benoist et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80:534−538, 1983 (マウスI−A α); Estess et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:3594−3598, 1986 (マウスI−A β)において提供され、それらすべては、引用によって本明細書に組み込まれる。追加のMHCクラスIIα及びβ鎖ポリペプチドは当業者によって、例えばIMGT/HLAデータベース(ワールド ワイド ウェブ上のebi.ac.uk/imgt/hla/で入手可能)のような公的なデータベースから同定することができる。
幾つかの実施形態において、開示された方法は共有結合した抗原決定基を含むMHCクラスII分子(例えばMHCクラスIIα1ドメイン)を利用する。当技術分野ではよく知られているとおり(例えば、米国特許第5,468,481号参照)、APC表面のMHC複合体における抗原の提示は一般に、完全な抗原性ペプチドを必要としない。むしろ、β1とα1ドメイン(MHC IIの場合)またはα1とα2ドメイン(MHC Iの場合)の間の溝にあるペプチドは一般に、完全な抗原性ペプチドの小さい断片である。Janeway & Travers (1997)に論じられているとおり、MHCクラスI分子のペプチド溝に位置するペプチドは、結合ポケットのサイズによって制約を受けており、一般的にはアミノ酸8個〜15個の長さ(例えば8、9、10、11、12、13、14又は15アミノ酸)、より一般的にはアミノ酸8個〜10個の長さである(しかし、考えられる例外については、Collis et al., 1994を参照のこと)。これとは対照的に、MHCクラスII分子のペプチド溝に位置するペプチドは、このような制約を受けないためにサイズが大きいことが多く、一般的には少なくともアミノ酸3−50個の長さ(例えば8−30、10−25又は15−23アミノ酸の長さ)がある。幾つかの実施形態において、MHCクラスII分子のペプチド溝に位置するペプチドは、15−23アミノ酸の長さである。幾つかの実施形態において、開示された組成物は、例えばMHCクラスIIα1ドメインと共有結合した抗原ペプチドのような抗原ペプチドを含む。ペプチドフラグメントは、例えばペプチド合成機械の使用のような標準的な手段で調製される。
さらなる実施例において、ジスルフィド結合は、ペプチド抗原中の自然発生のシステイン残基を利用して形成される。さらなる実施例において、ジスルフィド結合は、突然変異誘発によってペプチド抗原において導入されたシステイン残基などの、ペプチド抗原中の非自然発生のシステイン残基を利用して形成される。
本明細書に記載されているのは、被験体の障害を処置する又は阻害する方法であって、限定されないが炎症性及び/又は自己免疫障害を含む。開示された方法はMHCクラスIIα1ドメインポリペプチド(例えばα1ドメインポリペプチド又は抗原と共有結合したα1ドメインポリペプチド)を被験体に投与する工程を含む。
本明細書に記載されているMHCクラスIIα1ドメインの1つ以上(例えば2、3、4または5以上MHCクラスIIα1ドメイン)を含む医薬組成物は、選ばれた投与の特定の様式に依存して、適切な固体又は液体担体とともに処方され得る。本開示に役立つ薬学的に許容可能な担体および賦形剤は従来のものである。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, The University of the Sciences in Philadelphia, Editor, Lippincott, Williams, & Wilkins, Philadelphia, PA, 21版 (2005)を参照されたい。
例えば、非経口製剤は通常、例えば水、生理食塩水、平衡塩類溶液、水溶性のデキストロース、グリセロール等の薬学的に及び生理学的に許容可能な液体ビヒクルである注射可能な液体を含む。固形組成物(例えば、粉末剤、丸剤、錠剤、またはカプセル剤の形態)に関して、従来の無毒な固形担体は、例えば医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、スターチまたはステアリン酸マグネシウムを含むことができる。生物学的に中性な担体に加えて、投与される医薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、防腐剤、およびpH緩衝剤などの無毒な補助剤、例えば、酢酸ナトリウムまたはソルビタンラウリン酸モノエステルを少量含むことができる。賦形剤は、例えばヒト血清アルブミンまたは血漿製剤など他のタンパクを質含むことができる。
服薬スケジュールの例は、約1mg/kgを1か月に1回、2週に1回、週に1回、週に2回、週に3回又は1日に1回、約2.5mg/kgの用量を、週に1回、週に2回、週に3回、又は1日に1回、約5mg/kgの用量を、週に1回、週に2回、週に3回、又は1日に1回、約10mg/kgの用量を、週に1回、週に2回、週に3回、又は1日に1回、あるいは約30mg/kgの用量を、週に1回、週に2回、週に3回、又は1日に1回である。
眼内注入のための製剤では、リポソーム・カプセル剤は細胞の消化により分解される。これらの製剤は両方とも、被験体がMHCクラスIIα1ドメインの実質的に一定の濃度に経時的に晒されることを可能にするので、遅延放出薬物送達システムという利点を備えている。1つの例において、MHCクラスIIα1ドメインは、DMSOまたは以前に記載されるようなアルコール等有機溶媒に溶解でき、ポリ酸無水物、ポリ(グリコール)酸、ポリ(乳)酸、又はポリカプロラクトンポリマーを含むことができる。MHCクラスIIα1ドメインは、インプラントのサイズ、形状および処方に依存して、眼の様々な部位に注入することができる送達システムおよび移植手順のタイプに含むことができる。適切な部位は限定されないが、前眼房、前上葉区、後眼房、後上葉区、硝子体腔、上脈絡膜腔、結膜下、上強膜、角膜内、上角膜および強膜を含む。
本明細書に開示されているのは、被験体の疾患または、障害(炎症性または自己免疫傷害を含み、これらに限定されない)の処置の効果を評価する、または最適化する方法である。方法はCD74発現または活性レベルの測定をおよびCD74発現または活性レベルに基づいたMHCクラスIIα1ドメイン(またはその一部)、MHCクラスIIβ1ドメイン、ポリペプチドまたはその組み合わせによる処置または処置の調節(例えば、投与量の増加あるいは減少)の効果の測定を含む。幾つかの実施例では、CD74の発現は炎症性または自己免疫傷害を有する被験体で増加する(例えば炎症性または自己免疫傷害のない被験体と比較して)。
CD74の発現または活性レベルを測定する方法は当業者に既知である。幾つかの実施例では、CD74の発現の測定はCD74核酸またはタンパク質の発現(存在、欠如、または量等)の測定を含む。幾つかの実施例では、方法はCD74の1、2または3以上のアイソフォームの存在または量を測定することを含む(代替的にスプライシングされたアイソフォーム等)。他の実施例では、CD74活性の測定は、例えばCD74活性により媒介されるか修飾される細胞または分子の事象のようなタンパク質の活性の測定を含む。
遺伝子発現はCD74をコード化するRNA(mRNA等)の検出により評価し得る。
RNAは、市販のキットを含む当業者に既知の方法により被験体からのサンプル(血液サンプルなど)から分離され得る。RNA抽出のための一般方法は技術分野において既知で、Ausubel et al., Current Protocols of Molecular Biology, John Wiley and Sons (1997)を含む分子生物学の標準的教科書に開示されている。パラフィン固定組織からのRNA抽出のための方法は例えば、Rupp and Locker, Biotechniques 6:56−60 (1988), and De Andres et ah, Biotechniques 18:42−44 (1995)に開示される。
CD74(不変鎖、Ii)は、2つの高度に非構造化された領域によって挟まれた3量体化ドメインを含んでいるタイプII膜貫通糖タンパク質である(Jasanoff et al, Immunity 10:761−768,1999)。CD74の1つの役割は、シャペロンとして機能するAPCの細胞表面に対するエンドサイトーシス経路を通って新しく合成されたMHCクラスIIである(Cresswell, Cell 84:505−507,1996)。CD74は、またCD44、CXCR2およびCXCR4と共同する、遊走阻止因子(MIF)の受容体である(Leng et al, J. Exp. Med. 197: 1467−1479,2003; Naujokas et al, Cell 74:257−268,1993)。CD74によるMIFシグナル変換は、細胞外シグナルに調節されるキナーゼ(ERK)1/2の活性化、NF−κΒの活性化、Bcl−2発現およびIL−8分泌が含まれる(例えばLeng et al, J.Exp.Med. 197: 1467−1476,2003; Starlets et al, Blood 107:4807−4816, 2006; Binsky et al,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 104:13408−13413,2007; Gore et al, J.Biol.Chem.283:2784−2792,2008)。MIFにより活性化されたCD74を介したシグナル伝達の活性化の1つの結果は、細胞増殖または生存の増加、あるいはアポトーシスの減少である。
<実施例>
本実施例は、DR2トランスジェニックマウスにおけるEAEに対するpMHCコンストラクトおよびペプチドの効果を記載する。
本実施例は、PBMCの上のpDR2結合部位の特定を記載する。未処置のDR*1501−TgマウスはpDR2に結合されたRTL342M−FITCまたはRTL1000−FITCをi.v.で注入された。実行可能なPBMCサブタイプはフローサイトメーターを使用して、単球ゲート中のpMHC結合のために評価された。単球個体集団は前方散乱およびサイドの分散を使用して、確認された。また、実際の単球は、前方散乱およびヨウ化プロピジウム染色(図2A)の組み合わせを使用して確認された。
本実施例は、pMHC結合のCD74の発現に対する効果を記載する。
本実施例は、DR−α1単独の効果を含むEAEに対するpMHCコンストラクトの効果を記載する。
EAEはmMOG−35−55による免疫化によってマウスで誘発された。疾患の発症時において、マウスは以下のうちの1つにより処置された:(i)ビヒクル単独(ii)500μgのDR2−β1、(iii)100μgのDR−α1、(iv)300μgのDR−α1(v)500μgのDR−α1、(vi)1000μgのDR−α1および100μgのRTL342M(DR2/mMOG35−55)。すべての投与量は連日2回だった。結果を図23および表12に示す。
本実施例は、被験体の有する多発性硬化症を処置するまたは阻害する典型的な方法を記載する。しかしながら、当業者は、被験体の多発性硬化症を処置または阻害するためにこれらの特定の方法を逸脱する方法を使用することができることを認識する。当業者は、異なる自己免疫障害等の異なる障害に対して被験体を処置するこれらの方法を同様に変更することができる。
本実施例は、被験体に対するMHCクラスIIポリペプチド処置の効果の測定のための典型的な方法を記載する。しかしながら、当業者は、被験体に対する処置の効果を測定するためにこれらの特定の方法を逸脱した方法を使用することができることを認識する。
本実施例は、被験体のMHCクラスIIポリペプチドを用いた処置の効果を最適化する典型的な方法を記載する。しかしながら、当業者は、被験体の処置効果を最適化するためにこれらの特定の方法を逸脱する方法を使用することができることを認識する。
Claims (57)
- 単離したポリペプチドであって、
主要組織適合複合体(MHC)クラスIIα2、β1又はβ2ドメインを含まず、MHCクラスIIα1ドメインを含む単離したポリペプチド、又は
CD74に結合あるいはCD74の発現又は活性を減少させることが可能である、MHCクラスIIα1ドメインの一部を含む、単離したポリペプチド。 - α1ドメインがヒトMHCクラスIIα1ドメインを含むことを特徴とする、請求項1記載の単離したポリペプチド。
- α1ドメインがDR−α1、DQ−α1、DP−α1、DM−α1又はDO−α1ドメインを含むことを特徴とする、請求項2記載の単離したポリペプチド。
- MHCクラスIIα1ドメインが成熟したMHCクラスIIα鎖のアミノ酸残基1−75又はそれらの少なくとも5つの隣接アミノ酸を含むことを特徴とする、請求項1乃至3のいずれか1つに記載の単離したポリペプチド。
- α1ドメインが、配列番号1−49のいずれか1つとして説明されたアミノ酸配列を備える、α鎖からのα1ドメインを含むことを特徴とする、請求項1乃至4のいずれか1つに記載の単離したポリペプチド。
- MHCクラスIIα1ドメインの一部が、成熟したDR−α鎖のアミノ酸残基38−58又はその一部、あるいはDPα又はDQαの相同領域を含むことを特徴とする、請求項1に記載の単離したポリペプチド。
- 抗原決定基をさらに含むことを特徴とする、請求項1乃至6のいずれか1つに記載の単離したポリペプチド。
- 抗原決定基がα1ドメインに共有結合することを特徴とする、請求項7記載の単離したポリペプチド。
- 共有結合がペプチドリンカー又は化学的クロスリンカーを含むことを特徴とする、請求項6記載の単離したポリペプチド。
- 抗原決定基が、ミエリンタンパク質ペプチド抗原、セリアック病関連ペプチド抗原、関節リウマチ関連ペプチド抗原、ブドウ膜炎関連ペプチド抗原、又はI型糖尿病関連ペプチド抗原を含むことを特徴とする、請求項7乃至9のいずれか1つに記載の単離したポリペプチド。
- 抗原決定基がミエリンタンパク質ペプチド抗原であって、該ミエリンタンパク質ペプチド抗原がミエリン乏突起膠細胞糖タンパク質(MOG)ペプチド、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)ペプチドまたはプロテオリピッドタンパク質(PLP)ペプチドを含むことを特徴とする、請求項10に記載の単離したポリペプチド。
- ミエリンタンパク質ペプチド抗原がMOG35−55、MBP85−99、MBP149−171又はPLP139−151を含むことを特徴とする、請求項11記載の単離したポリペプチド。
- 前記抗原決定基がI型糖尿病関連ペプチド抗原であって、該I型糖尿病関連ペプチド抗原はインスリンB:16−23を含むことを特徴とする、請求項10記載の単離したポリペプチド。
- 請求項1乃至13のいずれか1つに記載のポリペプチドをコードする単離した核酸分子。
- 操作可能にプロモーターと結合した請求項14記載の単離した核酸分子を含むベクター。
- 請求項1乃至13のいずれか1つに記載の単離したポリペプチドあるいは請求項14又は15記載の単離した核酸分子、及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
- 被験体における障害を処置又は阻害する方法であって、
請求項1乃至13のいずれか1つに記載の単離したポリペプチド、請求項14又は15記載の単離した核酸分子又は請求項16記載の医薬組成物の効果的な量を被験体に投与する工程を含み、その結果前記障害を処置又は阻害する、方法。 - 前記障害が炎症性及び/又は自己免疫障害を含むことを特徴とする、請求項17記載の方法。
- 前記炎症性及び/又は自己免疫障害が、多発性硬化症、セリアック病、関節リウマチ、I型真性糖尿病、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、グッドパスチャー症候群、橋本甲状腺炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、ブドウ膜炎、視神経炎を含むことを特徴とする、請求項18記載の方法。
- 前記障害が網膜障害、発作又は物質依存を含むことを特徴とする、請求項17記載の方法。
- 前記物質依存がアンフェタミン乱用を含むことを特徴とする、請求項20記載の方法。
- ポリペプチド、核酸又は医薬組成物が非経口又は経口で投与されることを特徴とする、請求項17乃至21のいずれか1つに記載の方法。
- 被験体は約10μgから約1gのポリペプチド、核酸又は医薬組成物を投与されることを特徴とする、請求項17乃至22のいずれか1つに記載の方法。
- 障害を処置又は阻害は、対照と比較してCD74の発現又は活性を減少させる工程を含むことを特徴とする、請求項17乃至22のいずれか1つに記載の方法。
- 被験体からのサンプルにおけるCD74発現又は活性レベルを測定する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項17乃至24のいずれか1つに記載の方法。
- CD74の発現レベルがCD74RNA及び/又はタンパク質発現レベルを含むことを特徴とする、請求項24又は25に記載の方法。
- CD74の活性レベルがNFκB活性、細胞増殖、アポトーシス又はこれらの2つ以上の組み合わせを含むことを特徴とする、請求項24又は25に記載の方法。
- 被験体からのサンプルが単球、B細胞、CD11b+細胞、CD34+細胞、CD4+細胞、CD19+細胞、CD74+細胞又はこれらの2つ以上の組み合わせを含むことを特徴とする、請求項25乃至27のいずれか1つに記載の方法。
- CD74発現又は活性レベルを対照と比較する工程と、CD74発現又は活性レベルが対照よりも高い場合、単離したポリペプチド、単離した核酸又は医薬組成物の用量又は頻度を増やす工程をさらに含むことを特徴とする、請求項25乃至28のいずれか1つに記載の方法。
- MHCクラスIIα1ドメイン、MHCクラスIIβ1ドメイン又はその組み合わせを含み、α2ドメイン又はβ2ドメインを含まないポリペプチドを有する被験体における障害の処置の効果を決定する方法であって、
被験体からのサンプルにおけるCD74発現又は活性レベルを測定する工程と、
CD74発現又は活性レベルを対照と比較する工程と、
処置の効果を決定する工程であって、ここでCD74発現又は活性レベルが対照と同等又はより低い場合該処置が効果的であると考えられる工程、
を含む方法。 - 被験体における障害の処置の効果を最適化する方法であって、
障害を有する被験体に、MHCクラスIIα1ドメイン、MHCクラスIIβ1ドメイン又はその組み合わせを含み、α2ドメイン又はβ2ドメインを含まないポリペプチドを投与する工程と、
被験体からのサンプルにおけるCD74発現又は活性レベルを測定する工程と、
CD74発現又は活性レベルを対照と比較する工程と、
被験体に次に投与するポリペプチドの用量を決定する工程であって、ここでCD74発現又は活性レベルが対照よりも高い場合ポリペプチドの用量を増やすべきであることが示唆され、CD74発現又は活性レベルが対照と同等又はより低い場合ポリペプチドの用量を減らすべきであることが示唆され、それによって被験体における障害の処置の効果を最適化する、工程、
を含む方法。 - 被験体における障害を処置又は阻害する方法であって、
障害を有する被験体に、MHCクラスIIα1ドメイン、MHCクラスIIβ1ドメイン又はその組み合わせを含み、α2ドメイン又はβ2ドメインを含まないポリペプチドの用量を投与する工程であって、ここで被験体からのサンプルにおけるCD74発現又は活性レベルが対照よりも高い場合ポリペプチドの用量を増やす、あるいはCD74発現又は活性レベルが対照と同等又はより低い場合ポリペプチドの用量を減らす、工程、
を含む方法。 - 前記CD74発現レベルがCD74RNA及び/又はタンパク質発現レベルを含むことを特徴とする、請求項30乃至32のいずれか1つに記載の方法。
- CD74の活性レベルがNFκB活性、細胞増殖、アポトーシス又はこれらの2つ以上の組み合わせを含むことを特徴とする、請求項30乃至32のいずれか1つに記載の方法。
- ポリペプチドが主要組織適合複合体(MHC)クラスIIα1ドメインを含み、ポリペプチドがMHCクラスIIα2、β1又はβ2ドメインを含まず、又は
CD74に結合あるいはCD74の発現又は活性を減少させることが可能であるMHCクラスIIα1ドメインの一部を含むことを特徴とする、請求項30乃至34のいずれか1つに記載の方法。 - ポリペプチドがMHCクラスIIβ1及びMHCクラスIIα1ドメインを含み、ここでα1ドメインのアミノ末端がβ1ドメインのカルボキシ末端と共有結合し、ポリペプチドがα2ドメイン又はβ2ドメインを含まないことを特徴とする、請求項30乃至34に記載の方法。
- α1ドメインがヒトMHCクラスIIα1ドメインを含むことを特徴とする、請求項35又は36に記載の方法。
- α1ドメインがDR−α1、DQ−α1、DP−α1、DM−α1又はDO−α1ドメインを含むことを特徴とする、請求項37に記載の方法。
- MHCクラスIIα1ドメインがMHCクラスIIα鎖のアミノ酸残基1−75又はそれらの少なくとも5つの隣接アミノ酸を含むことを特徴とする、請求項35乃至38のいずれか1つに記載の方法。
- α1ドメインが、配列番号1−49の1つとして説明されたアミノ酸配列を備える、α鎖からのα1ドメインを含むことを特徴とする、請求項37乃至39のいずれか1つに記載の方法。
- MHCクラスIIα1ドメインの一部が、DR−α鎖のアミノ酸残基38−58、あるいはDP−α又はDQαの相同領域を含むことを特徴とする、請求項37に記載の方法。
- β1ドメインがDR、DQ又はDPβ1ドメインを含むことを特徴とする、請求項41記載の方法。
- ポリペプチドが抗原決定基をさらに含むことを特徴とする、請求項30乃至42のいずれか1つに記載の方法。
- 抗原決定基がα1ドメインに共有結合することを特徴とする、請求項43に記載の方法。
- 共有結合がペプチドリンカー又は化学的クロスリンカーを含むことを特徴とする、請求項44に記載の方法。
- 抗原決定基が、ミエリンタンパク質ペプチド抗原、セリアック病関連ペプチド抗原、関節リウマチ関連ペプチド抗原、ブドウ膜炎関連ペプチド抗原、又はI型糖尿病関連ペプチド抗原を含むことを特徴とする、請求項43乃至45のいずれか1つに記載の方法。
- 抗原決定基がミエリンタンパク質ペプチド抗原であって、該ミエリンタンパク質ペプチド抗原がミエリン乏突起膠細胞糖タンパク質(MOG)ペプチド、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)ペプチドまたはプロテオリピッドタンパク質(PLP)ペプチドを含むことを特徴とする、請求項46に記載の方法。
- ミエリンタンパク質ペプチド抗原がMOG35−55、MBP85−99、MBP149−171又はPLP139−151を含むことを特徴とする、請求項47に記載の方法。
- 抗原決定基がI型糖尿病関連ペプチド抗原であって、該I型糖尿病関連ペプチド抗原はインスリンB:16−23を含むことを特徴とする、請求項47に記載の方法。
- 被験体からのサンプルが単球、B細胞、CD11b+細胞、CD34+細胞、CD4+細胞、CD19+細胞、CD74+細胞又はこれらの組み合わせを含むことを特徴とする、請求項30乃至49のいずれか1つに記載の方法。
- 前記障害が炎症性及び/又は自己免疫障害を含むことを特徴とする、請求項30乃至50のいずれか1つに記載の方法。
- 前記炎症性及び/又は自己免疫障害が、多発性硬化症、セリアック病、関節リウマチ、I型真性糖尿病、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、グッドパスチャー症候群、橋本甲状腺炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、ブドウ膜炎、視神経炎を含むことを特徴とする、請求項51に記載の方法。
- 前記障害が網膜障害、発作又は物質依存を含むことを特徴とする、請求項30乃至50のいずれかに記載の方法。
- 被験体にポリペプチドの次の用量を投与する工程であって、ここで該用量がCD74発現又は活性レベルに基づいて調節されたことをさらに含むことを特徴とする、請求項30乃至53のいずれか1つに記載の方法。
- 細胞におけるCD74の発現又は活性レベルを下げる方法であって、ポリペプチドと該細胞を接触させる工程を含み、該ポリペプチドは、
主要組織適合複合体(MHC)クラスIIα1ドメインを含み、MHCクラスIIα2、β1又はβ2ドメインを含まず、又は
CD74に結合あるいはCD74の発現又は活性を減少させることが可能である、
MHCクラスIIα1ドメインの一部を含む、方法。 - 請求項1乃至13のいずれかに記載の単離したポリペプチド、請求項14又は15記載の単離した核酸分子又は医薬組成物の、被験体における障害を処置又は阻害するための使用。
- 前記障害が炎症性及び/又は自己免疫障害、網膜障害、発作又は物質依存を含むことを特徴とする、請求項56に記載の使用。
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