ES2573412T3 - Derivado de imidazol de heteroanillo fusionado que tiene efecto de AMPK (activacion de proteina cinasa activada por monofosfato de adenosina) - Google Patents
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Abstract
Un compuesto caracterizado porque es representado por la fórmula (I):**Fórmula** su sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde un grupo representado por la fórmula:**Fórmula** es un grupo representado por la fórmula:**Fórmula** halógeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alquiloxi sustituido o no sustituido, ariloxi sustituido o no sustituido, heteroariloxi sustituido o no sustituido, cicloalquiloxi sustituido o no sustituido, cicloalqueniloxi sustituido o no sustituido, heterocicliloxi sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, ariltio sustituido o no sustituido, heteroariltio sustituido o no sustituido, cicloalquiltio sustituido o no sustituido, cicloalqueniltio sustituido o no sustituido, heterocicliltio sustituido o no sustituido, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, arilsulfonilo sustituido o no sustituido, heteroarilsulfonilo sustituido o no sustituido, cicloalquilsulfonilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilsulfonilo sustituido o no sustituido, heterociclilsulfonilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, carbamoilo sustituido o no sustituido, sulfamoilo sustituido o no sustituido, o amino sustituido o no sustituido; m es un entero de 1 a 3; R2 es hidrógeno, o alquilo sustituido o no sustituido; X es -O-; y Y es arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; con la condición de que se excluyan los compuestos mostrados a continuación: **Fórmula** en donde, a menos que se definan de otra manera, se aplican las siguientes definiciones: "alquilo" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C10; "alquenilo" se refiere a un grupo alquenilo lineal o ramificado de C2 a C8 que tiene uno o más dobles enlaces; "alquinilo" se refiere a un grupo alquinilo lineal o ramificado de C2 a C8 que tiene uno o más triples enlaces; "cicloalquilo" tiene de C3 a C15 átomos de carbono; "cicloalquenilo" tiene de C3 a C10 átomos de carbono; "heterocicliclo" se refiere a un grupo heterocíclico no aromático; la parte alquilo de "alquilcarbonilo", la parte alquenilo de "alquenilcarbonilo", la parte cicloalquilo de "cicloalquilcarbonilo", la parte cicloalquenilo de "cicloalquenilcarbonilo" y la parte heterociclilo de "heterociclilcarbonilo", se refieren, respectivamente, al "alquilo" anterior, el "alquenilo" anterior, el "cicloalquilo" anterior, el "cicloalquenilo" anterior y el "heterociclilo" anterior; la parte alquilo de "alquiloxi", "alquiltio", "alquilsulfonilo" y "alquiloxicarbonilo" se refiere al "alquilo" anterior; la parte cicloalquilo de "cicloalquiloxi", "cicloalquiltio" y "cicloalquilsulfonilo" se refiere al "cicloalquilo" anterior; la parte cicloalquenilo de "cicloalqueniloxi", "cicloalqueniltio" y "cicloalquenilsulfonilo" se refiere al "cicloalquenilo" anterior; la parte heterociclilo de "heterocicliloxi", "heterocicliltio" y "heterociclilsulfonilo" se refiere al "heterocicliclo" anterior; "alquilo sustituido", "alquenilo sustituido", "alquinilo sustituido", "arilo sustituido", "heteroarilo sustituido", "cicloalquilo sustituido", "cicloalquenilo sustituido", "heterociclilo sustituido", "alquiloxi sustituido", "ariloxi sustituido", "heteroariloxi sustituido", "cicloalquiloxi sustituido", "cicloalqueniloxi sustituido", "heterocicliloxi sustituido", "alquiltio sustituido", "ariltio sustituido", "heteroariltio sustituido", "cicloalquiltio sustituido", "cicloalqueniltio sustituido", "hetericiclitio sustituido", "alquilsulfonilo sustituido", "arilsulfonilo sustituido", "heteroarilsulfonilo sustituido", "cicloalquilsulfonilo sustituido", "cicloalquenilsulfonilo sustituido", "heterociclilsulfonilo sustituido", "acilo sustituido", "carbamoilo sustituido", "sulfamoilo sustituido" o "amino sustituido" pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por a) halógeno; b) hidroxi; c) carboxi; d) nitro; e) ciano.
Description
DESCRIPCION
Derivado de imidazol de heteroanillo fusionado que tiene efecto de AMPK (activacion de proteina cinasa activada por monofosfato de adenosina)
Campo de la invencion
5 La presente invencion se refiere a un compuesto que tiene un efecto activador de la proteina cinasa activada por
monofosfato de adenosina (en adelante llamada AMPK, por sus siglas en ingles) y es util como una medicina.
Antecedentes de la invencion
AMPK es una serina-treonina cinasa, la cual es activada por AMP, y tiene tres subunidades, a, p y y. En cada subunidad, existen varias isoformas (a1, a2, pi, p2, y1, y2 y y3).
10 AMPK esta implicada en varias funciones fisiologicas, tales como supresion de gluconeogenesis e inhibicion de la smtesis de acidos grasos en el hugado e incorporacion de azucares y un incremento en la oxidacion de acidos grasos en musculos esqueleticos, como un sensor de energfa en organismos vivos, y ha atrafdo la atencion como una molecula objetivo para un agente terapeutico para diabetes. Por lo tanto, se espera que un activador de AMPK sea efectivo en el tratamiento de diabetes como un farmaco mejorador de la resistencia a insulina, el cual tenga un efecto hipoglucemico 15 independiente de insulina y un efecto de mejoramiento de lfpidos (documento no de patente 1).
Los documentos de patente 1 a 4 describen una variedad de compuestos que tienen un efecto activador de AMPK; sin embargo, un derivado de imidazol de heteroanillo fusionado como un compuesto de la presente invencion no se describe en ninguno de los documentos.
El documento de patente 5 describe los siguientes derivados de imidazopiridina que tienen capacidad de tratamiento 20 foliar altamente activa como herbicidas.
En el documento de patente 5, sin embargo, no se describe un efecto activador de AMPK.
Documentos de la tecnica anterior Documentos de patente
25 Documento de patente 1: WO2010/036613 Documento de patente 2: WO2010/047982 Documento de patente 3: WO2010/051176 Documento de patente 4: WO2010/051206 Documento de patente 5: JP05-339224 30 Documento no de patente
Documento no de patente 1: Cell Metabolism vol. 9, expedido 5, 407-416, 2009
Breve descripcion de la invencion
Problemas a ser resueltos por la invencion
La presente invencion proporciona un activador de AMPK util.
35 Medios para resolver el problema
Los presentes inventores han estudiado intensamente para sintetizar los excelentes compuestos que tienen un efecto activador de AMPK.
Es decir, la presente invencion se refiere a lo siguiente.
5
10
15
20
25
Un compuesto representado por la formula (I):
X
R2
su sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde:
un grupo representado por la formula:
(R1)m C A
(I)
es un grupo representado por la formula:
R1 es cada uno independientemente halogeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alquiloxi sustituido o no sustituido, ariloxi sustituido o no sustituido, heteroariloxi sustituido o no sustituido, cicloalquiloxi sustituido o no sustituido, cicloalqueniloxi sustituido o no sustituido, heterocicliloxi sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, ariltio sustituido o no sustituido, heteroariltio sustituido o no sustituido, cicloalquiltio sustituido o no sustituido, cicloalqueniltio sustituido o no sustituido, heterocicliltio sustituido o no sustituido, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, arilsulfonilo sustituido o no sustituido, heteroarilsulfonilo sustituido o no sustituido, cicloalquilsulfonilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilsulfonilo sustituido o no sustituido, heterociclilsulfonilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, carbamoilo sustituido o no sustituido, sulfamoilo sustituido o no sustituido, o amino sustituido o no sustituido;
m es un entero de 0 a 3;
R2 es hidrogeno, o alquiltio sustituido o no sustituido;
X es -O-; y
Y es arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; con la condicion de que los compuestos mostrados abajo sean excluidos:
[2]
El compuesto de acuerdo con el [1] anterior, su sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde un grupo representado por la formula:
(R1)m
5 es un grupo representado por la formula:
R1 tiene el mismo significado que en el [1] anterior; n es un entero de 0 a 2; y R1X es halogeno.
[3]
El compuesto de acuerdo con el [1] o [2] anteriores, su sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en 10 donde m es un entero de 1 a 3 o n es 1 o 2; y al menos uno de R1 es arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, o heterociclilo sustituido o no sustituido.
[4]
El compuesto de acuerdo con cualquiera de los [1] a [3] anteriores, su sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato 15 del mismo, en donde m es un entero de 1 a 3 o n es 1 o 2; y al menos uno de R1 es arilo sustituido o no sustituido.
[5]
El compuesto de acuerdo con cualquiera de los [1] a [4] anteriores, su sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo, en donde un grupo representado por la formula:
(R1)m
20 es un grupo representado por la formula:
R1 N
Rix^>V/
R1 es arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, o heterociclilo sustituido o no sustituido; y R1X es halogeno.
[6]
5 El compuesto de acuerdo con el [5] anterior, su sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido.
[7]
Un compuesto representado por la formula (I)
10 su sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde
un grupo representado por la formula:
es un grupo representado por la formula:
15
R1 es cada uno independientemente halogeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alquiloxi sustituido o no sustituido, ariloxi sustituido o no sustituido, heteroariloxi sustituido o no sustituido, 20 cicloalquiloxi sustituido o no sustituido, cicloalqueniloxi sustituido o no sustituido, heterocicliloxi sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, ariltio sustituido o no sustituido, heteroariltio sustituido o no sustituido, cicloalquiltio sustituido o no sustituido, cicloalqueniltio sustituido o no sustituido, heterocicliltio sustituido o no sustituido, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, alrilsulfonilo sustituido o no sustituido, heteroarilsulfonilo sustituido o no sustituido, cicloalquilsulfonilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilsulfonilo sustituido o no sustituido, heterociclilsulfonilo 25 sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, carbamoilo sustituido o no sustituido, sulfamoilo sustituido o no sustituido o amino sustituido o no sustituido;
m es un numero entero de 0 a 3;
R2 es hidrogeno, o alquilo sustituido o no sustituido;
5
10
15
20
25
X es -O-; e
Y es heterociciMo sustituido o no sustituido.
[8]
Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de los anteriores [1] a [7], su sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo.
[9]
Un compuesto de acuerdo con cualquiera de los anteriores [1] a [7], su sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento y/o prevencion de la enfermedad, en donde la enfermedad se selecciona entre diabetes, diabetes de tipo II, hiperglucemia, smdrome metabolico, obesidad, hipercolesterolemia y/o hipertension.
[10]
Un compuesto de acuerdo con cualquiera de los anteriores [1] a [7], su sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento y/o prevencion de la diabetes.
[11]
Un compuesto representado por la formula (I):
(R1)m
Y
N
R2
su sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde
un grupo representado por la formula:
(I)
(R1)m
A
es un grupo representado por la formula:
R1 es cada uno independientemente halogeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alquiloxi sustituido o no sustituido, ariloxi sustituido o no sustituido, heteroariloxi sustituido o no sustituido, cicloalquiloxi sustituido o no sustituido, cicloalqueniloxi sustituido o no sustituido, heterocicliloxi sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, ariltio sustituido o no sustituido, heteroariltio sustituido o no sustituido, cicloalquiltio sustituido o no sustituido, cicloalqueniltio sustituido o no sustituido, heterocicliltio sustituido o no sustituido, alquilsulfonilo
5
10
15
20
25
30
35
40
sustituido o no sustituido, arilsulfonilo sustituido, o no sustituido, heteroarilsulfonilo sustituido o no sustituido, cicloalquilsulfonilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilsulfonilo sustituido o no sustituido, heterociclilsulfonilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, carbamoilo sustituido o no sustituido, sulfamoilo sustituido o no sustituido, o amino sustituido o no sustituido; y
m es un entero de 0 a 3;
R2 es hidrogeno, o alquilo sustituido o no sustituido;
X es -O-;
Y es arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido; para su uso en el tratamiento y/o prevencion de una enfermedad, en donde la enfermedad se selecciona entre diabetes, diabetes de tipo II, hiperglucemia, smdrome metabolico, obesidad, hipercolesterolemia y/o hipertension.
[12]
El compuesto para su uso de acuerdo con el anterior [11], en donde Y es arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido.
[13]
El compuesto para su uso de acuerdo con el anterior [11 ], en donde Y es heterociclo sustituido o no sustituido.
[14]
El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de los anteriores [11] a [13], en donde m es un numero entero de 1 a 2, y al menos uno de R1 es halogeno.
[15]
El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de los anteriores [11] a [14], en donde m es un numero entero de 1 a 2, y al menos uno de R1 es arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido.
[16]
El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de los anteriores [11] a [15], en donde R2 es hidrogeno.
[17]
El compuesto para su uso de acuerdo con el anterior [11], en donde m es 2; uno de R1 es halogeno y otro de R1 es arilo sustituido o no sustituido;
R2 es hidrogeno;
X es -O-; e
Y es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido.
[18]
El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de los anteriores [11] a [17], su sal farmaceuticamente aceptable o un solvato, en donde la enfermedad es diabetes.
[19]
Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de los anteriores [1] a [7], su sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en el tratamiento y/o prevencion de una enfermedad, donde la enfermedad se selecciona entre diabetes, diabetes de tipo II, hiperglucemia, smdrome metabolico, obesidad, hipercolesterolemia y/o hipertension.
[20]
Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de los anteriores [1] a [7], su sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento y/o prevencion de la diabetes.
[21]
Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de los anteriores [11] a [17],
su sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento y/o prevencion de una enfermedad, donde la enfermedad se selecciona entre diabetes, diabetes de tipo II, hiperglucemia, smdrome metabolico, obesidad, hipercolesterolemia y/o hipertension.
[22]
5 Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de los anteriores [11] a [17], su sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento y/o prevencion de la diabetes.
[23]
Un compuesto de acuerdo con cualquiera de los anteriores [1] a [7], su sal farmaceuticamente aceptable o un solvato 10 del mismo, o un compuesto de acuerdo con cualquiera de los anteriores [11] a [17], su sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, para la preparacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento y/o prevencion de una enfermedad, en donde la enfermedad se selecciona entre diabetes, diabetes de tipo II, hiperglucemia, smdrome metabolico, obesidad, hipercolesterolemia y/o hipertension.
[24]
15 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de los anteriores [1] a [7], su sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo o un compuesto de acuerdo con cualquiera de los anteriores [11] a [17], su sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, para la preparacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento y/o prevencion de la diabetes.
[2*]
20 En la presente invencion tambien se describe un compuesto de acuerdo con los anteriores [1] a [6], [11] y [12], su sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, donde Y es
25
(R5 )p (R5 )p
en donde R4 es un grupo representado por la formula: -(CR6R7)q-Z;
R6 es cada uno independientemente hidrogeno, hidroxi, alquilo sustituido o no sustituido o amino sustituido o no sustituido;
R7 es cada uno independientemente hidrogeno, hidroxi, alquilo sustituido o no sustituido, o amino sustituido o no sustituido;
q es un entero de 0 a 4;
Z es
(I) -COOH,
30 (2) -COOR8,
(3) -OH,
(4) -C(=O)-NR9R10,
(5) -NR9-C(=O)-R11,
(6) -NR9-SO2-R8,
35 (7) -SO2-NR9R10,
(8) -SO2-NR9-C(=O)-R8,
(9) -SO2-NR9-COOR8,
(10) -SO2-NR9-C(=O)-NR9R10,
(II) -C(=O)-NR9-SO2-R8,
5
10
15
20
25
30
35
(12) -NR9-C(=O)-NR9R10,
(13) -P(=O)(-OH)2,
(14) -P(=O)H(-OH),
(15) -P(=O)(-R11)2,
(16) -P(=O)(-OR11)2,
(17) -P(=O)(-OH)(-R11),
(18) -P(=O)(-OH)(-OR11),
(19) -P(=O)(-R11)(-OR11),
(20) -P(=O)(-OH)(-O-(CR6R7)o-4-R12),
(21) -P(=O)(-NR9-CR13R14-COOH)2,
(22) -P(=O)(-NR9-CR13R14-COOR11)2,
(23) -P(=O)(-OH)(-NR9-CR13R14-COOH),
(24) -P(=O)(-OH)(-NR9-CR13R14-COOR11),
(25) -P(=O)(-NR9-CR13R14-COOR11)(-O-R8),
(26) -P(=O)(-O-CR13R14-O-C(=O)-R11)2,
(27) -P(=O)(-OH)(-O-CR13R14-O-C(=O)-R11),
(28) -P(=O)(-OH)(-O-(CR6R7)1-4-S(=O)-R11),
(29) -P(=O)(-O-(CR6R7)1-4-S(=O)-R11 )2,
(30) -P(=O)(-OH)(-O-(CR6R7)1-4-S-C(=O)-R11),
(31) -P(=O)(-O-(CR6R7)1-4-S-C(=O)-R11)2,
(32) -NR9-C(=O)-O-R11 o
(33)
O.
^ R15-
P\
R16-
R17
R8 es alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, o heterociclilo sustituido o no sustituido;
R9 y R10 son cada uno independientemente hidrogeno o alquilo sustituido o no sustituido;
R11 y R12 son cada uno independientemente alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, o heterociclilo sustituido o no sustituido;
R13 y R14 son cada uno independientemente hidrogeno, o alquilo sustituido o no sustituido; R15 y R16 son cada uno independientemente -O- o -NH-;
R17 es arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido;
R5 es halogeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alquiloxi sustituido o no sustituido, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, carbamoilo
5
10
15
20
25
30
35
sustituido o no sustituido, o amino sustituido o no sustituido; y p es un entero de 0 a 2.
[3*]
El compuesto de acuerdo con el anterior [2*], su sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde q es 1.
[4*]
El compuesto de acuerdo con el anterior [3*], su sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde R6 y R7 son cada uno independientemente alquilo sustituido o no sustituido.
[5*]
El compuesto de acuerdo con cualquiera de los anteriores [2*] a [4*] su sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde Z es -NR9-C(=O)-R11.
En la presente invencion ademas se describe lo siguiente.
[1A]
Un compuesto representado por la formula (I) de acuerdo con cualquiera de los anteriores [1] a [6], [11] y [12].
[2A]
El compuesto de acuerdo con el anterior [1A], su sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde Y es
(R5)p R4
1
en donde R4 es un grupo representado por la formula: -(CR6R7)q-Z;
R6 y R7 son cada uno independientemente hidrogeno, hidroxi, alquilo sustituido o no sustituido, o amino sustituido o no sustituido;
q es un entero de 0 a 4;
Z es
(1) -COOH,
(2) -COOR8,
(3) -OH,
(4) -C(O)NHR9,
(5) -NHC(O)R11,
(6) -NHSO2R8,
(7) -SO2NHR9,
(8) -SO2NHC(O)R8,
(9) -SO2NHCOOR8,
(10) -SO2NHCONR9R10,
(11) -C(O)NHSO2R8,
(12) -NHC(O)NR9R10,
5
10
15
20
25
30
35
(13) -P(O)(OH)2,
(14) -P(O)H(OH),
(15) -P(O)(R11)2,
(16) -P(O)(OR11)2,
(17) -P(O)(OH)(R11),
(18) -P(O)(OH)(OR11),
(19) -P(O)(R11)(OR11),
(20) -P(O)(OH)(O-(CR6R7)o-4-R12),
(21) -P(O)(NR9CR13R14COOH)2,
(22) -P(O)(NR9CR13R14COOR11)2,
(23) -P(O)(OH)(NR9CR13R14COOH)2,
(24) -P(O)(OH)(NR9CR13R14COOR11),
(25) -P(O)(NR9CR13R14COOR11)(O-R8),
(26) -P(O)(OCR13R14OC(O)R11)2,
(27) -P(O)(OH)(OCR13R14OC(O)R11),
(28) -P(O)(OH)(-O-(CR6R7)1-4-S(O)R11),
(29) -P(O)(-O-(CR6R7)1-4-S(O)R11)2,
(30) -P(O)(OH)(-O-(CR6R7)1-4-SC(O)R11),
(31) -P(O)(-O-(CR6R7)1-4-SC(O)R11)2,
(32)
R17
o
(33) -NHC(O)OR11;
R8 es alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, o heterociclilo sustituido o no sustituido;
R9 y R10 son cada uno independientemente hidrogeno, o alquilo sustituido o no sustituido;
R11 y R12 son cada uno independientemente alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, o heterociclilo sustituido o no sustituido;
R13 y R14 son cada uno independientemente hidrogeno, o alquilo sustituido o no sustituido;
R15 y R16 son cada uno independientemente -O- o -NH-;
R17 es arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido;
R5 es halogeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alquiloxi sustituido o no sustituido, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, carbamoilo sustituido o no sustituido, o amino sustituido o no sustituido; y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
p es un entero de 0 a 2.
[3A]
El compuesto de acuerdo con el anterior [2A], su sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde q es 1.
[4A]
El compuesto de acuerdo con el anterior [3A], su sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo, en donde R6 y R7 son cada uno independientemente alquilo sustituido o no sustituido.
[5A]
El compuesto de acuerdo con cualquiera de los [2A] a (4A] anteriores, su sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo, en donde Z es -NHC(O)R11.
Efecto de la invencion
Ya que el presente compuesto tiene un efecto activador de AMPK, las composiciones farmaceuticas que comprenden el presente compuesto son muy utiles como medicamentos, especialmente como medicamentos para el tratamiento y/o prevencion de diabetes tipo II, hiperglucemia, smdrome metabolico, obesidad, hipercolesterolemia y/o hipertension. Ademas, el presente compuesto tiene eficiencia como un medicamento. Aqm, la eficiencia como un medicamento incluye alta estabilidad metabolica, una debil induccion de enzimas de metabolizacion de farmacos, una debil inhibicion de enzimas metabolizadoras de farmacos que metabolizan otros farmacos, una alta absorcion oral, una baja depuracion, un largo periodo de vida media suficiente para que se viera eficacia de farmaco, una alta actividad enzimatica, una alta velocidad de activacion maxima, una baja velocidad de union a protema, alta penetracion en tejido objetivo, alta solubilidad, alta seguridad y asf sucesivamente.
Descripcion detallada de la invencion
A continuacion se explicaran los significados de terminos usados en la presente descripcion. Cada termino tiene el mismo significado cuando se usa solo o en combinacion con otro termino en esta descripcion.
“Halogeno” incluye fluor, cloro, bromo o yodo.
“Alquilo” significa un grupo alquilo recto o ramificado de C1 a C10, y ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, fer-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n- decilo o similares. Se prefiere alquilo de C1 a C6 o C1 a C4, y un ejemplo incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n- butilo, isobutilo, sec-butilo, fer-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo o isohexilo.
“Alquenilo” significa alquenilo recto o ramificado de C2 a C8 que tiene uno o mas dobles enlaces en el “alquilo” anterior, y un ejemplo incluye vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1,3-butadienilo, 3-metil-2-butenilo o similares.
“Alquinilo” significa alquinilo recto o ramificado de C2 a C8 que tiene uno o mas triples enlaces en el anterior “alquilo”, y un ejemplo incluye etinilo, propinilo, butinilo o similares. Ademas, “alquinilo” puede tener un doble enlace.
“Cicloalquilo” significa un grupo hidrocarburo saturado dclico de C3 a C15, y un ejemplo incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, grupo hidrocarburo dclico puenteado, grupo hidrocarburo expiro o similares. Se prefiere ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o grupo hidrocarburo dclico puenteado.
“Grupo hidrocarburo dclico puenteado” incluye un grupo que se deriva al excluir un hidrogeno de un ciclo alifatico de C5 a C8 que consiste en dos o mas anillos que comparten dos o mas atomos. Un ejemplo incluye biciclo[2.1.0]pentilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1]octilo, triciclo[2.2.1.0]heptilo o similares.
“Grupo espiro hidrocarburo” incluye un grupo que se deriva al excluir un hidrogeno de un ciclo que consiste en dos anillos de hidrocarburo que comparten un atomo de carbono. Un ejemplo incluye espiro[3.4]octilo o similares.
“Cicloalquenilo” significa un grupo hidrocarburo alifatico insaturado dclico de C3 a C10, y un ejemplo incluye ciclopropenilo (por ejemplo: 1-ciclopropenilo), ciclobutenilo (por ejemplo: 1 -ciclobutenilo), ciclopentenilo (por ejemplo: 1- ciclopenten-1-ilo, 2-ciclopenten-1-ilo o 3-ciclopenten-1-ilo), ciclohexenil (por ejemplo, 1-ciclohexen-1-ilo, 2-ciclohexen-1- ilo o 3-ciclohexen-1-ilo), cicloheptenilo (por ejemplo: 1-cicloheptenilo), ciclooctenilo (por ejemplo: 1-ciclooctenilo) o similares. Se prefiere ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclpentenilo o ciclohexenilo. Cicloalquenilo tambien incluye un grupo hidrocarburo dclico puenteado y un grupo espiro hidrocarburo que tiene un enlace insaturado en el anillo.
“Arilo” significa un grupo hidrocarburo aromatico monodclico (por ejemplo: fenilo) y un grupo hidrocarburo aromatico polidclico (por ejemplo, 1 -naftilo, 2-naftilo, 1 -antrilo, 2-antrilo, 9-antrilo, 1-fenantrilo, 2-fenantrilo, 3-fenantrilo, 4-fenantrilo o 9-fenantrilo). Se prefiere fenilo o naftilo (1-naftilo o 2-naftilo).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
“Heteroarilo” significa un grupo heterodclico aromatico monodclico y un grupo heterodclico aromatico fusionado.
El “grupo heterodclico aromatico monodclico” significa un grupo que se induce de un anillo aromatico de 5 a 8 miembros que tiene uno o mas, los mismos o diferentes, heteroatomos seleccionados opcionalmente de atomos de ox^geno, azufre y nitrogeno en el anillo, grupo que puede tener un enlace en cualquier posicion sustituible.
El “grupo heterodclico aromatico fusionado” significa un grupo en el cual un anillo aromatico de 5 a 8 miembros que tiene uno o mas, los mismos o diferentes, heteroatomos seleccionados opcionalmente de atomos de oxfgeno, azufre y nitrogeno en el anillo se fusiona con uno a cuatro anillos carbodclicos aromaticos de 5 a 8 miembros u otro heteroanillo aromatico de 5 a 8 miembros, grupo que puede tener un enlace en cualquier posicion sustituible.
Un ejemplo del “heteroarilo” incluye furilo (por ejemplo, 2-furilo o 3-furilo), tienilo (por ejemplo, 2-tienilo o 3-tienilo), pirrolilo (por ejemplo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo o 3-pirrolilo), imidazolilo (por ejemplo, 1 -imidazolilo, 2-imidazolilo o 4- imidazolilo), pirazolilo (por ejemplo, 1 -pirazolilo, 3-pirazolilo o 4-pirazolilo), triazolilo (por ejemplo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo o 1,2,4-triazol-4-ilo), tetrazolilo (por ejemplo, 1 -tetrazolilo, 2-tetrazolilo o 5-tetrazolilo), oxazolilo (por ejemplo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo o 5-oxazolilo), isoxazolilo (por ejemplo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo o 5-isoxazolilo), tiazolilo (por ejemplo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo o 5-tiazolilo), tiadiazolilo, isotiazolilo (por ejemplo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo o 5-isotiazolilo), piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo), piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo o 4- piridazinilo), pirimidinilo (por ejemplo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo o 5-pirimidinilo), furazanilo (por ejemplo, 3-furazanilo), pirazinilo (por ejemplo, 2-pirazinilo), oxadiazolilo (por ejemplo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo), benzofurilo (por ejemplo, 2- benzo[b]furilo, 3-benzo[b]furilo, 4-benzo[b]furilo, 5-benzo[b]furilo, 6-benzo[b]furilo o 7-benzo[b]furilo), benzotienilo (por ejemplo, 2-benzo[b][tienilo, 3-benzo[b]tienilo, 4-benzo[b]tienilo, 5-benzo[b]tienilo, 6-benzo[b]tienilo o 7-benzo[b]tienilo), bencimidazolilo (por ejemplo, 1-bencimidazolilo, 2-bencimidazolilo, 4-bencimidazolilo o 5-bencimidazolilo), dibenzofurilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinoxalinilo (por ejemplo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo o 6-quinoxalinilo), cinolinilo (por ejemplo, 3-cinolinilo, 4-cinolinilo, 5-cinolinilo, 6-cinolinilo, 7-cinolinilo u 8-cinolinilo), quinazolinilo (por ejemplo, 2- quinazolinilo, 4-quinazolinilo, 5-quinazolinilo, 6-quinazolinilo, 7-quinazolinilo u 8-quinazolinilo), quinolilo (por ejemplo, 2- quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo u 8-quinolilo), ftalazinilo (por ejemplo, 1-ftalazinilo, 5- ftalazinilo o 6-ftalazinilo), isoquinolilo (por ejemplo, 1 -isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 6- isoquinolilo, 7-isoquinolilo u 8-isoquinolilo), purilo, pteridinilo (por ejemplo, 2-pteridinilo, 4-pteridinilo, 6-pteridinilo o 7- pteridinilo), carbazolilo, fenantridinilo, acridinilo (por ejemplo, 1 -acridinilo, 2-acridinilo, 3-acridinilo, 4-acridinilo o 9- acridinilo), indolilo (por ejemplo, 1 -indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo o 7-indolilo), isoindolilo, fenadinilo (por ejemplo, 1 -fenadinilo o 2-fenadinilo), fenotiadinilo (por ejemplo, 1 -fenotiadinilo, 2-fenotiadinilo, 3- fenotiadinilo o 4-fenotiadinilo) o similares.
“Heterociclilo” significa un grupo heterodclico no aromatico, el cual puede tener un enlace en cualquier posicion sustituible de un anillo que tiene por lo menos uno o mas atomos de nitrogeno, oxfgeno o azufre en el anillo, o un anillo en el cual este anillo es fusionado con un cicloalcano (de preferencia de 5 a 6 miembros), un anillo de benceno y/o un anillo que tiene por lo menos uno o mas atomos de nitrogeno, oxfgeno o azufre en el anillo. “Grupo heterodclico no aromatico” puede ser saturado o insaturado siempre y cuando sea no aromatico. Se prefiere un anillo de 5 a 8 miembros. Un ejemplo incluye 1 -pirrolinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1- imidazolinilo, 2-imidazolinilo, 4-imidazolinilo, 1 -imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 1 -pirazolinilo, 3- pirazolinilo, 4-pirazolinilo, 1 -pirazolidinilo, 3-pirazolidinilo, 4-pirazolidinilo, piperidino, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4- piperidinilo, 1 -piperadinilo, 2-piperadinilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, morfolino, tetrahidropiranilo, 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,3-dihidro-2H-isoindol-5-ilo o similares.
“Heterociclilo” contiene ademas un grupo puenteado o un grupo formador de anillo espiro mostrado abajo.
JWl i/WV
O
“Acilo” significa formilo, alquilcarbonilo sustituido o no sustituido, alquenilcarbonilo sustituido o no sustituido, cicloalquilcarbonilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilcarbonilo sustituido o no sustituido, arilcarbonilo sustituido o no sustituido, heteroarilcarbonilo sustituido o no sustituido, o heterociclilcarbonilo sustituido o no sustituido.
La parte alquilo de “alquilcarbonilo”, la parte alquenilo de “alquenilcarbonilo”, la parte cicloalquilo de
“cicloalquilcarbonilo”, la parte cicloalquenilo de “cicloalquenilcarbonilo”, la parte arilo de “arilcarbonilo”, la parte heteroarilo de “heteroarilcarbonilo” y la parte heterociclilo de “heterociclilcarbonilo” significan respectivamente el anterior “alquilo”, el anterior “alquenilo”, el anterior “cicloalquilo”, el anterior “cicloalquenilo”, el anterior “arilo”, el anterior “heteroarilo” y el anterior “heterociclilo”.
La parte alquilo de “alquiloxi”, “alquiltio”, “alquilsulfonilo” y “alquiloxicarbonilo” significa el “alquilo” anterior.
La parte arilo de “ariloxi”, “ariltio” y “arilsulfonilo” significa el “arilo” anterior.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
La parte heteroarilo de “heteroariloxi”, “heteroariltio” y “heteroarilsulfonilo” significa el “heteroarilo” anterior.
La parte cicloalquilo de “cicloalquiloxi”, “cicloalquiltio” y “cicloalquilsulfonilo” significa el “cicloalquilo” anterior.
La parte cicloalquenilo de “cicloalqueniloxi”, “cicloalqueniltio” y “cicloalquenilsulfonilo” significa el “cicloalquenilo” anterior.
La parte heterociclilo de “heterocicliloxi”, “heterocicliltio” y “heterociclilsulfonilo” significa el “heterociclilo” anterior.
“Heteroanillo aromatico” significa un anillo aromatico que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en atomo de nitrogeno, atomo de azufre y atomo de ox^geno que no es el atomo de carbono en el anillo. El anillo incluye un monociclo o un anillo fusionado.
Como el “heteroanillo aromatico”, un ejemplo incluye un anillo derivado del “heteroarilo” anterior, y especialmente es preferible un anillo de 6 miembros. Un ejemplo incluye piridina, piridazina, pirimidina, pirazina o similares.
“Heteroanillo no aromatico” significa un anillo no aromatico que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en atomo de nitrogeno, atomo de azufre y atomo de oxfgeno que no es el atomo de carbono en el anillo. El anillo significa un anillo de 5 a 10 miembros que puede tener un enlace saturado o insaturado parcialmente y puede ser fusionado con arilo o heteroanillo aromatico.
“Alquilo sustituido”, “alquenilo sustituido”, “alquinilo sustituido”, “arilo sustituido”, “heteroarilo sustituido”, “cicloalquilo sustituido”, “cicloalquenilo sustituido”, “heterociclilo sustituido”, “alquiloxi sustituido”, “ariloxi sustituido”, “heteroariloxi sustituido”, “cicloalquiloxi sustituido”, “cicloalqueniloxi sustituido”, “heterocicliloxi sustituido”, “alquiltio sustituido”, “ariltio sustituido”, “heteroariltio sustituido”, “cicloalquiltio sustituido”, “cicloalqueniltio sustituido”, “heterocicliltio sustituido”, “alquilsulfonilo sustituido”, “arilsulfonilo sustituido”, “heteroarilsulfonilo sustituido”, “cicloalquilsulfonilo sustituido”, “cicloalquenilsulfonilo sustituido”, “heterociclilsulfonilo sustituido”, “acilo sustituido”, “carbamoilo sustituido”, “sulfamoilo sustituido”, “amino sustituido” o “alquiloxicarbonilo sustituido” pueden ser sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en halogeno; hidroxi; carboxi; nitro; ciano; alquilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de alquilo sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, heterociclilo, amino sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de amino sustituido incluye alquilo, alquilsulfonilo, acilo o alquiloxicarbonilo), carbamoilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de carbamoilo sustituido incluye hidroxialquilo, alquiloxialquilo o alquiloxi), alquilcarbamoilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de alquilcarbamoilo sustituido incluye hidroxi o alquilamino), alquiloxicarbamoilo, acilamino sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de acilamino sustituido incluye hidroxi, ciano, alquiloxi, amino sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de amino sustituido incluye alquilo)), alquiloxi, alquilsulfonilamino, alquiloxicarbonilamino, hidroxiimino o alquiloxiimino, por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, fer-butilo o CF3);
alquenilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de alquenilo sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo, por ejemplo, vinilo);
alquinilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de alquinilo sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo, por ejemplo, etinilo);
arilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de arilo sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de alquilo sustituido incluye hidroxi o alquiloxi), arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, heterociclilo, alquiloxi, ariloxi, arilalquilo, carbamoilo, acilamino, alquilsulfonilamino o amino, por ejemplo, fenilo o naftilo);
cicloalquilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de cicloalquilo sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de alquilo sustituido incluye halogeno, hidroxi, alquiloxi, acilamino, alquilamino o alquilcarboniloxi), arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, heterociclilo, carbamoiloxialquilo, acilamino, carbamoilo o alquilsulfonilamino, por ejemplo, ciclopropilo o ciclobutilo);
cicloalquenilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de cicloalquenilo sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, heterociclilo, amino o acilamino, por ejemplo, ciclopropenilo);
heteroarilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de heteroarilo sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de alquilo sustituido incluye carboxi), arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, heterociclilo o alquiloxi);
heterociclilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de heterociclilo sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de alquilo sustituido incluye hidroxi), arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, heterociclilo, acilo, alquilamino, alquiloxi o acilamino);
alquiloxi sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de alquiloxi sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, heterociclilo, alquiloxi, alquiloxicarbonilo, acilamino, carbamoilamino sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de carbamoilamino sustituido
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incluye alquilo) o acilo, por ejemplo, metoxi o etoxi);
ariloxi sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de ariloxi sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo, por ejemplo, feniloxi);
cicloalquiloxi sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de cicloalquiloxi sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo);
cicloalqueniloxi sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de cicloalqueniloxi sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo);
heteroariloxi sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de heteroariloxi sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo);
heterocicliloxi sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de heterocicliloxi sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo);
arilalquilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de arilalquilo sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo, por ejemplo, bencilo);
arilalquiloxi sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de arilalquiloxi sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo, por ejemplo, benciloxi);
cicloalquilalquiloxi sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de cicloalquilalquiloxi sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo);
sililoxi sustituido o no sustituido;
amino sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilamino sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de alquilamino sustituido incluye alquiloxi, heterociclilo, cicloalquilo o hidroxi, por ejemplo, metilamino, etilamino, dimetilamino), acilamino sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de acilamino sustituido incluye carboxi, por ejemplo, acetilamino o benzoilamino), arilamino, arilalquilamino (por ejemplo, bencilamino o tritilamino), hidroxiamino, alquiloxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, carbamoilamino sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de carbamoilamino sustituido incluye bencilo), heterociclilcarbonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino o sulfamoilamino sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de sulfamoilamino sustituido incluye alquilo));
carbamoilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de carbamoilo sustituido incluye hidroxi, ciano, alquilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de alquilo sustituido incluye hidroxi, alquiloxi, alquilamino o dimetilamino), arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, C2H4OH o alquiloxi, por ejemplo, alquilcarbamoilo (por ejemplo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo, feniletilcarbamoilo, dimetilaminoetilcarbamoilo, isopropilcarbamoilo o hidroxietilcarbamoilo), alquilsulfonilcarbamoilo, heteroarilalquilcarbamoilo o alquiloxicarbamoilo sustituido o no sustituido);
carbamoiloxi sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de carbamoiloxi sustituido incluye halogeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo);
acilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de acilo sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo, por ejemplo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, formilo o acetilo);
alquilsulfonilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de alquilsulfonilo sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo, por ejemplo, metansulfonilo o etansulfonilo);
arilsulfonilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de arilsulfonilo sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo);
cicloalquilsulfonilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de cicloalquilsulfonilo sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi; nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo);
cicloalquenilsulfonilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de cicloalquenilsulfonilo sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo);
heteroarilsulfonilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de heteroarilsulfonilo sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo);
heterociclilsulfonilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de heterociclilsulfonilo sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo);
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sulfamoilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de sulfamoilo sustituido incluye halogeno, alquilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de alquilo sustituido incluye hidroxi), arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, heterociclilo, acilo o C2H4OH);
alquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de alquiloxicarbonilo sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o fer-butoxicarbonilo);
ariloxicarbonilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de ariloxicarbonilo sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo);
cicloalquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de cicloalquiloxicarbonilo sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo);
cicloalqueniloxicarbonilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de cicloalqueniloxicarbonilo sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo);
heteroariloxicarbonilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de heteroariloxicarbonilo sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo);
heterocicliloxicarbonilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de heterocicliloxicarbonilo sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo);
alquiloxiarilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un alquiloxiarilo sustituido incluye acilamino);
alquilsulfinilo; cicloalquilsulfinilo; arilsulfinilo; heteroarilsulfinilo; heterociclilsulfinilo; nitroso;
alqueniloxi (por ejemplo, viniloxi o aliloxi);
azido;
isociano; isocianato; tiocianato; isotiocianato; mercapto; alquiltio (por ejemplo, metiltio);
P(=O)(OH)2,
P(=O)(OCH2CHa)2,
C(=O)C(=O)OH,
C(CHa)=N-O-CHa,
C(CH3)=N-OH,
formiloxi; haloformilo; oxalo; tioformilo; tiocarboxi; ditiocarboxi; tiocarbamoilo; sulfino; sulfo; sulfoamino; hidracina; ureido; amidino; guanidina; ftalimido y oxo.
Un ejemplo preferido de un sustituyente de “carbamoilo sustituido”, “sulfamoilo sustituido” o “amino sustituido” incluye:
alquilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de alquilo sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo);
alquenilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de alquenilo sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo);
arilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de arilo sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo);
heteroarilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de heteroarilo sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo);
cicloalquilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de cicloalquilo sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo);
cicloalquenilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de cicloalquenilo sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo);
heterociclilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de heterociclilo sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo);
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arilalquilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de arilalquilo sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo);
alquiloxi sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de alquiloxi sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo);
ariloxi sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de ariloxi sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo);
cicloalquiloxi sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de cicloalquiloxi sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo);
cicloalqueniloxi sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de cicloalqueniloxi sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo);
heteroariloxi sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de heteroariloxi sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo);
heterocicliloxi sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de heterocicliloxi sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo);
acilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de acilo sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo);
alquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de alquiloxicarbonilo sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo);
ariloxicarbonilo; cicloalquiloxicarbonilo; cicloalqueniloxicarbonilo;
heteroariloxicarbonilo; heterocicliloxicarbonilo;
sulfamoilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de sulfamoilo sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo);
alquilsulfonilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de alquilsulfonilo sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo);
arilsulfonilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de arilsulfonilo sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo);
heteroarilsulfonilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de heteroarilsulfonilo sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo);
cicloalquilsulfonilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de cicloalquilsulfonilo sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo);
cicloalquenilsulfonilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de cicloalquenilsulfonilo sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo);
heterociclilsulfonilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de heterociclilsulfonilo sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo);
carbamoilo sustituido o no sustituido (un ejemplo de un sustituyente de carbamoilo sustituido incluye halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo);
halogeno; hidroxi; carboxi; nitro; ciano; alquilsulfinilo; cicloalquilsulfinilo; cicloalquenilsulfinilo; arilsulfinilo;
heteroarilsulfinilo; heterociclilsulfinilo; y amino.
La parte alquilo de “alquilamino”, “arilalquilamino”, “alquiloxicarbonilamino”, “alquilsulfonilamino”, “alquilcarbamoilo”, “alquilsulfonilcarbamoilo”, “heteroarilalquilcarbamoilo”, “alquiloxicarbamoilo”, “alquilcarbonilo”, “hidroxialquilo”, “alquiloxialquilo”, “alquiloxiimino”, “carbamoiloxialquilo”, “alquiloxiarilo”, “alquilcarboniloxi” y “alquilsulfinilo” significa el “alquilo” descrito arriba.
La parte alquenilo de “alqueniloxi” significa el “alquenilo” descrito arriba.
La parte arilo de “arilalquilo”, “arilalquiloxi”, “arilamino”, “arilalquilamino”, “arilsulfonilamino”, “arilcarbonilo”, “ariloxicarbonilo”, “alquiloxiarilo” y “arilsulfinilo” significa el “arilo” descrito arriba.
La parte heteroarilo de “heteroarilsulfonilamino”, “heteroarilalquilcarbamoilo”, “heteroarilcarbonilo”, “heteroariloxicarbonilo” y “heteroarilsulfinilo” significa el “heteroarilo” descrito arriba.
La parte cicloalquilo de “cicloalquilsulfinilo” y “cicloalquiloxicarbonilo” significa el “cidoalquilo” descrito arriba.
La parte cicloalquenilo de “cicloalqueniloxicarbonilo” significa el “cicloalquenilo” descrito arriba.
La parte heterociclilo de “heterociclilcarbonilamino”, “heterociclilalquilo”, “heterociclilcarbonilo”, “heterocicliloxicarbonilo” y “heterociclilsulfinilo” significa el “heterociclilo” descrito arriba.
5 Entre los compuestos de la presente invencion, se prefieren las siguientes modalidades.
Se prefiere particularmente cuando m es un entero de 1 a 2 y al menos uno de R1 es halogeno, y cuando m es un entero de 1 a 2 y al menos uno de R1 es arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido. Ademas, se prefiere cuando m es 2, uno de R1 es halogeno y el otro de R1 es arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o 10 no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, o heterociclilo sustituido o no sustituido.
R2 es hidrogeno, o alquilo sustituido o no sustituido, y de preferencia hidrogeno.
De preferencia, Y es arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido.
R1a es cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alquilo sustituido o no 15 sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alquiloxi sustituido o no sustituido, ariloxi sustituido o no sustituido, heteroariloxi sustituido o no sustituido, cicloalquiloxi sustituido o no sustituido, cicloalqueniloxi sustituido o no sustituido, heterocicliloxi sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, ariltio sustituido o no sustituido, heteroariltio sustituido o no 20 sustituido, cicloalquiltio sustituido o no sustituido, cicloalqueniltio sustituido o no sustituido, heterocicliltio sustituido o no sustituido, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, arilsulfonilo sustituido o no sustituido, heteroarilsulfonilo sustituido o no sustituido, cicloalquilsulfonilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilsulfonilo sustituido o no sustituido, heterociclilsulfonilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, carbamoilo sustituido o no sustituido, sulfamoilo sustituido o no sustituido, o amino sustituido o no sustituido.
25 R4 es un grupo representado por la formula: -(CR6R7)q-Z.
R6 es cada uno independientemente hidrogeno, hidroxi, alquilo sustituido o no sustituido, o amino sustituido o no sustituido.
R7 es cada uno independientemente hidrogeno, hidroxi, alquilo sustituido o no sustituido, o amino sustituido o no sustituido.
30 De preferencia, R6 es cada uno independientemente alquilo sustituido o no sustituido.
De preferencia, R7 es cada uno independientemente alquilo sustituido o no sustituido. q es un entero de 0 a 4. De preferencia, q es 0 o 1, y muy preferiblemente, q es 1.
Z es
(I) -COOH,
35 (2) -COOR8,
(3) -OH,
(4) -C(=O)-NR9R10,
(5) -NR9-C(=O)-R11,
(6) -NR9-SO2-R8,
40 (7) -SO2-NR9R10,
(8) -SO2-NR9-C(=O)-R8,
(9) -SO2-NR9-COOR8,
(10) -SO2-NR9-C(=O)-NR9R10,
(II) -C(=O)-NR9-SO2-R8,
45 (12) -NR9-C(=O)-NR9R10,
5
10
15
20
25
30
35
(13) -P(=O)(-OH)2,
(14) -P(=O)H(-OH),
(15) -P(=O)(-R11)2,
(16) -P(=O)(-OR11)2,
(17) -P(=O)(-OH)(-R11),
(18) -P(=O)(-OH)(-OR11),
(19) -P(=O)(-R11)(-OR11),
(20) -P(=O)(-OH)(-O-(CR6R7)o-4-R12),
(21) -P(=O)(-NR9-CR13R14-COOH)2,
(22) -P(=O)(-NR9-CR13R14-COOR11)2,
(23) -P(=O)(-OH)(-NR9-CR13R14-COOH),
(24) -P(=O)(-OH)(-NR9-CR13R14-COOR11),
(25) -P(=O)(-NR9-CR13R14-COOR11)(-O-R8),
(26) -P(=O)(-O-CR13R14-O-C(=O)-R11)2,
(27) -P(=O)(-OH)(-O-CR13R14-O-C(=O)-R11),
(28) -P(=O)(-OH)(-O-(CR6R7)1-4-S(=O)-R11),
(29) -P(=O)(-O-(CR6R7)1-4-S(=O)-R11 )2,
(30) -P(=O)(-OH)(-O-(CR6R7)1-4-S-C(=O)-R11),
(31) -P(=O)(-O-(CR6R7)1-4-S-C(=O)-R11)2,
(32) -NR9-C(=O)-O-R11
Se prefiere,
(1) -COOH,
(3) -OH,
(4) -C(=O)-NR9R10, o
(5) -NR9-C(=O)-R11.
R8 es alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, o heterociclilo sustituido o no sustituido.
R9 y R10 son cada uno independientemente hidrogeno, o alquilo sustituido o no sustituido.
De preferencia, R9 y R10 son hidrogeno.
R11 es alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, o heterociclilo sustituido o no sustituido.
De preferencia, R11 es alquilo sustituido o no sustituido.
o
(33)
R17
R16
5
10
15
20
25
30
35
R12 es alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, o heterociclilo sustituido o no sustituido.
R13 y R14 son cada uno independientemente hidrogeno, o alquilo sustituido o no sustituido.
R15 y R16 son cada uno independientemente -O- o -NH-.
R17 es arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido.
R5 es halogeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alquiloxi sustituido o no sustituido, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, carbamoilo sustituido o no sustituido, o amino sustituido o no sustituido.
De preferencia, R5 es alquilo sustituido o no sustituido.
p es un entero de 0 a 2.
R18 es cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alquilo sustituido o no sustituido, alquiloxi sustituido o no sustituido, alquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, carbamoilo sustituido o no sustituido, o amino sustituido o no sustituido.
R19 es cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alquilo sustituido o no sustituido, alquiloxi sustituido o no sustituido, alquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, carbamoilo sustituido o no sustituido, o amino sustituido o no sustituido.
r es un entero de 1 a 4. De preferencia, r es 1. R1X es halogeno.
Entre los compuestos de la presente invencion, cuando R2 es hidrogeno, un compuesto representado por la formula (I) es un compuesto representado por la formula (I') o un compuesto representado por la formula (I”).
(R1)m
i£[Vx
-Y
N
H
(I')
-Y
(I)
+
(R1)m
1 A
Y
(I'')
Uno o mas de hidrogeno, carbono u otros atomos del compuesto de la formula (I) de la presente invencion pueden ser reemplazados por un isotopo de hidrogeno, carbono u otros atomos.
Por ejemplo, los compuestos de la formula (I) incluyen todas las formas marcadas radioactivamente de los compuestos de la formula (I). Los terminos “marcada radioactivamente”, “forma marcada radioactivamente” y similares del compuesto de la formula (I) son abarcados por la presente invencion y utiles como una herramienta de investigacion y/o diagnostico en estudios farmacocineticos de metabolismo y en ensayos de union.
Ejemplos de isotopos que pueden ser incorporados en el compuesto de la formula (I) de la presente invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, azufre, fluor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente.
Los compuestos marcados radioactivamente de la presente invencion pueden prepararse mediante metodos conocidos en la tecnica. Por ejemplo, los compuestos tritiados de la formula (I) pueden prepararse al producir tritio en el compuesto de la formula (I) particular, por ejemplo, mediante deshalogenacion catalftica con tritio. Este metodo puede incluir hacer reaccionar un precursor sustituido con halogeno adecuadamente de un compuesto de la formula (I) con gas tritio en presencia de un catalizador adecuado tal como Pd/C, en presencia o ausencia de una base. Otros metodos
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adecuados para preparar compuestos tritiados pueden encontrarse en Isotopes in the Physical and Biomedical Science, vol. 1, Labeled Compounds (parte A), capttulo 6 (1987). Los compuestos marcados con 14C pueden prepararse al emplear materiales de partida que tengan un carbono 14C.
Como una sal farmaceuticamente aceptable del presente compuesto, se pueden incluir las siguientes sales.
Como una sal basica, un ejemplo incluye sales de metal alcalino tales como sal de sodio o sal de potasio; sales de metal alcalinoterreo tales como sal de calcio o sal de estroncio; sal metalica tal como sal de berilio, sal de magnesio, sal de zinc o sal de metales de transicion; sal de amonio; sal de amina alifatica tal como sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de diciclohexilamina, sal de etanolamina, sal de dietanolamina, sal de trietanolamina, sal de procama, sal de meglumina, sal de dietanolamina o sal de etilendiamina; sal de aralquilamina tal como sal de N,N- dibenciletilendiamina o sal de benetamina; sal de amina aromatica heterodclica tal como sal piridina, sal picolina, sal quinolina o sal isoquinolina; sal de amonio cuaternario tal como sal de tetrametilamonio, sal de tetraetilamonio, sal de benciltrimetilamonio, sal de benciltrietilamonio, sal de benciltributilamonio, sal de metiltrioctilamonio, o sal de tetrabutilamonio; sal de aminoacidos basicos tal como sal de arginina o sal de lisina o similares.
Como una sal acida, un ejemplo incluye una sal de acido inorganico tal como clorhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, carbonato, carbonato acido o perclorato; sal de acido organico tal como acetato, propionato, lactato, maleato, fumarato, tartrato, malato, citrato o ascorbato; sulfonato tal como metansulfonato, isetionato, bencensulfonato o p-toluensulfonato; sal de aminoacido acido tal como aspartato o glutamato o similares.
El termino “solvato” significa un solvato de un compuesto de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un ejemplo incluye solvato de alcohol (por ejemplo, etanol), hidrato o similar. Ejemplos de hidrato incluyen monohidrato, dihidrato o similares.
En la presente invencion tambien se describe un compuesto representado por la formula (I), su sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo en forma de un profarmaco. Los profarmacos son un derivado de un compuesto de la presente invencion, el cual tiene un grupo que se puede descomponer qmmica o metabolicamente, y un compuesto que es cambiado en un compuesto de la presente invencion, el cual es farmaceuticamente activo, por solvolisis o in vivo bajo condiciones fisiologicas. Los profarmacos contienen un compuesto que se convierte en un compuesto representado por la formula (I) mediante oxidacion enzimatica, reduccion, hidrolisis y similares en organismos vivos bajo condiciones fisiologicas. Un compuesto que se convierte en un compuesto representado por la formula (I) mediante hidrolisis por, por ejemplo, acido gastrico; y similares. Un metodo para seleccionar y un metodo para producir un derivado de profarmaco adecuado se describen en, p. ej., Design of Produgs, Elsevier, Amsterdam 1985. Los profarmacos pueden tener actividad en ellos mismos.
Cuando un compuesto representado por la formula (I), su sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo tiene un grupo hidroxilo, profarmacos tales como un derivado aciloxi y un derivado de sulfoniloxi son ejemplificados, derivados que se producen, por ejemplo, mediante una reaccion de un compuesto que tiene un grupo hidroxi y un haluro de acilo adecuado, un antndrido de acido adecuado, un cloruro de sulfonilo adecuado, un antndrido de sulfonilo adecuado y un antndrido mixto, o una reaccion usando un agente de condensacion. Ejemplos de los mismos incluyen CH3COO-, C2H5COO-, t-BuCOO-, C15H31COO-, PhCOO-, (m-NaOOCPh)COO-, NaOOCCH2CH2COO-, CH3CH(NH2)COO-, CH2N(CH3)2COO-, CH3SO3-, CH3CH2SO3-, CF3SO3-, CH2FSO3-, CF3CH2SO3-, p-CH3-O-PhSO3-, PhSO3- y p- CH3PhSO3-.
El termino “activar” significa que un compuesto de la presente invencion activa la funcion de AMPK.
El termino “farmaceuticamente aceptable” significa que no es danina en forma preventiva o terapeutica.
Un metodo general para producir un compuesto de la presente invencion se ilustrara abajo. Para extraccion, purificacion y similares, el tratamiento que se lleva a cabo en experimentos comunes en qmmica organica puede ser llevado a cabo.
Un compuesto representado por la formula (I-H) puede ser sintetizado como sigue.
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en donde cada s^bolo tiene el mismo significado que arriba, y como un compuesto representado por la formula (I-1), un compuesto conocido puede usarse y un compuesto que se derive de un compuesto conocido mediante un metodo convencional puede ser usado. “ak” es alquilo de C1 a C3, “Hal” es halogeno, Pro es un grupo protector. Pro Incluye un grupo bencilo, un grupo benzoilo y SEM (trimetilsililetoximetilo) y similares.
Primera etapa
La primera etapa es la etapa para producir un compuesto representado por la formula (I-2) mediante reduccion de un compuesto representado por la formula (I-1).
Como un solvente, un ejemplo incluye N,N-dimetilformamida, sulfoxido de dimetilo, hidrocarburos aromaticos (por ejemplo, tolueno, benceno, xileno, etc.), hidrocarburos saturados (por ejemplo, ciclohexano, hexano, etc.), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, etc.), eteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, eter dietilico, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc.), esteres (por ejemplo, acetato de metilo, acetato de etilo, etc.), cetonas (por ejemplo, acetona, metiletilcetona, etc.), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, etc.), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, t- butanol, etc.), agua, un solvente mixto de los mismos o similares.
De preferencia, hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, etc.), eteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, eter dietilico, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc.), esteres (por ejemplo, acetato de metilo, acetato de etilo, etc.), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, etc.), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, t-butanol, etc.) o agua pueden ser usados.
La reaccion se puede llevar a cabo en presencia de Fe, Pd/C, Sn o similares a temperatura ambiente a 100°C durante 0.5 a 12 horas.
Aunque se puede usar un acido, no hay necesidad de usarlo. De preferencia, un acido incluye acido clorhfdrico, cloruro de amonio o similares.
Esta etapa se puede llevar a cabo usando condiciones para una reaccion que se conoce como una reaccion de hidrogenacion. La reduccion, por ejemplo, se puede llevar a cabo en presencia de Pd/C.
Esta etapa se puede llevar a cabo tambien usando una reaccion qrnmica organica, la cual se conoce como un metodo de reduccion de un grupo nitro.
Esta etapa se puede llevar a cabo bajo una condicion en la cual un sustituyente en el anillo A se proteja adecuadamente.
Segunda etapa
La segunda etapa es la etapa para producir un compuesto representado por la formula (I-3) al hacer reaccionar un compuesto representado por la formula (I-2) y un compuesto representado por la formula: (akO)3CH.
Como un solvente, se puede usar un solvente descrito en la primera etapa. De preferencia, se pueden usar hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, etc.), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, t-butanol, etc.) o similares.
Aunque se puede usar un acido, no hay necesidad de usarlo. De preferencia, un acido incluye acido clorhfdrico, NH3SO3 o similares.
La reaccion se puede llevar a cabo a temperatura ambiente a 150°C durante 0.5 a 12 horas.
Como un compuesto representado por la formula: (akO)3CH, un ejemplo incluye (MeO)3CH, (EtO)3CH o similares. Tercera etapa
La tercera etapa es la etapa para producir un compuesto representado por la formula (I-4) a partir de un compuesto representado por la formula (I-3).
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Como una base, un ejemplo incluye hidruros de metal (por ejemplo, hidruros de sodio, etc.), hidroxidos de metal (por ejemplo, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de litio, hidroxido de bario, etc.), carbonatos de metal (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de cesio, etc.), alcoxidos de metal (por ejemplo, metoxido de sodio, etoxido de sodio, t-butoxido de potasio, etc.), carbonato acido de sodio, sodio metalico, amidas metalicas, aminas organicas (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, 2,6-lutidina, etc.), piridina, alquil-litios (n-BuLi, sec-BuLi, fer-BuLi), o similares.
De preferencia, se pueden usar sodio metalico, aminas organicas (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, 2,6-lutidina, etc.), piridina o similares.
La reaccion se puede llevar a cabo de 0 a 100°C durante 0.5 a 12 horas.
Cuarta etapa
La cuarta etapa es la etapa para producir un compuesto representado por la formula (I-5) mediante halogenacion de un compuesto representado por la formula (I-4).
Como un solvente, se puede usar un solvente descrito en la primera etapa. De preferencia, se pueden usar N- dimetilformamida, hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, etc.), eteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, eter dietflico, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc.), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, etc.) o similares. De preferencia ademas, se pueden usar alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, t-butanol, etc.).
Como una base, se puede usar una base descrita en la tercera etapa. De preferencia, se pueden usar hidruros metalicos (por ejemplo, hidruro de sodio, etc.), amidas metalicas, alquil-litios (n-BuLi, sec-BuLi, fer-BuLi) o similares.
La reaccion se puede llevar a cabo de -78 a 50°C durante 0.5 a 24 horas.
Como un agente halogenante, se pueden usar I2, Br2, NIS (N-yodosuccinimida), NBS (N-bromosuccinimida) o NCS (N- clorosuccinimida).
Entre los compuestos representados por la formula (I-6), un compuesto, en donde X es -S-, -O- o -NR3, se puede sintetizar como sigue.
Quinta etapa
La quinta etapa es la etapa para producir un compuesto representado por la formula (I-6) al hacer reaccionar un compuesto representado por la formula (I-5) y un compuesto representado por la formula: H-X-Y.
Cuando X es -O-, un ejemplo de un compuesto representado por la formula: H-O-Y incluye fenol, metanol, etanol o similar.
Cuando X es -S-, un ejemplo de un compuesto representado por la formula: H-S-Y incluye tiofenol, metanotiol, etanotiol o similares.
Cuando X es -NR3-, un ejemplo de un compuesto representado por la formula: H-NR3-Y incluye anilina, metilamina, etilamina o similares.
Como un solvente, se puede usar un solvente descrito en la primera etapa. De preferencia, se pueden usar N- dimetilformamida, sulfoxido de dimetilo, eteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, eter dietflico, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc.), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, etc.) o similares.
Como una base se puede usar una base descrita en la tercera etapa. De preferencia, se pueden usar hidruros metalicos (por ejemplo, hidruro de sodio, etc.), carbonatos metalicos (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de cesio, etc.), amidas metalicas, aminas organicas (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, 2,6- lutidina, etc.), piridina, alquil-litios (n-BuLi, sec-BuLi, fer-BuLi) o similares.
De preferencia ademas, se pueden usar hidruros metalicos (por ejemplo, hidruro de sodio, etc.) o carbonatos metalicos (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de cesio, etc.).
La reaccion se puede llevar a cabo de 0 a 100°C durante 0.5 a 12 horas.
(Cuando Hal es bromo o yodo)
La reaccion se puede llevar a cabo usando condiciones para una reaccion que se conoce como la reaccion de Ullmann. Como un solvente, se puede usar un solvente descrito en la primera etapa. De preferencia, se pueden usar N-
Como una base, se puede usar una base descrita en la tercera etapa. De preferencia, se pueden usar hidruros metalicos (por ejemplo, hidruro de sodio, etc.), carbonatos metalicos (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de 5 calcio, carbonato de cesio, etc.), amidas metalicas, aminas organicas (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, 2,6-lutidina, etc.), piridina, alquil-litios (n-BuLi, sec-BuLi, fer-BuLi) o similares.
De preferencia ademas, se pueden usar carbonatos metalicos (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de cesio, etc.).
Como un catalizador, se puede usar yoduro de cobre.
10 La reaccion se puede llevar a cabo a temperatura ambiente hasta 100°C durante 0.5 a 12 horas.
Sexta etapa
La sexta etapa es la etapa para producir un compuesto representado por la formula (I-H) mediante desproteccion de un compuesto representado por la formula (I-6).
Como un solvente, se puede usar un solvente descrito en la primera etapa. De preferencia, se puede usar N- 15 dimetilformamida, hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, etc.), eteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, eter dietilico, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc.), esteres (por ejemplo, acetato de metilo, acetato de etilo, etc.), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, etc.), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, f-butanol, etc.) o similares.
La reaccion se puede llevar a cabo en presencia de acido clorltidrico, TFA (acido trifluoroacetico), TBAF (fluoruro de 20 tetrabutilamonio) o similares de 0 de 100°C durante 0.5 a 24 horas.
Entre los compuestos representados por la formula (I), un compuesto, en donde R2 es alquilo sustituido o no sustituido, se puede sintetizar, por ejemplo, a partir de un compuesto representado por la formula (I-H) mediante una reaccion de alquilacion usando hidruro de sodio y un haluro de alquilo.
en donde cada sfmbolo tiene el mismo significado que arriba, y como un compuesto representado por la formula (I-7), se puede usar un compuesto conocido y se puede usar un compuesto que se derive de un compuesto conocido mediante un metodo convencional. “Hal” es halogeno, y Pro' es un grupo protector. Pro' incluye un grupo bencilo y similares.
30 Septima etapa
La septima etapa es la etapa para producir un compuesto representado por la formula (I-8) al hacer reaccionar un compuesto representado por la formula (I-7) y un compuesto representado por la formula: H2N-Pro'.
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Como una base, se puede usar una base descrita en la tercera etapa. De preferencia, se pueden usar hidruros metalicos (por ejemplo, hidruro de sodio, etc.), carbonatos metalicos (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de cesio, etc.), aminas organicas (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, 2,6-lutidina, etc.) o similares.
La reaccion se puede llevar a cabo a temperatura ambiente hasta una temperatura a la cual el solvente que se use se lleve a reflujo, durante 0.5 a 24 horas.
Un ejemplo de un compuesto representado por la formula: H2N-Pro' incluye bencilamina o similares.
Octava etapa
La octava etapa es la etapa para producir un compuesto representado por la formula (I-9) mediante la reduccion de un compuesto representado por la formula (I-8).
Como un solvente, se puede usar un solvente descrito en la primera etapa. De preferencia, se pueden usar eteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, eter dietflico, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc.), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, t- butanol, etc.), un solvente mixto de los mismos o similares.
La cantidad de un solvente que se usara no esta restringida, y se puede usar cualquier cantidad mediante la cual una solucion capaz de la reaccion puede ser formada. A una solucion preparada de esta manera, se le anade un catalizador heterogeneo, y la reduccion catalttica se puede llevar a cabo en presencia de gas hidrogeno.
Como un catalizador heterogeneo, por ejemplo, se puede usar hidroxido de paladio, un catalizador de paladio/carbon, oxido de platino, un catalizador de platino/carbono o similares.
La reaccion se puede llevar a cabo a temperatura ambiente hasta 100°C durante 0.5 a 24 horas.
Novena etapa
La novena etapa es la etapa para producir un compuesto representado por la formula (I-10) mediante desproteccion de un compuesto representado por la formula (I-9).
Como un solvente, se puede usar un solvente descrito en la primera etapa. De preferencia, se pueden usar eteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, eter dietflico, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc.), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, t- butanol, etc.), un solvente mixto de los mismos o similares.
La cantidad de un solvente que se usara no esta restringida, y se puede usar cualquier cantidad mediante la cual se pueda formar una solucion capaz de la reaccion. A una solucion preparada de esta manera, se le anade un catalizador heterogeneo, y la reduccion catalttica se puede llevar a cabo en presencia de gas hidrogeno.
Como un catalizador heterogeneo, por ejemplo, se puede usar hidroxido de paladio, un catalizador de paladio/carbon, oxido de platino, un catalizador de platino/carbon o similares.
La reaccion se puede llevar a cabo a temperatura ambiente hasta 100°C durante 0.5 a 24 horas.
Decima etapa
La decima etapa es la etapa para producir un compuesto representado por la formula (I-11) al hacer reaccionar un compuesto representado por la formula (I-10) y carbonildiimidazol (CDI).
En la reaccion, se pueden usar fosgeno, trifosgeno o similares en lugar de carbonildiimidazol (CDI).
Como un solvente, se puede usar un solvente descrito en la primera etapa. De preferencia, se pueden usar N,N- dimetilformamida, hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, etc.), eteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, eter dietflico, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc.), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, etc.) o similares.
La reaccion se puede llevar a cabo de 0 a 100°C durante 0.5 a 12 horas.
Undecima etapa
La undecima etapa es la etapa para producir un compuesto representado por la formula (I-12) al hacer reaccionar un compuesto representado por la formula (I-11) y un agente halogenante.
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El agente halogenante incluye oxicloruro de fosforo, pentacloruro de fosforo, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, cloruro de sulfurilo, diclorotrifenil fosforano o similares. El agente halogenante que se prefiere particularmente es oxicloruro de fosforo, pentacloruro de fosforo, cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo.
La reaccion se puede llevar a cabo de 0 a 120°C durante 0.5 a 24 horas.
El sustituyente R1 en el anillo A puede introducirse como sigue. El sustituyente R1 puede introducirse en cualquier etapa de la primera a la undecima etapas descritas arriba.
en donde cada sfmbolo tiene el mismo significado que arriba, y como un compuesto representado por la formula (I-1-1), puede usarse un compuesto conocido y se puede usar un compuesto que se derive de un compuesto conocido mediante un metodo convencional.
“Hal” es halogeno.
Duodecima etapa
La duodecima etapa es la etapa para producir un compuesto representado por la formula (I-1-2) al hacer reaccionar un compuesto representado por la formula (I-1-1) y un compuesto representado por la formula: -R1-B(OH)2 en presencia de un catalizador de paladio. Como un compuesto representado por la formula: R1-B(OH)2, se puede usar ester de acido boronico.
Como un solvente, se puede usar un solvente descrito en la primera etapa. De preferencia, se puede usar N- dimetilformamida, hidrocarburos aromaticos (por ejemplo, tolueno, benceno, xileno, etc.) o eteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, eter dietilico, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc.).
Como una base, se puede usar una base descrita en la tercera etapa. De preferencia, se pueden usar carbonatos metalicos (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de cesio, etc.) o aminas organicas (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, 2,6-lutidina, etc.).
La reaccion se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, Pd(PPh3)4, PdCl2, Pd(OAc)2, Pd(dba)2, etc.) y un ligando de fosfina (por ejemplo, PPh3, BINAP, etc.) a una temperatura, a la cual el solvente que se usara se lleve a reflujo, durante 0.5 a 12 horas.
Cuando se use microondas, la reaccion puede llevarse a cabo de 80 a 200°C durante 5 minutos a una hora.
Un ejemplo de un compuesto representado por la formula: R1-B(OH)2 incluye acido fenilboronico o similares.
Varios tipos de sustituyentes de los compuestos de la presente invencion pueden ser introducidos mediante referencia a (1) Alan R. Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, (2) Alan R. Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, (3) RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETEROCYCLIC COMPOUNDS o similares.
El compuesto de la presente invencion tiene un excelente efecto activador de AMPK. Por lo tanto, el compuesto se puede usar para el tratamiento o prevencion de una enfermedad relacionada con AMPK, particularmente una enfermedad tal como diabetes tipo II, hiperglucemia, smdrome metabolico, obesidad, hipercolesterolemia y/o hipertension. Particularmente, el compuesto es util en el tratamiento o prevencion de diabetes tipo II, hiperglucemia, smdrome metabolico u obesidad.
Un compuesto usado en la presente invencion se puede administrar oralmente o parenteralmente. Para administracion oral, un compuesto usado en la presente invencion puede usarse en cualquier forma de dosificacion de formulaciones normales, por ejemplo, formulaciones solidas, tales como una tableta, polvo, granulo, capsula o similares; formulaciones acuosas; suspensiones oleaginosas; o formulaciones lfquidas tales como jarabe o elixir. Para administracion parenteral, un compuesto usado en la presente invencion puede usarse como una suspension acuosa u oleaginosa para inyeccion o solucion nasal. En preparacion de estas formulaciones, se puede usar opcionalmente un excipiente, aglutinante, lubricante, solvente acuoso, solvente oleaginoso, agente emulsionante, agente de suspension, conservador, estabilizador y similares. Especialmente, se prefiere el uso en una forma de una formulacion oral.
Una formulacion de un compuesto usado en la presente invencion puede producirse al combinar (por ejemplo, mezclar) un compuesto usado en la presente invencion en una cantidad terapeuticamente efectiva con un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable. Una formulacion de un compuesto usado en la presente invencion puede producirse usando un ingrediente bien conocido y facilmente disponible mediante un metodo conocido.
Una dosis de un compuesto usado en la presente invencion es diferente dependiendo de un metodo de administracion, la edad de un paciente, el peso corporal, la condicion de un paciente y el tipo de una enfermedad, y comunmente para administracion oral, normalmente alrededor de 0.05 mg a 3,000 mg, de preferencia alrededor de 0.1 mg a 1,000 mg por dfa para persona adulta pueden ser administrados, si es necesario, en dosis divididas. Para administracion parenteral, 5 aproximadamente 0.01 mg a 1,000 mg, de preferencia alrededor de 0.05 mg a 500 mg al dfa para persona adulta
pueden ser administrados. Cuando un compuesto usado en la presente invencion es administrado, se puede usar junto con otros agentes terapeuticos.
Un compuesto de la presente invencion puede usarse en combinacion con un secretagogue de insulina (por ejemplo, un farmaco de sulfonilurea (SU)), un secretagogue de insulina de accion rapida (por ejemplo, un derivado de fenilalanina), 10 un inhibidor de absorcion de glucosa (por ejemplo, un inhibidor de a-glucosidasa (farmaco a-GI), un farmaco que mejore
la resistencia a insulina (por ejemplo, un farmaco de biguanida (farmaco BG), un derivado de tiazolidina (farmaco TZD)), una formulacion de insulina, un inhibidor de peptidil peptidasa IV (DPP-IV), un agonista de receptor de GLP-1, un inhibidor de transportador 1 de glucosa dependiente de sodio (SGLT1), un inhibidor de transportador 2 de glucosa dependiente de sodio (SGLT 2) y similares (en adelante, abreviado como farmacos concomitantes) para efectos de un 15 incremento en el efecto del compuesto, una reduccion en una dosis del compuesto o similares. En este caso, el tiempo
cuando un compuesto de la presente invencion y un farmaco concomitante son administrados no es restringido, y pueden administrarse a un sujeto de administracion simultaneamente o en intervalos. Ademas, un compuesto de la presente invencion y un farmaco concomitante pueden administrarse como dos tipos de formulacion que comprendan cada una un ingrediente activo y como una sola formulacion que comprenda ambos ingredientes activos.
20 La dosis de un farmaco concomitante puede seleccionarse adecuadamente con base en una dosis que se use clmicamente. Ademas, la relacion de mezcla de un compuesto de la presente invencion y un farmaco concomitante puede seleccionarse adecuadamente dependiendo de un sujeto de administracion, una ruta de administracion, una enfermedad objetivo, smtomas, combinacion y similares. Cuando un sujeto de administracion es un humano, por ejemplo, 0.01 a 100 partes en peso de un farmaco concomitante pueden usarse por parte en peso de un compuesto de 25 la presente invencion.
La presente invencion se explica mas por los siguientes ejemplos, los cuales no se intenta que limiten el alcance de la presente invencion.
Los datos de espectro de RMN de los compuestos de la presente invencion e intermediarios de los mismos fueron mostrados. El analisis de RMN obtenido en cada ejemplo se midio mediante 300 MHz o 400 MHz, y se midio usando 30 CDCl3 o sulfoxido de dimetilo (d6-DMSO).
LC/MS se midio bajo las siguientes condiciones.
(Metodo A)
Columna: ACQUITY UPLC BEH C18 (1.7 pm d.i. 2.1 x 50 mm) (hecho por Waters)
Velocidad de flujo: 0.8 mL/min 35 Longitud de onda de deteccion UV: 254 nm
Fase movil: [A] solucion acuosa que contiene acido formico al 0.1%, [B] solucion de acetonitrilo que contiene acido formico al 0.1%
Gradiente: un gradiente lineal del solvente [B] de 10 a 100% se llevo a cabo durante 3.5 minutos y el solvente [B] a 100% se mantuvo durante 0.5 minutos.
40 (Metodo B)
Columna: Shim-pack XR-ODS (2.2 pm, i.d. 50 x 3.0 mm) (hecha por Shimadzu)
Velocidad de flujo: 1.6 mL/min
Longitud de onda de deteccion UV: 254 nm
Fase movil: [A] solucion acuosa que contema acido formico al 0.1%, [B] solucion de acetonitrilo que contema acido 45 formico al 0.1%.
Gradiente: un gradiente lineal del solvente [B] de 10 a 100% se llevo a cabo durante 3 minutos y el solvente [B] a 100% se mantuvo durante 1 minuto.
El significado de cada termino en los ejemplos es el siguiente.
SEMCl: cloruro de trimetilsilil etoximetilo
THF: tetrahidrofurano LiHMDS: hexametildisilazida de litio PdCl2(PPh3)2: dicloro bistrifenilfosfina paladio Pd2(dba)3: tris(dibencilidenacetona)dipaladio 5 RuPhos: 2-diciclohexilfosfino-2’,6'-diisopropoxi-1,1’-bifenMo DMF: dimetilformamida TBAF: fluoruro de tetrabutilamonio TBS: t-butildimetilsililo TFA: acido trifluoroacetico 10 NaHMDS: hexametildisilazida de sodio DPPA: azida difenilfosforilo DIPEA: diisopropiletilamina TMSCH2CH2OH: 2-trimetilsililetanol DCM: diclorometano 15 AcCl: cloruro de acetilo DOX: 1,4-dioxano CDI: carbonildiimidazol
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Una suspension de 6-cloro-3-nitropiridin-2-amina 1 (20 g, 115 mmol) en etanol anhidro (970 mL) se sometio a burbujeo con gas cloro mientras se agitaba a 0°C durante 1 hora. Posteriormente, la mezcla de reaccion se sometio a burbujeo con gas nitrogeno mientras se agitaba a temperature ambiente durante una hora, y luego se agito a 0°C durante 30 minutos. La suspension de reaccion se filtro, y el residuo obtenido se lavo con eter diisopropilico para obtener un solido. El solvente del filtrado resultante se retiro bajo presion reducida, y el solido precipitado se filtro y el solido obtenido se lavo despues con eter diisopropilico para obtener ademas un solido. Los dos solidos recogidos descritos arriba se combinaron para obtener compuesto 2 (18.1 g, 76%) como un solido amarillo.
Compuesto 2; 1H-RMN (DMSO-da) 8: 8.33 (s a, 2H), 8.59 (s, 1H).
A una solucion del compuesto 2 (36.2 g, 174 mmol) en etanol (775 mL) y agua (310 mL) se le anadieron hierro (48.6 g, 870 mmol) y cloruro de amonio (46.5 g, 870 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a 60°C durante 3 horas. La suspension de reaccion se filtro con celite, seguida por lavado con etanol, y el etanol del filtrado se retiro bajo presion reducida. El residuo obtenido se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera, y se seco sobre sulfato de magnesio. El solvente se retiro bajo presion reducida. Al residuo se le anadio hexano, seguido por filtracion. El residuo obtenido se lavo con hexano para obtener compuesto 3 (28.46 g, 92%) como un solido cafe.
Compuesto 3; 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 5.10 (s, 2H), 6.02 (s, 2H), 6.82 (s, 1H).
A una solucion del compuesto 3 (28.1 g, 158 mmol) en metanol (840 mL) se le anadieron sucesivamente acido sulfamico (765 mg, 7.88 mmol) y trietilo de acido orto formico (39.3 mL, 236 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 7.5 horas. La suspension de reaccion se filtro, seguido por lavado con metanol, y el solvente del filtrado se removio bajo presion reducida. Al residuo se le anadio hexano, seguido por filtracion. El residuo obtenido se lavo con hexano para obtener compuesto 4 (24.3 g, 82%) como un solido gris.
Compuesto 4; 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 8.40 (s, 1H), 8.58 (s, 1H).
A una solucion del compuesto 4 (15 g, 80 mmol) en N,N-dimetilformamida (150 ml) se le anadieron sucesivamente diisopropiletilamina (20.9 mL, 120 mmol) y SEMCl (17.0 mL, 96 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a 80°C durante 2 horas. La solucion de reaccion se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera, y se seco sobre sulfato de magnesio. El solvente se retiro bajo presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna con gel de sflice para obtener compuesto 5 (11.6 g, 46%).
Compuesto 5; 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 0.00 (s, 9H), 0.94 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.71 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.83 (s, 1H).
A una solucion del compuesto 5 (6.5 g, 20.4 mmol) en THF anhidro (65 mL) se le anadio por goteo una solucion de LiHMDS en THF (1M, 42.8 mL, 42.8 mmol) bajo atmosfera de nitrogeno a -60°C durante 20 minutos. Posteriormente, la mezcla de reaccion se agito a -60°C durante 30 minutos, y luego se anadio yodo (25.9 g, 102 mmol) a la misma. La mezcla de reaccion se agito a -60°C durante 30 minutos. La solucion de reaccion se extrajo con una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo. La capa organica se lavo con una solucion acuosa al 10% de tiosulfato de sodio, agua y salmuera, y se seco sobre sulfato de magnesio. El solvente se retiro bajo presion reducida para obtener compuesto 6 como un producto cafe solido crudo.
Compuesto 6; 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 0.00 (s, 9H), 0.95 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H), 8.57 (s, 1H).
A una solucion del producto crudo del compuesto 6 obtenido arriba en 1,4-dioxano (90 ml) se le anadieron sucesivamente ester t-butilico de acido 5-hidroxil-2-metilbenzoico (4.67 g, 22.4 mmol), yoduro de cobre(I) (582 mg, 3.1
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mmol), acido 2-dimetilaminoacetico (1.26 g, 12.2 mmol) y carbonato de cesio (13.3 g, 40.8 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a 90°C durante 3.5 horas. La suspension de reaccion se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera, y se seco sobre sulfato de magnesio. El solvente se retiro bajo presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna con gel de silice para obtener compuesto 7 (5.33 g, 50%, 2 etapas) como un solido blanco.
Compuesto 7; 1H-RMN (DMSO-da) 8: 0.00 (s, 9H), 0.98 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.61 (s, 9H), 2.59 (s, 3H), 3.79 (t, J = 8.0 Hz,
2H), 5.64 (s, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H).
A una solucion del compuesto 7 (300 mg, 0.57 mmol) en etanol (3 mL) se le anadieron acido 4-morfolinobencenboronico (130 mg, 0.63 mmol), PdCl2(PPhi3)2 (20.1 mg, 0.029 mmol) y una solucion acuosa de carbonato de potasio (2 M, 0.72 ml, 1.43 mmol), y la mezcla de reaccion se agito bajo irradiacion en microondas a 130°C durante 10 minutos. La suspension de reaccion se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera, y se seco sobre sulfato de magnesio. El solvente se retiro bajo presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna con gel de sflice para obtener compuesto 8 (258 mg, 69%) como un solido amarillo.
Compuesto 8; 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 0.00 (s, 9H), 1.00 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.64 (s, 9H), 2.62 (s, 3H), 3.30 (t, J = 4.8 Hz,
4H), 3.81-3.88 (m, 6H), 5.69 (s, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H),
7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H).
A una solucion del compuesto 8 (250 mg, 0.38 mmol) en cloruro de metileno (1.3 mL) se le anadio acido trifluoroacetico (1.3 ml), y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1.5 horas. El solvente se retiro bajo presion reducida. Al residuo se le anadio una solucion acuosa 2N de hidroxido de sodio para obtener pH 10. La capa acuosa se lavo con acetato de etilo, y luego se anadio acido clortffdrico 2N a la capa acuosa para obtener pH 4. El solido precipitado se filtro, y el solido obtenido se lavo sucesivamente con agua y acetato de etilo para obtener compuesto A-1 (97 mg, 54%) como un solido blanco.
Compuesto A-1; 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 2.56 (s, 3H), 3.19 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 13.2 (s a, 2H).
Un compuesto mostrado abajo se sintetizo de la misma manera.
Ejemplo 2
Compuesto A-2; 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 2.56 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.51 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.38-7.45 (m, 3H), 7.49-7.51 (m, 2H), 7.82 (s, 2H), 7.96 (s, 1H).
Ejemplo 3
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A una solucion del compuesto 5 (4.23 g, 13.29 mmol) en etanol (43 mL) se le anadieron acido 4- morfolinobencenboronico (2.75 g, 13.29 mmol), PdCl2(PPh3)2 (467 mg, 0.67 mmol) y una solucion acuosa de carbonato de potasio (2 M, 16.6 ml, 33.23 mmol), y la mezcla de reaccion se agito bajo irradiacion de microondas a 130°C durante 15 minutos. La suspension de reaccion se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera, y se seco sobre sulfato de magnesio. El solvente se retiro bajo presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna con gel de sflice para obtener compuesto 9 (5.51 g, 93%) como un solido amarillo.
Compuesto 9; 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 0.00 (s, 9H), 0.97 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.74 (t, J = 8.0 Hz,
2H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 5.75 (s, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.78 (s, 1H).
A una solucion del compuesto 9 (4.7 g, 10.56 mmol) en THF anhidro (47 mL) se le anadio TMEDA (4.8 ml, 31.70 mmol). A la mezcla de reaccion se le anadio por goteo una solucion de LiHMDS en THF (1M, 22.2 mL, 22.2 mmol) bajo atmosfera de nitrogeno a -60°C durante 15 minutos. Posteriormente, la mezcla de reaccion se agito a -60°C durante 45 minutos, y luego se anadio a la misma yodo (13.4 g, 52.8 mmol). La mezcla de reaccion se agito a -60°C durante 30 minutos. La solucion de reaccion se extrajo con una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo. La capa organica se lavo con una solucion acuosa al 10% de tiosulfato de sodio, agua y una solucion saturada de cloruro de sodio y se seco sobre sulfato de magnesio. El solvente se retiro bajo presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna con gel de sflice. El solvente se retiro bajo presion reducida, y al residuo se le anadio hexano, seguido por filtracion. El residuo obtenido se lavo con hexano para obtener compuesto 10 (4.69 g, 78%) como un solido amarillo.
Compuesto 10; 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 0.00 (s, 9H), 0.98 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.75 (t, J = 8.0 Hz,
2H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 5.68 (s, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.40 (s, 1H).
Ejemplo 4
A una solucion del compuesto 10 (25.0 mg, 0.044 mmol) en DMF anhidra (0.5 ml) se le anadieron carbonato de cesio (21.4 mg, 0.066 mmol) y 3-hidroxibenzoato de metilo (7.33 mg, 0.048 mmol), y la mezcla de reaccion se agito bajo irradiacion de microondas a 130°C durante 30 minutos. La suspension de reaccion se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera, y se seco sobre sulfato de sodio. El solvente se retiro bajo presion reducida para obtener compuesto 11 como un aceite incoloro. La siguiente reaccion se llevo a cabo sin purificacion.
Al compuesto 11 descrito arriba se le anadio TBAF 1M en THF (0.439 ml, 0.439 mmol), y la mezcla de reaccion se agito bajo atmosfera de nitrogeno a 80°C durante 2 horas. La solucion de reaccion se extrajo con una solucion acuosa saturada de KHSO4 y acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. El solvente se retiro bajo presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatograffa de ffquidos preparativa de fase inversa (una solucion acuosa que contema carbonato de amonio 10 mM/acetonitrilo; gradiente 15-35%, 10 minutos) para obtener compuesto B-1 (3.3 mg, 0.007 mmol, 17%) como un solido blanco.
Compuesto B-1;
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MS (ESI) m/z = 450.9 (M+H)+.
LC/MS tiempo de retencion = 1.74 min. Metodo B
Ejemplo 5
O'
Cl
SEM
i
N
I
N
O
10
- HO
- SEM
- (2.2 equiv)
- .N
- NaH(2.2 equiv)
- r i /M
- Cl""
- "N
- DMF, 60 °C
- 60%
- 12
O
TBAF(10 equiv)
THF, 50 °C 23%
Cl
B-2
A una suspension de hidruro de sodio (60% en peso, 15.4 mg, 0.39 mmol) en N,N-dimetilformamida (150 ml) se le anadio 3-butin-2-ol (30 pL, 0.39 mmol) bajo atmosfera de nitrogeno a 0°C, y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 5 minutos. Posteriormente, se anadio a la misma el compuesto 10 (100 mg, 0.18 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solucion de reaccion se extrajo con una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de magnesio. El solvente se retiro bajo presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna con gel de sflice para obtener compuesto 12 (54 mg, 60%) como una sustancia aceitosa amarilla.
Al compuesto 12 (52 mg, 0.10 mmol) se le anadio una solucion de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (1M, 1 mL, 1.0 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de reaccion se agito a 50°C durante 6 horas. La solucion de reaccion se extrajo con una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y cloroformo. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio. El solvente se retiro bajo presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna con gel de sflice para obtener el compuesto B-2 (9 mg, 23%) como un solido amarillo.
Compuesto B-2; 1H-RMN (DMSO-da) 8: 1.64 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 3.18 (m, 4H), 3.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.77 (m, 4H), 5.78 (qd, J = 6.6, 2.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 12.8 (s, 1H).
Ejemplo 6
A una solucion del compuesto 7 (15.0 mg, 0.029 mmol) en tolueno anhidro (0.5 mL) se le anadieron piperidina (0.0042 ml, 0.043 mmol), Pd2(dba)3 (1.3 mg, 0.0014 mmol), RuPhos (1.3 mg, 0.0028 mmol) y NaOtBu (5.5 mg, 0.057 mmol), y la mezcla de reaccion se agito bajo irradiacion en microondas a 120°C durante 15 minutos. La suspension de reaccion se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera, y se seco sobre sulfato de sodio. El
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solvente se retiro bajo presion reducida para obtener compuesto 13 como un aceite incoloro. La siguiente reaccion se llevo a cabo sin purificacion.
A una solucion del compuesto 13 descrito arriba en cloruro de metileno (0.500 ml) se le anadio TFA (0.500 ml, 6.49 mmol), y la mezcla de reaccion se agito bajo atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente durante 1 hora. La solucion de reaccion se concentro bajo presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatograffa de Kquidos preparativa de fase inversa (una solucion acuosa que contema carbonato de amonio 10 mM/acetonitrilo; gradiente 2040%, 10 minutos) para obtener compuesto B-3 (2.0 mg, 0.005 mmol, 18%) como un solido blanco.
Compuesto B-3;
MS (ESI) m/z = 386.9 (M+H)+.
LC/MS tiempo de retencion = 2.04 min. Metodo B
El compuesto 14 se describe como compuesto 52 en J. Med. Chem. 1996, 39, 2795-2811.
A una solucion del compuesto 14 (9 g, 33.9 mmol) en acetato de etilo (180 mL) se le anadio una solucion acuosa saturada de carbonato acido de sodio (180 mL). A la mezcla de reaccion se le anadio por goteo cloruro de acetilo (4.84 mL, 67.8 mmol) mientras se agitaba vigorosamente, y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 40 minutos.
La solucion de reaccion se fracciono, seguida por secado sobre sulfato de magnesio. El solvente se retiro bajo presion reducida para obtener compuesto 15 (11.7 g, cuant.) como un aceite amarillo palido.
Compuesto 15; 1H-RMN (CDCl3) 8: 0.19 (6H, s), 0.98 (9H, s), 1.69 (6H, s), 1.95 (3H, s), 5.62 (1H, s), 6.78 (2H, d, J = 8.62 Hz), 7.25 (3H, d, J = 5.58 Hz).
A una solucion del compuesto 15 (9.26 g, 30.1 mmol) en THF (90 mL) se le anadio fluoruro de tetrabutilamonio (15.75 g,
60.2 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una hora. La solucion de reaccion se extrajo con HCl 1M y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo una vez con 200 mL de acetato de etilo y dos veces con 100 mL de acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, y el solvente se retiro bajo presion reducida. Al solido resultante se le anadio hexano, seguido por filtracion, y el residuo obtenido se lavo con hexano para obtener compuesto 16 (3.92 g, 41%) como un solido blanco.
Compuesto 16; 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 1.49 (6H, s), 1.79 (3H, s), 6.65 (2H, d, J = 8.62 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.62 Hz), 9.13 (1H, s).
Ejemplo 8
DMF, 80 °C
O
TFA
CH2Cl2, 0 °C
17
A una solucion del compuesto 10 (1 g, 1.75 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 ml) se le anadieron carbonato de cesio (0.856 g, 2.63 mmol) y compuesto 16 (0.406 g, 2.10 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente 5 durante una hora. La solucion de reaccion se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna con gel de sflice para obtener compuesto 17 (1.10 g, 99%).
Compuesto 17; 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 0.09 (s, 9H), 0.91 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.64 (s, 4H), 1.85 (s, 3H), 3.25 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.74 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 5.58 (s, 2H), 7.00 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.6 10 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.10 (s, 1H).
A una solucion del compuesto 17 (1 g, 1.75 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) se le anadio acido trifluoroacetico (5 ml, 54.9 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una hora. La solucion de reaccion se anadio a una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguida por extraccion con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentro bajo presion reducida. El residuo se lavo con 15 acetato de etilo/hexano para obtener compuesto C-119 (0.78 g, 89%).
Compuesto C-119; 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 1.57 (s, 6H), 1.84 (s, 3H), 3.19 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 4.6 Hz, 4H),
7.02 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 13.18 (s, 1H).
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A una solucion de isobutirato de etilo (3.86 ml, 28.6 mmol) en tolueno (50 mL) se le anadio por goteo una solucion 1.9 M de NaHMDS en tolueno (27.3 ml, 52.0 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla de reaccion se agito durante 15 minutes. Posteriormente, el compuesto 18 (5 g, 26.0 mmol), el cual permanecio en forma de polvo, se anadio a la misma, y la mezcla de reaccion se agito a 0°C durante otras 5 horas. Se llevo a cabo el enfriamiento rapido con una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido por extraccion con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de magnesio. El solvente se retiro bajo presion reducida, y el residuo se purifico despues dos veces mediante cromatograffa en columna con gel de silice (hexano/EtOAc = 10:1) para obtener compuesto 19 (6.18 g, 87%) como un aceite amarillo.
Compuesto 19; 1H-RMN (CDCh) 8: 1.19 (t, J = 7.10 Hz, 3H), 1.59 (s, 6H), 4.14 (q, J = 7.10 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.11 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.11,2.03 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.03 Hz, 1H).
A una solucion del compuesto 19 (2.09 g, 7.68 mmol) en etanol (20 mL) se le anadio una solucion acuosa de NaOH 2N (4.22 ml, 8.45 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a 50°C durante 3 horas. El solvente se retiro bajo presion reducida, y al residuo se le anadieron 20 ml de cloroformo y se suspendio. La suspension obtenida se filtro para obtener compuesto 20 (1.81 g, 89%) como un solido blanco.
La sal Na resultante 20 (1.81 g, 6.80 mmol) se disolvio en 15 ml de agua destilada, y se anadio despues por goteo a la misma bajo enfriamiento con hielo una solucion acuosa de HCl 2N (3.4 ml, 6.80 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. El solido resultante se filtro, y el solido obtenido se lavo tres veces con agua helada para obtener compuesto 21 (1.5 g, 90%).
Compuesto 21; 1H-RMN (CDCla) 8: 1.65 (s, 6H), 7.37 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.62, 2.53 Hz, 1H), 8.62 (d, J =
2.53 Hz, 1H).
A una solucion del compuesto 21 (1.49 g, 6.10 mmol) en tolueno (15 ml) se le anadieron sucesivamente DPPA (1.44 ml, 6.71 mmol) y DIPEA (2.35 ml, 13.43 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito durante 20 minutos y luego se calento a 70°C y se agito durante otras 1.5 horas. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a la temperatura ambiente, y luego se anadio a la misma 2-trimetilsililetanol (8.75 ml, 61 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a 110°C durante 10 horas. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a la temperatura ambiente, y se anadieron a la misma 20 ml de agua destilada, seguidos por extraccion con acetato de etilo, lavando con salmuera y secando con sulfato de sodio. El solvente se retiro bajo presion reducida. El residuo concentrado se purifico mediante cromatograffa en columna con gel de sflice (hexano/acetato de etilo = 1:4) para obtener compuesto 22 (1.44 g, 66%) como un aceite incoloro.
Compuesto 22; 1H-RMN (CDCh) 8: 0.03 (s, 9H), 0.96 (t, J = 8.11 Hz, 2H), 1.68 (s, 6H), 4.10 (t, J = 8.11 Hz, 2H), 6.02 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.62, 2.53 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.53 Hz, 1H).
A una solucion del compuesto 22 (600 mg, 1.67 mmol) en DMC (3 ml) se le anadio TFA (3 ml, 38.9 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una hora. El TFA se destilo mediante destilacion azeotropica con tolueno, y el residuo se diluyo despues con agua destilada y se neutralizo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo tres veces con cloroformo, seguida por secado sobre sulfato de sodio. El solvente se retiro bajo presion reducida. El residuo concentrado se disolvio en THF (3 ml), y se anadieron sucesivamente a la misma DIPEA (0.437 ml, 2.51 mmol) y AcCl (0.125 ml, 1.75 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla de reaccion se agito a 0°C durante una hora. La solucion de reaccion se extrajo con agua destilada y acetato de etilo, seguida por lavado con salmuera y secado sobre sulfato de sodio. El solvente se retiro bajo presion reducida. El residuo concentrado se purifico mediante cromatograffa en columna con gel de sflice (cloroformo/metanol = 10:1) para obtener compuesto 24 (385 mg, 90%) como un solido blanco.
Compuesto 24; 1H-RMN (CDCh) 8: 1.72 (s, 6H), 2.03 (s, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.62,
2.53 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.03 Hz, 1H).
A una solucion del compuesto 24 (340 mg, 1.32 mmol) en tolueno (3 ml) se le anadieron yoduro de cobre(I) (25.2 mg, 0.13 mmol), carbonato de cesio (646 mg, 1.98 mmol), alcohol bendlico (1.38 ml, 13.22 mmol) y 1,10-fenantrolina (48 mg, 0.26 mmol), y la mezcla de reaccion se agito bajo irradiacion de microondas a 130°C durante 5.5 horas. Al ffquido de reaccion, se le anadio agua destilada, y se extrajo una capa acuosa con acetato de etilo, seguida por lavado con salmuera y secado sobre sulfato de sodio. El solvente se retiro bajo presion reducida. El residuo concentrado se purifico mediante cromatograffa en columna con gel de sflice (hexano: acetato de etilo = 1:4, y cloroformo: metanol = 10:1 durante una segunda vez) para obtener compuesto 25 con una mezcla con aproximadamente 10% del compuesto 24 (376 mg, 100%).
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25
Compuesto 25; 1H-RMN (CDCI3) 8: 1.72 (s, 6H), 2.03 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 7.28-7.51 (m, 8H), 8.25 (d, J = 2.03 Hz, 1H).
A una solucion del compuesto 25 (376 mg, 1.32 mmol) en metanol (4 ml) se le anadio 10% de Pd/C (50% humedo) (281 mg, 0.132 mmol), y la mezcla de reaccion se agito bajo una atmosfera de hidrogeno a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se filtro con Celite, y el solvente se removio despues bajo presion reducida para obtener un cristal crudo 26. El cristal se uso para la siguiente reaccion sin purificacion adicional.
Ejemplo 10
HO'
26
Cs2CO3/DMF
TFA/DCM
A una solucion del compuesto 10 (100 mg, 0.175 mmol) en DMF (1 ml) se le anadieron compuesto 26 (45 mg, 0.210 mmol (calculado tentativamente como 90% en peso)) y carbonato de cesio (74.2 mg, 0.228 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a 80°C durante 2 horas. A la mezcla de reaccion se le anadio agua destilada, seguida por extraccion con acetato de etilo, lavando tres veces con agua destilada y una vez con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y secando sobre sulfato de sodio. El solvente se retiro bajo presion reducida. El residuo concentrado se purifico mediante cromatograffa en columna con gel de silice (cloroformo:metanol = 10:1) para obtener compuesto 27 (112 mg, 100%) como un amorfo incoloro.
Compuesto 27; 1H-RMN (CDCla) 8: 0.03 (s, 9H), 0.99 (t, J = 8.11 Hz, 2H), 1.79 (s, 6H), 2.05 (s, 3H), 3.26 (t, J = 4.82 Hz,
4H), 3.80 (t, J = 8.11 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 5.67 (s, 2H), 6.99 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.53 (d, J =
9.12 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.83-7.89 (m, 2H), 8.63 (d, J = 3.04 Hz, 1H).
A una solucion del compuesto 27 (110 mg, 0.173 mmol) en DCM (0.5 ml) se le anadio TFA (0.5 ml, 6.49 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Posteriormente, se anadio a la misma metanol (0.5 ml), y la mezcla de reaccion se agito durante otra hora. El TFA se retiro mediante destilacion azeotropica con tolueno. El residuo obtenido se neutralizo con NaOH acuoso 2N, seguido por extraccion dos veces con acetato de etilo, lavando con salmuera y secando sobre sulfato de sodio. El solvente se retiro bajo presion reducida. El residuo concentrado se purifico mediante cromatograffa en columna con gel de silice (cloroformo:metanol = 10:1) y se cristalizo con cloroformo/hexano para obtener compuesto D-1 (53 mg, 61%) como un solido blanco.
Compuesto D-1; 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 1.58 (s, 6H), 1.86 (s, 3H), 3.19 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 4.82 Hz, 4H),
7.02 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 8.62, 3.04 Hz, 1H), 7.96 (s,
1H), 8.20 (s, 1H), 8.58 (d, J = 3.04 Hz, 1H), 13.35 (s, 1H).
Ejemplo 11
i) LiHMDS (3eq ) a -78'C
ii) Mel (3eq.) a ta
i) LiHMDS (2eq.) a -78*0
ii) Mel (3eq ) a ta
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Pd.C.H,/MeOH
despues, cone
M HCI aq
i DPPA DlPEA/Tolueno a 70'C
TMS
ii)TMSCH2CH2OH a 110:C
durante ibhrs
Cul 1,10-fenantrohna
T FA DCM
a coho bencnico. Cs^CO
AcC D PEA
THF
• Tolueno a 130 C
El compuesto 28 se describe como compuesto 23a en Tetrahedron 65 (2009) 757-764.
A una solucion del compuesto 28 (3.7 g, 16.0 mmol) en THF (40 ml) se le anadio por goteo una solucion 1M de LiHMDS en THF (48 ml, 48.0 mmol) a -60°C, y la mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos. Posteriormente, se anadio a la misma Mel (3.0 ml, 48.0 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 2 horas con calentamiento a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se enfrio a -60°C de nuevo, y se anadio despues por goteo a la misma una solucion 1M de LiHMDS en THF (32 ml, 32.0 mmol), y la mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos. Posteriormente, se anadio a la misma Mel (3.0 ml, 48.0 mmol), y la mezcla de reaccion se agito durante 2 horas con calentamiento a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se enfrio a 0°C, y el enfriamiento rapido se llevo a cabo con una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, seguida por extraccion con acetato de etilo, lavando con salmuera y secando sobre sulfato de sodio. El solvente se retiro bajo presion reducida. El residuo concentrado se purifico mediante cromatograffa en columna con gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 5:1) para obtener compuesto 29 (3.85 g, 93%) como un aceite amarillo.
Compuesto 29; 1H-RMN (CDCla) 8: 1.63 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 8.73 (s, 2H).
A una solucion del compuesto 29 (3.8 g, 14.67 mmol) en MeOH (40 ml) se le anadio una solucion acuosa de NaOH 2N (8.07 ml, 16.13 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a 50°C. Despues de 3 horas, se anadio a la misma una solucion acuosa 2N de NaOH (1.5 ml, 3.0 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a 50°C durante otras 3 horas. El solvente se retiro bajo presion reducida hasta la sequedad, y el solido resultante se disolvio en 20 ml de agua destilada. La solucion obtenida se ajusto a pH = 5, con una solucion acuosa 2 N de HCl bajo enfriamiento con hielo. El solido resultante se filtro, y el solido obtenido se lavo tres veces con agua para obtener compuesto 30 (3.35 g, 93%) como un solido blanco.
Compuesto 30; 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 1.51 (s, 6H), 8.97 (s, 2H), 12.45 (s, 1H).
A una suspension del compuesto 30 (2 g, 8.16 mmol) en tolueno (20 ml) se le anadieron DIPEA (3.14 ml, 17.95 mmol) y DPPA (1.93 ml, 8.98 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 50 minutos, y luego se calento a 70°C y se agito durante otros 90 minutos. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a la temperatura ambiente, y luego se anadio a la misma 2-trimetilsililetanol (11.7 ml, 82 mmol), y la mezcla de reaccion se calento a 110°C y se agito durante 40 horas. El solvente se retiro bajo presion reducida, y el residuo concentrado se purifico mediante cromatograffa en columna con gel de silice (hexano:acetato de etilo = 5:1 x 2) para obtener compuesto 31 (1.95 g, 66%) como un aceite incoloro.
Compuesto 31; 1H-RMN (CDCla) 8: 0.03 (s, 9H), 0.97 (t, J = 8.62 Hz, 2H), 1.73 (s, 6H), 4.11 (t, J = 8.62 Hz, 2H), 6.06 (s, 1H), 8.75 (s, 2H).
A una solucion del compuesto 31 (800 mg, 2.22 mmol) en DCM (4 ml) se le anadio TFA (4 ml, 51.9 mmol), y la mezcla
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de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una hora. El TFA se retiro mediante destilacion azeotropica con tolueno, y el residuo se diluyo despues con agua destilada y se neutralizo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo tres veces con cloroformo, seguida por secado sobre sulfato de sodio. El solvente se retiro bajo presion reducida. El residuo concentrado se disolvio en THF (4 ml), y se anadieron sucesivamente a la misma DIPEA (0.437 ml, 2.51 mmol) y AcCl (0.125 ml, 1.75 mmol) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante una hora. La solucion de reaccion se extrajo con agua destilada y acetato de etilo, seguida por lavado con salmuera y secado sobre sulfato de sodio. El solvente se retiro bajo presion reducida. El residuo concentrado se purifico mediante cromatograffa en columna con gel de sflice (cloroformo/metanol = 10:1) para obtener compuesto 32 (488 mg, 85%) como un solido blanco.
Compuesto 32; 1H-RMN (CDCh) 8: 1.76 (s, 6H), 2.03 (s, 3H), 6.91 (s, 1H), 8.75 (s, 2H).
A una solucion del compuesto 32 (450 mg, 1.74 mmol) en tolueno (7.5 ml) se le anadieron yoduro de cobre (I) (33.2 mg, 0.17 mmol), carbonato de cesio (852 mg, 2.62 mmol), alcohol bendlico (0.90 ml, 8.72 mmol) y 1,10-fenantrolina (63 mg, 0.35 mmol), y la mezcla de reaccion se agito bajo irradiacion de microondas a 130°C durante 2.5 horas. A la solucion de reaccion, se le anadio agua destilada, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, seguida por lavado con salmuera y secada sobre sulfato de sodio. El solvente se retiro bajo presion reducida. El residuo concentrado se purifico mediante cromatograffa en columna con gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 1:10, y cloroformo:metanol = 10:1 durante una segunda vez) para obtener compuesto 33 como una mezcla con aproximadamente 10% de compuesto 32 (448 mg, 81%).
Compuesto 33; 1H-RMN (CDCla) 8: 1.76 (s, 6H), 2.03 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 7.35-7.47 (m, 5H), 8.43 (s, 2H).
A una solucion del compuesto 33 (440 mg, 1.54 mmol) en metanol (5 ml) se le anadio 10% de Pd/C (50% humedo) (328 mg, 0.154 mmol), y la mezcla de reaccion se agito bajo una atmosfera de hidrogeno a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se filtro con Celite, y el solvente se retiro despues bajo presion reducida para obtener un cristal crudo 34. El cristal se uso para la siguiente reaccion sin purificacion adicional.
Cl'
Ejemplo 12
SEM
i
-N
h~I
'N
10
0
NH
V
NH
TFA / DCM
A una solucion del compuesto 10 (100 mg, 0.175 mmol) en DMF (1 ml) se le anadieron compuesto 34 (51 mg, 0.210 mmol (calculado tentativamente como 80% en peso)) y carbonato de cesio (74.2 mg, 0.228 mmol), y la mezcla de reaccion se agito bajo irradiacion de microondas a 130°C durante 30 minutos. El compuesto 34 (51 mg, 0.210 mmol (calculado tentativamente como 80% en peso)) se anadio al mismo, y la mezcla de reaccion se agito bajo irradiacion de microondas a 130°C durante otros 20 minutos. A la solucion de reaccion se le anadio agua destilada, seguida por extraccion con acetato de etilo, lavando tres veces con agua destilada y una vez con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y secando sobre sulfato de sodio. El solvente se retiro bajo presion reducida. El residuo concentrado se purifico mediante cromatograffa en columna con gel de sflice (cloroformo:metanol = 10:1) para obtener compuesto 35 (75 mg, 67%) como un amorfo amarillo.
Compuesto 35; 1H-RMN (CDCh) 8: -0.03 (s, 9H), 0.98 (t, J = 8.36 Hz, 2H), 1.83 (s, 6H), 2.06 (s, 3H), 3.26 (t, J = 4.82 Hz,
4H), 3.79 (t, J = 8.36 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 5.68 (s, 2H), 6.99 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.94 (s, 2H).
A una solucion del compuesto 35 (70 mg, 0.110 mmol) en DCM (0.5 ml) se le anadio TFA (0.5 ml, 6.49 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una hora. Posteriormente se anadio a la misma metanol 5 (0.5 ml), y la mezcla de reaccion se agito durante otra hora. Se retiro TFA mediante destilacion azeotropica con tolueno.
El residuo obtenido se neutralizo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido por extraccion tres veces con cloroformo, lavando con salmuera y secando sobre sulfato de sodio. El solvente se retiro bajo presion reducida. El residuo concentrado se purifico mediante cromatograffa en columna con gel de silice (cloroformo:metanol = 10:1) y se cristalizo con cloroformo/hexano para obtener compuesto D-2 (39 mg, 70%) como un solido blanco.
10 Compuesto D-2; 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 1.61 (s, 6H), 1.80 (s, 3H), 3.20 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 4.82 Hz, 4H),
7.02 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 13.42 (s, 1H).
5
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20
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30
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40
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50
A una solucion de 2-cloro-5-fluoro-3-nitropiridina 36 (1.378 g, 7.81 mmol) en THF (10 ml) se le anadieron sucesivamente DIPEA (4.09 ml, 23.42 mmol) y bencilamina (1.71 ml, 15.61 mmol), y la mezcla de reaccion se agito bajo calentamiento a reflujo durante 7 horas. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a la temperatura ambiente, y se anadieron 20 ml de agua destilada a la misma, seguidos por extraccion tres veces con 20 ml de acetato de etilo y secados sobre sulfato de sodio. El solvente se retiro bajo presion reducida. El residuo concentrado se purifico mediante cromatograffa en columna con gel de sflice (hexano/EtOAc = 10:1) para obtener compuesto 37 como una mezcla con bencilamina.
El residuo concentrado despues de la purificacion se disolvio en un solvente mixto de metanol (10 ml) y THF (10 ml), y oxido de platino (177 mg, 0.781 mmol) se anadio al mismo, y la mezcla de reaccion se agito bajo una atmosfera de hidrogeno durante una hora. La solucion de reaccion se filtro con Celite, y el solvente se retiro bajo presion reducida, seguido por purificacion mediante cromatograffa en columna con gel de sflice (hexano/acetato de etilo = 3:1) para obtener compuesto 38 (1.52 g, 90%) como un solido cafe.
Compuesto 37; 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 4.78 (d, J = 6.08 Hz, 2H), 7.20-7.35 (m, 5H), 8.41 (dd, J = 8.36, 2.79 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.79 Hz, 1H), 8.90 (t, J = 6.08 Hz, 1H).
Compuesto 38; 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 4.51 (d, J = 5.58 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.02 (t, J = 5.58 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 10.65, 2.53 Hz, 1H), 7.19-7.34 (m, 6H).
A una solucion mezclada de MeOH (10 ml) y THF (10 ml) que contema compuesto 38 (1.46 g, 6.72 mmol) se le anadio 5% de Pd/C (715 mg, 0.336 mmol), y la mezcla de reaccion se agito bajo una atmosfera de hidrogeno durante 2 horas. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a la temperatura ambiente, y luego se anadio a la misma 2-trimetilsililetanol (8.75 ml, 61 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a 110°C durante 10 horas. La solucion de reaccion se filtro con Celite, y el solvente se retiro bajo presion reducida. El residuo obtenido se suspendio con cloroformo, y la suspension se filtro para obtener compuesto 39 (800 mg, 94%) como un solido blanco.
Compuesto 39; 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 5.04 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.57 (dd, J = 10.65, 2.53 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.53 Hz, 1H).
A una solucion del compuesto 39 (795 mg, 6.25 mmol) en MeCN (70 ml) se le anadio CDI (1.52 g, 9.38 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a 80°C durante 6 horas. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a la temperatura ambiente, y el solvente se retiro bajo presion reducida, seguido por la adicion de 50 ml de cloroformo. La mezcla se agito durante 30 minutos, y se filtro un solido para obtener compuesto 40 (738 mg, 77%) como un solido blanco.
Compuesto 40; 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 7.24 (dd, J = 8.62, 2.53 Hz, 1.0H), 7.84 (t, J = 2.28 Hz, 1.0H), 11.04 (s a, 1.0H), 11.40 (s a, 1.0H).
A una solucion del compuesto 40 (730 mg, 4.77 mmol) en acido acetico (20 ml) se le anadieron acetato de sodio (782 mg, 9.54 mmol) y bromo (990 mg, 6.20 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a 90°C durante una hora. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a la temperatura ambiente, y despues se anadieron a la misma 20 ml de agua destilada. La mezcla se agito durante una hora, y el solido resultante se filtro para obtener compuesto 41 (810 mg, 73%) como un solido cafe.
Compuesto 41; 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 7.43 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 11.23 (s, 1H), 11.65 (s, 1H).
A una solucion del compuesto 41 (400 mg, 1.72 mmol) en etanol (3 ml) se le anadieron 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidina (565 mg, 2.07 mmol), PdCl2(PPh3)2 (85 mg, 0.121 mmol) y 2M K2CO3 ac. (2.15 ml, 4.31 mmol), y la mezcla de reaccion se agito bajo irradiacion de microondas a 130°C durante 30 minutos. La solucion de reaccion se diluyo en acetato de etilo (300 ml), y la mezcla se agito despues a 40°C durante una hora. La materia insoluble se filtro con Celite, seguida por lavado con salmuera y secado sobre sulfato de sodio. El solvente se retiro bajo presion reducida. El residuo concentrado se agito en un solvente mixto de acetato de etilo (10 ml) y cloroformo (10 ml) durante 30 minutos, y luego se filtro para obtener compuesto 42 (225 mg, 44%) como un solido cafe.
Compuesto 42; 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 1.97 (t, J = 6.34 Hz, 4H), 3.28 (t, J = 6.34 Hz, 4 H), 6.61 (d, J = 9.12 Hz, 2 H), 7.24 (d, J = 11.66 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.60 Hz, 2H), 10.94 (s, 1H), 11.33 (s, 1H).
A una suspension del compuesto 42 (130 mg, 0.436 mmol) en oxicloruro de fosforo (2.5 ml, 26.9 mmol) se agito a 100°C durante 3 horas. La suspension se dejo enfriar a la temperatura ambiente, y se anadieron despues a la misma cloruro de tetrametilamonio (47.8 mg, 0.436 mmol) y oxicloruro de fosforo (1 ml, 10.76 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a 100°C durante 7 horas. El enfriamiento rapido se llevo a cabo con metanol bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se diluyo con agua destilada y se neutralizo con una solucion acuosa 2N de NaOH, seguida por extraccion tres veces con cloroformo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio, y el solvente se retiro bajo presion reducida. El residuo concentrado se purifico mediante cromatograffa en columna con gel de sflice (hexano: acetato de etilo = 2:1) para obtener compuesto 43 (42 mg, 30%) como un solido cafe.
Compuesto 43; 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 1.96-2.01 (m, 4H), 3.28-3.33 (m, 4H), 6.65 (d, J = 9.12 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 9.12 Hz, 2H), 7.96 (s a, 1H), 13.96 (s, 1H).
5
10
15
20
25
30
35
A una solucion del compuesto 43 (40 mg, 0.126 mmol) en DMF (0.4 ml) se le anadieron DIPEA (28.7 pl, 0.164 mmol) y SEMCl (24 pl, 0.133 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 40 minutos. La mezcla de reaccion se diluyo con 1 ml de agua destilada, seguida por extraccion con acetato de etilo, lavando con salmuera y secando sobre sulfato de sodio. El solvente se retiro bajo presion reducida. El residuo concentrado se purifico mediante cromatograffa en columna con gel de silice (hexano:acetato de etilo = 5:1 a 2:1) para obtener compuesto 44a (31.2 mg, 55%) y 44b (9.2 mg, 16%) como un aceite amarillo y un solido amarillo, respectivamente.
Compuesto 44a; 1H-RMN (DMSO-d6) 8: -0.12 (s, 9H), 0.90 (t, J = 7.86 Hz, 2H), 1.99 (t, J = 6.59 Hz, 4H), 3.27-3.33 (m,
4H), 3.68 (t, J = 7.86 Hz, 2H), 5.66 (s, 2H), 6.65 (d, J = 9.12 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 9.12, 1.52 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 12.17
Hz, 1H).
Compuesto 44b; 1H-RMN (DMSO-d6) 8: -0.07 (s, 9H), 0.86 (t, J = 8.11 Hz, 2H), 1.99 (t, J = 6.59 Hz, 4H), 3.29-3.33 (m,
4H), 3.60 (t, J = 8.11 Hz, 2H), 5.65 (s, 2H), 6.66 (d, J = 9.12 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 9.12 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 11.15 Hz,
1H).
A una solucion del compuesto 44a (30 mg, 0.067 mmol) en DMF (600 pl) se le anadieron carbonato de cesio (33 mg, 0.101 mmol) y 2-(4-hidroxifenil)-2-metilpropanoato de fer-butilo (21 mg, 0.087 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a 70°C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se diluyo con 1 ml de agua destilada, seguida por extraccion con acetato de etilo, lavando con salmuera y secando sobre sulfato de sodio. El solvente se retiro bajo presion reducida. El residuo concentrado se purifico mediante cromatograffa en columna con gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 5:1) para obtener compuesto 45 (36 mg, 82%) como un solido blanco.
Compuesto 45; 1H-RMN (DMSO-d6) 8: -0.10 (s, 9H), 0.93 (t, J = 8.11 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.49 (s, 6H), 1.99 (t, J = 6.34 Hz, 4H), 3.28-3.33 (m, 4H), 3.76 (t, J = 8.11 Hz, 2H), 5.62 (s, 2H), 6.65 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.37-7.46 (m, 4H), 7.79-7.86 (m, 3H).
A una solucion del compuesto 45 (34 mg, 0.053 mmol) en DCM (600 pl) se le anadio TFA (600 pl, 7.79 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se retiro bajo presion reducida, y el residuo obtenido se diluyo con agua destilada (1 ml). La mezcla se ajusto a pH = 5 con solucion acuosa 2N de NaOH, seguida por extraccion tres veces con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. El solvente se retiro bajo presion reducida. Al residuo concentrado, se le anadieron 15 ml de acetato de etilo, y el residuo solido resultante se filtro para obtener compuesto C-39 (18 mg, 74%) como un solido amarillo.
Compuesto C-39; 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 1.51 (s, 6H), 1.98 (t, J = 4.39 Hz, 4H), 3.29 (t, J = 4.39 Hz, 4H), 6.63 (d, J = 9.12 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 12.17 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.12 Hz, 2H), 12.43 (s, 1H), 13.09 (s, 1H).
Los compuestos mostrados abajo se sintetizaron de la misma manera. Los resultados de medicion de RMN o LC/MS de cada compuesto fueron mostrados.
- No.
- Estructura RMN(6) tiempo de retention Masa (M+H) methodo
- *B-4
- (DMSO-d6) 6 : 2.49 (s, 3H), 2.78-2.82 (m, 1H), 2.94-2.98 (m, 1H), 3.34-3.36 (m, 1H), 3.63-3.66 (m, 1H), 3.91-3.95 (m, 1H), 4.06-4.09 (m, 1H), 4,41-4.50 (m, 3H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.47-7.48 (m, 3H), 7.59-7.60 (m, 1H), 7.64-7.66 (m, 2H), 11.26 (s, 1 H).
- B-5
- hv, 0-L YX v° N H ' (DMSO-d6) 6 : 2.56 (s, 3H), 3.B2 (s, 3H), 6.49 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.36-7.56 (m, 5H), 7.49-7.51 (m, 2H), 7.84 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.48 (s, 1 H) 12.75 (s a, 1H) 13.10 (s a, 1H).
- B-6
- \ M j V-o Y-r =(o (DMSO-d6) 6 : 2.56 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.51 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.51-7.53 (m, 2H), 7.81- 7.86 (m, 3H), 8.21 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 12.99 (s a, 2H).
- B-7
- OY / °yy ch 1=^ OH i! X x^° . H (DMSO-d6) 6 : 2.56 (s, 3H), 3.21 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.4Hz 2H), 8.76 (s, 1H), 13.21 (s a, 2H).
- *B-8
- O-'/v* ^~t'0H H (DMSO-d6) 6: 2.52 (s, 3H), 7.26 (t, J = 7.35 Hz, 1H), 7.31-7.41 (m, 4H), 7.49 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.10 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 2.53 Hz, 1H), 12.72, (s, 1H), 13.06 (s a, 1H).
- B-9
- TtOLvy. Y iTvo■ 1.56 436.9 B
* No comprendido en la definition de las reivindicaciones
Tabla 2
- No.
- Estructura tiempo de retencion Masa (M+H) methodo
- B-10
- (Xvv L 1 o ciH^n 1.98 380.18 A
- B-11
- O VPf 1.85 422.21 A
- No.
- Estructura tiempo de retencion Masa (M+H) methodo
- B-12
- olVv oVh jf IP" 0 0 rl 1.8 370.17 A
- B-13
- OH kOTvvpr 1 [i y~o o 1.56 410.21 A
- B-14
- ^Vo^t0" n 1.88 410.2 A
- B-15
- xo 6^ 0v! ji y—o o H 1.98 410.2 A
Tabla 3
No.
B-16
B-17
B-18
B-19
Estructura
tiempo de retention
Masa (M+H)
methodo
1.97
410.2
A
1.91
424.18
A
2.16
430.21
A
2.06
386.1
5
A
- No.
- Estructura tiempo de retention Masa (M+H) methodo
- B-20
- s^rNrVo^t°H ti 1.97 386.15 A
- B-21
- F F ^U/YN 0^OH T T Vo o H 2.28 448.17 A
Tabla 4
- No.
- Estructura RMN(5) tiempo de retencion Masa (M+H) methodo
- B-22
- VoVr ^ H • (DMSO-d6) 5 : 2.56 (s,3H), 7.38-7.44(m,2H), 7.49-7.57 . (m,3H), 7.74-7.80 (m,6H), 7.85 (s,1H), 8.02(s, 1H), 13.13 (s a, 1H) 2.45 456.21 A
- B-23
- X Ov ^ o Z^ZI u. y) ° LL-----O u. 2.36 464.18 A
- B-24
- HO. cV-, p~f 1 |l ^—O O Ci^W-Nj 1.6 410.21 A
- B-25
- i °YX i L 1 Vo ° C,/W-N 1.82 440.22 A
- B-26
- N / tl N Y V v° ° w H 1.74 423.23 A
- B-27
- l^jl OH XNv° ° H 1.92 405.2 A
- No.
- Estructura tiempo de retencion Masa (M+H) methodo
- B-28
- 9 ^ OC. , 1 jl y— 0 0 2.27 472.22 A
- B-29
- COyy. £*> JL JL y~o o H 1.96 422.19 A
- B-30
- c^0rrv<P:t“ nr 1.92 438.2 A
- B-31
- f'PrVv.P^" N^JI A. 1 v° ° H 1.27 431.2 A
- B-32
- '^VvvP^0H I L / 0 0 H 2.6 470.23 A
- B-33
- 0 °9x.. 09" L Jl 7~-0 o CI-^N 1.59 493.24 A
Tabla 6
- No.
- Estructura tiempo de retencion Masa (M+H) methodo
- B-36
- r 1 \3^voh jt ir y-o o 2.14 384.21 A
- B-37
- CCyy«, CY" JL JL V° 0 H 1.98 451.23 A
- B-38
- HXVyV T ]T y~C> o H 1.61 396.2 A
- B-39
- H y CCP n O~f0H X IT y~° o H 1.56 420.2 A
Tabla 7
- No.
- Estructura tiempo de retencion Masa (M+H) metodo
- B-40
- OH fn Yv x0H ^Vvv Vhf 1 Ij y—,q q 0,^^-N n 1.66 396.19 A
- B-41
- Pi H H pP OH pYVoP Ct^P1 . 1.95 528.23 A
- B-42
- O s ^n'-^'n'UVsj y~/ h L I w f >oH JL II >~o o H 1.21 536.26 A
- B-43
- H y PyP” H 1.85 419.19 A
- B-44
- <OyVN 0XrOH pXP-° ° H 1.92 422.18 A
- No.
- Estructura tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- B-45
- 0, f XlVoX" H 2.43 472.19 A
Tabla 8
- No.
- Estructura tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- B-46
- N cG* jt 1.91 419.18 A
- B-47
- a, XX n fX^oH H 2.43 486.2 A
- B-48
- OyyvjD> | jlj y—o o CI>^N 2.42 456.19 A
- B-49
- cx9 v £0» Jj jj ^-—Q 0 fl 2.24 456.2 A
- B-50
- G'Orvv Ui H 1.59 463.25 A
- B-51
- 0"" ULVv 0V X r y*—O 0 1.84 484.21 A
- No.
- Estructura tiempo de retention Masa (M+H) metodo
- B-52
- 0 1! o=s-nh2 VryV" 1.55 459.14 A
- B-53
- 0 ^>A0tVv 0Yh I [Vo 0 1.61 451.2 A
- B-54
- VYv 0Y" L II z1-0 ° 2.29 430.19 A
- B-55
- VvA" H 2.41 486.2 A
- B-56
- ^0 CCV, 0> vcxr 2.26 486.21 A
- B-57
- cCj* ^YVVo^t a-^fj 2.17 583.27 A
Tabla 10
- No.
- Estructura tiempo de retencion Mass (M+N) metodo
- B-58
- HO \--- 0 \ m HN-S=0 . . (iw X ]T y-cf^ o H 1.56 503.15 A
- No.
- Estructura tiempo de retention Mass (M+N) metodo
- B-59
- i H /—o 0 1.93 426.25 A
- B-60
- HN | | PH | M ^_Q Q 1.61 420.19 A
- B-61
- o A;A- H 2.26 477.19 A
- B-62
- Npi "XX^yv 0YH T IT >-o o Cl W 131 478.26 A
- B-63
- p! A'%s*Ss-'s /T-/' T I f ^ OH T j[ y-O O 1.35 466.21 A
Tabla 11
- No.
- Estructura RMN(5) tiempo de retencion Masa (M+H) metodo
- B-64
- O''''''''') / GA° . H (DMSO-d6) 5 : 2.54 (s, 3H). 3.17 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 6.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 13.08 (s a, 1H), 13.31 (s a, 1H).
- B-65
- 0-^ <t{/oh Ovv W* t x y-o n 2.17 464.19 A
- No.
- Estructura RMN(<5) tiempo de retention Masa (M+H) metodo
- B-66
- fYYrw"0, 2.06 395.15 A
- B-67
- V=/ o XX SH 2.61 477.2 A
- B-68
- c5^oh y=/ b 1 jT y-o ° H 2.09 493.21 A
- B-69
- O f^0H V_,N N N W \) „XI^° H 2.33 401.2 A
Tabla 12
- No.
- Estructura tiempo de retencion Masa (M+H) metodo
- B-70
- n h rfr wYVl W 0 Cl j_| 2.07 409.16 A
- B-71
- \=/ o „XXr 1.03 402.21 A
- B-72
- c/Cvv-0^H CIXJ> u h 1.88 492.16 A
- No.
- Estructura tiempo de retention Masa (M+H) metodo
- B-73
- ri-T ^ H 2.71 540.23 A
- B-74
- q/xi / fXJ3" kJl-y.N N )=/ti w H 1.11 472.22 A
- B-75
- /°H cr\ T - \ 7 ^ XX ^_o 1.55 480.14 A
Tabla 13
- No.
- Estructura RMN(<5) tiempo de retencion Masa (M+H) metodo
- B-76
- cXo,. X~c 2.26 491.19 A
- B-77
- CIY% ckh NrNrVo^° u H 2.69 495.13 A
- B-78
- VYVo^^0 2.54 463.19 A
- B-79
- \=/\, c,XJ>° ri 1.27 465.18 A
- B-80
- V'p fi^0H O W o II H H 1.42 444.18 A
- No.
- Estructura RMN(5) tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- B-81
- / CM* Yl V°' 'V'H (DMSO-d6) (5: 2.43 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.16 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 7.497.51 (m, 2H). 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 13.04 (s a, 2H).
Tabla 14
- No.
- Estructura tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- B-82
- 2.42 436.16 A
- B-83
- ? CI-^N 2.45 472.22 A
- B-84
- Cy\ cC,°h 1.68 431.2 A
- B-85
- xir»rvp> UciaJn^° 0 H 1.51 431.2 A
- B-86
- 0 h'aOtV, 0y" I f Vo 0 1.42 423.19 A
- B-87
- f' SI OH Wyv ! || y—q 0 H 1.18 381.18 A
- No.
- Estructura tiempo de retention Masa (M+H) metodo
- B-88
- TVoo 1.11 382.19 A
- B-89
- 0./ ^'*^£tv<PVH H 2.22 541.23 A
- B-90
- HO. ^NH °^Dyn 0^h 1 jj ^_Q Q 1.39 467.18 A
- B-91
- \q oiCVvvo^" o n—^ L 1L / ° Ocl " 1.78 559.19 A
- B-92
- 2.27 484.17 A
- B-93
- —n'N*1 .OH ^VVN 1 ii y~~o o H 1.49 384.17 A
Tabla 16
- No.
- Estructura tiempo de retencion Masa (M+H) metodo
- B-94
- <pC n j JL X, 0 n 1.19 479.24 A
- B-95
- n=, cr M n 1.67 421.18 A
- No.
- Estructura tiempo de retention Masa (M+H) metodo
- B-96
- rr0vo cj-T F ^ 2.45 497.17 A
- B-97
- u ryr XxV"0, a h 2.59 556.22 A
- B-98
- C^CXH^ X-<oH XI V° u H 2.64 554.22 A
- B-99
- „ /r\ PH 0%^. 01 H 2.45 449.18 A
Tabla 17
- No.
- Estructura tiempo de retencion Masa (M+H) metodo
- B-100
- ULn N r~^ XI v^° 2.49 499.18 A
- B-101
- 0 0^ V OH 0“yN. /~C XWcr Cl-^N 1.7 451.17 A
- B-102
- 0^ P~\ vLnvn y=/ X Tv0 H 1.52 408.18 A
- B-103
- f\ 0 H. UXn N )=/ J jT ^--Q 2.5 483.2 A
- No.
- Estructura tiempo de retention Masa (M+H) metodo
- B-104
- 0^ f~\ T jj ^_Q 1.99 407.21 A
- B-105
- 1 1 ^ 'Nv >• * f{ Vi ~ r 0 n’ y V^v" v^N W XX >-° 1.82 408.18 A
Tabla 18
- No.
- Estructura RMN(5) tiempo de retencion Masa (M+H) metodo
- B- 106
- o N— ?"X 0=( ^ Yl O WV r I IS /""" 0 H . 1.8 504.26 A
- B- 107
- OH o=7 , O XX X X r\^ U H (DMSO-d6) 5 : 1.51 (s, 6H), 3.19 (t, J=4.0 Hz,4H), 3.76 (t,J=4.0Hz, 4H), 7.02(d, J=8.6Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 1.95 493.21 A
- B- 108
- OH o'''""''! o=7 ^Nn o Wy". r\ I \\ 7~° x H 1.79 465.2 A
- B- 109
- OH o=7 fO ( vV«vN XX 1.81 477.19 A
- B- 110
- 0 X~OH o'^Vsj o—7 "XX^^n P jC X '^>_o 1.66 481.18 A
- No.
- Estructura RMN(<5) tiempo de retention Masa (M+H) metodo
- B- 111
- A/nO N N W 216 552.25 A
Tabla 19
- No.
- Estructura tiempo de retencion Masa (M+H) metodo
- B-112
- M T Tvo 2.24 463.15 A
- B-113
- °ortvf^. cia^jT 1.73 500.19 A
- B.114
- p O V) K XX>“0 2.11 552.24 A
- B-115
- C1 A_P "'■la,.,, fR XX>~o 2.26 566.26 A
- B-116
- /=Nv vLvn X X V~° O! H 1.44 408.2 A
- B-117
- 0^1 y—NH2 Xjx^ n yx X" X V"0 1.19 436.22 A
- No.
- Estructura tiempo de retention Masa (M+H) metodo
- B-118
- NHS T jr n 1.21 436.22 A
- B-119
- O / M vv^vn X X 1.48 422.22 A
- B-120
- n'0Lvn p- X X C'^'N 2.15 421.21 A
- B-121
- M UL-v» H X, X 2.16 421.22 A
- B-122
- ^nY"1 V\ N N y=/ T F X™° 1.95 432.19 A
- B-123
- ,N ou ^ XJv-^N P QjX^X^-[\s ■ H 1.95 432.19 A
Tabla 21
- No.
- Estructura tiempo de retencion Masa (M+H) metodo
- B-124
- o m7 N N yj T F X~° 2.5 483.21 A
- No.
- Estructura tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- B-125
- jl x y~° c^'fi 2.31 513.24 A
- B-126
- OH 0^, 0=^ ^Nn o XX''^N''sr-N )=/ I il y~o 1.49 452.17 A
- B-127
- OH 1.65 437.18 A
- B-128
- ‘TV l^N'fsi <n> ^sA^N N >=< F XX >-°%v 2.22 475.15 A
- B-129
- °X - ^"OLvn Q~> T T Vo w C^-N 2.28 457.17 A
Tabla 22
- No.
- Estructura tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- B-130
- OH 0*^1 o=X ^Ny~l O T |X '^—0 o— U H 1.67 481.15 A
- B-131
- O^X /"OH ^nY^i <T^ Lx N x r w ui H 1.61 437.2 A
- No.
- Estructura tiempo de retention Masa (M+H) metodo
- B-132
- ° o^j Voh \ /=\ ULnyN°V XX 1.7 481.15 A
- B-133
- n P O %h, ULnyn XX ^~° 1.62 486.12 A
- 8-134
- HO O-^N )=0 Wi m IS! {\| V*”-/ OH XX 1.54 495.13 A
- B-135
- HO 9^1 ( ^nYX| t~s W y^r JL JL X° U H 1.71 451.2 A
Tabla 23
- No.
- Estructura tiempo de retencion Masa (M+H) metodo
- B-136
- 0 VOH O r~~C UvVN M XX>-0 1.78 479.17 A
- B-137
- OH ^Xlyv X jC X V-0 1.69 451.2 A
- B-138
- ^“n X uL/YN yx ] |j X~o u H 2.89 489.25 A
- No.
- Estructura tiempo de retention Masa (M+H) metodo
- B-139
- o <pl 0 XX x>-0 2.51 461.21 A
- B-140
- ' Q 0^ 6 N N y=J XX >-° 2.51 513.21 A
- B-141
- 0—, y---V. L fX f=\ /=0 ^ U/yN M“NH ITh ci^ 1.69 476.18 A
Tabla 24
- No.
- Estructura tiempo de retencion Masa (M+H) metodo
- B-142
- o. O'^'] X0H ^Nn <K Ui H 1.5 452.15 A
- B-143
- f^l . 1 nyX sx x vXny-n | || y~0 rl 1.63 429.13 A
- B-144
- <pi ^Nri />NH t,%^YN'rlV-<3 X° 1.67 464.18 A
- B-145
- (X'X —N Oiys <K> Vv/VN W XX vrf 2.04 450.22 A
- No.
- Estructura tiempo de retention Masa (M+H) metodo
- B-146
- o B 2.15 431.18 A
- B-147
- O. XX^ s~> XIv° 2.3 465.21 A
Tabla 25
- No.
- Estructura RMN(5) tiempo de retencion Masa (M+H) metodo
- B-148
- On „ 'X jC o° 2.7 463.22 A
- *B-149
- XV)r" yX0OH H (DMSO-d6) 5 : 2.53 (s, 3H), 7.357.50 (m, 5H), 7.56 (s, 1H), 7.677.77 (m, 7H), 12.76 (s, 1H), 13.07 (s a, 1H).
- *B-150
- c^Hrvp> S-iivN>'0 0 H (DMSO-d6) 5 : 2.51 (s, 3H), 7.327.47 (m, 4H). 7.54 (s, 1H), 7.647.69 (m, 3H), 12.83 (s a, 1H).
- *B-151
- BrN^-\ In H ^ || ' \A 11 '1 l V-N S (DMSO-d6) 5 : 3.58 (s, 2H). 7.57 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.11 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.11 Hz, 2H).
- *B-152
- 11 I>N o (DMSO-d6) 5 : 4.02 (d, J = 6.59 Hz 2H), 7.39 (t. J = 7.35 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6D Hz, 2H), 7.728.02 (m, 7H), 12.80-13.21 (m, 2H)
- B-153
- Oy^s O0H y=/^^ k. I 0~° Ci— (DMSO-d6) 5 : 1.89-2.04 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 3.19-3.44 (m, 4H), 6.58-6.63 (m. 2H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.50-7.56 (m, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 13.09 (s. 1H).
* No comprendido en la definition de las reivindicaciones
- No.
- Estructura RMN(6) tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- B-154
- 0>y\ /=( L 1 CI^^'N 0 (DMSO-d6) 6 : 2.45 (s, 3H), 3.23 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 3.77 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 7.06 (d, J = 9.12 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.11 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 9.12 Hz, 2H), 8.48 (s a, 3H), 14.20 (s a, 1H).
- B-155
- OH Cl- ^ XJXNV'N X X v>-° 1.69 465.2 A
- B-156
- O ^Vi <n> N N y=/ t jt y_0 y-^ 2.34 483.2 A
- B-157
- 0'^x| y-NH ^""OvVn X jf ]P o ui H 1.59 476.19 A
- B-158
- O /"NH /=oG0 XjL^m^n v jT jp V-0 ri 1.98 534.17 A
- B-159
- V /—■N ( } Vl—^ ^“n c5 d^s^N H 1.69 533.27 A
Tabla 27
- No.
- Estructura tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- B-160
- HO /=0 o c 1-nY0i o i jf y~o 1.71 465.2 A
- No.
- Estructura tiempo de retention Masa (M+H) metodo
- B-161
- °y~-OH k^N-y^ %=l ^Vr \P CI'^'S 1.95 532.23 A
- B-162
- 0 H2N-^ ^Nn (V3 N \=f NH2 Xlv° 1.33 493.19 A
- B-163
- Q'^j / L^'NY^jl f\ k^/k^^N \=/ T X N>~° H 2.33 435.2 A
- B-164
- Cl^ / s-Lf N )=/ ^ J 11 1..^ ct>^kN 2.19 466.17 A
- B-165
- f~\ k^ys. O X T >-o w H 2.48 513.22 A
Tabla 28
- No.
- Estructura tiempo de retencion Masa (M+H) metodo
- B-166
- o^> n Oyv )=( \Jk*Nv-N r~^ jT X V-0 C)A/^n U H 2.34 457.17 A
- B-167
- k^N.yy /=( kJXNv-N k^ jl X x~° 2.35 435.21 A
- No.
- Estructura tiempo de retention Masa (M+H) metodo
- B-168
- i F V"q/ h=n c'^'M 1.58 465.17 A
- B-169
- o jrO tJLv, P Xt>-0 2.35 498.21 A
- B-170
- 0~, X- 0 X I Vc> ci'^^-j!j 2.36 498.21 A
- B-171
- °"X /~\ X-ny^\ /X /NH VvnvN V='o X F V-° 1.63 476-18 A
Tabla 29
- No.
- Estructura RMN(<5) tiempo de retencion Masa (M+H) metodo
- B-172
- HN— X*5 X F y~°. Ci'^X^N ^ H 1.51 436.19 A
- *B-173
- °XF / /\ UJI N H XX DH , (DMSO-d6) 5 : 2.27 (s, 3H), 3.19 (t J = 4.56 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 4.56 Hz, 4H), 5.89 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.15 (d, j = 8.11 1 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7,60 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 8,08 (s a, 1 H), 13,21 (s a, 1H).
- * B-174
- O /=( FFvFc C]XAn p p (DMSO-d6) 5: 2.37 (s, 3.0H), 3.21 (t, J = 4.56 Hz, 4.0H), 3.76 (t, J = 4.56 Hz, 4.0H), 7.04 (d, J = 9. 12 Hz, 2.0H), 7.36 (d, J = 8.11 Hz, 2.0H), 7.54 (d, J = 8.11 Hz, 2.0H), 7.60 (d, J = 9.12 Hz, 2.0H), 8.35 (s 1.0H), 14.28 (s, 1.0H).
- No.
- Estructura RMN(<5) tiempo de retention Masa (M+H) metodo
- B-175
- F II o o H 1.98 398.12 A
- B-176
- -Vi XX^ 0^m M-^° 0 U H 1.27 506.26 A
- B-177
- H f jjt ( V ftOH 'ir y~o o H 1.54 409.18 A
* No comprendido en la definition de las reivindicaciones
Tabla 30
- No.
- Estructura tiempo de retencion Masa (M+H) metodo
- B-178
- CK , <Vrv JL JL 0 H 1.9 460.18 A
- B-179
- OH "°yS WyV a-^^N n 1.59 426.17 A
- B-180
- °, H0^0:Vo^tOH H 2.06 502.17 A
- B-181
- Oj '^rPr H 2.39 504.17 A
- No.
- Estructura tiempo de retention Masa (M+H) metodo
- B-182
- F wl H 1.62 414.12 A
- B-183
- f A XX /OH fAA^nvn WNc XjC>“o o 2.03 428.14 A
Tabla 31
- No.
- Estructura tiempo de retencion Masa (M+H) metodo
- B-184
- '^SrX <r^C pH FA/yNyN WSf X X o 2.44 474.16 A
- B-185
- Y°n ^0H JL L >-o o 2.6 514.21 A
- B-186
- iXl YlVoo H 2.49 500.19 A
- B-187
- Y 'XxrYV JL £ >“0 0 U H 2.68 514.22 A
- B-188
- UyV* Xi°H T £ ^—o o 2.67 506.19 A
- No.
- Estructura tiempo de retention Masa (M+H) metodo
- B-189
- ” xx,vv 1 \\ y~o o !"1 1.66 457.17 A
Tabla 32
- No.
- Estructura RMN(<5)
- C-1
- ?"X H U/yN XIv° Cl-^N 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 3.20 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 7.02 (d, J = 8.11 Hz, 2H), 7.53-7.77 (m, 4H), 7.95-8.13 (m, 3H), 13.39 (s, 1H).
- C-2
- Oy, Xls^0 u H 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 3.19 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 5.31 (s, 2H), 7.02 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.11 Hz, 1H), 7.958.05 (m, 2H), 8.10 (s, 1H).
- C-3
- N \=/ n^° jT X 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 3.20 (t, J = 4.56 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 4.56 Hz, 4H), 7.02 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.687.79 (m, 3H), 7.87 (s, 1H), 7.97 (s, 1H).
- C-4
- oh y~x~^0H 1 JL (DMSO-d6) 5: 2.56 (s, 3H), 6.91 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 7.60, 1.5 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.60, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.1,2.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 9.6 (s, 1H).
- C-5
- pi / XyNyN H^oA0 n 1H-NMR(DMSO-d6) 5: 2.57 (s, 3H), 3.19 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 7.02 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.48-7.59 (m, 4H), 7.77 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 12.71 (s, 1H).
- C-6
- —( OH X° W I [ V° w H 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 0.69 (d, J=8.0Hz, 3H), 1.02 (d, J=8.0Hz, 3H), 2.20-2.26 (m, 1H), 3.16-3.20 (m, 4H), 3.75-3.77 (m, 4H), 4.05-4.11 (m, 1H), 7.02(d, J=8.6Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.92 (s. 1H).
Tabla 33
- No.
- Estructura RMN(5)
- C-7
- 0 v °*S-NH fS V=/ XI v° 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.67 (s, 3H), 3.19 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 7.02 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H).
- No.
- Estructura RMN(5)
- C.8
- !CV\ _/ ' /=\ o XX >-° (DMSO-d6) 5: 1.84 (tt, J = 7.4, 7.4 Hz, 2H), 2.19 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.55 (s, 3H), 3.84 (s, 4H), 6.44-6.48 (m, 2H), 7.41-7.52 (m, 4H), 7.80-7.92 (m, 2H).
- C-9
- O _/ HN-H=N XXr^r'J'V-N V=/q XI >~o 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 2.46 (s, 3H), 3.19 (t, J = 4.31 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 4.31 Hz, 4H), 7.02 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.18-7.25 (m, 2H), 7.53-7.60 (m, 3H), 7.91 (s, 1H).
- C-10
- O ' / u / ^ny^], fv4 xx^n^n yx \ XI >“o Ci/^N 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 2.37 (s, 3H), 3.19 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 7.02 (d, J 8.62 Hz, 2H), 7.36-7.48 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 11.54 (s, 1H), 13.23 (s, 1H).
- C-11
- \ OH <V* X ''o N N \=J XI x° 1H-NMR (DMSO-d6) 5:1.51 (s, 6H), 1.96-2.00 (m, 4H), 3.273.21 (m, 4H), 6.60 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.84 (s, 1H)
- C-12
- O / W ,NHi f | f ^ ‘vVVn W O T jP V° Ci-^^N ° H 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 2.39 (s, 3H), 3,19 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 7.01 (d, J = 8.62 Hz. 2H), 7.30-7.48 (m, 4H), 7.57 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7,89 (s, 1H).
Tabla 34
- No.
- Estructura RMN(5)
- C-13
- 0 HO rX / ox n y-? oh XIvv (DMSO-d6) 5: 2.55 (s, 3H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78-7.81 (m, 3H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.11 Hz, 2H).
- C-14
- rv-°H T T Vo H 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 3.19 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 6.71 (m, 1H), 6.79-6.84 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 9.80 (s, 1H),
- C-15
- nV 0"^ Nh rS kXNVN XI ^”° 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 3.20 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 7.02 (d, J 9.12 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 9.12 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H).
- No.
- Estructura RMN(6)
- C-16
- oA / ^nti dr AAy=/ b X I Cl-V-N 1 1H-NMR (DMSO-d6) 6: 2.55 (s, 3H), 3.19 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 7.00 (d, J = 9.12 Hz, 2H), 7.39-7.55 (m, 4H). 7.80 (d, J = 3.04 Hz. 1H).
- C-17
- QAi A-/ ,T ULV» Mb» d JP A° (DMSO-d6) 6: 2.56 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 7.07 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (dd. J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H).
- C-18
- fJ px^A rA T T A0 C|^^N (DMSO-d6) 6: 2.54 (s, 3H), 4.06-4.13 (m, 4H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (dd. J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 2.53 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H).
Tabla 35
- No.
- Estructura RMN(6)
- C-19
- F fAf 1 JP A° ri (DMSO-d6) 6: 3.19 (dd, J = 5.2, 4.4 Hz, 4H), 3.76 (dd, J = 5.2, 4.4 Hz, 4H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.447.46 (m, 1 H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.65-7.66 (m, 1H), 7.91 (s, 1H).
- C-20
- o fU S’s"° 1H-NMR (DMSO-d6) 6: 3.20 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 7.02 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.69-7.83 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 7.98 (s, 1H).
- C-21
- Ho>Con & VvN N y—r OH IT v-o c,AAn (DMSO-d6) 6: 1.23 (s, 6H), 2.54 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.94 (s, 1H).
- C-22
- nOa, ri-i" kiyNyN y=S\ u H 1H-NMR(DMSO-d6) 6: 2.56 (s, 3H), 7.44(d, J=8.6Hz, 1H), 7.54-7.59 (m, 2H), 7.80 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.84-7.88(m, 3H), 8.03(s, 1H), 8.21-8.23 (m, 1H), 8,63(s, 1H), 9.01 (s, 1H)
- C-23
- A y X/oh jT T a° Oi H 1H-NMR (DMSO-d6) 6: 1.17 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 2.29-2.34 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 3.67-370 (m, 4H), 7.02 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.49 (d. J=8.6Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.90 (s, 1H)
- No.
- Estructura RMN(<5)
- C-24
- O _> N /T~^\ P N y=/^OH ' 1 X X° u H ■ (DMSO-d6) 5: 3.19 (dd, J = 5.2, 4.4 Hz, 4H). 3.76 (dd, J = 5.2, 4.4 Hz, 4H), 3.86 (s, 3H). 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56-7.58 (m, 3H), 7.67-7.68 (m, 1H), 7.93-7.94 (m. 1H).
Tabla 36
- No.
- Estructura RMN(5) tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- C-25
- ° \==s <j T V"° oi H 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.191.23 (m ,2H), 1.47-1.50 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 7.40-7.42 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.52 (dd, J=4.0, 8.6Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.81 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.97 (s, 1H),
- C-26
- °X F / XnvX /==(/ Uvn^N V^oh lix Ci-^N (DMSO-d6) 5: 2.55 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 4.4, 4.4 Hz, 4H), 3.77 (dd, J = 4.4, 4.4 Hz, 4H), 7,12 (m, 1H), 7.41-7.48 (m, 3H), 7.53 (dd, J = 8.1,2.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1 H).
- C-27
- /=*N / M,0 H0 3H I x x>~° w H (DMSO-d6) 5: 2.56 (s, 3H), 5.57 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J 8.6 Hz, 2H), 7.86 (m, 3H), 8.01 (s, 1H).
- C-28
- X>'XVv £& L 11 V-o o H 2.09 464.15 A
- C-29
- "°Xl UvvvX jl jl y~° ° w H 2.33 486.18 A
- C-30
- 0 H0V» „< Ukv M IX C'^fj (DMSO-d6) 5: 2.35 (s, 3H), 7.30 (m, 4H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
Tabla 37
- No.
- Estructura RMN(6)
- C-31
- C> OH fi 0 kA^N N W X. JC 1H-NMR (DMSO-d6) 6: 3.19-3.21 (m, 4H), 3.75-3.78 (m, 4H), 7.03 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.71 (d, J=B.6Hz, 2H), 8.01 (s. 1 H), 8.09 (d, J=8.6Hz, 2H)
- C-32
- 0^1 Cl fO VVVn r=^ oh T X y~° C.'^N (DMSO-d6) 6: 3.20 (dd, J = 5.2, 4.4 Hz, 4H), 3.77 (dd, J = 5.2, 4.4 Hz, 4H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d. J = 8.8 Hz, 2H), 7.667.69 (m, 2H), 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H).
- C-33
- A^°y^i <rX° y~* ^oh ci^^H (DMSO-d6) 6: 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.05 (septt, J = 6.6, 6.6 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 3.81 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H).
- C-34
- HXC'V^CXyN^N OH ^ c,A^n 0 (DMSO-d6) 6 : 1.42-1.65 (m, 10H), 2.55 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 4.41 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz. 2H), 7.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H).
- C-35
- o / ^Yi cuH vvvN 0 f |j ^—0 a-'Y'-fj 1H-NMR (DMSO-d6) 6: 2.49 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.18 (t, J = 4.82 Hz. 4H), 3.76 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 7.00 (d, J = 9.12 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.62, 2.03 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.12 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 2.03 Hz, 1H).
- C-36
- Cl- =/ o (DMSO-d6) 6: 1.89-2.04 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 3.49-3.51 (m, 2H), 3.67-3.76 (m, 3H), 667 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.82 (s a, 1H), 7.91 (s, 1H).
Tabla 38
- No.
- Estructura RMN(6) tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- C-37
- ho^Xy f~(-C kivsv« V='o X-jC ^~° Cl-^N 1H-NMR (DMSO-d6) 6: 0.790.81 (m, 2H), 0.87-0.90 (m, 2H), 2.55 (s, 3H). 3.65 (s, 2H). 7.377.42 (m, 3H), 7.50-7.57 (m, 3H), 7,81(d, J=4.0Hz, 1H), 7.96 (s, 1H)
- C-38
- V-^ 'DH IINH (DMSO-d6) 6: 1.85(s. 4H), 2.56 (s, 3H), 2.87 (dd, J = 11.0, 2.3 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 11.0Hz. 2H), 4.45 (s a. 2H), 6,91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz. 1H), 7.51-7.55 (m, 3H), 7.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H).
- No.
- Estructura RMN(<5) tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- C-39
- o >C fi kxVvN W XX ^~° H 1H-NMR (DMSO-d6) 6: 1.51 (s, 6H), 1.98 (t, J = 4.39 Hz, 4H), 3.29 (t, J = 4.39 Hz, 4H), 6.63 (d, J = 9.12 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.44 (d. J = 8.62 Hz, 2H). 7.71 (d, J = 12.17 Hz. 1 H), 7.76 (d, J 9.12 Hz, 2H), 12.43 (s, 1H), 13.09 (s, 1H).
- C-40
- Vv 0yh ■ L SL V° ° 2.52 490.05 A
- C-41
- WvV I jr v-o o C,^5V^N 2.41 474.08 A
- C-42
- OH fV / 2.02 486.10 A
Tabla 39
- No.
- Estructura tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- C-43
- iOUvn 0vH 2.55 470,11 A
- C-44
- '"‘Xlyy, 0~T I \\ y~ o o H 1.37 457.09 A
- C-46
- 0'”' Xn N 0p>» T Y y-o o w H 2.38 500.12 A
- No.
- Estructura tiempo de retention Masa (M+H) metodo
- C-46
- SprxVJ^T H 1.75 499.10 A
- C-47
- "Y-o ^K^jS^r H 1.89 513.12 A
- C-48
- 1 v% uuvv 0YH I y~o o CI-^N 2.2 487.10 A
Tabla 40
- No.
- Estructura tiempo de retencion Masa (M+H) metodo
- C-49
- OH . 1 || y— 0 O a's'HI 2.01 472.09 A
- C-50
- 1 o=s=o i D> 2.03 549.08 A
- C-51
- /V®, <OyVN OV" rrvo^ i C|>^N 2.02 471.10 A
- C-52
- 0corVvpj> JL JL >-° o w H 2.22 481.09 A
- No.
- Estructura tiempo de retention Masa (M+H) metodo
- C-53
- "^VrvPl" C|/V^-N ui H 2 500.08 A
- C-54
- S'-j CL^. T li ft ,°n wvu^ 1 II /~~0 0 H 1.97 463.05 A
Tabla 41
- No.
- Estructura tiempo de retencion Masa (M+H) metodo
- C-55
- f 1 . "'XOyr.&f 1.7 458.08 A
- C-56
- ^OLvv L L )~° 0 2.38 462.05 A
- C-57
- HN^ ''OarV. £0" J Mj ^--Q Q C|-xx>^'N H . 1.35 461.12 A
- C-58
- C^Oyyj3> J [1 y— Q 0 ^ H 2.03 462.10 0 A
- C-59
- Vv £*V" L £ y-o o H 2.47 434.11 A
- C-60
- C! Vyi cCj^ OH kJUvN YNT 1 || y—O 0 H 2.27 506.05 A
Tabla 42
- No.
- Estructura RMN(5) tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- C-61
- v CFr X F ® o ci^^K 2.25 420.09 A
- C-62
- 0 Uys, rO3 F F V-0 1.64 506.12 A
- C-63
- V ^ /r~i PH Ho^y5^ |) (f \-t kijKM H W X0 jC jc 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.48 (s, 6H), 2.56 (s, 3H), 7.43 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.54-7.60 (m, 5H), 7.84 (s, 1H), 7.98 (s, 1H)
- C-64
- ^ \ Oy^ fFr >=0) Tl T ^—o n (DMSO-d6) 5: 1.98 (dd, J = 6.3, 6.3 Hz, 4H), 3.29 (dd, J = 6.3, 6.3 Hz, 4H), 3.86 (s, 3H), 6.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 9.1,3.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H).
- C-65
- \—f J T A° (DMSO-d6) 5: 1.52 (s, 6H), 1.57-1.63 (m, 6H), 3.22-3.25 (m, 4H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H).
- C-66
- n >. yrl ,P v X'' [J // \\__y \=/ OH l X v-o Cl-^-N (DMSO-d6) 5: 1.57-1.63 (m, 6H), 3.22-3.25 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.537.57 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.92 (s, 1H).
Tabla 43
- No.
- Estructura RMN(5)
- C-67
- hoA/XjL^n N v 1 JL^-° Uf H (DMSO-d6) 5: 0.30-0.34 (m, 2H), 0.39-0.44 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 3.94-4.05 (m, 2H), 4.90-4.92 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H).
- No.
- Estructura RMN(<5)
- C-68
- fi-f kA^N N >=/ I'OH TTvo 0H (DMSO-d6) 5: 2.56 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 5.2, 4.4 Hz, 4H), 3.76 (dd, J = 5.2, 4.4 Hz, 4H), 7.02 (d, J =- 8.6 Hz, 2H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.45-7.48 (m, 1 H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.92 (s, 1H).
- C-69
- N 0^bH I Jl i. X~° (DMSQ-d6) 5: 1.35 (s, 6H), 1.79 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 7.01 (d.J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.1.2.5 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.62 (s. 1H), 7.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H).
- C-70
- ^tx <X° VvVn W oh IIh Cl^-N (DMSO-d6) 5: 1.20 (t, J = 7.9Hz,3H),2.96(q.J=7.9 Hz, 2H), 3.19 (dd, J = 5.2, 4.4 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 5.2, 4.4 Hz, 4H), 7.02 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54-7.58 (m, 3H), 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H),
- C-71
- °n X vLn n y=/ JL £ y~o 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1,32(s, 9H), 3.18-3.20 (m. 4H), 3.75-3.77 (m, 4H), 7.02 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.32 (d, J=B.6Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.6Hz, 2H), 7,89 (s, 1H)
- C-72
- r°n dX 1 hA^V^wT ™ •A|j'S> cA^jf ' (DMSO-d6) 5: 0.99 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.33 (s. 6H), 2.54 (s, 3H), 3.62 (sept, J = 6.1 Hz, 1H). 4.08 (s. 2H), 5.66-5.68 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz. 2H), 7.40 (d. J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8,6, 2.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.79 (d. J = 2.5 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H).
Tabla 44
- No.
- Estructura RMN(5) tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- C-73
- _ \ OH Cy, Ai N \=/ XlH 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.40 (d, J=8.6Hz, 3H), 3.18-3.20 (m, 4H), 3.72-3.78 (m, 5H), 7.02 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.36-7.41 (m, 4H), 7.56 (d, J=8,6Hz, 2H), 7.92 (s, 1H)
- C-74
- c,n X" VvNvn >=/ X X y~° Cl-^N 1H-NMR(DMSO)-d6) 5: 1.40 (d, J=8.6Hz, 3H), 1.96-1.99 (m, 4H), 3.26-3.30 (m, 4H), 3.75 (q, J=8.6Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.35-7.42 (m, 4H), 7.53 (d, J=8.6Hz. 2H), 7.88 (s, 1H)
- C-75
- 1 \VV 0Aoh JL JL >-° 0 2.18 437.11 A
- No.
- Estructura RMN(5) tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- C-76
- 0^iOH 2.68 460,14 A
- C-77
- f^) OH Wh( 0 UvVn V3^ I r y-o CI-^N 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.61-1.75 (m, 4H), 1.78-1,88 (m, 2H), 2.532.58 (m, 2H), 3.17-3.20 (m, 4H), 3.75-3.77 (m, 4H), 7.02 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.6Hz. 2H), 7.90 (s, 1H)
- C-78
- cy /=0> L 1 |J N V-/"lOH — t r Vo7 u H . (DMSO-d6) 5: 1.68-1.77 (m,4H), 2.55 (s, 3H), 2.81-2.87 (m, 1H), 3.43-3.49 (m, 2H), 3.95-3.99 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.1,2.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H).
Tabla 45
- No.
- Estructura tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- C-79
- N O ^YxVo^^ H 2.44 499.12 A
- C-80
- / —N ^^NrVo^^°H j jj q H 1.37 492.16 A
- C-81
- c>'OrYv 1.97 435.09 A
- C-82
- ^Nrx N cCj™ 2.23 499.11 A
- No.
- Estructura tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- C-83
- I ^VVo^l 1.31 478.16 A
- C-84
- ^Xurv£^H T IT Vo o 01 H 1.7 513,07 A
Tabla 46
- No.
- Estructura RMN(<5) tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- C-85
- \., rt, tVoo 1.65 493.15 A
- C-86
- H rxv, H Ci/SY-N (DMSO-d6) 6: 1.42-1.51 (m, 2H), 1.79-1.83 (m, 5H), 2.55 (s, 3H), 2.85-2.91 (m, 1H), 3.733.78 (m, 4H), 7.01 (d. J = 8.1 Hz. 2H). 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51-7.55 (m, 3H), 7.817.85 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz,1H).
- C-87
- 9Nn ci~r XX a'^'N 1H-NMR DMSO-d6) 6: 2.062.13 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 3.414.52 (m. 2H), 3.90 (t, J=8.6Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.54 (dd. J=4.0,8.6Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.83 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.98(s, 1H)
- C-88
- Qy\ cU° o XXX^V^-n oh jf 'Y v° Cl-X^N (DMSO-d6) 6: 1.85-1.91 (m, 4H), 2.43 (dd, J = 6.1,6.1 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H). 3.67 (dd, J = 5.6, 5.6 Hz, 2H), 7.37-7.44 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.83 (s a, 1H), 8.01 (s, 1H).
- C-89
- X ^ YX fX vv" " W T IT vq/ ui H 1H-NMR (DMSO-d6) 6: 1.26 (t, J=8.6Hz, 3H), 2.81 (q, J=8.6Hz, 2H), 3,18-3.20 (m, 4H), 3.753.77 (m, 4H), 7.02 (d. J=8.6Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.57 (d. J=8.6Hz, 2H), 7.86 (dd, J=4.0,8.6Hz, 1H), 7.94 (s. 1H)
- No.
- Estructura RMN(6) tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- C-90.
- 0 Voh 0'X%*Vj ^5235^ /~v/ 1H-NMR(DMSO-d6) 6: 3.183.21 (m, 4H), 3.75-3.78 (m, 4H), 7.03 (d, J=8.6Hz. 2H), 7.58 (d, J=8.6Hz. 2H), 7.70 (dd, J=4.0,8.6Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.68 (s, 1H)
Tabla 47
- No.
- Estructura RMN(6) tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- C-91
- V-NH 0 O / X)yY<J&C 1,68 506.12 A
- C-92
- / OH fV^0H N y=J b 1 t y~~Q a'^'H 1H-NMR (DMSO-d6) 6: 2.51 (s, 3H), 3.75 (t. J = 5,5 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.25-7.34 (m, 2H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.83(s, 1H).
- C-93
- ^ OH °ni (V* kA^NvN >=/ X 1C >~° 1H-NMR (DMSO-d6) 6: 1.171.20 (m, 2H), 1.47-1.49 (m, 2H), 3.17-3.20 (m, 4H), 3.75-3.78 (m, 4H), 7.02 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.6Hz. 2H), 7.57 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.93 (s, 1H)
- C-94
- X°H N vSi^ fvj \..*■■■/ X l y-° rl . 1H-NMR (DMSO-d6) 6: 1.171.19 (m, 2H), 1.46-1.50 (m, 2H), 1.97-2.00 (m, 4H), 3.27-3.29 (m, 4H), 6.60 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.88 (s. 1H)
- C-95
- a fkxH | y 0 u H (DMSO-d6) 6: 2.56 (s, 3H), 7.427.48 (m, 4H), 7.54 (dd, J = 8.1, 2.5 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J = 6.6, 3.0 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 3.0 Hz. 1H), 8:02 (s, 1H).
- C-96
- xC-T kv „ h=lk"..* o 1H-NMR (DMSO-d6) 6: 2.56 (s, 3H), 3.19 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 7.01 (d, J = 8.62 Hz. 2H), 7.34 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.62 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J = 8.62, 2.03 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 8.16 (s a, 1H), 13,13 (s a, 1H), 13.54 (s a, 1H).
Tabla 48
- No.
- Estructura RMN(5) tiempo de retencion Masa (M+H) metodo
- C-97
- 1 OH (V° F\ JL- / 0 FAf H 1H-NMR(DMSO-d6) 5: 1.52 (s. 6H), 3.19 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 7.01 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 8.17 (s a, 1H), 12.45 (s a, 1H), 13.51 (s a, 1H).
- C-98
- | NHz I X V° U H (DMSO-d6) 5: 1.47 (s, 6H), 3.19 (dd, J = 5.2, 4.4 Hz, 4H), 3.76 (dd, J = 5.2, 4.4.8 Hz, 4H), 6.95 (s, 1 H), 6.99 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H).
- C-99
- I OH N—( \~~y jj X —o CI-^N (DMSO d6) 5: 3.19 (dd, J = 5.2, 4.4 Hz, 4H), 3.76 (dd, J = 5.2, 4.4 Hz, 4H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.657.66 (m, 1H). 7.91 (s. 1H).
- C-100
- O'X o— ‘-Vi X VVVn W X X v-o 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 3.18-3.21 (m,4H), 3.75-3.78 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 6.96 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.6Hz, 2H). 7.88 (dd, J=4.0,8.6Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.30 (d, J=4.0Hz, 1H)
- C-101
- /—OH 1 HN—' <Vi <r? XOcw U H 2.08 520.19 A
- C-102
- / /—N | HN—/ N Ci-^N 1.84 547.23 A
Tabla 49
- No.
- Estructura RMN(6) tiempo de retention Masa (M+H) metodo
- C-103
- / y—NH j HN—' N fvj ...* jT iT^ —0 1.82 533,21 A
- C-104
- /=(j0 VvVN 0H J J y-° Ci-^N (DMSO-d6) 6: 2.55 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.52-3.56 (m, 4H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51-7.54 (m, 3H), 7.82 (s, 1 H), 7.91 (s, 1H).
- C-105
- c f* o % ^Nn o VvN S^N W jC jC v° u H 1H-NMR (DMSO-d6) 6: 3.193.21 (m, 4H), 3.76-3.78 (m, 4H), 7.03 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.6Hz, 2H), 8.01 (s, 1H). 8.12 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.33 (d, J=4.0.8.6Hz, 1H), 8.97 (d, J=4.OHz, 1H)
- C-106
- °'^vl / t\ ^Yrvr U! H 1H-NMR (DMSO-d6) 6: 2.69 (s, 3H), 3.19-3.21 (m, 4H), 3.75-3.78 (m, 4H), 7.03 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.58 (d. J=8.6Hz, 2H). 7.99 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 13.51 (s, 1H)
- C-107
- y—OH 1 HN—' °n Wvvr I JL 1.66 536.18 A
- C-108
- / y—N 1 HN—' N f^l J-\ ^ rs vLvn T j| %~0 O! H 1.43 563.21 A
Tabla 50
- No.
- Estructura RMN(6) tiempo de retencion Masa (M+H) metodo
- C-109
- _ [ HN-c/ ^y^ti fi wrv W | jl w H 1.76 522.17 A
- No.
- Estructura RMN(5) tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- C-110
- rCf }=^ OH 1X (DMSO-d6) 5: 2.56 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53-7.56 (d, 2H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.99 (s, 1 H), 8.25 (s, 1H).
- C-111
- /==/ ^3H XX v° ui H (DMSO-d6) 5: 1.23-1.26 (m, 2H), 1.43-1.47(m.2H). 1.601.65 (m, 1H), 1.75-1.81 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.46-3.58 (m, 4H), 3.86-3.89 (m, 1 H), 6.74 (d,J = 8.1 Hz,2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51-7.54 (m, 3H), 7.82 (s, 1 H), 7.92 (s, 1H).
- C-112
- <ntXi fXf N y=y oh cl'"k'V . (DMSO-d6) 5: 2.55 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.92-2.98 (m, 2H), 3.32-3.38 (m, 2H), 6.56 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.80-7.93 (m,2H).
- C-113
- r==/_p XJXxN N %—# OH jf 'T y~° M (DMSO-d6) 5: 1.12 (t, J = 6,8 Hz, 6H), 2.55 (s, 3H), 3.42 (q, J = 6.8 Hz, 4H), 6.70-6.95 (s a, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.51-7.60 (m, 3H), 7.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H).
- C-114
- 0'^'x| Y- r ii <x "n _N )—^ T iT v~o c|X^X-fsj 2.31 465.22 A
Tabla 51
- No.
- Estructura NMR(5) tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- C-115
- / /—N HN—’ ^ °n fX° WyNvv„X I L Vo G! H 1.8 533.23 A
- C-116
- OyN fXr hi N y=/\> ITv w H 1.63 517.13 A
- No.
- Estructura NMR(5) tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- C-117
- <pi ^ ^ n H o-K UvVil >=^8 ^ ci'K^-u (CDCI3) 5: 1.30-1.3B (6H, m), 3.07 (4H, t, J = 4.56 Hz). 3.79 (4H, t, J = 4.82 Hz). 4.11-4.24 (4H, m), 6.92 (2H, d, J = 8.62 Hz). 7.50-7.54 (2H, m), 7.697.75 (4H, m), 7.85 (1H, s).
- C-118
- o'^'} ^v,N'T?::Vv|1 h \-p-oh MyV\ oh 1 J />-° (DMSO-d6) 5: 3.18 (4H, t, J = 4.82 Hz), 3.76 (4H, t, J =4.56 Hz), 7.00 (2H, d, J = 9.12 Hz), 7.36-7.38 (2H, m), 7.55-7.57 (4H, m), 7.89 (1H, s).
- C-119
- _ i V 0"^ ~S—NH XLVVP JL JL r~° U H (DMSO-d6) 5: 1.57 (s, 6H), 1.84 (s, 3H), 3.19 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 7.02 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 13.18 (s, 1H).
- C-120
- X»“ Tj T ''^™,”0 (DMSO-d6) 5: 1.52 (s, 6H), 2.76 (s, 3H), 2.94 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 2H), 3.34 (dd, J 8.1.8.1 Hz), 2H), 6.55 (d, J = 8-6 Hz, 1H), 7.33-7.39 (m, 4H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H).
Tabla 52
- No.
- Estructura RMN(5) tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- C-121
- P UvV« 1X >-<3 (DMSO-d6) 5:1.51 (s, 6H), 2.96 (s, 6H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H).
- C-122
- 0 Xu O 1.77 490.24 A
- C-123
- 1 /° r / OH OH ____ y=/ T yd Ci-^N (DMSO-d6) 5:0.78-0.84 (m, 2H), 0.86-0.91 (m, 2H), 1.52 (s, 6H), 3.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.71 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.357.41 (m, 4H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H).
- No.
- Estructura RMN(5) tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- C-124
- Uy^ APH 1 Yw C^N (DMSO-d6) 5: 1.83-1.94 (m, 1H), 1.96-2.03 (m, 1H), 2.282.35 (m, 1H), 2.43-2.55 (m. 3H), 2.55 (s, 3H), 2.88-2.93 (m, 1H). 6.00-6.05 (m, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 4H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H). 7.50 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H).
- C-125
- njM, fA WyN W XX ^~° 1.61 464.18 A
- C-126
- v-C n N y=J L L V-0 u. H 1.69 478.19 A
Tabla 53
- No.
- Estructura tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- C-127
- O-^ /”w0H X X 1.68 477.22 A
- C-128
- 0 | / /“""’Q y=* o XX X “ H 1.85 536.26 A
- C-129
- cXX \ /—N n N N y=/\ JL If 1.48 549.28 A
- C-130
- (XX \ ^Nv^| Kj* n N X=J '0 XX ^“° °yVHJ 1.72 478.21 A
- No.
- Estructura tiempo de retention Masa (M+H) metodo
- C-131
- Oys /ijN“ O N LH T T y~o CI^N 1.79 492.21 A
- C-132
- o 0 y~\ TX- 1 1.89 506.24 A
Tabla 54
- No.
- Estructura RMN(5) tiempo de retencion Masa (M+H) metodo
- C-133
- ^Yl 04N n W 0 T IP y~o ui H 1.65 522.22 A
- C-134
- Ot, /-^°h Tjc >-<* n (DMSO-d6) 5: 1.51 (s, 6H), 1.94-1.99 (m, 4H), 3.41-3.47 (m, 4H), 6.52 (d. J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
- C-135
- ovVn \==/ llH (DMSO-d6) 5: 1.51 (s, 6H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 (d. J = B.fi Hz, 2H), 8.09 (s, 1H).
- C-136
- ! 7o n>0H V-n W Tj T ^~~o 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.52 (s, 6H), 7.40-7.47 (m, 7H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H).
- C-137
- _ o O _/K M Wy\ W j jj y—o -1 H 1.75 504.27 A
No.
Estructura
RMN(6)
Masa
metodo
Tabla 55
- No.
- Estructura RMN(6) tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- C-139
- ■ o HO-f f{ ° N )=/ T jT /’"“Q H 1.61 536.23 A
- C-140
- ,N Oy^i <rCi°'V N X=J X0 jC jC ^“° 2.24 530.27 A
- C-141
- °Y° =H> yj ° o >1 o X (DMSO-d6) 6:1.23 (s, 6H), 1.50 (s, 6H), 3.77 (s, 3H), 4.64 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H).
- C-142
- \ OH o Y) Yt^° ULnvn y=J 1 jT C^'N 1H-NMR(DMSO-d6) 6: 1.50 (s. 6H), 1.54-1.68 (m, 6H), 3.23-3.26 (m, 4H), 7.00 (d. J=8.6Hz, 2H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.50 (t, J=8.6Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.96 (s, 1H)
- C-143
- /v, F -4_/NH- WyM W \\----Q Cl^^N rt 1H-NMR (DMSO-d6) 6: 1.47 (s, 6H), 1.54-1.68 (m, 6H), 3.22-3.27 (m, 4H), 6.89 (bs, 2H), 6.99 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.24-7.26 (m, 1H). 7.34-7.37 (m.1H). 7.47 (t, J=8.6Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.94 (s, 1H)
- C-144
- —o o /"i Yy 2, O 1H-NMR (DMSO-d6) 6: 2.21 (s, 3H), 3.18-3.22 (m, 4H), 3.75-3.79 (m, 4H). 3.93 (s. 3H), 7.02 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.92 (s, 1H)
- No.
- Estructura RMN(<5)
- C-145
- pi )=° vvnvN T |T ^—o ci^^H 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 2,61 (s, 3H), 3.18-3.21 (m, 4H), 3.753.78 (m, 4H), 7.02 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.6Hz. 2H), 7.58 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.94 (s, 1 H), 8.08 (d, J=8.6Hz. 2H)
- C-146
- \ '°h P )=N vvnvn /=/ Jf |T "0 ci"^P 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 2.19 (s, 3H), 3.18-3.20 (m, 4H), 3.753.78 (m, 4H), 7.02 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.75 (s, J=8.6Hz, 2H), 7.90 (s, 1H)
- C-147
- n J r~\ PH UyNyN I ]T ^—o 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.57-1.64 (m, 6H), 3.22-3.24 (m, 4H), 6.98 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.6Hz. 2H), 7.81 (dd, J=4.0, 8.6Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.94 (d, J=4.0Hz, 1 H), 11.4 (s a, 1H)
Tabla 57
- No.
- Estructura RMN(5)
- D-3
- jf 1 y~~o Cl'^-N 1H-NMR(DMSO-d6) 5: 1.47 (s, 6H), 2.76 (s, 3H), 2.94 (dd, J = 8.1,8.1 Hz, 2H), 3.31-3.33 (m, 2H), 6.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.92 (s a, 1H), 6.97 (s a, 1H), 7.32-7.37 (m, 4H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H).
- D-4
- 0^° vvVN, Th, ciXXVo H 'H-NMR (DMSO-d6) 5: 0.93-0.96 (m, 2H), 0.98-1.02 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 4.14 (s, 2H), 6.45 (s a, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H).
- D-5
- ZEZ* °<YZ ZH> (_/ ° —z\ 'H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.47 (s, 6H), 2,96 (s, 6H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92 (s. 1H), 6.96 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.85 (s, 1 H).
- No.
- Estructura RMN(5)
- D-6
- y—OH N y=/ X l >-° C,-^N 1H-NMR(DMSO-d6) 5: 1.46 (s, 6H), 3.18-3.20 (m, 4H), 3.75-3.78 (m, 4H), 5.08 (s, 1H), 7.02 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.6Hz, 2H). 7.56 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.89 (s, 1H)
- D-7
- 1 nh2 2/^ X .Nv ^ N—K 0 Tl \) ^ N ^ j\j y=J X i y-° 1H-NMR(DMSO-d6) 5: 1.52 (s, 6H), 3.19 (t, J = 4.82 Hz. 4H), 3.76 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 6.93-7.05 (m, 4H), 7.50 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.90 (dd, J = 8.62, 3.04 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.63 (d, J = 3.04 Hz, 1 H), 13.26 (s, 1H).
Tabla 58
- No.
- Estructura RMN(5)
- D-8
- °J CXX F >-~NH Wyv. j j] 'J--Q C.'^'N 1H-NMR(DMSO-d6) 5: 1.62 (s, 6H), 1.83 (s, 3H), 3.183.21 (m, 4H), 3.75-3.78 (m, 4H), 7.02 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.18 (dd, J=4.0, 8.6Hz, 1H), 7.29-7.40 (m, 2H), 7.57 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.17 (s, 1H)
- D-9
- 1 OH N \=/ 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.29 (s, 6H), 3.19 (t, J = 4.56 Hz, 4H), 3.58 (d, J = 5.07 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.56 Hz, 4H), 4.69 (t, J = 5.07 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.62 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 8.62, 3.04 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.62 (d, J = 3.04 Hz, 1H), 13.26 (s, 1H).
- D-10
- _ vV 0 X V-NH <t\ __m y=y X. jC 'A° d-^-N - 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.37 (d, J=8.6Hz, 3H), 1.85 (s, 3H), 3.18-3.20 (m, 4H), 3.75-3.77 (m, 4H), 4.94 (t, J=8.6Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.90 (s, 1 H), 8.32 (d, J=8.6Hz, 1H)
- D-11
- on vK N y=/ T |T X~~o cMn H 1H-NMR(DMSO-d6) 5: 1.50 (s. 6H), 3.18-3.20 (m 4H), 3.75-3.78 (m, 4H), 7.01 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.32-1.35 (m, 1H), 7.47 (t, J=8.6Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.84 (s, 1H)
- No.
- Estructura RMN(<5)
- D-12
- I nh2 F\y™^ kJs^N n y=J T (T ^—o r-i' H 1 H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.47 (s, 6H), 3.18-3.21 (m 4H), 3.75-3.78 (m, 4H), 6.88 (s a, 2H), 7.02 (d, J=8.6Hz. 2H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.47 (t, J=8.6Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.94 (s, 1H)
Tabla 59
- No.
- Estructura RMN(5) tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- D-13
- 1 OH CL vr Wvv W 1 || y—o C'^-N 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.30 (s, 6H), 3.18-3.20 (m 4H), 3.58 (s, 2H), 3.75-3.78 (m, 4H), 6.88 (s a, 2H), 4.78 (s a, 1 H), 7.02 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.43 (t, J=8.6Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.92 (s, 1 H)
- D-14
- 0 ^ Or” r J—NH ^HY\ O VvV" 1 X 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.57 (s, 3H), 1.61-1.66 (m, 4H), 1.84 (s, 3H), 3.23 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 13.10 (s a, 1H). 1.55 504.2 B
- D-15
- c\ o UyVN W IlH n 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.57 (s, 6H), 1.85 (s, 3H), 6.35 (t, J = 6.08 Hz, 3H), 6.52 (d, J = 9.12 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.52-7.54 (m, 3H), 7.737.79 (m, 3H), 8.01 (s, 0.5H), 8.10 (d, J = 3.55 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 13.40 (s a, 0.5H). 1.62 514.45 B
- D-16
- | '^0 y—UH ho-^^°n^x f~~y Ol H 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.57 (s, 6H), 1.85 (s, 3H), 3.75 (q, J = 5.24 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 5.07 Hz, 2H), 4.88 (t, J 5.58 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.12 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 13.2 (s a, 1H). 1.59 481.15 B
- No.
- Estructura RMN(<5) tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- D-17
- N. \ ^ I f=-Q N—NH h0'-^Y^ f~\ TTVo U! H 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.57 (s, 6H), 1.85 (s, 3H), 2.79 (t, J = 6.84 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 4.68 (s, 1H), 7.30-7.31 (m, 4H), 7.40 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.11 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 13.20 (s a, 1H). 1.62 465.2 B
Tabla 60
- No.
- Estructura RMN(5) tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- D-18
- 0 l^NYsl f\X0H N Wr~ jT T y-° 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.50 (s, 6H), 3.17-3.19 (m, 4H), 3.75-3.78 (m, 4H), 7.02 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.29-7.34 (m, 3H), 7.45 (t, J=8.6Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 13.3 (s, 1H)
- D-19
- H°^V^() /> t IT y-d 1H-NMH (DMSO-d6) 5: 1.57 (s, 6H), 1.84 (s, 3H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.24 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.08 (s, 1 H). 1.52 451.25 B
- D-20
- 0 o z 1H-NMR (DMSD-d6) 5: 1.46 (s, 6H), 3.16-3.19 (m, 4H), 3.73-3.79 (m, 4H), 6.94-7.04 (m, 4H), 7.28-7.35 (m, 3H), 7.44 (t, J=8.6Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 13.23 (s, 1H)
- D-21
- o V- j y—nh -Nri <Q jf X 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.57 (s, 6H), 1.84 (s, 3H), 2.97 (s, 6H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.6) Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 13.17 (s, 1H), 1.76 464.5 B
- D-22
- "H-nh H0'N^rNil fj jj T 'J)--Q 'H-NMR (DMSO-d6) 5: 0.780.81 (m, 2H), 0.86-0.89 (m, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.84 (s, 3H), 3.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.72 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.f) Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.09 (s, 1H).
- No.
- Estructura RMN(5) tiempo de retencion Masa (M+H) metodo
- D-23
- rtf- \AvN N )=/ l X 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 0.35 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 0.59 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.22-1.29 (m, 1H), 1.57 (s, 6H), 1.84 (s, 3H), 3.88 (d, J = 6.6 Hz. 2H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H). 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 2.17 491.25 B
- D-24
- >u° Xl oNHj O) H 'H-NMR (DMSO-d6) 5: 0.78-0.81 (m, 2H), 0.870.90 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 3.59 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.73 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H).
- D-25
- , °v /0H cAs] N-NhT k^NY^i A kA^N N W A.X a° 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.64 (s, 6H), 3.19 (dd, J = 5.2, 4.4 Hz, 4H), 3.7 (dd, J = 5.2, 4.4 Hz, 4H), 3.80 (s, 2H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.92 (s, 1H).
- D-26
- 0 i~2r A O "r^VVrf 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.57 (s, 6H), 1.84 (s, 3H), 2.93 (s, 6H), 6.78 (dd, J = 8.1,2.0 Hz, 1H), 6.88-6.93 (m, 2H), 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 13.15 (s a, 1H). 1.59 464.4 B
- D-27
- \ P N'—^ /r~k T) N .. (_/N IJ V° C|/\An ^ H 'H-NMR (DMSO-d6) 5: 2.08 (s, 3H), 3-19(dd, J = 4.8, 4.8 Hz, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.76 (dd, J = 4.8, 4.8 Hz, 4H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1 H), 8.05 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1 H), 8.61 (d, J = 2.9 Hz, 1H).
- No.
- Estructura RMN(6) tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- D-28
- OH n4-wT h°-Vi cs V=^ T X v-o ci^^K 1.38 481.3 B
- D-29
- j ^=:Q OH N--NH ho-Yn ri Uv« h y=/ Jy J V-0 1.38 461.15 B
- D-30
- Ox , ^noLv, p IX 1H-NMR (DMSO-d6) 6: 1.57 (s, 6H), 1.85 (s, 3H), 2.903.07 (m, 3H), 4.23-4.61 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.64 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 13.24 (s a, 1H). 1.61 528.2 B
- D-31
- O'X NH Jj j[ y~- 0 n 'H-NMR (DMSO-d6) 6: 2.83 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 3.19 (dd, J = 4.8, 4.8 Hz, 4H), 3.76 (dd, J = 4.8, 4.6 Hz, 4H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.44 (s, 2H).
- D-32
- 0 O^j V-NH, ^nY"1 fi k'xtw"' r-i^ 'N - H 1.5 450.27 A
Tabla 63
- No.
- Estructura RMN(6) tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- D-33
- | HN—4. 0^| N-/ ^ 0 wrv W [ 'v™—1 r*} 1H-NMR (DMSO-d6) 6: 1.26 (s, 6H), 1.81 (s, 3H), 3.19 (d, J=4.0Hz, 2H), 3.293.36 (m, 4H), 3.75-3.79 (m, 4H), 7.02 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.69 (t, J=4.0Hz, 1H), 7.91 (s, 1H)
- No.
- Estructura RMN(5) tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- D-34
- _ A 0^^ N—NH o VyN N W Jl J v° 'H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.13-1.18 (m, 4H), 1.84 (s, 3H), 3.19 (dd, J=4.8, 4.8 Hz, 4H), 3.76 (dd, J = 4.8, 4.8 Hz, 4H), 7,02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J 8.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.62 (s, 1H).
- D-35
- 7—nh2 ^nY7) f\ N W jT XC y~o (1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.60 (s, 6H), 3.19 (dd, J = 5.2, 4.4 Hz, 4H), 3.76 (dd, J = 5.2, 4.4 Hz, 4H), 7.01 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 0.1 Hz, 2H), 7.83 (s, 1 H)
- D-36
- y~~m HzNYy^ f\ ° kJ'v'V^ >=^ II y~° c|A^n 1H-NMR DMSO-d6) 5 : 1.03 (m, 2H), 1.36 (m, 2H). 1.57 (s,6H), 1.84(s, 3H), 6.27 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.09 (s, 1H). 1.61 504.25 B
- D-37
- ^/-NH ^ <31 H 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.57 (s, 6H), 1.85 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 4.48 (s, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.10 (s, 1H). 1.87 465.2 B
Tabla 64
- No.
- Estructura RMN(5) tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- D-38
- y~m Ho^Y'ii fS vvvn W X Y. ^"° 1H-NMR (DMSO-d6) 5 : 1.57 (s, 6H), 1.77 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 2.67 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.45 (m, 2H), 4.49 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.29 (m, 4H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.09 (s, 1H). 1.68 479.2 B
- D-39
- ^ u V AL-nh OH \=/ X jC v-o 1H-NMR (DMSO-d6) 5 : 1.57 (s, 6H), 1.85 (s, 3H), 6.91 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 13.25 (s a, 1H). 2.04 513.2 B
- No.
- Estructura RMN(5) tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- D-40
- VVVn jf X ^~° 1H-NMR (DMSO-d6) 5 : 1.27 (s, 6H), 1.57 (s, 6H), 1.84 (s, 3H), 3.47 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.72 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 13.18 (s, 1H). 1.85 493.4 B
- D-41
- j HIM— o'X 7—f ^Nn o ysxsJ XXN>-0 rt 1H-NMR (DMSO-d6) 5 : 1.35 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.73 (s, 2N), 3.17-3.19 (m, 4H), 3.753.77 (m. 4H), 7.00 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.30 J=8.6Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.78 (s, 1H)
- D-42
- . i V H0v/0\ Xsava c,AA^° M H 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 0.78-0.90 (m, 4H), 1.58 (s, 6H), 1.86 (s, 3H), 3.59 (d, J = 5.58 Hz, 2H), 4.72 (t, J = 5.58 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.11 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 9.12 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.11 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 9.12, 3.04 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.58 (d, J = 3.04 Hz, 1H), 13.39 (s, 1H).
Tabla 65
- No.
- Estructura RMN(5) tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- D-43
- “nV. f \ VvVn X A X NA° n 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.57 (s, 6H), 1.85 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 7.31 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 11.29 (s, 1H). 1.73 478.2 B
- D-44
- AX ftt jj T" ^™.Q 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 0.22-0.25 (m, 2H), 0.470.51 (m, 2H), 1.05-1.10 (m, 1H), 1.56 (s, 6H), 1.84 (s, 3H), 2.95 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.09 (s, 1H). 1.84 490.3 B
- No.
- Estructura RMN(5) tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- D-45
- l_l y—NH YYY O X jl y~° C'^'N 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.57 (s, 6H), 1.81 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 2.77 (t, J=4.0Hz, 2H), 3.32 (dd, J=4.0,4.0Hz, 2H), 7.30-7.32 (m, 4H), 7.40 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.9 9 (t, J=4.0Hz, 1H), 8.13 (s, 1H)
- D-46
- j V=0 0 N—NH H VvN jf Y_ V"o 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.57 (s, 6H), 1.85 (s, 3H), 3.33-3.53 (m, 4H), 4.74 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.fi2 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.11 Hz, 2H), 7.93-7.95 (m, 3H), 8.10 (s, 1H), 8.51 (t, J = 8.11 Hz, 1H). 1.39 508.2 B
- D-47
- , y=0 owo jr-m ho^n:s^ W H' )=/ ii j y-u N 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.57 (s, 6H), 1.85 (s. 3H), 2.86 (q, J = 6.25 Hz, 2H), 3.30 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 9.12 Hz, 2H), 7.69 (t, J = 5.83 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 13.94, 8.36 Hz, 4H), 7.98 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.16 (s, 1H). 1.51 544.35 B
Tabla 66
- No.
- Estructura RMN(5) tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- D-48
- °\ ■ O O /—NH w .__/ H2fsrsyY <Y\ cXXjT-0 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.57 (s, 6H), 1.85 (s, 3H), 7.32 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.45 (s a, 2H), 7.83 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.6Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.11 (s, 1 H)
- D-49
- Y>- /—s 7—NH UvVn V=^ T 'Y Y~° 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.57 (s, 6H), 1.85 (s, 3H), 1.88-1.96 (m, 1H), 2.02-2.11 (m, 1H), 3.14 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.39 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 3.46 (dd, J = 9.9, 4.8 Hz, 1H), 4.42 (s, 1 H), 4.98 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.1 (s, 1 H), 13.07 (s, 1H). 1.71 506.2 B
- No.
- Estructura RMN(5) tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- D-50
- o, o— o"^| y—NH ^Nn o ^jf V V <■/ 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.62 (s, 6H), 3.19 (dd, J = 5.2, 4.4 Hz, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.76 (dd, J = 5.2, 4.4 Hz, 4H), 3.80 (s, 2H), 7.02 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.92 (s, 1H).
- D-51
- . >1^ 0 —NH OH ^Nr\ o n^yj Ol H 1 H-NMR (DMSO-d6) 5 : 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.62 (s, 6H), 3.19 (dd, J = 5.2, 4.4 Hz, 4H), 3.76 (dd, J = 5.2, 4.4 Hz, 4H), 3.93-3.99 (m, 1 H), 5.49 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.92 (s, 1H).
- D-52
- 1 -vg— 0'^’> "N—!\JH fs VylvN Y T >-o CI^S 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.55 (s, 6H), 3.20 (s a, 4H), 3.75 (s a, 4H), 3.90 (s, 3H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53-7.58 (m, 5H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H).
Tabla 67
- No.
- Estructura RMN(5) tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- D-53
- 1 j y-NH °'n*Vi <n> 1 i v° 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.57 (s, 6H), 1.85 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.30 (t, J = 4.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.10 (s, 1H). 2.14 492.25 B
- D-54
- Ou T |T ^—q H 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.56 (s, 6H), 3.20 (t, J = 4.56 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 4.58 Hz, 4H), 6.94-7.05 (m, 4H), 7.57 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 9.00 (s, 2H), 13.43 (s, 1H).
- D-55
- OH °T1 <^° JL JL ^~° H 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.52 (s, 6H), 3.12-3.21 (m, 6H), 3.36-3.41 (m, 2H), 3.753.78 (m, 4H), 4.61 (t, J=4.0Hz, 1H), 7. O2 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.44 (t, J=4.0Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.90 (dd,
- No.
- Estructura RMN(5) tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- J=4.0Hz, 8.6Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 8.63 (d, J=4.0Hz, 1H)
- D-56
- Vo7 0^ 'yl--NH P 11 C,-^N 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.64 (s, 6H), 3.19 (dd, J = 5.2, 4.4 Hz, 4H), 3.47 (s, 3H), 3.76 (dd, J = 5.2, 4.4 Hz, 4H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.92 (s, 1H).
- D-57
- U V PH >=/ j jr v\ q H 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.58 (s, 6H), 1.87 (s, 3H), 6.88-6.99 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 6.59 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 14.19, 8.62 Hz, 4H), 7.86 (dd, J = 8.62, 3.04 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.60 (d, J = 3.04 Hz, 1H), 9.61 (s, 1H), 13.46 (s, 1H).
Tabla 68
- No.
- Estructura RMN(5) tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- D-58
- /\ y—NH N W X X ^-° 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.57 (s, 6H), 1.80-1.85 (m, 4H), 1.98-2.02 (m, 1H), 2.19-2.28 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.11 (s, 1H).
- D-59
- j °^_ OwO y~NH ^Svn A H XvNvN X. X y~° 1 H-NMR (DMSO-d6) 5 : 1.18-1.21(m, 2H), 1.33-1.36 (m, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.85 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 7.31 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.27 (s, 1H)
- D-60
- i y~~HH °rh o vVV" W ITh 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.57 (s, 6H), 1.85 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H). 1.82 463.1 B
- No.
- Estructura RMN(5) tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- D-61
- VvVn V-7 jf T Vo 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.84 (s, 3H), 4.75-4.81 (m, 1H), 5.22 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.10 (s, 1H). 1.63 465.2 B
- D-62
- hq^Y'i // \\ q' N y=/ lj | ^—0 H 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.57 (s, 6H), 1.84 (s, 3H), 3.13-3.17 (m, 2H), 3.56-3.60 (m, 2H), 4.71 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 5.83 (s, 1 H), 6.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 (m, 4H), 7.89 (s, 1H), 8.10 (s, 1H). 1.42 480.25 B
Tabla 69
- No.
- Estructura RMN(5) tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- D-63
- , °y_ | *\~7 '/— °v'"rT] fy IT v° 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 0.89 (s, 4H), 1.57 (s, 6H), 1.84 (s, 3H), 3.26 (s, 3N), 3.53 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 7.21-7.62 (m, 8H), 7.79 (s, 1H), 8.07 (s, 1H). 2.12 505.2 B
- D-64
- r^Vl fVNH2 F UTvN \=/ T v° 01 H 'H-NMR (DMSO-d6) 5 : 1.47 (s, 6H), 1.74 (dd, J = 18.8, 9.1 Hz, 1H), 2.57-2.67 (m, 5H), 6.94 (s, 1 H), 6.98 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H).
- D-65
- 1 VT 0"'"'n'j y— NH \ fy Vvvn XIv° 2.19 548.42 A
- D-66
- /—O [ HN— 7-< rC0 T:Th CI^-N 1.71 551.39 A
- No.
- Estructura RMN(<5) tiempo de retention Masa (M+H) metodo
- D-67
- u_V H ULnvn )=? I || ^--Q H 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.15-1.19 (m, 2H), 1.21-7.27 (m, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.84 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 7.20 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.61 (s, 1H)
Tabla 70
- No.
- Estructura RMN(5) tiempo de retencion Masa (M+H) metodo
- D-68
- ,v NH n^yx „■ o jT ^ ° 1H-NMR (DMSO-d6) 5 : 1.57 (s, 6H), 1.60 (t, J = 3.8 Hz, 2H), 1.80 (t, J = 3.5 Hz, 2H), 1.84 (s, 3H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 13.23 (s a, 1H). 1.96 486.1 B
- D-69
- , °y__ r j "S—nh Ha~>T[| fS X X v-° «'^N 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.25-1.31 (m, 4H), 1.45-1.59 (m, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.631.68 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 2.05-2.12 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 7.32 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.10 (s, 1H)
- D-70
- _ A O X —NH svvn^n y^ XX ^~° 1H-NMR (DMSO-d6) 5 : 1.58 (s, 6H), 1.86 (s, 3H), 2.442.55 (m, 2H), 3.85 (t, J=5.3Hz, 2H), 4.24-4.27 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.85 (dd, J=3.0Hz, 8.6Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.59 (d, J=3.0Hz, 1H)
- D-71
- | nh2 HO-J^Xx yr~X° r 1 n N y=, l| y_Q U H 'H-NMR (DMSO-d6) 5 : 0.800.83 (m, 2H), 0.84-0.90 (m, 2H), 1.51 (s, 6H), 3.59 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.72 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.01 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.89 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H).
- No.
- Estructura RMN(<5) tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- D-72
- j OH N )==/ I 'J)—o u H 1H-NMR DMSO-d6) 5 : 0.780.91 (m, 4H), 1.29 (s, 6H), 3.58 (t, J = 5.58 Hz, 4H), 4.71 (q, J = 5.58 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.11 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 8.62 Hz, 3H), 7.85 (dd, J = 8.62, 2.53 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.53 Hz, 1H), 13.30 (s, 1H).
Tabla 71
- No.
- Estructura NMR(5) tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- D-73
- i °y~ O^j "y—NH UvVn IT y~° C,'A^'N 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.57 (s, 6H), 1.85 (s, 3H), 2.50 (s, 2H), 3.85 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 6.36 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.97 (s, 1 H), 8.11 (s, 1H).
- D-74
- 0 v / y~~ H v y~NH V-Vi O 0 n W jf y~° 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 0.82-0.88 (m, 2H), 0.93 (m, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.79 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 3.37 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.89 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.10 (s, 1H). 1.72 532.45 B
- D-75
- , ^__ 'N—nh aY^, /A Ji T A”0 ot H 2.1 455.25 A
- D-76
- __ f y—m fK <r\ kA/V^ \=/ TT'W 1.93 439.3 A
- D-77
- o A 7—NH 6^ ^ H 1.86 451.33 A
Tabla 72
- No.
- Estructura tiempo de retention Masa (M+H) metodo
- D-78
- j y—NH 0"^v-n y=/ IX Vo CI'V^N 2 435.34 A
- D-79
- HO. A 1 rJ~ A o VVVn W I r V“° CI^V-N 1.52 451.29 A
- D-80
- c 0, % -j-2r A /A N y=/ T T >-o 2.22 505.29 A
- D-81
- i V NH SVr“fv|H fS Q j\!|\j \——J 1 jf y~o a 1.58 514.29 A
- D-82
- ov a y—NH 1 A O /”vVvVn / ^ o ciANV° u H 1.55 492.33 A
Tabla 73
- No.
- Estructura tiempo de retencion Masa (M+H) metodo
- D-83
- Atr An O CI'A^N 1.81 479.3 A
No.
D-84
D-85
D-86
D-87
Estructura
tiempo de retention
Masa (M+H)
metodo
1.83
465.33
A
1.8
446.29
A
1.66
479.33
A
1.52
534.38
A
Tabla 74
- No.
- Estructura tiempo de retencion Masa (M+H) metodo
- D-88
- °\ N x 1 y—.. y— nh fX o TIh 1.75 460.33 A
- D-89
- A O V^Sr V V a 1 y—0 /NH AAn U H 1.46 478.33 A
- No.
- Estructura tiempo de retention Masa (M+H) metodo
- D-90
- \ \L O y—NH AN f~\ _\^7=J T Tv° 1.74 452.3 A
- D-91
- °v J_)" OH y—UH fS o VvNvN j| [ ^__.Q 1.56 437.29 A
- D-92
- O \ JJ . 1 r~~ h2n^> N-nh A. P 1 JL v° n 1.42 478.33 A
Tabla 75
- No.
- Estructura tiempo de retencion Masa (M+H) metodo
- D-93
- A yl--NH A 0 °vVvVN / nh aX^f 1 1.23 535.39 A
- D-94
- ox vJ A A—NH H A O T J0>° r1 1.45 494.31 A
- D-95
- \ o 0 A a y~ NH A~NH r\ O WVm W Y y y_o 1.72 543.34 A
- No.
- Estructura tiempo de retention Masa (M+H) metodo
- D-96
- vj_^“ —NH 0rCLVvP X C,XA° cr i 1.52 522.35 A
- D-97
- ox ! y— rrcl o 1 J N>~~o/ ri 1.91 455.25 A
Tabla 76
- No.
- Estructura RMN(<5) tiempo de retencion Masa (M+H) metodo
- D-98
- ■ °y_ Cl A)—NH a o T T Vo a'A"V''N 2.09 455.25 A
- D-99
- jV A^-nh A O oOaiVA H 1.74 506.37 A
- D-100
- A a-nh A O 1 1 i ^“° CT H 1.51 478.33 A
- D-101
- 1 C> i , ^ X y—nh n o ns/V/ N fvj V—7 xX 1.23 478.36 A
- No.
- Estructura RMN(<5) tiempo de retention Masa (M+H) metodo
- D-102
- / | HN-0 f \ 0 jC jC ° 11 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.51 (s. 6H), 3.18-3.21 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 3.753.73 (m, 4H), 7.-2 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.92 (dd, J=3.0Hz, 8.6Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.63 (d, J=3.0Hz, 1 H)
Tabla 77
- No.
- Estructura NMR(5) tiempo de retencion Masa (M+H) metodo
- D-103
- uV ^y—HH HOrrii f\ 1 kJvV" r** jj T Q H 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 0.66-0.68 (m, 2H), 0.840.86 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.57 (s, 6H). 1.84 (s, 3H), 4.66 (c, J = 6.1 Hz, 1H), 7.30 (c, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J 8.6 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.10 (s, 1H).
- D-104
- V-nh r°Y^ f \ 0>- T T T Vo OH cMn^ U H 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.57 (s, 6H), 1.85 (s, 3H), 1.92 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 4.23-4.25 (m, 2H), 4.68 (c, J = 5.07 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 5.58 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.12 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 9.12 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 10.65, 5.32 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 10.00 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 13.2 (s a, 1H). 1.68 493.15 B
- D-105
- i y~ nh xjVj (j T 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.24 (s, 1H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.84 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.77 (c, J = 6.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.08 (s, 1H). 1.19 478.3 B
- D-106
- n nL°>- 0 iVl fy vvvN [j 1 o CI-"^ N U H 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.85 (s, 3H), 3.11 (c, J = 7.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H). 1.96 477.25 B
- No.
- Estructura NMR(5) tiempo de retention Masa (M+H) metodo
- D-107
- i V 0'^'Sni 'v>—NH ^Vi (3 Jl i V° ci^^K 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.57 (s, 6H), 1.70-1.76 (m, 4H), 1.85 (s, 3H), 2.81-2.87 (m, 1H), 3.43-3.47 (m, 2H), 3.96-3.99 (m, 2H), 7.307.41 (m, 4H), 7.57-7.63 (m, 4H), 7.95 (s, 1H), 8.10 (s, 1H).
Tabla 78
- No.
- Estructura RMN(5) tiempo de retencion Masa (M+H) metodo
- D-108
- _ A l'TN'j N~NH kirl O vk-Y'i aXJ-'t0 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.57 (s, 6H), 1.85 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.55 (s a, 2H), 2.61-2.64 (m, 2H), 3.08 (s a, 2H), 6.26 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.94 (s, 1 H), 8.10 (s, 1H).
- D-109
- Ov \L ■ h y~m 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.57 (s, 6H), 1.82 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.82-1.91 (m, 5H), 3.20-3.22 (m, 2H), 4.02-4.06 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.91-7.95 (m, 2H), 8.11 (s, 1H).
- D-110
- <\/> 'y^~NH i ll \ / 0 VVVN T| r ^—q H 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.57 (s, 6H), 1.85 (s, 3H), 3.76 (d, J = 5.07 Hz, 2H), 4.75-4.77 (m, 4H), 5.20 (t, J = 10.00 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.11 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 9.12 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.11 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 13.25 (s a, 1H). 1.5 507.25 B
- D-111
- °'l ^/-NhT N y=J xX.^° 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.57 (s, 6H), 1.85 (s, 3H), 4.29-4.36 (m, 1H), 4.68 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.98 (dd, J = 8.4, 5.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.09 (s, 1H). 1.75 477.25 B
- No.
- Estructura RMN(5) tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- D-112
- "S— NH I X.h C\' ^ 'N 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.57 (s, 6H), 1.85 (s, 3H), 7.03 (d, J = 10.00 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 8.62, 4.31 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.89 (d, J = 10.00 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.03 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1H). 2 461.3 B
Tabla 79
- No.
- Estructura RMN(5) tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- D-113
- vNrp wvn jl J 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.46-1.48 (m, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.80-1.84 (m, 8H), 2.86-2.89 (m, 2H), 3.743.77 (m, 3H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.54 (d. J = 8.6 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.09 (s, 1H).
- D-114
- o , y_ o y—NH n'°'A^°Y^1i fi Jl JL )~0 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.57 (s, 6H), 1.85 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.87 (s, 2H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 13.18 (s a, 1H). 1.85 509.2 B
- D-115
- O J r y— nh P xX v° 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.57 (s, 6H), 1.84 (s, 3H), 4.59 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 5.32-5.38 (m, 1H), 6.88 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 13.11 (s a, 1H). 1.8 493.2 B
- D-116
- 0 ~~/~m H f~S cf n n y=/ II>-0 u H 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) 5 1.57 (s, 6H), 1.71 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 4.07 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 7.04 (d, J 8.5 Hz, 2H), 7.29-7.51 (m, 7H), 7.67 (d, J = 8.7, 2H), 7.71 (s, 4H), 7.84 (m, 2H),7.96 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.50 (m, 1 H), 13.21 (s a, 1H)
- No.
- Estructura RMN(5) tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- D-117
- | OH Llfl N O' ^ "if ^r'y-o ciA^n H 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 2.53-2.55 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 4.71 (s a, 1H), 6.36 (s a, 1H), 7.51-7.55 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.6 Hz, 1 H).
Tabla 80
- No.
- Estructura RMN(5) tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- D-118
- = y-NH \JyNvN >=/ Jj f o ci'A''h 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.84 (s, 3H), 4.75-4.81 (m, 1H), 5.22 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = B.1 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.10 (s, 1H). 1.63 465.2 B
- D-119
- ov O—NH H0'AV:Oj jf X y~° 1H-NMR(DMSO-d6) 5: 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.84 (s, 3H), 4.75-4.81 (m, 1H), 5.22 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.10 (s, 1H). 1.62 465.2 B
- D-120
- °v r y~NH N yo Y T y~o 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.00-1.02 (m, 2H), 1.141.16 (m, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.84 (s, 3H), 5.99 (s, 1H), 7.30-7.32 (m, 4H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.10 (s, 1H). 1.73 477.15 B
- C1-121
- , °y™ v / y-~m VvVn V=/ IX >~° n 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.47 (s, 6H), 1.57 (s, 6H), 1.84 (s, 3H), 5.07 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55-7.58 (m, 4H), 7.92 (s, 1 H), 8.09 (s, 1H). 1.72 479.25 B
- D-122
- i y~ O S—NH HO'^°Y0i fS ^\yr rO^'N “■ H 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.57 (s, 6H), 1.85 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 13.05 (s a, 1 H), 1.59 495.1 B
- No.
- Estructura RMN(<5) tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- 13.26 (s a, 1H),
Tabla 81
- No.
- Estructura RMN(<5) tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- D-123
- H V UvVn 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 0.87 (d, J = 9.1 Hz, 4H), 1.56 (s, 6H), 1.84 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.86 (s, 2H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J 8.1 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.07 (s, 1H). 1.23 504.3 B
- D-124
- .N ^4-NH VyVN /=/ Tj T ^—o ^ H 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.57 (s, 6H), 1.85 (s, 3H), 1.91 (t, J = 10.65 Hz, 1H), 2.09 (td, J = 3.04, 1.52 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.71 (d, J = 11.15 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 11.66 Hz, 1 H), 3.70 (t, J = 10.14 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 13.18 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.11 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.11 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.10 (s, 1H). 1.19 520.35 (M+) B
- D-125
- _ J_V 0 > y—NH 4n N f~y vVNvN ii r ^—o 1H-NMR(DMSO-d6) 5: 1.57 (s, 6H), 1.61 (s, 2H), 1.85 (s, 3H), 2.02-2.05 (m, 2H), 3.72-3.84 (m, 4H), 5.11 (s, 1 H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.10 (s, 1H).
- D-126
- ^ ■ N—nh /S^l f \ t \A^X n n w 1 Y v-o 1H-NMR(DMSO-d6) 5: 1.57 (s, 6H), 1.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.50 (d, J = 2.53 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.38-7.44 (m, 4H), 7.50 (d, J = 8.62 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.94 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.31 (s, 1H). 1.94 474.25 B
- D-127
- 1 F O^N 'v4—^ Y 1 / N Nv ^>==^ 1 ji y~o oi H 1H-NMR (CDCI3) 5: 1.42 (d, J = 2.03 Hz, 6H), 2.302.36 (s a, 2H), 3.87 (t, J = 5.32 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 2.53 Hz, 2H), 4.59 (d, J = 47.65 Hz, 2H), 6.07 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.11 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 8.62, 2.54 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.11 Hz, 2), 7.91 (s, 1H), 8.41 (d, J =
- No.
- Estructura RMN(<5) tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- 2.54 Hz, 1 H), 12.60 (s, 1H).
Tabla 82
- No.
- Estructura RMN(5) tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- D-128
- , °^_ y-m N yj Jf jT y~o 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.58 (s, 6H), 1.87 (s, 3H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz. 1H), 7.79-7.87 (m, 5H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 6.1 Hz, 2H). 1.15 499.25 B
- D-129
- . y y—nh HOv^ ril <7 n fsl N W/ XX ^~° ci>"h 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 0.78-0.91 (m, 4H), 1.60 (s, 6H), 1.80 (s, 3H), 3.59 (d, J = 5.58 Hz, 2H), 4.72 (t, J = 5.58 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.11 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.11 Hz, 2H), 8.05 (s, 1 H), 8.26 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 13.53 (s, 1H).
- D-130
- -N -J V L^r'ii y^yn. n y/ jT 'Y N)~o 1H-HMR (DMSO-d6) 5: 1.57 (s, 6H), 1.85 (s, 3H), 2.74 (s a, 2H), 3.37 (s a, 3H), 3.80 (s a, 2H), 6.31 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.68 (d, J = &.8 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.11 (s, 1H). 1.21 502.5 B
- D-131
- h2n. v. / y 2 y~NH /N*~4 y^y-N^-N y==/ 1 T 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.58 (s, 6H), 1.75-1.77 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 2.09-2.12 (m, 1H), 2.26-2.29 (m, 1H), 2.55-2.58 (m, 3H), 6.17 (s, 1H), 7.44-7.48 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.77-7.79 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.51 (s, 1H). 1.19 517.35 B
- D-132
- o ^ >ur SVi ri OH w yo>* nr N - H 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.61 (s, 6H), 1.81 (s, 3H), 6.91 (dd, J = 7.60, 7.60 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.11 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.60, 8.11 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.63-7.72 (m, 4H), 8.08 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.98 (s, 2H), 9.61 (s, 1H), 13.59 (s, 1H).
- No.
- Estructura RMN(<5) tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- D-133
- vvvn V7 jf jT y~o 1H-NMR(DMSO-d6) 5: 1.33 (s, 6H), 2.50 (s, 2H), 3.69 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.2574.264 (m, 2H), 4.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.98 (s, 2H).
- D-134
- 0 1 y_ 0 X X*—1SIH P"~i r H X N VVNyN W XX x>-° C-^'N 1H-NMR (CDCl3) 5: 1.82 (s, 6H), 2.07 (s, 3H), 2.402.50 (s a, 2H), 3.92 (t, J = 5.32 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 2.53 Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.11 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.11 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.72 (s, 2H).
- D-135
- 0, i V- nJ / y X y—nh kAy Ny N f=^ 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.54 (s, 1H), 1.57 (s, 6H), 1.73-1.80 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 2.10-2.33 (m, 2H), 2.60 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.91 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 13.28 (s a, 1H). 1.27 516.9 B
- D-136
- __ N^jrjl X----NH i^Jl N N y=J | T y~o C,-^N 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.57 (s, 6H), 1.85 (s, 3H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.98-8.06 (m, 5H), 8.11 (s, 1 H), 8.79 (d, J = 5.6 Hz, 2H). 1.29 498.2 B
- D-137
- i V CK.N .1 x~ Ax o H WxJX (\T M \==/ v' —\ / j jj V)--Q C-^-N 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.57 (s, 6H), 1.84 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 6.51 (d, J=9.1Hz, 1H), 7.24 (d, J=9.1Hz, 2H), 7.36 (d, J=9.1Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.90 (dd, J=2.5,9.1Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.5Hz, 1H), 1.62 528.25 B
- No.
- Estructura RMN(5) tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- D-138
- I 0 O^N | >“ T | XI y~° H 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.58 (s, 6H), 1.86 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 6.51 (d, J=9.1Hz. 1H), 7.41 (d, J=9.1Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.69-7.73 (m, 3H), 7.90 (dd,J=2.5, 9.1Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.46 (d, J=2.5Hz, 1H) 1.46 529.25 B
- D-139
- o, o— 0^\ J i^-7 9 ] y—nh O* C!^x H 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.66 (s, 6H), 2.50 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.85 (t, J=5.3Hz, 2H), 4.257-4.264 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 7.55-7.66 (m, 5H). 7.93 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H).
- D-140
- \ Q N— i )s- <^XjI 'S-inh rYVo^/' ciAAn ° 1.47 547.25 B
- D-141
- i v 9>| S~Nh Vvnvn w XX 1C y~° n 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.58 (s, 6H), 2.16 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.50 (s, 2H), 3.85 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.257-4.263 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1H). 8.11 (s, 1 H), 8.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H).
- D-142
- 0V CN o^n -j y^ U 'i y—nh /“A, ! I! ( N y=J j |T ^„Q C'^'N . 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.61 (s, 6H), 2.50-2.53 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.85 (t, J=5.3Hz, 2H), 4.26 (d. J=2.5Hz, 2H), 6.37 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.56 (d. J=8.1Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.90 (dd, J=2.8, 8.8Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.62 (d, J=2.8Hz. 1H), 8.63 (s, 1H)
- No.
- Estructura RMN(5) tiempo de retention Masa (M+H) metodo
- D-143
- 0 OH z7 9 ] y—NH /r~% X n N W XL X v^_o 1.78 520.45 B
- D-144
- Ov OH 0 ^ y—NIH x 11 \ N ^A^.n N )=^ XLXLX0 Cl-^^ N rt 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.66 (s, 6H), 2.50 (s, 2H), 3.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.98 (cd, J = 6.6, 5.1 Hz, 1H), 4.257-4.263 (m, 2H), 5.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 7.55-7.66 (m, 5H), 7.94 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H).
- D-145
- 0 0 X ^ i VOl >- XX^n N yJ 1 jj '4)—Q 1.78 544.3 B
- D-146
- OL^. H_V- T | j —NH ° l^v^i fi 1.8 558.2 B
- D-147
- 0 0, vj y- ^ JL ^--NH 'XXX>f'J N y=J l X >-° . H 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.58 (s, 6H), 1.75-1.77 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 2.05-2.09 (m, 3H), 2.61 (s, 1H), 3.603.69 (m, 2H), 4.13-4.18 (m, 2H), 6.28 (s. 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56-7.68 (m, 4H), 7.83-7.84 (m, 1H), 7.96-7.98 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.57 (s, 1H). 1.6 545.25 B
- No.
- Estructura NMR(5) tiempo de retendon Masa (M+H) metodo
- D-148
- H 9s,__ T T | / nh ° Tl "oT ■ L;yA^n n )=/ H 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.58 (s, 6H). 1.63-1.65 (m, 1H), 1.83 (s. 3H), 1.86 (s, 3H), 1.92-1.94 (m, 1H), 2.06-2.11 (m, 1H), 2.532.55 (m, 3H), 3.86 (s, 1H), 6.19 (s, 1 H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.83-7.85 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.58 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 13.32 (s a, 1H). 1.63 559.25 B
- D-149
- V7 ^J—nhT^ rC ° VY-^-^N >=/ | |[ 'J)--Q H 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 0.95-1.04 (m, 4H), 1.57 (s, 6H), 1.85 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 7.28-7.43 (m, 6H), 7.58 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 13.19 (s, 1H).
- D-150
- A u V f | A-nh WyN W jC jC v-° ci WH n 1.16 506.95 B
- D-151
- O, \L 0 A-nh ■^°y^ ri VyNyN 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.57 (s, 6H), 1.84 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 4.88 (s, 2H), 6,98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.09 (s, 1H). 1.77 493.1 B
- D-152
- e> \L s—~7 Y—NH A... o \xxy H 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 0.99-1.03 (m, 2H), 1.131.17 (m, 2H), 1.58 (s, 8H), 1.86 (s, 4H), 6.00 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H). 7.99 (s, 7H), 8.20 (s, 1H), 8.58 (d. J = 2.5 Hz, 1H). 13.36 (s a, 1H). 1.55 478.2 B
- No.
- Estructura RMN(5) tiempo de retention Masa (M+H) metodo
- D-153
- yVi J-V 0 W klvNvN WN X 1 Vo 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.42-1.53 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.78-1.88 (m, 8H), 2.88 (t, J = 11.15 Hz, 2H), 3.71-3.80 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 8.62, 2.28 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.28 Hz, 1H).
- D-154
- ° <fX X IT y-° 1H-NMR (CDCl3) 5: 1.75 (s, 6H), 2.04 (s, 3H). 3.93 (s, 3H), 7.38 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.527.54 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 11.15. 5.58 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.11 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.53 Hz, 1H), 13.0 (s a, 1H). 1.59 502.35 B
- D-155
- | V HN X V—NH JC jC v° H 1.14 503.35 B
Como un compuesto de la presente invention, un compuesto mostrado abajo tambien puede ser sintetizado de acuerdo con el ejemplo anterior.
5
* Compuesto no comprendido en la definicion de las reivindicaciones
* Compuesto no comprendido en la definicion de las reivindicaciones
* Compuesto no comprendido en la definicion de las reivindicaciones
Ademas, como un compuesto de la presente invencion, un compuesto mostrado abajo tambien puede ser sintetizado.
5 En donde X es -O-.
1
En donde R incluye sustituyentes mostrados abajo.
O
OH
En donde Y incluye sustituyentes mostrados abajo.
5
O
H^O
O
nu
O
OH
O
O,M+O-
OH
O„
O
O
N O H
OH
NH
O
O
NH
2
O
^NH
Particularmente, se prefieren los compuestos mostrados a continuacion
NH
O
So
SO
O
OH
NH
en donde R1 incluye los sustituyentes ejemplificados arriba
5
en donde Y incluye los sustituyentes ejemplificados arriba.
Metodo de evaluacion de un activador de protema cinasa activada por AMP (AMPK).
Ejemplo de prueba 1
10 A una solucion reguladora de pH que consistfa en solucion reguladora de pH de 50 mM de HEPES-NaOH (pH 7.0), se le anadieron 100 mM-NaCl, 10 mM de cloruro de magnesio, 0.1% de albumina de suero bovino, 0.2 mM de ortovanadato de sodio (V), 1 mM de acido etilen glicol-bis(eter 2-aminoetflico)-N,N,N’,N’-tetraacetico (EGTA), 5 mM de P-glicerofosfato disodico y 2 mM de ditiotreitol, una enzima AMPK a1p1y1 humana (fabricada por Carna Biosciences, Inc.) en una cantidad para dar una velocidad de conversion de aproximadamente 10% mediante reaccion durante 2
15 horas, y un compuesto disuelto en DMSO se anadio a la misma para de esta manera tener una concentracion de DMSO de 1%. El lfquido obtenido se dejo reposar durante 10 minutos.
5
10
15
20
25
30
35
40
Al Ifquido, se le anadio una solucion de substrato que consistia en una solucion reguladora de pH de 50 mM de HEPES- NaOH (pH 7.0), 100 mM de NaCl, 10 mM de cloruro de magnesio, 0.1% de albumina de suero bovino, 0.2 mM de ortovanadato de sodio (V), 1 mM de acido etilen glicol-bis(eter 2-aminoetflico)-N,N,N',N'-tetraacetico (EGTA), 5 mM de P-glicerofosfato disodico, 2 mM de ditiotreitol, 0.4 mM de ATP y 3 pM de FL-peptido 7 (fabricado por Caliper Life Sciences, Inc.) en una cantidad igual (10 pl en total). El lfquido obtenido se dejo reaccionar a 25°C durante 2 horas, y despues se anadio al mismo 10 pl de EDTA 20 mM para detener la reaccion.
Para detectar substratos fluorescentes fosforilados, el lfquido de reaccion se aplico a un dispositivo de medicion, LabChip EZ Reader II fabricado por Caliper Life Science, Inc., para detectar la fluorescencia usando diferencias en movilidad debido a diferencias en carga. Las condiciones de ajuste para el dispositivo fueron presion, -1.5 PSI; voltaje corriente arriba, -2250 V; voltaje corriente abajo, -400 V; tiempo de inmersion de regulador de pH de muestra posterior, 40 segundos; retraso final, 120 segundos; y orden pico, producto primero.
Una velocidad de conversion se calculo a partir de las alturas de pico del substrato resultante y producto. La velocidad de conversion cuando no contema un compuesto se uso como un control, y una curva dependiente de concentracion se hizo al graficar la velocidad de incremento en actividad al control a cada concentracion de un compuesto. La concentracion de compuesto que mostraba 150% en relacion con el control (100%) se uso como el valor EC 150, y la velocidad maxima de incremento en actividad dentro del intervalo de medicion se uso como Emax.
Los resultados del ejemplo de prueba 1 se muestran a continuacion.
Compuesto A-1: EC150 = 4.5nM, Emax = 383%
Compuesto A-2: EC150 = 7nM, Emax = 408%
Compuesto B-2: EC150 = 3.6nM, Emax = 399%
Compuesto B-3: EC150 = 23nM, Emax = 313%
Compuesto B-5: EC150 = 4700nM, Emax = 176%
Compuesto B-7: EC150 = 5100nM, Emax = 246%
Compuesto B-10: EC150 = 280nM, Emax = 290%
Compuesto B-13: EC150 = 76nM, Emax = 311%
Compuesto B-22: EC150 = 13nM, Emax = 339%
Compuesto B-32: EC150 = 70nM, Emax = 301%
Compuesto B-40: EC150 = 110nM, Emax = 297%
Compuesto B-63: EC150 = 100nM, Emax = 321%
Compuesto B-81: EC150 = 25nM, Emax = 283%
Compuesto B-101: EC150 = 120nM, Emax = 269%
Compuesto B-104: EC150 = 190nM, Emax = 267%
Compuesto B-107: EC150 = 250nM, Emax = 249%
Compuesto B-108: EC150 = 27nM, Emax = 340%
Compuesto B-109: EC150 = 140nM, Emax = 315%
Compuesto B-110: EC150 = 160nM, Emax = 288%
Compuesto B-113: EC150 = 13nM, Emax = 316%
Compuesto B-117: EC150 = 370nM, Emax = 243%
Compuesto B-119: EC150 = 220nM, Emax = 265%
Compuesto B-121: EC150 = 97nM, Emax = 278%
Compuesto B-126: EC150 = 180nM, Emax = 262%
Compuesto B-131: EC150 = 44nM, Emax = 298%
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Compuesto B-133: EC150 = 360nM, Emax = 234% Compuesto B-136: EC150 = 27nM, Emax = 333% Compuesto B-137: EC150 = 25nM, Emax = 301% Compuesto B-141: EC150 = 61nM, Emax = 319% Compuesto C-1: EC150 = 66nM, Emax = 295% Compuesto C-4: EC150 = 0.42nM, Emax = 355% Compuesto C-9: EC150 = 33nM, Emax = 322% Compuesto C-11: EC150 = 7.4nM, Emax = 356% Compuesto C-12: EC150 = 140nM, Emax = 256% Compuesto C-21: EC150 = 36nM, Emax = 338% Compuesto C-24: EC150 = 17nM, Emax = 237% Compuesto C-29: EC150 = 8.3nM, Emax = 349% Compuesto C-32: EC150 = 68nM, Emax = 253% Compuesto C-33: EC150 = 52nM, Emax = 329% Compuesto C-37: EC150 = 1.3nM, Emax = 349% Compuesto C-39: EC150 = 35nM, Emax = 279% Compuesto C-63: EC150 = 16nM, Emax = 331% Compuesto C-70: EC150 = 4.2nM, Emax = 335% Compuesto C-88: EC150 = 120nM, Emax = 298% Compuesto C-89: EC150 = 470nM, Emax = 242% Compuesto C-94: EC150 = 12nM, Emax = 352% Compuesto C-95: EC150 = 17nM, Emax = 309% Compuesto C-96: EC150 = 99nM, Emax = 326% Compuesto C-98: EC150 = 1700nM, Emax = 165% Compuesto C-99: EC150 = 170nM, Emax = 205% Compuesto C-100: EC150 = 590nM, Emax = 212% Compuesto C-106: EC150 = 690nM, Emax = 278% Compuesto C-107: EC150 = 300nM, Emax = 232% Compuesto C-118: EC150 = 2.1nM, Emax = 334% Compuesto C-119: EC150 = 130nM, Emax = 237% Compuesto D-1: EC150 = 430nM, Emax = 182% Compuesto D-2: EC150 = 220nM, Emax = 255% Compuesto D-3: EC150 = 220nM, Emax = 192% Compuesto D-4: EC150 = 70nM, Emax = 207% Compuesto D-7: EC150 = 1600nM, Emax = 285% Compuesto D-8: EC150 = 39nM, Emax = 244% Compuesto D-9: EC150 = 380nM, Emax = 186%
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Compuesto D-16: EC150 = 8.5nM, Emax = 280%
Compuesto D-17: EC150 = 11nM, Emax = 282%
Compuesto D-18: EC150 = 21nM, Emax = 325%
Compuesto D-21: EC150 = 41nM, Emax = 351%
Compuesto D-24: EC150 = 140nM, Emax = 198%
Compuesto D-25: EC150 = 31nM, Emax = 225%
Compuesto D-26: EC150 = 82nM, Emax = 282%
Compuesto D-31: EC150 = 19nM, Emax = 314%
Compuesto D-33: EC150 = 52nM, Emax = 220%
Compuesto D-39: EC150 = 0.6nM, Emax = 310%
Compuesto D-41: EC150 = 8300nM, Emax = 159%
Compuesto D-42: EC150 = 260nM, Emax = 187%
Compuesto D-43: EC150 = 8.4nM, Emax = 270%
Compuesto D-49: EC150 = 3.5nM, Emax = 263%
Compuesto D-50: EC150 = 11nM, Emax = 225%
Compuesto D-52: EC150 = 2800nM, Emax = 169%
Compuesto D-54: EC150 = 110nM, Emax = 252%
Compuesto D-55: EC150 = 2700nM, Emax = 177%
Compuesto D-56: EC150 = 68nM, Emax = 211%
Compuesto D-58: EC150 = 66nM, Emax = 224%
Compuesto D-62: EC150 = 80nM, Emax = 267%
Compuesto D-65: EC150 = 42nM, Emax = 252%
Compuesto D-70: EC150 = 180nM, Emax = 214%
Compuesto D-71: EC150 = 860nM, Emax = 174%
Compuesto D-72: EC150 = 220nM, Emax = 192%
Compuesto D-73: EC150 = 17nM, Emax = 254%
Compuesto D-102: EC150 = 4300nM, Emax = 172%
Compuesto D-103: EC150 = 110nM, Emax = 238%
Compuesto D-107: EC150 = 26nM, Emax = 249%
Compuesto D-108: EC150 = 3.3nM, Emax = 301%
Compuesto D-109: EC150 = 18nM, Emax = 270%
Compuesto D-110: EC150 = 270nM, Emax = 220%
Compuesto D-111: EC150 = 150nM, Emax = 238%
Metodo de preparacion de AMPK humana a2B2v1
Las moleculas de ADNc de longitud completa de AMPK p2 humana (NM_005399.3) y AMPK a2 humana (NM_006252.3) se insertaron en el MCS1 y MCS2 del vector pETDuet-1 para preparar un plasmido de expresion de
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AMPK p2 humana y AMPK a2 humana (6x marcador His en el extremo 5'). El plasmido se co-transfecto con un plasmido de expresion, en el cual el ADNc de longitud completa de AMPK y1 humana (NM_002733.3) habfa sido insertado en pET28b(+), en BL21 CodonPlus (DE3)-RIL para obtener una cepa de expresion. La cepa de expresion se cultivo en medio TB, seguida por induccion con 0.5 mM de IPTG, y se cultivo a 25°C durante 3 horas y luego se cosecho. Despues de la ultrasonicacion, el sobrenadante se recogio y se aplico una columna Histrap (GE) y columna RESOUECE Q 6 ml (GE) para preparar 12.5 mg de muestra purificada que contenfa tres tipos de subunidad de 1.8 L de caldo.
Metodo de preparacion de CaMKK2 humana usada para impartir actividad a AMPK
Un vector de expresion, en el cual el ADNc de longitud completa de CAMKK p humana (NM_172226.1) habfa sido insertado en pGEX-6P-3, fue transfectado en BL21 Star (DE3). La cepa de expresion se cultivo en medio TB, seguida por induccion con 0.5 mM de IPTG, y se cultivo a 25°C durante 3 horas y luego se cosecho. Despues de la ultrasonicacion, el sobrenadante se recogio y se aplico a una columna GSTrap FF (GE) para preparar 14 mg de CAMKK p fusionada a GST a partir de 720 ml de caldo.
Metodo de evaluacion de un activador para protefna cinasa activada por AMP (AMPK)
Ejemplo de prueba 2
AMPK a2p2y1 humana preparada en Escherichia coli no fue fosforilada y no exhibio actividad. Asf, un tratamiento de fosforilacion se llevo a cabo como pre-tratamiento.
AMPK a2p2y1 humana en una cantidad para dar una velocidad de conversion de aproximadamente 10% por reaccion durante 2 horas, y CaMKK2 en una cantidad capaz de impartir suficientemente actividad a AMPK durante una hora se mezclaron en una solucion reguladora de pH que consistfa en una solucion reguladora de pH de 50 mM de HEPES- NaOH (pH 7.0), 100 mM de NaCl, 5 mM de cloruro de magnesio, 0.1% de albumina de suero bovino, 0.2 mM de ortovanadato (V) de sodio, 1 mM de acido etilenglicol bis (eter 2-aminoetflico)-N,N,N',N'-tetraacetico (EGTA), 5 mM de p-glicerofosfato disodico, 1 mM de ditiotreitol y 0.2 mM de ATP, y el lfquido obtenido se dejo reposar a 25°C durante 1 a 1.5 horas para fosforilar suficientemente AMPK.
Despues de eso, el lfquido de enzima, el cual habfa sido sometido a tratamiento de fosforilacion, un compuesto disuelto en DMSO se anadio para obtener una concentracion de DMSO de 1%. El lfquido obtenido se dejo reposar durante 10 minutos.
Al lfquido, una solucion de substrato que consistfa en una solucion reguladora de pH de 50 mM de HEPES-NaOH (pH 7.0), 100 mM de NaCl, 10 mM de cloruro de magnesio, 0.1% de albumina de suero bovino, 0.2 mM de ortovanadato de sodio (V), 1 mM de acido etilenglicol-bis (eter 2-aminoetflico)-N,N,N',N'-tetraacetico (EGTA), 5 mM de p-glicerofosfato disodico, 2 mM de ditiotreitol, 0.4 mM de ATP y 3 |jM de FL-peptido 7 (fabricado por Caliper Life Sciences, Inc.) se anadio en cantidad igual (10 jl en total). El lfquido obtenido se dejo reaccionar a 25°C durante 2 horas, y se anadieron despues al mismo 10 jl de eDtA 20 mM para detener la reaccion.
Para detectar los substratos fluorescentes fosforilados, el lfquido de reaccion se aplico a un dispositivo de medicion, LabChip EZ Reader II fabricado por Caliper Life Science, Inc., para detectar la fluorescencia usando diferencias en movilidad debido a diferencias en carga. Las condiciones de ajuste para el dispositivo fueron presion, -1.5 PSI; voltaje corriente arriba, -2250 V; voltaje corriente abajo, -400 V; tiempo de inmersion post-regulador de pH de muestra, 40 segundos, retraso final, 120 segundos; y orden pico, producto primero.
Una velocidad de conversion se calculo a partir de las alturas pico del substrato y producto resultantes. La velocidad de conversion cuando no contenfa un compuesto se uso como un control, y una curva dependiente de concentracion se hizo al graficar la velocidad de incremento en actividad al control a cada concentracion de un compuesto. La concentracion de compuesto que mostraba 150% en relacion con el control (100%) se uso como el valor EC 150, y la velocidad maxima de incremento de actividad dentro del intervalo de medicion se uso como Emax.
Los resultados del ejemplo de prueba 2 se muestran a continuacion.
Compuesto A-1: EC150 = 130nM, Emax = 394%
Compuesto A-2: EC150 = 74nM, Emax = 406%
Compuesto B-101: EC150 = 1300nM, Emax = 212%
Compuesto B-108: EC150 = 410nM, Emax = 341%
Compuesto B-119: EC150 = 240nM, Emax = 242%
Compuesto C-4: EC150 = 4.3nM, Emax = 292%
Compuesto C-12: EC150 = 130nM, Emax = 293%
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Compuesto C-106: EC150 = 580nM, Emax = 290%
Compuesto D-49: EC150 = 54nM, Emax = 420%
Como se puede ver de los ejemplos de prueba anteriores, los compuestos de la presente invencion tienen un excelente efecto activador tanto en un tnmero de AMPK a1 como un tnmero de AMPK a2.
La utilidad como un medicamento puede examinarse mediante las siguientes pruebas, etc.
Prueba MBI fluorescente de CYP3A4
La prueba MBI fluorescente de CYP3A4 es una prueba para investigar el incremento de la inhibicion de CYP3A4 de un compuesto mediante reaccion de metabolismo, y la prueba se llevo a cabo usando, como enzima CYP3A4 expresada en Escherichia coli y empleando, como un mdice, una reaccion en la cual 7-benciloxitrifluorometilcumarina (7-BFC) se desbencila por la enzima CYP3A4 para producir un metabolito, 7-hidroxitrifluorometilcumarina (HFC) que emite luz fluorescente.
Las condiciones de reaccion fueron las siguientes: substrato, 5.6 pmol/L de 7-BFC; tiempo de pre-reaccion, 0 o 30 minutos; tiempo de reaccion, 15 minutos; temperatura de reaccion, 25°C (temperatura ambiente); contenido de CYP3A4 (enzima expresada en Escherichia coli), en pre-reaccion 62.5 pmol/mL, en reaccion 6.25 pmol/mL (una dilucion de 10 veces); concentracion de farmaco de prueba, 0.625, 1.25, 2.5, 5, 10, 20 pmol/L (seis puntos).
Una enzima en un regulador de pH K-Pi (pH 7.4) y una solucion de farmaco de prueba como una solucion de pre- reaccion se anadieron a una placa de 96 pocillos a la composicion de la pre-reaccion, una parte de esta se transfirio a otra placa de 96 pocillos de tal manera que fuera diluida 1/10 con un substrato y un regulador de pH K-Pi, NADPH como un co-factor se anadio para iniciar una reaccion como un mdice (sin preincubacion) y, despues de un tiempo predeterminado de una reaccion, se anadio acetonitrilo/0.5 mol/L Tris (trishidroxiaminometano) = 4/1 para detener la reaccion. Ademas, se anadio NADPH a una solucion de preincubacion restante para iniciar una pre-incubacion (con preincubacion) y, despues de un tiempo predeterminado de una preincubacion, una parte se transfirio a otra placa de tal manera que se diluyera 1/10 con un substrato y un regulador de pH K-Pi para iniciar una reaccion como un mdice. Despues de un tiempo predeterminado de una reaccion, se anadio acetonitrilo, 0.5 mol/L de Tris (trishidroxiaminometano) = 4/1 para detener la reaccion. Para la placa en la cual cada reaccion de mdice se habfa llevado a cabo, un valor fluorescente de 7-HFC que es un metabolito se midio con un lector de placa fluorescente. (Ex = 420 nm, Em = 535 nm).
La adicion de solo DMSO que es un solvente que disuelve un farmaco a un sistema de reaccion se adopto como un control (100%), la actividad restante (%) se calculo a cada concentracion de un farmaco de prueba anadido como la solucion, y la IC50 se calculo mediante presuncion inversa por un modelo logfstico usando una concentracion y una velocidad de inhibicion. Cuando una diferencia entre valores IC50 es 5 pM o mas, esto se definio como (+) y, cuando la diferencia es 3 pM o menos, esto se definio como (-).
Prueba de inhibicion de CYP
Usando microsoma hepatico humano agrupado disponible comercialmente, y empleando, como marcadores, 7- etoxirresorufina O-destilacion (CYP1A2), tolbutamida metil-hidroxilacion (CYP2C9), mefenitoina 4'-hidroxilacion (CYP2C19), dextrometorfan O-desmetilacion (CYP2D6), y terfenedina hidroxilacion (CYP3A4) como reacciones de metabolismo de substrato tfpicas de cinco formas de enzima CYP humanas principales (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4), se evaluo un grado inhibidor de cada cantidad de produccion de metabolito por un compuesto de prueba.
Las condiciones de reaccion fueron las siguientes: substrato, 0.5 pmol/L de etoxirresorufina (CYP1A2), 100 pmol/L de tolbutamida (CYP2C9), 50 pmol/L de S-mefenitoma (CYP2C19), 5 pmol/L de dextrometorfano (CYP2D6), 1 pmol/L de terfenedina (CYP3A4); tiempo de reaccion, 15 minutos; temperatura de reaccion, 37°C; enzima, microsoma hepatico humano agrupado 0.2 mg de protema/mL; concentracion de farmaco de prueba, 1, 5, 10, 20 pmol/L /cuatro puntos).
Cada cinco tipos de substratos, microsoma hepatico humano o un farmaco de prueba en 50 mM de regulador de pH Hepes como una solucion de reaccion se anadieron a una placa de 96 pocillos en la composicion como la descrita arriba, NADPH, como un cofactor se anadio para iniciar reacciones de metabolismo como marcadores y, despues de la incubacion a 37°C durante 15 minutos, se anadio una solucion de metanol/acetonitrilo = 1/1 (v/v) para detener la reaccion. Despues de la centrifugacion a 3,000 rpm durante 15 minutos, resorufina (metabolito de CYP1A2) en el sobrenadante se cuantifico mediante un contador de varias marcas fluorescentes e hidroxido de tributamida (metabolito de CYP2C9), 4'-hidroxido de mefenitoma (metabolito CYP2C19), dextrometorfano (metabolito CYP2D6) y alcohol de terfenadina (metabolito de CYP3A4) se cuantificaron por LC/MS/Ms.
La adicion de solo DMSO que era un solvente que disolvfa un farmaco a un sistema de reaccion se adopto como un control (100%), actividad restante (%) se calculo a cada concentracion de un farmaco de prueba anadido como la solucion e IC50 se calculo mediante presuncion inversa por un modelo logfstico usando una concentracion y una
velocidad de inhibicion.
Prueba FAT
Cada 20 pL de Salmonella typhimurium almacenada por congelacion (cepa TA98 y TA100) se inoculo en 10 mL de medio nutriente lfquido (2.5% de caldo nutriente Oxoid No. 2), y los cultivos se incubaron a 37°C bajo agitacion durante 5 10 horas. 9 mL del cultivo de TA98 se centrifugaron (2000 x g, 10 minutos) para remover medio, y las bacterias se
suspendieron en 9 mL de regulador de pH Micro F (K2HPO4: 3.5 g/L, KH2PO4: 1 g/L, (NH4)2SO4: 1 g/L, citrato trisodico dihidratado: 0.25 g/L, MgSO4 7H2O: 0.1 g/L), y la suspension se anadio a 110 mL de medio Exposure (regulador de pH Micro F que contema biotina: 8 pg/mL, histidina: 0.2 pg/mL, glucosa: 8 mg/mL). Se anadieron 3.16 mL de un cultivo de TA100 a 120 mL de medio Exposure para preparar la solucion bacteriana de prueba. Se mezclaron 588 pL de la 10 solucion bacteriana de prueba (o solucion mixta de 498 pL de la solucion bacteriana de prueba y 90 pL de la mezcla S9 en caso de que un sistema de activacion metabolico se usara) con cada 12 pL de la siguiente solucion: solucion de DMSO de la sustancia de prueba (ocho niveles de dosis a partir de dosis maxima 50 mg/mL a una relacion de 2 veces); DMSO como control negativo; 50 pg/mL de solucion de DMSO de 4-nitroquinolina-1-oxido como control positivo para TA98 sin sistema de activacion metabolica; 0.25 pg/mL de solucion de DMSO de 2-(2-furil)-3-(5-nitro-2-furil)acrilamida 15 como control positivo para TA100 sin sistema de activacion metabolica; 40 pg/mL de solucion en DMSO de 2-
aminoantraceno como control positivo para TA98 con sistema de activacion metabolica; o 20 pg/mL de solucion DMSO de 2-aminoantraceno como control positivo para TA100 con sistema de activacion metabolica. 12 pL de la solucion y 588 pL de la solucion bacteriana de prueba (una solucion mixta de 498 pl de la solucion bacteriana de prueba y 90 pL de mezcla S9 con condicion de activacion metabolica) se mezclaron e incubaron a 37°C bajo agitacion durante 90 20 minutos. 460 pL de la solucion bacteriana expuesta a la sustancia de prueba se mezclaron con 2300 pL de medio
indicador (regulador de pH Micro F que contema biotina: 8 pg/mL, histidina: 0.2 pg/mL, glucosa: 8 mg/mL, purpura crisol bromo: 37.5 pg/mL), cada 50 pL se dispensaron en 48 pocillos por dosis en las placas de micropocillos, y se sometieron a cultivo estacionario a 37°C durante 3 dfas. Un pocillo que contema las bacterias, el cual ha obtenido la capacidad de proliferacion por mutacion en el gen que codifica para aminoacido (histidina) sintetasa, cambia en color de purpura a 25 amarillo debido al cambio de pH. El numero de los pocillos amarillos entre los 48 pocillos totales por dosis se conto, y se evaluo la mutagenicidad al comparar con el grupo de control negativo.
Prueba de solubilidad
La solubilidad de un compuesto se determino bajo una condicion en la cual se anadieron 1% de DMSO. Se prepararon 10 mM de solucion de compuesto usando DMSO, y luego 6 pL de la solucion de compuesto se anadieron a 594 pL de 30 jugo intestinal artificial en pH 6.8 (a 250 mL de 0.2 mol/L de solucion de reactivo de fosfato diacido de potasio se
anadieron 118 mL de 0.2 mol/L de solucion de reactivo de NaOH y agua para proporcionar un volumen final de 1000 mL). Despues de reposar a 25 grados Celsius durante 16 horas, la solucion mixta se filtro con solucion. El filtrado se diluyo dos veces con metanol/agua (1/1), y luego una concentracion en la filtracion se midio con HPLC o LC/MS/MS mediante el metodo de calibracion absoluta.
35 Prueba de estabilidad metabolica
Usando microsomas hepaticos humanos agrupados disponibles comercialmente, se hizo reaccionar un compuesto de prueba durante un tiempo constante, una velocidad restante se calculo al comparar una muestra reaccionada y una muestra no reaccionada, de esta manera, se evaluo un grado de metabolismo en tugado.
Una reaccion se llevo a cabo (reaccion oxidante) a 37°C durante 0 minuto o 30 minutos en presencia de 1 mmol/L de
40 NADPH en 0.2 mL de un regulador de pH (50 mmol/L de Tris-HCl pH 7.4, 150 mmol/L de cloruro de potasio, 10 mmol/L
de cloruro de magnesio) que contema 0.5 mg de protema/mL de microsomas de tugado humano. Despues de la reaccion, 50 pL de la solucion de reaccion se anadieron a 100 pL de un metanol/acetonitrilo = 1/1 (v/v), se mezclaron y centrifugaron a 3000 rpm durante 15 minutos. El compuesto de prueba en el sobrenadante se cuantifico mediante LC/MS/MS, y una cantidad restante del compuesto de prueba despues de la reaccion se calculo, dejando una cantidad 45 de compuesto en tiempo de reaccion de minuto 0 como de 100%. La reaccion de hidrolisis se llevo a cabo en ausencia de NADPH y la reaccion de glucuronidacion se llevo a cabo en presencia de 5 mM de acido UDP-glucuronico en lugar de NADPH, seguido por operaciones similares.
Prueba hERG
Para los efectos de evaluar el riesgo de una prolongacion de intervalo QT de electrocardiograma, los efectos en la
50 corriente de K+ rectificadora retrasada (kr), la cual juega un papel importante en el proceso de repolarizacion
ventricular, se estudiaron usando celulas HEK293 que expresaban el canal del gen relacionado con eter a-go-go humano (hERG).
Despues de que una celula se retuvo a un potencial de membrana de -80 mV por el metodo de pinza de parche de celula entera usando un sistema de pinza de parche automatico (PatchXpress 7000A Axon Instruments Inc.), kr 55 inducida por la estimulacion de pulsos de despolarizacion a +40 mV durante 2 segundos y, ademas, estimulacion por pulsos de repolarizacion a -50 mV durante 2 segundos fue registrada. Una vez que la corriente generada se estabilizo, una solucion extracelular (NaCl 135 mmol/L, KCl: 5.4 mmol/L, NaH2PO4: 0.3 mmol/L, CaCl2 2H2O: 1.8 mmol/L, MgCh 6H2O: 1 mmol/L, glucosa: 10 mmol/L, HEPES (acido 4-(2-hidroxietil)-1 -piperazin etansulfonico): 10 mmol/L, pH=7.4) en
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la cual el compuesto de prueba habfa sido disuelto a una concentracion objetivo se aplico la celula bajo la condicion de temperatura ambiente durante 10 minutes. A partir del registro de la kr, un valor absoluto de la corriente pico de cola se midio con base en el valor de corriente en el potencial de membrana en descanso usando un software de analisis (DataXpress ver.1, Molecular Devices Corporation). Ademas, el % de inhibicion con relacion a la corriente pico de cola antes de la aplicacion de la sustancia de prueba se calculo, y se comparo con el grupo al que se aplico vehteulo (solucion de sulfoxido de dimetilo al 0.1%) para evaluar la influencia de la sustancia de la prueba en kr.
Prueba de solubilidad de polvo
Cantidades adecuadas de las sustancias de prueba se pusieron en recipientes adecuados. A los recipientes respectivos se les anadieron 200 pL de fluido JP-1 (cloruro de sodio 2.0 g, acido clortedrico 7.0 mL y agua para alcanzar 1000 mL), 200 pL de fluido JP-2 (regulador de pH de fosfato (pH 6.8) 500 mL y agua 500 mL), y 200 pL de 20 mmol/L de TcA (taurocolato de sodio)/fluido JP-2 (TCA 1.08 g y agua para alcanzar 100 mL). En caso de que el compuesto de prueba se disolviera despues de la adicion del fluido de prueba, el polvo a granel se anadio segun fuera adecuado. Los recipientes fueron sellados, y agitados durante 1 hora a 37°C. Las mezclas se filtraron, y 100 pL de metanol se anadieron a cada uno del filtrado (100 pL) de tal manera que los filtrados se diluyeran dos veces. La relacion de dilucion se cambio si era necesario. Despues de la confirmacion de que no habfa burbujas y precipitados, los recipientes se sellaron y agitaron. La cuantificacion se llevo a cabo mediante HPLC con un metodo de calibracion absoluta.
Prueba BA
Materiales y metodos para estudios sobre absorcion oral
(1) Animales: ratones o ratas
(2) Crianza de animales:
Los ratones y ratas tuvieron acceso libre a alimento solido y agua de la llave embotellada y esterilizada.
(3) Establecimiento de dosis y composiciones de grupo:
Oral o intravenosamente administrada a una dosis predeterminada; las composiciones de grupo fueron como se muestra abajo (la dosis depende del compuesto)
Oral: 1 a 30 mg/kg (n=2 a 3)
Intravenoso: 0.5 a 10 mg/kg (n=2 a 3)
(4) Preparacion para formulacion de dosificacion:
Para administracion oral, en un estado de solucion o suspension; para administracion intravenosa, en un estado solubilizado
(5) Procedimiento de dosificacion:
En un estudio de administracion oral, la suspension de prueba se dosifico al estomago de ratas usando un tubo de alimentacion forzada. En el estudio de administracion intravenosa, la solucion de prueba se dosifico a ratas por medio de la vena de la cola usando una jeringa con una aguja.
(6) Elementos de evaluacion:
Se tomo sangre en cada punto de tiempo, y la concentracion en plasma de la sustancia de prueba se determino mediante un sistema LC/mS/MS.
(7) Analisis de los datos:
Con respecto a la transicion de la concentracion en plasma, area bajo la concentracion de plasma-curva de tiempo (AUC, por sus siglas en ingles) se calculo por medio del programa WinNonlin® respectivamente. La biodisponibilidad (BA, por sus siglas en ingles) se calculo usando valores AUC en estudio de administracion oral y el estudio de administracion intravenosa.
Prueba Ames de fluctuacion
En 10 ml de medio lfquido nutriente (2.5% de caldo nutriente Oxoid No. 2), 20 pL de Salmonella typhimurium almacenada por congelacion (cepa TA 98, cepa TA 100) es sembrado, y el medio es precultivado con agitacion a 37°C durante 10 horas. Para la cepa TA 98, 9 mL de lfquido bacteriano es centrifugado (2000 x g, 10 min) para remover caldo. Las bacterias se suspenden en 9 mL de solucion reguladora de pH Micro F (K2HPO4: 3.5 g/L, KH2PO4: 1 g/L, (NH4)2SO4: 1 g/L, citrato trisodico dihidratado: 0.25 g/L, MgSO4 7H2O: 0.1 g/L), y la suspension se anade a 110 mL de medio Exposure (solucion reguladora de pH Micro F que contema biotina: 8 pg/mL, histidina: 0.2 pg/mL y glucosa: 8 mg/mL). Para la cepa TA 100, 3.16 mL de lfquido bacteriano se anaden a 120 mL de medio Exposure para preparar un
Ifquido bacteriano de prueba. Cada 12 pL de una solucion de un compuesto de la presente invencion en DMSO (una dilucion de pocas etapas a partir de una dosis maxima de 50 mg/mL a una relacion comun de 2 o 3); DMSO como un control negativo, una solucion de 50 pg/mL de 4-nitroquinolina-1-oxido en DMSO para la cepa TA 98 y una solucion 0.25 pg/mL de 2-(2-furil)-3-(5-nitro-2-furil)acrilamida en DMSO para la cepa TA 100 bajo condiciones de activacion no 5 metabolicas, una solucion de 40 pg/mL de 2-aminoantraceno en DMSO para la cepa TA 98 y una solucion de 20 pg/mL de 2-aminoantraceno en DMSO para la cepa TA 100 bajo las condiciones de activacion metabolica como controles positivos se mezcla con 588 pL de un lfquido bacteriano de prueba (un lfquido mixto de 498 pL de lfquido bacteriano de prueba y 90 pL de mezcla S9 bajo condiciones de activacion metabolica), y el lfquido obtenido se cultiva con agitacion a 37°C durante 90 minutos. Un lfquido bacteriano expuesto a un compuesto de la presente invencion, 460 pL, se mezcla 10 con 2300 pL de medio indicador (solucion reguladora de pH Micro F que contema biotina: 8 pg/mL, histidina: 0.2 pg/mL, glucosa: 8 mg/mL y purpura bromocresol: 37.5 pg/mL), y 50 pL cada uno de lfquido obtenido se dispersa en una microplaca de 48 pocillos/dosis. La placa se cultiva estatica a 37°C durante 3 dfas. Un pocillo que contiene bacterias que adquieren la capacidad de proliferar por mutacion de un gen de enzima sintetizadora de aminoacido (histidina) se cambia de purpura a amarillo por cambios de pH. Por lo tanto, el numero de pocillos de proliferacion de bacterias cuyo 15 color se haya cambiado a amarillo, de 48 pocillos por dosis es contado, y se compara con aquel del grupo de control negativo para evaluacion. La mutagenesis negativa se muestra como (-), y positiva se muestra como (+).
Ejemplo de formulacion 1
Se prepara una capsula de gelatina dura usando los siguientes ingredientes:
Dosis
(mg/capsula)
Ingrediente activo 250
almidon (seco) 200
Estearato de magnesio ______10_____
Total 460 mg
Ejemplo de formulacion 2
20 Se prepara una tableta usando los siguientes ingredientes:
Dosis
_____(mg/tableta)
Ingrediente activo 250
Celulosa (microcristalina) 400
Dioxido de silicio (ahumado) 10
Acido estearico ______5_____
Total 665 mg
Los ingredientes se mezclan y comprimen para formar tabletas, cada una de las cuales tiene un peso de 665 mg. Eiemplo de formulacion 3
Se prepara una solucion de aerosol que contiene los siguientes ingredientes.
Peso
Ingrediente activo 0.25
Etanol 25.75
Propelente 22 (clorodifluorometano) ______74.00
Total 100.00
El ingrediente activo y etanol se mezclan, y la mezcla se anade a una parte de propelente 22. La mezcla obtenida se 25 enfna a -30°C, y se transfiere a una maquina envasadora. Por lo tanto, la cantidad que se requerira se suministra a un recipiente de acero inoxidable, y se diluye con propelente restante. Una unidad de burbujeo se une al contenedor.
Eiemplo de formulacion 4
Una tableta que contiene 60 mg de ingrediente activo se prepara como sigue.
Ingrediente activo 60 mg
30 Almidon 45 mg
Celulosa microcristalina 35 mg
Polivinilpirrolidona (una solucion al 10% en agua) 4 mg
5
10
15
20
25
30
35
40
Carboximetil almidon de sodio 4.5 mg
Estearato de magnesio 0.5 mg
Talco 1 mg
Total 150 mg
El ingrediente activo, almidon y celulosa se pasan a traves de un tamiz U.S. No. 45 mallas y luego se mezclan adecuadamente. Una solucion acuosa que contiene polivinilpirrolidona se mezcla con el polvo obtenido, y la mezcla se pasa despues a traves de un tamiz U.S. de 14 mallas. Los granulos obtenidos de esta manera se secan a 50°C y se pasan a traves de un tamiz U.S. No. 18 mallas. El almidon de carboximetilo de sodio, estearato de magnesio y talco que se pasan a traves de un tamiz U.S. No. 60 mallas por adelantado, se anaden a los granulos, y la mezcla obtenida se mezcla y luego se comprime mediante una maquina de tabletas para obtener tabletas, cada una de las cuales tiene un peso de 150 mg.
Ejemplo de formulacion 5
Se prepara una capsula que contiene 80 mg de ingrediente activo como sigue.
Ingrediente activo 80 mg
Almidon 59 mg
Celulosa microcristalina 59 mg
Estearato de magnesio 2 mg
Total 200 mg
El ingrediente activo, almidon, celulosa y estearato de magnesio se mezclan y pasan a traves de un tamiz U.S. No. 45 mallas, y cada 200 mg de la mezcla se llenan en una capsula de gelatina dura.
Ejemplo de formulacion 6
Se prepara un supositorio que contiene 225 mg de ingrediente activo como sigue.
Ingrediente activo 225 mg
Glicerido de acido graso saturado 2000 mg
Total 2225 mg
El ingrediente activo se pasa a traves de un tamiz U.S. No. 60 malla y se suspende en un glicerido de acido graso
saturado, el cual habfa sido fundido por calentamiento mmimo por adelantado. Posteriormente, la mezcla resultante se pone en un molde con un peso aparente de 2 g y se enfna.
Ejemplo de formulacion 7
Una suspension que contiene 50 mg de ingrediente activo se prepara como sigue.
Ingrediente activo 50 mg
Carboximetilcelulosa de sodio 50 mg
Jarabe 1.25 ml
Solucion de acido benzoico 0.10 ml
Saborizante q.v.
Pigmento q.v.
Total despues de anadir agua purificada 5 ml
El ingrediente activo se pasa a traves de un tamiz U.S. No. 45 malla y se mezcla con carboximetilcelulosa de sodio y jarabe para formar una pasta suave. La solucion de acido benzoico y el saborizante diluido con parte del agua son anadidos, y agitados. Una cantidad suficiente de agua se anade despues a la misma para obtener un volumen requerido.
Ejemplo de formulacion 8
Se prepara una formulacion intravenosa como sigue.
Ingrediente activo 100 mg
Glicerido de acido graso saturado 1000 ml
Una solucion de los ingredientes descritos arriba se administra normalmente en forma intravenosa a un paciente a una 5 velocidad de 1 ml por 1 minuto.
Aplicacion industrial
Como es aparente a partir de los ejemplos de prueba anteriores, los compuestos de la presente invencion muestran un efecto activador de AMPK. Por lo tanto, los compuestos de la presente invencion son muy utiles como un agente terapeutico para diabetes tipo II, hiperglucemia, smdrome metabolico, obesidad, hipercolesterolemia e hipertension.
10
Claims (23)
- 5101520251. Un compuesto caracterizado porque es representado por la formula (I):(R1)m
imagen1 YNR2su sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en dondeun grupo representado por la formula:(R1)mimagen2 es un grupo representado por la formula:imagen3 halogeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alquiloxi sustituido o no sustituido, ariloxi sustituido o no sustituido, heteroariloxi sustituido o no sustituido, cicloalquiloxi sustituido o no sustituido, cicloalqueniloxi sustituido o no sustituido, heterocicliloxi sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, ariltio sustituido o no sustituido, heteroariltio sustituido o no sustituido, cicloalquiltio sustituido o no sustituido, cicloalqueniltio sustituido o no sustituido, heterocicliltio sustituido o no sustituido, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, arilsulfonilo sustituido o no sustituido, heteroarilsulfonilo sustituido o no sustituido, cicloalquilsulfonilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilsulfonilo sustituido o no sustituido, heterociclilsulfonilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, carbamoilo sustituido o no sustituido, sulfamoilo sustituido o no sustituido, o amino sustituido o no sustituido;m es un entero de 1a 3;R2 es hidrogeno, o alquilo sustituido o no sustituido;X es -O-; yY es arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; con la condicion de que se excluyan los compuestos mostrados a continuacion:imagen4 imagen5 51015202530354045en donde, a menos que se definan de otra manera, se aplican las siguientes definiciones:“alquilo” se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C10;“alquenilo” se refiere a un grupo alquenilo lineal o ramificado de C2 a C8 que tiene uno o mas dobles enlaces;“alquinilo” se refiere a un grupo alquinilo lineal o ramificado de C2 a C8 que tiene uno o mas triples enlaces;“cicloalquilo” tiene de C3 a C15 atomos de carbono;“cicloalquenilo” tiene de C3 a C10 atomos de carbono;“heterocicliclo” se refiere a un grupo heterodclico no aromatico;la parte alquilo de “alquilcarbonilo”, la parte alquenilo de “alquenilcarbonilo”, la parte cicloalquilo de “cicloalquilcarbonilo”, la parte cicloalquenilo de “cicloalquenilcarbonilo” y la parte heterociclilo de “heterociclilcarbonilo”, se refieren, respectivamente, al “alquilo” anterior, el “alquenilo” anterior, el “cicloalquilo” anterior, el “cicloalquenilo” anterior y el “heterociclilo” anterior;la parte alquilo de “alquiloxi”, “alquiltio”, “alquilsulfonilo” y “alquiloxicarbonilo” se refiere al “alquilo” anterior;la parte cicloalquilo de “cicloalquiloxi”, “cicloalquiltio” y “cicloalquilsulfonilo” se refiere al “cicloalquilo” anterior;la parte cicloalquenilo de “cicloalqueniloxi”, “cicloalqueniltio” y “cicloalquenilsulfonilo” se refiere al “cicloalquenilo” anterior;la parte heterociclilo de “heterocicliloxi”, “heterocicliltio” y “heterociclilsulfonilo” se refiere al “heterocicliclo” anterior;“alquilo sustituido”, “alquenilo sustituido”, “alquinilo sustituido”, “arilo sustituido”, “heteroarilo sustituido”, “cicloalquilo sustituido”, “cicloalquenilo sustituido”, “heterociclilo sustituido”, “alquiloxi sustituido”, “ariloxi sustituido”, “heteroariloxi sustituido”, “cicloalquiloxi sustituido”, “cicloalqueniloxi sustituido”, “heterocicliloxi sustituido”, “alquiltio sustituido”, “ariltio sustituido”, “heteroariltio sustituido”, “cicloalquiltio sustituido”, “cicloalqueniltio sustituido”, “hetericiclitio sustituido”, “alquilsulfonilo sustituido”, “arilsulfonilo sustituido”, “heteroarilsulfonilo sustituido”, “cicloalquilsulfonilo sustituido”, “cicloalquenilsulfonilo sustituido”, “heterociclilsulfonilo sustituido”, “acilo sustituido”, “carbamoilo sustituido”, “sulfamoilo sustituido” o “amino sustituido” pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo constituido pora) halogeno;b) hidroxi;c) carboxi;d) nitro;e) ciano;f) alquilo sustituido o no sustituido, en donde un sustituyente de alquilo sustituido se selecciona entre halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, heterociclilo, amino sustituido o no sustituido (en donde un sustituyente de amino sustituido se selecciona entre alquilo, alquilsulfonilo, acilo o alquiloxicarbonilo), carbamoilo sustituido o no sustituido (en donde un sustituyente de carbomoilo sustituido se selecciona entre hidroxialquilo, alquiloxialquilo o alquiloxi), alquilcarbamoilo sustituido o no sustituido (en donde un sustituyente de alquilcarbamoilo sustituido se selecciona entre hidroxi o alquilamino), alquiloxicarbamoilo, acilamino sustituido o no sustituido (en donde un sustituyente de acilamino sustituido se selecciona entre hidroxi, ciano, alquiloxi, amino sustituido o no sustituido [en donde el sustituyente de amino sustituido es alquilo]), alquiloxi, alquilsulfonilamino, alquiloxicarbonilamino, hidroxiimino o alquiloxiimino;g) alquenilo sustituido o no sustituido, en donde un sustituyente de alquenilo sustituido se selecciona entre halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo;h) alquinilo sustituido o no sustituido, en donde un sustituyente de alquinilo sustituido se selecciona entre halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo;i) arilo sustituido o no sustituido, en donde un sustituyente de arilo sustituido se selecciona entre halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo sustituido o no sustituido (en donde un sustituyente de alquilo sustituido se selecciona entre hidroxi o alquiloxi), arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, heterociclilo, alquiloxi, ariloxi, arilalquilo, carbamoilo, acilamino, alquilsulfonilamino o amino;j) cicloalquilo sustituido o no sustituido, en donde un sustituyente de cicloalquilo sustituido se selecciona entre halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo sustituido o no sustituido (en donde un sustituyente de alquilo sustituido se selecciona entre halogeno, hidroxi, alquiloxi, acilamino, alquilamino o alquilcarboniloxi), arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo,51015202530354045heteroarilo, heterociclilo, carbamoiloxialquilo, acilamino, carbamoilo o alquilsulfonilamino;k) cicloalquenilo sustituido o no sustituido, en donde un sustituyente de cicloalquenilo sustituido se selecciona entre halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, heterociclilo, amino o acilamino;l) heteroarilo sustituido o no sustituido, en donde un sustituyente de heteroarilo sustituido se selecciona entre halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo sustituido o no sustituido (en donde el sustituyente de alquilo sustituido es carboxi), arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, heterociclilo o alquiloxi;m) heterociclilo sustituido o no sustituido, en donde un sustituyente de heterociclilo sustituido se selecciona entre halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo sustituido o no sustituido (en donde el sustituyente de alquilo sustituido es hidroxi), arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, heterociclilo, acilo, alquilamino, alquiloxi o acilamino;n) alquiloxi sustituido o no sustituido, en donde un sustituyente de alquiloxi sustituido se selecciona entre halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, heterociclilo, alquiloxi, alquiloxi carbonil, acilamino, carbamoilamino sustituido o no sustituido (en donde el sustituyente de carbamoilamino sustituido es alquilo) o acilo;o) ariloxi sustituido o no sustituido, en donde un sustituyente de ariloxi sustituido se selecciona entre halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo;p) cicloalquiloxi sustituido o no sustituido, en donde un sustituyente de cicloalquiloxi sustituido se selecciona entre halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo;q) cicloalqueniloxi sustituido o no sustituido, en donde un sustituyente de cicloalqueniloxi sustituido se selecciona entre halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo;r) heteroariloxi sustituido o no sustituido, en donde un sustituyente de heteroariloxi sustituido se selecciona entre halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo;s) heterocicliloxi sustituido o no sustituido, en donde un sustituyente de heterocicliloxi sustituido se selecciona entre halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo;t) arilalquilo sustituido o no sustituido, en donde un sustituyente de arilalquilo sustituido se selecciona entre halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo;u) arilalquiloxi sustituido o no sustituido, en donde un sustituyente de arilalquiloxi sustituido se selecciona entre halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo;v) cicloalquilalquiloxi sustituido o no sustituido, en donde un sustituyente de cicloalquilalquiloxi sustituido se selecciona entre halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo;w) sililoxi;x) alquilamino sustituido o no sustituido, en donde un sustituyente de alquilamino sustituido se selecciona entre alquiloxi, heterociclilo, cicloalquilo o hidroxilo;y) acilamino sustituido o no sustituido, en donde el sustituyente de acilamino sustituido es carboxi;z) arilamino;aa) arilalquilamino; bb) hidroxiamino; cc) alquiloxicarbonilamino; dd) alquilsulfonilamino;ee) carbamoilamino sustituido o no sustituido, en donde el sustituyente de carbamoilamino sustituido es bencilo;ff) heterociclilcarbonilamino;gg) arilsulfonilamino;hh) heteroarilsulfonilamino;ii) sulfamoilamino sustituido o no sustituido, en donde el sustituyente de sulfamoilamino sustituido es alquilo;jj) carbamoilo sustituido o no sustituido, en donde un sustituyente de carbamoilo sustituido se selecciona entre hidroxi,51015202530354045ciano, alquilo sustituido o no sustituido (en donde un sustituyente de alquilo sustituido se selecciona entre hidroxi, alquiloxi, alquilamino o dimetilamino), arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, C2H4OH o alquiloxi;кк) carbamoiloxi sustituido o no sustituido, en donde un sustituyente de carbamoiloxi sustituido se selecciona entre halogeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo;ll) acilo sustituido o no sustituido, en donde un sustituyente de acilo sustituido se selecciona entre halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo;mm) alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, en donde un sustituyente de alquilsulfonilo sustituido se selecciona entre halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo;nn) arilsulfonilo sustituido o no sustituido, en donde un sustituyente de arilsulfonilo sustituido se selecciona entre halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo;oo) cicloalquilsulfonilo sustituido o no sustituido, en donde un sustituyente de cicloalquilsulfonilo sustituido se selecciona entre halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo;pp) cicloalquenilsulfonilo sustituido o no sustituido, en donde un sustituyente de cicloalquenilsulfonilo sustituido se selecciona entre halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo;qq) heteroarilsulfonilo sustituido o no sustituido, en donde un sustituyente de heteroarilsulfonilo sustituido se selecciona entre halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo;rr) heterociclilsulfonilo sustituido o no sustituido, en donde un sustituyente de heterociclilsulfonilo se selecciona entre halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo;ss) sulfamoilo sustituido o no sustituido, en donde un sustituyente de sulfamoilo sustituido se selecciona entre halogeno, alquilo sustituido o no sustituido (en donde el sustituyente de alquilo sustituido es hidroxi), arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, heterociclilo, acilo o C2H4OH;tt) alquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido, en donde un sustituyente de alquiloxicarbonilo sustituido se selecciona entre halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo;uu) ariloxicarbonilo sustituido o no sustituido, en donde un sustituyente de ariloxicarbonilo sustituido se selecciona entre halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo;vv) cicloalquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido, en donde un sustituyente de cicloalquiloxicarbonilo sustituido se selecciona entre halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo;ww) cicloalqueniloxicarbonilo sustituido o no sustituido, en donde un sustituyente de cicloalqueniloxicarbonilo sustituido se selecciona entre halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo;xx) heteroariloxicarbonilo sustituido o no sustituido, en donde un sustituyente de heteroariloxicarbonilo sustituido se selecciona entre halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo;yy) heterocicliloxicarbonilo sustituido o no sustituido, en donde un sustituyente de heterocicliloxicarbonilo sustituido se selecciona entre halogeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo;zz) alquiloxiarilo sustituido o no sustituido, en donde el sustituyente de alquiloxiarilo sustituido es acilamino;ааа) alquilsulfinilo; bbb) cicloalquilsulfinilo; ccc) arilsulfinilo;ddd) heteroarilsulfinilo; eee) heterociclilsulfinilo; fff) nitroso; ggg) alqueniloxi;51015202530hhh) azido;iii) isociano;jjj) isocianato; kkk) tiocianato;Ill) isotiocianato; mmm) mercapto; nnn) alquiltio; ooo) P(=O)(OH)2;ppp) P(=O)(OCH2CHa)2; qqq) C(=O)C(=O)OH; rrr) C(CHa)=N-O-CHa; sss) C(CH3)=N-OH; ttt) formiloxi; uuu) haloformilo; vvv) oxalo; www) tioformilo; xxx) tiocarboxi; yyy) ditiocarboxi; zzz) tiocarbamoilo;aaaa) sulfino; bbbb) sulfo; cccc) sulfoamino; dddd) hidrazina; eeee) ureido; ffff) amidino; gggg) guanidina; hhhh) ftalimido; iiii) oxo. - 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, su sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, un grupo representado por la formula:(R1)m
imagen6 N(R1)nR1Ximagen7 R1 tiene el mismo significado que en la reivindicacion 1; n es un entero de 0 a 2; y R1X es halogeno. - 3. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, su sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, caracterizados porque m es un entero de 1 a 3 o n es 1 o 2; y por lo menos uno de R1 es arilo5 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, o heterociclilo sustituido o no sustituido.
- 4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, su sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, caracterizados porque m es un entero de 1 a 3 o n es 1 o 2; y al menos uno de R1 es arilo sustituido o no sustituido.10 5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, su sal farmaceuticamente aceptable o unsolvato del mismo, caracterizados porque un grupo representado por la formula:(R1)m
imagen8 es un grupo representado por la formula:imagen9 15 R1 es arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido,cicloalquenilo sustituido o no sustituido, o heterociclilo sustituido o no sustituido, y R1X es halogeno. - 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 5, su sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, caracterizados porque R1 es arilo sustituido o no sustituido.
- 7. Un compuesto representado por la formula (I):(R1)mN
imagen10 NR2su sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo;en dondeY(I)51015202530(R1)mAimagen11 es un grupo representado por la formula:imagen12 R1 es cada uno independientemente, halogeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alquiloxi sustituido o no sustituido, ariloxi sustituido o no sustituido, heteroariloxi sustituido o no sustituido, cicloalquiloxi sustituido o no sustituido, cicloalqueniloxi sustituido o no sustituido, heterocicliloxi sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, ariltio sustituido o no sustituido, heteroariltio sustituido o no sustituido, cicloalquiltio sustituido o no sustituido, cicloalqueniltio sustituido o no sustituido, heterocicliltio sustituido o no sustituido, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, arilsulfonilo sustituido o no sustituido, heteroarilsulfonilo sustituido o no sustituido, cicloalquilsulfonilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilsulfonilo sustituido o no sustituido, heterociclilsulfonilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, carbamoilo sustituido o no sustituido, sulfamoilo sustituido o no sustituido, o amino sustituido o no sustituido;m es un entero de 0 a 3.R2 es hidrogeno o alquilo sustituido o no sustituido;X es -O-; eY es heterociclilo sustituido o no sustituido;en donde los grupos “alquilo”, “alquenilo”, “alquinilo”, “cicloalquilo”, “cicloalquenilo” y “heterociclilo” y los sustituyentes de cada grupo quimico se definen como en la reivindicacion 1. - 8. Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, su sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo.
- 9. Un compuesto de conformidad cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, su sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento y/o prevencion de una enfermedad, en donde la enfermedad se selecciona entre diabetes, diabetes de tipo II, hiperglucemia, sindrome metabolico, obesidad, hipercolesterolemia y/o hipertension.
- 10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, su sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento y/o prevencion de la diabetes.
- 11. Un compuesto representado por la formula (I):
imagen13 su sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde5101520253035es un grupo representado por la formulaimagen14 imagen15 R1 es cada uno independientemente halogeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alquiloxi sustituido o no sustituido, ariloxi sustituido o no sustituido, heteroariloxi sustituido o no sustituido, cicloalquiloxi sustituido o no sustituido, cicloalqueniloxi sustituido o no sustituido, heterocicliloxi sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, ariltio sustituido o no sustituido, heteroariltio sustituido o no sustituido, cicloalquiltio sustituido o no sustituido, cicloalqueniltio sustituido o no sustituido, heterocicliltio sustituido o no sustituido, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, alrilsulfonilo sustituido o no sustituido, heteroarilsulfonilo sustituido o no sustituido, cicloalquilsulfonilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilsulfonilo sustituido o no sustituido, heterociclilsulfonilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, carbamoilo sustituido o no sustituido, sulfamoilo sustituido o no sustituido o amino sustituido o no sustituido;m es un numero entero de 0 a 3;R2 es hidrogeno, o alquilo sustituido o no sustituido;X es -O-; eY es arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido;en donde los grupos “alquilo”, “alquenilo”, “alquinilo”, “cicloalquilo”, “cicloalquenilo” y “heterociclilo” y los sustituyentes de cada grupo qmmico se definen como en la reivindicacion 1; para su uso en el tratamiento y/o prevencion de la enfermedad, en donde la enfermedad se selecciona entre diabetes, diabetes de tipo II, hiperglucemia, smdrome metabolico, obesidad, hipercolesterolemia y/o hipertension. - 12. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 11, en donde Y es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido.
- 13. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 11, en donde Y es heterociclilo sustituido o no sustituido.
- 14. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, caracterizado porque m es un entero de 1 a 2, y al menos uno de R1 es halogeno.
- 15. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, caracterizado porque m es un entero de 1 a 2, y al menos uno de R1 es arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido.
- 16. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, caracterizado porque R2 es hidrogeno.
- 17. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 11, caracterizado porque m es 2; uno de R1 es halogeno, y otro de R1 es arilo sustituido o no sustituido;R2 es hidrogeno;X es -O-; yY es arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido.
- 18. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 17, su sal farmaceuticamenteaceptable o un solvato del mismo, donde la enfermedad es la diabetes.
- 19. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, su sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento y/o prevencion de una enfermedad, en donde la enfermedad se selecciona entre diabetes, diabetes de tipo II, hiperglucemia, smdrome5 metabolico, obesidad hipercolesterolemia y/o hipertension.
- 20. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, su sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento y/o prevencion de la diabetes.
- 21. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 10 a 17, su sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento y/o prevencion de unaenfermedad, donde la enfermedad se selecciona entre diabetes, diabetes de tipo II, hiperglucemia, smdrome metabolico, obesidad, hipercolesterolemia y/o hipertension.
- 22. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 17, su sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento y/o prevencion de la15 diabetes.
- 23. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, su sal farmaceuticamente aceptable o unsolvato del mismo, o un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 17, su salfarmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, para la preparacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento y/o la prevencion de una enfermedad, donde la enfermedad se selecciona entre diabetes, diabetes de tipo II,20 hiperglucemia, smdrome metabolico, obesidad, hipercolesterolemia y/o hipertension.
- 24. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, su sal farmaceuticamente aceptable o unsolvato del mismo, o un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 17, su salfarmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, para la preparacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento y/o prevencion de la diabetes.
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| ES2573412T3 (es) | Derivado de imidazol de heteroanillo fusionado que tiene efecto de AMPK (activacion de proteina cinasa activada por monofosfato de adenosina) | |
| US10273223B2 (en) | Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds | |
| JP6292692B2 (ja) | Ａｍｐｋ活性化作用を有するアザベンズイミダゾール誘導体 | |
| JP6372891B2 (ja) | Ａｍｐｋ活性化作用を有する５−オキシベンズイミダゾールおよび５−オキシアザベンズイミダゾール誘導体 | |
| JP6278472B2 (ja) | Ａｍｐｋ活性化作用を有するインドールおよびアザインドール誘導体 | |
| JPWO2016068099A1 (ja) | Ａｍｐｋ活性化作用を有する複素環誘導体 | |
| JP6579550B2 (ja) | Ａｍｐｋ活性化作用を有するアザインドール誘導体 | |
| WO2014069426A1 (ja) | Ａｍｐｋ活性化作用を有するベンズイミダゾールおよびアザベンズイミダゾール誘導体 | |
| JPWO2017188288A1 (ja) | Ａｍｐｋ活性化作用を有する５−置換アザベンズイミダゾール誘導体 |