Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania N-(heteroarylometylo)-benzomorfanów i -morfina¬ nów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub acetylowa, R1 i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub lancuch l,4^butylenowy, R3 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub etylowa, a X oznacza atom tlenu lub siarki.O ile R1 i/lub R2 oznaczaja grupe alkilowa, wów¬ czas wystepuja benzomorfany stereoizomeryczne, w których wyzej wymienione podstawniki znajduja sie w polozeniu cis (szereg a-benzomorfanów) lub w polozeniu trans (szereg (3-benzomorfanów).Zwiazki o wzorze ogólnym 1 sa zwiazkami zna¬ nymi i wytwarzano je przez redukcje odpowiednich amidów kwasów karboksylowych.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna wytwarzac znacznie prosciej i latwiej.Wedlug wynalazku N-(heteroarylometylo)-benzo¬ morfany i -morfinany o wzorze ogólnym 1 wytwa¬ rza sie przez redukcje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym R, R1, R2 i R* oraz X maja wyzej poda¬ ne znaczenie, lub czwartorzedowej soli amoniowej o wzorze ogólnym 3, w którym R, R1, R2, R8 i X maja wyzej podane znaczenie, R5 oznacza nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, A(—) oznacza anion meorganicznego lub organicznego kwasu.Otraymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentual- nie przeprowadza sie w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.Redukcje prowadzi sie np. za pomoca komplekso¬ wych wodorków. Szczególnie odpowiedni i latwy do otrzymania jest wodorek litowo-glinowy, który stosuje sie w obliczonej ilosci lub korzystnie w nad¬ miarze. Reakcje prowadzi sie w obojetnych roz¬ puszczalnikach, np. w eterach, korzystnie w eterze dwuetylowym lub czterowodorofuranie lub dioksa¬ nie. Temperatura reakcji moze wahac sie w szero¬ kich granicach, korzystne sa temperatury miedzy 0°C i temperatura wrzenia rozpuszczalnika. Boro¬ wodorek sodowy, który trudno reaguje z tioamidami o wzorze 2, reaguje latwo z czwartorzedowymi po¬ chodnymi amoniowymi o wzorze 3, które przeto moga byc korzystnie redukowane tym wodorkiem mniej niebezpiecznym ze wzgledów na bezpieczen¬ stwo. Borowodorek sodowy stosuje sie w obliczo¬ nej ilosci lub korzystnie w nadmiarze.Sposród wielu uzytecznych rozpuszczalników pre¬ feruje .sie alkohole, zwlaszcza metanol lub etanol, ewentualnie zmiesizany z woda. Temperatura reakcji, która moze sie wahac w szerokich granicach, lezy korzystnie miedzy 20°C i temperatura wrzenia (roz¬ puszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników.Obróbke substratów redukcyjnych, jak równiez oczyszczanie i krystalizacje produktów reakcji, pro¬ wadzi sie za pomoca ogólnie znanych metod.Redukcje tioamidów o wzorze 2 i pochodnych o wzorze 3 mozna równiez prowadzic za pomoca 86 93186 931 3 wodoru in statu mascendi, który wytwarza sie w znany sposób in situ, np. z metali nieszlachet¬ nych, korzystnie cynku lub zelaza i kwasów, takich jak kwas solny, kwas siarkowy lub kwas octowy.Ewentualnie mozna aimalgaimowac cynk wedlug Clemmensena przez traktowanie chlorkiem rtecio¬ wym (II), aby zwiekszyc moc redukcji. Przy uzyciu amalgamatów sodu, glinu lub innych i wody lub alkoholu mozna równiez pracowac w srodowisku alkalicznym. Dla tego rodzaju redukcji mozna sto¬ sowac najrozmaitsze rozpuszczalniki. Preferuje sie takie, które nie rozkladaja wprowadzonych zwiaz¬ ków przez niepozadane reakcje uboczne. Do uzycia moga sie nadawac np. zaleznie od zwiazku wyj¬ sciowego i warunków reakcji alkohole, zwlaszcza J_eJaai^i~-me1iano\ oraz czterowodorofiuran i dioksan, A iwentuairiie zmieszane z woda. Zaleca sie praco- | wac miedzy temperatura rosy a temperatura reflu- i ksu rozpuszczalnika. i Otfróbke, jak równiez oczyszczanie i krystalizacje L,4H^uktów treakcji, prowadzi sie za pomoca ogólnie znanych metod.Zwdazki o wzorze 2, jak równiez zwiazki o wzo¬ rze 3, w których Y oznacza atom siarki, mozna re¬ dukcyjnie pozbawic siarki przy uzyciu niklu Ra- neya. Korzystnie stosuje sie nikiel Raneya w wiek^ szym nadmiarze, okolo 10—100 ilosci wagowych, w odniesieniu do substancji pozbawionej siarki.Korzystne jest dodawanie porcjami niklu Raneya w czasie przebiegu reakcji. Mozna stosowac szereg rozpuszczalników, zwlaszcza alkohole, a przede wszystkim metanol i etanol. Podczas reakcji przez mieszanine reakcyjna mozna przepuszczac wodór, usuniecie siarki zachodzi jednak równiez bez wodo¬ ru. Korzystne jest mocne mieszanie.Mozliwe jest wreszcie równiez redukowanie zwiaz¬ ków o wzorze 2 i 3 elektrochemicznie.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 przez redukcje zwiazków o wzorze 2 i 3 ma te przewage w stosunku do wytwarzania tych zwiazków przez redukcje odpowiednich amidów, ze redukcja wedlug wynalazku jest znacznie latwiejsza i w zwiazku z tym wybór srodków redukcyjnych jest znacznie J wiekszy. Tak wiec np. amidy kwasów karboksylo- wych w przeciwienstwie do tdoamidów o wzorze 2 lub pochodnych amoniowych o wzorze 3 nie daja sie redukowac borowodorkiem sodowym, wodorem in statu nascendi, niklem Raneya lub katalitycznie, lecz tylko za pomoca specjalnych wodorków kom¬ pleksowych. Tioamidy potrzebne jako zwiazki wyj¬ sciowe moga byc nip. wytworzone przez wprowadza¬ nie siarki do amidów kwasów karboksylowych (zwiazki o wzorze 2, w którym atom siarki zasta¬ piony jest tlenem) za pomoca pieciosiarczku fosforu.Zwiazki o wzorze 3, w którym Y oznacza atom siarki (sole imidotioestrów) moga byc wytworzone np. przez alkilowanie odpowiednich tioamidów o wzorze 2.Zwiazki o wzorze 3, w którym Y oznacza atom tlenu (sole imidoestrów) uzyskuje sie przez alkilo¬ wanie odpowiednich amidów kwasów karboksylo¬ wych za pomoca soli oksoniowych.Przyklad I. 2-Furfurylo-2'-hydroksy-5,9 a- -dwumetylo-6,7-benzomor£an 4 ^;;. a) 2-(2-furoilo)-2/-(2-furoiloksy)-5,9 a-dwumetyló- -6,7-benzomorfian f\ '- Do zawiesiny 21,7 g 2'-hydroksy-5,9 a-«iwumetylo- 6,7-benzomoinfanu (0,1 mola) w 217 mi absolutnego chlorku metylenu i 40 ml trójetyloaminy wkrapla sie przy mieszaniu i chlodzeniu refluksu roztwór 28,7 g (0,22 mola) chlorku kwasu furano-2-karbo- ksylowego w 109 ml absolutnego chlorku metylenu.Nastepnie jeszcze ogrzewa sie do wrzenia mieszani- ne reakcyjna w ciagu 4 godzin pod chlodnica zwrotna.Nastepnie oziebia sie i w obecnosci lodu .przemy¬ wa 2 X 100 ml 2n HC1 i nastepnie trzykrotnie wo¬ da. Po wysuszeniu za pomoca siarczanu sodowego roztwór chlorku metylenu odparowuje sie i pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje sie za pomoca ekstrahowania 250 ml goracego eta¬ nolu, mieszajac do oziebienia, po czym pozostawia na noc w lodówce. Nastepnego dnia odsysa sie, prze- mywa absolutnym eterem i suszy w temperaturze 80°C. Wydajnosc: 38,5 g (=95% teorii); temperatura topnienia 176—177°C. Próbka przekrystalizowana z etanolu wykazuje temperature topnienia 177— 178°C.Krystalizacja amidu nie jest konieczna przed na¬ stepnym wprowadzeniem siarki. Na ogól pozostalosc z roztworu chlorku metylenu poddaje sie reakcji bez dalszego oczyszczania. b) 2-(2-Tiofuroilo)-2/-(2-furoiloksy)-5,9 a-dwume- tylo-6,7-benzomorfan ,1 g (0,025 mola) 2-(2-furoilo)-2/-l(2-fusroiloksy)- -5,9 a^wumetyflo-6,7-benzomoriianu rozpuszcza sie w 125 ml absolutnej pirydyny. Roztwór ogirzewa sie do wrzenia po dodaniu 32 g pieciosiarczku fosforu przy mieszaniu i zabezpieczeniu od wilgoci w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna. Pirydyne usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc wytrza¬ sa sie z 100 ml chlorku metylenu i 100 ml wody.Wodna faze ekstrahuje sie jeszcze raz 50 ml chlor- 40 ku metylenu, polaczone roztwory chlorku metylenu przemywa sie kolejno 50 ml 2n HC1 w obecnosci lodu, nastepnie trzykrotnie woda, osusza za pomoca siarczanu sodowego i zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem. Zólta pozostalosc (10,6) stanowi 2-(2-tio- 45 furoilo)-2/-(2-furoiloksy)-5,9 morfan. c) 2-Furfuryl-2/-hydroksy-5,9 a-dwumetylo-6,7- -ibenzomorfan g 2-(2-tiofuroilo)-2/-(2-furoiloksy)-5,9 a-dwume- 50 tylo-6,7-benzomorfanu (pozostalosc z poprzedniego etapu reakcji) rozpuszcza sie w 150 ml absolutne¬ go czterowodorofuranu i roztwór przy mieszaniu i chlodzeniu wkrapla sie do zawiesiny 1,9 g LiAlH4 w 50 ml czterowodorofuranu. Dopuszcza sie nastep- 55 nie do ogrzania sie mieszaniny reakcyjnej do tem¬ peratury pokojowej, po czym ogrzewa do wrzenia w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwtrotna. Nastep¬ nie oziebia sie i przy mieszaniu zadaje po kropli 4 ml wody i dodaje 175 ml nasyconego moztworu 60 winianu dwuamonowego. Po silnym przemiesza¬ niu rozdziela sie fazy w rozdzielaczu, oddziela war¬ stwe czterowodorofuranu (górna) i odparowuje ja.Wodna warstwe ekstrahuje sie 3X50 nH chloro¬ formu. 65 Za pomoca polaczonych ekstraktów chloroformo-86 931 6 wych rozpuszcza sie; .pozostalosc po odparowaniu fazy czterowodorofuranowej i przemywa roztwór 50 ml wody. Po wysuszeniu roztworu cMoroformo- wego za pomoca siarczanu sodowego, odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc przekrystalizowuje z 25 ml benzenu.Krystalizat -po pozostawieniu przez noc w lodówce odsysa sie i przemywa sie mieszanina benzenu i ete¬ ru naftowego 1 :1 iw koncu eterem naftowym.Substancja wysuszona na powietrzu (6,5 g) wy¬ kazuje temperature topnienia 104^106°C z rozkla¬ dem. Zawiera ona 1 mol krystalicznego benzenu, który przy dluzszym suszeniu w temperaturze 80°C pod zmniejszonymi cisnieniem zostaje usuniety. Wy¬ suszona substancja wykazuje wówczas temperature topnienia 122°C Ogólna wydajnosc etapów reak¬ cyjnych b) i c) wynosi 69% teorii.Przyklad II. Metanosulfonian 2-Fuinfurylo-2'- -hydroksy-5,9 a-dwumetylo-6,7-benzomorfianu a) 2-(2-Tiofunilo)-2/-(2-furoiloksy)-5,9 a-dwume- tylo-6,7-benzomorfan. 10,1 g (0,026 mola) 2-(2-furo- ilo)-2/-(2-furoiloksy)-5,9 a-dwume1ylo-6,7-benzomor- fanu przereagowuje sie do zwiazku wymienionego, w tytule tak jak opisano w przykladzie I pod b). b) 2-(2-Tiofuroilo)-2/-hydroksy-5,9 a^iwumetylo- -6,7-benzomorfan. Pozostalosc z poprzedniego eta¬ pu reakcji (10,5 g) rozpuszcza sie w 150 ml meta¬ nolu, roztwór zadaje 37,5 ml 2n NaOH i miesza¬ nine ogrzewa do wrzenia w ciagu 15 minut pod chlodnica zwrotna. Nastepnie zakwasza sie 40 ml 2n HC1 i metanol usuwa pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc wytrzasa sie z 100 ml chlorofor¬ mu i 50 ml 2n amoniaku.Po oddzieleniu warstwy organicznej warstwe wodna ekstrahuje sie jeszcze raz 50 ml chlorofor¬ mu. Polaczone roztwory chloroformowe przemywa sie! 50 ml wody, osusza siarczanem sodowym i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc (10 g) stanowi 2-(2-ftofu^ilo)-2f-hydixksy-5,9 a-dwumetyló-6,7-benzoniorfaai. c) Metanosulfonian 2-Furfurylo-2,-hydroksy-5,9 -dwumetylo-6,7- benzomorfanu. 10 g 2-(2-tiofuroiilo)- -2'hydroksy-5,9 a-dwumetylo^,7jbenzomorfainu (po¬ zostalosc z poprzedniego etapu reakcji) redukuje sie analogicznie do przykladu I c) przy uzyciu 1,9 g LiAlH4. Nastepnie (przerabia sie w sposób w tym przykladzie opisany. Surowy produkt oczyszcza sie przez krystalizacje z benzenu/eteru naftowego ana¬ logicznie jak w przykladzie I pod c) lub chromato¬ graficznie na tlenku glinowym.W tym celu do kolumny chixma/togratfiioznej wpro¬ wadza sie 40 g tlenku glinowego (aktywnosc III, neutralny} w cMoiiaformie. Pozostalosc zasady roz¬ puszcza sie w 25 ml chloroformu i roztwór ten chro- rnaftografuje sie na kolumnie z tlenkiem glinowym.Stasuje isie Chloroform jako rozpuszczalnik i zbiera eluat w 10 ml frakcjach. Eralkcje eluaitu bada sie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej na jedno¬ litosc i czystosc i(poszukiwana substancja znajduje sie mniej wiecej w pierwszych 200 ml eluatu), który odparowuje sie pad zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc krystalizuje sie jako metanosulfonian.W tym celu rozpuszcza sie pozostalosc po odpa¬ rowaniu eluatu w 5 ml etanolu i zakwasza roztwór 0,5 g kwasu metanosulfonowego. Roztwór zadaje sie absolutnym eterem tylko do zmetnienia. Wykrysta- lizowuje metanosulfonian 2-fuirtfurylo-2'^hydroksy- -5,9 a-dwumetylo-6,7-benzomorfanu. Dla calkowiite- go wykrystalizowania pozostawia sie na noc w lo¬ dówce. Nastepnie odsysa sie, przemywa etano¬ lem/eterem i w koncu eterem. Po wysuszeniu w tem¬ peraturze 80°C uzyskuje sie 6,3 g substancji o tem¬ peraturze topnienia 163—165°C. Próbka przekrysta- lizowana z etanolu/eteru wykazuje temperature top¬ nienia 164—167°C. Ogólna wydajnosc w odniesieniu do etapów reakcji a)—c) wynosi 64% teorii.Przyklad III. Bromowodorek 2-furfurylo-2'- -hydroksy-5,9 a) 2-(2-Tiofuroilo)-2'^(i2-furoiloksy)-5.,9 a^dwume- tylo-6y7-benzomorfan. 4,05 g (0,01 mola) 2-(2-furo7 ilo)-2'-(2-furoiloksy)-5,9 a-dwumetylo-6,7-benzomor- fanu przereagowuje isie do zwiazku wymienionego w tytule, w sposób opisany w przykladzie I pod b): b) 2-Furfurylo-2/-(2-furoiloksy)-5,9 a^dwumetylo- -6,7-benzomorfan. 2- (2-Tiofuroilo)-2'-(2-furoiloksy)- -5,9 a-dwumetylo-6,7-benzomorfan (z poprzedniego etapu reakcji a) rozpuszcza sie w 50 ml etanolu,* roztwór zadaje sie 50 ml wody i 100 /ml lodowate-; go kwasu octowego i ogrzewa sie do wrzenia. Po dodaniu 10 g pylu cynkowego ogrzewa sie do wrze¬ nia przy mieszaniu w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym oziebia nieco i odsysa ciepla jesz¬ cze mieszanine reakcyjna przez warstwe krzemion¬ ki. Przesacz alkalizuje sie w obecnosci lodu za po¬ moca stezonego amoniaku i ekstrahuje chlorofor¬ mem (3 razy po 100 ml).Polaczone ekstrakty chloroformowe przemywa sie woda, osusza siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc krystali¬ zuje sie z 14 ml metanolu i 1 ml wody. Po odsta¬ niu sie krystalizatu w ciagu nocy w lodówce, odsysa sie i przemywa mala iloscia zimnego metanolu. Po wysuszeniu w temperaturze 60°C uzyskuje sie 2,0 g 2-furfurylo-2'- (2-furoiloksy)-5,9 a-dwumetylo-6,7- -benzomorfanu, o temperaturze topnienia 109°C, któ¬ ra po przekrystaljzowaniu z metanolu podwyzsza sie do 130°C. c); Bromowodorek 2-Furfurylo-2'-hydroksy-5,9 a- -dwume1ylo^,7-beiizomordanu 2,0 g 2-fuitfurylo-2'- -(2-furoiloksy)-5,9 a-dwumetylo-6,7-benzomorfanu (poprzedni etap reakcji) rozpuszcza sie w 50 ml metanolu, roztwór zadaje 12,5 ml 2n NaOH i mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia w ciagu minut pod chlodnica zwrotna. Nastepnie oziebia sie, zadaje 50 ml 2n chlorku anionowego i zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem az do usuniecia me¬ tanolu, natezony roztwór ekstrahuje sie 3 X 30 ml cMorctformu i ipolaczone ekstrakty przemywa- wo¬ da, osusza siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w 5 ml etanolu i roz¬ twór zakwasza 60% kwasem bromowodorowyni. Po dodaniu absolutnego eteru do zmetnienia wykrysta- lizowuje ibromowodorek. Dla calkowitego wykrysta¬ lizowania 'pozostawia sie na 3 dni w lodówce. Na¬ stepnie odsysa sie i przemywa sie etanolem/eterem, a w koncu eterem. Krystalizat suszy sie w tempe¬ raturze 80°C. 2,5 g, temperatura ¦topnienia 197°C.Wydajnosc po etapach a)—c) wynosi 66% teorii. 40 .45 50 55 6086 931 7 Przyklad IV. 2-Furfurylo-2'-hydroksy-5,9 a- -dwumetylo-6,7-benzoimorfan a) 2^(2-Tiofuroiao)-2'-fiuroilokisy)-5,9 a-dwumetylo- -6,7-benzomorfan. Do 4,05 g (0,01 mola) 2-<(2-fuiroilo)- -2'-(2-furoiloksy)-5,9 a-dwumetylo-6,7-benzomorfanu wprowadza sie siarke tak jak opisano w przykla¬ dzie I pod b). b) ^-Eucrfurylo-a^hydroksy-S^ aHdwumetylo-6,7- -benzomorfan. 2,5 g wiórków cynku wytrzasa sde w cdagu 5 minut z 0,125 g HgCl2, 2,5 iml wody i 0,1 mi stezonego HC1.Nastepnie roztwór dekanituje sie. Amalgaimowane wiórki cynku przemywa sie woda i dodaje do roz¬ tworu 2- (2Htiofujrailo)-2'H(2-furoiloksy)-5,9 a-dwume- tyloj6,7-benzomor££ajnai (poprzedni etap reakcji) w 30 .ml etanolu. Po dodaniu 12,5 ml stezonego kwa¬ su solnego i 2,5 ml wody ogirzewa sde do wrzenia w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna.Po oziebieniu 'rozciencza sie 100 ml wody, zadaje 50 ml stezonego amoniaku i z poazatiku ekstrahuje sie 100 ml, a nastepnie jeszcze raz 50 ml chlorofor¬ mu. Polaczone eksltrakty przemywa sie woda, osu¬ sza siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc oczyszcza sde analo¬ gicznie jak w przykladzie II pod c) chromatograficz¬ nie na tlenku glinowym, a oczyszczona zasade kry¬ stalizuje sie z benzenu/eteru naftowego. Uzyskuje sie 1,9 g 2-furfuiylo-2'-hydroksy-5,9 a^dwumetylo- 6,7-benzomorrfanu o temperaturze itopndenia 104— 105°C (1 mol benzenu krystalrzacyjnego). Ogólna wydajnosc poprzez etapy reakcji a) i !b) wynosi 50,5% teorii.Przyklad V. 2-Furfurylo-2'Jhydroksy-5,9 a- -dwumetylo-6,7-benzomorfan a) 2^(2-lUofiuroilo)-!2'-(2^uroiloksy)-5,9 a-dwume- tylo^6:,7-!benzonior£an. Do 4,05 g (0,01 mola) 2^(2-fu- roilo) -2'-(2-furyloksy) h5,9 a-dwumetylo-6,7-benzo- morfianu wprowadza sie siarke za pomoca piecio- siarczku fosforu itak jak opisano w przykladzie I pod b). b) 2-Furfurylo-2'-hydroksy-5,9 aHdwumetylo-6,7- -benzomorfan 2^(2-Tiofurodilo)-2^(2-furodlofcsy)-5,9 -dwumettylo-6,7-benzomor£an (poprzedni etap reak- y cji) rozpuszcza sie w 250 ml metanolu i roztwór po dodaniu 5 g zwilzonego metanolem niklu Raneya ogrzewa do wrzenia w ciagu 45 minut pod chlodnica zwrotna. Nastepnie dodaje sie jeszcze raz 5 g niklu Raneya i ogrzewa do wrzenia przez dalszych 45 mi¬ nut. Nastepnie oziebia sie i roztwór odsysa przez krzemionke. Przesacz odparowuje sie pod 'zmniej¬ szonym cisnieniem.W celu oczyszczenia chromatotgraifuje sie surowy produkt na 300 g krzemionki przy uzyciu kolum¬ ny o dlugosci 50 cm i srednicy 5 cm i mieszaniny 1900 ml chloroformu, 100 ml metanolu i 2 ml ste¬ zonego amoniaku. Zibiera sie frakcje eluaitu po 25 ml i bada sie za pomoca chromatografii cienkowar- stwowiej (plytki z zelu kanzemkmtoowego, taki sam srodek wymywajacy). Frakcje zawierajace czysta substancje laczy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z ben¬ zenu/eteru naftowego. Ogólna wydajnosc po etapach reakcji a) i b): 0,3 g, temperatura topnienia 102— 103°C? 8 Przyklad VI. Metanosulfonian 2^(2-metyk-3- -furylometyio)-2'-hydrolksy-5,9 a^dwumetylo 6,7-ben- zomorfanu. Wychodzac z 2,17 g (0,01 mola) 2'-hy- droksy-5,9 a-dwoinieitylo-6,7-benzon1orfianu i 3,2 gj chlorku 2-^metylo-3-furoilu otrzymuje sie w sposób opisany w przykladzie I zwiazek wymieniony w ty¬ tule z laczna wydajnoscia 3,1 g (= 7ft% wydajnosci teoretycznej). Temperatura topnienia z 255—256°C po przekrystalizowaniu z etanolu/eteru wzrasta do 268—270*C.Przyklad VII. Chlorowodorek 2-;(3-furylome- tylo)-2'-hydroksy-5,9 a^dwumetylo-6,7^beiizomarfia- nu. Wschodzac z 2,17 g i(0,01 mola) S^ydrotasy-S^- aHdwumetyao-6,T4enzottioirfanu i 2,9 g chlorku furo- ilu otrzymuje sie analogicznie do przykladu I zwia¬ zek wymieniony w tytule z laczna wydajnoscia 2,3 g (=69% wydajnosci teoretycznej); temperatura top¬ nienia 248°C, po przekrystalizowaniu z etanolu/ete¬ ru 252°C.Przyklad VIII. Chlorowodorek 2-fenylo-(2'- -hydroksy-5,9 aHdlwumeltylo^6,7-benzomorfanu. Wy¬ chodzac z 2,17 g (0,01 'mola) 2'nhydiroksy-5,9 a-dwu- metylo-6,7-benzomor(fianu i 3,2 g chlorku 2-tenoilu otrzymuje sie analogicznie do przyikiadu II zwiazek wymieniony w tytule z laczna wydajnoscia 2,4 g (=68,5% wydajnosci 'teoretycznej); temperatura topnienia '255—257°C, po przekn-ystalizowandu z eta¬ nolu/eteru 258^259°C.Przyklad IX. Metanosultfonian 2-(3-metylo- -furfurylo)-2'-hydroksy-5,9 cc-dwumeylo*6,7-benzo- morfanu. Wychodzac z 2,17 g (0,01 mola) 2'-hydrd- ksy-5,9 a-dwumeftylo^,7nbenzc«ni0(rfaimi i 3,2 g chlorku 3-metylo-2-furoilu otrzymuje sie analogicz¬ nie do przykladu III zwiazek wymieniony w tytule S5 z laczna wydajnoscia 2,3 g (=56,5% wydajnosci te¬ oretycznej); temperatura topnienia 202—203°C Przyklad X. (+)^N-furfua^I-J3^ydTOksy-mor- finan. Wychodzac z 2,43 g (0,<*l mola) (+)-3-hydffo- ksy^morfinanu i 2,9 g chlorku 2-furoilu otrzymuje 40 sie analogicznie do przykladu III zwiazek wymie¬ niony w tytule z lacana wydajnoscia 1,4 g (=43% wydajnosci teoretycznej); temperatura (topnienia 204r—205°C, po przekrystallizowaindu 205^206°C.Przyklad XI. Metanosulfionian 2-(2-metylo-3- 49 -furytometylo)r2'Hhydn»ksy-5,9 a^dwumetylo-6,7-ben- zomorfanu. Wychodzac z 2,17 g (0,01 mola) 2'-hydro- ksy-5,9 aHclwumetyilo-6,7-beaiaamonfanu i 3,2 g chlor¬ ku 2Hmetylo-3-furoilu otrzymuje sie analogicznie do przykladu I zwiazek wymieniony w tytule z laczna 50 wydajnoscia 3,1 g i(=76% wydajnosci teoretycznej); temperatura topnienia 213^214°C, po przekrystaM- zowandu z etanolu/eteru 209°C.Przyklad XII. Chlorowodorek 2-(2-metyilo-3- -furylc4netyllo)-2'^hydroiksy^ 55 fanu. Wychodzac z 2,05 g (0,01 mola) 2/-hydro!ksy-5- Hmetylo-6,7-ibenzomorfanu i 3,2 g chlorku 2-metylo- -3-furoilu otrzymuje sie analogicznie do przykladu I zwiazek wymieniony w tytule z laczna wydajnoscia 1,7 g (=51% wydajnosci teoretycznej); temperatura 60 topnienia 212°C, po przekrystalizowaniu z etano¬ lu/eteru 2a8°C.Przyklad XIII. 2-Furfurylo-2'-hydiroksy-5-me- tylo-5, a-etyftc^,7Mbenaomorfan. Wychodzac z 2,32 g (0,01 mola) 2/-hydrokssy-5-metyiLo-9 a-etylo-6,7-ben- 65 zomorfami d 2,9 g chlorku furoilu otrzymuje sie ana-86 931 9 logicartie do przykladu I zwiazek wymieniony w ty¬ tule z laczna wydajnoscia 1,2 g (=45% wydajnosci teoretycznej); temperatura topnienia 173°C, po prze- kryistalizowaniu z uwodnionego metanolu 182°C.Przyklad XIV. Chlorowodorek 2-fu.rfurylo-2- - chodzac z 2,32 g (0,01 mola) 2'^metoksy-5,9 a^dwu- metylo-6,7-benzomorfaniu i 2,9 g chlorku 2-fiurylu otrzymuje sie analogicznie do przykladu IV zwiazek wymieniony w tytule z laczna wydajnoscia 1,4 g (=40% wydajnosci teoretycznej); temperatura top¬ nienia 206°C, po przekrystalizowaniu z etanolu/ete¬ ru 210°C.Przyklad XV. Metanosulfonian (—)-2-fiurfury- lo-2'^hydroksy-5,9 a-dwumetylo-6,7-bejizomortfanu.Wychodzac z 2,17 g (0,01 mola) (—)-2/-hydroksy-5,9 aHd«w«metylo-6,7-bejizomoreainu i 2,9 g chlorku 2-fu- roiilu otrzymuje sie analogicznie do przykladu II zwiazek wymieniony w tytule z laczna wydajnoscia 2,8 g (—71% wydajnosci teoretycznej); temperatura topnienia 205—206°C.Przyklad XVI. Metainosulfonian •(—)-2-(3-tie- nylometylo) -2'-hydroksy-5,9 a-dwumetylo-6,7-benzo- morfanu. Wychodzac z 2,17 g (0,01 mola) (—)-2'- -hydroksy-5,9 a-dwumetylo^74)enzomoirfanu i 3,2 g chlorku 3-tenoilu otrzymuje sie analogicznie do przykladu I zwiazek wymieniony w tytule z laczna wydajnoscia 3,1 g (=73% wydajnosci teoretycznej); temperatura topnienia 205^-206°C, niezmieniona po przekrystalizowianiu z etanolu/eteru.Przyklad XVII. Metanosulfoniajn 2-fiiirfurylo- -2/-hydroksy-5,9 aHdwumetylo-6,7'be3iac4norfcuiu a) 2n(2-TiO!fiuiTO)ilo)-i2'-Ki2-furoiloikisy)-5,9 a-dwume- tylo-6,7-benzomorfian. Do 10,1 g (0,025 mola) 2-(2- -furoilo)-2'-(2-furoiloksy)-5,9 aHdwumetyllo-6,7-ben- zomorfanu wprowadza sie siarke za pomoca piecie- siarczku fosforu tak jak opisano w przykladzie I pod b). (Produkt reakcji uzywa sie do opisanej w .nastepnym etapie reakcji alkilowania. b) Metylojodek 2-l(2Jfciofuroilo) -2'-,(2-furoiloksy)- -5,9 a-dwuimelylo-fij^benzamorfenu. Tioamid wy¬ tworzony w (poprzednim etapie reakcji rozpuszcza sie w 150 ml absolutnego acetonu i roztwór ogrze¬ wa do wrzenia po dodaniu 17,8 g czyli 7,85 ml jodku metylu pod chlodnica zwrotna. Zólty roztwór staje sie pnzy tym zalknczerwony i po okolo 1 godzinie zaczyna sie wydzielac produkt reakcji w krystalicz¬ nej formie. Ogrzewanie do wrzenia prowadzi sie lacznie przez 2 godziny, pozostawia do oziebienia i zadaje przy mieszaniu zwolna 450 ml absolutnego eteru.¦ Po calkowitym wykrystalizowaniu przez pozosta¬ wienie w ciagu nocy odsysa sie przy zabezpieczeniu od wilgoci powietrza, przemywa absolutnym eterem i suszy w eksdkatorze prózniowym mad stezonym kwasem siarkowym do stalej wagi. Laczna wydaj¬ nosc po etapach reakcrji a) i b) wynosi 11,0 g (=78% wydajnosci teoretycznej); temperatura top¬ nienia 125—1130°C. Próbka przekrystalizowana z ace¬ tonu/eteru równiez wykazuje temperature topnienia 125—130°C. c) Metainosulfonian 2-fairfurylo-2'-hydroksy-5,9 -dwumetylo-6,7-benzomorfaJiiU. Do zawiesiny 0,6 g LiA!H4 w 20 ml absolutnego ezterowodorofuranu do¬ daje sie przy mieszaniu i ziebieniu lodem 2,82 g *0 (0,005 mola) metylojodku 2-(2-tiofuroilo)-2'-(2-furo¬ iloksy)-5,9 a-dwumetylo-6,7-benzomorfanu (poprzed¬ ni etap reakcji). Zólte zabarwienie soli znika przy tym momentalnie. Po 15 minutach usuwa sie laznie lodowa i mieszanine reakcyjna miesza sie dalej w ciagu 1 godziny w ternperaturze pokojowej.Nastepnie dodaje sie przy dalszym mieszaniu 2 ml wody po kropli, i poczym zadaje 50 ml nasyconego roztworu winianu dwiuamonoweigo. Wstrzasa sie mocno przez pewien czas i nastepnie rozdziela sie w rozdzielaczu. Roztwór ezterowodorofuranu (górna wiardtwa) odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, wodna warstwe ekstrahuje sie 3 X 40 ml chloroformu. !5 Polaczonymi ekstraktami chloroformowymi roz¬ puszcza sie pozostalosc po odparowaniu roztworu czterowodorofuranu, przemywa woda, osusza siar¬ czanem sodowym i odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 5 ml etanolu i roztwór po zakwaszeniu 0,5 g kwasu me- tajnosulfonowego zadaje sie a/bsolutnyim eterem do slabego zmetnienia. Wykrystaiizowuje mefcanosulfo- nian, który przechowuje sie przez, noc w lodówce dla calkowitego wyjkrystalizowania.Nastepnie odsysa sie i przemywa etanolem/eterem, a nastepnie eterem. Po wysuszeniu otrzymuje sie 1,2 g substancji (=61% wydajnosci teoretycznej) o temperaturze topnienia 163^165°C, która .po prze¬ krystalizowaniu z etanolu/eteru wzrasta do 165=— 168 C Przyklad XVIII. MetanosuKonian 2-furfurylo- 2/-hydroksy-5,9 a-dwumetylo-6,7-benizoimor!ranu. 1 g borowodorku sodowego rozpuszcza sie w 10 ml wo¬ dy i roztwór po rozcienczeniu 20 ml eibawlu zada- 33 je sie przy mieszaniu 2,82 g (0,005 mola) metylojod- ku 2-(2^tiofuroilo)r2'-<:2-furoiloksy)-5,9 a-dwumety- lo^6,7^befl3zomorfairu (przyklad XVII, pod b). Przy tym temperatura podnosi sie do 45°G i zólte zabar- wliemie soli znika prawie natychmiast. 40 Miesza sie jeszcze raz przez 1 godzine i zadaje nastepnie, z poczatku po kropli, lacznie 25 ml 2n HC1 i ogrzewa do wrzenda przez 15 minut pod chlodnica zwrotna. Nastepnie oziejbtfa sie, zadaje ml 2n amoniaku i ekstrahuje 3X50 ml chlo- 45 roformu. Polaczone ekstrakty chloroformowe prze¬ mywa sie woda, osusza siarczanem sodowym i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc krystalizuje sie jako metanosulfon&ain, tak jak opisano w przykladzie XVII pod c). Wydajnosc 1,5 g 50 (=76% wydajnosci teoretycznej); temperatura top¬ nienia 164—167°C, po przekrystalizowainiu z etano¬ lu/eteru 166r~168°e Przyklad XIX, 2-Furfurylo-2/-hydroksy-5,9 a- dwumetylo-6,7Jbenzomorfan. 2,82 g (0,005 mola) me¬ ss tylojodku 2-(2-tiofuroilo)-2/-(2-furoilctey)-5,9 a-dwu- metylo-6,7-benzomorfanu (przyklad XVII, pod b) do¬ daje sie do zawiesiny 10 g niklu Raneya w 100 ml metanolu i mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 30 minut pod chlodnica zwrotna. 50 Nastepnie oziebia sie i przesacza przez krzemion¬ ke. Przesacz odparowuje sie pod snieniem i pozostalosc ogrzewa do wrzenia do cal¬ kowitego odszczepienia ugrupowania 2'-furoiloksy- lowego w ciagu 15 minut w 50 ml metanolu i 12,5 65 ml 2n NaOH. Nastepnie oziebia sie, zadaje 25 m]86 931 ii 2n chlorku amonowego a odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem.Pozostalosc wytjrzajsa sie z 50 ml wody i 50 ml chloroformu i wodna faze jeszcze ekstrahuje 2 X 25 ml chloroformu. Polaczone ekstrakty chloro¬ formowe przemywa sie woda, osusza sfoarczanem so¬ dowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc oczyszcza sie analogicznie do przykla¬ du V chromatograficznie na zelu krzemionkowym i krystalizuje z benzenu/eteru naftowego. Wydaj¬ nosc 0,2 g, temperatura topnienia 103°C.Przyklad XX. 2-;F\irfurylo-2^hydroksy-5,9 a- -dwaimetylo-6,7^benzomorfan. a) Bwuetylosiarczan 2-(2-tiofuix)dlo)-2'-:(2-fu[roiIo- ksy)-5,9 a-dwaHnetylo-6,7-benzomorfianu. Analogicz¬ nie do przykladu XVII (wychodzac z 4,0 g (0,01 mo¬ la) 2-(2-furoilo)-2'- (2-furoiloksy)-5,9 a-dwumetylo- -6,7-benizoimorfami pnzez odpowiedni tioamid, któ¬ ry poddaje sie reakcji -w acetonie z siarczanem dwuetytlu, uzyskuje sie zwiazek wymieniony w ty¬ tule w postaci inliekry^talizujacego syropu. b) 2-^rfAjjryloJ2/-hydroksy-5,9 a-dwumaetylo-6,7- -benzomonfian. Wychodzac z produktu reakcji z po¬ przedniego etapu reakcji uzyskuje sie przez reduk¬ cje borowodorkiem sodowym analogicznie do przy¬ kladu XVIII zwiazek wymieniony w tytule z lacz¬ na wydajnoscia po etapach ireakcji od a) do b) wy¬ nosi 1,7 g i(='57% wydajnosci teoretycznej); tempe¬ ratora topnienia 97—98°C, (po przeikrystaiMzowanau z ibenzenu/eteru naftowego 103—105°C.Przyklad XXI. 2-(3-Metylo-furfurylo)-2'-hy- dróksy-5-etylo-9 a-metylo-6,7-benzomorfan. Wy¬ chodzac z 2,3 g (0,01 mola) 2'-hydroksy-5-etylo-9 a- -metylo-6,7-benzomorfanu uzyskuje sie analogicz¬ nie do przykladu I a) i b) 2-(3-metylo-furfurylo)-2'- -(3^metylo-2-ruroiloksy)-5-etylo-9 «-imetylo-6,7-ben- zomorfan i z niego 2^3-(rnetylo-2^oruroilo)-2'-(3- -meirylo-2-furoiiokisy)-5-etylo-9 aHmetylo-6,7-benzo- morfan. Ten ostafórii przy ailtólowaniu za pomoca- jodlku metylu analogicznie do jprzyfkladiu XVII pod b) daje odpowiedni metylojodekw postaci niefery- stalizujaceigo syropu, który analogicznie do przy¬ kladu XVIII redukuje sie borowodorMem sodowym.Produkt ireakcji przeferystalizowuje sie z uwodnio¬ nego metanolu. Laczna wydajnosc po 4 etapach syntezy wynosi 0,25 g (= 7,7% wydajnosci teore¬ tycznej); temperatura topnienia 178°C, niezmieniona po przekrystalizowaniu z metanolu.Przyklad XXII. (—)^N-Furfurylo-3-hydroksy- -morfinan. Wychodzac z 2,43 g (0,01 mola) 3-hy- drotosy-morfinanu uzyskuje sie analogicznie do przy¬ kladu I a) i b) 2-(2-furoilo)-3-(2-furoiloksy)-morfi- nan i z niego 2-(2-tiofiuroilO)-3-(2-furoilokisy)-,mor- finan. Ten ostatni przy alkilowaniu jodkiem metylu analogicznie do przykladu XVII pod b) daje nie- krystalizujacy syrop, który analogicznie do przykla¬ du XVIII redukuje sie borowodorkiem sodowym.Produkt redukcji przekrystalizowuje sie z acetonu.Laczna wydajnosc po 4 etapach syntezy wynosi 1,4 g (=43% wydajnosci teoretycznej); temperatura top¬ nienia 205^206° lizowianifu z octanu etylu.Przyklad XXIII. Chlorowodorek 2-:(3-furylo- metylo)-2'-hydmksy-5-etylo-6,7-benzomorfenu. Wy¬ chodzac z 2,17 g (0,01 mola) 2'^hydirofcsy-5-etylo-6,7- 12 benzomorfanu uzyskuje sie analogicznie do przykla¬ du I pod a) i pod b) 2-(3-fu.roilo)-2/-(3-furoiloksy)- -5-etylo-6,7Hbenzomorfan i z niego 2--(3-tiofuroilo)- -2'-(3-furoiloksy)-5-eitylo-6,7-ibenizomor!fian. Ten ostat- ni przy alkilowaniu jodkiem metylu daje 4,2 g od¬ powiedniego metylojodku, który analogicznie do przykladu XVIII redukuje sie borowodorkiem sodo¬ wym. Produkt redukcji przekrystalizowuje sie z etanolu/eteru. Laczna wydajnosc po 4 etapach syn- tezy wynosi 1,5 g (=44% wydajnosci teoretycznej); temperatura topnienia 212°C, po przekrystalizowa- niu 223°C.Przyklad XXIV. 2-(2-Metylo-3-furylometylo)- -2'-hydroksy-5,9 a-dwumetylo-6,7-benzomorfan. a) 2-(2-Metylo-3-fuTOilo)-2,-hydroksy-5,9 a-dwu- metylo-6,7-ibenzomorfan. 43,4 g (0,2 mola) 2'-hydro- ksy-5,9 a-dwumetylo-6,7-benzomorfanu rozpuszcza sie w 1400 ml metanolu i roztwór zadaje przy sil¬ nym mieszaniu 50 g wejglanu potasowego w 80 ml wody. Do zawiesiny dodaje sie przy mieszaniu w ciagu godziny 32 g (0,22 mola) chlorku kwasu 2-metylofuraino-3-karboksylowego i nastepnie miesza sie jeszcze dalej przez godzine w temperaturze po¬ kojowej, po czym odparowuje sie i pozostalosc wy- trzasa z 300 ml chloroformu i 150 ml wody.Wodna faze oddziela sie i jeszcze raz ekstrahuje 150 ml chloroformu. Ekstrakty chloroformowe laczy sie i kolejno przemywa 150 ml 2n HC1, 150 ml wo¬ dy i 150 ml wodoroweglanu sodowego. Nastepnie osusza sie siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc krystali¬ zuje sie z toluenu. Wydajnosc 58,5 (= 90% wydaj¬ nosci teoretycznej); temperaitura topnienia 157— 159°C. b) 2-(2-Metylo-3-furoilo)-2,nacetoksy-5,9 a-dwoime- tylo-6,7-benzomorfan. 32,5 g (0,1 mola) 2n(2-metylo- -3-furoilo)-2'-hydroksy-5,9 a-dwumetylo-6,7-benzo- morfanu ogrzewa sie z 325 ml bezwodnika octowe¬ go w ciagu 2 godzin na wrzacej lazni wodnej. Na- 40 stepnie odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem i pozostalosc wytrzasa sie w ciagu 'godziny z woda z lodem. Nastepnie ekstrahuje sie pirodukt reafocji trzykrotnie chloroformem (200 ml i dwa razy po 100 ml) i przemywa polaczone ekstrakty 45 chloroformowe woda. Po wysuszeniu siarczanem sodowym roatwór odparowuje isie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostaje pirodukt reakcji w postaci sy¬ ropu, który poddaje sie dalszej obróbce w nastep¬ nym etapie reakcji. 50 c) Etylofluoroboran 2-(2-metylo-3-furoilo)-2'-ace- toksy-5,9 a-dwumetylo-6,7-ibenizomorfanu. Pozosta¬ losc z poprzedniego etapu reakcji miesza sie w 100 ml absolutnego chlorku metylenu z 1© g (0,1 mola) fluoroboranu trójetylo-oksoniowego w ciagu 24 go- 55 dzin przy zabezpieczeniu od wilgoci w temperatu¬ rze pokojowej. Po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem pozostaje gesta pozostalosc produktu re¬ akcji, która z powodu jej metrwalosci przerabia sie dalej w tej postaci. ^o d) 2-(2-Metylo-3-furylometylo/2'jhydroksy-5,9 a- -dwumetylo-6,7-benzomorfan. Pozostalosc z poprzed¬ niego etapu reakcji rozpuszcza sie w 100 ml abso¬ lutnego etanolu i roztwór zadaje przy mieszaniu i ziebieniu porcjami 5,5 g (0,15 mola) borowodorku 65 sodowego. Miesza sie przez noc, po czym wlewa do86 931 13 14 300 ml wody i ekstrahuje eterem. Po odparowaniu ekstraktów eterowych pozostalosc rozpuszcza sde w 300 ml etanolu i iroztwór po dodaniu 100 ml 2n NaOH ogrzewa sie do (wrzenia w ciagu 30 minut pod chlodnica zwrotna.Nastepnie usuwa sie wiekszosc metanolu pod zmniejiszoinyim cisnieniem, pozostalosc zadaje 120 ml 2n chlorku amonowego i ekstrahuje chloroformem (200, 100, 100 ml). Polaczone eksinakty przemywa sie woda, osusza siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc krystali¬ zuje sie z uwodnionego izopropanoiu. Wydajnosc 22 g (=70,5% wydajnosci teoretycznej), co stanowi laczna wydajnosc po etapach rekacji b)—d). Tem¬ peratura topnienia 138—il40°C.Przyklad XXV. 2-(Furfuirylo)-2'-hydroksy-5,9 a^dwumetylo-6,74)eozomoirifan. Wychodzac z 21,7 g (0,01 mola) 2,-hydroksy-5,9 a-dwumetylo-6,7-benzo- morfanu otrzymuje sie analogicznie do przykladu XXIV zwiazek wymieniony w tytule z laczna wy¬ dajnoscia po etapach reakcji a)—d) 65% wydajnosci teoretycznej. Krystalizuje z uwodnionego izopropa¬ nolu, temperatura topnienia 119^120°C.Zastrzenia patentowe 1. Sposób wytwarzania NH(iheterGn*rylo-nieftylo)- -benzomorfianów i ^norfiinanów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe mety¬ lowa lub acetylowa, R1 i R2 sa takie sanie lub róz¬ ne i oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 aitomach wegla lub lancuch 1,4-buitylenowy, R3 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub ety¬ lowa, a X oznacza aitom tlenu lub siarki, znamien¬ ny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R, R1, R2, R3 i X maja wyzej podane znaczenie pod¬ daje sie redukcji i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w fizjologicz¬ nie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. 2. Sposób wedlug zastorz. 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca kompleksowych wodorków metali, wodorem in statu nascendi, w obecnosci niklu Raneya lub elektrochemicznie. 3. Sposób wytwarzania N-(heteroarylo-metylo)- -benzomorGanów i -morfiinów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza a/tom wodoru, grupe metylowa lub acetylowa, R1 i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub lancuch 1,4-butylemowy, R3 ozna¬ cza atom wodoru, grupe metylowa lub etylowa, a X oznacza atom tlenu lub siarki, znamienny tym, ze czwartorzedowa sól amoniowa o wzorze ogólnym 3, w którym R, R1, R2, R3 i X mada wyzej podane znaczenie, Y oznacza atom tlenu lub siarki, a R5 oznacza nizsza gmipe aflikilowa o 1—4 atomach wegla, A(—) oznacza anion nieorganicznego lub organicz¬ nego kwasu, poddaje sie redukcji i otrzymany zwia¬ zek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwa- ,sem. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca kompleksowych wodorków metaii wodorem in statu nascendd, w obecnosci niklu Raneya lub elektrochemicznie. 2586 931 r-N ^ WZdR 1 WZdR 2 YR5 R O PZG Bydg., zam. 3992/76, nakl. 110+20 Cena 10 zl PL PL