SE417821B - Forfarande for framstellning av n-(furyl eller tienyl-metyl)-bensomorfaner och -morfinaner - Google Patents

Description

7312111-3 2 ler alkyl med l - Ä kolatomer eller en 1,4-butylenkedja, R; betecknar väte, metyl eller etyl och X betecknar en syre- eller svavelatom.

När Bl och/eller R2 utgör alkylgrupper, erhålles stereoisomera bensomorfaner, 1 vilka de övriga grupperna är anordnade i cis- Qx-benso- morfan) eller trans-ställning Qß-bensomorfan).

Man har nu funnit att de ovan angivna föreningarna med formeln I och Ia kan framställas genom följande reduktionsförfarande på enkelt sätt: a) Reduktion av föreningar med formeln u II vari H4 betecknar väte, alkyl,'aralkyl eller acyl och El, R2 och X har ovan angiven betydelse, till föreningar med formeln III vari Bl - R4 och X har ovan angiven betydelse och eventuellt - för fram- ställning av en förening med formeln Ia - dealkylering eller deacylering av en förening med formeln III, vari R icke betecknar väte och eventu- ellt - för framställning av en förening med formeln I, vari R betecknar en metyl- eller acetylgrupp, metylering eller acetylering av en förening med formeln III, vari R betecknar en väteatom. i b) Reduktion av kvartära ammoniumföreningar med den allmänna formeln F _ I __ ïfls <+> 3 w -Ü-R ' IV_ ~R2~~-. . .ß ' A("') R1----' 1140- 5 7312111 z vari Rl - Ru och X har ovan angiven betydelse, Y betecknar syre eller svavel, R5 en lägre alkylgrupp med l ~ 4 kolatomer och A(') en anjon av en oorganisk eller organisk syra, till föreningar med formeln III och eventuellt - för framställning av en förening med formeln Ia - dealkyle- ring eller deacylering av en förening med formeln III, vari Ru inte be- tecknar väte och eventuellt - för framställning av en förening med for- meln I, vari R betecknar en metyl- eller aoetylgrupp - metylering eller acetylering av en förening med formeln III, vari R betecknar en väte- atom.

Reduktionen kan t.ex. ske med komplexa hydrider. Särskilt lämpligt och lätt att erhålla är litiumaluminiumhydrid, som man använder i beräk- nad mängd eller företrädesvis i överskott. Omsättningen genomföres i inerta lösningsmedel exempelvis eter, företrädesvis dietyleter eller tetrahydrofuran eller dioxan. Reaktionstemperaturen är variabel inom vida gränser, företrädesvis användes temperaturer mellan O°C och lös- ningsmedlets kokpunkt. Natriumborhydrid, som endast med svårighet rea- gerar med tioamiden med formeln II, reagerar bredvilligt med kvartära ammoniumderivat med formeln IV, som därigenom på ett fördelaktigt sätt kan reduceras med denna mindre eldfarliga hydrid. flan använder natrium- borhydrid i beräknad mängd eller företrädesvis i överskott. Av de många användbara lösningsmedlen föredrages alkoholer, speciellt metanol eller etanol eventuellt 1 blandning med vatten. Reaktionstemperaturen som kan variera inom vida gränser, ligger företrädesvis mellan 20°C och lös- ningsmedlets eller lösningsmedelsblandningens koktemperatur.

Bearbetningen av reduktionsansatserna samt reningen och kristal- lisationen av reaktionsprodukterna sker med användning av kända metoder.

Reduktionen av tioamider med formeln II och derivaten med formeln IV kan även ske med atomärt väte, som alstras på känt sätt in situ, t.ex. av oädla metaller, företrädesvis zink eller järn och syror, såsom saltsyra, svavelsyra eller ättiksyra. Eventuellt kan zinken amalgameras enligt Clemmensen genom behandling med kvicksilver-II-klorid, för att höja reduktionskraften. Med användning av natrium-, aluminium- eller andra amalgam och vatten eller alkohol kan man även arbeta i alkalisk miljö. För sådana reduktionen är olikartade lösningsmedel användbara.

Man föredrager sådana som inte sönderdelar de använda föreningarna genom oönskade bireaktioner. Man kan t.em., beroende på utgángsföreningar och reaktionsbetingelser, använda alkoholer, speciellt etanol och metanol eller tetrahydrofuran och dioxan, eventuellt blandade med vatten. Det är lämpligt att arbeta mellan rumstemperatur och lösningsmedlets åter- flödestemperatur.

Bearbetningen av reduktionsansatsen samt rening och kristallisa- . -..m-e. 7312111-3 - 4. tion av reaktionsprodukten sker med användning av allmänt kända metoder.

Föreningar med formeln II samt föreningar med formeln IV, vari Y betecknar en svavelatom, kan reduktivt avsvavlas med användning av Raney-nickel. Man använder Raney-nickel företrädesvis ett stort över- skott, ungefär l0 - 100-faldig viktmängd, räknat pà den för avsvavling avsedda substansen. Det är fördelaktigt, att tillsätta Raney-nicklet portionsvis under reaktionsförloppet. Man kan använda en mängd lösnings- medel, företrädesvis alkoholer, speciellt metanol och etanol. Under reaktionen kan väte ledas genom reaktionsblandningen, men avsvavlingen sker även utan väte. Kraftig omröring är fördelaktigt.

Bearbetningen av reduktionsansatsen samt reningen och kristallisa- tionen av reaktionsprodukten sker under användning av allmänt kända me- toder. I Slutligen är det även möjligt att reducera föreningar med for- meln II och IV elektrokemiskt.

De nya förfarandena för framställning av föreningar med formeln I genom reduktion av föreningar med formeln II och IV har förutom fram- ställningen av dessa föreningar genom reduktion av motsvarande amider, fördelen att reduktionen är väsentligt lättare och till följd därav är valet av reduktionsmedel mycket större. Så sker exempelvis reduktion av karbonsyraamider i motsats till tioamider med formeln II resp. ammonium- derivat med formeln IV inte med natriumborhydrid, êt°märt väte.

Raney-nickel eller katalytiskt, utan endast med alldeles speciella kom- plexa hydrider. De såsom utgångsföreningar nödvändiga tioamiderna kan exempelvis framställas genom tionering av karbonsyraamider (föreningar med formeln II, vari svavelatomen kan ersättas med syre), med fosfor- pentasulfid. Framställningen av karboxylsyraamiden beskrivas i de I svenska patenten 363630, 363826, 408462 och 405121.

Föreningar med formeln IV, vari Y betecknar en svavelatom, (imi- dotioestersalter) kan exempelvis framställas genom alkylering av mot- svarande tioamid med formeln II.

Föreningar med formeln IV, vari Y betecknar en syreatom (imido- estersalter) är tillgängliga genom alkylering av motsvarande karbonamid med oxoniumsalter. Ûppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel, vari temperaturerna avser Celsiusgrader.

Exemgel l (förfarande a) 9-furfuryl-9'-hydroxi-5,9n-dimetyleó,7-bensomorfan a) 2-(2-furoyl)-2'-(Û-furoyloxi)-5,91-dlmetyl-5,7-bensomorfan I I en suspension av 21,7 g 2'-hydroki-5,9w-dimetyl-6,7-bensomorfan (0,1 mol) i 217 ml absolut metylenklorid och ÄO ml trietylamin tilldrop- pades under omröring och återflödeskylning en lösning av 28,7 g (O,22m01É 7312111-3 furan-2-karbonsyraklorid i 109 ml absolut metylenklorid. Därefter koka~ des reaktionsblandningen ytterligare 4 timmar under àterflöde, Därefter avkyldes denna och tvättades i närvaro av is tvà gånger med vardera 100 ml 2 n Hcl och därefter tre gånger med vatten. Efter torkning med natriumsulfat indunstades metylenkloridlösningen i vakuum. Återstoden kristalliserades genom digerering med 250 ml het etanol. Man omrörde tills blandningen var kall och lät den stå över natten i kylskåp. Där- efter avsögs denna, tvättades med absolut eter och torkades vid 800.

Utbyte: 38,5 g = 95 av det teoretiska värdet; smaitpunkt 176 - 177°.

Ett ur etanol omkristalliserat prov smälte vid 177 - 1780.

Den beskrivna kristallisationen av amiden är inte nödvändig för den följande tioneringen. I allmänhet omsätter man återstoden av mety- lenkloridlösningen utan ytterligare rening. b) 2-(2-tiofuroyl)-2'-(2-furoyloxi)-5,9a-dimetyl-6,7-bensomorfan 10,1 g (0,025 mol) 2-(2-furoyl)-2'-(2-furoyloxi)-5,9N-dimetyl- -6,7-bensomorfan löstes i 125 ml absolut pyridin. Lösningen kokades ef- ter tillsats av 3,2 g fosforpentasulfid under omröring och utestängning av fuktighet tre timmar under àterflöde. Pyridinen avlägsnades i vakuum och återstoden skakades med 100 ml metylenklorid och 100 ml vatten. Den vattenhaltiga fasen extraherades ännu en gång med 50 ml metylenklorid, de förenade metylenkloridlösningarna tvättades efter varandra med 50 ml 2 n HCl i närvaro av is, därefter tre gånger med vatten, torkades med natriumsulfat och indunstades i vakuum. Den gula återstoden (10 g) be- stod av 2-(2-tiofuroyl)-2'-(2-furoyloxi)-5,9fi-dimetyl-6,7-bensomorfan. c) 2-furfuryl-2'-hydroxi-5,9n-dimetyl-6,7-bensomorfan 10 g 2-(2-tiofuroyl)-2'-(2-furoyloxi)-5,9fi-dimetyl-6,7-hensomor- fan (återstoden från föregående reaktionssteg) löstes i 150 ml absolut tetrahydrofuran och lösningen tilldroppades under omröring och kylning i en suspension av 1,9 g L1A1H¿ 1 50 ml tetrahydrofuran. Reaktionsbland- ningen fick därefter uppvärmas till rumstemperatur och kokades därpå 2 timmar under återflöde. Därefter avkyldes blandningen och försattes under omröring droppvis med 4 ml vatten. Man tillförde 175 ml mättad diammoniumtartrat-lösning. Efter kraftig genomblandning lät man faserna separera i separertratt, avskilde det (övre) tetrahydrofuranskiktet och indunstade detta. Det vattenhaltiga skiktet extraherades tre gånger med vardera 50 ml kloroform. Med de förenade kloroformextrakten löste man indunstningsåterstoden av tetrahydrofuranfasen och tvättade lösningen med 50 ml vatten. Efter torkning av kloroformlösningen med natriumsulfat indunstade man i vakuum och kristalliserade återstoden ur 25 ml bensen.

Kristallisatet avsögs efter att ha stått över natten i kylskåp och tvät- tades med en blandning av bensen och petroleumeter 1:1 och till sist med 7312111-3 6 petroleumeter. Den på luft torkade substansen (6,5 g) smälte vid l0Ä - - 1o6° under sönaeraelning. Den innehöll 1 moi kristaiibensen, som kunde avlägsnas vid längre torkning vid 80° i vakuum. Den torkade substansen smälte därefter vid l22°. Det totala utbytet av reaktionsstegen b) och c) uppgick till 69 % av det teoretiska värdet.

Exemgel 2.(förfarande a) 2-furfuryl-2'-hydroxi-5,90-dimetyl-6,7-bensomorfan-metansulfonat a) 2-(2-tiofuroyl)-2'-(2-furoyloxi)- 5,9m-dimetyl-6,7-bensomorfan 10,1 g (0,025 mol) 2-(2-furoyl)-2'-(2-furoyloxi)-5,9a-dimetyl- -6,7-bensomorfan omsattes såsom beskrivits i exempel l under b) till titelföreningen. _ b) 2-(2-tiofuroyl)-2'-hydroxi-5,90-dimetyl-6,7-bensomorfan Återstoden från föregående reaktionssteg (l0,5 g) löstes med 150 ml metanol, lösningen försattes med 57,5 ml 2 n Na0H och blandningen kokades 15 minuter under återflöde. Därefter surgjorde man med Ä0 ml 2 n H01 och avlägsnade metanolen i vakuum. Återstoden skakades med 100 ml kloroform och 50 ml 2 n ammoniak. När det organiska skiktet avskilts, extraherades den vattenhaltiga lösningen ytterligare en gång med 50 ml kloroform. De förenade kloroformlösningarna tvättades med 50 ml vatten, torkades med natriumsulfat och indunstades i vakuum. återstoden (10 g) bestod av 2-(2-tiofuroyl)-2'-hydroxi-5,Qdedimetyl-6,7-bensomorfan. c) 2-furfuryl-2'-hydroxi-5,9w-dimetyl-6,7-bensomorfan-metansulfonat l0 g 2-(2-tiofuroyl)-2'-hydroxi-5,9W~dimetyl-6,7~bensomorfan (återstoden från föregående reaktionssteg) reducerades analogt med exem- pel l c) med användning av 1,9 g LiAlH4. Därefter bearbetades blandning- en såsom där beskrivits. Man kan rena ràprodukten genom kristallisation ur bensen/betroleumeter analogt med exempel l c) eller på följande sätt genom kromatografi på aluminiumoxid: I en kromatografikolonn uppslammades 40 g aluminiumoxid (aktivi- tet III, neutral) i kloroform. Basåterstoden löstes med 25 ml kloroform och denna lösning kromatograferades på aluminiumoxid-kolonnen. Man an- vände kloroform såsom lösningsmedel och insamlade eluatet i 10 ml-frak- tioner. Eluatfraktionerna provades tunnskiktskromatografiskt avseende enhetlighet'och renhet. Densöktasubstansen återfanns 1 ungefär dezförs- ta 200 ml-eluatet). Man indunstade i vakuum och kristalliserade åter- stoden såsom metansulfonat. _ ; Härtill löste man indunstningsåterstoden av eluatet med 5 ml eta- nol och surgjorde lösningen med 0,5 g metansulfonsyra. Lösningen försat- tes till precis grumling med absolut eter. 2-furfuryl-2'-hydroxi-5,9o~ -dimetyl-6,7-bensomorfan-metansulfonat kristalliserades. För fullständi- gande av kristallisationen fick blandningen stå över natten i kylskåp. 7 73121 11 -3 Därefter avsögs den, tvättades med etanol/eter och till sist med eter.

Efter torkning vid 800 erhöll man 6,3 g substans med smältpunkten 163 - -l65°. Ett ur etanol/eter omkristalliserat prov smälte vid 164 - 1670.

Det totala utbytet, räknat på reaktionsstegen a) - c) uppgick till 6Ä % av det teoretiska värdet.

Exemgel 5 (förfarande a) 2-furfuryl-2'-hydroxi-5,Qaedimetyl-6,7-bensomorfan-hydrobromid a) 2-(2-tiofuroyl)-2'-(2-furoyloxi)-5,90-dimetyl-6,7-bensomorfan Ä,O5 g (0,0l mol) 2-(2-furoyl)-2'-(2-furoyloxi)-5,90edimetyl-6,7- -bensomorfan omsattes såsom beskrivits i exempel 1 under b) till titel- föreningen. b) 2-furfuryl-2'-(2-furoyloxi)-5,9n-dimetyl-6,7-bensomorfan 2-(2-tiofuroyl)-2'-(2-furoyloxi)-5,9d-dimetyl-6,7~bensomorfan (från föregående reaktionssteg a)) löstes i 50 ml etanol, lösningen för- sattes med 50 ml vatten och 100 ml isättika och upphettades till kok- ning. Efter tillsats av 10 g zinkstoft kokade man under omröring 2 tim- mar under återflöde. Blandningen avkyldes nàgot och den ännu varma reak- tionsblandningen avsögs över ett kiselgurskikt. Filtratet gjordes ammo- niakaliskt i närvaro av is med koncentrerad ammoniak och extraherades med kloroform (3 gånger med vardera 100 ml). De förenade kloroformextrak- ten tvättades med vatten, torkades med natriumsulfat och indunstades i vakuum. Ãterstoden kristalliserades ur 14 ml metanol och l ml vatten.

När kristallisatet stått över natten i kylskåp avsögs det och tvättades med en ringa mängd kall metanol. Torkning vid 60° gav 2,0 g 2-furfury1- -2'-(2-furoyloxi)-5,9Cedimetyl-6,7-bensomorfan med smältpunkten 1090, som höjdes vid omkristallisation ur metanol till l30°. c) 2-furfuryl-2'-hydroxi-5,90>dimetyl-6,7-bensomorfan-hydrobromid 2,0 g 2-furfuryl-2'-(2-furoyloxi)-5,90-dimetyl-6,7-bensomorfan (se föregående reaktionssteg) löstes i 50 ml metanol, lösningen försattes med 12,5 ml 2 n Na0H och reaktionsblandningen kokades 15 minuter under âterflöde. Därefter avkyldes den, försattes med 50 ml 2 n ammoniumklorid och indunstades i vakuum tills metanolen avlägsnats. Den indunstade lös- ningen extraherades tre gånger med vardera 30 ml kloroform och de före- nade extrakten tvättades med vatten, torkades med natriumsulfat och in- dunstades i vakuum. Återstoden löstes med 5 ml etanol och lösningen sur- gjordes med 60 %-ig bromvätesyra. Efter tillsats av absolut eter till grumling kristalliserade hydrobromiden. För att fullständiga kristalli- sationen fick blandningen stå 3 dagar i kylskåp. Den avsögs därefter, tvättades med etanol/eter och till sist med eter. Kristallisatet torka- dee vid 8o°. 2,5 g, emäitpunkt 197°.fUtbytet över stegen e) - e) uppgick till 66 e av det teoretiska värdet .' 7312111-z Exemgel 4 (förfarande a) 2-furfuryl-2'-hydroxi-5,9a-dimetyl-6.7-bensomorfan a) 2-(2-tiofuroyl)-2'-(2-furoyloxi)-5,90-dimetyl-6,7-bensomorfan 4,05 g (0,0l mol) 2-(2-furoyl)-2'-(2-furoyloxi)-5,9c=dimetyl- -6,7-bensomorfan tionerades såsom beskrivits i exempel l under b). b) 2-furfuryl-2'-hydroxi-5,9A-dimetyl-6,7-bensomorfan 2,5 g; zinkspan skakades 5 minuter med o,125 g Hgciá, 2,5 m1 vat- ten och 0,1 ml koncentrerad H01. Därefter dekanterades lösningen. De amalgamerade zinkapånen tvättades med vatten och tillsattes i en lösning av 2-(2-tiofuroyl)-2'-(2-furoyloxi)-5,9a~dimetyl-6,7-bensomorfan (jfr föregående reaktionssteg) i 30 ml etanol. Efter tillsats av 12,5 ml kon~ centrerad saltsyra och 2,5 ml vatten kokades blandningen 1 timme under återflöde. Efter kylning späddes den med 100 ml vatten, försattes med 50 ml koncentrerad ammoniak och extraherades först med 100 ml, därefter ytterligare en gång med 50 ml kloroform. De förenade extrakten tvättades med vatten; torkades med natriumsulfat och indunstades i vakuum. Åter- stoden renades analogt med exempel 2 c), genom kromatografi pà alumi- niumoxid och den renade basen kristalliserades ur bensen/hetroleumeter.

Man erhöll 1,9 g 2-furfuryl-2'-hydroxi-5,9fl>dimetyl-6,7-bensomorfan med en smältpunkt av 104 - l05° (1 mol kristallbensen). Det totala utbytet över reaktionsstegen a) och b) uppgick till 50,5 % av det teoretiska värdet.

Exemgel 5.(förfarande a) 2-furfuryl-2'-hydroxi-5,9fi-dimetyl-6,7-bensomorfan a) 2-(2-tiofuroyl)-2'-(2-furoyloxi)-5,9fi~dimetyl-6,7-bensomorfan 4,05 g (0,0l mol) 2-(2-furoyl)-2'-(2-furoyloxi)-5,9G-dimety1- -6,7-bensomorfan tionerades såsom beskrivits i exempel 1 under b) med fosforpentasulfid. “ ' b) 2-furfuryl-2'-hydroxi-5,Qmedimetyl-6,7-bensomorfan 2-(2-tiofuroyl)-2'~(2-furoyloxi)-5.9w~dimetyl-6,7-bensomorfan (jfr. föregående reaktionssteg) löstes i 250 ml metanol och lösningen kokades efter tillsats av 5 g metanolfuktat Raney-nickel 45 minuter un- der återflöde. Därefter tillsatte man ännu en gång 5 g Raney-nickel och kokade åter 45 minuter. Slutligen avkyldes blandningen och lösningen avsögs över kiselgur. Filtratet indunstades i vakuum.

För rening kromatograferades råprodukten på 300 g kiselgel under användning av en kolonn av 50 om längd och 5 mndiameter och en bland- ning av 1900 ml kloroform, 100 ml metanol och 2 ml koncentrerad ammoniak.

Man samlade eluatfraktioner av 25 ml och undersökte dessa tunnskikts~ kromatografiskt,(kiselgelplattor, sammaelueringsmedel).Fraktionerna med ren substans förenades och indunstades i vakuum. Ãterstoden kristal- liserades ur bensen/betroleumeter. Totalutbyte över reaktionsstegen a) 9 7312111-z een b)=(o,3 g, emaltpunkt 102 - 1o5°.

Exemoel 6 (förfarande a) 2-(2~metyl-5-furylmetyl)-2'-hydroxi-5,90-dimetyl-6,7-bensomorfan-metan- sulfonat Utgående från 2,17 g (0,0l mol) 2'-hydroxi-5,9o-dimetyl-6,7- -bensomorfan och 5,2 g 2-metyl-5-furoylklorid erhöll man på det 1 exem- pel l beskrivna sättet titelföreningen 1 ett totalutbyte av 5,1 g = = 76 % av det teoretiska värdet. Smältpunkten av 255 - 2560 höjdes ge- nom omkristallisation ur etanol/eter till 268 - 270°.

Exempel 7 (förfarande a) 2-(5-furylmetyl)-2'-hydroxl-5,9:-dimetyl-6,7-bensemorfan-hydroklorid Utgående fràn 2,17 g (0,0l mol) 2'-hydroxi-5,9m~dimetyl-6,7- -bensomorfan och 2,9 g 5-furoylklorid erhöll man analogt med exempel 1 titelföreníngen 1 ett totalutbyte av 2,5 g = 69 % av det teoretiska vär- det; emältpunkt 248°, efter emkristallisetien ur etenel/eter 252°.

Exempel 8 (förfarande a) 2-tenyl-2'-hydroxí-5,9a-dimetyl-6,7-bensomorfan-hydroklorid Utgående från 2,17 g (0,0l mol) 2'-hydroxi-5,9~-d1metyl-6,7-ben- somorfan och 5,2 g 2-tenoylklorid erhöll man analogt med exempel 2 ti- telföreningen 1 ett totalutbyte av 2,4 g = 68,5 % av det teoretiska vär- det; smältpunkt 255 - 257°, efter omkristallisation ur etanol/eter 258 - - 259°.

Exempel 9 (förfarande a) 2-(5-metyl-furfuryl)-2'-hydroxi-5,9o-dimetyl-6,7-bensomorfan-metansulfo- nat Utgående från 2,17 g (0,0l mol) 2'-hydroxl-5,9Q-dimetyl-6,7- -bensomorfan och 5,2 g 5-metyl-2-furoylklorid erhöll man analogt med exempel 5 títelföreningen 1 ett totalutbyte av 2,5 g = 56,5 % av det teoretiska värdet; emältpunkt 202 - 2o3°.

Exempel 10 (förfarande a) (+)-N-furfuryl-5-hydroxi-morfinan Utgående frán 2,45 g (0,0l mol) (+)-5-hydroxi-morfinan och 2,9 g 2-furoylklorid erhöll man analogt med exempel 5 titelföreníngen 1 ett totalutbyte av 1,4 g = 45 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 204 - _ 205°, efter omkristallisation 205 - 206°.

Exempel ll (förfarande a) _ 2-(2-metyl-5-furylmetyl)-2'-hydroxï-5,9ß-dimetyl-6,7-bensomorfan-metan- sulfonat _ Utgående från 2,17 g (0,0l mel) 2'-nydr-exi-B,9/3-a1mety1-6,7- _bensomorfan och 5,2 g 2-metyl-5-fnroylklorid erhöll man analogt med exempel 1 titelfzsreningen 1 ett tetalutbgfte av 3,1 c-s = 76 ïšlav det 1290- 7312111-3 10 retiska värdet; smältpunkt 213 - 2140, efter omkristallisation ur eta- nol/eter 2090.

Exemgel 12 (förfarande a) 2-(2-metyl-3-furylmetyl)-2'-hydroxi-5-metyl-6,7-bensomorfan-hydroklorid Utgående från 2,05 g (0,0l mol) 2'-hydroxi-5-metyl-6,7-bensomor- fan och 3,2 g 2-metyl-3-furoylklorid erhöll man analogt med exempel l titelföreningen i ett totalutbyte av 1,7 g ='5l % av det teoretiska vär- det; smältpunkt 2l2°, efter omkristallisation ur etanol/eter 2180.

Exemnel 13 (förfarande a) 2-furfuryl-2'-hydroxi-5-metyl-9a-etyl-6,7-bensomorfan Utgående från 2,32 g (0,0l mol) 2'-hydroxi-5-metyl-9a-etyl-6,7- -bensomorfan och 2,9 g 2-furoylklorid erhöll man analogt med exempel 1 titelföreningen i ett totalutbyte av 1,2 g = Ä5 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 1730, efter omkristallisation ur vattenhaltig meta- noi 182°.

Exempel 14 (förfarande a) 2-furfuryl-2-metoxi-5,9m-dímetyl-6,7-bensomorfan-hydroklorid Utgående från 2,32 g (0,01 mol) 2'-metoxi-5,90rdimetyl-6,7-benso- morfan och 2,9 g 2%uroy1k1oriderhö11 man analogt med exempel 4 titel- föreningen i ett totalutbyte av 1,4 g = 40 5 av det teoretiska värdet; smältpunkt 206°, efter omkristallisation ur etanol/eter 2l0°.

Exemgel 15 (förfarande a) (-)-2-furfuryl-2'-hydroxi-5,9A-dimetyl-6,7-bensomorfan-metansulfonat Utgående från 2,17 g (0,01 mol) (-)-2'-hydroxi-5,90edimetyl-6,7- -bensomorfan och 2,9 g_2-fnroylklorid erhöll man analogt med exempel 2 titelföreningen 1 ett totalutbyhu av 2,8 g = 71 % av det teoretiska vär- det; smäitpunkt 205 - 2o6°.

Exemgel 16 (förfarande a) (-)-2-(3-tienylmetyl)-2'-hydroxi-5,93-dimetyl-6,7-bensomorfan-metansul- fonat Utgående från 2,17 g (0,01 mol) (-)-2'-hydroxi-5,9fi-dimety1-6,7- -bensomorfan och 3,2 g 3-tenoylklorid erhöll man analogt med exempel l titelföreningen i ett totalutbyte av 3,1 g = 73 % av det teoretiska vär- det; smältpunkt 205 - 2060, oförändrad efter omkrístallisation ur eta- nol/eter.

Exemgel 17 (förfarande b) 2-furfuryl-2'-hydroxi-5,9:-dimetyl-6,7-bensomorfan-metansulfonat a) 2-(2-tíofuroyl)-2'-(2-furoyloxi)-5,9u-dímetyl-6,7-bcnsomorfan 10,1 5 (0,025 mol) 2-(2-furoyl)-2'-(2-furoyloxi)-5,9w-dimetyl- -6,7-bensomorfan tionerades såsom beskrivits i exempel l under b) med fosforpentasulfid. Reaktionsproduktcn användes för den i nästa reaktions- .. ..._..._... _....>.--..-«-_-~-~._ '7312111-3 '-1 |..a steg beskrivna alkyleringen. b) 2-(2-tiofuroyl)-2'-(2-furoyloxi)-5,9nrdimetyl-6,7-bensomorfan- -metojodid Den i föregående reaktionssteg framställda tioamiden löstes i 150 ml absolut aceton och lösningen kokades efter tillsats av 17,8 g = 7,85 ml metyljodid under àterflöde. Den gula lösningen blev därvid gulröd och efter ungefär 1 timme började reaktionsprodukten avskiljas i kristallin form. Man kokade sammanlagt 2 timmar, lät sedan blandningen kallna och försatte den under omröring långsamt med Ä50 ml absolut eter.

När kristallisationen blivit fullständig genom att stå över natten av- sög man under undvikande av luftfuktighet, tvättade med absolut eter och torkade 1 vakuumexsickator över koncentrerad svavelsyra till vikt- konstant. Totalutbyte över reaktionsstegen a) och b) 11,0 g = 78 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 125 - 1500. Ett ur aceton/eter om- kristalliserat prov smälte likaledes vid 125 - I50°. c) 2-furfuryl-2'-hydroxi-5,90-dimetyl-6,7-bensmorfan-metansulfonat Till en suspension av 0,6 g LiAlH4 i 20 ml absolut tetrahydro- furan sattes under omröring och iskylning 2,82 g (0,005 mol) 2-(2-tio- furoyl)-2'-(2-furoyloxi)-5,9J-dimetyl-6,7-bensomorfanmetojodid (före- gående reaktionssteg). Saltets gula färg försvann därvid ögonblickligen.

Efter 15 minuter avlägsnades isbadet och reaktionsblandningen omrördes ytterligare en timme vid rumstemperatur. Därefter tillsatte man under ytterligare omröring 2 ml vatten droppvis och försatte blandningen där- efter med 50 ml mättad diammoniumtartratlösning. Man skakade kraftigt en stund och avskilde därefter blandningen i separertratt. Tetrahydro- furanlösningen (övre skiktet) indunstades i vakuum, det vattenhaltiga skiktet torkades tre gånger med vardera 40 ml kloroform. Hed de förena- de kloroformextrakten löste man indunstningsåterstoden av tetrahydro- furanlösningen, tvättade med vatten, torkade med natriumsulfat och in- dunstade i vakuum. återstoden löstes med 5 ml etanol och lösningen för- sattes,efter surgöring med 0,5 g metansulfonsyra,med absolut eter till grumling. Metansulfonatet kristalliserade, som för fullständigande av kristallisationen bevarades i kylskåp över natten. Därefter avsögs denna och tvättades med etanol/eter, därefter med eter. Efter torkning erhöll man 1,2 g substans (61 % av det teoretiska värdet) med en smältpunkt av 163 - l65°, som höjdes efter omkristallisation ur etanol/eter till 165- - 168°.

Exempel 18 (förfarande b) 2-furfuryl-2'-hydroxi-5,9m-dimetyl-6,7-bensomorfan-metansulfonat l g natriumborhydrid löstes i 10 ml vatten och efter utspädning med 20 ml etanol, försattes lösningen under omröring med 2,82 g (0,005 '7312111-3 12 mol) 2-(2-tiofuroyl)-2'-(2-furoyloxi)-5,90rdimetyl-6,7-bensomorfanmeto- jodid (jfr. exempel 17, reaktionssteg b)). Därvid steg temperaturen till Ä5° och saltets gula färg försvann ögonblickligen. Man omrörde ytter- ligare en timme och försatte därefter, först droppvis, med totalt 25 ml 2 n HCl och kokade 15 minuter under âterflöde. Därefter avkyldes bland- ningen, försattes med 25 ml 2 n ammoniak och extraherades tre gånger med vardera 50 ml kloroform. De förenade kloroformlösningarna tvättades med vatten, torkades med natriumsulfat och indunstades i vakuum. Åter- stoden kristalliserades såsom beskrivits i exempel 17 under c) såsom metansulfonat. Utbyte 1,5 g = 76 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 164 - 167°, efter omxristaiiisation ur etanoi/eter 166 - 168°.

Exemgel 19 (förfarande b) 2-furfuryl-2'-hydroxi-5,9Q-dimetyl-6,7-bensomorfan 2,82 g (o,oo5 moi) a-(e-tiofuroyn-a'-æ-furoyloxi)-5.9n-d1metyi- -6,7-bensomorfan-metojodid (jfr. exempel 17, reaktionssteg b)) sattes till en suspension av l0 g Raney-nickel i 100 ml metanol och reaktions- blandningen kokades 30 minuter under àterflöde. Därefter avkyldes bland- ningen och filtrerades över kiselgur. Filtratet indunstades i vakuum och återstoden kokades till fullständig spaltning av 2'-furoyloxigruppe- ringen 15 minuter i 50 ml metanol och 12,5 ml 2 n Na0H. Därefter avkyl- des blandningen, försattes med 25 ml 2 n ammoniumklorid och indunstades i vakuum. Ãterstoden skakades med 50 ml vatten och 50 ml kloroform och den vattenhaltiga fasen extraherades ytterligare två gånger med vardera 25 ml kloroform. De förenade kloroformextrakten tvättades med vatten, torkades med natriumsulfat och indunstades i vakuum. Återstoden renades analogt med exempel 5 genom kromatografi på kiselgel och kristallisera- de ur bensen/betroleumeter. Utbyte 0,2 g, smältpunkt 105°.

Exemgel 20 (förfarande b) 2-furfuryl-2'-hydroxi-5,9fi-dimetyl-6,7-bensomorfan a) 2-(2-tiofuroyl)-2'-(2-furoyloxi)-5,9N-dimetyl-6,7-bensomorfan-eto- aetylsulfat Analogt med exempel 17 erhöll man utgående från 4,0 g (0,0l mol) 2-(2-furoyl)~2'-(2-furoyloxi)-5,9q-dimetyl-6,7-bensomorfan över den motsvarande tioamiden, som man omsatte i aceton med dietylsulfat, titel- föreningen såsom en icke kristalliserande sirap. b) 2-furfuryl-2'-hydroxi-5,9,-dimetyl-6,7-bensomorfan Utgående från reaktionsprodukten i föregående reaktionssteg er- höll man genom reduktion med natriumborhydrid analogt med exempel 18 titelföreningen i ett totalutbyte över alla reaktionssteg av a) - b) av 1,7 g = 57 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 97 - 980, efter omkristallisation ur bensen/betroleumeter 103 - l05°. 7312111-3 15 Exempel 21 (förfarande b) 2-(3-metyl-furfuryl)~2'-hydroxi-5-etyl-9q-metyl-6,7-bensomgrfan Utgående från 2,3 g (0,0l mol) 2'-hydroxi-5-etyl-9Å~metyl-6,7- -bensomorfan erhöll man analogt med exempel 1 a) och b) 2-(3-metyl- ~furfuryl)-2'-(3-metyl-2-furoyloxi)-5-etyl-9~rmetyl-6,7-bensomorfan och därur 2-(3-metyl-2-tiofuroyl)-2'-(3-metyl-2-furoyloxi)-5-etyl-9d-metyl- -6,7-bensomorfan.

Den sistnämnda gav vid alkylering med metyljodid analogt med exempel l7 b) motsvarande metojodid som en icke kristalliserande sirap, vilken reduoerades analogt med exempel l8 med natriumborhydrid. Reduktionspro- dukten kristalliserades ur vattenhaltig metanol. Totalutbyte över fyra syntessteg 0,25 g = 7,7 % av det teoretiska värdet; smältpunkt l78°, oförändrad efter omkristallisation ur metanol.

Exempel 22 (förfarande b) (-)-N-furfuryl-3-hydroxi-morfinan Utgående från P,N3 g (0,0l mol) 3-hydroxi-morfinan erhöll man analogt med exempel l a) och b) 2-(2-furoyl)-3-(2-furoyloxi)-morfinan och därur 2-(2-tiofuroyl)-3-(2-furoyloxi)-morfinan.

Den sistnämnda gav vid alkylering med metyljodid analogt med exempel 17 b) en icke kristallíserande sirap, som reducerades analogt med exem- pel l8 med natriumborhydrid. Reduktionsprodukten kristalliserades ur aceton. Totalutbyte över Ä syntessteg 1,4 g = 43 ß av det teoretiska värdet; smältpunkt 205 - 2060, resp. 207° efter omkristallisation ur ättikester.

Exempel 2§ (förfarande_b) 2-(5-furylmetyl)-2'-hydroxi-5-etyl-6,7-bensomorfan-hydroklorid Utgående från 2,17 g {0,0l mol) 2'~hydroxi-5-etyl-6,?-bensomor- fan erhöll man analogt med exempel l a) och b) E-(3-furoyl)~2'-§5-furo- yloxi)-5-etyl-6,?-bensomorfan och därur 2-'Z-tiofuroyl)-?'-'E-furoyloxïe -5-etyl-6,7-bensomorfan. ben sistnämnda gav vid alkylering med metyl- jodid ü,2 g av motsvarande metojodid, som reducerades analogt med exem- pel 18 med natriumborhydrid. Reduktionsprodukten kristalliserados såsom hydroklorid ur etanol/eter. Totalutbyte över Ä syntessteg 1,5 g = ÄH % av det teoretiska värdet; smältpunkt 2120, efter omkristallisation 2230.

Exempel 24 (förfarande b) 2-(2-metyl-3-furylmetyl)-2'-hydroxi-5,90-dimetyl-6,7-bensomorfan a) 2-(2-metyl-3-furoyl)-2'-hydroxi-5,9'Fdimetyl-6,7-bensomorfan Hj,h g (0,3 mol) Éf-hydroxl-§,9fl-dlmcty]-6,7-bunuomorfan löstes i lÄOO ml metanol och lösningen försattes under kraftig omröring med 50 g kaliumkarbonat i SO ml vatten. Till suspensionen satte man under omröring inom 1 timme 32 g (o,22 moi) e-metyifuran-ñ-karbønsyraklßrïd '7312111-3 14 och rörde därefter ytterligare l timme vid rumstemperatur. Därefter indunstades blandningen och återstoden skakades med 300 ml kloroform och 150 ml vatten. Den vattenhaltiga fasen avskildes och extraherades ytterligare en gång med 150 ml kloroform. Kloroformextrakten förenades och tvättades efter varandra med 150 ml 2 n H01, 150 ml vatten och 150 ml natriumvätekarbonat. Därefter torkade man med natriumsulfat och indunstade. i vakuum. Återstoden kristalliserades ur toluen. Utbyte 58,5 g = 90 ß av det teeretiska värdet; smaitpunkt 157 -159°. b) 2-(2-metyl-3-furoyl)-2'-acetoxi-5,9n-dimetyl-6,7-bensomorfan 52,5 g (0,1 mol) 2-(2-metyl-3-furoyl)-2'-hydroxi-5,9~-dimetyl- -6,7-bensomorfan upphettades med 325 ml ättiksyraanhydrid 2 timmar på kokande vattenbad. Därefter indunstades 1 vakuum och återstoden skaka- des 1 timme med isvatten. Därefter extraherade man reaktionsprodukten tre gånger med kloroform (200 ml och två gånger med vardera 100 ml) och tvättade de förenade kloroformextrakten med vatten. Efter torkning med natriumsulfat indunstades lösningen i vakuum. Reaktionsprodukten kvar~ stannade såsom en sirap, som åter omsattes i nästa reaktionssteg. c) 2-(2-metyl-5-furoyl)-2'-acetoxi-5,9*#dimety1-6,7~bensomorfan-etofluo- borat Återstoden av föregående reaktionssteg omrördes 1 100 ml absolut metylenklorid med 19 g (0,1 mol) trietyl-oxoniumfluoborat 2Ä timmar under fuktighetsuteslutning vid rumstemperatur. Efter indunstning i vakuum kvarblev en seg återstod av reaktionsprodukten, som man på grund av sin sönderdelningsförmåga lämpligen vidarebearbetar i denna form. d) 2-(2-metyl-3-furylmetyl)-2'-hydroxi-5,Qaßdimetyl-6,7-bensomorfan Aterstoden från föregående reaktionssteg löstes i 100 ml absolut etanol och lösningen försattes portionsvis med 5,5 g (0,l5 mol) natrium- borhydrid under omröring och kylning. Blandningen omrördes över natten, 'hälldes därefter i 300 :nl vatten och extraherades med eter. Efter indunst- ning av eterextrakten löstes återstoden i 300 ml metanol och lösningen kokades efter tillsats av 100 ml 2 n NaOH 30 minuter under återflöde.

Därefter avlägsnades huvudmängden av metanolen i vakuum, återstoden för- sattes med l20 ml 2 n ammoniumklorid och extraherades med kloroform (200, 100, 100 ml). De förenade extrakten tvättades med vatten, torkades med natriumsulfat och indunstades i vakuum. Äterstoden kristalliserades ur vattenhaltig isopropanol. Utbyte 221g = 70,5 % av det teoretiska värdet. (Totalutbyte över reaktionsstegen b) - d) ). Smältpunkt 138 - - 14o°.

Exempel 25 (förfarande b) 0 2-(furfuryl)-2'-hydroxi-5,Qwßdimetyl-6,7-bensomorfan Utgående från 21,7 g (0,0l mol) 2'~hydroxi-5,9n~dimetyl-6,7-ben- somorfan erhöll man analogt med exempel 24 titelföreningen i ett total- '7312111-3 15 utbyte över reaktionsstegen a) - d) av 65 % av det teoretiska värdet (kristalliserad ur vattenhaltig isopropanolh smältpunkt 119 - lEOC.

Claims (2)

1. 7312111-3 lb PATENTKRAí ll Förfarande för framställning av N-(heteroaryl-metyl)-bensomor- faner och -morfinaner med den allmänna formeln N/Cflz G19 ~R2._ \\}(l- _ .I RO vari R betecknar väte,-metyl eller acetyl, Rl och R2, som kan vara lika eller olika betecknar väte, alkyl med l-4 kolatomer eller en 1,4-butylenkedja, R3 betecknar väte, metyl eller etyl och X betecknar syre eller svavel samt deras syraadditionssalter, k ä n - n e t e c k n a t därav, att man reducerar en förening med formeln z----l- 4- RB NV N RZ- - _, II I I Rl- - J H40 5 + vari Z betecknar en grupp med formeln -N-fi- eller -k = Å - A('), S Y betecknar syre eller svavel, R5 betecknar lägre alkyl med l-4 kolatomer, A(_) betecknar en anjon av en oorganisk eller organisk syra,och Rl, H2, R3 och X har ovan angiven betydelse och ' R4 betecknar väte, alkyl, aralkyl eller acyl till en förening med formeln .vrål I 111 vari Rl - R4 och X har ovan angiven betydelse; och - eventuellt - för framställning av en förening med formeln 17 7312111-3 5 N/CHZ-Q- R Q fvRg-.. \Rl :l no ' _ dealkylerar eller deaoylerar en förening med formeln III, vari R4 betecknar alkyl, aralkyl eller acyl och - eventuellt - för framställning av en förening med formeln I, vari R betecknar metyl eller acetyl, metylerar eller acetylerar en förening med formeln III vari R betecknar väte och eventuellt överför före- ningarna med den allmänna formeln I till sina fysiologiskt fördrag- bara syraadditionssalter.

2. Förfarande enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att man genomför reduktionen med komplexa metallhydrider, med atomärt väte, med Raney-nickel eller elektrokemiskt. ANFöRDA PUBLIKATIONER; Sverige 363 630 (co7a 41/oo), 363 826 (co7d 43/za), 408 642 (co7D 221/28) Andre publikationer: u ääågleší ?š?.í6å.Fearson, D.E., Survey of Organic Synthesis", New York, Munck-Petersen, J. och østrup, G., Organisk Kemisk Syntese, Kßvn, 1959, p. 410.