HU176927B - Sposob poluchenija n-geteroaril-metil-benzomorfanov i - - Google Patents

Description

Ha R¹ és/vagy R² alkilcsoportot jelent, akkor sztereoizomer benzomorfánokat kapunk, amelyekben a fenti csoportok cisz- (<5&-benzomorfánsor) vagy transz-helyzetüek (H-benzomorfánsor)·

Megállapítottuk, hogy az I általános képletű vegyületeket az idézett szabadalmi leírásokban ismertetett eljárásoknál egyszerűbben állíthatjuk elő, és a redukciós módszerek széles választéka áll rendelkezésre, ha egy II általános képletű vegyületet - ebben a képletben R , R , R és Σ a fenti jelentésű, R⁴ jelentése azonos R már megadott jelentésével vagy kevés szénatomos alkanoilcsoportot vagy adott esetben kevés szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált furoilcsoportot jelent - vagy egy IV általános képletű kvaterner ammóniumsót - ebben a képletben R , R*, b

R , R?’ és Σ a fenti jelentésű, I oxigén- vagy kénatomot.

R' 1-4 szenatomos alkilcsoportot és A© egy szerves vagy szervetlen sav anionját jelenti - litiumaluminiumhidriddel,

naszcens hidrogénnel vagy Raney-nikvegyületet kívánt esetben savaddíciós sójává átalakítjuk.

A redukciót elvégezhetjük például litiumaluminiuinhidriddel, amelyet számított mennyiségben vagy előnyösen feleslegben alkalmazunk· A reakciót iners oldószerben,

előnyös en diet iléterben, t etrahidrofuránbán vagy diOmánban végezzük. A reakcióhőmérsöklét tárok között ingadozhat, előnyös 0°C és a reakció pontja között dolgozni· A nátriumbórhidrid, amely f orrása II általános képletű tioamidokkal viszonylag nehezebben lép reakcióba, készségesen reagál viszont a IV általános képletű kvaterner ammóniumszármazékokkal, és ezek,igy előnyösen ezzel a kevésbé tűzveszélyes hibriddel redukálhatok. A nátriumbórhidridet számított mennyiségben vagy előnyösen feleslegben alkalmazzuk. A számos felhasználható oldószer közül előnyös az alkoholok, elsősorban metanol vagy etanol, adott esetben vizes oldatuk használata. A reakcióhőmérséklet, amely tág határok között változhat, előnyösen 20°G és az oldószer vagy oldószerelegy forráspontja között van.

A reakciótermék feldolgozását, tisztítását és kristályosítását ismert módon végezhetjük.

A II általános képletű tioamidok és a IV általános képletű származékok redukcióját naszcens hidrogénnel is végezhetjük, amelyet ismert módon in situ állíthatunk elő, például nem nemes fémekből, előnyösen főinkből vagy vasból savakkal, mint a sósav, kénsav vagy ecetsav· Adott esetben a cinket higany(II)klóriddal Clemmensen szerint amalgámozhatjuk, hogy a redukciós erőt növeljük. Nátrium-, alumínium- vagy egyéb amalgámok és víz vagy alkohol használata esetén lúgos közegben is dolgozhatunk. Ezekhez a redukciókhoz különböző oldószereket használhatunk· Előnyösek azok, amelyek az alkalmazott vegyületeket nem károsítják nem kívánatos mellékreakcíókköű ·,... .* Például a kiindulási vegyület és a reakciókörülmények alapján alkoholokat, elsősorban etanolt és metanolt vagy tetrahidrof uránt és díoxánt, adott esetben vízzel elegyítve használhatunk. Előnyös szobahőmérséklet és az oldószer visszafolyatási hőmérséklete között dolgozni·

- 4 A reakciókeverék feldolgozását, továbbá a reakciótermékek tisztítását és kristályosítását ismert módon végezhetjük.

A II általános képletű vegyületek, továbbá olyen IV általános képletű vegyületek, amelyek képletében Y kénatomot jelent, Raney-nikKellel reduktivan kéntelenithetŐk. A fíaney-nikxelt előnyösen nagyobb feleslegben, körülbelül 10-100-szoros sulymennyiségben használjuk a kéntelenítendő vegyületre számítva. Előnyös a Raney-nikkelt a reakció során részletekben adagolni. Számos oldószert használhatunk, előnyös az alkoholok, különösen metanol vagy etanol használata. A reakció során hidrogéngázt vezethetünk a reakciókeverékbe, de a kéntelenítse hidrogén nélkül is végbemegy. Előnyös az erőteljes keverés.

A reakciókeverék feldolgozását, továbbá a reakciótermékek tisztítását és kristályosítását ismert módon végezzük.

A találmány szerinti uj eljárás az I általános képletű vegyületek előállítására a II és IV általános képletű vegyületek redukciójával előnyösebb az I általános képletű vegyületeknek a megfelelő amidokból történő redukciós előállításánál, mivel a találmány szerinti redukció lényegesen egyszerűbb és ezért az alkalmas redukálószer választéka sokkal nagyobb. Például a karbonsavamidok a II általános képletű tioamidokkal, illetve a IV általános képletű ammóniumszárma— zékokxal ellentétben nátriumbórhidriddel, naszcens hidrogénnel, Raney-nikkellel vagy katalitikusán nem redukálhatok^ csak egészen különleges komplex hidridekkel. A ki i ndnlási anyagként használt tioamidokat például a karbonsavamidok (olyan II általános képletű vegyületek, amelyekben a kénato—

- 5 176927 mot oxigénatom helyettesíti) £oszíorpentaszulfiddal végzett kénezésével állíthatjuk elő· A karbonsavamidok előállítását a 162 946 és 162 947 lajstromszámu magyar szabadalmi leírásokban ismertettük.

Olyan IV általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Ϊ kénatomot jelent, (imidotioésztersók), például a megfelelő II általános Képletű tioamidok alkilezésével állíthatunk elő.

Olyan IV általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Ϊ oxigénatomot jelent (imidoésztersók), a megfelelő karbonamidok oxóniumsóval végzett alkilezésével állíthatunk elő.

A következő példák közelebbről szendéitetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Gelsius-fokban adjuk meg.

1. p é 1 d a

2-l^,uríuril-2^,-hidroxi-5«9ÍX-dimetil-6,7~benz9morfán

a) 2-^2-Furo il )-22.-12-furoiloxi_}-^, Jo^dime til-6jJ-benzomorfjua

21,7 g (0,1 mól) 2*-hidroxi-5,9oc-dimetil-6,7-benzomorfán

217 ml vízmentes metilénkloriddal és 40 ml trietilaminnal készüli; szuszpenziójához hűtés és visszafolyatás közben hozzácsepegtetjük 28,7 g (0,22 mól) furán-2-karbonsavklorid 109 ml vízmentes metilénkloriddal készült oldatát. Ezután a reakciókeveréket még 4 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd lehütjük^és jég jelenlétében 2 Ízben 100-100 ml 2 n sósavval, majd 3 ízben vízzel mossuk. A metilénkloridos oldatot nátriumszulfáton való szárítás után vákuumban bepároljuk. A maradékot 250 ml forró etanollal eldörzsölve kristályosítjuk, megszilárdulásig keverjük^és éjszakán át hűtőszekrényben áll176927

- 6 ni hagyjuk. Ezután leszivatjuk, vízmentes éterrel mossuk és

C°-on szárítjuk. Kitermelés 38,5 g (95 %)· Olvadáspont

176- 177°. Az etanolból átkristályositott minta olvadáspontja

177- 178°.

Az amid ismertetett kristályosítása a következő tionozáshoz nem szükséges. Általában a metilénklorid—oldatból kapott maradékot további tisztítás nélkül felhasználjuk.

b) 2- (2-Tioí uroil2-2*- (2-f uroilojQ. )z5u.92>-dime_til-6,2-benzomorfán

10,1 g (0,025 mól) 2-(2-furoil)-2^,-(2-furoiloxi)-5,9cc-dimetil-6,7-benzomorfánt feloldunk 125 ml vízmentes piridinben. Az oldatot 3,2 g foszforpentaszulfid hozzáadása után keverés és a nedvesség kizárása közben 3 óra hosszat visszafolyatással forraljuk. A piridint vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 100 ml metilénkloriddal és 100 ml vízzel kirázzuk·. A vizes fázist ismét 5θ ml metilénkloriddal extraháljuk, az egyesített metilénkioridős oldatokat jég jelenlétében 5θ ml 2 n sósavval, majd 3 ízben vízzel mossuk, nátriumszulíáton szárítjuk, és vákuumban beparoljuk, A kapott sárga maradék /10 g/ 2-/2-tiofuroil/-2’-/2-furoiloxi/-5,9-dimetil-6,7-benzc mórfanból áll.

c2-Furfuril~2^,-hidroxi-5.9cC -dimetil-6,7-benzomorfán g 2-(2-tiofuroil)-2^,-(2-furoiloxi)-5,9aHdimetil-6,7benzomorfánt (az előző reakciólépés maradéka) feloldunk 1$O ml vízmentes tetrahidrofuránban, és az oldatot keverés és hűtés közben hozzácsepegtetjük 1,9 g litiumaluminiumhidrid 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 2 óra hosz

- 7 1176927 azat visszafolyatás közben forraljuk, végül lehűtjük és keverés közben hozzácsepegtetünk 4 ml vizet, majd hozzáadunk 175 ®1 telitett diammóniumtartarát-oldatot. Erőteljes keverés után a fázisokat választó tölcsérben hagyjuk «^átválni _t a felső tetrahidrofurános réteget elválasztjuk, és bepároljuk· A vizes réteget 3 Ízben 50-50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatban feloldjuk a tetrahidrofurános fázis bepárlási maradékát, és az oldatot 50 ml vízzel mossuk. A kloroformos oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, majd vákuumoan bepároljuk, és a maradékot 25 ml benzolból kristályosítjuk. A kristályos anyagot éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd, leszivatjuk, és benzol és petroléter 1:1 arányú elegyével, majd petroléterrel mossuk. A levegőn szárított anyag (6,5 g) 104-106°-on olvad bomlás < o közben. 1 mól kristálybenzolt tartalmaz, amely 80 -on vákuumban hosszabb ideig szárítva eltávolítható. A szárított anyag 122°-on olvad. A b) és c) reakciólépések összkitermelése 69

2. p é 1 d a

2-Furfuril-2 *-hidxoxi-5«9oo-dime til-6,7-benzomorfán-metánszulfonát

a) 2-^2-Tiof uroilJ-2 ’ - (2-f ur o_lloxi )-5j5^dime til-6,2-benzomorfán_

10,1 g (0,025 möl) 2-(2-furoil)-2^,-(2-furoiloxi)-5,9a-dimetil-6,7-benzomorfánt az 1. példa b) pontjában leirt módon a cím szerinti vegyületté alakítunk.

b) 2-X2-Tiof uroilJ_-2’ -hidroxi-5j.9“-dime_til-6,2-benzomorf án

Az előző reákciólépésben kapott 10,5 g maradékot feloldjuk 15O ml metanolban, az oldathoz 37,5 ml 2 n nátriumhid- 8 176927 roxid—oldatot adunk, és a keveréket 15 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 40 ml 2 n sósavval meg sav anyitjuk, és a metanolt vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 100 ml kloroformmal és 50 ώ 2 n ammónia-oldattal kirázzuk. A szerves réteg elválasztása után a vizes oldatot még egyszer 5θ ml kloroformmal extrákuljuk. Az egyesített klóroformos oldatokat 50 ml vizzel mossuk, natriumszulfáton szárítjuk és vákuumban beparóljuk. Maradékként 10 g₍cim szerinti vegyületet kapunk.

c) 2-Furf^uril-22-hidro3i-^,^oc₌dimetil-ó₁7-benzomoríán- _

-me táns zulf on át g 2-(2-tiof uroil)-2*-hidroxi-5,9o-dimetil-6,7-benzomorfánt (az előző reakciólépés maradéka) az 1. példa c) pontjában leirt módon 1,9 g litiumaluminiumhidriddel redukálunk. Ezután az ott leirt módon feldolgozzuk. A nyers terméket benzol és petroléter elegyéböl az 1. példa c) pontjában leirt módon átkristályositva vagy az alábbiak szerint aluminiumoxidon kromatogr áfáivá tisztíthatjuk:

g aluminiumoxiddal (1II aktivitású, semleges) kloroformban megtöltünk egy kromatográfiás oszlopot. A bázismaradékot feloldjuk 25 ml kloroformban, és ezt az oldatot az aluminiumoxid-oszlopon kromatografáljuk. Oldószerként kloroformot használunk, és az eluátumot 10 ml-es frakciókba gyűjtjük. Az eluátumfrakciók egységességét és tisztaságát vékonyrétegkromatográíiásan ellenőrizzük. A keresett anyag körülbelül az első 200 ml eluátumban van. Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot metánszulf onatként kri stályosi t.jnk.

Az eluátum bepárlási maradékát feloldjuk 5 ml etanolban, és az oldatot 0,5 g metánszulf onsawal meg sav anyitjuk· Az ol—

- 9 176927 datot zavarosodásig vízmentes éterrel elegyítjük. A 2-furfuril-2 *-hidroxi-5 >9oc-dime til-6,7-ben zomorfán-metanszulf onát kikristályosodik. A kristályosítás javítása érdekében éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. Ezután leszivatjuk, etanollal és éterrel és végül éterrel mossuk. 8O°-on való szárítás után 6,3 g terméket kapunk 163-165° olvadásponttal. Az etanol és éter elegyéből átkristályositott minta 164-167°-on olvad. Az a)-c) reakciólépések összkitermelése 64 %.

3. p é 1 d a

2-Furí‘uril-2^,-hidroxi-5i 9oo-dime til-6,7-benzomorfán-hidrobromid

a) 2-_(2-Ti of ur o il}-2 ’ - (2-f ur oiloxi) -5j.9^~dime^ il-6,7-benz_o-_ morfán_

4,05 g (0,01 mól) 2-(2-furoil)-2’-(2-furoiloxi)-5,9<»-dimetil-6,7-benzomorfánt az 1. példa b) pontjában leirt módon átalakítunk a cím szerinti vegyületté.

b) 2-Furf uril-22“X2-f uroiloxi^-^ t ílI-GjJ-ben zomorf án

Az előző lépésben kapott 2-(2-tiofuroil)-2^,-(2-furoiloxi)-5,9oo-dimetíl-6,7-benzomorfánt feloldjuk 50 ml etanolban, az oldathoz 50 ml vizet és 100 ml jégecetet adunk, és felforraljuk. Ezután hozzáadunk 10 g cinkport, és a reakciókeveréket 2 óra hosszat visszafolyatás és keverés közben forraljuk, majd kissé lehűtjük, és a még meleg reakciókeveréket egy réteg kovaföldön szűrjük. A szüredéket jég jelenlétében tömény ammóniával meglugositjuk, és 3 ízben 100-100 ml kloroformmal extrahaljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 14 ml metanolból és 1 ml vízből kristályosítjuk. A kris- 10 176927 tályos anyagot éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk, majd le— szívatjuk,és kevés hideg metanollal mossuk· 60 -on szárítva 2 g cím szerinti vegyületet kapunk 109° olvadásponttal, metanolból átkristályositva olvadáspontja 130°-ra emelkedik·

c) 2-Furf úri 1-2^,-bidroxi-^ j^c^dime t^l-6^7-benzomorfan-hidr o- bromid_

2,0 g előző lépésben kapott 2-furfuril-2’-(2-furoiloxi)-5,9űc-dimetil-6,7-benzomorfánt feloldunk 50 ml metanolban, az oldathoz hozzáadunk 12,5 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot, és a reakciókeveréket 15 percig visszafolyatás Közben forraljuk. Ezután lehűtjük, hozzáadunk 50 ml 2 n ammóniumklorid-oldatot, és a metanol eltávolítására vákuumban bepároljuk. A bepárolt oldatot 3 ízben 30-50 ml kloroformmal extraháljuk, és az egyesitett kivonatokat vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk 5 ml etanolban, és az oldatot 60 %-os hidrogénbromiddal megsavanyitjuk. Az oldathoz vízmentes étert adunk, amíg megzavarosodik, y· és a hidrobromid kikristályosodik. A kristályosodás teljessé tétele érdekében 3 napig hűtőszekrényben állni hagyjuk. Ezután a kristályos anyagot leszivatjuk, etanol és éter elegyével és végül éterrel mossuk, majd 80°-on szárítjuk.

2,5 g terméket kapunk 197° olvadásponttar. Az a/-c/ lépé-

4. p é 1 d a

2-Furfuril-2*-hidroxi-5t 9oc-dime til-6,7-benzomorfán

a) 2-_( 2- ti of ur oi 1_) -2 ’ - (2-f u r o i loxi) - 5j. 9$*“2 ime_t i 1-6,7 -b en zo— morfán_

4,05 g (0,01 mól) 2-(2-furoil)-2’-(2-furoiloxi)-5,9o>-dimetil—6,7— benzomorfanba az 1. példa b) pontjában leírt módon tiocsoportot viszünk be.

1176927

b) 2-f urfuri lr^l-h.iar.oxi-^ j Jcc-dime til-6j7-benz omorfán

2,5 g cinkreszeléket 5 percig 0,125 g higany(ll)kloriddal, 2,5 inl vízzel és 0,1 ml tömény sósavval rázunk. Ezután az oldatot leöntjük. Az amalgámozott cinkreszeléket vízzel mossuk, és hozzáadjuk az előző lépésben Kapott 2-(2-tiofuroil)-2’-(2-furoiloxi)-5,9o>-dimetil-6,7-benzomorfán 30 ml. etanollal készült oldatához. A reakciókeverékhez ezután 12,5 ml tömény sósavat és 2,5 ml vizet adunk,majd 1 óra hosszat . visszafolyatás közben forral^uK. Lehűlés után 100 ml vízzel hígítjuk, 50 ml tömény ammóniát adunk hozzá, és először 100 ml, majd 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesitett kivonatokat vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot a 2. példa c) pontjában leirt módon aluminiumoxidon kromatografálva tisztítjuk, és a tiszta bázist benzol és petroléter elegyéből kristályosítjuk. 1,9 g 2-furí'uril-2^,-hidroxi-5,9<x-aime til-6,7-benzomorí’ánt kapunk 104-105° t

olvadásponttal (1 mól kristálybenzol). Az a)-b) reakciólépésex összkitermelése 50,5 %·

5. p é 1 d a

2-Furfuril-2*-hidroxi-5,9oc-dimetil-6,7-benzomorfán

a) 2-~?'2-Tíoíuroi4)-2^,-(2-f uroiloxi)-5 ,^cü^dj.me til-ój7-üen- zomorfán

4,05 g (0,01 mól) 2-(2-furoil)-2’-(2-furoiloxi)-5,9oG-dimetil-6,7-benzomorfant az 1. példa b) pontjában leírt módon f oszf orpentaszulí’iddal tionilezünk.

b) 2-Furf ur il-22-hidrpxi-^ ,^o^dime ti l-6jJ-benz omorf án_

Az előző pontban kapott 2-(2-tiofuroil)-2^,-(2-furoiloxi)-5,9esr-dimö til-6,7-benz omorf ánt feloldjuk 250 ml metanolban, és az oldatot 5 g metanollal nedvesített Raney-nikkel hozzáadása után 45 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután ismét hozzáadunk 5 g Raney-nikkelt, és további 45 percig forraljuk. Végül lehűtjük és az oldatot kovaföldön leszivatjuk. A szüredéket vákuumban bepároljuk.

A nyers terméket ^00 g kovasavgélen, 5θ ^cm hosszúságú és 5 cm átmérőjű oszlopon és 1900 ml kloroform, 100 ml metanol és 2 ml tömény ammónia elegyével kromatográfáivá tisztítjuk. 25 ml-es eluátumokat gyűjtünk, és kovasavgélen azonos kifejlesztőszerrel vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizzük. A tiszta anyag frakcióit egyesitjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot benzol és petroléter elegyéből kristályosítjuk. Az a) és b) lépések összkitermelése 0,3 g· Olvadáspont 102-103°·

6. p é 1 d a

2-/2-Metil-3-f úri l-metil/-2 *-hidroxi5,9o>-dimetil-6,7-benzomorfán-me tánszüli onát

2,17 g (0,01 mól) 2’-hidroxi-5,9<x-dimetil-6,7-benzomorfánból és 3,2 g 2-metil-3-furoil-kloridból az 1. példában le** irt módon állítjuk elő a cim szerinti vegyületet. Az összkitermelés 3,1 g (76 %)· A nyers termék .255-256° olvadáspontja etanol és éter elegyből átkristályositva 26ö-270°-ra emelkedik.

7. p é 1 d a

2-/3-Euril-meti 1/-2»--hidr oxi-5.9a>-dime t il-6,7 -benzomorf án-hidroklorid

2,17 g (0,01 mól) 2^,-hidroxi-5,9űo-dimetil-6,7-benzomoríánból ée 2,9 g 3-furoil-kloridból az 1· példával analóg módon

- 15 176927 állítjuk elő a cim. szerinti vegyületet. összkitermelés 2,5 g /69%/. Olvadáspont 248°,, etanol és éter elegyéből átkristályositva 252°.

8. p é 1 d a

2-Tenil-2 * -hidroxi-5.9úc~dime ti 1-6,7-benzomorf án-hidroklor id g ι^υ,ΟΙ mól) 2’-hidroxi-5,9o>-dimetil-6,7-benzomorfanból és a 5,2 g 2—tenoil—kloridból a 2.példával analóg módon állítjuk elő a cim szerinti vegyületet. Összkitermelés 2,4 g (68,5 7°). Olvadáspont 255-257⁰, etanol és éter elegyéből átkristályositva 258-259°·

9· p é 1 d a

2-(5-Me til-furfuril)-2 *-hidroxi-5«9cü-dime t il-6,7-benzomorfán-me tánszulf onát

2,17 g (0,01 mól) 2’-hidroxi-5,9oc-dimetil-6,7-benzomorfánból és 5,2 g 5-m®til-2-furoi1-kloridból a 5«példával analóg módon állítjuk elő a cim szerinti vegyületet. Összkitermelés 2,5 g (56,5 %)· Olvadáspont 202-205°.

10. példa (+)-N-Furfuri1-3-hidr oxi-morf inán

2,45 g (0,01 mól) (+)-5-hidroxi-morfinánból és 2,9 g

2-furoil-kloridból a 3.példával analóg módon állítjuk elő a cim szerinti vegyületet. Osszxitermelés 1,4 g (45 %). Olvadáspont 204-205°, átkristályositva 205-206°.

11. p é 1 d a

2-/2TMetil-5-furil^metil/-2^,-hidroxi-5.9B-dimetil-6,7-benzemorfán-metánszulfonát

2,17 g (0,01 mól) 2’-hidroxi-5,9í3-dimetil-6,7-benzomor fanból és 3,2 g 2-metil-3-furoil-kloridból az l.példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Összkitermelés 3,1 g (76 %}· Olvadáspont 213-214°, etanol és éter elegyéből átkristályositva 209°.

12. példa

2-/2-Metil-3-f uril-meti l/-2^,-hia.roxi-5-me til-6,7-benzomorfán-hidroklorid

2,05 g (0,01 mii) 2*-hidroxi-5-metil-6,7-benzomorfánból és 3,2 g 2-metil-3-furoií-kloridból az 1. példával analóg móaon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. összkitermelés

1,7 g (51 7o). Olvadáspont 212°. Etanol és éter elegyéből átKris tályosi tv a 218°-on olvad..

13. p é 1 d a

2-Furf úri 1-2 * -hí dr oxi-5-me ti l-9«x-e ti 1-6,7-benz omorf án'

2,32 g (0,01 mól) 2^,-hidroxi-5-metúl-9űc-etil-6,7-henzomorfánból és 2,9 g 2-furoil-kloridból az 1. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Összkitermelés

1,2 g (45 %). Olvadáspont 173°, vizes metanolból átkristályositva 182°.

14. p é 1 d a

2-ffurf uril-2-me toxi-5,9oc-dime til-6,7-ben&omorf án-hidroklorid

2,32 g (0,01 mól) 2*-metoxi-5,9x-d.ímetil-6,7-benzomorf ánból és 2,9 g 2-foroil-kloridból a 4. példával analóg módon állítjuk elő a cim szerinti vegyületet. összkitermelés 1,4 g /40%/, Olvadáspont 206°, etanol és éter elegyéből kristályosítva 210°.

- 15 176927

15· példa (~~) ~2—Füri uril—2*—hidroxi—5, 9oc-ci.ime til-6,7-benzomprf án-metánszulfonát

I

2,17 g (0,01 mól) (-)-2^,-hidroxi-5,9oc-dimetil-6,7-benzomorfánból és 2,9 g 2-furoil-kloridból állítjuk elő a 2. példával analóg módon a cím szerinti vegyületet. Összkitermelés

2,8 g (71 %). Olvadáspont 205-206°.

16. példa /-/~2-/3-tienil-metil/-2 *-111 droxi-5, 9oc-aime til-6,7-benzomorfán-metánszulí onát

2,17 g (0,01 mól) (-)-2^,-hidroxi-5,9űc-dimetil-6,7-benzomorfánból és 3,2 g 3-tenoii-kloridból az 1. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. összkitermelés

3,1 g (73 %)· Olvadáspont 205-206°, etanol és éter elegyéből átkristályositva nem változik.

17. példa

2-Furfuril-2 * -hidroxi-5«9oo-dime ti 1-6,7-ben zomorf án-metánszulfonát

a) 2-12-Tiof uroilJ.-2 ’ - (2-f ur oiloxi) z5j.92!>-dime_til-6,7 -benzomorfán_

10,1 g (0,025 2-(2-furoil)-2^,-(2-furoiloxi)-5,9a- dimetil-6,7-benzomorfánt az 1. példa b) pontjában leírt módon fosztorpentaszulfiddal tionilezünk. A reakcióterméket a következő alkilezési reakcióhoz felhasználjuk.

b) 2-12-Tiof uroJ.lJ.-2 (2-furoiloxi )z5jLS^dime_5il-6,7-benzo- imorf án-me_c oj odid

Az előző reakciólépésben előállított tioamidot feloldjuk I5O ml vízmentes acetonban, és az oldatot 17,8 g (7,85 ml) metiljodia hozzáadása után visszafolyatassal forraljuk· A sárga oldat közben sárgásvörössé változik, és körülbelül egy óra múlva a re akció termék kristályos formában kezd leválni· Összesen 2 óra hosszat forraljuk, majd lehűtjük, és keverés közben óvatosan hozzáadunk 450 ml vízmentes étert· A kristályosítás tökéletessége érdekében éjszakán at állni hagyjuk, majd a levegő nedvességének kizárásával leszivatjuk, vízmentes éterrel mossuk, és vákuumexszikkát orban tömény kénsavon sulyallandóságig szárítjuk. Az a) és b) reakciólépések összkitermelése 11,0 g (78 /«) · Olvadáspontja 125-130°. Az aceton és éter elegyébol átkristályositott minta olvadáspontja 125-130°.

c) 2-Furíúri 1-2J. -hidroxi ime ti 1^6χ 7^ benz omor fán-me tán- _szalíoná_t

0,6 g litiumaluminiumhidrid 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához keverés és jeges hűtés közben hozzáadunk 2,82 g (0,005 mól) előző lépésben kapott 2-(2-tiofuroil)-2*-(2-furoiloxi)-5,9<»dimetil-6,7-benzomorfán-metojodidot. A só sárga színe pillanatok alatt eltűnik. 15 perc múlva a jeges fürdőt eltávolítjuk, és a reakciókeveréket 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután további keverés közben hozzácsepegtetünk 2 ml vizet, majd hozzáadunk 50 ml telitett diammóniumtartarát-oldatot. Végül erőteljesen rázzuk, és választótölcséren az oldatot szétválasztjuk. A felső tetrahidrofuranos oldatot vákuumban bepároljuk, és a vizes réteget 3 Ízben 40—40 ml kloroformmal extráháljuk. Az egyesitett kloroformos kivonatban feloldjuk a tetrahidrofurános oldat bepárlási maradékát, vízzel mossuk, nátriumszul— fáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 5 ml

- 17 176927 etanolban feloldjuk, és az oldatot 0,5 g metánszulfonsavval megsavanyitjuk, majd zavarosodásig vízmentes étert adunk hozzá. A metánszulfonát kikristályosodik, amelyet éjszakán át hűtőszekrényben kristályosodni hagyunk. Végül leszivatjuk, és etanol és éter elegyével, majd éterrel mossuk. Szárítás után

1,2 g (ól %) terméket kapunk 163-165° olvadásponttal, amely etanol és éter elegyéből átkrístályositva 165-168°.

18. példa

2-Furfuril-2¹ -hidroxi-5,9<x-dimetil-6,7-benzomorf án-me tánszulfonát g nátriumbórhidridet feloldunk 10 ml vizbe^és az oldathoz 20 ml etanollal történő hígítás után keverés közben

2,82 g (0,005 mól) 2-(2-tiofuroil)-2^,-(2-furoiloxi)-5,9üc-dimetil-6,7-benzomorfán-metojodidot (készül a 17» példa b/ pontjában) adunk.Eközben a hőmérséklet 45°-ra emelkedik, és a só sárga színe szinte pillanatok alatt eltűnik. A reakciókeveréket 1 óra hosszat keverjük, és először cseppenként hozzáadunk 25 ml 2 n sósavat, és 15 percig visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük, 25 ml 2 n ammóniát adunx hozza, és 3 Ízben 5O-5O ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos oldatokat vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot a

17. példa c/ pontjában leirt módon metanszulfonatként kristályosítjuk. Kitermelés 1,5 g (76 %). Olvadáspont 164-167°» etanol és éter elegyéből átkrístályositza 166-168°.

19. példa

2-ffurfuril-2 *-hidroxi-5,9o>-dime til-6,7-benzomorf án c

2,82 g (0,005 mól) 2-(2-tiofuroil)-2^,-(2-furoiloxi)-5,9oc

-dimetil-6,7-benzomorfán-metojodidot (készül a 17· példa b/ pontjában) hozzáadunk 10 g Raney-nikkel 100 ml metanollal készült szuszpenziójához, és a reakciókeveréket 3θ percig visszafolyatás közben forraljuk.Ezután lehűtjük, és kovaföldön szűrjük. A szüredéket vákuumban bepároljuk, és a maradékot a 2’-furoiloxi-csoport teljes lehasitása érdekében 15 percig 5° ml metanolban és 12,5 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatban forraljuk. Végül lehűtjük, hozzáadunk 2 5 ml 2 n ammónium-

ben 25-25 ml kloroformmal extr-aháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk^ és vákuumban bepároljuk. A maradékot az 5» példával analóg módon kovasavgélen kromatográfáivá tisztítjuk, és benzol és petroléter elegyéből kristályosítjuk. Kitermelés 0,2 g. Olvadáspont

20.’ példa

2-Furfuril-2^,-hiűroxi-5,9oc-dimetil-6,7-ban zomorfán

a) 2-_(2-Tiof uroil}-2 * - (2-f uroiloxi) -5j.9^-dime_til-6,Z-benz_o-_ m or fán- e_t 0 e ti lsz ulf át

A 17· példával analóg módon 4,0 g (0,01 mól) 2-Í2-furoil)-2 ’ - (2-furoiloxi) -5,9<x-dime ti 1-6,7-benzomorf ánb ól kiinaulv a a megfelelő tioamidon keresztül, amelyet azután acetonban dietilszulfáttal reagáltatunk, a cím szerinti vegyületet kapjuk nem kristályosodó szirup alakjában.

b) 2-iur f ur il_z22.-hidr oxi-J, ^o^dime til-6j7-benz omorfa n_

Az előző reakciólépés termékét nátriumbórhidriddel a ÍR. példával analóg módon redukálva kapjuk a cím szerinti vegyü

- 19 176927 letet. Az a) és b) lépések összkitermelése 1,7 g (57 %) · Olvadáspont 97-98°, benzol és petroléter elegyéből átkristalyositva 103-105°.

21. p é 1 d a

2-(3-^e ti1-f úri ur il)-2 *-hi dr oxi-5-e ti1-9a>-me t i 1- 6,7 -b en z omor f án

2,3 g (0,01 mól) 2^,-hiaroxi-5-etil-9<»-metil-6,7-benzomor- fánból az 1. példa a) és b) pontjával analóg módon 2-(3-nietil. . , -furoil-oxi/-5-etil-f ur iür i 1) -2 ’ - (3-me t il-2-i ur o r i^oxi j ->-e t i 1- 9<x-m e t il- 6,7-benzomorfánt és ebből 2-(3-Ei®til-2-tioíuroil)-2^,-(3-nietil-2-furoil-oxi/-5-6'til-9öc-metil-6,7-benzomorfánt állítunk elő. Az utóbbi vegyületet metiljodiddal a 17» példa b) pontjával analóg módon alkilezve a megfelelő metojodidot kapjuk nem kristályosodó szirup alakjában, amelyet a 18. példával analóg módon nátriumé 0rh.id.ridd.el redukálunk. A reakció terméket vizes metanolból kristályosítjuk. A négy reakciólépés összkitermelése 0,25 g (7,7 %). Olvadáspont 178°, metanolból átkristályositva nem változik.

22. példa (-.) -Füri úri 1-3-hidroxi-morf inán

2,43 g (0,01 mól) 3-hidroxi-morfinánból az 1. példa a) és b) pontjával analóg moaon 2-(2-furoil)-3-(2-furoiloxi)-morfinánü és ebből 2-(2-tiofuroil)-3-(2-furoiloxi)-morfinant állítunk elő. Az utóbbi vegyületet a 17· példa b) pontjában leirt módon metiljodid.ua! alkilezve nem kristályosodó szirupot kapunk, amelyet a 18. példával analóg módon nátriumbórhidriddel redukálunk. A redukció termékét aceionból kristályosítjuk. A négy reakciólépés összkitermelése 1,4 g (43 %>). 01- 20 vadaspont 205-206°, etilace tátból átkristályositva 207°·

23- példa

2-/3-Faril-metil/-2 ’-hidroxi-5-etil-6,7-benzomorf án-hidroklorid

2,17 g (0,01 mól) 2’-hidroxi-5-etil-6,7-ben zomorfánból kiindulva az 1. példa a) és b) pontjával analóg módon 2-(3-furoil)-2^,-(3-furoiloxi)-5-etil-6,7-benzomorfánt és ebből 2-(3-tiofuroil)-2*-(3-furoiloxi)-5-etil-6,7-benzomorfánt állítunk elő· Az utóbbi vegyületet metiljodiddal alkilezve

4,2 g megfelelő metojodidot kapunk, amelyet a 18. példával analóg moaon natriumbórhidriddel redukálunk. A redukció termékét etanol és éter elegyéből hidroklorid alakjában kristályosítjuk. A négy reakciólépés összkitermelése 1,5 g (44 %). A végtermék olvadáspontja 212°, átkristályositás után 223°·

24. példa

2-/2-Metil~3~f 0^1-^61711/-2¹-hidroxi-5,9oc-d.ime til-6,7-benzomorfán

a) 2-(2-me t il-3-fur oil)-2’-hidroxi-5♦9a>-dime ti1-6,7-benz omorf án

I

43,4 g (0,2 mól) 2*-tLÍdroxi-5,9a>’dimetil-6,7-benzomorfént feloldunk 1400 ml mecanolban, és az oldathoz erőteljes keverés közben hozzáadunk 5θ g káliumkarbonatot 80 ml vízben. Ezután a szuszpenzióhoz keverés közben 1 óra alatt hozzáadunk 32 g (0,22 mól) 2-metil-furán-3-karbonsavkloridot, majd 1 óra hoszszat szobahőmérsékleten keverjük. Végül bepároljuk, és a maradékot 300 ml kloroformmal és 150 ml vízzel kirázzuk. A vizes fázist elválasztjuk, és ismét I50 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatokat egyesítjük, és sorban

- 21 176927

150 ml 2 n sósavval, 150 ml vízzel és 150 ml natriimhi dTOgén— karbonáttal mossuk. Végül natriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot toluolból kristályosítjuk. Kitermelés 58,5 g (90 ><>). Olvadáspont 157-159°.

b) 2-_( 2-Kie til-3z^ü^r2ll ^xi-^ jJ^^dj-me ^Alr6j.7-b_enz 0- __morfán í

32,5 g (0,1 mól) 2-(2-metil-3-í‘uroil)-2’-niaroxi-5,9<x-

-dimetil-6,7-benzomorfánt 325 ml ecetsavanhidriddel 2 óra hosszat forró vízfürdőn melegítünk. A reakciókeveréket ezután vákuumban bepároljuk_zés a maradékot 1 óra hosszat jeges vízzel rázzuk. Ezután a reaxcióterméket 3 ízben kloroformmal extraháljuk (200 ml-rel, majd 2 ízben 100-100 ml-rel), és az egyesített kloroformos kivonatokat vízzel mossuk. Natriumszulfáton való szárítás után az oldatot vákuumban beparoljuk. A reakcióterméket szirup alakjában Kapjuk, amelyet a Következő reakciólépésben használunk fel.

c) 2-_(2-Me til-3-ί urpil)-22-ace toxi-^ ,^oc-d.ime til-6j7.zbenzo- mor£ón-etof1uoroborát

Az előző reakciólépés maradókat 100 ml vízmentes metilénkloridban 19 g /0,1 mól/ trietil-oxónium-fluoroboráttal 24 óra hosszat nedvesség kizárása mellett szobahőmérsékleten keverjük. Vákuumban való bepárlás után sűrű maradékot kapunk, amelyet bomlékonysága miatt célszerűen ebben a formában felhasználunk.

d) 2-^-Metj^-furi lnneti ’^Μ<^οχΪ75,9_ίλ/-2ΰίπΐθί^.-6,7-

-benzomorfán_

Az előző reakciólépés maradókat 100 ml vízmentes ehanoiban felolajuk, és az oldathoz keverés és hűtés közben részle

- 22 tekben 5,5 g (0,15 mól) nátriuinbórhidridet adunk. A reakciókeveréket éjszakán át keverjük, majd 300 ml vízbe öntjük, és éterrel extrábóljuk. Az éteres kivonatok bepárlása után a maradékot 300 ml metanolban feloldjuk, és az oldatot 100 ml 2 n nátriumhidroxid-oldat hozzáadása után 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a metanol nagy részét vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz 120 ml 2 n ammóniumkloridot adunk, és 200 ml, majd két Ízben 100-100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vizzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk· A maradékot vizes izopropanolból kristályosítjuk. Kitermelés 22 g (70,5 %)_f a h)-d) lépésekre számítva. Olvadáspontba 138-140°.

25. példa

2-Furfuril-2*-hidroxi-5_t9 cC-dimetil-e^-benzomorfén

21,7 g (0,01 mól) 2*-hidroxi-5, S^dimetil-6,7-benzomorfánból kiindulva a 24. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Az a)-d) reakciólépések összkitermelése 65 %· .A termék olvadáspontja vizes izopropanolból kristá· lyositva 119-120°.

Claims (1)

1. Szabadalmi igénypont

   £-1 T általános kcpletü u-(heteroaril-metil) -bonnomorfánok cs - -morfinánok, valamint savaddíciós sóik előállítására - ebi jen a képletben

   OS

   Ί hidrogénatomot vagy metilcsoportot,

   R egymástól függetleníti 1-4 szénatomos alkilcsöportot vagy 1.4-butilcnlúncot, hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot és

   170027 oxigén- vagy kénatomot'jelent azzal tet - ebben a képletben R , rá, és Σ a fenti jelentésű R⁴ jelentése azonos R fenti jelentésével vagy kevés szénatomos alkanoilcsoportot vagy adott esetben kevés szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fúróilesöpörtot jelent - vagy egy IV általános képletben R¹, R² képletű kvaterner ammóniumsót , R³, R⁴ és Σ a fenti jelentésű, .vagy kénatomot, R³ 1-4 szénatomos alkilcsoportot c-s ebben a oxigénegy szerves vagy szervetlen sav anionját jelenti - litium aluminiumhidriddel, nátriumbórhidriddel, naszcens hidrogén1 db rajz

   Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest A kiadásárt felel: Himer Zoltán osztályvezető