FI63028C - Nytt foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaenda n-(furyl-metyl)-bentsomorfaner - Google Patents

Description

F5SF*1 [b] (11,icuulutusjulkaisu , n9ft JS* LBJ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT Ο ό U Z Ö C (45) Γαtentti · ΜΓ.: ;.:,y ! J. 4 1903 'Ss v ^ (51) K».ik?/int.a.3 C 07 D 405/06 SUOMI —FINLAND (M) —Λμ·*···^ 792993 (FI) (22) H^mhpUv_A^,^ 26.09.79 V 7 (23) AlkupUvt—GiUctotsdtg OU. 09.73 (41) Tulkit JulklMkri — KMt offantllg 26.09.79

Patentti· ia rekisterihallitus ........... ., .

_ _ , ___ , (44) Nlhttviluipanon ja ku«L)ulkalsun pvm. — 31.12.82

Patent· och registerstyrelsen Antokin utbgd och «UkrikM pubkcund (32)(33)(31) Pyr*·»* «uolk·»»—B*gW prtortm 06.09.72

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 22^3703.2 (71) C.H. Boehringer Sohn, D-6507 Ingelheim am Rhein, Saksan Liittotasa-valta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Sven Liittke, Gau-Algesheim, Herbert Merz, Ingelheim/Rhein,

Adolf Langbein, Ingelheim/Rhein, Gerhard Walther, Ingelheim/Rhein,

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (jb) Leitzinger Oy (5I+) Uusi menetelmä valmistaa lääkeaineena käytettäviä N-(furyylinietyyli)--bentsomorfaaneja - Nytt förfarande för framställning av som läkemedel använda N-(furyl-metyl)-bensomorfaner (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 2748/73 (kuulutusjulkaisu 63027) -

Avdelad frän ansökan 2748/73 (utläggningsskrift 63027)___

Patenttijulkaisuissa 57 409 ja 57 758 sekä patenttihakemuksessa 1963/73 kuvataan uusia yhdisteitä, joiden yleiskaava on CH2—(f jJ-R3 -N' °

RO

jossa kaavassa R on vety, metyyli tai asetyyli, R on vety tai alkyyli, jossa on 1-3 hiiliatomia, R2 on vety, metyyli tai etyyli ja R“* on vety tai metyyli·

Mikäli R2 on alkyyliryl">mä» on olemassa stereoisomeeriset bentsomorfaanit, joissa edellä olevat ryhmät ovat cis- (a-bentsomorfaanisarja) tai trans-asemassa (β-bentsomorfaanisarja) .

2 63028

Nyttemmin on havaittu, että edellä mainitun kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa yksinkertaisella tavalla seuraavalla pelkistysmenetelmällä:

Kvartääriset ammoniumyhdisteet, joiden yleiskaava on (») "'"O- R*0 13 4 jossa R - R tarkoittavat samaa kuin edellä, R on vety, alkyyli, aralkyyli tai asyyli, Y on happi- tai rikkiatomi, R^ on metyyli tai etyyli ja * on epäorgaanisen tai orgaanisen hapon anioni, pelkistetään kaavan III mukaiseksi yhdisteeksi —/ \ ~R2 rao 1 4 jossa R - R tarkoittavat samaa kuin edellä ja mikäli tarpeen 4 substituentti R muunnetaan substttuentiksi R.

Pelkistäminen voi tapahtua esim. kompleksisilla hydrideillä. Erityisen sopiva ja helposti saatavissa on litiumalumiinihydridi, jota käytetään laskettu määrä tai parhaiten ylimäärä. Reaktio suoritetaan inerteissä liuottimissa, esim. eettereissä, parhaiten ? 63028 dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa. Reaktiolämpötilaavoidaan vaihdella laajoissa rajoissa, parhaiten lämpötilat ovat 0°C ja liuottimfen kiehumispisteen välillä. Natriumboorihydridi reagoi helposti kaavan II mukaisten kvartääristen ammoniumjohdannaisten kanssa, jotka sen vuoksi voidaan edullisesti pelkistää tällä vähemmän tulenaralla hydridillä. Natriumboorihydridiä käytetään laskettu määrä tai parhaiten ylimäärä. Useista käyttökelpoisista liuottimista pidetään parhaimpana alkoholeja, erityisesti metanolia tai etanolia, mahdollisesti veden kanssa sekoitettuna. Reaktiolämpötila, jota voidaan muuttaa laajoissa rajoissa, on parhaiten 20°C ja liuottimen tai liuotin-aineseoksen kiehumispisteen välillä.

Pelkistyspanoksen jatkokäsittely ja reaktiotuotteen puhdistaminen ja kiteyttäminen tapahtuu käyttämällä yleisesti tunnettuja menetelmiä.

Kaavan II mukaisten johdannaisten pelkistäminen voi tapahtua myös kehittyvällä vedyllä, jota muodostetaan tunnetulla tavalla in situ, esim. epäjaloista metalleista, parhaiten sinkistä tai raudasta ja hapoista, kuten suolahaposta, rikkihaposta ja etikkahaposta. Mahdollisesti sinkki voidaan Clemmensen mukaisesti amalgoida käsittelemällä elohopea-II-kloridilla reatiokyvyn nostamiseksi. Käyttämällä natrium-, alumiini- tai muita amalgaamoja ja vettä tai alkoholia voidaan toimia myös alkalisessa ympäristössä. Tämän laatuisia pelkistyksiä varten voidaan käyttää erilaisia liuottimia. Parhaita ovat sellaiset, jotka eivät hajota käytettyjä yhdisteitä epäsuotuisten sivureaktioiden kautta. Lähtöyhdisteen ja reaktio-olosuhteiden mukaisesti voidaan käyttää esim. alkoholeja, erityisesti etanolia ja metanolia, tai tetrahydrofuraania ja dioksaania, mahdollisesti veden kanssa sekoitettuna. On suositeltavaa työskennellä huoneen lämpötilan ja liuottimen refluksointilämpö-tilan välillä. Pelkistyspanoksen jatkokäsittely sekä reaktiotuotteen puhdistaminen ja kiteyttäminen tapahtuu käyttämällä yleisesti tunnettuja menetelmiä.

Kaavan II mukaisista yhdisteistä, joissa Y tarkoittaa rikkiatomia, voidaan poistaa rikki .reduktiivisesti käyttämällä Raney-nikkeliä. Raney-nikkeliä käytetään parhaiten suuri ylimäärä; kokonaismäärä on 10 - 100-kertainen laskettuna aineesta, josta rikki tullaan poistamaan. Raney-nikkeli on edullista lisätä reaktion aikana 4 63028 annoksittain. Voidaan käyttää useita liuottimia, parhaiten alkoholeja, erityisesti metanoliaja etanolia. Reaktion aikana voidaan reaktioseoksen läpi johtaa vety-ä, mutta rikin poistuminen tapahtuu myös ilman vetyä. Voimakas sekoittaminen on edullista.

Pelkistyspanoksen jatkokäsittely sekä reaktiotuotteen puhdistaminen ja kiteyttäminen tapahtuu käyttämällä yleisesti tunnettuja menetelmiä.

Lopuksi on myös mahdollista pelkistää kaavan II mukaiset yhdisteet sähkökemiallisesti.

Uusilla yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmillä, jossa kaavan II mukaiset yhdisteet pelkistetään, on näiden yhdisteiden valmistamiseen vastaavien amidien pelkistämisen kautta etuna se, että pelkistäminen on oleellisesti helpompaa ja sen vuoksi pelkistimien valikoima on hyvin paljon suurempi. Päinvastoin kuin kaavan II mukaista ammoniumjohdannaista ei esimerkiksi karboni-happoamidia voida pelkistää natriumboorihydridillä, kehittyvällä vedyllä, Raney-nikkelillä tai katalyyttisesti, vaan aivan erityisillä kompleksisilla hydrideillä. Lähtöyhdisteinä tarvittavat tioamidit voidaan valmistaa esim. tionoimalla karbonihappoamidit fosforipenta-sulfidin avulla. Karboniamidin valmistaminen ilmenee edellä maini-tu ata patenttihakemuksesta 1963/73.

Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa Y tarkoittaa rikkiatomia I

(imidotioesteri-suolat), voidaan valmistaa esim. alkyloimalla vastaavat tioamidit.

Kaavan II mukaisiin yhdisteisiin, joiäsa Y on happiatomi (imidoesteri-suolat), voidaan pääästä alkyloimalla vastaavat karboniamidit oksoniumsuoloilla.

Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä.

Esimerkki 1 2-furfuryyli-2'-hydroksi-5,9a-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani-metaanisulfaatti a) 2-(2-tiofuroyyli)”2'-(2-furoyylioksi)-5,9a-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani 5 63028 10,1 g (0,025 moolia) 2-(2-furoyyli)-2'-(2-furoyylioksi)-5,9α-dimetyyii-6,7-bentsomorfaania liuotetaan 125 mlraan absoluuttista pyridiiniä. Liuokseen lisätään'3,2 g fosforipentasulfidia ja keitetään refluksoiden ja samalla sekoittaen 3 tuntia, jolloin samalla estetään kosteuden pääsy. Pyridiini poistetaan tyhjössä ja ravistellaan jäännöstä, 100 ml metyleenikloridia ja 100 ml vettä. Vesifaasi uutetaan vielä kerran 50 ml :11a metyleenikloridia, yhdistetyt metyleenikloridiliuokset pestään peräkkäin 50 ml :11a 2 n suolahappoa jäiden läsnäollessa ja sen jälkeen 3 kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Keltainen jäännös (10 g) on 2-(2-tiofuroyyli)-2'-(2-furoyylioksi)-5,9a-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania.

Reaktiotuote käytetään seuraavassa reaktiovaiheessa kuvattuun alkylointiin.

b) 2-(2-tiofuroyyli)-2'-(2-furoyylioksi)-5,9a-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani-metojodidi.

Edellä olevassa reaktiovaiheessa valmistettu tioamidi liuotetaan 150 ml:aan absoluuttista asetonia, liuokseen lisätään 17,8 g eli 7,85 ml metyylijodidia, ja liuosta keitetään refluksoiden.

Keltainen liuos tulee tällöin keltaisen punaiseksi ja noin 1 tunnin kuluttua alkaa reaktiotuote erottautua kiteisenä. Keitetään yhteensä 2 tuntia, annetaan sen jälkeen jäähtyä ja lisätään sekoittaen vähitellen 450 ml absoluuttista eetteriä. Kiteyttämisen annetaan tapahtua loppuun seisottamalla yön yli, jonka jälkeen erotetaan imulla välttämällä kosteuden pääsy, pestään absoluuttisella eetterillä ja kuivataan tyhjöeksikaattorissa väkevällä rikkihapolla, kunnes paino pysyy vakiona. Reaktiovaiheiden a) ja b) kokonaissaanto on 11,0 g eli 78 % teoreettisesta; sulamispiste 125 - 130°C. Asetoni/eetteristä uudelleenkiteytetty näyte sulaa myös lämpötilassa 125 - 130°C.

c) 2-furfuryyli-2'-hydroksi-5,9a-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani-metaanisulfaatti

Suspensioon, jossa on 0,6 g litiumalumiinihydridiä 20 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, lisätään sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen 2,82 g (0,005 moolia) 2-(2-tiofuroyyli)-2(2-furoyyli- 6 63028 oksi) -5,9a-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani-metojodidia (edelliinan reaktiovaihe). Suolan keltainen väri häviää tällöin silmänräpäyksessä. 15 minuutin kuluttua jäähaude poistetaan ja reaktio-seosta sekoitetaan edelleen 1 tunti huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen lisätään edelleen sekoittaen ja tipottain 2 ml vettä ja lisätään 50 ml kyllästettyä diammoniumtartraattiliuosta. Ravistellaan jonkin aikaa voimakkaasti ja suoritetaan erottaminen sen jälkeen erotussuppilossa. Tetrahydrofuraaniliuos (ylempi kerros) haihdutetaan tyhjössä ja vesikerros uutetaan 3 kertaa 40 ml :11a kloroformia. Tetrahydrofuraaniliuoksen haihdutusjäännös liuotetaan yhdistettyihin kloroformiuutteisiin, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan 5 ml:aan etanolia ja kun liuos on tehty happameksi 0,5 g :11a metaani-sulfonihappoa, lisätään absoluuttista eetteriä, kunnes liuos juuri ja juuri samenee. Tällöin kiteytyy metaanisulfonaatti, jota säilytetään yön yli jääkaapissa kiteytymisen saattamiseksi loppuun. Sen jälkeen erotetaan imulla ja pestään etanoli/eetterillä, tämän jälkeen eetterillä. Kuivaamisen jälkeen saadaan 1,2 g yhdistettä (61 S teoreettisesta), jonka sulamispiste on 163 - 165°C. Sulamispiste nousee arvoon 165 - 168°C etanoli/eetteristä uudelleen-kiteyttämisen jälkeen.

Esimerkki 2 2-furfuryyli-2'-hydroksi-5,9a-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani-metaanisulfonaatti 1 g natriumboorihydridiä liuotetaan 10 ml:aan vettä. Liuos laimennetaan 20 ml:11a etanolia, jonka jälkeen siihen lisätään samallla sekoittaen 2,82 g (0,005 moolia) 2-(2-tiofuroyyli)-2'-(2-furoyylioksi)-5-9a-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani-metojodidia (kts. esimerkki 1, reaktiovaihe b). Tällöin lämpötila nousee arvoon 45°C ja suolan keltainen väri häviää silmänräpäyksessä. Sekoitetaan vielä 1 tunti ja sen jälkeen lisätään, ensin tipottain, yhteensä 25 ml 2 n suolahappoa ja keitetään 15 minuuttia refluksoiden. Jäähdytetään, lisätään 25 ml 2 n ammoniakkia ja uutetaan 3 kertaa 50 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt kloroformiliuokset pestään vedellä kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kiteytetään esimerkin 1c) mukaisesti metaanisulfonaattina. Saanto 1,5 g eli 76 % teoreettisesta; sulamispiste 164 - 167°C, etanoli/ eetteristä uudelleenkiteyttämisen jälkeen 166 - 168°c.

7 63028

Esimerkki 3 2-furfuryyli-2'-hydroksi-5,9<x-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani 2,82 g (0,005 moolia) 2-(2-tiofuroyyli)-2*-(2-furoyylioksi)-5,9a-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani-metojodidia (kts. esimerkki 1, reak-tiovaihe b) lisätään suspensioon, jossa on 10 g raney-nikkeliä 100 ml:ssa metanolia, ja reaktioseosta keitetään refluksoiden 30 minuuttia. Sen jälkeen jäähdytetään ja suodatetaan ,piimään läpi. Suodos haihdutetaan tyhjössä ja 2'-furoyylioksi-ryhmittymän täydellistä lohkaisemista varten jäännöstä keitetään 15 minuuttia seoksessa, jossa on 50 ml metanolia ja 13,5 ml 2 n natriumhydrok-sidia. Sen jälkeen jäähdytetään, lisätään 25 ml 2 n ammoniumklo-ridia ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännöstä, 50 ml vettä ja 50 ml kloroformia ravistellaan ja vesifaasi uutetaan vielä 2 kertaa 25 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt kloroformiuutteet pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Puhdistusta varten raakatuote käsitellään kromatograafisesti käyttämällä kolonnia, jonka pituus on 50 cm ja halkaisija 5 cm, ja seosta, joka sisältää 1900 ml kloroformia, 100 ml metanolia ja 2 ml väkevää ammoniakkia. 20 ml eluaattijakeet kootaan ja tutkitaan ohutlevy-kromatograafisesti (piihappogeelilevyt, sama juoksutin). Puhdasta ainetta sisältävät jakeet yhdistetään ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kiteytetään bentseeni/petrolieetteristä. Saanto 0,2 g, sulamispiste 103°C.

Esimerkki 4 2-furfuryyli-2'-hydroksi-5,9a-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani a) 2-(2-tlofuroyyli)-2' -(2-furoyyIloksi)-5,9a-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani-etoetyylisulfaatti

Esimerkin 1 mukaisesti saadaan 2-(2-furoyyli)-2'-(2-furoyylioksi) -5,9o-dimetyyli-6,7-bentsomorfaanista (4,0 g, 0,01 moolia) vastaavan tioamidin kautta, joka saatetaan reagoimaan asetonissa dietyylisulfaatin kanssa, otsikkoyhdiste kiteytymättömänä siirappina.

b) 2-furfuryyli-2'-hydroksi-5,9a-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani Lähtemällä edellä olevan reaktiovaiheen reaktiotuotteesta saadaan 63028 natriumboorihydridillä pelkistämällä esimerkin 2 mukaisesti otsikkoyhdistettä kaikkien reaktiovaiheiden a) - b) kokonaissaannolla 1,7 g eli 57 % teoreettisesta; sulamispiste 97 - 98°C, bentseeni/petrolieetteristä uudelleenkiteyttämisen jälkeen 103 -105°C.

Esimerkki 5 2-(3-metyyli-furfuryyli)-2'-hydroksi-5-etyyli-9a-metyyli-6,7-bentsomorfaani Lähtemällä 2'-hydroksi-5-etyyli-9a-metyyli-6,7-bentsomorfäänistä (2,3 g 0,01 moolia) saadaan esimerkin 1a) ja b) mukaisesti 2-(3-metyyli-furfuryyli)-2’-(3-metyyli-3-furoyylioksi)-5-etyyli-9a-metyyli-6,7-bentsomorfaania ja tästä 2-(3-metyyli-2-tiofuroyyli) -2 ' - (3-metyyli-2-furoy.ylioksi) -5-etyyli-9a-metyyli-6,7-bentso-morfaania. Alkyloitaessa esimerkin 1b) mukaisesti metyylijodidilla jälkimmäisestä saadaan vastaava metojodidi kiteytymättömänä siirappina, joka pelkistetään esimerkin 2 mukaisesti natriumboorihydridillä. Pelkistystuote kiteytetään vesipitoisesta metanolista. Neljän synteesivaiheen kokonaissaanto on 0,25 g eli 7,7 % teoreettisesta; sulamispiste 178°C, ei muutu metanolista uudelleenkiteytet-täessä.

Esimerkki 6 2-(3-furyylimetyyli)-2'-hydroksi-5-etyyli-6,7-bentsomorfaani-hydrokloridi Lähtemällä 2'-hydroksi-5-etyyli-6,7-bentsomorfäänistä (2,17 g, 0,01 moolia) saadaan 2-(3-furoyyli)-2'-(3-fuoryylioksi)-5-etyyli- 6,7-bentsomorfaania ja tästä 2-(3-tiofuroyyli)-2'-(3-furoyylioksi)- 5-etyyli-6,7-bentsomorfaania. Alkyloitaessa metyylijodidilla saadaan jälkimmäisestä 4,2 g vastaavaa metojodidia, joka esimerkin 2 mukaisesti pelkistetään natriumboorihydridillä. Pelkistystuote kiteytetään hydrokloridina etanoli/eetteristä. Neljän synteesivaiheen kokonaissaanto on 1,5 g eli 44 % teoreettisesta; sulamispiste 212°C, uudelleen kiteyttämisen jälkeen 223°C.

9 63028

Esimerkki 7 2-(2-metyyli-3-furyylimetyyli)-2'-hydroksi-5,9a-dimetyyli-6 f7-bentsomorfaani a) 2~(2-metyyli-3-furoyyli)-2’-hydroksi-5,9a-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani 43.4 g (0,2 moolia) 2'-hydroksi-5,9a-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania liuotetaan 1400 ml saan metanolia ja liuokseen lisätään samalla voimakkaasti sekoittaen 50 g kaliumkarbonaattia 80 mlsssa vettä. Suspensioon lisätään tunnin aikana samalla sekoittaen 32 g (0,22 moolia) 2-metyylifuraani-3-karbonihappokloridia ja sekoitetaan tämän jälkeen vielä yksi tunti huoneen lämpötilassa. Haihdutetaan ja jäännös sekä 300 ml kloroformia ja 150 ml vettä ravistellaan yhdessä. Vesifaasi erotetaan ja uutetaan vielä kerran 150 ml:11a kloroformia. Kloroformiuutteet yhdistetään ja pestään peräkkäin 150 ml:11a 2 n suolahppoa, 150 ml :11a vettä ja 150 ml :11a natriumvety-karbonaattia. Tämän jälkeen kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kiteytetään tolueenista. Saanto 58.5 g eli 30 % teoreettisesta; sulamispiste 157 - 159°C.

b) 2-(2-metyyli-3-furoyyli)-2'-asetoksi-5,9a-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani 32.5 g (0,1 moolia) 2-(2-metyyli-3-furoyyli)-2'-hydroksi-5,9a-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania ja 325 ml etikkahappoanhydridiä kuumennetaan 2 tuntia kiehuvalla vesihauteella. Sen jälkeen haihdutetaan tyhjössä ja jäännöstä ravistellaan 1 tunti jääveden kanssa. Tämän jälkeen reaktiotuote uutetaan 3 kertaa kloroformilla (200 ml ja 2 kertaa 100 ml) ja pestään yhdistetyt kloroformiuutteet vedellä. Kuivataan natriumsulfaatilla, jonka jälkeen liuos haihdutetaan tyhjössä. Jäljelle jää reaktiotuote siirappina, joka saatetaan reagoimaan edelleen seuraavassa reaktiovaiheessa.

c) 2-(2-metyyli-3-furoyyli)-2'-asetoksi-5,9a-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani-etofluoboraatti

Edellä olevan reaktiovaiheen jäännöstä 100 mlsssa absoluuttista metyleenikloridia ja 19 g (0,1 moolia) trietyylioksoniumfluoboraattia 10 63028 sekoitetaan huoneen lämpötilassa 24 tuntia estämällä kosteuden pääsy. Tyhjössä haihduttamisen jälkeen jäljelle jää reaktio-tuotetta sitkeänä jäännöksenä, "joka hajoavuutensa vuoksi käytetään tarkoituksenmukaisesti tässä muodossa edelleen.

d) 2-(2-metyyli-3-furyylimetyyli)-2'-hydroksi-5,9a-dimetyyli- 6,7-bentsomorfaani

Edellä olevan reaktiovaiheen jäännös liuotetaan 100 mitään absoluuttista etanolia ja liuokseen lisätään samalla sekoittaen ja jäähdyttäen annoksittain 5,5 g (0,15 moolia) natriumboorihydridiä. Sekoitetaan yön yli, kaadetaan sen jälkeen 300 mitään vettä ja uutetaan eetterillä. Eetteriuutteen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotetaan 300 mitään metanolia ja liuokseen lisätään 100 ml 2 .n natriumhydroksidia, jonka jälkeen keitetään 30 minuuttia refluksoiden. Sen jälkeen poistetaan suurin osa metanolista tyhjössä, jäännökseen lisätään 20 ml 2 n ammoniumkloridia ja uutetaan kloroformilla (200, 100, 100 ml). Yhdistetyt uutteet pestään vedellä, kuivataan vesipitoisesta isopropanolista. Saanto 22 g eli 70,5 % teoreettisesta. (kokonaissaanto reaktiovaiheesta b) - d). Sulamispiste 138 - 140°C.

Esimerkki 8 2-(furfuryyli)-2'-hydroksi-5,9a-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani Lähtemällä 2'-hydroksi-5,9a-dimetyyli-6,7-bentsomorfäänistä (2,17 g, 0,01 moolia) saadaan esimerkin 7 mukaisesti otsikko-yhdistettä reaktiovaiheiden a) - d) kokonaissaannolla 65 % teoreettisesta (kiteytetään vesipitoisesta isopropanolista); sulamispiste 119 - 120°C.

\\

Claims (2)

1. 63028 Patenttivaatimus Uusi menetelmä valmistaa lääkeaineena käytettäviä N-(furyyli-metyyli)-bentsomorfaaneja, joiden yleiskaava on /“’-UH3 -N RO jossa R on vety, metyyli tai asetyyli, R^- on vety tai alkyyli, jossa 2 3 on 1-3 hiiliatomia, R on vety, metyyli tai etyyli ja R on vety tai metyyli, sekä näiden happoadditiosuoloja, tunnettu siitä, että kvartäärinen ammoniumsuola, jonka fcaava on YR5 {♦} .•./-O-'3 -N u rw~R2 \___y \r j R^O
2. 1 L 3 J4 jossa R - R tarkoittavat samaa kuin edellä, R on vetyatomi, alkyyli-, aralkyyli- tai asyylirvhmä, Y on happi- tai rikkiatomi, R^ on metyyli tai etyyli »ja A ^^ on epäorgaanisen tai orgaanisen hapon anioni, pelkistetään kaavan III mukaiseksi yhdisteeksi 12 63028 ;/CH2 _f—4f—r3 —J \ ~ R2 /yV 111 R^O R 1 4 jossa R - R tarkoittavat samaa kuin edellä ja mikäli tarpeen substituentti R4 muunnetaan sinänsä tunnetulla tavalla substituentiksi R. 13 63028 Nytt förfarande för framställning av som läkemedel använda N-(furyl-metyl)-bensomorfaner med den allmänna formeln /"’-O-"3 RO där R avser väte, metyl eller acetyl, R^- avser väte eller alkyl 2 3 med 1-3 kolatomer, R avser väte, metyl eller etyl, R avser väte eller metyl, samt deras syraadditionssalter, känneteck- n a t därav, att kvartärt ammoniumsalt med formeln V*5 (*) 0^~r! R^O där R^· - R^ Tiar förut angiven betydelse, R4 avser en väteatom, en alkyl-, aralkyl- eller acylgrupp, Y avser en syre- eller svavelatom, R^ avser metyl eller etyl och A ^^ avser en anjon av en oorganisk eller organisk syra, reduceras tili en förening med formeln III