TW200927115A - Aryl-and heteroarylcarbonyl derivatives of benzomorphanes and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use - Google Patents

Aryl-and heteroarylcarbonyl derivatives of benzomorphanes and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use Download PDF

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Matthias Eckhardt
Bradford S Hamilton
Armin Heckel
Joerg Kley
Thorsten Lehmann-Lintz
Herbert Nar
Stefan Peters
Annette Schuler-Metz
Matthias Zentgraf
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Description

200927115 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於衍生自結構由式I定義之以下化學架構化 合物的化合物，
其中基團R1至R3、X、m、η及〇係如後文中所定義，包括 φ 其互變異構體，其立體異構體，其混合物及其鹽。本發明 另外係關於包含本發明式I化合物之醫藥組合物，以及本 發明化合物用於製備治療代謝病症之醫藥組合物的用途。 此外，本發明係關於製備醫藥組合物以及本發明化合物之 方法。 【先前技術】 在文獻中，提出將對酶11β-羥基類固醇脫氫酶（HSD) 1 具有抑制作用之化合物用於治療代謝症候群，尤其2型糖 ® 尿病、肥胖症及血脂異常。 在科學出版物Jcia PZ/armacewhca 1982，3Ρ， 第 61-64 頁及 Jcia Ρσ/om'ae P/zarmacewi/ca 1986，43，第 403-405頁中，描述合成以下可能具有各種藥理活性，尤 其止痛活性之苯并嗎啡烷：
1^=0八(；,2,3-二曱基苯胺基，苯胺基， 乙胺基,3-甲基硫烷基苯胺基 135590.doc 200927115 科學出版物 C/zew. 1976，7 0P，第 2657-2669 頁報導 苯并嗎啡烷之以下微生物學轉化：
科學出版物尺eiero eye/es 1980，/4，第1983-1988頁描述 合成以下雜嗎啡烷之方法：
在科學出版物2007，&lt;53，第7523-7531頁及 2007，第161-163頁中，報導經由以下苯并嗎啡 烧之純對映異構體作為中間物進行之（+)-及（-)_α噁啡的表 觀合成（formal synthesis):
專利DE 23 38 369描述製備以下通式之苯并嗎啡院之微 135590.doc 200927115 CC生物學羥基化法
/。， y 其中Ri、R2、Q，及z，係如文中所述β 在WO 03/097608中，描述通式R-A-X之類鴉片及類鴉片 樣化合物（其中R、A及X係如文中所定義）用於治療及預防 敗血性休克及其他病症。特別地A表示以下通式之苯并嗎 © 啡院
物 在US 4，108,857中，將以下通式之笨并嗎啡烷衍生
X3 N R R1 =低碳烷基 R2 = H,低碳烷基 R3 =尤其為吡啶基 描述為具有抗驚厥、中樞神經系統抑制及利尿 物0 活性之化合 在 DE 23 54 002 中
將以下通式之笨并嗎啡烷衍生物 定義’且R4為2-甲氧基甲 _2·基）描述為用於製備相 (其中R1、R2、R3及R5係如文中所 基°夫喃-3-基或3 -甲氧基甲基咬喃 135590.doc 200927115 應N-咬喃基甲基-苯并嗎啡炫之中間物。 在DE 2 229 695中，將以下通式之笨并嗎啡烧衍生物
RO
(其中R、R1、R2、R3及γ係如文中所定義）描述為製備可適 用作止痛劑及止咳劑之苯并嗎啡烧之中間物。
在DE 2 1〇8 954中’將以下通式之笨并嗎倾衍生物
(其中R’、R丨及z係如文中所定義)主要描述為製備可且有有 價值的治療特性之苯并嗎料的可能中間物。 在 DE 2 105 743 中，脾 丁、s 冰 1 从 T將以下通式之苯并嗎啡烷衍生物
(异、RS以及2係如文中 止痛活性之苯并嗎啡烷之主要令間物。4為製備可具有 在US 3,703,529中，描述可 下通式之三環含氮化合# L止痛劑之以 135590.doc 200927115
(其中R、R1、R2、X及Y係如文中所定義）。 發明者未意識到將苯并嗎11非烧之Ν-芳基_或雜彡基^ $基^ 衍生物描述為11β-羥基類固醇脫氫酶（HSD) 1抑制劑。 【發明内容】 本發明之目的
本發明之目的為發現新的苯并嗎啡燒或相關化合物尤 其對酶11β-羥基類固醇脫氫酶（HSD) 1有活性之彼等化合 物。本發明之另-目的為發現對酶叫，基_醇脫氫酶 (HSD) 1具有活性外及/或活體内抑制作用且具有合適藥理 學及藥物代謝動力學特性讀㈣藥劑之料嗎啡炫或相 關化合物。 本發明m的為提供適用於預防及/或治療代謝病 症（尤其糖尿病及血脂異常）之新醫藥組合物。 务月之其他目的直接由以上及以下論述而為熟習此項 技術者顯而易見。 本發明之目標 本發月在其最廣義實施例中係關於衍生 結構由式I定蠢夕ιν π 4 義之以下化學架構化合物之化合物
135590.doc 200927115 其中 R1 表示芳基或雜芳基， 同時芳基意謂苯基或萘基，且 雜芳基意謂°比咯基、呋喃基、噻吩基、》比啶基、吲 哚基， 苯并11夫喃基、苯并嗟吩基、啥琳基、異喧琳基或 吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基，其中1或2傾 CH經N置換，或 〇 吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基或異喹 啉基，其中1至3個CH經N置換，或 1，2-二氫-2-側氧基-吡啶基、1，4-二氫-4-側氧基-吡 咬基、2,3 - 一氣-3-側氧基-缝唤基、1，2,3,6 -四氣-3,6_ 二側氧基-噠嗪基、1，2-二氫-2-侧氧基-嘧啶基、3,4-二氫-4-側氧基-嘧啶基、ι，2,3,4-四氫-2,4-二側氧基_ 嘴咬基、1，2-二氫_2_側氧基-吡嗪基、i，2,3,4-四氫· 2’3·二側氧基-吡嗓基、二氫茚基、丨_側氧基-二氫茚 Q « 暴、2,3-二氫-吲哚基、2,3_二氫_1H異，哚基、2,3_ 二氫侧氧基-吲哚基、2,3-二氫-1-側氧基-異吲哚 基、2,3_二氫苯并-呋喃基、2,3-二氫-2-側氧基-177-苯 并味唾基、2,3-二氫-2-侧氧基-苯并噁唑基、苯并 [1，3]間二氧雜環戊烯基、2-侧氧基·苯并[1，3]間二氧 雜環戊埽基、m#·四氫_萘基、1，2,3,4_四氫-喹啉 基、1，2,3,4-四氫_2_側氧基-喹啉基、丨,2_二氫_2_側氧 基-啥琳基、二氫-4_侧氧基-喹啉基、1，2,3,4-四 135590.doc _ 11 · 200927115 氫-異喹啉基、1，2,3,4-四氫-1-側氧基-異喹啉基、1，2-二氫-1-側氧基-異喹啉基、1，4-二氫-4-側氧基·4啉 基、1，2-二氫-2·側氧基-喹唑啉基、1，4-二氫-4-侧氧 基-喹唑啉基、1，2,3,4-四氫-2,4-二側氧基-喹唑啉基、 1，2-二氫-2-側氧基喹噁啉基、1，2,3,4-四氫-3-側氧基-嗜噁啉基、1，2,3,4-四氫-2,3-二侧氧基-喹噁啉基、 1，2-二氫-1-側氧基-酞嗪基、ι，2,3,4_四氫-1,4-二側氧 基-酞嗪基、咣咣基、香豆素基、2,3-二氫-苯并[1，4] 〇 二氧雜環己烯-基或3,4-二氮-3-側氧基-2/7-苯并[1，4] °惡°秦基， 其中上述芳環或雜芳環視情況經一個R4，一至四個 相同或不同R5及一個R6取代，且 所有雜芳環係經由碳原子連接至羰基， R2及R3連同其所連接之雙鍵一起表示 視情況經R7、R8及R9取代之苯并環， Ο 視情況經R7、R8及R9取代之β比咬并環， 視情況經兩個選自R7、…及R9之取代基取代之吡咯 并°夫11南并、嘆吩并、建嗪并、啦咬并或&quot;比嗓并環， 視情況經R7取代之吡唑并、咪唑并、噁唑并、噻嗤 并、異噁唑并或異噻唑并環，或 視情況經C].4烷基或經視情況另外經一至三個Rl0取 代之苯基取代之1，2,3-三唑并環， R 表示氟、氣、漠 '蛾，
Cl-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羥基、Cl-4烷氧 135590.doc -12- 200927115 基， 硝基、胺基、C!.3烷基胺基、二（C〗.3烷基）胺基、吡 洛咬-1-基、2-側氧基比η各咬-1-基、》底π定-1-基、2-侧 氧基·派咬-1-基、嗎嚇*-4-基、3-側氧基-嗎淋-4-基、 哌嗪-1-基、2-側氧基-哌嗪-1-基、3-側氧基-哌嗪-1-基、‘(Cu烷基）-哌嗪-1-基、‘(Cw烷基羰基）-哌嗪-1-基、4-(C3-6環烧基幾基）-旅嗓-1_基、4-(C卜4烧氧基 羰基）-哌嗪-1-基、‘(Cw烷基磺醯基）-哌嗪-1-基、2-〇 側氧基-‘(Cu烷基）-哌嗪-1-基、3-側氧基-4-((:,-3烷 基）-旅嗓-1-基》
Cj-3烷基-羰基胺基、（雜）芳基-羰基胺基、（雜）芳 基-Cm烷基·羰基胺基、Ch烷氧基-羰基胺基、胺基 艘基胺基、Cl.3烧基-胺基幾基胺基、二（Cl .3炫基）胺 基幾·基胺基、11比洛咬-1-基-幾·基胺基、旅咬基-幾基 胺基、嗎琳-4 -基-幾基胺基、《•辰嗓-1-基-幾基胺基、4-(〇1-3烧基）_派11秦_1_基_幾基胺基、匚1.3烧基_續酿基胺 ® 基、胺基磺醯基胺基、CN3烷基胺基-磺醯基胺基、二 (Cl _3炫•基）胺基-績酿基胺基、咐·洛咬_1_基-續酿基胺 基、派咬-1-基-確酿基胺基、嗎琳-4 -基-確酿基胺基、 哌嗪-1-基-磺醯基胺基、4-((:,.3烷基）-哌嗪-1-基-磺醯 基胺基、（C,.3烷氧基-羰基胺基）羰基胺基、（雜）芳基 磺醯基胺基、（雜）芳基-Cw烷基-磺醯基胺基， ISKCw烷基）-(:,-3烷基·羰基胺基、N-(Cn3烷基）-(雜）芳基羰基胺基、NJCh烷基）·（雜）芳基-Cw烷基- 135590.doc -13 - 200927115 羰基胺基、N-CCw烷基）_Ci-3烷氧基-羰基胺基、N-(胺 基羰基）-(：1.3烷基胺基、&gt;^((：1.3烷基-胺基羰基）_(：1.3烷 基胺基、N-[二（Ci.3烷基）胺基羰基1-6.3烷基胺基、N-(Cu烷基）-(:,.3烷基-磺醯基胺基、NJCi.3烷基Η雜）芳 基磺醯基胺基、烷基）-(雜）芳基_CN3烷基-磺醯 基胺基， 側氧基·咪&quot;坐咬-1 -基、2，4 -二側氧基-β米唾咬-1 -基、 2,5-二侧氧基-咪唑啶-1-基、2-侧氧基-六氫嘧啶-ΙΟ 基，其中上述基團位置3上之氮原子視情況經甲基或 乙基取代， 氣基、叛基、Ci-3烧氧基-幾基、胺基幾基、Ci_3炫1 基-胺基幾基、二（(^1-3烧基）_胺基幾基、11比略咬-1-基-羰基、哌啶-1-基·羰基、嗎啉-4-基-羰基、哌嗪-l-基-羰基、‘(Cw烷基）-哌嗪-1-基-羰基、（雜）芳基胺基羰 基、N-(CN3烷基）·（雜）芳基胺基羰基、（雜）芳基-Cm 烷基胺基羰基、N-(CN3烷基）·（雜）芳基-(^-3烷基胺基 ❹ 羰基’
Ci-3烧基-幾基、（雜）芳基-幾基， 羧基-Cw烷基、C!.3烷氧基-羰基-Cw烷基、氰基· C!-3烧基、胺基羰基-Cw烧基、cN3烧基-胺基羰基-C 1 -3烧基、一（C 1 -3烧基）-胺基叛基_ C 1.3院基、11比洛咬· 1-基-羰基-Ci.3烷基、哌啶-1-基-羰基-Cw烷基、嗎啉-4-基-幾基-Ci.3烧基、派嗪-1-基-幾基_c丨_3烧基、4- 135590.doc -14- 200927115 羧基-Cy烷氧基、Cl_3烷氧基-羰基-Cw烷氧基、氰 基-Ci_3烷氧基、胺基_羰基_Cl3烷氧基、d.3烷基-胺 基羰基-Cw烷氧基、二（c^3烷基）-胺基-羰基-Ci-3烷氧 基、吡咯啶-1·基-羰基_Cl_3烷基-氧基、哌啶-1-基-羰 基-C 1 -3烧氧基、嗎琳-4 -基-幾基-Ci-3 -烧基-乳基、略 嗪-1-基-羰基-Cw烷氧基、4-(Ci-3烷基）-哌嗪-1-基-羰 基-Ci.3烧氧基， 羥基-Cw烷基、Cw烷氧基-CN3烷基、胺基-Cw烷 ❹ 基、C 1-3烧基胺基-C 1_3烧基、二（C 1-3烧基）_胺基-C 1-3 烷基、吡咯啶-1-基-Cw烷基、2-侧氧基-吡咯啶-1-基-C 1 - 3燒基、派.咬-1-基-Ci-3烧基、2 -側乳基-娘咬-1-基_ Cw烷基、嗎啉-4-基-Cw烷基、3-側氧基-嗎啉-4-基-(^1.3烧基、'1底嗓_1_基_(^1.3烧基、2-側氧基-娘°秦-1-基-C 1.3炫基、3 -側氧基-略唤-1 -基-Ci.3燒基、4-(Ci ·3炫 基）-旅嗓-1·基- Ci_3院基、2 -側氧基- 4- (Ci-3烧基）_1*底°秦·· 1-基-Ci-3烧基、3-側氧基-4-(Ci-3烧基）-°底°秦-1-基-C!-3_ β 烧基， C,.3烷基羰基胺基-Cw烷基、芳基羰基胺基-Cw烷 基， 經基-&lt;31-3院氧基、匚1-3烧氧基-匚1.3烧氧基、（1；1.3烧 基硫基-Ci-3烧氧基、Ci·3烧基亞績醯基-Ci·3烧氧基、 (^1.3炫基磺醢基-匚1-3炫*氧基、胺基&lt;1_3炫)氧基、〇1-3 烧基胺基-Cl-3烧氧基、二（Cl-3烧基）-胺基-Cw烧氧 基、β比哈B定-1-基- C!_3烧氧基、2 -側氧基-D比洛咬-1-基- 135590.doc -15· 200927115
Cl-3烧氧基、°底咬-1-基-Cl-3烧氧基、2-側氧基-η展咬_ 1-基-Ci_3烧氧基、嗎琳_4-基-Ci_3烧氧基、3-側氧基_ 嗎琳-4-基-C 1.3烧氧基、派π秦-1-基-C 1.3烧氧基、2-側 氧基-哌嗪-1-基-Cw烷氧基、3-側氧基-哌嗪-1-基-Cw 炫·氧基、4-(Ci.3烧基）-旅唤-1-基-C1-3烧氧基、2-側氧 基-4-(Ci-3烧基）-旅唤-1_基_Ci-3烧氧基、3-側氧基-4_ (〇1_3烧基）_派11秦-1_基_〇1-3烧氧基， (^1-3烧基硫基、匚1.3烧基亞績酿基、（^1-3烧基績酿 Φ 基、C,·3烷基磺醯基氧基、（雜）芳基磺醯基、（雜）芳基 磺醯基氧基、三氟曱基硫基、三氟曱基亞磺醢基、三 氟甲基磺醯基.， 胺基磺醯基、Cw烷基-胺基磺醯基、二（Cw烷基）_ 胺基磺醯基、吡咯啶-1-基-續醯基、略啶_1_基_磺醯 基、嗎琳-4-基-磺醯基、哌嗪_卜基_磺醯基、4_(c〗-3烷 基）-^11 秦-1-基-續酿基， 二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基， 2,2,2-二氟-1-羥基乙基、2,2,2-三氟-1-羥基-1·甲基 乙基、2,2,2·三氟-1-羥基-1-(三氟甲基）乙基， C3·6環烧基、c3-6環烷氧基’ C3.6環烷基-c〗.3烷基、C3 6環烷基_Cw烷氧基， (雜）芳基、（雜）芳氧基、（雜）芳基-Cu烧基、（雜）芳 基-Cl·3烷氧基、（雜）芳氧基-Cm烷基，或 四氫呋喃-3-基氣基、四氫哌喃_3_基氧基、四氫哌 喊·4·基-氧基、四氣呋喃基-C丨-3烧氧基、四氫哌喃基 135590.doc -16 - 200927115
Cl-3烷氧基， 其中上述吖丁啶-1 -基、吡咯啶-1 -基及哌啶· 1 -基部 分視情況經一或兩個選自甲基、乙基、曱氧基甲基、 經基或f氧基之基團取代，且 其中上述哌嗪-1-基及嗎啉-4-基部分視情況經一或 兩個選自曱基、乙基或甲氧基甲基之基團取代，且 其中上述（雜）芳基為苯基、萘基、吼咯基、呋喃 基、嚷吩基、四吐基、β比咬基、丨η朵基、苯并吱鳴 〇 基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基或 D比略基、。夫喃基、嚷吩基、D比啶基，其中1或2個 CH經N置換，或 吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異噎 啉基’其中1至3個CH經N置換，或 1，2 - —風-2 -側氧基-比η定基、1，4 -二氫-4 -側氧基_ π* 啶基、2,3-二氫-3-側氧基-噠嗪基、1，2,3,6-四氫·3,6-二侧氧基-噠嗪基、1，2-二氫-2-側氧基-嘧啶基、3 _ 二氫-4-側氧基-嘧啶基、ι，2,3,4-四氫-2,4-二侧氧基_ 嘧啶基、I，2-二氫-2-側氧基-吡嗪基、I，2,3,4·四氫_ 2.3- 二側氧基-吡嗪基、2,3-二氫-2-側氧基-吲哚基、 2.3- 二氫苯并呋喃基、2,3-二氫-2-側氧基-Ι/f-苯并味 唑基、2,3-二氫_2_側氧基-苯并噁唑基、1,2-二氫_2_侧 氧基-喹琳基、1，4-二氫-4-側氧基-喹啉基、ι，2_二氫_ 卜側氧基-異喹啉基、1,4-二氫-4-側氧基-4啉基、丨，2_ 二氫-2-侧氧基-喹唑啉基、1&gt;4_二氫_4_側氧基_喹唑啉 135590.doc -17· 200927115 基、1，2,3,4-四氮-2,4-二側氧基-嗜岐淋基、1,2_二氮-2-側氧基喹噁啉基、ι，2,3,4-四氫-3-侧氧基-啥噁啉 基、1，2,3,4 -四氫-2,3 -二側氧基·喧惡淋基、1，2_二氫-1-側氧基-駄嗪基、1，2,3,4-四氫-1,4-二侧氧基-赋0桊 基、咣嘵基、香豆素基、2,3-二氫-苯并Π，4]二氧雜環 己烯基、3,4-二氫-3-側氧基-2//-苯并[1，4]噁嗪基， 且其中上述（雜）芳基視情況經一或兩個可相同或不 同之R10取代， ❹ 可相同或不同之R5及R6表示鹵素、Cl_3烷基、C2-3炔基、 三氟曱基、羥基、C】.3烷氧基、氰基或 R連_同R右結合至相鄰碳原子則可另外為亞甲基二氧 基、二氟亞甲基二氧基、伸乙基二氧基、C3-5伸烷基，或 R連同R右結合至相鄰碳原子則可連同其所連接之碳原 子一起形成&quot;比唾并、咪β坐并、。惡β坐并、嘆峻并、異η惡峻并 或異噻嗤并環，其視情況經C〗.3烷基、三氟甲基、胺基、 C,·3院基胺基、二（C】·3烷基）胺基、羥基、Cy烷氧基取 〇代， R7表示氟、氣、溴、碘，
Cm烷基、羥基、Cl_4烷氧基， 硝基、胺基、Ci.3烷基胺基、二（Cw烷基）胺基、吡 洛0定-1·基、2-側氧基-η比洛咬_1_基、略咬_1_基、2_側 氧基-哌啶-1-基、嗎啉_4_基、3-側氧基-嗎啉-4-基、 略嗪-1-基、2-侧氧基·哌嗪-1-基、3-側氧基·哌嗪 基、4-(C〗，3烷基）-哌嗪-丨-基、4-(C〗·4烷基羰基）-哌嗓_ 135590.doc -18- 200927115 1-基、4-(C3_6環烷基羰基）-哌嗪-1-基、4-((^-4烷氧基 羰基）-哌嗪-1-基、4-((^-4烷基磺醢基）-哌嗪-1-基、2-側氧基烷基）·哌嗪-1-基、3-侧氧基-4-((^.3烷 基）-**底嘻-1-基1 C!-3烷基-羰基胺基、（雜）芳基-羰基胺基、（雜）芳 基-Cw烷基·羰基胺基、Cw烷氧基-羰基胺基、胺基 羰基胺基、CN3烷基-胺基羰基胺基、二（Cw烷基）胺 基羰基胺基、吡咯啶-1-基-羰基胺基、哌啶-1-基-羰基 0 胺基、嗎啉-4-基-羰基胺基、哌嗪-1-基-羰基胺基、4- (C^烷基）-哌嗪-1-基-羰基胺基、Cw烷基-磺醯基胺 基、胺基磺醯基胺基、c,_3烷基胺基-磺醯基胺基、二 (CN3烷基）胺基-磺醯基胺基、°比咯啶-1-基-磺酿基胺 基、略11定-1-基-項酿基胺基、嗎琳-4-基-橫酿基胺基、 0底°秦-1-基-績酿基胺基、4-(Ci_3烧基）-β底11 秦-1-基-續酿 基胺基、（Cw烷氧基-羰基胺基）羰基胺基、（雜）芳基 石黃酿基胺基、（雜）芳基-Ci-3烧基-續醯基胺基’ ® Ν-γυ烷基）-Cw烷基-羰基胺基、ISKCw烷基）- (雜）芳基羰基胺基、N_(C,-3烷基）-(雜）芳基-Cw烷基· 羰基胺基、NKC!.3烷基）-(^-3烷氧基-羰基胺基、N-(胺 基羰基）-(^-3烷基胺基、NKCw烷基-胺基羰基）-(：,.3烷 基胺基、N-[二（C〗_3烷基）胺基羰基烷基胺基、N-(Ci-3烷基VCu烷基-磺醯基胺基、N-CCw烷基）-(雜）芳 基績酿基胺基、N-(Ci-3燒基）_(雜）方基- Ci_3烧基-項酿 基胺基5 135590.doc • 19- 200927115 側氧基-咪唑啶-1-基、2,4-二側氧基-咪唑啶-1-基、 2,5-二側氧基-咪嗤π定-1 -基、2-側氧基-六氫嘧啶-1 -基，其中上述基團位置3上之氮原子視情況經甲基或 乙基取代， 氰基、（羥基亞胺基）胺基甲基、（Ch烷氧基亞胺基） 胺基甲基、羧基、Cm烷氧基-羰基、胺基羰基、Cw 烷基-胺基羰基、二（CN3烷基）-胺基羰基、吡咯啶-1-基-幾基、旅11 定基-幾基、嗎琳-4-基-幾基、旅°秦-1-基-幾基、4-(Ci.3烧基）-略°秦-1-基-数基’
Ch烷基·羰基、（雜）芳基-羰基， 緩基-Ci-3炫》基、Ci_3烧氧基-幾·基-Ci-3烧基、氰基_ Cw烷基、胺基羰基-Cw烷基、Cw烷基-胺基羰基-(31-3烧基、二（(^1.3烧基）-胺基数基-(111.3炫1基、11比洛咬-卜基-羰基-Cw烷基、哌啶-1-基-羰基-Cw烷基、嗎啉-4-基-幾基-Cl.3炫•基、略11 秦-1-基-幾·基-Ci_3烧基、4-(〇1_3烧基）-旅°秦-1-基-類_基-〇1.3烧基， ® 羧基-Cw烷氧基、Cw烷氧基-羰基-Cw烷氧基、氰 基-Cw烷氧基、胺基-羰基-C,.3烷氧基、Cm烷基-胺 基羰基-Cw烷氧基、二（Cw烷基）-胺基-羰基-Cm烷氧 基、°比洛咬-1·基-幾基-C!_3院基-氧基、派咬-1-基-幾 基-C 1 - 3院氧基、嗎嚇基-幾基-Ci_3烧基·氧基、派 17秦·1·基·幾基- Ci_3炫·氧基、4-(Ci_3烧基）-旅嗓-1-基-幾 基-Ci_3烧氧基， 羥基-Cw烷基、CN3烷氧基-CN3烷基、胺基-Cw烷 135590.doc -20· 200927115 基、匚1.3燒基胺基_(^1_3炫基、二（&lt;1：1-3烧基）-胺基_匸1-3 烷基、吡咯啶-1-基-Cm烷基、Cm烷基羰基-胺基-Cu 烷基、Ν-βυ烷基）-(:,-4烷基羰基-胺基-Ci-3烷基， 2-側氧基-β比洛咬-1-基-Ci-3院基、略咬-1-基-Ci-3烧 基、2-側氧基-D辰咬-1-基-C!-3院基、嗎琳-4-基-Ci-3烧 基、3-側氧基-嗎琳-4-基-C 1-3院基、派唤_1_基_C 1-3烧 基、2-側氧基-哌嗪-1-基-C!-3烷基、3-侧氧基-哌嗪-1-基-Cw烷基、4-(C!-3烷基）-哌嗪-1-基-Cw烷基、2-侧 ❹ 氧基-4-(CN3烷基）-哌嗪-1-基-C〗-3烷基、3·側氧基-4- (Ci-3烧基）-旅°秦-1-基- Ci.3烧基’ 經基-C 1 _ 3炫|氧基、C 1 _ 3烧氧基_ C 1 _ 3炫*氧基、C 1 · 3烧 基硫基-C^烷氧基、C,.3烷基亞磺醯基-C!.3烷氧基、 〇1.3院基項酿基_匚1.3炫&gt;氧基、胺基_匚1-3炫&gt;氧基、匸1-3 烷基胺基-Cw烷氧基、二（Cw烷基）-胺基-cN3烷氧 基、°tb洛咬-1-基-C〗_3恢氧基、2-側氧基比嘻咬-1-基-Cw烷氧基、哌啶-1-基-CN3烷氧基、2-側氧基-哌啶-® 1-基-Cl.3烧氧基、嗎琳-4 -基-Ci-3烧氧基、3 -側氧基- 嗎啉-4-基-Cw烷氧基、哌嗪-1-基-Cw烷氧基、2-側 氧基-η辰嘻-1-基-Ci.3烧氧基、3-側氧基-派唤-1-基-Ci-3 烷氧基、‘(Cu烷基）-哌嗪-1-基-Ci.3烷氧基、2-側氧 基-4-(Ci.3烧基）_派嗜'-1-基-Ci_3院氧基、3-側氧基-4-(Ci_3烧基）_派°秦_1_基_Ci-3烧氧基，
Cw烷基硫基、Cw烷基亞磺醯基、Ci.3烷基磺醯 基、C〗_3烷基磺醯基氧基、（雜）芳基磺醯基、（雜）芳基 135590.doc -21 - 200927115 續醯基氧基、三氟甲基硫基、三氟曱基亞磺醯基、三 氟甲基磺醯基， 胺基磺醯基、Cw烷基-胺基磺醯基、二（Cl_3烷基）_ 胺基磺醯基、吡咯啶4 —基-磺醯基、哌啶β1_*_磺醯 基、嗎啉_4-基·續醯基、哌嗪-1-基-績醯基、4-(CK3烷 基）-旅噃-1-基-續醯基， ❹
二氟曱基、三氟曱基、二氟曱氧基、三氟曱氧基， 2,2,2-二氟-1-羥基乙基、2,2,2_三氟·1•羥基q•曱基 乙基、2,2,2-三氟-羥基-1-(三氟甲基）乙基， C3_6環烷基、（：3.6環烷氧基， C3_6環烷基-Cm烷基、C3 6環烷基_Ci 3烷氧基， (雜）芳基、（雜）芳氧基、（雜）芳基_Ci 3烧基、（雜）芳 基-Cw烷氧基、（雜）芳氧基_Ci 3烷基，或 四氫呋喃-3-基氧基、四氫哌喃_3_基氧基、四氫哌 喃·4·基氧基、四氫呋喃基-C丨-3烷氧基、四氫哌喃基· Ci-3烧氧基， 其中上述（雜）¾•基係如上文所述定義， 可相同或不同之R8及p9氣為本 為鹵素、CU3烷基、三氟甲基 羥基、Ch炫氧基、氰基或 R連同R右結合至相鄰碳原子則可另外為亞曱基二氧 基亞二基二氧基、伸乙基二氧基、&amp;伸燒基，或 R連同R右結合至相鄰姑ί ιέ γ π. 鄰故原子則亦可連同其所連接之碳 原子一起形成笨并、吼咬并喃 疋开嚯啶并、吡嗪并、噠嗪并、 吡唑并、咪唑并、三唑并' 开恶坐开、噻唑并、異噁唑并或 135590.doc •22· 200927115 異噻唑并環，其均視情況經一個L及/或一或兩個獨立選自 鹵素、c丨.3烷基、三氟甲基、胺基、c丨_3烷基胺基、二π&quot; 烷基）胺基、羥基、Cl 3烷氧基之取代基取代， L為L1或L2，且 L表不鹵素、c丨·6烷基、C3.6環烷基、哌啶基、i_(c丨3烷 基）-°辰咬基、烧基幾基）底咬基、四氫咬喃基、二 氟甲基、三氟甲基、氰基、硝基、胺基、乙醯基胺基'甲 基磺醯基胺基、羧基、烷氧基羰基、胺基羰基、Ci 3烷 ® 基胺基羰基、二（C1.3烷基）-胺基羰基、胺基磺醯基、甲基 硫基、甲基亞磺醯基、甲基磺醯基、羥基、Cw烷氧基、 二氟甲氧基或三氟甲氧基， L2表示苯基或 吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基，其中在此等任何基 團中’ 1或2個CH視情況經n原子置換，或 1，2-二氫-2-側氧基_吡啶基、二氫_4_側氧基-吡啶 基、2,3·二氫_3·側氧基-噠嗪基、1，2,3,6-四氫-3,6-二側氧 基-健嗪基、1，2-一氫-2-侧氧基-嘴咬基、3,4-二氫-4-側氧 基-嘧啶基、1，2,3,4-四氫-2,4-二側氧基-嘧啶基或1，2-二氫_ 2-側氧基-啦嗪基， 其中上文在L2下提及之基團各自視情況經一或兩個獨立 選自下列基團之基團取代：氟、氣、Cl_3烷基、二氟曱 基、三氣甲基、氰基、胺基、乙醯基胺基、甲基磺酿基胺 基、m基、c!·4燒氧基羰基、胺基羰基、Cl.3烷基胺基羰 基、二（C!.3院基）·胺基羰基、羥基、Cw烷氧基、二氟曱 135590.doc -23- 200927115 氧基及三氟甲氧基， R10 為 R1G'或 R1G·'，且 R1&lt;r表示鹵素、C,·3烷基、二氟甲基、三氟甲基、氰基、 硝基、胺基、乙醯基胺基、曱基磺醯基胺基、羧基、Cl_4 烷氧基羰基、胺基羰基、Cw烷基胺基羰基、二（Cl_3烷 基）-胺基羰基、胺基磺醯基、曱基硫基、曱基亞磺醯基、 甲基磺醯基、羥基、C!-3烷氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧 基， O RlG’表示吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基’其中在此 等任何基團中，1或2個CH視情況經N原子置換，或 π弓丨n朵基、苯并吱u南基、苯并售吩基、啥琳基、異喧淋 基’其中在此等任何基團中，1至3個CH視情況經N原子置 換，或 苯基、萘基、四唑基、1，2_二氫_2·侧氧基_吡啶基、丨，4_ 二氫-4-侧氧基-吡啶基、2,3_二氫_3_側氧基-噠嗪基、 丨，2,3,6·四氫_3,6-二側氧基-噠嗪基、1，2-二氫-2-側氧基-嘧 啶基、3,4_二氫-4-侧氧基-嘧啶基、ι，2,3,4-四氫-2,4-二側 氧基-嘧啶基、1，2_二氫_2_侧氧基比嗪基、丨，2,3,4_四氫_ 2,3-二側氧基-吡嗪基、2,3_二氫_2_侧氧基-吲哚基、2,3_二 氫苯并呋喃基、2,3·二氫-2-側氧基苯并咪唑基、2,3_ 一氫-2-側氧基-笨并噁唑基、丨，2_二氫_2_側氧基-喹啉基、 1’4-二氫-4-側氧基_喹啉基、丨，2_二氫_丨_側氧基_異喹啉 基、1’4-二氫-4-側氧基_4啉基、丨，2_二氫·2_側氧基·喹唑 啉基、1,4_二氫·4-侧氧基-喹唑啉基、1，2,3,4-四氫-2,4-二 135590.doc •24· 200927115 侧氧基-喹唑啉基、1，2-二氫-2-側氧基喹噁啉基、1&gt;2,3,4_ 四氫側氧基-喹噁啉基、丨，2,3,4-四氫-2,3-二側氧基-喹 噁啉基、1，2-二氫-1-側氧基·酞嗪基、四氫_丨，肛二 側氧基-酞嗪基、咣咣基、香豆素基、2,3_二氫_笨并[1，4] 二氧雜環己烯基或3,4-二氫-3-側氧基-2//-苯并[1，4]噁嗪 基， ，-、 且其中上文在R10下提及之任何基團視情況獨立經—或 兩個選自下列基團之基團取代：齒素、Cw烷基' 二氟甲 ® 基、三氟甲基、氰基、硝基、胺基、乙醯基胺基、甲基磺 醯基胺基、羧基、Cw烷氧基羰基、胺基羰基、Ci 3烷基胺 基羰基、二（Cl _3烷基）-胺基羰基、胺基磺酿基、甲基硫 基、甲基亞磺醯基、甲基磺醯基、羥基、CN3烷氧基、二 氟曱氧基及三氟曱氧基， X表示CH或N， m、η、〇 表示 0、1 或 2， 且其中通式I之雙環核心結構視情況獨立經R&quot;至R〗4取代， 〇 其中 R11表示氟、CN4烧基、（雜）芳基、羥基、Cm嫁氧 基、氰基、羧基、Cw烷氧基羰基、胺基羰基、c!-4烷 基胺基-羰基、二（C!·4烷基）_胺基羰基、羥基_Ci 4烷基或 Cw烷氧基-Ci_4烷基， 其中（雜）芳基係如上文所述， R12表示氟或匚丨^烧基，且 可相同或不同之R13及R14表示Cl_4烷基， 135590.doc •25· 200927115 且 同時上《基或伸燒基部分為分域或非分支鍵， 其互變異構體、其立體異構體、其混合物及其鹽， 同時排除式II.1至11&gt;8所包含之化合物 M4
φ 其中 R為任何取代基， ^為匚“烷基， M2及M3彼此獨立為氫或Ci4烷基， Μ為氫或經基， Μ為氫或經基，且 χτ 6 士 一 表示苯基，其可經一至三個選自由下列基團組成之群 ^取代基取代素、經基、烧基、硝基、氰基、三 敦甲基、甲氧基， 萘基或聯苯基，其可經一至三個選自由下列基團組成 之群之取代基取代：鹵素、烷基、硝基、氰基、三氟 甲基、甲氧基， °比啶基，其可經下列基團取代：函素、烷基、硝基、 氛基、三氟甲基、甲氧基及NR，RM，其中R'及R，，各自 獨立為氫或烷基，或與氮原子一起形成視情況具有雙 鍵之3至7員脂環， 135590.doc -26 - 200927115 喧淋基、異喹啉基、4-環己基苯基、4-側氧基-4H-咣 &quot;完烯基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、 5,6,7,8-四氫-萘_1-基、5,6,7,8_四氫_萘_2_基、呋喃 基、曱基咬喃基、乙基呋喃基、甲氧基甲基呋喃基、 噻吩基、甲基噻吩基或乙基噻吩基，
®其中 M1為Cw烷基， M2為氫或Cw烷基， M6表示2-乙醯氧基·苯基、2-乙基胺基-苯基、2-苯基胺基-苯基、2-(2,3-二甲基苯基胺基）-苯基、2-(3-甲基硫基苯基 胺基）-苯基或。比D定基，
其中 R為氫、cN6烷基， M1為氫或Cm烷基， M4為氫或羥基， M6為苯基、曱基苯基或曱氧基苯基， 135590.doc -27· 200927115
本發明通式I化合物及其生理上可接受之鹽具有有價值 Ο 的藥理特性，尤其對酶11β_羥基類固醇脫氫酶（HSD) 1具 有抑制作用。 本發明之第一態樣亦係關於通式Ϊ化合物與無機酸或有 機酸之生理上可接受之鹽，除式π」至118所包含之化合物 之鹽以外。
在第二態樣中本發明係關於包含至少一種通式丨化合物 (除式ΙΙ.1至ΙΙ.8所包含之化合物以外）或本發明生理上可接 文之鹽，視情況以及一或多種惰性載劑及/或稀釋劑的醫 藥組合物。 在第三態樣中，本發明係關於通式j化合物（包括式π」 至Π·8所包含之化合物）或其生理上可接受之鹽，其係用於 治療或預防可受酶11β-羥基類固醇脫氫酶（HSD) i之抑制 影響之疾病或病狀，諸如代謝病症。 在第四態樣中，本發明係關於至少一種通式〗化合物（包 135590.doc -28- 200927115 括式II.1至II.8所包含之化合物），或其生理上可接受之鹽 中之一者的用途，其係用於製備適用於治療或預防可藉由 抑制酶11β-羥基類固醇脫氫酶（HSD) !影響之疾病或病狀 (諸如代謝病症）的醫藥組合物。 在第五態樣中，本發明係關於製備本發明醫藥組合物之 方法’其特徵在於藉由非化學方法將通式I化合物（除式 Π.1至II· 8所包含之化合物以外）或其生理上可接受之鹽中 的一者併入一或多種惰性載劑及/或稀釋劑中。 〇 在第六態樣中，本發明係關於製備通式I化合物（除式 II.1至II.8所包含之化合物以外）之方法，其特徵在於： 為製備如上文及下文中所定義之通式！化合物， 視情況在鹼或另一種添加劑存在下，使通式ΠΙ化合物
R3 入 xS
III 其中 © 基團R2、R3及X、m、η及0係如上文及下文所定義； 與視情況由相應羧酸就地製備之V-CO-Y反應，其中 Y為脫離基且尤其 表不氟i、氣、&gt;臭、氮基、Ci_iQ烧氧基、〇1_6烧基硫 基、C2-4烯基氧基、c2.4炔基氧基、氧基芳基并三 唑、氧基雜芳基并三唑、雜芳基、琥珀醯基-N-氧 基、Ci.4烷基羰基氧基、二（Cm烷基）胺基羰基氧基、 吡咯基羰基氧基、哌啶基羰基氧基、嗎啉基羰基氧 135590.doc -29- 200927115 丞、二（c丨-4烧基）甲脒基氧基、N，N，N'，N'-四-(c丨4：p 基）糖醛基、N，N，-二環己基糖醛基、二（Ci4烷氧1 = 鱗醢氧基、二（二C!·4院基胺基）_鱗醯氧基、二d比略唆 并鱗酿氧基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳氧基或雜 氧基， 同時以上基團定義中所提及之烷基、烯基及炔基單 獨或作為另一基團之部分可經氟、氣、C〗·3烷基或Ci 3 烷氧基單取代或多取代， 3 同時以上基團；t義中所提及之芳基單獨或作為另一 fai之部分時表示苯基或萘基，且以上基團^義中所 提及之雜芳基單獨或作為另一基團之部分時表示η比咬 基、喷咬基、三嗪基、味唾基&quot;比唾基、三唾基、四 唑基’同時芳基及雜芳基皆視情況獨立經氟、氣、 溴、Cw烷基、Cl_3烷氧基、硝基、氰基或二（Cw烷 基）胺基單取代或多取代， 且R〗係如上文及下文所定義， 且若需要同時或隨後裂解上述反應中所用之任何 基， ° 若需要’將如此獲得之通式工化合物解析為其立體異構 若需要，將如此獲得之通式工化合物轉化為其鹽，尤 對於醫藥用途而言’轉化為其生理上可接受之鹽。 '隨後可藉由適用於轉化官能基之常規方法將藉由所述 成途徑獲得之本發明化合物轉化為本發明其他化合物。^ 135590.doc -30- 200927115 後之轉化方法之實例係提供於以下段落中。 若根據本發明，獲得包含胺基、烷基胺基或亞胺基之通 式I化合物’則可藉由醯化或磺醯化將其轉化為相應通式】 之酿基或續酿基化合物； 若獲得包含羥基之通式I化合物’則可藉由醯化或績酿 化將其轉化為相應通式I之醯基或磺醯基化合物； 若獲得包含胺基、烷基胺基或亞胺基之通式I化合物， 則可藉由院化或還原院化將其轉化為相應通式I烷基化合 〇 物； 若獲得包含硝基之通式I化合物，則可藉由還原將其轉 化為相應胺基化合物； 若獲得包含亞胺基之通式I化合物，則可藉由硝化且隨 後還原將其轉化為相應N-胺基-亞胺基化合物； 若獲得包含Cw烷氧基羰基之通式I化合物，則可藉由使 S旨裂解將其轉化為相應羧基化合物； 若獲得包含羧基之通式I化合物，則可藉由酯化將其轉 化為相應通式I之酯； 若獲得包含羧基或酯基之通式I化合物，則可藉由與胺 反應將其轉化為相應通式I之醯胺； 若獲得包含芳族亞結構之通式I化合物，則可藉由親電 子取代反應使其與氣、溴或碘原子或硝基、磺酸或醯基衍 生為相應通式I化合物； 若獲得包含芳族胺基之通式I化合物，則可藉由重氮化 且隨後分別以氰化物、氟化物、氣化物、溴化物、硬化 135590.doc •31 · 200927115 物、氫氧化物、烷基或氫硫化物或疊氮化物取代重氮基團 將其轉化為相應通式丨之氰基、氟基、氣基、溴基、碘 基、μ基、毓基或疊氮基化合物； 若獲得包含芳族胺基之通式I化合物，則可藉由重氮化 且隨後進行以合適過渡金屬物質介導之以適當芳基親核試 劑置換重氮基團將其轉化為相應芳基衍生之通式I之芳族 化合物； 若獲得包含芳族氣基、溴基、碘基、三氟甲基磺醯氧 〇 基、甲續醯氧基或曱苯績醢氧基之通式I化合物，則可藉 由使用過渡金屬物質介導之方法以芳基、烯基、炔基或烷 基取代各別基團來將其轉化為相應芳基、烯基、炔基或烷 基衍生之通式I化合物； 若獲得包含芳族氣基、溴基、碘基、三氟甲基磺醯氧 基、曱續酿氧基或甲苯磺醯氧基之通化合物，則可將 其以氫取代得到相應通式I之芳族化合物； ❹ 若獲得包含兩個為胺基及羥基、胺基或毓基之相鄰雜原 子之通式I化合物，則此等雜原子可經由羧基碳原子連接 以形成可為芳環部分之環狀脒、亞胺酯或亞胺基硫酯亞結 構； . σ 若獲得包含氰基之通式〖化合物，則可藉由還原將其轉 化為胺基烷基衍生之通式Hb合物； 若獲得包含氰基之通式I化合物，則可藉由以羥胺處理 將其轉化為N-經基甲肺基； 若獲得包含N-羥基甲脒基之通式I化合物，則可藉由以 135590.doc •32- 200927115 幾基或相關基團處理將其轉化為噁二唑衍生之通式i化合 物； 若獲得包含胺基羰基之通式I化合物，則可藉由脫水將 其轉化為相應通式〗之氰基化合物； 若獲得包含酮基或醛基之通式I化合物，則可藉由與碳 親核試劑反應將其轉化為相應通式I之羥基烷基化合物； 若獲得包含酮基或醛基之通式I化合物，則可藉由還原 將其轉化為相應通式I之羥基化合物； 若獲得包含氰基之通式I化合物，則可藉由與疊氮化物 鹽或衍生物反應將其轉化為相應通式丨之四唑基化合物； 若獲得包含硝基之通式I化合物，則可藉由還原將其轉 化為相應胺基化合物；及/或 若獲得包含胺基之通式I化合物’則可藉由與丨，4_二幾基 化合物或其合成子反應將其轉化為相應經吡咯基取代之通 式I化合物。 隨後之酯化視情況便利地在〇與丨5〇〇c之間，較佳〇與 80 C之間之溫度下視情況在酸（諸如鹽酸）存在下或在脫水 劑（例如氣甲酸異丁醋、亞硫醯氣、三甲基氣矽烷、硫 酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸、三氯化磷、五氧化二磷、 n，N’-二環己基碳化二亞胺、N，N，_二環己基碳化二亞胺/Ν· 經基編亞胺或i經基苯并三旬存在下且視情況另外在 4-二甲基胺基-㈣、N，N，·幾基二味也或三苯基鱗/四氣化 碳存在下在溶劑或溶劑混合物（諸如二氣甲烧、二甲基甲 醯胺、苯、甲苯、氣苯、四氫咬味、苯/四氫咬喃或二嗯 135590.doc -33· 200927115 烧）或特別有利地在相應醇中進行。 隨後之醋形成亦可藉由使包含羧基之化合物與相應烷基 鹵化物反應而進行。 隨後之醯化或磺醯化視情況在〇與1 5〇〇C之間，較佳〇與 80°C之間之溫度下，視情況在第三有機鹼存在下或在無機 鹼存在下或在脫水劑存在下（例如在氯甲酸異丁酯、亞硫 醯氣、二甲基氣矽烷、硫酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸、三 氣化磷、五氧化二磷、N，N，_二環己基碳化二亞胺、n，n，_ 〇 一％己基碳化二亞胺/N-羥基琥珀酿亞胺或1·羥基·苯并三 唑存在下）且視情況另外在4_二甲基胺基_吡啶、N，N，·羰基 二咪唑或三苯基膦/四氯化碳存在下，在溶劑或溶劑混合 物（諸如二氣曱烷、二甲基子醯胺、苯、甲苯、氯苯、四 氫呋喊、苯/四氫呋味或二噁烷)中，使用相應醯基或磺醢 基衍生物進行。 〇 隨後之烷化視情況在〇與150。(：之間，較佳〇與1〇〇。〇之間 之溫度下’視情況在第三有㈣存在下或在無機驗存在下 在溶劑或溶劑混合物(諸如二氣甲院、二甲基甲醯胺、 苯、甲苯、氣苯、四氫M、笨/四氫咳喊或二龍）中， 使用烷化劑（諸如相應齒化物或磺酸酯，例如碘甲烷、溴 乙烧、硫酸二甲醋或苄基氣）進行。 、 隨後之還原烧化係使用相絲基化合物（諸如甲搭、乙 路、丙搭、丙酮或丁媒)，在錯合金屬氫化物(諸如蝴氫化 納、蝴氫化鐘、三乙醯氧基錢化納或氛基蝴氯化⑷存 在下，便利地在6-7之pH值下且在周圍溫度下，或使用過 135590.doc -34- 200927115 渡金屬催化劑存在下之氫，例如在丨至5巴氫壓下之鈀/碳 進行。甲基化亦可在高溫（例如6〇與120°C之間）下在作為還 原劑之甲酸存在下進行。 隨後之硝基還原係（例如）以氫及催化劑（諸如鈀/碳、二 氧化鉑或阮尼鎳（Raney nickel))或使用其他還原劑（諸如鐵 或辞）在諸如乙酸之酸存在下進行。 隨後之亞胺基硝化，接著還原以獲得冰胺基-亞胺基化 合物係（例如）使用亞硝酸烷酯（諸如亞硝酸異戊酯）進行以 〇 形成Ν·亞硝基-亞胺基化合物，接著使用（例如）諸如乙酸之 酸存在下之鋅將N-亞硝基-亞胺基化合物還原為^胺基-亞 胺基化合物。 隨後裂解Ch烷氧基羰基以獲得羧基係（例如）藉由使用 酸（諸如鹽酸或硫酸）或鹼金屬氫氧化物（諸如氫氧化鋰、氫 氧化鈉或氫氧化鉀）水解而進行。 隨後之醯胺形成係便利地在〇與1 5〇°C之間，較佳〇與 80 C之間之溫度下，藉由使相應反應性羧酸衍生物與相應 胺視情況在溶劑或溶劑混合物（諸如二氣甲烷、二甲基甲 醯胺、苯、甲苯、氣苯、四氫呋喃、苯/四氫呋喃或二噁 烧）中，同時所使用之胺亦可充當溶劑，視情況在第三有 機鹼存在下或在無機鹼存在下反應’或與相應羧酸在脫水 劑存在下（例如在氣甲酸異丁酯、亞硫醯氣、三甲基氣矽 烷、二氣化磷、五氧化二磷、Ν，Νι_二環己基碳化二亞 胺、n，n’-二環己基碳化二亞胺/N_羥基琥珀醯亞胺或卜羥 基·苯并二唑存在下）且視情況另外在4_二甲基胺基_吡啶、 135590.doc -35- 200927115 N，N'-幾基二味β坐或三 行0 苯基膦/四氣化碳存在 應 隨後可藉由使芳族化合物與適當函原子親電子試劑反 應’將氣、漠或蛾原子引至芳族亞結構上。合適氣及漠親 電子試劑可為（例如）Ν-鹵基琥珀醯亞胺、H〇cl、η〇Βι&gt;、
㈣Bu〇a、㈣Bu〇Bl·、氣、漠、二漠異三聚氰酸、二氣 &gt;臭酸讀、三演錢或硫醯氣，其可單獨或與酸（例如鹽 酸、氫漠酸、W氟硼酸、三氟甲磺酸、硫酸或乙酸)或路 易斯酸（Lewis acid)(例如齒化鐵（111)、水合三氟化硼、醚 合三氟化硼或鹵化鋁）組合使用。其他適用組合可為以财 與硝酸鈽銨、KC1或KBr與〇xone®或KBr與過硼酸鈉。合適 碘親電子試劑可由碘組合氧化劑（諸如硝酸、三氧化硫、 二氧化錳、ΗΙ〇3、過氧化氫、過碘酸鈉 '過氧化二硫酸鹽 及Oxone®)產生。其他合適碘親電子試劑可為（例如）氣化 埃、二氣碘酸鹽及N-碘基琥珀醯亞胺。此等碘親電子試劑 可在無添加劑下或在酸（諸如乙酸、三氟乙酸或硫酸）或路 易斯酸（諸如水合三氟化硼或銅鹽）存在下使用。若欲引入 硝基’則可由（例如）硝酸、硝酸乙酿酯、硝酸飾錄、硝酸 鈉、N2〇5、硝酸烷酯及四氟硼酸硝鏽產生適當硝基親電子 試劑。有些此等試劑中可在無添加劑下使用，但其中有些 則較佳係與酸（例如硫酸或三氟曱磺酸、乙酸酐、三氟乙 酸酐）、路易斯酸（例如三氟甲磺酸镱或乙酸鐵）、p2〇5或鹼 組合使用。S〇3H基團可藉由使芳族化合物與（例如）與三氟 甲磺酸銦組合之濃硫酸、S〇3、C1S03H或ClS02NMe2反應 135590.doc -36 - 200927115 而引入。芳族部分之醯化係使用可由個別醯基齒化物（例 如氣化物）或醯基酸酐及路易斯酸（諸如_化鋁、_化二乙 基銨、齒化銦、函化鐵（ΙΠ)、齒化錫（IV)、三氟化硼、豳 化鈦（IV))或布忍司特酸（Br0nsted acid)(例如硫酸或三氟甲 磺酸）產生之醯基親電子試劑進行。曱醯基最佳係使用所 谓Vilsmeier或Vilsmeier-Haack條件引入：二烷基甲酿胺與 碳醯氣、亞硫醯氯、poet或乙二醯氣組合。所述親電子 取代之較佳溶劑可視所採用之親電子試劑而不同，以下提 〇 及一些更一般適用之溶劑：二氣甲烷、二氣乙烷、氣苯、 二氣苯、醚、氟代烴、己烷、喹啉或乙腈。較佳應用之溫 度在0至180°C之範圍内。 隨後使用亞硝酸或亞硝鑌來源或等效物，諸如與酸組合 之亞硝酸鹽（例如亞硝酸鈉及鹽酸）、四氟爛酸亞確鑌或亞 硝酸烷酯（例如亞硝酸第三丁酯或亞硝酸異戊酯），使胺基 重氣化而開始置換芳族胺基。該重氮化係視情況在_ 1 〇。〇 與100°c之間之溫度下，在二氣曱烷、二氣乙烷、二曱基 甲釀胺、N-甲基0比哈咬嗣、苯、甲苯、氣苯、四氮n夫味、 永、乙酸乙酯、醇、醚、二甲氧基乙烧、二嗯烧或其混合 物中進行（胺基之重氮化詳述於例如/«ί. 1976, /5, 251中）。隨後分別使用氰化亞銅、氣化亞銅或溴 化亞銅，將重氮基置換為氰基、氣或溴，稱為桑德邁爾反 應（Sandmeyer reaction)(參見例如 March’s Advanced Organic Chemistry，Michael B. Smith及 Jerry March, John Wiley &amp; Sons Inc.，第6版，New Jersey，2007及文中所引 135590.doc -37- 200927115 用之參考文獻）；反應視情況係在·丨〇。〇與12〇°c之間，在上 述一種溶劑或其混合物中進行。可使用四氟蝴酸鹽或酸且 加熱至20至160°C，以氟原子置換重氮基；該反應稱為希 門反應（Schiemann reaction)。可藉由在〇與12〇。(：之間之溫 度下’較佳使用水或含水溶劑混合物，以碘化物鹽（例如 埃化鈉）處理重氮化合物來引入峡。在〇與1 8〇。〇之間之溫 度下’使用水或含水溶劑混合物將重氮基置換為羥基。反 應通常係在無其他添加劑下進行，但添加氧化亞銅或強酸 ® 可為有利的。疏基或烷基酼基可在0與120。(：之間之溫度下 經由其相應二硫化物鹽或二烷基二硫化物引入；視所使用 之硫種類而定，惰性溶劑或含水溶劑系統可為較佳的（參 見例如办Commw«. 2001，3' 185 7及其中引用之參考文 獻）。 隨後以芳基取代芳族胺基可經由可如上所述獲得之相應 重氛化合物來進行。與芳基親核試劑，較佳芳基g朋酸、_ ❹ 酸醋、三氟硼酸酯、鹵化鋅或錫烷之反應係在衍生自鈀、 錄、姥、銅或鐵（較佳鈀）之過渡金屬物質存在下進行。活 性催化劑可為過渡金屬與配位基（諸如膦、亞磷酸鹽、味 唑碳烯、咪唑啶碳烯、二亞苄基丙酮、烯丙基或腈）之錯 合物、元素形式之過渡金屬（諸如鈀/碳或奈米顆粒）或鹽 (諸如氣化物、溴化物、乙酸鹽或三氟乙酸鹽）。在此等反 應中’重氮化合物較佳係以其四氟硼酸鹽形式，在丨〇。〇與 180C之間，較佳2〇它與i4〇〇c之間之溫度下，視情況在二 氣甲烧、二曱基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、苯、曱苯、四 135590.doc • 38- 200927115
./、一π，土、％ 嗦鼴氣基置換為芳基、烯基、 快基或烧某綠某赵杜/&amp;丄&amp; .
腈）之錯口物，元素形式之過渡金屬（諸如鈀/碳或鐵或鈀之 奈米顆粒）或鹽（諸如氟化物 ❹
二氟甲磺酸鹽或三氟乙酸鹽）。置換較佳係以待引入之芳 土稀基或燒基殘基之二氟删酸酯、_酸或醐酸酯（鈴木 (Suzuki)或鈴木型反應）、鹵化鋅（根岸（Negishi)或根岸型反 應）、錫烷（斯蒂爾（Stille)或斯蒂爾型反應）、矽烷（檜山 (Hiyama)或檜山型反應）、齒化鎂（熊田（Kumada)或熊田型 反應）進行。末端炔烴較佳係以原狀或炔化鋅衍生物形式 使用。視親電子或親核反應搭配物而定，添加劑（諸如鹵 化物鹽，例如氣化鋰、氟化鋰、氟化四丁銨；1氧化物來 源’諸如氫氧化鉀或碳酸鉀；銀鹽，諸如氧化銀或三氟甲 磺酸銀；銅鹽，諸如氣化銅或噻吩羧酸銅）可為有利的或 甚至為必需的。在與末端炔烴基團之偶合（邵納蓋西拉反 應（s〇nogashira reaeti〇n))中，碘化亞銅為較佳添加劑。偶 135590.doc -39- 200927115 合反應視情況係在二氯甲烷、二甲基甲醯胺、N_罗基吡咯 咬酮、苯、f苯、四氫咬畴、水、乙酸乙醋、醇、峻、二 甲亞礙、二甲氧基乙院、二鳴燒或其混合物中進行，但視 親核試劑而定，其中有一些較不合適或完全不合適。較佳 溫度在-10。〇至180 °c範圍内。 隨後將芳族氣原子、溴原子、碘原子或芳族三氟，基磺 醯氧基、甲氧基或甲苯續酿氧基置換為氫原子較佳係 由订生自鈀、鎳、鉑、鍺或釕之過渡金屬物質介導。如上 © 所述，活性催化劑可為過渡金屬與配位基之錯合物，元素 形式之過渡金屬或過渡金屬之鹽。阮尼鎳或鈀/碳為較佳 催化劑種類。合適氫來源可為較佳丨至5巴壓力之氫、矽烷 (例如二烷氧基矽烷）、硼烷、氫化物（例如鹼金屬硼氫化 物）、甲酸或甲酸鹽（例如甲酸銨）。反應較佳係在_1〇。〇與 18〇C ’更佳20°C至140°C下在二氯甲院、二曱基甲醯胺、 一甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、苯、甲苯、四氫呋喃、 水、乙酸乙酯、醇、醚、二甲氧基乙烷、二噁烷或其混合 # 物中進行。 隨後兩個相鄰雜原子之環化視情況係以羧基等效物諸 如腈、羧酸氣化物或氟化物、羧酸、乙烯酮、羧酸酯或羧 酸硫酯進行。總轉化由兩個反應步驟組成：將羧基等效物 連接至兩個雜原子中之一者上，隨後與另一雜原子環化。 第步驟為與胺基官能基形成酿胺，其可如上文所述進 行。下一反應步驟（與第二雜原子環化）可藉由在酸（例如乙 酸、三氟乙酸、硫酸或鹽酸）或鹼（例如氫氧化鈉、乙醇鈉 135590.doc 200927115 或第三丁醇鈉）存在下加熱來實現。使用脫水試劑（諸如酸 肝’例如乙酸酐；原酸酯，例如原甲酸三甲酯；亞硫醯 氣；碳醯氣；二碳醯氣；三碳醯氯；磷醯氣；五氯化磷； —烧基碳化二亞胺；例如三苯基膦或三烧基膦之膦與偶氮 一羧酸二烷酯之組合；溴、碘或1,2-二鹵乙烷，例如丨，2_ /臭四氟*乙院）可為有利的。反應較佳係在惰性溶劑或混 合物（諸如二氣甲烷、二氣乙烷、苯、甲苯、四氫呋喃、
醚或其組合）中進行，但在酸或鹼存在下之環化亦可在水 例如甲醇、乙醇、異丙醇或第三丁醇)或此等溶劑之 〇中進仃。反應係在〇。〇與2〇〇。〇之間，較佳與1扣。c 之間之溫度下進行。 隨後氰基還原獲得胺基甲基視情況係使用過渡金屬物質 存在下之氫進行或使用氫化物進行。合適過渡金屬可衍生 自鈀、鎳、翻、姥或舒’諸如鈀/碳、氫氧化鈀、氧化銘 或阮尼錦’該等過渡金屬可在巴之間，較佳_巴 © 氣屢T且在0與18〇t：之間，較佳20與120。(：之間 二厂下：於諸如乙酸乙醋、醇(例如甲醇或乙醇)、二氣 口比略咬嗣之溶劑中使肖二酿胺或&amp;甲基 护酸或.用。诸如酸（例如鹽酸、甲燒橫酸、 瓜酸或乙酸）之添加劑可.萏於薪儿 選自則了有益於風化。適當氫化物來源可 選“例如)硼氫化物(例如硼氫化納 鉀、硼烷或三乙基爾氧化 一氮化 翕仆-罝丁）一虱化物（例如氫化鋰鋁或 氫化一異丁基鋁）。此等試劑中有一歧 化銘組合使用，如硼氫化納。此等試劑可與氯化鎳f氣 脅J可於（例如）四氫咬 I35590.doc 200927115 喃、醚、二噁烷、1，2-二曱氧基乙烷、二氣曱烷、12-二 氯乙院本或甲苯中使用；一些亦與醇溶液相容。較佳反 應溫度在-80°C至160°C，更佳-4(TC至60°C之範圍内。 隨後由氰基形成N-經基曱脒基可藉由以經胺處理氰基化 合物來進行。反應較佳係在與14(TC之間之溫度下在含 水或含醇溶劑中進行。 隨後由N-羥基甲腓基形成噁二唑視情況係使用羧基等效 物（諸如腈、羧酸氣化物或氟化物、羧酸、乙烯酮、羧酸 ® 酯或羧酸硫酯）進行。轉化涉及上述由兩個相鄰雜原子起 始形成環且可類似進行。 隨後由胺基羰基形成氰基視情況係使用脫水試劑（例如 酸酐（例如乙酸酐、三氣乙酸肝或三氟曱錢軒）、碳酿 氣、亞硫醯氣、乙二醯氣、P〇Cl3、PCl5、p4〇〗〇、亞磷酸 三苯酯或三苯基膦或三烷基膦）組合四氣甲烷、丨，2_二溴四 氟乙烷或溴進行。反應較佳係在0。〇與14(rc之間之溫产 Φ 下在一氣甲烧、I2-二氣乙烷、己烷、醚、二嚼院，、 苯、曱苯、乙腈、其混合物中或在無溶劑下進行。諸如胺 (例如吡啶或三乙胺）或二甲基甲醯胺之添加劑可為有益 的。 ‘、’、 隨後添加碳親核試劑至酮基或搭基中以獲得第=戍第 醇可使用烷基或芳基金屬化合物，較佳使用鋰或Z衍生^ 進行。反應較佳係在-80。〇與50。(：之間，在己烷、醚、二 烷、四氫咬喃、以二甲氧基乙烷、苯、甲苯或其混：: 中進行。 I35590.doc -42- 200927115 隨後將酮基或醛基還原以獲得第二醇或第一醇可使用錯 合金屬氫化物(諸如硼氫化鈉、硼氫化鋰、三乙基硼氫： 鋰 '氫化二異丁基鋁或氫化鋰鋁)來進行。還原可在(例如) 一氣甲烷、1，2·二氣乙烷、己烷、醚、二噁烷、四氫呋 鳴、-曱基甲酿胺、Ν·甲基料錢、苯、甲#、醇（例 如甲醇）、水或其混合物中進行，但並非所有還原劑均與 所有此等溶劑相容。視試劑之還原能力而定較佳溫度在 -80C與140C之間。或者，過渡金屬催化劑存在下之氫可 用於還原。 ❹ 隨後將氟基轉化為四唑基可藉由使氰化物與疊氮化鈉或 疊氮化二甲基矽烷於（例如）甲苯、二曱苯、環己烷、二甲 基甲醯胺、二甲基乙醯胺、Ν-甲基吡咯啶酮、四氫呋喃、 一噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、醇、水或其混合物中反應來 達成。有益添加劑可為ZnBr2、Bu3SnCl、NH4C1、
Bu2Sn〇、A1C13、AlMe3、HNEt3Cl及 NEt3。反應較佳係在 20°C與160°C之間進行。 隨後之硝基還原係（例如）以氫及催化劑（諸如鈀/碳、二 氧化鉑或阮尼鎳）或使用其他還原劑（諸如鐵或鋅）在諸如乙 酸之酸存在下進行。 隨後由胺基形成吡咯環可（例如）藉由在2〇至14〇。(：下，在 (例如）乙酸、水、甲醇、乙醇、乙腈、丨，4_二噁烷、四氫 11夫喃、甲苯中，在路易斯酸（例如乙酸、對甲苯磺酸或Bi (〇S〇2CF3))存在下使胺基化合物與琥站醛或其衍生物（例 如2,5-二甲氧基-四氫呋喃或己烷_2,5_二酮）反應來實現。 135590.doc -43- 200927115 諸如分子篩或其他脫水試劑（諸如乙酸酐）之添加劑可為有 益的。 在上文所述之反應中，可在反應期間由在反應後再裂解 之習知保護基保護存在之任何反應性基團，諸如經基、缓 基、胺基、烷基胺基或亞胺基。 舉例而言，羥基之保護基可為三甲基矽烷基、第三丁基 二曱基矽烷基、三異丙基矽烷基、乙醯基、特戊酿基、节 醯基、甲基、乙基、第三丁基、烯丙基、三苯甲基、苄 ® 基、4胃甲氧基苄基、四氫哌喃基、甲氧基甲基、乙氧基甲 基或2-三甲基矽烷基乙氧基甲基， 叛基之保護基可為三甲基硬统基、甲基、乙基、第=丁 基、缚丙基、节基或四氫U底η南基， 酮或醛之保護基可分別為（例如）衍生自曱醇、乙二醇或 丙烷-1，3-二醇之縮酮或縮醛， 胺基、烷基胺基或亞胺基之保護基可為甲基、甲醯基、 乙醯基、三氟乙醯基、乙氧基羰基、第三丁氧基_炭基、 氧基羰基、苄基、甲氧基苄基或2,4-二曱氧基苄基及另外 對於胺基而言之酞醯基，且 末端炔烴之保護基可為三甲基矽烷基、三異丙基矽烷 基、第二丁基二甲基石夕烷基或2-經基-異丙基。 任何醯基保護基可（例如）在〇與i 2〇。(3之間，較佳丨〇與 100°C之間之溫度下，在酸（諸如三氟乙酸、鹽酸或硫酸）存 在下或在鹼金屬驗（諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鋰） 存在下於含水溶劑（例如水、異丙醇/水、乙酸/水、四氫呋 135590.doc -44 - 200927115 喃/水或二倾/水）中水解式裂解或（例如 垸存在下非質子性裂解。三“醯 、=甲基石夕 HC之間之溫度下視情況在^ 較佳係藉由在50與 酿夕〇 錢/兄在諸如乙酸之溶劑中以諸如鹽 酸之酸處理，或在〇與8〇。(： 、 盟 ^ 间之/皿度下，視情況在諸如 四乳呋喃或甲醇之額外溶劑中翁 解。 齊]中以虱氧化鈉溶液處理而裂 所使用之任何縮路或縮嗣保護基可（例如）在〇旬抓之 I較佳10與刚。c之間之溫度下，在酸（諸n乙酸、 〇鹽酸或硫酸)存在下’於含水溶劑中，例如於水、異丙醇/ 水、乙酸/水、四氫。夫喃/水或二倾/水中水解式裂解，或 (例如）在碘基三甲基矽烷存在下非質子性裂解。 三甲基矽烷基係（例如）在鹼（諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉、 碳酸鉀或甲醇鈉）存在下，在水、含水溶劑混合物或醇（諸 如甲醇或乙醇）中裂解。 酸（諸如鹽酸、三氟乙酸或乙酸）亦可為合適的。裂解通
常在相對較低之溫度（例如_6〇與6〇°c之間）下發生。除三甲 魯 ’τ、— T 基矽烷基以外之矽烷基較佳係在與loot之間之溫度 下，在酸（例如三氟乙酸、鹽酸或硫酸）存在下裂解。特別 合適的矽烷基裂解法係基於在_20與1 〇〇°c之間之溫度下， 於有機溶劑（諸如乙謎、四氫吱味、二惡院、二曱氧基乙 烧、曱苯、苯、二氯乙烷或二氣甲烷）中使用氟化物鹽（例 如氟化四丁基銨、氟化氫或氟化鉀）。 苄基、甲氧基苄基或苄氧基羰基有利地在〇與1〇〇。(：:之 間，較佳20與60°C之間之溫度下且在1至7巴，較佳3至5巴 I35590.doc -45- 200927115 之氣壓下，於溶劑（諸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰乙酸） 中，視情況在諸如鹽酸之酸存在下（例如）使用催化劑（諸如 纪/碳、氫氧化鈀或氧化鉑）存在下之氫水解式裂解β在淨 化劑（諸如苯曱醚、硫代苯甲醚或五曱基苯）存在下之碘化 二甲基矽烷、三氣化硼或三氟化硼亦可與苄基醚衍生物一 起使用。多電子苄基殘基（諸如曱氧基苄基）亦可在10與 120 c之間之溫度下，較佳在含醇或含水溶劑中使用（例 如）2,3-一氣-5,6-二氰基·ι，4-苯醌（DDQ)或硝酸鈽銨（CAN) 氧化裂解。2,4-二甲氧基苄基較佳係在淨化劑（諸如苯甲 _)存在下於三氟乙酸中分解。 第一丁基或第二丁氧基羰基較佳係藉由視情況使用溶劑 (諸如二氯甲燒、二„惡院、甲醇、異丙帛、水或乙⑷以酸 (諸如三氟乙酸、硫酸或鹽酸）處理，或以碘基三甲基矽烷 處理來裂解。
第三胺之甲基可藉由以氣曱酸1-氣乙酯處理來裂解。氫 演酸及三溴化硼特別適用於裂解甲醚。 如上所述可將通式1化合物解析為其對映異構體及/或非 對映體。因此，例如可將順/反混合物解析為其順及反異 構體且可將外消旋化合物分離為其對映異構體。 可（例如）藉由層析將順/反混合物解析為其順及反異構 體。以外消方走體形式存在之通式！化合物可藉由本身已知 之方法（參看 Allinger N. L.及 Eliel E L 之&quot;τ〇ρ&amp; &amp; Stereochemistry- - ^ Wiley Interscience, 1971)^^ 為其光學對映體且通幻化合物之非對映異構體混合物可 135590.doc 200927115 使用本身已知之方法（例如層析及/或分步結晶）藉由利用其 不同物理化學特性而解析為其非對映異構體；若此後獲得 之化合物為外消旋體，則可如上所述將其解析為對映異構 體。 ' 外消旋體較佳係藉由對掌相管柱層析或藉由由光學活性 溶劑結晶或藉由與光學活性物質（其與外消旋化合物形成 鹽或衍生物（諸如酯或醯胺））反應而解析。鹽可使用對映純 酸（對於鹼性化合物而言）形成及使用對映純鹼（對於酸性化 Ο 合物而言）形成。非對映異構衍生物係使用對映純助劑化 合物諸如酸，其活性衍生物或醇形成。如此獲得之鹽或衍 生物之非對映異構體混合物的分離可藉由利用其不同物理 化學特性（例如溶解度差異）來達成；可藉由合適試劑之作 用自純的非對映異構鹽或衍生物釋放游離對映體。常用於 該目的之光學活性酸為（例如）0及L形式之酒石酸、二苄醯 土/酉石酸一鄰甲本基酒石酸、韻果酸、扁桃酸、樟腦續 ^ 酸、麵胺酸、天冬胺酸或奎尼酸。適用作助劑之光學活性 醇可為（例如）（+)或（_)·甲醇且醯胺中之光學活性醯基可為 (例如）(+)·或（·)-曱氧基羰基。 如上所述，可使用無機酸或有機酸將式I化合物轉化為 鹽，尤其出於醫藥目的轉化為生理上可接受之鹽，其限制 條件為化合物1具有鹼性殘基。可用於此目的之酸包括（例 如）鹽酸、氫溴酸、硫酸、曱烷磺酸、磷酸 '反丁烯二 酸、丁二酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或順丁烯二酸。 若式I化合物包含酸性殘基，如（例如）羧基，則可使用無 I35590.doc -47- 200927115 機鹼或有機鹼將其轉化為其鹽，尤其出於醫藥目的轉化為 其生理上可接受之鹽。用於此目的之合適鹼包括（例如）氫 氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、異丙醇鈣、氫氧化鎂、乙 醇鎂、氫氧化銨、環己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇 胺、N-甲基-D-葡萄胺、L-離胺酸、L_精胺酸及哌嗪。 【實施方式】 除非另作說明，否則基團、殘基及取代基，尤其。至 R14、L、X、m、n及0係如上文及下文中所定義。若殘 © 基、取代基或基團在化合物中出現若干次，則其可具有相 同或不同含義。下文將給出本發明化合物之個別架構化合 物、基團及取代基之一些較佳含義。 本發明之第一態樣 本發明之第一亞類（subgeneric)實施例係關於通式丨」所 述之化合物
❹ 其中通式1.1之雙環核心結構視情況經R&quot;至rM取代，且 其中R至R\R&quot;至R14係如上文及下文所定義(除式Η」至 ΙΙ.8所包含之化合物以外）’其互變異構體，其立體異構 體’其混合物及其鹽。 本發明之第二亞類實施例係關於通式12所述之化合物 135590.doc -48 - 200927115
R R
1.2 其中通式Ι·2之雙環核心結構視情況經r&quot;至Ri4取代，且 其中R1至R3及R11至R14係如上文及下文所定義，其互變異 構體’其立體異構體，其混合物及其鹽。 本發明之第三亞類實施例係關於通式13所述之化合物 〇
其中通式1.3之雙環核心結構視情況經Rll至取代，且 其中R1至R3及尺^至！^4係如上文及下文所定義，其互變異 構體，其立體異構體，其混合物及其鹽。 本發明之第四亞類實施例係關於通式1.4所述之化合物 〇 丨.4 0 R1 其中通式1.4之雙環核心結構視情況經r1 1至r1 *取代且 其中R至11及尺11至Rl4係如上文及下文所定義其互變異 構體’其立體異構體，其混合物及其鹽。
本發明之室x I 乐五亞類實施例係關於通式Ι·5所述之化合物 R2x&gt;〆 \R1 1.5 135590.doc -49- 200927115 其中通式Ι·5之雙環核心結構視情況經r11至r14取代且 其中R至R及尺丨丨至Rl4係如上文及下文所定義(同時排 II.7及Π.8之化合物）， 、工 其互變異構體’其立體異構體，其混合物及其鹽。 本發明之第六亞類實施例係關於通式Ι·6所述之化合物
1.6 Ο 其中通式1,6之雙環核心結構視情況經Rn至R14取代，且 其中R1至R3及R^Rl4係如上文及下文所定義其互變異 構體，其立體異構體，其混合物及其鹽。 、 本發明之第七亞類實施例係關於通式1.7所述之化合物
其中通式1,7之雙環核心結構視情況經Rn至Ri4取代，且 ❹其中Rl至R3及Rl1至R14係如上文及下文所定義（同時排除式 II.3所包含之化合物）， 其互變異構體，其立體異構體，其混合物及其鹽。 本發明之第八亞類實施例係關於通式18所述之化合物
其中通式1.8之雙環核心結構視情況經Ri 1至取代，且 135590.doc •50· 200927115 其tR1至R3及R&quot;至r〗4係如上文及下文所定義，其互變異 構體’其立體異構體，其混合物及其鹽。 本發明之第九亞類實施例係關於通式19所述之化合物
其中通式1.9之雙環核心結構視情況經Ri 1至Ri4取代，且 其中Ri至R3及R&quot;至R“係如上文及下文所定義，其互變異 〇 構體’其立體異構體，其混合物及其鹽。 本發明之第十亞類實施例係關於通式L〗0所述之化合物
其中通式Ι·10之雙環核心結構視情況經Rn至取代，且 其中R至R3及R11至係如上文及下文所定義其互變異 構體，其立體異構體，其混合物及其鹽。 本發明較佳化合物為通式j^至】1〇之彼等化合物，其中 R，表示芳基或雜芳基， 同時芳基意謂苯基或萘基，且 雜芳基意謂吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚 基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基，或 D比洛基、呋喃基、噻吩基、吡啶基，其中1或2個ch 經N置換’或 吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉 135590.doc -51 · 200927115 基’其中1或2個CH經N置換，或 1側氧基-二風茚基、2,3-二氫引η朵基、2,3-二氫-2-側 氧基弓丨*基、2,3-二風苯并η夫_基、2,3·二氫-2-側氧 基-1汉-苯并咪唑基、2,3_二氫_2_側氧基_苯并噁唑基、 苯并[1，3]·間二氧雜環戊烯基、〗，2_二氫_2側氧基喹啉 基、1’4-二氫_4_側氧基_喹啉基、二氩_卜側氧基-異 啥琳基、1，2_ 一風-2-側氧基_啥哇琳基、1，‘二氫_4-側
❹ 氧基-啥唑琳基、丨，2-二氫-2-側氧基喹噁琳基或1，2,3,4-四氫-3-侧氧基-喹噁啉基， 其中上述芳環及雜芳環視情況獨立經一個r4，一至四 個相同或不同R5及一個R6取代。 較佳地 R表示苯基、条·基、咬喝基、比β坐基、咪n圭 基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吲哚基、苯并咪 坐基引°坐基、苯并三β坐基、苯并•惡σ坐基、苯并嘆嗤基、 喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喑啶基、喹噁啉基、2,3-二氮側氧基-吲哚基或1，2,3,4-四氫-3-側氧基-喹噁啉 基’其中此等任何基團視情況獨立經一個R4，一至四個相 同或不同R5及一個R6取代。 更佳地’ R】表示苯基、萘基、β比嗅基、β比咬基、嘴咬 基、萘基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪嗅 基 引°坐基、苯并三嗤基、苯并°惡β坐基、苯并嘆°坐基、啥 琳基、異喹啉基、喹唑啉基、喑啶基、喹噁啉基、2,3_二 氮-2-側氧基-吲哚基或四氫_3_側氧基-喹噁啉基， 其中此等任何基團視情況獨立經一個R4及一至四個不同或 135590.doc -52· 200927115 相同R5取代。 最佳地’ R1表示苯基、&quot;比唑基、。比啶基、苯并呋喃基、 吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻唑 基、2,3-二氫-2-側氧基-吲哚基或1,2,3,4-四氫-3-側氧基-喹 °惡琳基，其中此等任何基團視情況獨立經一個r4及一至四 個不同或相同R5取代。 特別較佳為4-胺甲醯基-苯基、4-(嗎啉-4-基甲基）苯基、 4-胺基-苯基、4-羥基苯基、4-胺基-3-氟-苯基、4-胺基-3-© 氣-苯基、4-胺基-3,5-二氣·苯基、吲哚-3-基、吲哚_5_基、 吲哚-6-基、苯并咪唑_5_基、吲唑_5_基、苯并噻唑_5_基及 苯并嗟唾-6-基。 R及R連同其所連接之雙鍵一起表示苯并環或^比咬并 環’兩者皆視情況獨立經R7、…及尺9取代，或 表不呋喃并、吡咯并、噠嗪并、嘧啶并或吡嗪并環，其中 此等任何基團視情況獨立經…及尺8或…及尺9取代，或 〇 表^7唑并、味唑并、噁唑并、噻唑并、異噁唑并或異嘍 唾并％ ’其巾此等任何基團視情況獨立經R7取代。 較佳地R及R連同其所連接之雙鍵一起表示苯并環或 °比咬并環’兩者皆視情況獨立經r7、r8&amp;r9取代，或 匕嘻#冑嗪并、嘴咬并或吼嗪并環，其中此等任何 土團視情況獨立經R7及R8或R8及RV代，或 表…并環或咪唾并環，兩者皆視情況經r7取代。 地，9RW連同其所連接之雙鍵—起表示皆獨立經 m9取代之苯并環或K并環，或表示視情泥獨立 135590.doc -53- 200927115 經R7及R8或R8及R9取代之吡咯并環，尤其視情況獨立經 R7、R8及R9取代之苯并環。 R4 表示氟、氣、溴、C!-4院基、經基、Ci-4燒氧基’ 硝基、胺基、C丨_3烷基胺基、二（Cw烷基）胺基、吡 咯啶-1-基、2-側氧基·吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、2-側 氧基-略咬-1-基、嗎淋-4-基、3 -側氣基-嗎嚇-基、 略π秦-1-基、2 -側氧基·略唤-1-基、3 -侧氧基_娘嗓-1-基、3烷基）-哌嗪-1-基、4-((^.4烷基羰基）-哌嗪-❹ 1-基、4-(C3-6環烧基幾基）-°底嘻-1-基、4-(Ci-4烧氧基 羰基）-哌嗪-1-基、4-(C丨-4烷基磺醯基）-哌嗪-1-基、2-側氧基-4-(Ci-3烧基）_β底β秦-1-基、3 -側氧基-4-(C!.3^ 基）-旅11秦-1 -基，
Cw烷基·羰基胺基、（雜）芳基羰基胺基、（雜）芳基-Ci-3烧基-幾基胺基、Ci_3院氧基-叛基胺基、.胺基幾基 胺基、Cw烷基-胺基羰基胺基、二（C!.3烷基）胺基羰 基胺基、吡咯啶-1-基-羰基胺基、哌啶-1-基-羰基胺 © 基、嗎啉-4-基-羰基胺基、哌嗪-1-基-羰基胺基、4- (Ci_3烧基）-®底唤-1-基-獄基胺基、C!.3烧基-確酿基胺 基、（雜）芳基磺醯基胺基、（雜）芳基-Cw烷基-磺醯基 胺基， 烷基烷基-羰基胺基、NKCw烷基）-(雜）芳基羰基胺基、&gt;^((^-3烷基）-(雜）芳基-Cw烷基-羰基胺基、烷基烷氧基-羰基胺基、N·(胺 基羰基）-C,.3烷基胺基、NYCh烷基-胺基羰基）-C,_3烷 135590.doc • 54- 200927115 基胺基、N-[二（Cl_3烷基）胺基羰基]_Cl-3烷基胺基、 N-CCw烷基）-(:,.3烷基-磺醯基胺基、N-(C】.3烷基）-(雜）芳基磺醯基胺基、N_(Cl-3烷基）_(雜）芳基·(^^烷 基-磺醯基胺基， 側氧基-咪唾咬_1_基、2,4-二側氧基-咪&quot;坐峻-1-基、 2,5_二側氧基-咪唑啶-1 -基、2-側氧基-六氫嘧啶-1 - 基’其中上述基團位置3上之氮原子視情況經甲基取 代， © 氰基、羧基、C,.3烷氧基-幾基、胺基羰基、C!.3烷 基-胺基羰基、二（C^烷基）-胺基羰基、吼咯啶-1-基· 幾基、2-(曱氧基甲基）^比咯啶_丨_基-羰基、3_(甲氧基 甲基）_°比咯啶-1-基-羰基、哌啶-1-基-羰基、嗎啉-4-基基、略嗓·_1_基-幾基、4-(Ci_3炫*基）·旅D秦基-幾· 基、（雜）芳基胺基羰基、烷基）-(雜）芳基胺基 罗炭基、（雜）芳基_Cl_3烷基胺基羰基、N-CCw烷基）-(雜）芳基-CN3烷基胺基羰基， ❹ Cl-3烧基-幾基、（雜）芳基-叛基， 羧基-Cw烷基、Cw烷氧基-羰基-Cw烷基、氰基-C!.3烷基、胺基羰基-Cw烷基、Cw烷基-胺基羰基-C!·3烷基、二（(：丨_3烷基）-胺基羰基-Ci-3烷基、吡咯啶-1-基-羰基-Ci_3烷基、哌啶-1-基-羰基-Cu烷基、嗎 啉-4-基·羰基-Cw烷基、哌嗪-1-基-羰基-Cw烷基、4-(Ci-3烧基）-略嘻_1_基_幾基_Ci_3烧基， 緩基-匚1_3烧氧基、Ci-3烧氧基_幾基-Ci-3院氧基、乱 135590.doc •55· 200927115 基-C!·3烷氧基、胺基羰基_Cl_3烷氧基、Cl.3烷基-胺基 羰基-C!-3烷氧基、二（CN3烷基）·胺基羰基-CN3烷氧 基、吼咯啶-1-基-羰基-Cw烷基-氧基、哌啶-1-基-羰 基-C 1 ·3烧氧基、嗎琳-4 -基-幾基-C 1.3烧基-乳基、略 嗪-1-基-羰基-Cw烷氧基、‘(Cw烷基）-哌嗪-1-基-羰 基-Ci-3院氧基， 經基-〇1.3烧基、〇1.3烧氧基_匚1_3烧基、胺基-〇1-3烧 基、Ci_3烧基胺基-Ci-3烧基、二（Ci_3烧基）-胺基-C!-3 Q 烧基、°比嘻咬-1-基-Ci-3烧基、2-側氧基吼洛咬-1-基-
Ci-3院基、旅咬_1_基_Ci.3炫1基、2 -側氧基-旅咬- l-基-Ci-3烧基、嗎啦-4 -基-Ci-3炫基、（曱基-嗎琳-4-基）-Ci-3 烷基、（二甲基-嗎啉-4-基）-(：】.3烷基、3-側氧基-嗎啉-4 -基-C 1 - 3烧基、略°秦_ 1 -基-C 1 - 3烧基、2 -侧氧基-旅0秦_ 1-基-Cw烷基、3-側氧基-哌嗪-1-基-Cw烷基、4-(C丨-3 烷基）-哌嗪-1-基-Ci-3烷基、2-側氧基-‘(Cu烷基）-哌 °秦-1-基-〇1.3烧基、3-側氧基-4-(〇1_3烧基）-痕嘻-1-基-• C卜3烷基，
Cw烷基羰基胺基-Cw烷基、（雜）芳基羰基胺基-Cw 、演j基’ 經基-C!-3炫》氧基、Cl-3烧氧基-Ci-3烧氧基、Ci_3烧 基硫基-Ci-3院氧基、Cl-3烧基亞績酿基-Ci-3燒氧基、 Ci_3烷基磺醯基-Cw烷氧基、胺基-C!_3烷氧基、Cw 烷基胺基-Cw烷氧基、二（c〗_3烷基）-胺基烷氧 基、吼略咬-1_基-Ci_3烧氧基、2-側氧基比洛咬-1-基- 135590.doc -56- 200927115 CN3烷氧基、哌啶-1-基-Cw烷氧基、2-側氧基·哌唆-1-基-Ci-3烧氧基、嗎琳-4 -基-C!-3烧氣基、3_側氧基_ 嗎嚇^-4 -基-Ci-3烧氧基、旅11 秦-1-基-C〗.3炫氧基、2 -側 氧基-哌嗪-1-基-Cw烷氧基、3-側氧基-哌嗪-1-基-Ci·3 烧氧基、4-((1!1_3燒基）-略嗪-1-基-〇1-3炫*氧基、2-側氧 基-4-((^-3烷基）-哌嗪-1-基-Cw烷氧基、3_側氧基-4-(Ci.3烷基）-哌嗪-1-基-d.3烷氧基， C|-3烧基硫基、Ci-3烧基亞續酿基' Cl·3烧基續酿 ❹ 基、（雜）芳基續酿基， 胺基續醯基、C!.3燒基-胺基罐醯基、二（Cl-3烧基）_ 胺基續醯基、η比略咬-1_基-續酿基、派咬-1-基-績酿 基、嗎琳-4-基-續酿基、ti底喚_1_基-續酿基、4-(Ci.3炫 基）-旅嗪-1-基-績酿基， 二氟曱基、三氟曱基、二氟曱氧基、三氟曱氧基、 2,2,2-三氟-1·羥基乙基、2,2,2_三氟-卜羥基·ι_甲基乙 基、2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基）乙基， ® c3.6環烧基、c3_6環烷氧基、c36環烷基-Cw烷基、 C3-6環烧基-Ci-3烧基_氧基， (雜）芳基、（雜）芳氧基、（雜）芳基_C13炫基、（雜）芳 基-Cw烷氧基、（雜）芳氧基_Ci3烷基，或 四氫呋喃_3-基-氧基、四氫哌喃_3_基_氡基、四氫 哌喃-4-基-氧基、四氫呋喃基_c〗3烷氧基、四氯哌喃 基-Ci-3烧氧基， 其中上述（雜）芳基為苯基、萘基或 135590.doc •57· 200927115 °比咯基、呋喃基、噻吩基、&quot;比啶基、吲哚基、苯并 β夫喃基、苯并&lt;»塞吩基、嗤淋基、異喧琳基，或 吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基’其中1或2個 CH經Ν置換，或 吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹 啉基，其中1至3個CH經Ν置換，或 1，2_二氫-2-側氧基·吡啶基、1，4_二氫_4_側氧基_吡 口定基、2,3-二氫-3-側氧基-建嗓基、1，2,3,6-四氫-3,6-© 一側氧基-嗔嗓基、1，2_二氫_2_側氧基_鳴。定基、3，心 二氫-4-侧氧基_嘧啶基、四氫_2,4二側氧基_ 嘧啶基、1,2-二氫-2-侧氧基·β比嗪基、^，允‘四氫· 2.3- 二侧氧基-吡嗪基、2,3-二氫_2_側氧基-吲哚基、 2.3- 二氫苯并呋喃基、2,3_二氫_2_側氧基·17/_苯并咪 唑基、2,3-二氫-2-側氧基·苯并噁唑基、丨，；^二氫_2_ 側氧基-喹啉基、1,4-二氫·4_側氧基·喹啉基、12-二 氫-1-側氧基·異喹啉基、丨，4_二氫_4_側氧基_啐啉基、 1，2-二氫-2-側氧基-喹唑啉基、Μ_二氫_4•側氧基-喹 唑啉基、1，2,3,4-四氫-2,4-二側氧基_喹唑啉基、丨，2_ 一氫-2-側氧基喹噁啉基、ns〆—四氫_3_側氧基-喹噁 啉基、1，2,3,4-四氫-2,3-二側氧基_喹噁啉基、丨，2_二 氫-1-側氧基-酞嗪基、1，2,3,4_四氫_ι，4-二側氧基-酞 嗪基、咣啶基、香豆素基、2,3_二氫_苯并[Μ]二氧雜 環己烯基或3,4-二氫-3-側氧基苯并[丨⑷噁嗪_ 基，且 135590.doc • 58 - 200927115 其中關於（雜）芳基所述之任何基團視情況經一或兩 個可相同或不同之R10取代， 較佳地’ R4表示氟、氯、溴、C〗-4烷基、羥基、Cl_4烷氧 基， 胺基、Cl·3烧基胺基、二（Ci_3炫基）胺基、η比洛咬-^基、2-側氧基-吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、2·側氧基-°辰。定-1 -基、嗎嘴-4-基、3-側氧基-嗎淋-4·基、β底&quot;桊-h基、2-側氧基-哌嗪-1-基、3-側氧基-哌嗪-1-基、4-© (Ci·3烷基）-哌嗪-1-基、4-((^.4烷基羰基）-哌嗪-1-基、 ‘(Ο3 —環烷基羰基）-哌嗪-1-基、4-((^.4烷氧基羰基）-派嗪-1-基、4-(0^4烷基磺醯基）-哌嗪-1-基、2-侧氧 基-‘(Cw烷基）-哌嗪-1-基、3-側氧基-4-((:,.3烷基）-哌 嗪-1-基， C〗-3烷基-羰基胺基、（雜）芳基羰基胺基、（雜）芳基-Cw烷基-羰基胺基、Ch烷氧基-羰基胺基、胺基羰基 胺基、Cl _3烧基-胺基幾基胺基、二（Cl-3烧基）胺基碳 基胺基、。比11 各咬-1-基-幾基胺基、娘咬-1-基-叛基胺 基、嗎琳-4 -基-数基胺基、旅11 秦-1-基-幾基胺基' 4-(Ci.3烷基）-哌嗪-1-基-羰基胺基， 氰基、羧基、C!.3烷氧基-羰基、胺基羰基、Cw烷 基·胺基羰基、二（Cw烷基）-胺基羰基、吡咯啶-1-基-羰基、2-(甲氧基甲基）-«比咯啶-1-基-羰基、3-(甲氧基 甲基）·吡咯啶-1-基-羰基、哌啶-1-基-羰基、嗎啉_4-基-幾·基、派°秦-1-基-幾基、4-(Ci-3燒基）-略嗜'-I-基-幾 135590.doc -59- 200927115 基、n-(cN3烷基）-(雜）芳基胺基羰基、N-CCw烷基）-(雜）芳基-Cw烷基胺基羰基， C 1-3烧基-幾基、（雜）芳基-幾基， 羥基-Cw烷基、Cw烷氧基-Cw烷基、胺基-Cw烷 基、Ci-3烧基胺基-Cw炫基、二（Cw燒基）-胺基-Ci-3 烷基、吡咯啶-1-基-Cu烷基、2-側氧基-吡咯啶-1-基_ C!-3燒基、嗎淋-4-基-Ci-3院基、（甲基-嗎淋-4-基）-Ci-3 炫•基、（一甲基-嗎啦_ 4 -基）-C1 - 3烧基、3 ·侧氧基-嗎淋_ 4-基-Ci_3 炫!基，
Ci_3烧基艘基胺基- Ci.3燒基、（雜）芳基幾基胺基- C!-3 烧基， 羥基-C,.3烷氧基、CN3烷氧基-Cw烷氧基， 三氟曱基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2·三氟-1-羥基乙基、2,2,2-三氟-1-羥基-1_曱基乙基、2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基）乙基， (雜）芳基、（雜）芳基-C!.3烷基或（雜）芳氧基， 其中上述（雜）¾•基為苯基、蔡基、n比洛基、β夫喝 基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、笨并噻 吩基、喹啉基及異喹啉基或 吡咯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，其中丨或2個 CH經Ν置換，或 吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基或異喹 啉基，其中1至3個CH經Ν置換，且 其中上述（雜）芳基視情況經R10取代。 135590.doc -60- 200927115 更佳地，R4表示氟、氣、Cw烷基、羥基、c!.4烷氧基、胺 基、Cl.3院基胺基、二（Ci_3烧基）胺基、Π比略咬-1-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、C〗-3烷基-羰基胺基、胺 基羰基、Cw烷基-胺基羰基、二（cN3烷基）-胺基羰 基、（N-甲基）-苄基胺基羰基、（N-甲基）·苯基胺基羰 基、°比0各咬-1-基-叛基、2-(甲氧基曱基）-〇比咯b定-1-基-羰基、3-(甲氧基甲基）-吡咯啶基-羰基、哌啶―丨—基― 羰基、嗎啉-4-基-羰基、羥基-c,.3烷基、Cw烷氧基-❹ Cl-3炫基、胺基-Cw烧基、Cw烧基胺基-Ci-3烧基、 一（Ci_3烧基）-胺基-Ci.3院基、嗎琳-4-基-Ci.3烧基、（2-甲基-嗎啉-4-基）-(：〗.3烷基、（2,6·二甲基-嗎啉-4-基）-C〗_3烷基、3-側氧基-嗎啉_4_基-甲基、吡咯啶-l-基-Cw烷基、2-側氧基-吡咯啶-丨-基^丨3烷基、Cl_3烷基 羰基胺基-c】·3烷基、苯基羰基胺*_Cl3烷基、咪唑 基-C丨·3烧基、三唑基-C丨_3烷基、三氟曱基、二氟曱氧 基、三氟曱氧基、2,2,2-三氟_1-羥基乙基、2,2,2-三 〇 氟-1-羥基-1-甲基乙基或2,2,2_三氟-1-羥基-1-(三氟甲 基）乙基。 最佳地，R4表示氟、氣、甲基、羥基、甲氧基、甲基胺 基、嗎啉-4·基、乙醯基胺基、胺基羰基、甲基 丙基胺基羰基、（Ν-甲基）-苄基胺基羰基、（Ν-甲基）-苯基胺基幾基、二曱基胺基-羰基、二乙基胺基羰 基、哌啶-1-基羰基、嗎啉_4_基羰基、吡咯啶_丨_基_羰 基、2-(曱氧基曱基）_吡咯啶_丨_基-羰基、丨_羥基-乙 135590.doc -61 - 200927115 基、1-羥基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羥基甲基_ 乙基、乙醯基胺基曱基、苯基羰基胺基曱基、2_側氧 基比略咬-1-基-甲基、嗎咐-4-基-甲基、3-側氧基·嗎 淋-4-基-甲基、咪唾-1-基曱基、三0坐_卜基甲基或（2_ 曱基嗎琳-4-基）-甲基。 R5及R6獨立選自氟、氣、溴、Ci.3烷基、C：2·3炔基、三氣 曱基、經基、Ci·3烧氣基及鼠基’較佳選自氮、氟、氣、 甲基、乙基、乙炔基、三氟甲基、羥基、甲氧基及乙氧 Ο 基，更佳選自氫、氟、氣、曱基、乙炔基、羥基及曱氧 基。 若R5及R6結合至相鄰碳原子，則其一起可另外表示亞甲 基一氧基、·一氟亞甲基一氧基、伸乙基二氧基或C3-5伸烧 基，較佳亞甲基二氧基、伸乙基-1，2-二氧基、伸丙基或伸 丁基’更佳亞甲基·一氧基或伸乙基_1，2 -二氧基，最佳伸乙 基-1，2-二氧基。 較佳地，R7表示氟、氯、C]_4院基、經基、C〗-4炫氧基， ¥ 硝基、胺基、Ci-3烷基胺基、二（C丨-3烷基）胺基、吼 洛咬-1-基、2 -側氧基比洛唆-1-基、略咬-1-基、2 -側 氧基·旅咬基、嗎嚇·_4-基、3 -侧氧基-嗎琳-4-基、 3-側氧基-哌嗪-1-基、4-(Ci_4烷基羰基）-哌嗪-1-基， Cw烷基-羰基胺基、（雜）芳基-羰基胺基、CN3烷氧 基-幾基胺基、Ci_3烧基-胺基幾基胺基、二（Ci_3院基） 胺基羰基胺基、吡咯啶-1-基-羰基胺基、哌啶-1-基· 幾基胺基、嗎咐'-4-基-幾基胺基、Cl-3烧基-績酿基胺 135590.doc -62- 200927115 基、c!_3烷基胺基-磺醯基胺基、二（c^烷基）胺基-磺 酿基胺基、°比洛唆-1-基-績醯基胺基、派咬-1-基-項 醯基胺基、嗎啉-4-基-磺醯基胺基、（雜）芳基磺醯基 胺基， Ν-γυ烷基hCu烷基-羰基胺基、N-CCu烷基）-(雜）芳基羰基胺基、烷基）-C〗·3烷氧基-羰基胺 基、N-CCw烷基-胺基羰基）-Cw烷基胺基、^[-[二^^ 烷基）胺基羰基]-&lt;^_3烷基胺基、NJCw烷基hCu烷 〇 基-磺醯基胺基、烷基）-(雜）芳基磺醯基胺基’ 氰基、（羥基亞胺基）胺基甲基、（Cl-3烷氧基亞胺基） 胺基甲基、羧基、C,.3烷氧基-羰基、胺基羰基、Ci-3 烷基-胺基羰基、二（Ci_3烷基）-胺基羰基、吡咯啶-1-基·叛基、派咬-1·基-幾基、嗎嚇·_4 -基-幾基’
Cw烷基-羰基、（雜）芳基-羰基， 羧基-Cw烷基、Ci.3烷氧基-羰基-Cw烷基、氰基-C!.3烷基、胺基羰基-Ci.3烷基、Cw烷基-胺基羰基-® CN3烷基、二（Ci-3烷基）-胺基羰基-Cw烷基、吡咯啶- 1-基-幾基-C 1-3烧基、°底咬-I-基-幾基-Cl-3烧基、嗎 琳-4 -基-幾基-C1 - 3炫基’ 羧基-Cw烷氧基、Cw烷氧基-羰基-Cw烷氧基、氰 基-Cw烷氧基、胺基羰基-Cw烷氧基、C!_3烷基-胺基 羰基-Cw烷氧基、二（CN3烷基）-胺基羰基-Cw烷氧 基、吡咯啶-1-基-羰基-Cw烷基-氧基、哌啶-1-基·羰 基-Cw烷氧基、嗎啉-4-基-羰基-C!.3烷基-氧基’ 135590.doc -63· 200927115 經基-匚1-3炫*基、匚1.3烧氧基-(^1-3烧基、胺基-^!1-3烧 基、Cl-3烧基胺基_Ci.3烧基、二（Ci_3烧基）_胺基-Ci-3 烧基、p比洛咬-1-基- Ci.3院基、2 -側氧基-n比哈咬-1-基-Ci_3烧基、Ci-4院基幾基-胺基-Ci-3院基、N-(Ci_3炫· 基）-Ci-4烧基幾基胺基-Ci-3烧基、2 -側氧基-派π定-1-基-Cu烷基、3-側氧基-嗎啉-4-基-Cw烷基， 羥基-Cw烷氧基、Cw烷氧基-CN3烷氧基、Cw烷 基亞磺醯基-Cw烷氧基、Cw烷基磺醯基-Cw烷氧 〇 基、二（Ci.3烷基）-胺基-C丨_3烷氧基、2-側氧基-吡咯 啶-1-基-Cw烷氧基、2-側氧基-哌啶-1-基-C丨·3烷氧 基、嗎啉-4-基-CN3烷氧基、3-側氧基-嗎啉-4-基-C,.3 烷氧基， 胺基磺醯基、Cw烷基-胺基磺醯基、二（CN3烷基）-胺基續醯基、吡略啶-1 -基-罐醯基、旅啶-1 -基-磺醯 基、嗎^-4-基-磺醯基， 二氟甲基、三氟曱基、二氟甲氧基、三氟甲氧基， 馨 C3·6環烧基' C3.6環烧氧基、C3-6環统基-Ci-3烧基、 C3-6環烷基-Cw烷氧基， (雜）芳基、（雜）芳氧基、（雜）芳基-Cw燒基、（雜）芳 基-Cl.3烷氧基、（雜）芳氧基-CN3烷基，或 四風°夫喃-3 -基氧基、四氫娘喃-3 -基氧基、四氫ο辰 °南_4_基氧基、四氫呋喃基-Cl-3烷氧基或四氫哌喃基· C!-3烷氧基， 其中上述（雜）芳基係如上文在R4下所述定義。 135590.doc -64 - 200927115 更佳地’ R7表示氟、氣、Cl-4烷基、羥基、Cw烷氧基， 硝基、胺基、Cl.3院基胺基’ 2-側氧基-吡咯啶-1-基、2-側氧基-哌啶-1-基、嗎 嘛-4-基、3-側氧基-嗎琳-4-基，- C!-3烷基·羰基胺基、（雜）芳基-羰基胺基、Cw烷基-確酿基胺基、N-(C!.3烧基）_Ci_3烧基-幾基胺基、N-(C〗·3烷基）-(雜）芳基羰基胺基、NJCu烷基VCw烷 基-磺酿基胺基、NJC!.3烷基）-(雜）芳基磺醯基胺基、 〇 氰基、（羥基亞胺基）胺基甲基、（Cw烷氧基亞胺基）胺 基曱基、羧基、Cw烷氧基_羰基、胺基羰基、CN3烷 基-胺基羰基、二（Cw烷基）-胺基羰基、吼咯啶-1-基-数基、旅。定-1-基-叛基、嗎琳-4-基-数基、Ci_3燒基-羰基， 羧基-CN3烷基、Cw烷氧基-羰基-Cw烷基、氰基· C,.3烷基、胺基羰基-Cw烷基、Cw烷基-胺基羰基-C丨.3烷基、二（CN3烷基）-胺基羰基-Cw烷基、吡咯啶-〇 1-基-羰基-Cw烷基、哌啶-1-基-羰基-Cw烷基、嗎 琳-4-基·幾基-Cl.3烧基’ 氰基-Cw烷氧基、胺基羰基-Cw烷氧基、Cw烷基-胺基羰基-Cw烷氧基、二（Ci.3烷基）-胺基羰基-C!-3烷 氧基、吡咯啶-1-基-羰基-Cw烷基-氧基、哌啶-1-基-羰基-Cw烷氧基、嗎啉-4-基-羰基-Ch烷基-氧基’ 經基-(^1.3烧基、匸1-3烧氧基_^11-3炫&gt;基、^11.4炫基数 基-胺基-Ci-3貌基、N-(Ci-3院基VC】.4烧基幾基-胺基- 135590.doc -65- 200927115
Cw烷基、2-侧氧基·吡咯啶」·基_Cn3烷基、2_側氧 基-哌啶-1-基-Cu烷基、3-侧氧基-嗎啉_4_基-C!.3烷 基、羥基-Cw烷氧基、CN3烷氧基-Cw烷氧基， 胺基磺醯基、Cw烷基-胺基磺醯基、二（cN3烷基）-胺基續酿基* 三氟曱基、二氟曱氧基、三氟甲氧基， C3·6環院乳基、四氫β夫喝_3_基氧基、四氫派。南-3-基 氧基、四氫哌喃-4-基氧基、四氫呋喃基-c丨_3烷氧 © 基、四氫哌喃基-Cw烷氧基， (雜）芳基或（雜）芳氧基， 其中關於R7之上述（雜）芳基表示苯基、呋喃基、噻吩基、 °惡°坐基、11 塞嗤基、異嗓&lt;»坐基、咪啥基、〇比吐基、嗯二嗤 基、三吐基、四哇基、&gt;»比咬基、喷咬基、β比嗪基、嗓嘻基 或三嗪基，其中此等任何基團視情況經R10單取代或二取 代。 最佳地，R7表示氟、氣、Cw烷基、羥基、Cw烷氧 ® 基、胺基、Cw烷基-羰基胺基、Cw烷基-磺醯基胺基、氰 基、（羥基亞胺基）胺基甲基、羧基、C,.3烷氧基-羰基、胺 基羰基、C,.3烷基-胺基羰基、二（Cw烷基）-胺基羰基、羥 基-Cw烷基、Cw烷氧基-Cw烷基、CN3烷基羰基-胺基-Cw 烷基、羥基-Cw烷氧基、CN3烷氧基-Cw烷氧基、三氟甲 基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、Cw烷基羰基、胺基磺醯 基、C 1.3烧基-胺基續酿基、二（C 1 - 3烧基胺基墙酿基’或 (雜）芳基，其係選自苯基、吼咯-1-基、噁二唑基、°比啶 135590.doc •66- 200927115 基、1，2-二氫· 1-曱基-2-側氧基-&lt;»比咬基、，咬基、噠唤基 及2,3-二氫-2-曱基-3-侧氧基-噠嗪基，其各自視情況經R10 單取代； 尤其’ R7表示氟、氣、曱基、羥基、曱氧基、胺基、乙 醯基胺基、曱基磺醯基胺基、氰基、（羥基亞胺基）胺基曱 基、叛基、乙氧基羰基、胺基羰基、曱基胺基魏基、二甲 基胺基獄基、乙醯基胺基曱基、乙醯基、胺基績醯基、甲 基胺基績醯基、二曱基胺基續酿基、苯基、&lt;7比略基、〇比 Ο 啶_3_基、吡啶_4_基、丨，2·二氫-1-曱基-2-側氧基-吡啶-5- 基、1，2-二氫-1-甲基-2-側氧基比啶_4_基、嘧啶_4_基、2- 甲基-嘧啶-4-基、2-甲基-嘧啶_5-基、6-曱基·噠嗓基、 2,3-二氫-2-曱基-3-側氧基·噠嗪基或甲基噁二唑基。 可相同或不同之R8及R9表示氟、氣、溴、Cl3烷基、三 氟甲基、羥基、Cw烷氧基或氰基◊更佳地，R8&amp;R9獨立 表示氟、氣、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、羥基、曱 氧基、乙氧基或乳基。最佳地R8表示經基或甲氧基。 ® 若R及R結合至相鄰碳原子，則其一起可另外表示亞甲 基二氧基、二氟亞曱基二氧基、伸乙基二氧基、C35伸烷 基， 或連同其所連接之碳原子一起形成苯并、吡嗪并、吡唑 并…米嗤并、n-(Ci.3烧基）“比唾并、N_(Ci3院基）“米峻 并、三唑并、噁唑并、噻唑并、異噁唑并或異噻唑并環， 其中任何五員芳族環視情況另外經L單取代且任何六員環 視情況經一個L·及/或一個選自氟、c丨_3烷基、三翁 135590.doc •67· 200927115 胺基、Ci·3烧基胺基、二（Cl·3燒基）胺基、經基或Ci_3燒氧 基之取代基單取代或二取代。
較佳地，R8及R9若與相鄰碳原子結合則一起可另外表示 亞甲基二氧基、伸乙基-1，2-二氧基、伸丙基、伸丁基或 連同其所連接之碳原子一起形成苯并、吡嗪并、吡唑并、 咪唑并、N_(Cl_3烷基）·吡唑并、N-(C丨·3烷基）-咪唑并、三 唑并、噁唑并、噻唑并、異噁唑并或異噻唑并環，其中任 何五員芳族環視情況另外經L單取代且任何六員環視情況 經一個L及/或一個選自氟、曱基、三氟甲基、甲基胺基、 二甲基胺基、羥基或甲氧基之取代基單取代或二取代。 更佳地R及R若與相鄰碳原子結合則一起可另外表示 亞甲基二氧基或伸乙基+2-二氧基或連同其所連接之碳原 子-起形成苯并、吡嗪并、咪唑并、n_(Ci_3烷基)·咪唑 并、三嗤并，并或噻唑并環，其中苯并及吡嗪并環視 情況經-或兩個甲基取代且㈣并、N_Cd基咪。坐并、 噁唑并及噻唑并環視情況另外經L取代。 亞=地氣2R9若與相鄰碳原子結合則-起可另外表示 第；1其所連接之破原子-起形― 某*啶4美—Λ、環丙基 '四氣咬味.2.基乙酿 基底定_4_基、吡啶-3-A、1 〇隹 一―、二二二Λ1·甲基Μ氧基-嗤并、㈣并或〜甲基基·终2_基取代之嗔 三嗤并基或視情況經甲基或二甲基基取代之 環。 代之本并或吼嗪并 135590.doc •68- 200927115 L較佳為氣、Ci·4烧基、c3_6環炫基、略咬基、1_曱基-派 啶基、1-乙醯基-哌啶基、四氫呋喃基、三氟曱基、氰基、 胺基、乙醯基胺基、甲基磺酿基胺基、羧基、C〗-3烷氧基 羰基、胺基羰基、甲基胺基羰基、二曱基胺基羰基、胺基 磺醯基、羥基、C|-3烷氧基或 苯基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、12-二氫-2-側 氧基-吡啶基’其視情況經選自下列基團之一或兩個基團 取代：氟、氣、C〗-3烷基、二氟甲基、三氟甲基、氰基、 〇 胺基、乙醯基胺基、甲基磺醯基胺基、羧基'Cw烷氧基 羰基、胺基羰基、曱基胺基羰基、二曱基胺基-羰基、羥 基、甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基。 更佳地，L為氟、曱基、乙基、第三丁基、（^^環烷基、 哌啶基、1-甲基-哌啶基、1·乙醯基-哌啶基、四氫呋喃 基、二氟甲基、氰基、胺基、乙酿基胺基、甲基確酿基胺 基、叛基、曱氣基幾基、乙氧基叛基、胺基幾基、甲基胺 基Ik·基、一甲基胺基幾基、胺基續酿基、經基、曱氧基或 ® 苯基、°比啶基、噠嗪基、吼嗪基、嘧啶基、丨，2_二氫_2_側 氧基-吡啶基，其視情況經一或兩個獨立選自下列基團之 基團取代：氟、甲基、三氟曱基、氰基、胺基、乙醯基胺 基、甲基績醯基胺基、叛基、胺基幾基、甲基胺基幾基、 二曱基胺基羰基、羥基及曱氧基。 最佳地’ L為氟、甲基、環丙基、i_乙醯基_哌啶基、四 氫呋喃基、乙醯基胺基、甲基磺醯基胺基、羧基、經基、 甲氧基或 135590.doc -69- 200927115 0比咬基、噠噪基、π比嘹基、1，2-二氫-2-側氧基-°比咬基， 其視情況經一或兩個曱基取代；尤其，L為甲基、第三丁 基、環丙基、四氫α夫味_2_基、卜乙酿基_°底°定-4-基、β比咬-3-基、噠嗪·3_基、吡唤基、5-甲基吡嗪-2-基、1，2-二氫-2-側氧基比啶-5-基。 R1Q較佳表示氟、氣、溴、C〗-3烷基、二氟甲基、三氟甲 基、氱基、硝基、胺基、乙醯基胺基、甲基磺醯基胺基、 叛基、Ci-4烧氧基幾基、胺基幾基、Ci_3烧基胺基幾基、二 φ (C!-3烷基）_胺基羰基、胺基磺醯基、甲基硫基、曱基亞磺 醯基、甲基磺醯基、苯基、羥基、Cw烷氧基、二氟甲氧 基或三氟甲氧基。 最佳地，R1G表示氟、氣、甲基、二氟甲基、三氟甲 基、氰基、羥基、甲氧基、二氟曱氧基或三氟甲氧基，最 佳地R1G表示曱基。 R11較佳表示氟、Cu3烷基、苯基、羥基、C,_3烷氧基、 氰基、羧基、Cm烷氧基羰基、胺基羰基、Cl_4烷基胺基， ❹ 羰基、二（C|·4烧基）-胺基幾基、經基-Ci-4烧基或Cw燒氧 基-Cm烷基。更佳地’ Rn表示氟、Cw烷基、羥基或CK3 烧氧基。最佳地’ R11表示甲基、乙基、丙基、羥基或甲 氧基，尤其氫、甲基或甲氧基。 R〗2較佳表示氟或Ci.3烧基’更佳甲基或乙基；且 可相同或不同之R13及R14較佳表示ei_3烷基。更佳地， R13及R14表示甲基。 現將更詳細地定義上文及下文中用以描述本發明化合物 135590.doc -70· 200927115 之某些術語。 本文中所使用之術語”經取代&quot;意謂所表示原子上之任意 一或多個氫經選自指定基團之基團置換，其限制條件為不 超過所表示原子之正常價，且取代產生穩定化合物。 術語鹵素表示選自由F、CM、Br及I組成之群之原子。 術語Ch烷基（其中n可具有1至18之值）表示具有1至11個(： 原子之飽和、分支鏈或非分支鏈烴基該等基團之實例包 括甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基第二丁 © 基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、正 己基、異己基等。 術語C2_n烯基（其中η具有3至6之值）表示具有2至^^個c原 子及C=C雙鍵之分支鍵或非分支鏈煙基。言亥等基團之實例 包括乙烯基、1-丙烯基、2_丙烯基、丁烯基、2•丁烯 基、3_ 丁稀基、1_戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊稀 基、己埽基、2_己蝉基、3_己烯基、4己縣、5_己婦 ❹ 術C2.n炔基（其中n具有3至6之值）表示具有2至打個c原 子及CW參鍵之分支鏈或非分支鍵烴基。該等基團
包括乙炔基、^丙执貝J 丙炔基、2-丙炔基、丨·丁炔基、2 丁 基、3-丁炔基、1 Λ卜 、 基、卜 Λ炔基、戊炔基、3_戊炔基、4·戊炔 ^ 、 2_已炔基、3·己炔基、4-己炔基、5_己伊 基等。除非另作呤日曰 π , 供 接至八早I# D ，否則炔基係經由位置1上之C原子連 …、餘部分。因此’諸如1-丙炔基、2-丙炔基、！ 丁炔基等術語等同於[五】① 内炔基、1- 、術1·丙炔基、2_丙炔基卜丁 135590.doc •71- 200927115 炔-1-基等。其亦類似地適用於c2-n烯基。 術語C!_n烷氧基表示C^n烷基-Ο基’其中Ch烷基係如上 文所定義。該等基團之實例包括曱氧基、乙氧基、正丙氧 基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三 丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、第三戊氧基、 正己氧基、異己氧基等。 術S吾Ci.n^基幾基表示Ci-n烧基-C( = 0)基，其中C〗-n院基 係如上文所定義。該等基團之實例包括甲基羰基、乙基羰 ❹ 基、正丙基叛基、異丙基獄基、正丁基叛基、異丁基叛 基、第二丁基羰基、第三丁基羰基、正戊基羰基、異戊基 幾基、新戊基羰基、第三戊基羰基、正己基羰基、異己基 羰基等。 術語（^^環燒基表示具有3至η個C原子之飽和單、雙、 三或螺碳環基。該等基團之實例包括環丙基、環丁基、環 戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環十二烷基、 雙環口.2.1.]辛基、螺[4.5]癸基、降蒎基（norpinyl)、降冰 片基、降蒈基、金剛烷基等。較佳地，術語^”環烷基表 示飽和單環基。 術語Ch環烯基表示如上文所定義且另外具有至少一個 C=c雙鍵之(：5_„環烷基。 術語(:“環烷基羰基表示(：3_„環烷基·c(=〇)基，其中 環烧基係如上文中所定義。 術語三（Cm烷基）矽烷基含有具有相同或兩個或三個不 同烷基之矽烷基。 135590.doc -72- 200927115 術言口 一（匸1-3烧基）胺基含有具有相同或兩個不同烧基之 胺基。 若基團或殘基視情況經取代，則其適用於任何形式之基 團或殘基。舉例而言，若烷基視情況經單氟化或多氟化， 則其亦含有為較大基團（例如烷氧基、烷基羰基烷氧基 烷基等）之部分之烷基殘基，或若（雜）芳基視情況經某一取 代基或一組取代基單取代或多取代，則其亦包括為較大基 團（例如（雜）芳基—Cl·&quot;烷基、（雜）芳氧基、（雜）芳氧基_Cln ©烧基*、（雜）芳基_C』氧基等）之部分之（雜）芳基。因此， 若R4或R7具有（例如）(雜）芳氧基之含義，同時（雜）芳基殘基 視情況經單氟化或多氟化且(雜)芳基特別表示苯基，則亦 含有單氟、二氟、三氟、四氟及五氟苯氧基之含義。上述 情況亦同樣適用於CH2基團可經〇、s、NR、c〇4S〇2置換 之基團或殘基。舉例而言，特別具有含義羥基CM烷基 (其中基團可經c〇置換）之殘基，其含有羧基、羧基甲 基、經基甲基幾基、叛基乙基、經基曱基M基甲基及經基 Θ 乙基羰基。 本發明化合物可使用大體上已知之合成法獲得。較佳 地，化合物係藉由在下文中更詳細描述之以下本發明方法 獲得。 / 3獲得本發明化合物之通用策略係描述於流程丨中；R2、 R、X、m、n及〇具有上文及下文中所定義之含義。組裝 雙環構架之主要反應為胺基官能基與獲基之分子内合併、 其致使形成酿胺鍵。㈣官能基與職之融合可在高溫 135590.doc •73- 200927115 (較佳20與200°C之間）下，在存在或不存在添加劑下進行。 移除反應期間形成之水之添加劑（諸如分子篩或原酸酯）或 其他添加劑（諸如鹼，例如六甲基二矽疊氮化物）或闊酸可 促進反應。但更佳之反應方式係使用該反應步驟之前另一 個反應中或於原位產生之更具反應性的羧基官能基實體 (諸如醯基鹵化物、醋、硫酯、酸肝、混合酸軒或乙烯 鋼）。較佳酿基函化物為醯基氯化物及醯基氟化物。較佳 S旨及硫醋係衍生自（例如）甲醇/甲基硫醇、乙醇/乙基硫 ® 醇、2,2,2-三氟乙醇、酚/硫酚、經取代之酚/硫酚（諸如4_ 硝基紛或五氟酚）、羥基雜芳基（諸如羥基苯并三唑、經基 0比咬并二唾或羥基三嗓）或N_羥基玻珀醯亞胺。較佳之混 合酸酐係衍生自烷基羧酸（例如特戊酸）、碳酸酯（例如碳酸 甲s旨及碳酸乙酯）、胺基甲酸酯（例如胺基甲酸N，N-二甲 醋）、鱗酸（例如二甲基磷酸或（Me2N)2p(〇)〇H)或脲（例如二 環己基脈、二甲基脲或四甲基脲）。此外，亦可使用衍生 自氬雜雜^族物（諸如咪嗤、三唆、四嗤或„比咬（諸如 - 甲基胺基吡啶））之N醯化衍生物》用於活化羧酸官能基之 一些更普遍試劑為N，N'-羰基二咪唑、二環己基碳化二 亞胺、（苯并三唑基氧基）二哌啶基碳鏽六氟磷酸鹽或四 氟硼酸鹽、（笨并三唑_丨_基氧基）二吡咯啶基碳鏽六氟磷酸 鹽或四敗蝴酸鹽、1·(3-二甲基胺基丙基）_3_乙基碳化二亞 胺曱填化物、P〇Cl3、SOCl2、（c〇cl)2、c〇ci2、芳基蝴 酸、TiCl4、（Me0)2P0C1、三聚氰醯氯、卜羥基笨并三 唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑、苯并三唑-丨·基氧基參（二甲 135590.doc -74· 200927115 基胺基）鱗六氟磷酸或四氟硼酸、苯并三唑-卜基氧基三。比 洛咬基鱗六氣磷酸鹽或四氟蝴酸鹽、（7·氮雜.苯并三唾小 基氧基）三吡咯啶基鎸六氟磷酸鹽或四氟硼酸鹽、〇_(苯并 三唑-1-基）-N，N，N，，N，-四甲基錁六氟磷酸鹽或四氟硼酸 鹽、〇-(7-氮雜-m-苯并三山3’3_四甲基錄六氣 磷酸鹽或四氟硼酸鹽。此試劑系列僅表示用以活化羧酸官 能基之少數可能試劑。已知且亦可使用許多種其他試劑。 反應性羧酸衍生物亦可用作對於此轉化亦具充分反應性之 ❹=他醯化試劑的中間物。活化步驟及接續醯胺形成步驟通 常最佳係在另外添加劑（諸如鹼，例如乙基二異丙胺、三 乙胺、鹼金屬碳酸鹽、吡啶、4_二甲基胺基吡啶、咪唑、 二甲基鋁胺化物、胺化鋰 '鹼金屬氰化物或鹼金屬六甲基 夕疊氮化物）存在下進行。反應較佳係在有機溶劑中進 行，但亦可在含水溶劑中進行。常用有機溶劑為二甲基甲 醯胺、二甲基乙醯胺、N_甲基吡咯啶酮、二甲亞砜、四氫 蠱 呋喃、己烷、醚、二噁烷、二曱氧基乙烷、二氣甲烷、二 氣乙烧、甲苯、#、乙酸乙酿、喧#比咬或其混合物。 反應可在-8(TC至22〇t，較佳-1〇。(：與120°C之間進行。隨 後，將内醯胺基還原得到第二胺。此轉化為熟知反應，其 可例如使用L1AIH4、催化劑存在下之氫、（例如）碘存在下 之NaBH4、LiBH4、甲硼烷、丙醇中之鈉、cijiH、過渡金 屬（諸如銖）存在下之矽烷（例如EhSiH)、9_bbn、
LiBH3NMe2 或 Et3SiH 組合 LiEt3BH 進行。可在 _78°C 至 2〇〇°C，較佳在-l(TC與uoi之間，採用諸如四氫呋喃、 135590.doc •75- 200927115 醚、二曱氧基乙烷、二噁烷、己烷、苯、甲苯、二氣甲 院、醇、水或其混合物之溶劑，但此等溶劑中僅有少數可 與某些還原試劑組合使用。此策略極適用於合成架構化合 物 1.1 至 1,10。
流程1建立雙環骨架之策略1
Y =參見本文 獲得本發明化合物之另一種常見合成途徑係概述於流程 2中；R2、R3、X、m、n及〇具有如上文及下文中所定義之 含義。雙環構架係經由第一胺與酮官能基之分子内還原胺 化反應而形成。還原胺化在有機化學中較為重要且可（例 如）使用過渡金屬催化劑（諸如衍生自Ni、Rh、Pd或Pt之催 化劑）存在下之氫、蝴氫化物試劑（例如蝴氫化納、氛基删 氫化鈉或三乙醯氧基；氫化鈉）、與鹽酸組合之辞、
PhSiHs及Bi^SnCh、Β,οΗμ或甲酸或其鹽進行。此等試劑 中有一些較佳係與諸如酸（例如乙酸或無機酸）之添加齊丨組 合使用。反應較佳係在有機溶劑或含水混合物（例如_甲 基甲醯胺、二甲基乙醯胺、Ν-甲基吡咯啶酮、二审扣 一 τ兑硬、 四氫呋喃、己烧、醚、二噁烧、二甲氧基乙烧、_ &amp; 烷、二氣乙烷、甲苯、苯、醇、水或其混合物）中進行 反應可在-80°C至200°c下，較佳-10°C與loot之間進行 135590.doc • 76- 200927115 流程2建立雙環骨架之策略2 R.
|[ γ 分子内還原胺化
A R3 R3^^^^ΛSc^)° 例如 NaHB(OAc)
或 NaBH3CN 、NH2 流程3中所示之策略（其中R2、R3、X、m、η及ο具有如 上文及下文中所定義之含義）為基於已描述於流程2中之還 原胺化反應的另一有效方法。其中所描述之反應條件可於 此處類似地採用。 流程3建立雙環骨架之策略3
II I 分子内還原胺化 r3/\xx^)〇 例如 NaHB(OAc)3
yn 或 NaBH3CN
流程4(其中R2、R3、X、m、η及〇具有如上文及下文中 所定義之含義）展示組裝雙環構架之另一種方法。此方法 為氮基與側鏈之適當親電子試劑之分子内烷化。氮基可為 胺基，亦即Ra表示（例如）氫、甲基、稀丙基、节基或二甲 氧基卡基，或酿胺基，亦即Ra表示（例如）甲氧基幾基、节 氧基幾·基、稀丙基氧基幾基、第三丁氧基幾基、三氟甲基 羰基、乙醯基、2,2,2-三氣乙氧基羰基、甲苯基磺醯基、 苯基續酿基、甲氧基苯基績醯基、硝基苯基續醯基、 2,2,2-三氣乙基磺醯基或2-三甲基矽烷基乙基續醯基。使 氮官能基與側鏈中之親電子CSf&gt;3中心（亦即流程4中之LG表 示（例如）氣、溴、埃、甲續醯氧基、甲笨續酿氧基或三氟 135590.doc -77- 200927115 甲基磺醯基氧基）在鹼（諸如三乙胺、乙基二異丙胺、二氮 雜雙環十一稀、驗金屬碳酸鹽、驗金屬第三丁醇鹽、驗金 屬二異丙醯胺、丁基鋰或氫化鈉）存在下反應。其中之強 鹼較佳係在-70與l〇〇°c之間，較佳_3〇與6〇〇c之間之溫度下 在（例如）N-曱基吡咯啶_、二甲亞砜、四氫呋喃、己烷、 ❹
醚、二噁烷、二甲氧基乙烷、甲苯、苯、第三丁醇、異丙 醇或其混合物中與酿胺組合使用。所列出之弱鹼較佳係在 〇與140°C之間，較佳20與12〇它之間之溫度下於二氣甲 烧、二甲基甲醯胺、N-甲基吼略㈣、二甲亞職、四氣咬 喃、己烷、醚、二噁烷、二甲氧基乙烷、甲苯、苯、甲 醇、乙醇、第二丁醇、異丙酸、水或其混合物中與胺組合 使用。對於醯胺而言，亦可使用Mhsun〇bu最初報導之條 ^。因此，側鏈脫離基LCHS使用與偶氮二缓酸酿（例如偶 氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙基酯或偶氮二羧酸二 °辰咬）、’且σ之膦（例如二苯基膦或三丁基鱗）由經基如) 就地產生。合適溶劑可選自二甲基甲酿胺、n_甲基料咬 •氣甲垸、四氫呋喃、已貌、醚、二噁烧、二甲氧基 甲笨笨及其混合物。反應較佳係在〇與1 〇〇°C之間 下進行。相反之途徑（亦即LG表示NHRa表 示LG)亦可適用。反應條件與初始途徑相同。 流程4建立雙環骨架之策略4 135590.doc •78· 200927115
其他一般適用之方法係基於親電子芳族取代反應（流程 5); R2、R3、m、η及〇具有如上文及下文中所定義之含 義。藉此，分子之芳族部分與氮雜環之活性碳原子反應以 形成雙環構架。反應性中間物在氮雜環中具有可藉由添加 ❹ 酸至烯鍵中或藉由活化適當定位之脫離基而產生之（部分） 帶正電碳原子。已描述用於此傳統反應之大量布倫斯特酸 (Bronstedt acid)及路易斯酸，其亦可用於此處。以下列舉 意欲提供其中一些較廣泛使用之物質：氫溴酸、氫碘酸、 鹽酸、硫酸、鱗酸、P4〇10、三敗乙酸、甲院續酸、甲苯 績酸、二氟曱烧續酸、Sc(OTf)3、SnCl4、FeCl3、AlBr3、 A1C13、SbCl5、BC13、BF3、ZnCl2、蒙脫石、p〇Cl3&amp; PCI5視待取代之脫離基傾向及芳族物之電子性質而定， 0 必需使用效力較強或較弱之酸性催化劑。除所述酸性催化 劑以外，銀鹽（例如AgOTf)可適用於使用函化物作為脫離 基之反應中。較佳溶劑為烴（諸如己烷或環己烷）、氣化烴 (諸如一氣曱烧或二氣乙烧）、全氟化烴、确基苯、氣化 苯、雜芳族物（諸如喹啉）、二甲氧基乙烷、二噁烷、醚、 離子型液體或其混合物。反應可在·丨〇〇c與220〇c之間，較 佳20 c與1 80 C之間進行。反應亦可在微波照射下進行。 此合成策略特別適用於具有多電子芳族物之架構化合物 135590.doc -79- 200927115 1.1 及 1.3 至 1.10。 流程5建立雙環骨架之策略5
^PG
LG =例如 oh, 〇S02Me, OS02Tol, 0S02CF3, Cl, Br, I, 〇队3-坑勒 〇c〇&lt;ClJr^*),... ’ PG =保護基，例如Me或Bn, 或 CORi
亦可經由流程6中所述之途徑獲得雙環架構化合物；m 具有如上文及下文中所定義之含義，且PG及PG·為保護 基’諸如對於PG而言三烷基矽烷基，及對於pG，而言节基 或曱基。環化係藉由至雙鍵上添加由三氣曱基及氣提取試 〇 劑（chl〇rine abstracting reagent)產生之自由基中間物來實 現°合適氣提取試劑為由自由基引發劑（諸如偶氮雙異丁 腈或二苄醯基過氧化物）分別由BujnH及（MhSihSiH就地 形成之BwSn.及（MhSihSi.。反應較佳係在高溫下，在 苯、甲苯、環己院或己烧中進行。此方法係特別報導於 構化合物精製為戶斤需化合物可在將醯胺官能基還原為胺且 移除分子右端保護基且將分子左側部分中之CH2C=〇亞結 135590.doc 200927115 構轉化為上文所述之一種芳族物後實現。此等轉化係描述 於上文及下文中，且由有機化學文獻已知類似化合物之轉 化（參見例如 Thomas L: Gilchrist， VCH，Weinheim，1995)。 流程6建立雙環骨架之策略6
0 除所述策略以外，可設計建構本發明雙環系統之大量另 外方法且其亦報導於文獻中（參見例如Met/. C/2ew. 1970, 13, 630-634 ； Chem. Rev. 1977，77, 1-36 ; «/. Med. Chem. 1979, 22, 537-553 ； J. Org. Chem. 1984, 49, 4033-4044 ； J. Med. Chem. 1996, 39, 1956-1966 ； Heterocycles 1996, 43, 15-22 ； J. Med. Chem. 2002, 45, 3755-3764 ； J. Org. Chem. 2006, 77, 2046-2055 ;及其中所引用之參考文獻）。因此， 上述策略決不意謂限制獲得本發明化合物之可能合成途 〇 徑，且僅意欲以實例方式展示若干途徑。 所述合成途徑可依賴於保護基的使用。各別官能基之合 適保護基及其移除已描述於上文中且可類似地採用（亦參 見 Grow/75, Philip J. Kocienski，第 3版，Georg
Thieme Verlag，Stuttgart，2004及其中所引用之參考文獻）。 本發明化合物亦可有利地使用以下實例中描述之方法獲 得，出於此目的該等方法亦可與熟習此項技術者自文獻中 已知之方法組合。 135590.doc -81 - 200927115 如已提及，本發明通式i化合物及其生理上可接受之鹽 具有有價值的藥理特性，尤其對酶11β_羥基類固醇脫氫酶 (HSD) 1具有抑制作用。 可如下研究新化合物之生物特性： 測試化合物對11 β-HSD 1之活體外抑制係使用HTRF(均相 時差式螢光）技術（cisbio international，France)偵測人類肝 微粒體中由皮質酮（cortisterone)產生之皮質醇（cortisol)來 測定。簡言之，將化合物在37°C下在包含NADPH(200 μΜ) © 及皮質酮（80 ηΜ)之 Tris緩衝液（20 mM tris，5 mM EDTA， pH值為6.0)中培育1小時。接著以競爭性免疫檢定偵測反 應中產生之皮質醇，該免疫檢定涉及兩種HTRF共軛物： 連接至XL665之皮質醇及以銪穴狀化合物標記之抗皮質醇 抗體。偵測反應之培育時段通常為2小時。皮質醇之量係 藉由讀取孔之時差式螢光來測定（Ex 320/75 nm ; Em 615/8.511111及665/7.5 11111)。接著計算兩種發射信號之比率 (Em665*10000/Em615)。各檢定包含以媒劑對照物替代化 ® 合物培育作為皮質醇產生未受抑制之對照（100% CTL ; ”高 值&quot;）及以甘珀酸培育作為完全受抑制之酶及皮質醇背景之 對照（0% CTL 低值'）。各檢定亦包含皮質醇校正曲線來 將螢光數據轉化為皮質醇濃度。各化合物之抑制百分比係 相對於甘珀酸信號測定且產生lC5〇曲線。 本發明之通式I化合物可（例如）具有低於10000 nM，尤其 低於1000 nM，最佳低於100 nM之IC50值。在表2中，匯總 本發明化合物（表3中指定）及如上所述測定之其抑制活性。 135590.doc -82- 200927115
表2 實例 Ιΐβ-HSD 實例 Ιΐβ-HSD 實例 Ιΐβ-HSD 實例 Ιΐβ-HSD 編號 IC5〇(nM) 編號 IC5〇(nM) 編號 IC5〇(nM) 編號 IC5〇(nM) 1 285 80 40 168 561 249 265 2 741 81 463 169 950 250 53 3 85 82 56 170 626 251 66 4 56 84 139 171 1651 252 61 5 3099 85 89 172 1724 253 78 6 1058 86 2399 173 1694 254 742 7 262 87 622 174 406 255 742 8 3356 88 171 175 344 256 222 9 1979 89 62 176 603 257 209 10 1775 90 468 177 8906 258 33 11 530 91 711 178 159 259 115 12 792 92 1106 179 199 260 181 13 1609 93 2058 180 1318 261 47 14 734 94 6723 181 147 262 73 15 354 95 3842 183 155 263 71 16 360 96 95 184 1147 264 78 17 1378 97 1134 185 5375 265 22 18 3685 98 125 187 1957 266 42 19 658 99 285 188 2916 267 66 20 254 100 564 189 2273 268 931 21 669 102 1459 190 1651 269 63 22 5042 103 86 191 571 270 99 24 134 104 1388 192 434 271 50 25 686 105 1332 193 360 272 44 26 2889 106 2961 194 642 273 35 27 629 107 2546 195 2479 274 51 28 3684 108 140 196 781 275 25 29 1727 109 1457 197 3830 276 34 30 1398 111 1604 198 435 277 34 31 88 112 1234 199 137 278 438 32 915 113 3633 200 117 279 52 33 3493 115 1587 201 53 280 1264 34 3883 116 3854 202 66 281 918 35 672 117 1423 203 125 282 409 36 3665 118 72 204 27 283 55 37 998 119 1548 205 38 284 666 38 1444 120 3843 206 47 285 150 39 1590 121 4122 207 224 286 47 40 542 122 818 208 238 287 61 41 589 123 297 209 40 288 901 42 4527 124 658 210 68 289 121 43 1757 125 989 211 31 290 72 44 200 126 1270 212 1945 291 183 135590.doc -83- 200927115 實例 Ιΐβ-HSD 實例 Ιΐβ-HSD 實例 Ιΐβ-HSD 實例 Ιΐβ-HSD 編號 IC5〇(nM) 編號 IC5〇(nM) 編號 IC5〇(nM) 編號 IC5〇(nM) 45 384 127 1466 213 2972 292 502 46 97 128 1291 214 5711 293 27 48 364 129 5848 215 1730 294 146 49 168 130 1608 216 1715 295 35 50 3002 131 361 217 410 296 32 51 629 132 958 218 2708 297 895 52 101 133 941 219 160 298 99 53 321 134 1228 220 549 299 352 54 529 135 3520 221 2433 300 115 55 746 137 3621 222 124 301 32 56 725 138 2805 223 106 302 35 57 137 139 92 224 21 303 717 58 62 140 48 225 98 304 251 59 36 141 59 226 1410 305 153 60 228 142 689 227 25 306 978 61 798 143 123 228 236 307 979 62 109 144 2561 229 68 308 210 63 216 145 108 231 146 309 184 64 753 146 384 232 132 310 214 65 29 147 1013 233 144 311 424 66 822 148 556 234 3119 312 103 67 32 149 374 235 95 313 61 68 372 150 438 236 189 314 162 69 105 151 426 237 916 315 61 70 362 152 4668 238 24 316 32 71 47 154 1657 239 24 317 217 72 148 155 354 240 51 318 31 73 88 156 340 241 204 319 446 74 69 157 335 242 547 320 165 75 395 160 2175 243 113 321 1167 76 166 161 1750 245 257 323 620 77 144 162 1091 246 637 324 121 78 67 163 249 247 190 325 771 79 1367 167 291 248 1514 330 44
鑒於抑制酶11β羥基類固醇脫氫酶（HSD) 1之能力，本發 明通式I化合物及其相應醫藥學上可接受之鹽理論上適用 於治療及/或預防性治療可受11β-羥基類固醇脫氫酶（HSD) 1活性之抑制影響之所有病狀或疾病。因此，本發明化合 物特別適用於預防或治療尤其為代謝病症之疾病或諸如以 下之病狀：1型及2型糖尿病、糖尿病併發症（諸如視網膜 135590.doc -84- 200927115 病、腎病或神經病、糖尿病性足病、潰瘍、大血管病變、 創傷癒：緩慢或不良)、代謝性酸中毒或鲷病、反應性低 血糖、高姨島素血症、葡萄糖代謝病症、姨島素抗性、低 謝症候群不同源由之血脂異常、動脈粥樣硬化及相關疾 病、肥胖症、高血虔、慢性^力衰竭、水腫及高尿酸血 症。此等物質亦適用於防止β細胞退化，諸如胰腺_胞洞 亡或壞死。該等物質亦適用於改良或恢復騰膝細胞之功能 且亦增加胰腺β細胞之數量及尺寸。本發明化合物亦可用 ©作利尿劑或抗高血a劑且適用於預防及治療急性腎衰竭。 此外’已展示抑制羥基類固醇脫氫酶（HSD) 1降低 患眼高壓個體之眼内壓，因此化合物可用以治療青光眼。 &lt;鑒於ιΐβ-羥基類固醇脫氫酶（HSD) i調節與糖皮質激素 $體相互作用之皮質醇含量之作用，及過量糖皮質激素在 月質机失中之已知作用，化合物可具有有益的抗骨質疏鬆 症作用。 已展示壓力及/或糖皮質激素影響認知功能，且過量皮 質醇與大腦神經儿缺失或功能異常相關。以i玉卜經基類固 醇脫乳酶（HSD) 1抑制劑處理可引起認知障礙之改善或預 防。該等化合物亦可適用於治療焦慮症或抑#症。 已知免疫系統與HPA(下丘腦垂體_腎上腺）軸之間之動態 相互作用，且糖皮質激素有助於細胞介導之反應與體液反 應之間之平衡。在某些疾病病況（諸如結核病、麻風病及 牛皮癬）中免疫反應通常傾向於體液反應。基於細胞之反 應將更適當。Ιΐβ-羥基類固醇脫氫酶（HSD) i抑制劑將加 135590.doc •85- 200927115 強與免疫關聯之臨時免疫反應來確保獲得基於細胞之反應 且因而可適用於免疫調節。 詳&amp;之’本發明化合物（包括其生理上可接受之鹽）適用 於預防或治療糖尿病，尤其為丨型及2型糖尿病及/或糖尿 病併發症。 Ο ❹ 達成治療或預防之相應活性所需的劑量通常視待投與化 合物、患者、疾病或病狀性質及嚴重性及投藥方法及投藥 頻率而疋且係由患者醫師判斷。便利地，藉由靜脈内途徑 劑量可為1至100 mg，較佳丨至” mg且藉由口服途徑劑量 為1至1000 mg，較佳1至100 mg，在各情況下每天投與1至 4次。為達成此㈣’可將根據本發明製備之式他合物視 情況連同其他活性物質一起，連同一或多種惰性習知載劑 及/或稀釋劑-起，例如連同玉米殿粉、乳糖、㈣糖、 微晶纖維素、硬脂酸鎮、聚乙烯基料相、擦檬酸、酒 石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二 醇、丙二醇、十六基十八基醇、幾甲基纖維素或脂肪物質 (諸如硬脂)或其合適混合物-起調配以產生習知蓋倫製劑 (galemc preparation)，諸如素錠或包衣錠劑、膠囊、散 劑、懸浮液或栓劑。 本發明化合物亦可與其他活性物質聯合使用，尤其用於 治療及/或預防上述疾病及病狀。適用於該等組合之立他 活性物質包括（例如）加強本發 ’、 个赞月之勉基類固醇脫氫酶 =D)1抑制劑關於一種所述適應症之治療作用及/或使本
發月之Up經基類固醇脫氫酶（Η ς m , P 風酶（hsd) I抑制劑劑量降低的彼 135590.doc -86- 200927115 等物質。適用於該組合之治療劑包括（例如）抗糖尿病藥劑 (諸如二甲雙胍）、磺醯基脲（例如格列本脲 (glibenclamide)、甲苯確丁腺（tolbutamide)、格列美腺 (glimepiride))、那格列奈（nateglinide)、瑞格列奈 (repaglinide)、噻。坐烧二酮（例如羅格列酮（rosiglitazone)、 0比格列酮（pioglitazone))、SGLT 2抑制劑（例如達帕列淨 (dapagliflozin)、舍格列淨（sergliflozin))、PPAR-γ促效劑 (例如GI 262570)及拮抗劑、PPAR-γ/α調節劑（例如KRP 〇 297)、α-葡糖苦酶抑制劑（例如阿卡波糖（acarbose)、伏格 列波糖（voglibose))、DPPIV抑制劑（例如斯他列；丁 (Sitagliptin)、維格列汀（Vildagliptin)、塞沙列、;j (Saxagliptin)、阿格列汀（Alogliptin)、BI 1356)、α2-拮抗 劑、胰島素及胰島素類似物、GLP-1及GLP-1類似物（例如 艾醯丁 -4(exendin-4))或姨殿素（amylin)。清單亦包括蛋白 質酪胺酸磷酸酶1抑制劑；影響肝臟中不受控葡萄糖產生 之物質（諸如葡萄糖-6-磷酸酯酶或果糖-1,6-二磷酸酯酶、 ® 肝糖磷酸化酶之抑制劑，升糖素受體拮抗劑及磷酸烯醇丙 酮酸羧基激酶'肝糖合成酶激酶或丙酮酸脫氫激酶之抑制 劑及葡糖激酶活化劑）；降脂劑（諸如HMG-CoA還原酶抑制 劑（例如辛伐他汀（simvastatin)、阿托伐他、;丁 (atorvastatin))、纖維酸酯（nbrate)(例如苯紮貝特 (bezafibrate)、非諾貝特（fen〇nbrate))、菸鹼酸及其衍生 物）；PPARa促效劑；ppAR-δ促效劑；ACAT抑制劑（例如阿 伐麥布（avasimibe))或膽固醇吸收抑制劑（諸如依澤替米貝 135590.doc • 87 - 200927115 (ezetimibe));膽汁酸結合物質（諸如消膽胺）；回腸膽汁酸 傳輸抑制劑；HDL升高化合物（諸如CETP抑制劑）或ABC1 調控劑，或用於治療肥胖症之活性物質（諸如西布曲明 (sibutramine)或四氫利波他丁（tetrahydrolipostatin)、 SDRI、阿索開（axokine)、瘦素（leptin)、瘦素擬似物、大 麻素1受體拮抗劑、MCH-1受體拮抗劑、MC4受體促效 劑、MC4受體促效劑、NPY5或NPY2拮抗劑或β3促效劑（諸 如SB-418790或AD-9677)及5HT2c受體促效劑）。 〇 此外，與影響高血壓、慢性心力衰竭或動脈粥樣硬化之 藥物（諸如A_II拮抗劑或ACE抑制劑、ECE抑制劑、利尿 劑、β-阻斷劑、Ca-拮抗劑、中樞作用抗高血壓劑、α2腎 上腺素受體拮抗劑、中性肽鏈内切酶抑制劑、血小板凝集 抑制劑及其他物質或其組合）組合為合適的《血管緊張素II 受體拮抗劑之實例為坎地沙坦醋（candesartan cilexetil)、 氣沙坦钟（potassium losartan)、甲磺酸依普羅沙坦 (eprosartan mesylate)、绳沙坦（valsartan)、替米沙坦 ◎ (telmisartan)、厄貝沙坦（irbesartan)、EXP-3 174、L-158809、 EXP-3312、奥美沙坦醋（olmesartan medoxomil)、他索沙 坦（tasosartan)、KT-3-671、GA-0113、RU-64276、EMD-90423、BR-9701等。血管緊張素II受體拮抗劑較佳通常與 諸如雙氫氯噻嗪之利尿劑組合用於治療或預防高血壓及糖 尿病併發症。 與尿酸合成抑制劑或排尿酸藥之組合適用於治療或預防 痛風。 135590.doc -88 - 200927115 與GABA-受體拮抗劑、Na通道阻斷劑、托d比酿 (topiramat)、蛋白質激酶C抑制劑、晚期糖基化終產物抑 制劑或醛糖還原酶抑制劑之組合可用於治療或預防糖尿病 併發症。 上述組合搭配物之劑量通常為正常建議最低劑量之1/5 至正f建議劑量之1/1。 因此，在另一態樣十，本發明係關於本發明化合物或該 化合物之生理上可接受之鹽與至少一種上述活性物質作為 © 組合搭配物之組合用於製備供治療或預防可受酶1 1 β_經基 類固醇脫氫酶（HSD) 1之抑制影響之疾病或病狀用的醫藥 組合物之用途。其較佳為代謝疾病，尤其為上述疾病或病 狀中之一者’更尤其為糖尿病或糖尿病併發症。 本發明化合物或其生理上可接受之鹽組合另一種活性物 質之使用可同時進行或在錯開時間，但特別在短時間間隔 内進行。若其係同時投與，則兩種活性物質係一起給予患 者；而若其係在錯開時間使用’則兩種活性物質係在小於 ® 或等於12小時（但尤其為小於或等於ό小時）之時段内給予患 者。 因此，在另一態樣中，本發明係關於含有本發明化合物 或該化合物之生理上可接受之鹽及至少一種上述活性物質 作為組合搭配物’視情況連同一或多種惰性載劑及/或稀 釋劑之醫藥組合物。 因此，舉例而言，本發明醫藥組合物含有本發明式！化 合物或該化合物之生理上可接受之鹽與至少一種血管緊張 135590.doc •89· 200927115 素π受體拮抗劑視情況連同一或多種惰性栽劑及/或稀釋劑 之組合。 本發明化合物或其生理上可接受之鹽及待與其組合之額 外活性物質可皆一起存在於一種調配物中（例如錠劑或膠 囊）或獨立存在於兩種相同或不同調配物中（例如所謂組分 套組的形式）。 以下實例意欲說明而不限制本發明： 製備起始化合物：
© 實例I
將苯基乙炔（15·4 mL)添加至保持在氬氣氛下之2·^ _4_ 曱基-吡啶（20.0 g)、Cul(2.2 g)及 Pd(PPh3)2Cl2(4.1 g)於三乙 胺（600 mL)中之混合物中。將混合物在周圍溫度下搜样隔 夜。接著，添加水且以乙醚萃取所得混合物。將經合併之 有機萃取物以鹽水洗滌且乾燥（MgSCU)。在減壓下移除溶 劑且以矽膠層析純化殘餘物（環己烷/乙酸乙酯9:1〜4:丨）得 到呈油狀之產物。 產率：18.6 g(理論值的83%) 質譜（ESI+) : m/z=194 [M+H] + 實例Π 135590.doc -90- 200927115
在周圍溫度下，在氫氣氛（50 psi)下，搜拌4-甲基_2-苯 基乙炔基-〇比。定（18.2 g)與1〇 %把/碳（2.0 g)於甲醇（3〇〇 mL) 中之混合物直至參鍵完全還原（2〇 h)。過濾混合物且在減 壓下移除溶劑。
A W 產率：17.6 g(理論值的95%) 質譜（ESI+): m/z=198 [M+H]+
實例III
块化I，4-二甲基-2·苯乙基_吡錠 將碘曱烷（8.3 mL)添加至4-甲基-2-苯乙基-吡啶（17.5 g) 於乙腈（70 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得溶液隔 夜’隨後添加另一部分碘曱烷（2 8 mL)且在約35°C下再進 步擾掉溶液14 h。冷卻至室溫後，將沈澱藉由過濾分 離，以乙腈洗滌且在5〇。(：下乾燥。 產率：20_9 g(理論值的69〇/〇) 質譜（ESI+): m/z=212 π，4_二甲基_2_笨乙基_〇比疑]+
實例IV 135590.doc -91 · 200927115
1，4-二甲基-6-苯乙基4,2,3,6-四氩-吡啶及L4-二甲基·2-苯 乙基- I，2,3,6-四氣咬 將硼氫化鈉（2.9 g)整份添加至峨化1，4-二曱基-2-苯乙基_ °比疑（20.9 g)與氫氧化鈉（23.9 g)於水（60 mL)及甲醇（75 ❹ mL)中之混合物中。將混合物在60。(：下攪拌1 h且接著冷卻 至室溫。以乙醚萃取反應混合物且乾燥（MgS04)有機萃取 物。移除溶劑後’藉由矽膠層析（二氣甲烷/曱醇30:1—9:1) 純化殘餘物得到兩種標題產物之混合物（約3:〗）。 產率：16.4 g(理論值的61%) 質譜（ESI+) : m/z=216 [M+H] +
實例V
1,11-二甲基-11-氮雜-三環【8.3.1.0*2,7*】十四·2,4,6-三烯 在150°C下攪拌溶解於多磷酸（5 mL)中之1，4-二曱基-6-苯 乙基-1，2,3,6-四氫-吡啶與1，4-二曱基-2-苯乙基-1，2,3,6-四 氫-吡啶（約3:1，1.0 g)之混合物2 d。冷卻至約80°C後，添 加水（3 0 mL)且再用力授拌混合物5 min。接著，將混合物 於冰浴中冷卻，添加更多水，且使用40% NaOH水溶液使 混合物鹼化。以乙酸乙酯萃取所得混合物，將經合併之萃 135590.doc • 92- 200927115 取物以鹽水洗滌且乾燥（MgS〇4)。在減壓下移除溶劑以產 生標題產物。 產率：0.76 g(理論值的76%) 質譜（ESI+) : m/z=216 [M+H] + 以下化合物係類似於實例V獲得： (1) 1_ 甲基-10-氮雜-三環[7.2.1.0*2,7*]十二_2,4,6_三烯
質譜（ESI+) : m/z=174 [M+H] + 將2-苄基-4-曱基-2,5-二氫·吡咯甲酸第三丁酯用作起始 材料。
實例VI
1-甲基-11-氮雜-三環【8.3.1.0*2,7*】十四-2,4,6-三烯 將氣曱酸1-氯乙醋（3.8 mL)逐滴添加至於冰浴中冷卻之 1,11-二曱基-11-氮雜-三環[8.3.1 ·〇*2,7*]十四 _2,4,6_ 三烯 (0.75 g)與 NaHC03(2.9 g)於 1，2-二氣乙烷（3,5 mL)中之混合 物中。使反應混合物在冷卻浴中溫至室溫且攪拌隔夜。接 者添加一氯曱烧（20 mL)且藉由過濾移除沈殿。在減壓下 濃縮濾液且將殘餘物溶解於甲醇（20 mL)中。在回流溫度 下授拌所得溶液2 h。將溶液濃縮且以逆相hplC(水/ MeCN/NH3)純化殘餘物得到標題化合物。 135590.doc •93- 200927115 產率：0.11 g(理論值的160/〇) 以下化合物係類似於實例VI獲得 吟-6-醇 ⑴二曱基心…-四氫-他以-曱橋-笨并⑷氮
起始材料3,11，11-三甲基_2,3,4,5_四氫_111_2,6_甲橋_笨并 基-哌啶醐獲得。 © [d]氮啐-6·醇係類似於EP 28717(1981)由2-苄基-1，3,3-三甲 酸甲酯 (2) 8-羥基·2,3,4,5-四氫-1Η-2,6-甲橋-苯并[d]氮啐_6_甲
起始材料8-經基-3-甲基- 2,3,4,5 -四氫-1Η-2,6-甲橋_笨并 φ [d]氮啐-6-曱酸甲酯可類似於乂 MeA C/^w. 1962，5，357 361及US 3687957(1972)由8-甲氧基-3-甲基_1_侧氧基_ 2,3,4,5-四氫-iH-2,6-曱橋-苯并[d]氮啐·6-甲腈獲得。可藉 由使用二氣曱烷中之三溴化硼或乙酸中之氫溴酸來裂解芳 環上之甲氧基（參見例如1/.从以.67^讲.1992，35，4135- 4142 ; J. Mec/· CTzew. 2004,岑7, 165-174)。 起始材料亦可根據程序J藉由使化合物實例χχιι(丨）與三 溴化硼反應來獲得。 135590.doc •94- 200927115
苯基-1，2,3,4,5,6-六氫_2 6 -甲橋·笨并 (3) 11，11-二甲 [d]氮吟-8-醇
起始材料3，U，U_三甲基_6_苯基十^^六氣^甲 橋-苯并[d]氮碎_8_醇可如DE 2027〇77(197〇)所述獲得: 〇 ⑷6·丙基-1，2,3,4,5,6-六氫_2,6-甲橋-笨并叫氮^8•醇
起始材料3-甲基-6-丙基-1，2,3,4,5,6-六氫_2,6_甲橋_笨并 [d]氮畤-8-醇可如X Md. C/z謂· 1963，&lt;5，322-5中所述獲 得。 (5) 6-甲基-1，2,3,4,5,6-六氫-2,6-曱橋-苯并[d]氮呻_8_醇
起始材料36_二甲基-1，2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋-苯并 氮今-8-醇可如丄I960, 25, 所述獲得。
實例VII 135590.doc -95· 200927115
(甲氧基-3-側氧基_二負^節小基卜乙酸甲酯 將濃硫酸（3.0 mL)添加至溶解於甲醇（100 mL)中之5-曱 氧土1 一氫茚__3_乙酸（13〇 §)中。將溶液在回流溫度下 授拌4 h且接著冷卻至室溫。在減壓下移除約三分之二甲 醇且向剩餘甲醇中添加水（1〇〇 mL)及乙酸乙g旨（200 mL)。 ©將有機相分離且以水、i M Na〇H溶液及鹽水洗蘇。乾燥 (MgS04)有機相’且蒸發溶劑得到呈黃色油狀之產物。 產率.13.2g(理論值的95〇/〇) 質譜（ESI+) : m/z=235 [M+H] +
實例VIII
(3-經基亞胺基-6-甲氧基_二氩茚_1_基）_乙酸甲酯 在回流溫度下攪拌溶解於水（4〇 mL)及曱醇（50 mL)中之 (6-曱氧基-3-側氧基_二氫茚_丨_基）乙酸甲酯（12.〇 g)、鹽酸 羥胺（4.6 g)及乙酸鈉（5.5 g)歷時3 h。冷卻至室溫後，添加 水（100 mL)且以乙酸乙酯萃取溶液。將經合併之有機萃取 物以水及鹽水洗滌且乾燥（MgS04)。蒸發溶劑得到呈棕色 油狀之產物。 135590.doc -96- 200927115
產率：12.5 g(理論值的98%) 質譜（ESI+) : m/z=250 [M+H] 實例IX
h-n^-h Η 氣化5-甲氧基-3_甲氧基羰基甲基-二氩茚-1-基-銨 〇 在室溫下在氫氣氛下攪拌10%鈀/碳（3.0 g)、（3-羥基亞胺 基-6-曱氧基-二氫茚-1-基）_乙酸f酯（12.5 g)與濃鹽酸（4.7 mL)於甲醇（150 mL)中之混合物隔夜。過濾混合物且在減 壓下濃縮濾液。將殘餘物使用甲苯以共沸形式乾燥且以二 異丙醚洗滌，在50°C下乾燥後得到呈白色固體狀之產物。 產率：13.0g(理論值的ι〇〇〇/0) 質譜（ESI+) : m/z=236 [M+H]+(胺）
實例X
H-N-h Η 氣化3-羧基曱基-5-甲氧基-二氩節-1-基-銨 在回流溫度下攪拌溶解於2 Μ鹽酸（120 mL)中之氣化5_ 曱氧基_3-甲乳基幾基甲基-二風卸· 1 _基-按（12.5 g)歷時3 135590.doc -97- 200927115 h °接著’移除溶劑且將殘餘物使用甲苯以共彿形式乾燥 且藉由以二異㈣洗務進—步純化。在5(TC下乾燥產物。 產率.11.8g(理論值的1〇〇%) 質譜（ESI+) : m/z=220 [M+H]+(胺）
實例XI
0 1 ?氧基-9·氩雜-二環【6.3.1.0*2,7*1 十二-2,4,6-三稀-10-明 在室溫下攪拌溶解於吼咬（5〇〇 mL)令之氣化3•叛基甲基_ 5_甲氧基-二氫節-1-基-銨（13.2 g)與1_環己基_3_(2_嗎啉并 乙基）碳化二亞胺甲基對甲苯磺酸酯（21.7 歷時7 d。接著 在減壓下移除吡啶且將殘餘物溶解於水（2〇〇 mL)及二氣甲 烷（200 mL)中。分離有機相且以二氣曱烷萃取水相兩次。 將經合併之有機相以丨Μ鹽酸、丨M Na〇H溶液及水洗滌。 乾燥（MgSOd後，將溶劑在減壓下蒸發以產生呈米色固體 〇 狀之產物。 產率：3.0 g(理論值的29%) 質譜（ESI+) : m/z=204 [M+H] +
實例XII
135590.doc -98- 1 _甲氧基-9-氮雜-三環【6_3.1.〇*2,7*]十二-2,4,6-三烯 將1 Μ硼烷四氫呋喃複合物（70 mL)逐滴添加至於冰浴中 200927115 冷卻之4_甲氧基_9_氮雜-三環[6.3·1·〇*2,7*]十二-2,4,6-三 烯-l〇-_(3.〇 g)於THF(20 mL)中之溶液中。將所得溶液在 回流溫度下攪拌5 h且接著在室溫下攪拌隔夜。將溶液冷 卻至約10 c且小心添加半濃縮鹽酸（5〇 mL)。將混合物在 室溫下攪拌1 h且在回流溫度下再攪拌一小時。移除溶劑 且向殘餘物中添加2 μ NaOH溶液（50 mL)。以二氯甲烷萃 取所得混合物且乾燥（MgS〇4)經合併之有機萃取物。移除 溶劑後，將殘餘物溶解於乙醇（2〇 mL)中且以草酸（3 mL)處 © 理所得溶液以獲得標題化合物之草酸鹽。 產率：0.8 g(理論值的19〇/〇) 質譜（ESI+) : m/z=i90 [M+H] +
實例XIII
HO ® 埃化4-羥基-9·氮鑌-三環[6·3·1·0*2,7*]十二-2,4,6-三烯 在回流下攪拌4-甲氧基-9-氮雜-三環[6.3.1,0*2,7*]十二-2,4,6-三烯（0·50g，草酸鹽）於氫溴酸（48%於水中，10mL) 中之溶液歷時3 h。接著，在減壓下濃縮溶液且使用曱笨 及乙醇以共沸方式乾燥殘餘物。將殘餘物以丙酮洗滌且乾 燥得到呈固體狀之產物。 產率：0.23 g(理論值的49%) 質譜（ESI+) : m/z=176 [M+H]+(胺） 135590.doc • 99· 200927115 以下化合物係類似於實例ΧΠΙ獲得： ⑴⑽，⑹三甲基十2,3,4，s，6·六氮_2 6甲橋苯 并[d]氮_ -9-醇
質譜（ESI+) : m/z=232 [M+H] + 該化合物係由（2A6Q-9·曱氧基_6，ll n_三甲基·123
4,5,6-六氫-2,6-曱橋-苯并[d]氮咔製備[酒石酸鹽，關於製 備參見WO 99599% (1999)]且以溴化氫鹽形式分離。
實例XIV
9-羥基-6,11,11-二甲基四氫_4h_26甲橋苯并[d】 氮啐-3-甲酸第三丁酯 〇 將二碳酸二第三丁酯（8.7 g)添加至6，^-三甲基_ 1，2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋-苯并[(1]氮啐_9_醇（12()§)及三乙 胺（8 ml)於二噁烷（1〇〇 mL)及水（1〇〇 mL)中之溶液中在 室溫下攪拌溶液隔夜。添加乙酸乙酯且分離有機相。以乙 酸乙醋萃取水相且將有機萃取物與有機相合併。將有機相 以1 Μ鹽酸、水及鹽水洗滌且接著乾燥（MgS〇4)。在減壓下 移除溶劑後，將殘餘物自二異丙醚中結晶得到標題化合 物0 產率：6.5 g(理論值的51%) 135590.doc -100- 200927115 質譜（ESI+) : m/z=332 [M+H] + 以下化合物係類似於實例XIV獲得： (1) (2/?，6幻-10-羥基-6，11，11-三甲基-1，2,5,6-四氫-4H- 2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-甲酸第三丁酯
質譜（ESI+) : m/z=332 [M+H] + (2) (2Λ，6β，115)-8-羥基-6，11-二甲基-1，2,5,6-四氫-4H- 2,6-曱橋-苯并[d]氮啐-3-曱酸第三丁酯
(3)(25,6及）-8-羥基-6,9，11，11-四甲基-1，2,5,6-四氫-411- 2,6-曱橋-苯并[d]氮4-3-甲酸第三丁酯
該化合物可藉由以對掌相HPLC解析外消旋混合物獲 得。 (4) (2Λ，65&gt;8-羥基-6,9，11，11-四甲基-1，2,5,6-四氫-4H- 2,6-甲橋-苯并[d]氮啐-3-甲酸第三丁酯
135590.doc -101 - 200927115 該化合物可藉由以對掌相HPLC解析外消旋混合物獲 得。 (5) (2&amp;6/0-9-羥基-6,8，11，11-四曱基-1,2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮啐-3 -曱酸第三丁酯
該化合物可藉由以對掌相HPLC解析外消旋混合物獲 e 得。 (6) (2Λ，65&gt;9·羥基-6,8，11，11-四甲基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6_甲橋-苯并[(1]氮4_3-甲酸第三丁酯
該化合物可藉由以對掌相HPLC解析外消旋混合物獲 得。 Q 8_羥基三曱基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋苯 并[d]氮啐-3-曱酸第三丁酯
(8) (2及，65)-9·羥基-6，11，11-三甲基-l，2,5,6-四氫-4H2,6-甲橋-苯并[d]氮咔-3-甲酸第三丁酯 135590.doc 200927115
質譜（ESI+) : m/z=332 [Μ+Η] + 該化合物可藉由以對掌相HPLC解析外消旋混合物或藉 由使用又可如實例ΧΠΙ(1)所述或藉由以對掌相HPlc解析 外消旋混合物獲得之對映異構純起始材料來獲得^外消旋 起始材料之合成係描述於EP 521422(1993)中。 Ο (9) 7-羥基-6，11，11-三甲基四氫-4H_26-甲橋笨 并[d]氮啐-3-甲酸第三丁酯
質譜（ESI+) : m/z=332 [M+H] 實例XV
G 三氟-甲烷磺酸3-(苯并嘍唑-6-羰基）·6-甲基-1，2,3,4,5,6-六 氩-2,6-甲橋-苯并[d】氮畤·8·基酯 在氬下將三氟甲烷磺酸酐（0.77 mL)添加至冷卻至-10°C 之苯并噻唑_6_基-(8-羥基-6-甲基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲 橋-苯并[d]氮4-3-基）-甲酮（1,24 g;關於合成參見實例 92)、三乙胺（3.4 mL)及4-二曱基胺基吡啶（10 mg)於二氯甲 135590.doc -103- 200927115 烷（12 mL)中之溶液中。將溶液在約_5。〇下攪拌3〇爪化且接 著在室溫下攪拌隔夜。將反應溶液添加至冰冷水中且接著 添加濃氨水溶液。以二氯甲烷萃取所得混合物，將經合併 之有機萃取物以水洗滌且乾燥（Mgsoj。在減壓下移除溶 劑得到粗產物，該粗產物未經進一步純化即使用。 產率：1.51 g(理論值的89%) 質譜（ESI+) : m/z=497 [M+H] + 以下化合物係類似於實例XV獲得： ® (1) (2Λ，65&lt;)_三氟·曱烷磺酸3·苄基·6，11，11·三曱基- 1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋_苯并[引氮啐_1〇_基酯
質譜（ESI+) : m/z=454 [Μ+Η] + 〇 (2) 6，11，11-三甲基_9·三氟甲烷磺醯基氧基_1，2,5,6-四氫- 4Η·2,6_曱橋-本并[d]氣吟-3-曱酸第三丁g旨
質譜（ESI+) : m/z=464 [M+H] + (3) (2Λ，65&gt;6，11，11-三甲基_10_三氟甲烷磺醯基氧基_ 1，2,5,6_四氫-4H_2,6-曱橋-苯并[引氮咔-3_曱酸第三丁酯 135590.doc •104- 200927115
(4) (2Λ，6/〇-6,11-二曱基-8-三氟曱烷磺醯基氧基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮畤-3-曱酸第三丁酯
F 質譜（ESI+) : m/z=450 [M+H] + (5) 6,11,11-三曱基-8-三氟甲烷磺醯基氧基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮_-3-曱酸第三丁酯
F 〇 (6) (2/?，6幻-6，11，11-三曱基-9-三氟甲烷磺醯基氧基- 1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮咔-3-曱酸第三丁酯
質譜（ESI+) : m/z=464 [M+H] + (7)(2/?，6及，115&gt;三氟-曱烷磺酸9-氰基-6,11-二甲基-3- 135590.doc -105- 200927115 (2,2,2-三氟-乙醯基）-1，2,3,4,5,6-六氫-2,6-曱橋-苯并[(1]氮 碎-8 -基Θ旨
F 質譜（ESI+) : m/z=488 [Μ+ΝΗ4] + (8)(2/?,6/?,11/〇-三氟-甲烷磺酸9-氰基-6，11-二甲基-3-(2,2,2-三氟-乙醯基）-1，2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋-苯并[引氮 Ο 啐-8-基酯
F 質譜（ESI+) : m/z=488 [Μ+ΝΗ4] + (9) 6，11,11-三甲基-7-三氟甲烷磺醯基氧基-1，2,5,6-四氫-4Η-2,6-甲橋-苯并[d]氮咔-3-甲酸第三丁酯
質譜（ESI+) : m/z=464 [M+H] + 實例XVI 135590.doc -106- 200927115
(2^65)-3-^ f ^-1,2,3,4,5,6-^ ^.2,6_f 苯并[d]氮4-10-甲腈 將肆（二苯基膦）纪（0)(2.79 g)添加至保持在氬氣氛下之 (27?，65&gt;三氟-甲烷磺酸3-苄基-6，11，Π_三曱基_12,3,4,5 6_ 六氫-2,6-曱橋-苯并[(1]氮4-1〇-基酯（7.3〇§)與氰化辞（285 〇 g)於二甲基甲醯胺（35 mL)中之混合物中。將所得混合物在 100°C下攪拌6 h。冷卻至室溫後，添加水（300 mL)、濃氦 溶液（10 mL)及乙酸乙酯（150 mL)且藉由過濾分離形成之沈 殿。分離濾液之有機層且以乙酸乙酯萃取水層兩次。將經 合併之有機相以鹽水洗滌且乾燥（MgS〇4)。在減壓下移除 溶劑且藉由矽膠層析（環己烷/乙酸乙酯19:1)純化殘餘物得 到產物。 產率：4.43 g(理論值的620/〇) 〇 質譜（ESI+) : m/z=331 [M+H] + 以下化合物係類似於實例XVI獲得： (1) (2&amp;6/M1 幻-8-氰基 _6，U二甲基·四氫 _4η· 2,6-甲橋-苯并[d]氮畤-3-甲酸第三丁醋
質譜（ESI+) : m/z=327 [M+H] 135590.doc -107- 200927115 (2)9-氰基-6，11,11-三甲基-1，2,5,6-四氫-411-2,6-甲橋-苯 并[d]氮啐-3-甲酸第三丁酯
。个 質譜（ESI+) : m/z=341 [M+H] + (3) (2；?，65&gt;9-氰基-6,11,11-三曱基-1,2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-甲酸第三丁酯
質譜（ESI+) : m/z=341 [M+H] + (4) 7-氰基-6，11，11-三甲基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋苯 并[d]氮啐-3-甲酸第三丁酯
質譜（ESI+) ·· m/z=341 [M+H] + 實例XVII
135590.doc -108· 200927115 (2Λ，6Α·3-苄基_6，U，11-三甲基-1，2,3,4,5,6-六氩-2,6-甲橋-苯并[d】氮吟-i〇_甲酸乙酯 將（2Λ，65&gt;3-苄基-6，11，11-三甲基 _l，2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋_苯并[d]氮咔-10-甲腈（1.14g)於80。/o硫酸（4mL)中之 溶液在150°C下攪拌1 h。冷卻至室溫後，添加乙醇（3〇 mL) 且在100C下攪拌溶液2 d。接著，將冷卻溶液添加至水 (100 mL)中且使用40% NaOH水溶液將混合物鹼化。將所 得混合物以乙酸乙酯萃取兩次且乾燥（MgS〇4)。在減壓下 © 移除溶劑得到粗產物。 產率：1.14 g(理論值的87%) 質譜（ESI+) : m/z=378 [M+H] + 以下化合物係類似於實例XVII獲得： (1) 6，11，11-三甲基 _ι，2,3,4,5,6-六氫 _2,6_ 甲橋-苯并[d]氮 4 -9-曱酸乙酯
質譜（ESI+) : m/z=288 [M+H] + 該化合物係應用上述程序由6，u，n_三甲基 六氫-2,6-曱橋-苯并[d]氮碎-9-甲腈製備。 (2) (2Λ，6Λ，115&gt;3-(3Η-苯并咪唑 _5_ 羰基）卜二曱基 _ 1，2,3,4,5,6-六氫-2,6-曱橋-苯并[引氮啐_8_曱酸乙酯 135590.doc •109· 200927115
質譜（ESI+) : m/z=274 [M+H] + 該化合物係應用上述程序由（2Λ，6/?，Π5*)-6，11-二甲基. 1，2,3,4,5,6-六氫_2,6-甲橋-苯并[(1]氮畔_8_甲腈製備。 (3)1·羥基-8-甲氧基·3_甲基·2,3,4,5-四氫_ιη-2,6-曱橋-苯 并[d]氮咩-6-曱酸甲酯
〇 該化合物可如上所述使用甲醇替代乙醇由卜羥基_8_甲氧 基-3-甲基-2,3,4,5·四氫-1Η·2,6-甲橋-苯并[d]氮碎冬甲猜 [關於合成，參見US 3687957 (1972)]製備。
實例XVIII
〇
甲基-1，2,3,4,5,6-六氩 _2, 6-甲橋-苯并[d] (2^,65)-6,11,11-三 氣崎-10-甲酸乙箱 將Pd(OH)2(0.20 g)添加至⑽，叫3_节基_6 ιι ιι•三甲 基_1，2,3,4,5’6·六氫·2,6·甲橋_苯并[d]氮啐]〇_甲酸乙酯 135590.doc -110· 200927115 (lU g)於乙醇（2〇 mL)中之溶液中。在室溫下在氫氣氛（5〇 psi)下攪拌所得混合物隔夜。接著，藉由過濾分離催化劑 且在減壓下濃縮濾液得到產物。 產率：0.61 g(理論值的71%) 質譜（ESI + ) : m/z=288 [M+H] + 以下化合物係類似於實例XVIII獲得： (1) (2Λ，65&gt;6，11，11-三甲基-1，2,3,4,5,6·六氫-2,6-甲橋-苯 并[d]氮啐-10—甲腈
示非對映異構體之外消旋混合物）
(3) 5,6,7,8,9，10-六氫^^❹-甲橋-吼啶并^二-引氮畤以斤示 非對映異構體之外消旋混合物）
質譜（ESI+) : m/z=175 [M+H] + 脫苄基係如上所述在1當量1 Μ鹽酸存在下進行。 (4) 4-曱基-3,5,9-三氮雜-三環[6.3.10^61+:-2(6),4- 135590.doc -111 - 200927115 二稀（所示非對映異構體之外消旋混合物）
質譜（ESI+) : m/z=178 [M+H] 實例XIX
❹ 6,11,11-三甲基-9-苯基-1，2,5,6-四氩·4Η-2,6-甲橋-苯并[d】 氮啐-3-甲酸第三丁酯 在氬氣氛下將2 M NaaCO3水溶液（5 mL)添加至6，ιι，ι卜 一曱基_9-二氣曱烧-績酿基乳基- i，2,5,6-四氫_4Η·2,6-甲橋· 苯并[引氮碲-3-曱酸第三丁酯（1.〇〇8)與笨基關酸（〇34幻於 二甲基甲醯胺（5 mL)中之混合物中。將所得混合物以氬沖 洗且接著添加1，1，-雙（二苯基膦基）二茂鐵-二氣化鈀（„)二 ® 氯甲烷錯合物（0.18 g)。將混合物加熱至100°c且在此溫度 下攪拌4 h。冷卻至室溫後，添加水且以乙酸乙酯萃取所 得混合物。將經合併之有機萃取物乾燥（MgS04)且在減壓 下移除溶劑。藉由矽膠層析（環己烷/乙酸乙酯9:1 —1:1)純 化殘餘物得到呈無色油狀之產物。 產率：0.35 g(理論值的41%) 質譜（ESI+) : m/z=392 [M+H] + 以下化合物係類似於實例XIX獲得： 135590.doc -112- 200927115 (1) (2/?，6足115&gt;6,11-二甲基-8-苯基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮啐-3-曱酸第三丁酯
質譜（ESI+) : m/z=378 [M+H] + (2) (2/?，6iUl*S)-6，ll-二甲基-8-吡啶-3-基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮啐_3_曱酸第三丁酯
質譜（ESI+) : m/z=379 [M+H] + (3) (2i?，6iU15&gt;6，ll-二曱基-8-吡啶-4-基-1，2,5,6-四氫-4仏2,6-曱橋-苯并[引氮4-3-曱酸第三丁酯
質譜（ESI+) : m/z=379 [M+H] + (4) (2/?，6足115&gt;6，11-二甲基-8-嘧啶-5-基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮啐-3-甲酸第三丁酯
135590.doc -113- 200927115 質譜（ESI+) : m/z=380 [M+H] + (5) 6，ll，ll-三甲基·7_吡啶_3_基-ns/四氫_4H26甲 橋-苯并[d]氮唓-3-曱酸第三丁酯
質譜（ESI+) : m/z=393 [M+HJ + ❹實例XX
三甲基冬苯基六氫26甲橋苯并⑷ 氮吟 將三氟乙酸（0.5 mL)添加至6，ll n_三甲基_9_苯基· Ο 1,2,5,6·四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮咔-3-甲酸第三丁酯 (0.30 g)於二氣甲烷(25社)中之溶液中。將溶液在周圍溫 度下授拌1 h且#著在減壓下濃縮。纟未經進一步純化下 使用標題化合物之粗三氟乙酸鹽。 產率·· 0.31 g(理論值的ι〇〇〇/〇) 以下化合物係類似於實例XX獲得： (或者，在應用如上所述程序後產物純度不夠的情況 下’以逆相HPLC(MeCN/水）純化化合物獲得純化合物） 135590.doc •114· 200927115 U) (2i?，6i?，l 1^-6,11-二甲基-1，2,3,4,5,6-六氫-2,6-曱橋 苯并[d]氮崎_8_甲腈
質譜（ESI+) : m/z=227 [M+H] + 該化合物係以其三氟乙酸鹽形式獲得。 ❹ (2) 6，11，11_三甲基-1，2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋-笨并[4]氮 唓-9-甲腈
質譜（ESI+) : m/z=241 [M+H] + 該化合物係以其三氟乙酸鹽形式獲得。 ❹ (3) (2穴，65&gt;6，11，11-三曱基-1，2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋-苯 并[d]氮啐-10-基胺 NH,
質譜（ESI+) : m/z=231 [M+H] + 該化合物係以其雙三氟乙酸鹽形式獲得。 (4)6，11，11-三甲基-1，2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋-苯并[(1]釓
°f-9-基胺 h2n 135590.doc •115- 200927115 質譜（ESI+) : m/z=231 [M+H] + 該化合物係以其雙三氟乙酸鹽形式獲得。 (5) (2夕，6及）-8-甲氧基-6,9，11，11-四甲基-1，2,3,4,5,6-六氫· 2,6·甲橋-苯并[d]氮4
該化合物可藉由以對掌相HPLC解析外消旋混合物或藉 由使用對映異構純（2S，6R)-8-甲氧基·6,9,11，1卜四曱基_ 1，2,5,6-四氫-4Η-2,6-甲橋-苯并[d]氮吟-3-甲酸第三丁醋獲 得。 (6) (2Λ，65)_8·甲氧基 _6,9，11，11·四甲基-1，2,3,4,5,6-六氫_ 2,6-甲橋-苯并[d]氮啐
該化合物可藉由以對掌相HPLC解析外消旋混合物或藉 © 由使用對映異構純（2^6S&gt;8-甲氧基^比丨卜四甲基- I，2,5,6-四氫•甲橋-苯并[d]氮啐甲酸第三丁酯獲 得。 ⑺⑽，6；?)冬曱氧基七^⑴四甲基山^^-六氫-2,6-甲橋-苯并[d]氮啐
135590.doc -116- 200927115 該化合物可藉由以對掌相HPLC解析外消旋混合物或藉 由使用對映異構純甲氧基 1，2,5’6-四氫-4只_2,6-甲橋-苯并[(1]氮啐_3_甲酸第三丁酯獲 (8) (2/?，6*S&gt;9-甲氧基 _6,8，11，11_四曱基 4,2,3,4,5,6-六氫-2，6 -曱橋&quot;·本并[d ]氮吟
該化合物可藉由以對掌相HPlc解析外消旋混合物或藉 由使用對映異構純（2Λ，65&gt;9_甲氧基_6,8，n，U-四甲基-1，2,5,6 -四虱-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮吟-3-甲酸第二丁 ®曰獲 得。 (9) 8,9-二甲氧基_6，11，11_三曱基-1,23,4,5,6_六氫-2,6-甲 橋·苯并[d]氣吟
(10) 8-甲氧基 橋丄
甲氧基-6，11，11-三曱基_1,2,3,4,5,6-六氫-2,6_甲 (1 ^ 9_ 甲氧基 _6，11，11-三甲基 _i,2,3,4,5,6-六氫-2,6_ 甲 135590.doc 117- 200927115 橋-苯并[d]氮4-8-醇
(12) (2i^，65&gt;6，ll,ll-三曱基-l,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋-苯并[d]氮碎-9-甲腈
質譜（ESI+) : m/z=241 [M+H] + 該化合物係以其三氟乙酸鹽形式獲得。 (13) (2*S,6i〇-9-甲氧基-6，ll,ll-三甲基-l，2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋-苯并[d]氮峰
該化合物可由外消旋混合物藉由以對掌相HPLC分離對 映異構體而獲得。 (14) (2i?，6iUl*S)-6，ll-二甲基-8-苯基-1，2,3,4,5,6_六氫-2,6-曱橋-苯并[d]氮4
質譜（ESI+) : m/z=278 [M+H] + 135590.doc -118- 200927115 (15) (2及，6足 115&gt;6，11-二甲基-8-吡啶-3-基-1，2,3,4,5,6-六 氫-2,6-甲橋-苯并[d]氮啐
質譜（ESI+) : m/z=279 [M+H] + (16) (2/?，6足 11*S)-6，11-二曱基 _8_吡啶-4-基-1，2,3,4,5,6-六 氫-2,6-甲橋-苯并[d]氮啐
質譜（ESI+) : m/z=279 [M+H] + (17) (2及,6足 11幻-6，11-二甲基-8-嘧啶-5-基-1,2,3,4,5,6-六 氫-2,6-曱橋-苯并[d]氮4
質譜（ESI+) : m/z=280 [M+H] + (18) 6,11,11-三甲基-7-吡啶-3-基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲 橋-苯并[d]氮碎
135590.doc -119· 200927115 質譜（ESI+) : m/z=293 [M+H] + (19) 6，11，11-三曱基-1，2,3,4,5，6-六氫-2,6-甲橋-笨并[d] 氮吟-7-甲猜
質譜（ESI+) : m/z=241 [M+H] + 實例XXI HO. 〇
(2Λ，65)_(3·苄基-6，11，11-三甲基-1，2,3,4,5,6-六氩-2,6-甲橋-苯并[d]氮啐_10_基）-甲酵 將（2Λ，65)-3-苄基-6，11，11-三甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-曱橋-苯并[d]氮啐-10-甲酸乙酯（0.96 g)於四氫呋喃（2 mL) 〇 中之溶液逐滴添加至四氫呋喃（1.5 mL)中之LiAlH4(l,6 mL ’ 2.4 mol/L於THF中）中。將反應混合物在周圍溫度下 攪拌90 min。接著小心添加水（4 mL)且以乙酸乙酯萃取所 得混合物。將經合併之有機萃取物以水及鹽水洗滌且乾燥 (MgSCn)。在減壓下移除溶劑得到產物。 產率：0.62 g(理論值的72%) 質譜（ESI+) : m/z=336 [M+H] +
實例XXII 135590.doc -120- 200927115
(2及，6*5)-6，10，11，11·四甲基-1，2,3,4,5,6-六氩-2,6-甲橋-苯并 [W氮唓 將10%鈀/碳（0.10 g)添加至（2及，6幻_(3-苄基-6，11，11-三甲 基-1’2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋-苯并[d]氮咩-1〇_基）_甲醇 (〇·60 g)於甲醇（10 mL)中之溶液中。在室溫下在氫氣氛（5〇 psi)下攪拌混合物隔夜。接著，添加另一部分丨〇%鈀/碳 (0.2 g)及4 Μ鹽酸（1 mL)且再將混合物在氫氣氛下攪拌4 h。藉由過濾分離催化劑後，在減壓下濃縮濾液得到標題 產物之鹽酸鹽。 產率：0.50g(理論值的100〇/〇) 以下化合物係類似於實例χχΠ獲得： (1) 8-甲氧基_3_甲基_2,3,4,5_四氫_1112,6-甲橋_苯并[引 氮碎-6-甲酸曱酯
ι化0物可採用上述程序由丨_羥基-8-曱氧基-3 -曱基- 。’，，四氫_1H-2,6-甲橋-苯并[d]氮啐_6_甲酸甲酯獲得。 S者還原可類似於汄GW 1987，52，5233-5239進 行。
實例XXIII 135590.doc -121- 200927115
ο个 (2及，65)-10-胺基-6，11，11-三甲基 _1，2,5,6-四氣-4Η-2,6-甲 橋·苯并[d]氮啐-3-甲酸第三丁酯 將裝有攪拌棒、（2Λ，6^-6，11，11-三甲基-10-三氟甲烧橫 醯基氧基-1，2,5,6-四氫-4Η-2,6-甲橋-苯并[d]氮啐_3_甲酸第 三丁酯（4.0 g)、二苯亞甲基胺（3.2 mL)、Cs2C〇3(5.6 及 曱苯（80 mL)之燒瓶以氬沖洗i〇 min。接著添加2,2'-雙-二 © ^ 一 本基膦基（diphenylphosphanyl)-[l ,1']聯萘（0.35 g)及參（二 亞苄基丙酮）二鈀（0.18 g)且在回流溫度下攪拌所得混合物 隔仗。冷卻至室溫後’將反應混合物以水洗條且濃縮。將 殘餘物溶解於四氫呋喃中且添加2 Μ鹽酸。將混合物在周 圍溫度下攪拌4 h。藉由過濾分離沈澱且在減壓下濃縮遽 液。藉由矽膠層析（環己烷/乙酸乙酯1:7)純化殘餘物得到 呈棕色油狀之產物。 ❹ 產率.0.83 g(理論值的29%) 質譜（ESI+) : m/z=331 [M+H] + 以下化合物係類似於實例XXIII獲得： (1) 9-胺基-6，11,11-三曱基-1，2,5,6-四氫_411-2,6-甲橋_笨 并[d]氮啐-3-甲酸第三丁酯
質譜（ESI+) : m/z=331 [M+H] 135590.doc -122- 200927115 四氫-4H-2,6-甲橋-苯
(2) 8-胺基-6,11,11-三甲基 并[d]氮啐-3-甲酸第三丁酯
質譜（ESI+) : m/z=331 [M+H] + 實例XXIV
甲基-1，2,3,4，S，6-六氩-2,6-甲橋 _ (2/?，6»5)-1()-氣-6，11，11·三 苯并【d】氮吟 將四氟硼酸亞硝銪（0.25 g)於-„亞焓r〇 τ、+ ---'&quot;烷（2 mL)中之溶液添加 至⑽，叫1〇-胺基-HH·三甲基12，^四氣_4H26_甲 橋-苯并[d]氮啐-3-甲酸第三丁酯（〇.1〇 g)於二噁烷（2 mL)中 之溶液中。將溶液加熱至5(TC且在此溫度下攪拌隔夜。將 © 反應溶液以曱醇稀釋且接著在減壓下濃縮。.以逆相 册1^0：(]\46〇^/112〇/?3€：(1：〇211)純化殘餘物以產生標題產物。 產率：25 mg(理論值的36%) 質譜（ESI+) : m/z=234 [M+H] + 以下化合物係類似於實例XXIV獲得： (1) 8-氟-6，11，11-三甲基-1，2,3,4,5,6-六氫 _2,6-甲橋 _苯并 [d]氮啐 135590.doc -123 - 200927115
(2) 9 -氟- 6，11，11-二甲基 _1，2,3,4,5,6-六氫 _2,6_ 甲橋-苯并 [d]氮砕
在反應後第二丁氧基％基不完全裂解的情況下，以二氣 〇 曱烷中之三氟乙酸處理粗產物。
實例XXV
8,9_二幾基-6，11，11-三甲基-1，2,5,6-四氩_411-2,6-甲橋-苯并 [d】氮唓-3-甲酸第三丁酯 將二碳酸二第三丁酯（0.34 g)添加至61111_三甲基_ © 1，2,3,4,5’6-六氫-2,6-甲橋-苯并[〇1]氮14_8,9-二醇（〇.44§)及 二乙胺（0.43 mL)於二氣甲烧（5 mL)中之溶液中。在室溫下 擾拌溶液2 h。接著’將溶液以水洗滌兩次且以鹽水洗滌 一次。乾燥（MgSCU)後’在減壓下移除溶劑以得到產物。 產率：0.43 g(理論值的80%)
質譜（ESI·) : m/z=346 [M-H]-實例XXVI 135590.doc -124- 200927115
8,9-亞甲基二氧基_61111三甲基1 2 5 6四氣4h 2 6甲 橋-苯并[d】氮吟·3_甲酸第三丁酯 將8,9-二羥基_6，u，u_三甲基_1 2 5 6四氫_4Η 2,6甲橋_ 苯并[d]·氮啐-3-曱酸第三丁酯（0 21 g)、K2C〇3(〇 19 g)及二 碘甲烷（54 μΙ〇於二曱基甲醯胺（5 mL)中之混合物加熱至 100 C且在此溫度下攪拌2 h。接著，添加另一部分二碘曱 ©烧（54 μ!^Κ2(：03(〇·18 g)且再在l〇(TC下搜拌混合物5卜 冷卻至室溫後，添加水且以乙酸乙酯萃取所得混合物。將 經合併之有機萃取物以鹽水洗滌且乾燥（MgS〇4) ^移除溶 劑後，以矽膠層析（環己烷/乙酸乙酯丨·丨）純化殘餘物。 產率：0.20 g(理論值的93%) 質譜（ESI+) : m/z=360 [M+H] +
實例XXVII
Μ-亞甲基二氧基-6,11,11-三甲基+2 3 4 5 6六氣2 6甲 橋-苯并丨d】氮4 ’ 將含異丙醇之鹽酸（5 mol/L， 0.55 mL)添加至溶解於二 氯甲烷（2 mL)中之8,9-亞甲基二氧基_6，llu三甲基 1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮啐_3·甲酸第三丁酯 (0.19名）中。在室溫下攪拌所得溶液2 h。接著，在減壓下 135590.doc -125- 200927115 濃縮溶液得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物。 產率：0.15 g(理論值的97%) 質譜（ESI+) : m/z=260 [M+H] +
實例XXVIII
OH 2-(2-曱氧基-节基）-3,3-二甲基·旅咬-4-醇 將硼氫化鈉（0.31 g)添加至溶解於曱醇（20 mL)中之2-(2-曱氧基-苄基）-3,3-二曱基-哌啶-4-酮（2.00 g，根據J. Mei CTzew. 2002，45，3755-3765由外消旋起始材料製備）。在室 温下攪拌溶液3 h且接著添加1 Μ氫氧化鈉溶液（40 mL)。 攪拌10 min後，以二氣曱烷萃取混合物。將經合併之有機 萃取物以水洗滌且乾燥（MgS04)。蒸發溶劑得到標題產 物。 產率：2.00 g(理論值的99%) 質譜（ESI+) : m/z=250 [M+H] +
實例XXIX
10-甲氧基二甲基-1，2,3,4,5,6-六氩-2,6-甲橋-苯并[d] 氮吟 135590.doc -126- 200927115 將Μ-甲氧基-节基）_3,3_二甲基κ4_醇（〇 8〇幻於多 鱗酸（Η) mL)中之溶液在⑽下授拌隔夜。將溶液冷卻至 約’c後，添加水(300 mL)且再用力攪拌混合物ι〇 一 接著，將混合物於冰浴中冷卻，添加更多水且使用ι〇 Μ Na〇H水溶液驗化混合物。&amp;乙酸乙酿萃取所得混合物， 將經合併之有機萃取物以鹽水洗滌且乾燥（MgS〇4)。在減 壓下移除溶劑以產生標題產物，該標題產物未經進一步純 化即使用。
產率：〇.36g(理論值的49%) 以下化合物係類似於實例XXIX獲得： (1) (2S，6i?)-9-甲氧基-6，11，11-三甲基 _1，2,3,4,5,6-六氫_ 2,6-甲橋-苯并[(1]氮4
藉由使用對掌相HPLC將外消旋產物混合物解析為其對 ❿映異構體。 化合物亦可類似於乂 C/zew. 1997,扣，2922-2930中 描述之程序獲得。
實例XXX
135590.doc -127 200927115 4_(2,6-二甲基_嗎啉_4_基甲基）苯甲竣 將^酸（〇·34 mL)、原甲酸三甲㈣〇66叫及三乙酿氧 基蝴氫化納（0.53 g)依次添加至溶解於二甲基甲酿胺（3以） 中之f ϋ基·苯甲酸(15〇 mg)及2,6_二甲基·嗎啉⑴5 中。在室溫下攪拌溶液隔夜。添加三氣乙酸（5〇%於水 中）’將溶液再攪拌2 h且接著在減壓下濃縮^以逆相 HPLC^MeCN/HsO)純化殘餘物得到呈三氟乙酸鹽形式之標 題產物。 ❹ 產率：199 11^(理論值的550/〇) 質譜（ESI+) : m/z=250 [M+H] + 以下化合物係類似於實例χχχ獲得： (1) 4-(4-羥基_4·甲基-哌啶_ι_基甲基苯甲酸
0H ❹ 質譜（ESI+) : m/z=250 [M+H] + 該化合物係以其三氟乙酸鹽形式分離。 (2)内-4-(3_羥基-8-氮雜_雙環[3.2.1]辛-8-基甲基）-笨甲酸
OH 質譜（ESI+) : m/z=262 [M+H] + 該化合物係以其三氟乙酸鹽形式分離。 135590.doc • 128 · 200927115 (3) 4-(3 -經基-σ丫丁咬-1-基曱基）-苯曱酸
ΟΗ 質譜（ESI+) : m/z=208 [Μ+Η] + 該化合物係以其三氟乙酸鹽形式分離。 (4) 4-(3-羥基-吡咯啶-1-基甲基）-苯甲酸
ΟΗ 質譜（ESI+) : m/z=221 [Μ+Η] + 該化合物係以其三氟乙酸鹽形式分離。 (5) 4-(4 -甲氧基-派σ定-1-基甲基）-苯甲酸
質譜（ESI+) : m/z=250 [Μ+Η] + 該化合物係以其三氟乙酸鹽形式分離。 (6) 4-(4-羥基-哌啶-1-基曱基）-苯甲酸 135590.doc -129- 200927115
質譜（ESI+) : m/z=236 [M+H] +
OH
該化合物係以其三氟乙酸鹽形式分離。 實例XXXI
❹ (2及，6*5)-6，11，11-二甲基·1，2,3,4,5,6-六氳 _2,6-甲橋-苯并【d] 氮4 將10% Pd/C(0.20 g)添加至（2R，6S)_三氟甲烷磺酸3_苄 基-6’11，11-三曱基-1，2,3,4,5,6-六氫_2,6_甲橋_苯并间氮吟_ 10-基酯（0.50 g)於乙醇（10 mL)中之溶液中。在室溫下在氮 氣氛（50 psi)下震盈所得混合物隔夜。接著藉由過據分離 催化劑且將Pd(OH)2(0.2 g)添加至濾液中（在pd/c存在下處 〇 理後未完全移除苄基）。在室溫下在氫氣氛（50 psi)下再震 盈混合物16 h。分離催化劑且在減壓下濃縮濾液得到粗產 物’該粗產物未經進一步純化即使用。 產率：0.23 g(理論值的98%) 以下化合物係類似於實例XXXI獲得： (1) 3,5,9-三氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6)，4-二稀（所 示非對映異構體之外消旋混合物） 135590.doc -130- 200927115
實例XXXII
(2/?，6*5)-2,2,2-三氟-1-(10-羥基-6，11，11_三甲基-1，2,5,6-四 氩_4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-基）_乙酮
❹ 將三氟乙酸酐（5.0 mL)添加至於冰浴中冷卻之（2Λ，65&gt; 6，11，11-三曱基-1，2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋-苯并[d]氮峙-ΐ〇_ 醇之氫溴酸鹽（5.0 g)及三乙胺（5.5 mL)於二氯甲烷（50 mL) 中之溶液中。在周圍溫度下攪拌所得溶液隔夜。接著添加 水，再攪拌所得混合物15 min且分離有機相。將有機相以 水及鹽水洗滌，乾燥（NkSCU)且蒸發溶劑。藉由矽膠層析 (乙酸乙酯/環己烷丨：4)純化殘餘物得到呈泡沫樣固體 產物。 產率：3.34g(理論值的64〇/〇) 質谱（ESI+) : m/z=328 [M+H] + 以下化合物係類似於實例XXXII獲得： ⑴（况岣-2,2,2_三氟小（6，u，u_三甲基_12,5 6四氣_ 4H-2,6-曱橋_苯并[d]氮吟_3_基）_乙鲷
135590.doc -131 - 200927115 ❹ 質譜（ESI+) : m/z=312 [M+H] + (2) (2；?，6Λ，115)-2,2,2-三氟 1，2,5,6-四氫 -(8. 羥基 4Η-2,6-甲橋-苯并[d]氮咔3基)6’lK二曱基
質譜（ESI+) : m/z=3 14 [Μ+Η] + (3) (2及，6iUli?)-2,2,2-三氟-1-(8_敍# 羥基·6ΐ1 1，2,5,6-四氫-4Η-2,6-甲橋-苯并[d]氮啼 )- 甲基 乙酿1
質譜（ESI+) : m/z=314 [M+H] + 甲基- (4) (27^,65)-2,2,2-三氟-1·(9-經基 _6 l j ^ 1，2,5,6-四氫- 4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮畔_3·基）_乙嗣 HO、
G ο
實例XXXIII ο
F (2Λ，65&gt;2,2,2-三氟-1-(10-羥基-6,11,11-三甲基-9-硝基-1，2，S，6·四氩-4Η-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3_基）-乙酮 將硝酸（0.4 mL)緩慢添加至在冰浴中冷卻之（2凡6&lt;5)- 135590.doc •132- 200927115 2’2’2-—氟-1-(10-經基_6，11，11-三甲基4,2,5,6-四氫-411- 2,6_甲橋-笨并[d]氮唓-3-基）-乙酮（2.9 g)於乙酸（5 mL)中之 溶液中。移除冰浴且在周圍溫度下攪拌溶液隔夜。將溶液 傾入冰冷水中且以乙酸乙酯萃取所得混合物。將經合併之 萃取物以鹽水洗滌且乾燥（Na2S04)。在減壓下移除溶劑 後’藉由石夕膠層析（乙酸乙酯/環己烷，1:9-&gt; 1:3)純化殘餘 物。 產率：1.3 g(理論值的39%) © 質譜（ESI ) : m/z=：3 71 [M-H]· 以下化合物係類似於實例χχΧΙΙΙ獲得： (1) 2,2,2-三氟-1 - [(2/?，6Λ，1 l&lt;S)-8-經基-6,11-二甲基-9-确 基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮啐-3-基]-乙酮
質譜（ESI+) : m/z=359 [M+H] + (2) 2,2,2·三氟·1-[(2π，6/Μα)-8-羥基-6，11-二甲基_7_硝 基-1，2,5,6 -四氫-4Η-2,6 -甲橋-苯并[d]氮吟-3-基]-乙綱
〇 0 質譜（ESI+) : m/z=359 [M+H] + 該化合物係以與化合物實例ΧΧΧΙΠ( 1)之混合物形式獲^ 135590.doc -133- 200927115 得，該混&amp;物係藉由如上所述層析分離。 基-8 硝 (3) 2’2,2·三氟 羥基-6，11，11-三甲 基·1，2,5,6-四氫·4Η_2 6 ψ橋苯并[d]氮峰_3基卜乙
質譜（ESI+) : m/z=373 [M+H] +
F F ❹ 該化合物係以與化合物實例ΧΧΧΠΙ(4)之混合物形弋 得，該混合物係藉由如上所述層析分離。 /獲 (4) 2,2’2-三氟 羥基 _6，U11_ 三 在·-丨0-石肖 基-1，2,5,6-四氫·4η_2,6_曱橋_苯并[d]氮啐_3_基]_乙鲷
質譜（ESI+) : m/z=373 [M+H] + ❹ 該化合物係以與化合物實例ΧΧΧΠΙ(3)之混合物形式賴 得’該混合物係藉由如上所述層析分離。
實例XXXIV \\ ο
F (2/?，615)-2,2,2-三氟_1_(1〇_甲氧基_6，11，11_三甲基-9硝基 1，2,5,6-四氯_4H-2,6-甲橋-苯并[d】氮唓-3-基）·乙輞 I35590.doc -134- 200927115 將碘甲烧（8〇 μΧ)添加至⑽，氟小（ι〇•經基 MW-三甲基-9_硝基切斗四氫專26•甲橋苯并⑷ 氮4-3-基）-乙酮（(Mo g)與碳酸卸（〇 17 g)於二甲基甲酿胺 (5 mL)中之混合物中。在室溫下授拌混合物隔夜，隨後添 加另：部分碘甲烷(8〇㈣及碳酸鉀(〇16幻。再將混合物 在至就下攪拌6 h。接著添加水及乙酸乙酯，分離有機 相’且以乙酸乙醋萃取水相。將經合併之有機相以鹽水洗 滌且乾燥（Na2S〇4)。蒸發溶劑得到粗產物，該粗產物未經 〇 進一步純化即使用。 產率：0.41 g(理論值的1〇〇0/〇) 質譜（ESI+) : m/z=387 [M+H] + 以下化合物係類似於實例XXXIV獲得： (1) (2ι5,6Λ)-8-甲氧基-6,9，11，11_四甲基-1 ，2,5,6_ 四風-4Η- 2,6_曱橋·苯并[d]氮啐-3-甲酸第三丁酯
該化合物可藉由以對掌相HPLC解析外消旋混合物或藉 由使用對映異構純（2&lt;S，6i〇-8-羥基-6,9，11，11-四曱基- 1,2’5,6-四氫_4H_2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3_曱酸第三丁酯獲 得。 (2) (2i?，6lS&lt;)-8-甲氧基-6,9,11,11-四甲基-1,2,5,6·四氫·4Η· 2,6-曱橋-苯并[d]氮啐_3_甲酸第三丁酯 135590.doc -135· 200927115
該化合物可藉由以對掌相11孔(：解析外消旋混合物或藉 由使用對映異構純（2i?，6jS)_8_羥基6,9，^，^四甲基、 1，2,5,6·四氫-4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮啐_3•甲酸第三丁酯獲 得。 (3) (25^6/^)-9-甲氧基 _6,8，11，11_四甲基 _i，2,5,6-四氫 _4只_ ❹ 2,6-甲橋-苯并[d]氮咔_3_曱酸第三丁酯
該化合物可藉由以對掌相Hplc解析外消旋混合物或藉 由使用對映異構純（25,6/^)-9-經基-6,8,11，1卜四甲基_ 1’2,5’6-四氫-411-2,6-甲橋-苯并[(1]氮4-3_甲酸第三丁酯獲 得。 ❹ (4) (2/?’6&lt;S)-9-甲氧基 _6,8，11，11-四曱基-1，2,5,6-四氫 _4H_ 2,6-曱橋-苯并[d]氮咔_3_曱酸第三丁酯
該化合物可藉由以對掌相HPLC解析外消旋混合物或藉 由使用對映異構純（2R，6S)-9-羥基-6,8，11，11-四甲基_ 1，2,5,6-四氫-41^2,6_曱橋-苯并[(1；|氮啐_3-甲酸第三丁酯獲 得。 135590.doc 136- 200927115 (5) 8’9-二甲氧基_6，n，u_三甲基_1 2 5 6四氫ΜΗ]/·甲 橋·苯并[d]氮咔-3-曱酸第三丁酯
採用兩倍於以上程序所述量之碘甲烷及碳酸鉀由8,9_二 羥基-6，U，11-三甲基-1，2,5,6·四氫-4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮 吟_3_甲酸第三丁酯製備該化合物。 ® (6) 9_經基_8•甲氧基_61111三甲基_12,56四氮 2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-曱酸第三丁酯
該化合物係由M-二羥基_6，llu_三曱基_1 2 5 6四氫· 4H 2,6-甲橋·苯并⑷氮碎_3_甲酸第三丁 g旨以與㈣基_9_甲 氧基三甲基四氫.ή橋-苯并⑷氮 啐3_甲酸第三丁酯及8,9_二甲氧基·6，u，u•三曱基· f’5,6·四氫·4Η·2,6·甲橋苯并[dm 4 _3·甲酸第三丁醋之 犯合物形式獲得，該混合物可藉由逆相HpLC分離。 ⑺8_羥基-9_甲氧基_6，llu三甲基_12,56_四氫々Η· 2,6_甲橋-苯并[d]氮啐_3_甲酸第三丁酯
135590.doc -137- 200927115 該化合物係由8,9-二羥基-6，11,11_三甲基-1，2,5,6-四氣_ 4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮啐-3-曱酸第三丁酯以與9-羥基_8_甲 氧基-6，11，11-三甲基·1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮 啐-3-甲酸第三丁酯及8,9-二甲氧基-6,11,11-三曱基_ 1，2,5,6·四氮-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮吟-3-曱酸第三丁醋之 混合物形式獲得，該混合物可藉由逆相HPLC分離。 (8) 9-曱氧基-6，11，11-三甲基-l，2,3,4,5,6-六氫-2,6_曱橋-本并[d]氮吟
❹ (9) (25^6/0-9-曱氧基-6，11，11·三曱基 _12,3,4,5 6 六氫 2，6-甲橋-苯并[d]氮吟
Q 該化合物可由外消旋混合物藉由對掌相HpLC獲得。 (10) 2,2,2-三氣-1-[(2/?，67Μΐ5·)-8_ 甲氧基 _611_二甲基 硝基-1，2,5,6-四氫_4Η_2,6-曱橋-笨并[d]氮咔_3_基酮 ov/
F 質譜（ESI+) : m/z=373 [M+H] + (11) 2,2’2-三氣-i_[(2兄 6/?，115&gt;8-甲氧基 _6 u_二甲基 _7 135590.doc •138· 200927115 硝基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-笨并[d]氮啐_3_旯 土 乙辑
質譜（ESI+) : m/z=373 [M+H] + 實例XXXV
〇 l-[(2/?，6S)-l〇-节基胺基-6,11,11-三甲基_9_确基4 ’乂，四 氣_4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮啐-3-基】_2,2,2·三氟_己詞 將 2,2,2-三氟-l-[(2e，6&lt;S)-10-甲氧基 _6，11，ΐι·三甲 | τ % -9-石肖 基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮畔_3_基]•乙綱（ g)與苄胺（0.7 mL)組合且在70°C下攪拌所得混合物隔夜41 冷卻至室温後’藉由逆相HPLC(MeCN/H2〇/TFA)純化混合 物得到呈油狀之產物。 產率：0.19 g(理論值的38%) 質譜（ESI+) : m/z=462 [M+H] + 以下化合物係類似於實例XXXV獲得： (1) 1-[(2/?，6/?，115)-8-苄基胺基 _6，ιι_ 二甲基 _9_ 硝基-1，2,5,6-四氫-4^1-2,6_甲橋_苯并[(1]氮啐_3_基]_2,2,2-三氟- 乙綱 135590.doc -139- 200927115
在1 70°C下攪拌反應混合物5 h。 實例XXXVI
(5 及，95)-4,5,6,7,8,9-六氩_9，12，12-三甲基-5,9-甲橋-111-咪 唑并[5,4_〗】[3】苯并氮4 在50°c下在氫氣氛中攪拌阮尼Ni(〇.i g)、1_[(2/?，6*S)-10-苄基胺基_6，11，11-三甲基_9·硝基-12,5,6-四氫-4Η-2,6·曱 橋-苯并[d]氮唓-3-基]-2,2,2-三氟-乙酮（0.19 g)及甲酸（10 mL)之混合物隔夜。接著藉由過濾分離催化劑且濃縮濾 液。將其餘物質溶解於曱醇（1〇 mL)中且在50。(：下以4 Μ 〇 Na0H溶液（2 mL)處理隔夜。冷卻至室溫後，以2 Μ鹽酸中 和溶液且移除溶劑。藉由逆相HPLC(MeCN/H20)純化殘餘 物。 產率：35 mg(理論值的33%) 以下化合物係類似於實例XXXVI獲得： (1) (6/U0i?，125&gt;5,6,7,8,9，10-六氫-10,12-二甲基-6，10-甲橋-1Η-咪唑并[5,4_i][3]苯并氮啐 135590.doc • 140· 200927115
NH
質譜（ESI+) : m/z=242 [M+H] + 實例XXXVII
(2及，65)-6，11，11-三甲基-3-(2,2,2-三氟_乙醮基）-1，2,3,4,5,6-〇 六氩-2,6-甲橋-苯并【dj氮啐-8-磺醢氣及（2Λ，65&gt;6，11，11β三 曱基-3-(2,2,2_三氟-乙斑基）-1，2,3,4,5,6-六氮-2,6-甲棟_笨 并【d】氣崎-9-項雄氣 在室溫下將氣磺酸（1.5 mL)緩慢添加至2,2,2-三氣 [(2/?，6&lt;S)-6，ll，ll-三甲基-1，2,5,6-四氫-4Η-2,6-甲橋-笨并[d] 氮啐-3-基]-乙酮（0·90 g)於二氣甲烷（10 mL)中之溶液中。 接著，在周圍溫度下攪拌溶液隔夜。將溶液傾入冰冷水中 且以乙酸乙酯萃取所得混合物。將經合併之有機萃取物以 鹽水洗務且乾燥（MgS〇4)。在減壓下移除溶劑得到混合物 形式之粗標題化合物’該粗標題化合物未經進一步純化即
產率：1.18 g 實例 XXXVIII 135590.doc
200927115 (2/^65)-6,11,11三甲基-1，2,3,4,5,6·六氩-2,6-甲橋-苯并[d】 氣唓-8-磺酸二甲醢胺及（2圮645)_61111_三甲基_ 1’2,3’4,5,6-六氩_2,6_甲橋-苯并[d]氣+ -9-續酸二甲殖胺 將二甲胺（3.3 mL ’ 2 Μ於THF中）添加至溶解於乙醇（5 mL)中且於冰浴中冷卻之丨_三曱基_3_(22,2_ 二氟-乙醯基）-1，2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋-苯并[(1]氮畤-8_磺 醯氣與（2/?，65)_6，11，11-三甲基_3-(2,2,2_三氟_乙醯基）_ 工，2,3,4,5,6-六氫-2,6_甲橋-苯并[d]氮咔-9-磺酿氣（〇.9〇 g， 〇 來自實例XXXVII之粗產物）之混合物中。移除冷卻浴且在 至溫下授拌溶液2 h。接著添加4 M NaOH溶液（2.2 mL)以 裂解二氟乙醯基。在室溫下擾拌1 h後’以水稀釋溶液且 以乙酸乙酯萃取所得混合物。將經合併之萃取物以鹽水洗 務且乾燥（MgS〇4)。將溶劑移除且以逆相hplC (MeCN/HzO/NH3)純化殘餘物得到經分離之兩種標題化合 物。 (2/?，6&lt;5)-6，11，11-三甲基-1，2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋_苯并[(1] W 氮4-8-磺酸二甲醯胺： 產率：50〇11^(理論值的710/〇) 質譜（ESI+) : m/z=323 [M+H] + (2及，6S&gt;6，11，11-三甲基-1，2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋·苯并[d] 氮啐-9-磺酸二甲醯胺： 產率：50 mg(理論值的7%) 質譜（ESI+) ·· m/z=323 [M+H] + 以下化合物係類似於實例XXXVIII獲得： 135590.doc -142· 200927115 (1) (2Λ，6*5)-6，11，11-三甲基-1，2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋-苯 并[d]氮啐-8-磺酸甲醯胺
Ο 質譜（ESI+) : m/z=309 [M+H] + 將甲胺用作偶合搭配物。 (2) (2/?，6S)-6，ll，ll-三甲基-1，2,3,4,5,6-六氫-2,6-曱橋-苯 〇 并[d]氮啐-8·磺醯胺 '
質譜（ESI+) : m/z=295 [M+H] + 將氨用作偶合搭配物。
實例XXXIX
1-【（2及，65&gt;8-乙醯基-6,11,11-三甲基_12S6四氩4H 2 6 甲橋-苯并[d】氮4-3-基】_2,2,2-三氟乙酮及1_【(2及，65)_9乙 醯基-6，11，11-三甲基-1，2,5,6-四氩-411-2,6-甲橋-苯并丨(1】氮 碎-3-基卜2,2,2-三氟·乙明 將乙醯氯（0.25 mL)添加至於冰浴中冷卻之AlChCl.3 g) 於二氯甲烷（5 mL)中之懸浮液中。攪拌混合物5 min後，逐 135590.doc •143· 200927115 滴添加溶解於二氣甲烷（5 mL)中之（2/^65)-2,2,2-三氣小 (6，11，11-三曱基四氫_4H_2,6_甲橋_苯并[d]氮呻％ 基）-乙綱（1.0 g)。將混合物在周圍溫度下攪拌隔夜且接著 傾入冰冷半濃縮鹽酸（20 mL)中。以二氣曱烷萃取所得混 合物且將經合併之有機萃取物以水、NaHC〇3水溶液及鹽 水洗滌且乾燥（MgS〇4)。移除溶劑且以矽膠層析（環己烷/ 乙酸乙酯3:1 —1:1)純化殘餘物得到約3:1混合物形式之兩種 區域異構標題化合物。 〇 產率：0.83 g(理論值的73%) 質譜（ESI+) : m/z=354 [M+H] +
實例XL
1-[(2/?，65&gt;6，11，11-三甲基_1，2,3,4,5,6-六氩-2,6-甲橋_苯并 [d]氮啐-8-基】-乙酮及 1-[(2J?，65)-6，11，11-三 f 基 _ 1，2,3,4,5,6-六氣-2,6-甲橋-苯并丨6】氣碎-9-基】-乙明 將4 M NaOH 溶液（2.5 mL)添加至 l-[(2i?，6S)-8-乙醯基· 6，11，11-三曱基-1，2,5,6·四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮畔·3_ 基]-2,2,2-三氟-乙酮與1-[(2及，615)-9-乙醯基-6，11，11-三曱 基-1，2,5,6 -四氫-4Η-2,6-曱橋-苯并[d]氮吟-3-基]-2,2,2-三 氟-乙酮（0.83 g)於曱醇（10 mL)中之約3:1混合物中。在室 溫下攪拌所得溶液隔夜。接著將溶液以1 IV[鹽酸中和且j農 縮。以逆相HPLC(乙腈/水/NH3)純化殘餘物得到經分離之 135590.doc • 144- 200927115 兩種標題化合物。 產率：0.35 g 1-[(2/?，65)-6,11,11-三甲基-1，2,3,4,5,6-六氫-2,6-曱橋-苯并[引氮4-8-基]-乙酮及0.0781-[(2免6幻-6，11，11-三甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋-苯并[(1]氮4-9-基]-乙酮（組合為理論值的7 1%) 質譜（ESI+) : m/z=258 [M+H] + 以下化合物係類似於實例XL獲得： (1)(2/?，6及，115&gt;8-羥基-6，11-二甲基-1，2,3,4,5,6-六氫-© 2,6-甲橋-苯并[d]氮_-9-曱腈
質譜（ESI+) : m/z=243 [M+H] + (2) (2i?，6*S)-8-曱烷磺醯基-6，11,11-三甲基-1,2,3,4,5,6-六 氫-2,6-甲橋-苯并[d]氮啐
質譜（ESI+) : m/z=294 [M+H] + (3) (2/?，65&gt;10-甲烷磺醯基-6，11，11-三甲基-1，2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋-苯并[d]氮_
135590.doc -145- 200927115 質譜（ESI+) : m/z=294 [M+H] + (4) (6π，101S^)-5,6,7,8,9，10-六氫-2，10，12，12-四甲基-6，10-甲橋-lH-咪唑并[5,4-i][3]苯并氮4
(5) (6/?，105&gt;5,6,7,8,9，10-六氫-10,12,12-三甲基-6,10-甲 橋-1H-咪唑并[5,4-i][3]苯并氮4
(6)(2/?，6/?，11幻-6,11_二甲基-7-硝基-1，2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋-苯并[d]氮_-8-醇
質譜（ESI+) : m/z=227 [M+H] + (7) (6/?，105&gt;5,6,7,8,9，10-六氫-10，12，12-三甲基-6，10-甲 橋-1H-三唑并[5,4-i][3]苯并氮4
質譜（ESI+) : m/z=257 [M+H] + (8) (67?，105&gt;5,6,7,8,9，10-六氫-10，12，12-三甲基-2-吡嗪-2-基-6，10-甲橋-111-咪唑并[5,4-1][3]苯并氮畤 135590.doc -146- 200927115
質譜（ESI+) : m/z=334 [M+H] + (9) (6^105)-2-(1-乙醯基-哌啶-4-基）-5,6,7,8,9,10-六氫-10，12，12-三曱基-6，10-甲橋-111-咪唑并[5,4-丨][3]苯并氮4
❹ (10) (6i?，10&lt;S)-2-環丙基-5,6,7,8,9，10-六氫_1〇，12，12-三甲 基-6，10-曱橋-111-咪唑并[5,4-丨][3]苯并氮咔
(12) (6i?，105)-2 -第三丁基 _5,6,7,8,9,10-六氫-1〇, 12,12 -三 甲基-6，10-甲橋-1H-咪唑并[5,4-i][3]苯并氮啐
(13) (6/?，10&lt;5)-5,6,7,8,9，10，六氫_10，12，12-三曱基_2_〇比 咬-3 -基-6，10-曱橋-11*1-'1米1坐并[5,4-1][3]苯并氮吟
135590.doc -147- 1 (6/?，1〇15)-5,6,7,8,9，10-六氫-10，12，12-三甲基-2-(1-甲 基-6-侧氧基-1,6-二氫-&quot;比咬-3-基）-6,1 〇-甲橋-1H-咪嗤并 [5,4-i][3]苯并氮 4 200927115
(14) (6i?，10*S)-5,6,7,8,9，10-六氫-i〇，i2，i2-三甲基-2-IXS) 四氫咬喃-2-基]-6,10-甲橋-1H-°米唾并[5，4_丨][3]苯并氣碎
質譜（ESI+) : m/z=326 [M+H] + ❹ （15) (6免10&lt;5)-5,6,7,8,9，10-六氫-i〇，i2，12-三甲基-2-健 嗪-4-基-6，10-甲橋-1H-咪唑并[5,4-i][3]苯并氮碎
(16) (6/?，105&gt;5,6,7,8,9，10-六氫-i〇，i2，12-三曱基-2-(5-甲 基比嗪-2-基）-6,10-曱橋-1H-咪唑并[5,4-i][3]苯并氮咔
質譜（ESI+) : m/z=348 [M+H] + (17) (6/?，105&gt;5,6,7,8,9，10-六氫-1〇，12，12-三曱基-2-[(及）-四氫呋喃-2-基]-6，10-甲橋-1H-咪唑并[5,4-i][3]苯并氮4
質譜（ESI+) : m/z=326 [M+H]+ (18) (7/?，11/?，125&gt;6,7,8,9，10，11-六氫·2，11，12-三甲基 135590.doc •148· 200927115 6，10-曱橋-噁唑并[4,5-h][3]苯并氮4
質譜（ESI+) : m/z=257 [M+H] + (19) (6及，10$)-5,6,7,8,9，10-六氫-2，1〇，12，12-四甲基_6 1〇 甲橋-噁唑并[4,5-i][3]苯并氮啐
(20) (6/U〇5&gt;2-環丙基-5,6,7,8,9，1〇-六氩_10，1212_三甲 基-6，10-甲橋-噁唑并[4,5-以3]苯并氮吟
(21) (6/?，10/?，125&gt;5,6,7,8,9，10-六氫-2，1〇，12-三甲基 6，10-甲橋-噁唑并[5,44][3]苯并氮啐
質譜（ESI+) : m/z=257 [M+H] + (22) (67?，10/?，125)-2·環丙基-5,6,7,8,9，l〇-六氫 _1〇12 甲基-6,10-甲橋-噁唑并[5,4-i][3]苯并氮4
135590.doc -149· 200927115 (23) (67U0幻-2-第三丁基-mm、六氫_1〇1212 三 甲基-6，10-甲橋-噁唑并[4,5-以3]苯并氮4
(24) (6/?，105&gt;5,6,7,8,9，1〇-六氫_1〇，12，12-三曱基_2-(5-甲 基-0比嗓-2-基）-6,10 -甲橋-噁嗤并[4,5-i][3]苯并氮吟
實例XLI
1_[(21?，6/?，115&gt;9-溴-8-羥基-6,11·二甲基-ΐ，2,5,6·四氫-4H- 2,6-甲橋-苯并丨d]氮啐-3-基】·2,2,2-三氟-乙酮 在80°〇下攪拌2,2,2-三氟-1-[(2/?，6/?，115&gt;8-羥基-6，11-二 Ο 甲基-^卜四氫一^^…-甲橋-苯并⑷氮啐一-基卜乙酮 (3.0 g)及三溴化吡錠（3.3 g)於乙酸（2 mL)中之溶液2 h。冷 卻至室溫後，添加水且以乙酸乙酯萃取所得混合物.將經 合併之有機萃取物以水，NaHC03水溶液及鹽水洗滌。乾 燥（NazSO4)後’移除溶劑且藉由矽膠層析（環己烷/乙酸乙 酯4:1 — 1:1)純化殘餘物。 產率：2.5 g(理論值的67%) 質譜（ESI+) : m/z=392/394 (Br) [M+H] + 135590.doc -150- 200927115 以下化合物係類似於實例XLI獲得： (1) 1-[(2/?，6/2，11_/?)-9-溴-8-經基-6，11-二甲基-1，2,5,6-四 氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3基]-2,2,2-三氟-乙酮
Br、
HO 質譜（ESI+) : m/z=392/394 (Br) [M+H] +
實例XLII
Ο (2/?，6Ι?，1ΐα-8-羥基-6，11-二甲基-3-(2,2,2-三氟-乙醢基）-1，2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋-苯并[d】氣吟-9-甲膾 將 1-[(2及，6及，11*5)-9-溴-8-經基-6，11-二甲基_1，2,5,6-四氫_ 4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮砕-3-基]-2,2,2-三氟-乙酮（〇.50 g)與 氰化銅（0.23 g)於N-甲基-吡咯啶酮（2 mL)中之混合物在 1 80°C下在微波爐中攪拌1 h。冷卻至室溫後，添加水且以 乙酸乙酯萃取所得混合物。將經合併之有機萃取物以鹽水 洗滌且乾燥（Na2S〇4)。移除溶劑後，以發膠層析（環己烧/ 乙酸乙酯2:1 —1:2)純化殘餘物。 產率：0.20 g(理論值的46%) 質譜（ESI+) : m/z=339 [M+H] + 以下化合物係類似於實例XLII獲得： (1) (2/?，6Λ，11/?)-8-羥基-6，11·二甲基-3-(2,2,2-三氟·乙醯 基）-1，2,3,4,5,6-六氫-2,6-曱橋_苯并[(1]氮啐_9_甲腈 135590.doc • 151 . 200927115
質譜（ESI+) : m/z=339 [M+H] + 實例XLIII
(2 及，6i?，llS)-6，ll-二甲基-1，2,3,4,5,6-六氩-2,6_甲橋-苯并 [d]氮啐-9-甲腈 向（2先6/?，115)-三氟-甲烷磺酸9-氰基-6,11-二甲基-3-(2,2,2-三氟-乙醯基）-1，2,3,4,5,6-六氫-2,6-曱橋-苯并[d]氮 碎-8-基酯（0.30 g)與Pd(OAc)2(7 mg)於四氫0夫0南（3 mL)中之 混合物中添加KF(7 6 mg)於水（100 mL)中之溶液，隨後添 加聚甲基氫矽氧烷（1.0 g)。在室溫下攪拌所得混合物隔 夜，隨後添加1 M NaOH(20 mL)。用力攪拌1 h後，分離有 機相且以乙酸乙酯萃取水相。將經合併之有機相以水及鹽 水洗滌且乾燥（MgS04)。移除溶劑且將殘餘物溶解於4 Μ NaOH(l mL)及甲醇（3 mL)中且在室溫下攪拌隔夜。接著， 將溶液以1 Μ鹽酸中和，過濾，濃縮且以逆相HPLC (MeCN/水）純化殘餘物。 產率：0.07 g(理論值的48°/〇) 質譜（ESI+) : m/z=227 [M+H] + 以下化合物係類似於實例XLIII獲得： 135590.doc -152- 200927115 (1) (2i^6Λ，ll/?)-6，ll-二甲基_1，2,3,4,5,6_六氫_2,6，甲橋_ 苯并[d]氮4·9-甲腈
溴-MM1-三甲基-1，2,5,6-四氫，4H-2,6-甲橋_ 苯并丨&lt;1]氮唓-3-基]-2,2,2-三氟-已酮及1_【(2及，645)-10_1溴-6，ιι，ιι-三甲基四氫_4H_26甲橋苯并【d】氚啐3 基1-2,2,2-三氟-乙阑 將八1(：13(147 11^)添加至2,2,2-三氟-1-[(2及,6&lt;5)-6,1111_ = 曱基-1，2,5,6-四氫-411-2,6-甲橋_苯并[(1]氮4-3-基]_乙酮 (275 mg)於1，2_二氣乙烷（1〇 mL)中之溶液中。在周圍溫度 ® 下攪拌所得混合物10 min，隨後添加溴（52 μ!〇。將混合物 加熱至50七。在50°C下攪拌1 h後，將混合物冷卻至周圍溫 度且以二氣甲院（30 mL)及水（10 mL)稀釋。用力授拌所得 混合物5 min且接著添加4 Μ鹽酸（10 將有機相分離 且以4 Μ鹽酸及水洗滌且乾燥（MgS〇4)。在減壓下移除溶劑 得到與另外區域異構漠化離析物之混合物形式之兩種標題 化合物。 產率：328 mg(理論值的95%) 135590.doc -153- 200927115
質譜（ESI+) : m/z=390/392 (Br) [M+H] + 實例XLV
2.2.2- 二氟-1-[(2/?,6*5)-8-甲燒確雄基-6，ιι，ιι_ 三甲基 _ 1，2,5,6-四氩_411-2,6_甲橋-苯并[&lt;1】氮吟-3-基】—乙酮及2,2,2-
三氟-1-[(2Λ，6·5)·10-甲烷磺醢基_6，n，u_三甲基_1 2 5 6四 氣-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氣吟-3-基】-乙晒 將 MeSO2Na(0.79 g)添加至 Cul(1.5 g)與 14(2/^65)-8^-6，11，11-三甲基_1，2,5,6-四氫-411-2,6-甲橋_苯并[(1]氮啐_3- 基]-2,2,2-三氟-乙酮 /i_[(2/?，65&gt;10-溴-6，11，11-三曱基 _ 1，2,5,6-四氫-411-2,6-曱橋-苯并[(1]氮4-3-基]-2,2,2-三氟-乙 酮（3 00 mg ’來自實例XLIV之粗產物）於二甲亞砜（6 mL)中 之混合物中。將所得混合物加熱至12〇°C且在此溫度下攪 拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將混合物傾入濃氨水溶液 (20 mL)及水（80 mL)中。以乙酸乙酯萃取所得混合物且以2 Μ氨溶液及鹽水洗滌經合併之有機萃取物。乾燥（MgS〇4) 後，在減壓下移除溶劑且藉由逆相HPLC(MeCN/水）純化殘 餘物得到經分離之兩種標題化合物。 2.2.2- 二氟1 -l-[(2i?，6jS)-8-甲烧確酿基-6，11，11-三甲基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮4-3-基]-乙酮：產 率：150 mg(理論值的50%) 質譜（ESI+) : m/z=390 [M+H] + 135590.doc •154- 200927115 2,2,2-三氟-1-[(2Λ，65&gt;10-曱烷磺醢基-6JM1·三甲基_ 1，2,5,6-四氫-4Η-2,6-甲橋-苯并[d]氮唓-3-基]-乙鲷：產 率：100 mg(理論值的33%) 質譜（ESI+) : m/z=390 [M+H] +
實例XLVI
2,2,2-三氟11,11-三甲基-8,9-二确基 四氩-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-基】-乙酮 將硝酸（0.16 mL)添加至於冰浴（約〇°C)中冷卻之三氟乙 酸（0.65 mL)於二氣甲烷（4 mL)中之溶液中。攪拌1〇 min 後’添加二氯甲烷（5 mL)中之2,2,2·三氟+[(2及，6外 6，11，11-三甲基_1，2,5,6-四氫-4Η·2,6-甲橋-苯并[d]氮啐_3 基]-乙酮（0.50 g)。將所得溶液於冷卻浴中授拌2 h且接著 在周圍溫度下攪拌隔夜。將溶液傾入冰冷水中且以二氣甲 迷萃取所得混合物。將經合併之有機苯&amp; 匁镡平取物以NaHC03水 溶液洗滌且乾燥（MgSCU)。在減壓下移除 砂降、总劑且藉由矽膠
層析（環己烷/乙酸乙酯1:0 —9:1)純化殘餘物 產率：33 0 mg(理論值的51%) 質譜（ESI+) : m/z=402 [M+H] 實例XLVII 135590.doc -155- 200927115
^[(2/^65)-8,9-二胺基-6，11，11-三甲基-1，2,5,6-四氩，4H_ 2,6_甲橋-苯并[d】氮啐_3_基】_2,2 2_三氟-乙酮 在室溫下在氫氣氛下震盪10%鈀/碳（300 mg)與（2Λ，65)- 2,2,2-三氟-1-(6,11，11_三甲基-8,9-二硝基-1，2,5,6-四氫-4Η- 2,6-甲橋-苯并[d]氮啐-3-基）-乙酮（330 mg)於曱醇（5 mL)中 之混合物2 h。接著，以過濾分離催化劑且在減壓下移除 溶劑得到粗標題化合物，該粗標題化合物未經進一步純化 即使用。 產率：260 mg(理論值的93%) 質譜（ESI+) : m/z=342 [M+H] + 以下化合物係類似於實例XLVII獲得： (1)1-[(2圪67?，11&lt;5)-7-胺基-8-羥基-6，11_二甲基1256 四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮畤-3-基]-2,2,2-三氟_乙酮
質譜（ESI+) : m/z=329 [M+H] + (2) l-[(2/?，65&gt;8-胺基-9-羥基-6，11，11-三甲基]2 5 6 四 氫-4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮啐_3_基]-2,2,2-三氣_乙綱
135590.doc •156- 200927115 質譜（ESI+) : m/z=343 [M+H] + (3) 14(2/^6/^115)-9-胺基-8-羥基-6，11-二甲基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮碎-3-基]-2,2,2-三氟-乙酮
質譜（ESI+) : m/z=329 [M+H] + 實例XLVIII
(7/?，115)-6,7,8,9，10，11-六氫-11，13，13_三甲基-7，11-甲橋-吡 嗪并[2,3“】[3】苯并氮啐 將乙二醛（40%於水中，95 μ!〇添加至溶解於乙醇（3 mL) 中且於冰浴中冷卻之（2/?，65&gt;l-(8,9-二胺基-6，U，ii_三甲 基·1，2,5,6-四氫-4Η-2,6·甲橋-苯并[d]氮啐-3-基）·2,2,2·三 氟-乙酮（260 mg)中。移除冷卻浴且在周圍溫度下攪拌溶液 隔夜。接著濃縮溶液且將殘餘物溶解於甲醇（丨mL)中且以 4 M NaOH水溶液（0.38 mL)處理。在周圍溫度下攪拌隔夜 後’添加鹽水且以乙酸乙酯萃取所得混合物。將經合併之 有機萃取物以鹽水洗滌，乾燥（MgSCU)且在減壓下移除溶 劑传到粗標題化合物，該粗標題化合物未經進一步純化即 使用。 產率：204 mg 質譜（ESI+) : m/z=268 [M+H] + 135590.doc •157· 200927115 以下化合物係類似於實例XLVIII獲得： (1) (7^115)-6,7,8,9,10,11-六氫-2,3，11，13，13-五甲基· 7,11-曱橋-吡嗪并[2,3-i][3]苯并氮4
質譜（ESI+) : m/z=296 [M+H] + 該化合物係藉由根據上述程序使用聯乙醯獲得。 (2) (7i^，115&gt;6,7,8,9，10，ll-六氫-3，ll，13，13-四甲基-7，l卜 甲橋-o比嗪并[2,3-i][3]苯并氮啐及（7/^,ll4S&gt;6,7,8,9，10，n-六 氫-2，11’13，13-四甲基-7,11-甲橋-吡嗪并[2,3_i][3]苯并氮4
質譜（ESI+) : rn/z=296 [M+H] + 該等化合物係藉由使用甲基乙二醛以彼此之混合物形式 獲得。
© 實例IL 2,2,2-三氟-
-二鼠-1-【（6及，1(^)-5,6,7,8,9，1〇-六氫_ 基-M G_甲橋·1Ηκ并丨Μ]】丨y苯并氮作 在130C下授拌溶解於冰乙酸中 6，11，11-三甲篡 9 A m . 二甲基-1，2,5,6-四氫-4Η-2,6-甲橋 _2,1〇，12,12-四甲辛·7·基】-乙_ 之（2/?，65&gt;1_(8,9_二胺基 :，6-甲橋·笨并[d]-氮咔_3 135590.doc •158· 200927115 基）-2,2,2-三氟-乙酮（600 mg)3 h。冷卻至周圍溫度後，在 減壓下濃縮溶液且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。將有機溶 液以κκ〇3水溶液及鹽水洗滌且乾燥（MgS〇4)。在減壓下 移除溶劑得到呈泡沫樣固體狀之粗標題化合物。 產率：642 mg 質譜（ESI+) : m/z=366 [M+H] + 以下化合物係類似於實例IL獲得： (1) 2,2,2-三氟-1-[(6Λ，105&gt;5,6,7,8,9，10-六氫-10，12，12-© 三甲基-6，10-甲橋-1H-咪唑并[5,4-i][3]苯并氮4 -7-基]- 乙酮
使用甲酸替代乙酸來進行反應。 實例L
(6及，1045)-5,6,7,8,9，10-六氩-3,10，12，12-四甲基-6,10-甲橋-咪唑并【4,5-i]丨3】苯并氮啐及（6/?，10&lt;S)_5,6,7,8,9，10-六氩-1，10，12，12·四曱基-6,10-甲橋-咪唑并[5,4-i】丨3]苯并氮啐 將碘曱烷（69 μ!〇添加至2,2,2-三氟-1-[(6及，105&gt; 5,6,7,8,9，10-六氫-10，12，12-三曱基-6,10-甲橋-1Η-咪唑并 [5,4-1][3]苯并氮砕-7-基]-乙酮（300 11^)及《：2(：〇3(118 111§)於 B5590.doc •159· 200927115 ^甲基曱醯胺（2 mL)中之混合物卜在室溫τ授拌所得混 :物隔夜。接著，添加水且以乙酸乙酯萃取混合物。將經 合併之萃取物以鹽水洗滌且乾燥（MgS〇4)。移除溶劑且將 殘餘物溶解於甲醇（3 mL)中且以4 m n水溶液⑺5 _ 處理。將溶液在室溫下㈣隔夜且接著以乙酸乙醋稀釋。 斤彳于洛液以水及鹽水洗務且乾燥（MgS〇4p在減壓下移 除办劑得到呈混合物形式之粗標題化合物。 產率：90 mg(理論值的39%) 以下化合物係類似於實例L獲得： ⑴（6/?，l〇&lt;S)-5,6,7,8,9，l〇-六氫 ^,2,10,12,12-五曱基 _
Mo-曱橋-咪唑并[5 4_i][3]苯并氮咔
質譜（ESI+) : m/z=284 [M+H] + (2) (6/?，1〇5&gt;5,6,7,8,9，1〇-六氫_2,3,1〇，12，12-五曱基_ 〇 6’10-甲橋-咪唑并[4,5-丨][3]苯并氮畤
質言普（ESI+) : m/z=284 [M+H] + 兩種異構化合物（1)及（2)係由同一起始化合物獲得且藉 由逆相HPLC分離。 (3) (6^105)-5,6,7,8,9，1〇-六氫 _11〇，12，12_四曱基_61〇_ 甲橋-三唑并[5,4-i][3]苯并氮啐與（67?，1〇(5)_5,6,7,8,91〇_六 135590.doc -160- 200927115 氫-3，10，12，12-四曱基_6，1〇-甲橋-三唑并[4,5-丨][3]苯并氮4 之混合物
該等化合物係由化合物實例LIX在進行如上所述之反應 後獲得。
實例LI
2-苄基·2_氮雜·雙環[3.3.1】壬-6·醇 將氫化二異丁基鋁（1.5 mol/L於曱苯中，21 mL)添加至 冷卻至-70°C之乙酸2-苄基-3-側氧基-2-氮雜-雙環[3.3. ^壬· 6 基自曰（1.50 g，關於合成參見 c/ze/w. iS&quot;oc_, 7 1999’ 11 57-11 62)於甲苯（30 mL)中之溶液中。移除冷卻 0 浴且在周圍溫度下授拌溶液隔夜。接著’添加另一部分氫 化一異丁基鋁（1.5 mol/L於甲苯中，20 mL)且再在室溫下 授拌/谷液4 h。接著，將溶液傾入冰冷水中且以乙酸乙醋 萃取所得混合物。將水相使用4 Μ鹽酸酸化且再以乙酸乙 酯萃取一次❶將經合併之有機萃取物乾燥（Na2S〇4)且移除 溶劑。藉由矽膠層析（二氣曱烷/甲醇1:〇一^^^純化殘餘 物。 產率：440 mg(理論值的36%) 135590.doc -161 - 200927115 質》普（ESI ) : m/z=232 [m+H] +
實例LII
2_苄基-2-氮雜-雙環【3 3…壬“·酮 將戴斯馬 丁過碘烷（Dess-Martin periodinane)(1.3〇 g)添 加至於冰浴中冷卻之2-节基-2-氮雜-雙環[3.3.1]-壬-6-醇 (0.60 g)於二氯曱院（丨5 mL)中之溶液中。移除冷卻浴且在 周圍溫度下攪拌溶液1 h。接著’將溶液以二氣甲烷稀釋 且以Na2S2〇3水溶液與NaHC03水溶液之混合物洗滌。乾燥 溶液（NazSO4)且移除溶劑。藉由矽膠層析（二氣曱烷/曱醇 1:0 —2:1)純化殘餘物。 產率：25 0 mg(理論值的42%) 質譜（ESI+) : m/z=230 [M+H]+
實例LIII
❹ 3 -节基_2,3,4,5,6,7-六氮-2,6-甲橋-111-氣吟并[5,4-1)】&quot;5丨味 將2-午基-2-氣雜-雙環[3.3.1]壬-6 -網於乙酸（〇·24 g)中之 溶液添加至在回流溫度下加熱之PhNHNH2*HCl(173 mg)於 乙酸（4 mL)中之溶液中。在此溫度下攪拌2 h後，將溶液冷 卻至室溫且添加K2C〇3水溶液。以乙酸乙酯萃取所得混合 物，將經合併之有機萃取物乾燥（Na2S〇4)且移除溶劑。藉 135590.doc -162· 200927115 由逆相HPLC(MeCN/水）純化殘餘物。 產率：160 mg(理論值的49%)
實例LIV
2-苄基-1，4,6-三甲基-1,2-二氩-吡啶
將PhCH2MgCl(l Μ於Et20中，180 mL)逐滴添加至在冰 浴中冷卻之碘化1，2,4-三甲基-吡錠（24.3 g)於Et2O(90 mL) 中之溶液中。在冰浴中攪拌2 h後，將溶液傾入72% HC104 水溶液（40 mL)與碎冰（約900 mL)之混合物中。攪拌所得混 合物1 h且藉由過濾分離所形成之沈澱。將沈澱以曱醇洗 滌且乾燥以提供標題化合物之HC104鹽。 產率：22.6g(理論值的74%) 質譜（ESI+) : m/z=214 [M+H] +
實例LV
6-苄基-1，2,4-三甲基-1，2,3,6-四氩-吡啶及2-苄基·1，4,6·三 甲基-1，2，3，6 -四氮· 咬 將NaBH4(3.8 g)逐份添加至2-苄基-1，4,6-三甲基-1，2-二 氫-吡啶（22·6 g)於 MeOH(65 mL)及 NaOH(l Μ 於水中，200 mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫下擾拌20 min且接 135590.doc -163- 200927115 著在60°C下攪拌30 min。冷卻至周圍溫度後，將混合物以 水（150 mL)稀釋且以Et2〇(3xl50 mL)萃取。乾燥（Na2S〇4) 經合併之有機萃取物且移除溶劑得到兩種標題化合物之混 合物，該混合物未經進一步純化即用於下一反應步驟中。 產率：11.7 g(理論值的76%) 質譜（ESI+) : m/z=216 [M+H] +
實例LVI
〇 3.4.6- 三甲基-1，2,3,4,5,6-六氩-2,6-甲橋-苯并[(1]氮4 將6-苄基-1，2,4-三曱基-1,2,3,6-四氫-吼啶與2-苄基- 1.4.6- 三曱基- l，2,3,6-四氫吡啶之混合物（來自實例lv， 11.7 g)與水（30 mL)中之48% HBr及乙酸（20 mL)中之33% HBr組合。將混合物加熱至回流温度且在此溫度下授拌4 d。冷卻至周圍溫度後，小心添加氨水（32%，45 mL)且以 ❹ Et2〇(3x50 mL)萃取所得混合物。將經合併之有機萃取物 以2 Μ鹽酸（3x50 mL)萃取，使用32%氨水（20 mL)鹼化經合 併之水性萃取物，且以Et2O(3x50 mL)萃取鹼性水相。乾 燥（MgS〇4)經合併之有機萃取物，移除溶劑且以矽膠層析 (EtOAc/MeOH/NH3 95:5.0.5 —75:25:2.5)純化殘餘物。將此 後獲得之標題化合物溶解於/PrOH中且以/PrOH中之HC1處 理以自/PrOH溶液中沈澱標題化合物之HC1鹽。 產率：1.7 g(理論值的15%) 135590.doc -164- 200927115
質譜（ESI+) : m/z=216 [M+H] + 實例LVII
4,6-二甲基-1，2,5,6-四氩-4H-2,6-甲棟-苯并【d】氮碎_3_甲腈 (一種非對映異構髏，以上所繪製結構中所給出之取代基 之相對構型係以NMR實狳確證） 將溶解於CH2C12(40 mL)中之3,4,6-三甲基-i，2,3,4,5,6-六 氫-2,6-甲橋-苯并[d]氮啐（來自實例LVI，1.7 g)添加至在冰 浴中冷卻之BrCN( 1 · 17 g)於CH2Cl2( 10 mL)中之溶液中。移 除冷卻浴且將混合物在周圍溫度下攪拌1 h且在45°C下擾拌 2 h。冷卻至周圍溫度後’將溶液以水、2 Μ鹽酸及1 〇 % K^CO；}水溶液洗滌。乾燥（MgS〇4)溶液，移除溶劑，且以 少量丙酮濕磨殘餘物得到標題化合物。 產率：0.98 g(理論值的54%) 質譜（ESI+) : m/z=227 [M+H] + 以下化合物係類似於實例LVII獲得： (1) 5,6-二曱基-l，2,5,6-四氫·4Η-2,6-曱橋-笨并[d]氮吟_ 3-曱腈（所示非對映異構體之外消旋混合物）
質譜（ESI+) : m/z=227 [M+H]+ 起始化合物3,5,6-三甲基·ι，2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋-笨并 135590.doc •165- 200927115
[(1]氮啐可如1/.^^义（：/^所.1971，14,5 65-68所述獲得。 實例LVIII
3,4,6-三甲基-l，2,3,4,5,6-六氩-2,6-甲橋-苯并丨d]氮4 (所示 非對映異構體之外消旋混合物） 將4,6-二甲基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮4 -3-^ 甲腈（一種非對映異構體，925 mg)、水（30 mL)與4 Μ鹽酸 (30 mL)之混合物在回流溫度下攪拌9 h。冷卻至周圍溫度 後’使用濃氨水溶液鹼化溶液且以EtOAc(2x50 mL)萃取所 得混合物》將經合併之有機萃取物以鹽水洗滌且乾燥 (MgS〇4)。在減壓下移除溶劑以提供標題化合物。 產率：439 mg(理論值的53%) 質譜（ESI+) : m/z=202 [M+H] + 以下化合物係類似於實例LVIII獲得： Q (1)5,6_二甲基-1，2,3,4,5,6-六氫-2,6_甲橋_笨并[(1]氮啐 (所示非對映異構體之外消旋混合物） 質譜（ESI+) : m/z=202 [M+H] +
實例LIX 135590.doc -166 - 200927115
2,2,2-三氟-l-[(6及，105)-5,6,7,8,9，10-六氫-10，12，12-三甲基· 6，10-甲橋-1H-三唑并[5,4-i】[3】苯并氮4-7-基】-乙鲷 將NaN〇2(330 mg)於水（2 mL)中之溶液緩慢添加至裝有 攪拌棒、1-[(2Λ，65&gt;8,9-二胺基-6，11，11·三曱基-i，2,56一四 氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-基]_2,2,2-三氟-乙綱（65〇 mg)及乙酸（15 mL)且於冰浴中冷卻之燒瓶中。將所得混合 Ο 物在冷卻浴甲攪拌2 h且在周圍溫度下攪拌1 h。接著，將 溶液傾入冰泠水中且將所形成之沈澱藉由過濾分離且乾燥 得到標題化合物，該標題化合物未經進一步純化即使用。 產率·· 610 mg(理論值的91 %) 質譜（ESI+) : m/z=353 [M+H] +
實例LX
(2^,6Λ,. 戊烷-2-基）-1,2,5,6 第三丁曄 •二甲基-8-(4,4，S，5-四甲基·[Μ，2】二氧硼 6-四氩-4Η-2,6-曱橋-苯并[d]氮啐·3甲酸 將装有攪拌棒、 醯基氧基-1，2,5,6-， 二丁酯（9.90 g)、i 、㈤，6/?，11幻-6，11-二甲基三氟甲烷磺 .四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮啐·3•甲酸第 雙（頻哪醇根基）二硼（6.15 g)、l5l，_雙（二 135590.doc -167- 200927115 苯基膦基）二茂鐵（0.73 g)及H(5G社)之燒瓶以星沖洗 15 min。接著，添加匕广雙（二苯基膦基）·二茂鐵-二氣化鈀 二氯曱烷錯合物（1.08 g)且將混合物加熱至8(rc。在8〇&lt;&gt;c下 擾拌2 d且冷卻至周圍溫度後，將混合物以也u〇Me(i5〇 mL)稀釋且以水（3xl00 mL)及鹽水（1χ1〇〇 mL)洗滌。乾燥 (MgSCU)有機相且在減壓下移除溶劑。藉由矽膠層析（環己 烷/乙酸乙酯9:1—2:3)純化殘餘物得到呈無色油狀之標題化 合物。 © 產率：6.90 g(理論值的73%) 質譜（ESI+) : m/z=428 [M+H] +
實例LXI
Ο (2及，6/?，115)-6，11-二甲基·8_ 硼-1，2,5,6-四氩·4Η-2,6-甲橋· 苯并[d】氮啐-3-甲酸第三丁酯 在室溫下攪拌（2/?，6圪11幻-6，11-二甲基-8-(4,4,5,5-四曱 基-[1，3,2]二氧硼戊烷_2-基）-1，2,5,6-四氫-411-2,6-甲橋-苯 并[d]氮 4-3-甲酸第三丁酯（2.50 g)及 NaI04(5.00 g)於 1 Μ NH4OAc水溶液（34 mL)及丙酮（60 mL)中之溶液隔夜。接 著’濃縮溶液’將水添加至殘餘物中且以乙酸乙酯萃取所 得混合物。將經合併之有機萃取物以水及鹽水洗滌且乾燥 (NazSO4)。在減壓下移除溶劑得到呈無色泡沫樣固體狀之 標題化合物。 135590.doc -168 - 200927115 產率：1.83 g(理論值的91%)
質譜（ESI·) ·· m/z=390 [M+HCOO]· 實例LXII
(2/?，6/?，ll»S)-6，ll-二甲基-8-(2-甲基-喊咬-4-基）-i，2,3 4 5 6 在 六氩-2,6-甲橋-苯并丨d】氣吟 ❹ 在氬氣氛下將Pd(OAc)2(3.3 mg)添加至（2/?，6/?，115)-6，11_ 二甲基-8-硼-1，2,5,6-四氫-411-2,6-曱橋-苯并[(1]氮畤_3_曱 酉夂第二丁 S曰（0.30 g)、4·氣-2-甲基-嘴 °定（93 mg)、K3PO4 (0.31 g)及2-二環己基膦基_2，，6，-二甲氧基聯苯（11 5 mg)於正丁醇（2 mL)中之混合物中。將所得混合物加熱至 100°C且在此溫度下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，添加乙酸 乙酯’過濾所得混合物且在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶 Q 解於 CH2C12(3 mL)中且以 F3CCO2H(0.5 mL)處理 1 h。接 著’濃縮溶液且以逆相HPLC(MeCN/H20/NH3)純化殘餘物 以提供標題化合物。 產率：0.10 g(理論值的48%) 質譜（ESI+) : m/z=294 [M+H] + 以下化合物係類似於實例LXII獲得： (1) (2/2,6圪11幻-6，11-二甲基-8-嘧啶-4-基-1，2,3,4,5,6-六 氫-2,6-曱橋-苯并[d]氮畤 135590.doc -169- 200927115
質譜（ESI+) : m/z=280 [M+H] + 實例LXIII
(2/?，6i?，llS)-6，ll-二甲基-8-(6-甲基-噠嗪-3-基）-l，2,3,4,5,6- Ο 六氫-2,6-甲橋-苯并[d]氮4 將2 M Na2C03 水溶液（1.13 mL)添加至（2i?，6i?，ll*S)-6，ll-二甲基-8-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼戊烷-2-基）-1，2,5,6-四氫-411-2,6-甲橋-苯并[引氮4-3-甲酸第三丁酯 (483 mg)與3-氯-6-甲基-噠嗪（218 mg)於二曱基曱醯胺（2 mL)中之混合物中。以氬沖洗所得混合物且接著添加1，1 ·-雙（二苯基膦基）二茂鐵-二氣化鈀二氯曱烷錯合物（73 q mg)。將混合物加熱至1 00°C且在此溫度下攪拌隔夜。冷卻 至室溫後，添加水且以乙酸乙酯萃取所得混合物。將經合 併之有機萃取物以水及鹽水洗滌且乾燥（MgS04)。在減壓 下移除溶劑且將殘餘物溶解於CH2C12(3 mL)中且以 F3CCO2H(0.5 mL)處理1 h。接著，濃縮溶液且以逆相 HPLC(MeCN/H20/NH3)純化殘餘物以提供標題化合物。 產率：225 mg(理論值的68%) 質譜（ESI+) : m/z=294 [M+H] + 135590.doc -170- 200927115 以下化合物係類似於實例LXIII獲得： (1) (2&lt;6/?，115&gt;6，11-二甲基-8-(1-曱基-2-側氧基_12 氫-吡啶-4-基）-1，2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋·笨并[(1]氮峰
質譜（ESI+) : m/z=309 [M+H] + 將三氟-甲烷磺酸1-甲基-2-側氧基二氫_吡啶_4_基酯 或4-溴-1-曱基比咬-2-_)用作偶合搭配物。 (2) 5-[(2i?，6iUl&lt;S)-6，ll-二甲基 _12,3,4,5 6 六氫-2 6 曱 橋-苯并[d]氮啐-8-基]-1-甲基-1H-吡啶-2-嗣
(3) 6_[(2圮6圪11幻-6，11-二甲基 _12,3,4,5 6_ 六氫-2 6_甲 〇 橋·•苯并[d]氮畔-8-基]-2-甲基_2H_健嗪_3酮
將6-氣-2-甲基_2H_噠嗪蜩用作偶合搭配物。 (4) (2/?，6Λ，1ΐα-6，11-二甲基·8_(2 甲基 _ 嘧啶 _5·基）- 135590.doc -171 . 200927115 1，2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋-苯并[d]氮 4
質譜（ESI+) : m/z=294 [M+H] +
將5-溴-2-甲基-嘧啶用作偶合搭配物。 實例LXIV
2,2,2-三氟-1_[(6及，105)-5,6,7,8,9，10-六氩-10，12，12-三甲基-2-吡嗪-2-基-6，10-甲橋-1Η-咪唑并[5,4-i][3]苯并氮啐-7-基]_乙酮 在室溫下攪拌吡嗪-2-曱酸（152 mg)、四氟硼酸2-(1Η-苯 并三峻-1-基）-1，1，3,3-四甲基錁（397 mg)及三乙胺（0.5 mL) 於二曱基甲醯胺（5 mL)中之溶液30 min，隨後添加ΙΟ [(2Λ，65)_8,9-二胺基-6,11,11-三甲基 _ι，2,5,6-四氫-4Η-2,6-甲橋-本并[d]氮咬-3-基]-2,2,2-三氟-乙晒（300 mg)。在室溫 下攪拌溶液隔夜。接著，將溶液以Et0Ac稀釋且以水及2 M KAO3水溶液洗滌且乾燥（MgSCU)。在減壓下移除溶劑 且將殘餘物溶解於乙酸（5 mL)中。將所得溶液在肋它下加 熱隔夜。接著，在減壓下移除溶劑且以曱苯蒸發殘餘物兩 次得到粗標題化合物，該粗標題化合物未經進一步純化即 使用。 135590.doc -172- 200927115 產率：380 mg(定量） 質譜（ESI+) : m/z=430 [M+H] + 以下化合物係類似於實例LXIV獲得： (1) 1-[(6/?，10幻-2-(1-乙醯基-哌啶-4·基）-5,6,7,8,9，1〇_ 六 風-10，12，12-三甲基-6，10-甲橋-1H-味唾并[5,4-i][3]苯并氣 吟-7 -基]-2,2,2-三氣-乙嗣
質譜（ESI+) : m/z=477 [M+H] + (2) 1-[(6/Μ(^)-2-環丙基-5,6,7,8,9，10-六氫 _10，1212_ 三 曱基-6，10-曱橋-1H-咪唑并[5,4-i][3]苯并氮4-7_基]_2,2,2_ 三氟-乙酮
❿ （3) 2,2,2-三氟-14(6/^105^-5,6,7,8,9,10-六氫 _ι〇，ΐ2，ΐ2· 三甲基-2-(1-甲基-6 -側氧基-1，6 -二氫-π比咬-3·基）_6，ι〇_甲 橋-1Η-咪唑并[5,4-i][3]苯并氮碲-7-基]-乙酮
(4) 1 -[(6Λ，105^-2-第三丁基-5,6,7,8,9，l〇 -六氫 _ι〇，ΐ2，ΐ2 三曱基_6，10-甲橋-1H-咪唑并[5,4-i][3]笨并氮啐_7•基] 135590.doc -173- 200927115 2,2,2-三氟-乙酮
F (5) 2,2,2-三氟 _ι_[(6^105&gt;5,6,7,8,9，10-六氫-10,12,12-三甲基-2-吡啶-3-基-6,10-曱橋-111-咪唑并[5,4-丨][3]苯并氮 4 -7-基]-乙嗣 〇 ❹
二甲基-2-[(5|)-四氫〇夫味-2-基]-6，10-甲橋-11^-咪&quot;坐并[5,4-i][3]苯并氮4-7-基}-乙酮 Ο
(7) 2,2,2-三氟-ΐ_[(6/Μ〇5&gt;5,6,7,8,9，10·六氫-10，12,12· 三曱基-2-噠嗪-4-基-6，10-甲橋-lH-咪唑并[5,4-i][3]苯并氮 碎-7-基]-乙嗣
(8) 2,2,2_ 三氟-14(6/^105)-5,6,7,8,9,10-六氫-10，12，12- 三甲基-2-(5-曱基-吡嗪-2-基）-6,10-甲橋-1Η-咪唑并[5,4-i] [3]苯并氮啐-7-基]-乙酮 135590.doc -174- 200927115 ο
(9) 2,2,2-三氟-1-{(6/?，105&gt;5,6,7,8,9，10·六氫·1()，12,12 二曱基-2-[(及）-四氫〇夫味-2-基]-6,10-甲橋-ΐ Η-咪哇并[5 4 i][3]苯并氮啐-7-基}-乙_
質譜（ESI+) : m/z=422 [M+H] + 實例LXV
2,2,2-三氟 44(7及，11/?，125&gt;6,7,8,9，1()，11_六氩 21112 三
甲基·7，11-甲橋-1H-噁唑并【4,5-h】[3】苯并氮啐_8_基卜乙明 在100°c下加熱溶解於原乙酸三甲酯（i mL)中之1-[(2 及，6iMlS)_7_胺基-8-羥基-6,11-二甲基-1，2,5,6·四氫-4H-2,6-甲橋苯并[d]氮 4 ·3-基]-2,2,2-三氟-乙酮（200 mg)3 h。 冷卻至周圍溫度後，濃縮混合物且將殘餘物以少量甲醇濕 磨且乾無传到標題化合物。 產率：100 mg(理論值的47%) 質譜（ESI+) : m/z=353 [M+H] + 以下化合物係類似於實例LXV獲得： 135590.doc -175- 200927115 (1) 2,2,2-三氟-1，[(6/?，105&gt;5,6,7,8,9，10-六氫_2，10，12，12-四甲基-6,10-甲橋-噁唑并[4,5-i][3]苯并氮啐_7-基]-乙酮
質譜（ESI+) : m/z=367 [M+H] + (2) 2,2,2-三氟·1-[(67?，10^125&gt;5,6,7,8,9，10-六氫-2,10,12-三甲基-6,10-曱橋·噁唑并[5，4-i][3]苯并氮啐-7- 基]-乙酮
質譜（ESI+) : m/z=353 [M+H] 實例LXVI
環丙烷甲酸【(2及，65)-9-羥基-6，11，11·三甲基-3-(2,2,2-三氟-乙醢基）-1，2,3,4,5,6-六氩-2,6-甲橋-苯并[(1]氮4-8-基】-醯胺 將環丙基甲醯氯（0.13 mL)添加至i_[(2i?，65&gt;8-胺基-9-羥 基-6,11，11-三甲基-1,2,5,6-四氫-41^-2,6-曱橋-苯并[«1]氤啐· 3-基]-2,2,2-三氟-乙酮（〇·5〇 g)及三乙胺（0.25 mL)於二氣曱 烷（3 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌溶液隔夜後’添加濃 氨水溶液（1 mL)及甲醇（2 mL)且再攪拌所得混合物2 h。接 135590.doc 176· 200927115 著濃縮溶液且向殘餘物中添加水。以乙酸乙酯萃取所得混 合物且將經合併之有機萃取物以鹽水洗滌且乾燥 (MgSOO。在減壓下移除溶劑得到粗標題化合物，該粗標 .通化合物未經進一步純化即使用。 產率：〇·62 g(定量） 以下化合物係類似於實例LXVI獲得： ⑴環丙烷甲酸[(2Λ，6/?，115&gt;9-羥基-6，11-二甲基_3_ (2,2,2-三氟-乙醯基）_ι，2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋-苯并[d]氮 ❹ 4-8-基]-醯胺
(2)環丙烷甲酸[(2/?，6及，115)-8-羥基-6，11-二甲基_3· (2,2,2-三氟-乙醯基）-1，2,3,4,5,6-六氫_2,6-曱橋-苯并[(1]氮 畤-9-基]-醯胺
質譜（ESI+) : m/z=397 [M+H] + (3) Ν-[(2/?，6^-9-羥基-6，11，U_三甲基 _3_(2 2 2•三氟-乙 酿基）-1，2,3,4,5,6-六氬-2,6-甲橋_笨并[(：|]氮吟_8_基]_22_二 甲基-丙醯胺 135590.doc 177- 200927115
F (4) 5 -曱基比嗪_2-甲酸[(2及，6*S)-9-經基- 6，ιι，ιι_三甲基_ 3-(2,2,2-三氟-乙醯基）_ι，2,3,4,5,6-六氫_2,6-甲橋-苯并[d] 氛崎-8-基]-酿胺
或者，該化合物係如程序A所述由5-甲基-吡嗪_2_甲酸使 用二甲基甲醯胺中之四氟硼酸2-(1Η·苯并三唑·ι_基 1，1，3,3-四甲基錁及乙基二異丙胺獲得。
實例LXVII 0
l-[(6/?，l〇S)-2-環丙基 _5,6,7,8,9，10-六氩-1〇，12，12-三甲 基-6，1〇_曱橋-噁唑并[4,5“】【3】苯并氮唓_7基】_2 2 2三 氟-乙酮 將環丙烷甲酸[(2Λ，65&gt;9-羥基-6,11,11-三甲基-3-(2,2,2-二氟-乙醯基）-1，2,3,4,5,6-六氫_2,6·甲橋-苯并[d]氮4 -8-基]-酿胺（0.62 g)與對甲苯磺酸吡錠（76 mg)於二曱苯（6 mL) 中之溶液在回流溫度下攪拌5 h。冷卻至室溫後，濃縮溶 135590.doc •178· 200927115 液’向殘餘物中添加乙酸乙酯且以水及鹽水洗滌所得混合 物。乾燥（MgS〇1)有機溶液，且蒸發溶劑以提供標題化合 物。 產率：0.52 g(理論值的89%) 以下化合物係類似於實例LXVII獲得： (1)1-[(6/?，1〇^?，125&gt;2-環丙基-5,6,7,8,9，10-六氫_1〇12_ 二甲基·6，10-曱橋-噁唑并[4,5-ίΠ3]苯并氮4-7-基]_2,2,2-三氟-乙酮
(2) 1-[(6义10/?，12幻-2-環丙基·5,6,7,8,9，1〇-六氫 _1〇12 二甲基-6，10-甲橋-噁唑并[5,44][3]苯并氮啐_7_基]_2,2,2 三氟-乙酮
質譜（ESI+) : m/z=379 [Μ+Η] + (3) 1 - [(6/?，1 〇*S*)-2 -第三丁基-5,6,7,8,9，1〇-六氫_1〇，12，12 三甲基-6，10·甲橋-噁唑并[4,5-i][3]苯并氮啐-7-基]_2,2,2 三氟-乙酮
135590.doc •179· 1 2,2,2-三氟-1-[(6及，1〇幻-5,6,7,8,9，1〇-六氫_1()，12,12 200927115 三甲基-2-(5-曱基-吡嗪_2_基）·6，10·甲橋-噁唑并[45i][3] 苯并氮畔-7-基]-乙酮
Ml，ll-三甲基·1，2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋·苯并[d]氮啐·7_ 醇、6，11，11-三甲基_ι，2,3,4,5,6·六氩-2,6_甲橋-苯并丨d] i 吟-9-醇及 3,3,4·三甲基-2,3,4,4a，9,9a-六氫-1H-茚并[244] 吡啶-7-酵 將2-(3 -甲氧基-节基）-3,3-二甲基-4-亞曱基-β底。定_ι_曱搭 (關於製備參見 J. Med. CTzem. 1997,仰，2928-2939 ; 47.5 g) Q 與48% HBr水溶液（300 mL)組合。將混合物加熱至回流溫 度且在此溫度下攪拌24 h。冷卻至周圍溫度後，將沈澱藉 由過濾分離，以水洗滌且以丙酮濕磨。接著，將沈澱溶解 於1 N NaOH水溶液與Ch2C12之混合物中。將CH2CMa* 離，乾燥（Na2S〇4)且濃縮。將殘餘物自Et〇Ac中再結晶以 提供6，11，11-三甲基-i，2,3,4,5,6-六氫·2,6-曱橋-苯并[d]氮 啐-9·醇。將反應混合物之濾液與水及丙酮相（來自洗滌及 濕磨沈澱）合併且使用濃氨水溶液鹼化。以CH2C12萃取混 135590.doc •180· 200927115 合物，將經合併之有機萃取物乾燥（MgS〇4)且蒸發溶劑。 藉由矽膠層析（Et〇Ac/MeOH/NH4OH 90:10:l47〇:3〇.3)純 化殘餘物以提供經分離之6，11，11-三甲基-1，2,3,4,5,6-六氫 2,6-甲橋-苯并[d]氮啐_7_醇及3 3 4三甲基_2 3,4 4a，9，％六 氫-1H-茚并[2，l-b]吡啶-7-醇。 6,11,11 一甲基-123,4,5,6-六氫-2,6-甲橋-苯并[d]氮吟·、 醇： _ 產率：5.2 g(理論值的13%) 〇 質譜（ESI+) : m/z=232 [M+H] + 6，11，11-三甲基_1,2,3,4,5,6-六氫_2,6_甲橋_苯并[(1]氮啐^ 醇： 產率：9.3 g(理論值的23%) 質譜（ESI+) : m/z=232 [M+H] + 3,3,4-三甲基-2,3,4,4a，9,9a-六氫-1H-茚并[2，υ]吡啶 醇： 產率：4.2 g(理論值的10%) ® 質譜（ESI+) : m/z=232 [M+H] +
實例LXIX
(1-苄基-烯丙基）-(2-甲基-烯丙基）-胺基甲瞍第三丁輯 將NaH( 60%於碌物油中，0.15 g)添加至（1-节基.稀丙 135590.doc -181 - 200927115 基）-胺基甲酸第三丁酯（關於製備參見例如丑价7 2002, ；，139_144 ; 〇.86 _Ν_ 甲基吡咯啶 _(5 J) 中之溶液中。在室溫下攪拌所得混合物3〇 min，隨後添加 3-溴-2-曱基-丙烯（0.38 mL)。攪拌5 “灸，添加鹽水且以乙 酸乙酯萃取所得混合物。乾燥（NajO4)經合併之有機萃取 物，蒸發溶劑且以矽膠層析（環己烷/乙酸乙酯1:〇〜〖”純 化殘餘物。 ' 產率：0.79 g(理論值的75%) ❿ 質譜（ESI+) : m/z=3〇2 [M+H] + 以下化合物係類似於實例LXIX獲得： (1) 0 -苄基-稀丙基）-(4 -曱基-戊-4-稀基）-胺基甲酸第三 丁酯
質譜（ESI+) ·· m/z=330 [M+H] + 將於二氣曱烷中在NEt3存在下由4-曱基-戊-4-烯-1·醇與 曱磺醯氣製備之甲烷磺酸4-甲基-戊-4-烯酯用作親電子試 劑。
實例LXX 135590.doc -182- 200927115
苄基-4-甲基_2,5_二氩-吡咯-1-甲酸第三丁輯 在室溫下在氬氣氛下將[(1，3-雙（2,4,6-三甲基苯基）_2·亞 味哇啶基]·•二氯-(苯基亞甲基）-(三環己基膦）_釕（28 mg)添 加至（1-苄基-烯丙基）-(2-甲基-烯丙基）-胺基甲酸第三丁醋 © (0·79 g)於甲苯（5〇 mL)中之溶液中。將所得混合物加熱至 6〇°C且在此溫度下攪拌3 h。冷卻至室溫後，蒸發溶劑且以 矽膠層析（環己烷/乙酸乙酯1:0—1:1)純化殘餘物。 產率：0_40g(理論值的56%) 質譜（ESI+) : m/z=274 [M+H] + 以下化合物係類似於實例LXX獲得： (1) 7-苄基甲基_2,3,4,7-四氫-氮呼-1-甲酸第三丁酉t
❹
質譜（ESI+) : m/z=3 02 [M+H] + 實例LXXI
135590.doc -183- 200927115 1-甲基-10-氮雜-三環【7.4.1.0*2,7*】十四-2,4,6-三埽 將三氟曱烷磺酸（2.5 mL)添加至在冰浴中冷卻之7节武 5-甲基-2,3,4,7-四氫_氮呼_1-甲酸第三丁酯（〇3〇§)於二氣 曱烷（5 mL)中之溶液中。移除冰浴且在室溫下攪拌溶液$ h。接著添加冰冷水及K2C〇3水溶液且以乙酸乙酯萃取所得 混合物。乾燥（NaaSCU)經合併之萃取物，蒸發溶劑且以矽 膠層析（二氣甲烷/甲醇994—9:0純化殘餘物。 產率：0.10 g(理論值的5〇%)
❺ 實例LXXII
7-节基-6,7,9，10-四氩_5H_6，1〇•甲橋-吡啶并【3 2_d】氮啐-8_ 酮（所示非對映異搆髖之外消旋混合物） 將裝有攪拌棒、2-节基-2-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3，6-二 鲷（關於製備參見乂 C/jew. iSoc·, Perh.n ·/，1999, ❹ 1157_1162 ; 0.80 g)、NaAuCl4*2 H2O(30 mg)、丙炔胺 (0·45 mL)及乙醇（5 mL)之燒瓶在100°C下以微波照射加熱 10 min。冷卻至室溫後，過濾混合物且濃縮濾液。以矽膠 層析（環己烧/乙酸乙酯/甲醇6:4:1)純化殘餘物。 產率：0.52 g(理論值的56%)
實例LXX1II
135590.doc -184· 200927115 7_苄基-5,6,7,8,9，10-六氫·6，10_甲橋_吡啶并卩之-^氮峥（所 示非對映異構《之外消旋混合物） 將LiAlHdl Μ於THF中，4.5 mL)逐滴添加至於冰浴中冷 卻之7-苄基-6,7,9，l〇-四氫·5Η-6，10-甲橋·吡啶并[3,2-d]氮 畔-8-嗣（0.55 g)於THF(3 mL)中之溶液中。移除冷卻浴且在 室溫下攪拌混合物2 h。添加冰冷水及4 Μ鹽酸（4 mL)且再 授拌混合物1 5 min。接著使用4 M NaOH水溶液鹼化混合物 © 且以乙酸乙酯萃取混合物。乾燥（Na2S〇4)經合併之有機萃 取物’蒸發溶劑且以矽膠層析（環己烷/乙酸乙酯/甲醇 4:1:0—1:1:1)純化殘餘物。 產率：0.16g(理論值的32%) 以下化合物係類似於實例LxxI]；I獲得： (1) 9-苄基·3,5,9-三氮雜·三環[6.3·1.0*2,6*]十二-2(6)，4-二稀（所示非對映異構體之外消旋混合物）
質 5普（ESI ) : m/z=254 [Μ+Η] + (2) 9-苄基-4-曱基-3,5,9·三氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二_ 2(6)，4-二烯（所示非對映異構體之外消旋混合物）
質譜（ESI ) : m/z=268 [Μ+Η] + 135590.doc -185- 200927115
實例LXXIV
2-苄基-7,7-二溴-2-氮雜-雙環【3.3.1】壬烷_3,6_二阑（所示非 對映異構艘之外消旋混合物） 將溴（1.2 mL)於乙酸（5 mL)中之溶液添加至2-苄基_2-氮 雜-雙環[3.3.1]壬烷-3,6-二酮（關於製備參見1/ (：心所^^, ❹戶以―7, 1999, 1157-1 162 ; 3.05 g)於乙酸（40 mL)中 之溶液中。在室溫下搜拌所得溶液2 h。接著，將溶液傾 入冰冷水中且以乙酸乙酯萃取所得混合物。乾燥經合併之 有機萃取物（NazSO4)且蒸發溶劑以提供呈固體狀之標題化 合物。 產率：4.69 g(理論值的880/〇) 質譜（ESI+) : m/z=400/402/404 (2 Br) [M+H] +
實例LXXV
9 -节基-3,5,9·二氮雜-三環[6·3.1·0*2,6*]十二-2(6)，4-二稀_ 10-酮（所示非對映異構想之外消旋混合物） 在室溫下攪拌2-苄基-7,7-二溴-2·氮雜-雙環[3.3.1]壬烷_ 3，6-二酮（一種非對映異構體，2.50 g)、三聚甲醛（0.19 g) 與約7 Μ氨於甲醇（25 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。 接著，濃縮溶液且以矽膠層析（CH2Cl2/MeOH 99:1—9:1)純 135590.doc -186 - 200927115 化殘餘物。 產率：0.85 g(約85%純度，理論值的44%) 質譜（ESI+) : m/z=268 [M+H] + 以下化合物係類似於實例LXXV獲得： (1) 9-节基-4-甲基-3,5,9-三氮雜-三環[6_3.1.0*2，6*]十二 2(6)，4-二烯-1 0-酮（所示非對映異構體之外消旋混合物）
使用乙醛替代三聚甲醛。 最终化合物之製備： 程序A(關於表3實例1所述）
[(2圮65&gt;10,羥基·6，ΐΐ，ιι_ 三甲基-1,2,5,6-四氩-4H-2,6-甲 橋·苯并[d】氮唓-3-基卜苯基-甲酮 將四氟硼酸2-(1Η-笨并三唑-卜基）-1，1，3,3-四甲基錁（155 mg ;或可使用六氟磷酸Ν，Ν，Ν·，Ν••四曱基_〇_(7_氮雜苯并 三唑-1-基）錁）添加至苯甲酸（60 mg)及乙基二異丙胺（0 25 mL)於二氣甲统（1 mL ;亦可使用DMF)中之溶液中。在周 圍溫度下擾拌所得溶液15 min，隨後將其於冰浴中冷卻。 添加（2Λ，65&gt;6,11，11_三曱基-12,3,4,5,6-六氫-2,6-曱橋-苯 并[d]氮啐-10·醇（〇.1() g)且使溶液溫至室溫且攪拌隔夜。 在減壓下濃縮混合物且以逆相HPLC(H20/MeCN)純化殘餘 135590.doc -187- 200927115 物得到呈米色固體狀之產物。 產率：55 mg(理論值的51%) 質譜（ESI+) : m/z=336 [M+H] + 程序B(關於表3實例151所述）
(2及，6I?，115&gt;3_(3H-苯并咪唑-5-羰基）_6，11_ 二甲基-
將4 M NaOH 水溶液（1 mL)添加至（2/?，6/?，11幻-3-(31^ 苯 并咪唑-5-羰基）-6，11-二曱基·1，2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋-笨 并[d]氮啐-8-甲酸乙酯（〇.6〇 g)於乙醇（3 mL)中之溶液中。 在周圍溫度下攪拌所得溶液3 接著，使用1 M鹽酸使溶 液略微酸化（pH值約為5)且以乙酸乙酯萃取所得溶液。將 經合併之有機萃取物以鹽水洗滌且乾燥（MgS〇4)。在減壓 下蒸發溶劑得到呈白色固體狀之產物。 產率：0.38 g(理論值的68%) 質譜（ESI+) : m/z=390 [M+H] + 程序C(關於表3實例I55所述）
(2/?，6/?，llS)-3-(3H-苯并咪唑-S-幾 f 1，2,3,4,5,6-六氩_2,6-甲橋-苯并【0】氙崎 135590.doc -188- 200927115 將四氟蝴酸2-( 1H-苯并三唾-1_基）4,13,3•四曱基錁（9〇 mg)添加至（2/?，67?，115)-3-(311-笨并咪唾_5_ 叛基）_6，ιι_二甲 基_1，2’3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋_苯并[(1]氮唓_8_甲酸苯甲酸 (0.10 g)及乙基二異丙胺（53 μ!^)於二曱基甲醯胺（2 mL)令 之溶液中。在周圍溫度下攪拌所得溶液20 min，隨後添加 二曱胺（40%於HzO中’ 60 μΙ〇。攪拌溶液隔夜。在減壓下 濃縮混合物且以逆相HPLC(H2〇/MeCN/NH3)純化殘餘物得 到呈固體狀之產物。 〇 產率：55 mg(理論值的51%) 質譜（ESI+) : m/z=417 [M+H] + 程序D(關於表3實例172所述）
2,6-甲橋-苯并[d】氮畤-3-基]-(3H-苯并咪唑-5·基&gt;-甲酮 〇 在50°c下在氫氣氛下以阮尼Ni(50 mg)處理（2i?，6/?，llS)- 3-(3H-本弁味0坐-5-幾基）-6,11-二甲基-1，2,3,4,5,6-六氮-2,6_ 曱橋-苯并[d]氮咔-8-甲腈（50 mg)於1 Μ氨甲醇（5 mL)中之 溶液3 h。接著藉由過濾分離催化劑且在減壓下濃縮濾 液。藉由逆相HPLC(H20/MeCN)純化殘餘物得到呈白色泡 沫樣固體狀之產物。 產率：20 mg(理論值的33%) 質譜（ESI+) : m/z=375 [M+H] + 135590.doc -189- 200927115 程序E(關於表3實例174所述）
-1，2,5,6-四氫-4Η·2,6·甲橋·苯并[d) 苯并嘆峻-6_基-(6_甲基 氮唓-3-基）-甲蜩 在氬氣氛下將二乙酸鈀me)、= r咏/Λ τ、
[d]氮咔-8-基酯（0.30 g)於二甲基曱醯胺（l mL)中之溶夜 中。在60°C下攪拌所得混合物20 h。冷卻至室溫後，添加 鹽水且以乙酸乙酯萃取所得混合物三次。將經合併之有機 萃取物以鹽水洗滌且乾燥（NhShp在減壓下蒸發溶劑且 以逆相HPLC(H2〇/MeCN)純化殘餘物。 產率：46 mg(理論值的22%) 質譜（ESI+) : m/z=349 [M+H] + Q 程序F(關於表3實例1*75所述）
3-(1Η-苯并咪唑_5-羰基）-N-羥基'nji三甲基· 1，2,3,4,5,6_六氫-2,6-甲橋-苯并[3】氣吟-9-甲肺 在回流溫度下攪拌3-(1Η-苯并咪唑-5-羰基三甲 基-1，2,3,4,5,6-六氫-2,6_曱橋_苯并[4]氮吟-9-曱腈（〇.3〇轻) 135590.doc -190- 200927115 及羥胺（50%於水中，0.5 ml)於乙醇（5 mL)中之溶液2 h。 冷卻至室溫後’在減壓下濃縮混合物得到呈白色泡沬樣固 體狀之標題化合物。 產率：0·32 g(理論值的980/〇) 質譜（ESI+) : m/z=418 [M+H] + 程序G(關於表3實例176所述）
(1H_苯并咪唑-5-基）-[6，11，11-三甲基_9·(5_甲基_口，2,4】噁 二唑-3-基）·1，2,5,6-四氩-4Η-2,6-甲橋-苯并[d】氮唓基】_ 甲酮 將乙酸酐（0.1 mL)添加至3-(1Η-笨并咪唑_5_羰基）-N-羥 基_6，11，11-三曱基-1，2,3,4,5,6·六氫-2,6-甲橋-苯并[d]氮啐_ 9-甲脒（0.15 g)於2,4,6-三甲基吡啶（2 mL)中之溶液中。將 φ 所得溶液在周圍溫度下攪拌1 h且接著在120。(：下攪拌3h。 V卻至至/JBL後’在減麼下漠縮混合物且將殘餘物溶解於甲 醇（10 mL)中。添加濃氨水溶液（丨mL)且在周圍溫度下搜拌 溶液1 h。在減壓下濃縮溶液且以逆相hplc(水/MeCN)純 化殘餘物得到呈白色泡沫樣固體狀之標題化合物。 產率：0.15g(理論值的95%) 質谱（ESI ) : 111/2=442 [M+H] + 程序H(關於表3實例177所述） 135590.doc -191 - 200927115
3_(苯并噻唑-6-羰基）-8-羥基-2,3,4,5-四氩·1Η-2,6-甲橋-苯 并[d]氮吟-6-甲腈 將三氟乙酸酐（43 μχ)添加至於冰浴中冷卻之3_(苯并噻 唑-6-幾基）_8•經基_2,3,4,5四氫_m_2,6_甲橋-笨并⑷氮吟_ 6-甲醯胺（40 mg)與乙基二異丙胺（5〇 μί)於二氣甲烷⑺5 © mL)中之溶液中》移除冰浴且在周圍溫度下攪拌溶液4 h ^ 接著添加另一部分三氟乙酸酐（43 μί)及乙基二異丙胺（5〇 μί)且攪拌溶液隔夜。添加甲醇（1 mL)且再攪拌溶液1〇 min °在減壓下將溶液濃縮且以逆相hPlc(水/MeCN)純化 殘餘物得到標題化合物。 產率：18 mg(理論值的47%) 質譜（ESI+) : m/z=476 [M+H] + 程序1(關於表3實例1*78所述）
N-[3-(3H-苯并咪唑-5-羰基）-6，11，11-三甲基-1，2,3,4,5,6-六 氫-2,6-甲橋-苯并[d】氮碲-9-基甲基]-乙醢胺 將三乙胺（38 μ!〇及乙酸酐（26 μι)添加至（9-胺基甲基· 6，11,11-三甲基- l，2,5,6-四氫-4Η-2,6-甲橋·苯并[d]氮 4 -3- 135590.doc -192- 200927115 基）-(3H-苯并咪唑_5-基）·甲酮（〇.1〇 g)於乙腈（2 mL)中之懸 浮液中。在周圍溫度下攪拌所得混合物！ h。接著，添加 甲醇（1 mL)且添加濃氨水溶液（〇. 5 mL)且再擾拌所得溶液 30 min。在減壓下濃縮溶液且以逆相hplc(水/MeCN)純化 殘餘物得到呈白色泡沫樣固體狀之標題化合物。 產率：73 mg(理論值的66%) 質譜（ESI+) : m/z=431 [M+H] + 程序J(關於表3實例180所述） © 0¾¾ [(2及，6$)-10-羥基-6，11，11-三甲基_1，2,56_四氫_4]^2,6甲 橋-苯并[d]氣碎-3-基]-(2 -曱基-咳味_3+_基）_甲闲 將三溴化硼（2 mL)添加至[(2及，6幻-1〇-甲氧基·61111三 曱基-1，2,5,6-四氫-4Η·2,6-曱橋·苯并氮啐_3_基]_(2曱 基-呋喃-3-基）-曱酮（0.22 g)於二氣曱烷（1〇 mL)t之溶液 © 中。在周圍溫度下攪拌所得溶液2 h。接著添加水且再攪 拌混合物10 min。分離有機相且以二氣甲烷萃取水相。將 經合併之有機相以鹽水洗滌且乾燥（NajO4)。蒸發溶劑得 到標題化合物。 產率：0.20 g(理論值的96%) 質譜（ESI+) : m/z=340 [M+H] + 程序K(關於表3實例181所述） 135590.doc -193- 200927115
N-[3-(3H-苯并咪唑_5_羰基三甲基六 氩-2,6-甲橋-苯并[d】氮畤-9-基】-甲烷磺醢胺 將三乙胺（38 gL)及甲烧績醯氯（21 μΙ〇添加至N-[3-(3H-苯并咪唑-5-羰基）-6，ll,ll-三甲基-1，2,3,4,5,6-六氫_2,6-甲 橋-苯并[d]氮吟-9-基]-甲烧績酿胺（50 mg)於乙腈（1 mL)中 Ο 之懸浮液中。1 h後，反應完成，得到另外在一個咪唑氮 處經磺基化之標題產物。添加甲醇（1 mL)及濃氨水溶液 (0.5 mL)且將混合物在室溫下攪拌隔夜且接著在45。〇下再 攪拌4 h。在減壓下濃縮反應混合物且以逆相HpLc(水/
MeCN/NH3)純化殘餘物得到呈白色泡沫樣固體狀之標題化 合物。 產率：2〇11^(理論值的330/0) 質譜（ESI+) : m/z=453 [M+H] + ® 程序L(關於表3實例183所述）
二甲基·1，2,5,6-四氩- (3H-苯并咪唑-5-基）-(1〇_羥基_llu_: 4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮啐_3·基甲明 -基H10-甲氧基-llu_二 笨并[d]氮啐-3_基）_甲酮 在80°C下攪拌（3Η-苯并咪唑_ 甲基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-曱橋 135590.doc -194- 200927115 (0.10 g)於氫溴酸（2 mL，48%於水中）中之溶液24 h。冷卻 至周圍溫度後，在減壓下濃縮溶液且以逆相HPLC (MeCN/H20/NH3)純化殘餘物。 產率：0·03 g(理論值的30%) 質譜（ESI+) : m/z=362 [M+H] + 程序M(關於表3實例83所述）
❹ (311-苯并咪唑-5-基）-[(25,6/?,111〇-1，8_二羥基-6,11-二曱 基-1,2,5,6-四氩-4Η·2,6-甲橋-苯并[d】氮唓-3_基】-甲酮 Ο 將硼氫化鈉（5 0 mg)添加至（2&gt;S，6圪ll/?)-3-(3H-苯并-咪唑-5-羰基）-8-羥基-6，ll-二甲基-3,4,5,6-四氫-2H-2,6-甲橋-苯 并[d]氮碎-1-酮（50 g)於乙醇（3 mL)中之溶液中。在周圍溫 度下攪拌所得混合物隔夜。接著，於冰浴中冷卻溶液且添 加1 Μ鹽酸（0.5 mL)。攪拌5 min後，濃縮所得混合物且以 逆相HPLC(MeCN/H20/NH3)純化殘餘物。 產率：15 mg(理論值的30%) 質譜（ESI+) : m/z=378 [M+H] + 程序N(關於表3實例228所述）
135590.doc •195- 200927115 唑-5·基）-l，2,5,6-四氩-4H-2,6-甲橋-苯并[d】氮唓-3-基卜 甲酮 將疊氮化鈉（105 mg)、NH4Cl(87 mg)與（2/?，6足115&gt;3-(3H-苯并咪唑-5-羰基）-6，ll-二甲基-i，2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋-苯并[d]氮啐-8-甲腈（0.30 g)於二甲基甲醯胺（3 mL)中 之混合物在100°C下攪拌隔夜。接著，添加另一部分 NaN3(50 mg)及NH4C1(40 mg)且在11〇。〇下再攪拌混合物14 h。冷卻至周圍溫度後，將混合物以水及MeCN稀釋且以逆 © 相 HPLC(MeCN/H20/NH3)純化。 產率：0·24 g(理論值的72%) 質譜（ESI+) : m/z=414 [M+H] + 程序〇(關於表3實例229所述）
(3H-苯并咪唑-5-基）-1(2/^,65)-8-(1-羥基_1·甲基-已基）-6，ll，ll-三甲基-l，2,5,6-四氩-4H-2,6-甲橋-苯并【d]氮4-3-基】_甲明 將 l-[(2i?，6&lt;S)-3-(3H-苯并味唑-5-羰基）_6,11，11_三曱基· 1，2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋-苯并[(1]氛吟-8-基]-乙酮（〇.1〇§) 於四氫呋喃（1 mL)中之溶液添加至於冰浴（約〇。〇)中冷卻之
MeMgI(3 mol/L 於 Et2〇 中，0.25 mL)於四氫呋喃（1 mL)中之 溶液中。接著，移除冷卻浴且在室溫下授拌溶液β攪拌5 h後，添加更多MeMgI(3 mol/L於Et2〇中，0.25 mL)且在 135590.doc • 196- 200927115 5〇°C下攪拌溶液4 h。在冰浴中冷卻後，添加ΝΗ4α水溶液 且以乙酸乙酯萃取所得混合物。將經合併之有機萃取物乾 燥（MgS04)且在減壓下移除溶劑。藉由逆相 HPLC(MeCN/H20)純化殘餘物。 產率：26 mg(理論值的25%) 質譜（ESI+) : m/z=418 [M+H] + 程序P(關於表3實例2；52所述）
(1H-苯并咪唑-5-基）【(2/?，6/?，115)-6，11-二甲基-8-丨1，2,4】噁 二唑-3-基-1，2,5,6-四氩-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-基】-甲酮 將原甲酸三乙酯（4 mL)與（2/?，6/?，115&gt;3-(1Η-苯并味唑_5-羰基）-Ν-羥基-6，11-二甲基-1，2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋_苯并 [d]氮峙-8-甲脎（0.25 g)之混合物在l〇〇t：下攪拌6 冷卻 至室溫後，濃縮混合物且以逆相HPLC(水/MeCN/NH3)純化 殘餘物得到呈白色固體狀之標題化合物。 產率：0· 1 5 g(理論值的59%) 質譜（ESI+) : m/z=414 [M+H] + 程序Q(關於表3實例2ό7所述）
Ν
135590.doc -197- 200927115 [(2/?，6/?,115&gt;)-7-胺基-8-甲氣基-6，11_二甲基_12&lt;/： 必ι，Λ5,6-四氯_ 4Η-2,6-甲橋-苯并[d]氮畤-3-基】-(3Η-苯并咪唑_s_基）甲網 在室溫下在氫氣氛下震盈1 〇%把/碳（1 .〇 g)與（3h笨并^^ 唑-5-基）-[(2i?，6/?，115&gt;8-甲氧基-6，11-二甲茂 土卜續基· 1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-基]•甲酮〇 5〇㈡ 於曱醇（20 mL)中之混合物1 d。接著，過濾混合物且在減 壓下濃縮濾液得到呈泡沫樣固體狀之標題化合物。 產率：1.25 g(理論值的90%) 〇 質譜（ESI+) : m/z=391 [M+H] + 程序R(關於表3實例270所述）
N (3H-苯并咪唑-5-基）4(2^61^,115)-8-甲氧基_6，u_二甲基·
7-吼咯-1-基-I，2,5,6·四氩-4H-2,6-甲橋-苯并丨d]氮唓_3_基】_ ❹甲嗣 在ll〇°C下攪拌[(2/^61115)-7-胺基·8-甲氧基_6，u_二甲 基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮啐_3_基]_(3H_苯并 咪唑-5-基）-甲酮（150 mg)與2,5-二甲氧基-四氫呋喃（5〇成) 於乙酸（2 mL)中之溶液3 h。冷卻至周圍溫度後，將溶液以 水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將經合併之有機萃取物以鹽水 洗滌且乾燥（MgS〇4)。接著，移除溶劑來提供呈泡沫樣固 體狀之標題化合物。 135590.doc -198- 200927115 產率：73 mg(理論值的43%) 質譜（ESI+) : m/z=441 [M+H] + 表3
實例 編號 化學名/結構/備註 類似於 程序製備 表徵 1 [(2足65)-10-羥基-6,11，11 -三曱基-1,2,5，6-四 氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-基]-苯基-曱酮 A 質譜(ESI+): m/z=336 [M+H]+ 2 (2-氣-苯基)-[(2足65&gt; 10-羥基-6,11，11 -三甲 基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮畤-3-基]-甲酮 ?H O Cl A 質譜(ESI^ : m/z=370/372 (Cl) [M+H]+ 3 4-[(2i?，65&gt; 10-羥基-6,11,11 -三曱基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-羰基]-节 醯胺 OH ' ^νΛ〇υΝΗ2 0 A 質譜(ESI+): m/z=379 [M+H]+ 4 (3私苯并咪唑-5-基)-[(2反65)-10-羥基-6,11，11 -三曱基-1，2,5,6-四氫-4Η-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-基]-曱酮 OH A 質譜(ESI+): m/z=376 [M+H]+ 135590.doc •199- 200927115
5 [(2i?，65&gt; 10-羥基-6,11,11 -三甲基-1,2,5,6-四 氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-基]-鄰甲笨 基-曱酮 OH A 質譜(ESI+): m/z=350 [M+H]+ 6 [(2足65)-10-羥基-6，11，11-三甲基-1，2,5,6-四 氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-基)-(2-甲氧 基-苯基]-曱酮 OH / A 質譜(ESI+): m/z=366 [M+H]+ 7 [(2 足65)-10-羥基-6,11，11 -三甲基-1，2,5,6-四 氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-基]-間甲苯 基-曱酮 OH A 質譜(ESI+): m/z=350 [M+H]+ 8 2-[(2足65)-10-羥基-6,11,11 -三甲基-1，2,5,6-四氫-4Η-2,6-曱橋-苯并[d]氮4-3-羰基]-苯 甲腈 OH μ 办1A A 質譜(ESI+): m/z=361 [M+H]+ 9 N- {3-[(2足65)_ 10-羥基-6,11，11 -三曱基· 1,2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮 4-3-羰基]-苯基}-乙醯胺 OH A 質譜(ESI+): m/z=393 [M+H]+ 135590.doc 200· 200927115
10 3-[(2i?，6S)-10-羥基-6，11，11-三甲基-1,2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-羰基]-苯 甲腈 OH A 質譜(ESI+): m/z=361 [M+H]+ 11 [(2i?，65)-10-羥基-6，11，11-三甲基-1，2,5,6-四 氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮砕-3-基]-(3-甲氧 基-苯基)-甲酮 OH A 質譜(ESI+): m/z=366 [M+H]+ 12 [(2足65&gt; 10-羥基-6,11,11 -三甲基-1,2,5,6-四 氫-4Η-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-基]-對甲苯 基-甲嗣 OH A 質譜出SI+): m/z=350 [M+H]+ 13 4-[(2 足 65)-10-羥基-6,11,11-三甲基-1,2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮畤-3-羰基]-苯 曱腈 OH A 質譜(ESI+): m/z=361 [M+H]+ 14 [(2足6办 10-羥基-6,11,11 -三甲基-1，2,5,6-四 氫-4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮4-3-基]-(4-曱氧 基-苯基)-曱嗣 OH ^n1Cl0. A 質譜(ES〇 : m/z=366 [M+H]+ 135590.doc 201 - 200927115
15 N- {4-[(2足65)_ 10-羥基-6,11，11 -三甲基-l ，2,5,6-四氫-4H-2,6- 曱橋-苯并 [d] 氮唓-3-羰基]-苯基}-乙醯胺 OH Η A 質譜(ESf): m/z=393 [M+H]+ 16 [(2 足 65)-10-羥基-6,11，11-三甲基-1，2,5,6-四 氫-4Η-2,6-甲橋-苯并[d]氮啐-3-基]-[4-(2,2,2-三氣-1-經基-1-曱基-乙基)-苯基]-甲 酮 A 質譜(ESI+): m/z=448 [M+H]+ 17 [(2及,65)-10-羥基-6,11，11-三曱基-1，2,5,6-四 氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮+3-基]-(2-甲 基-3H-苯并咪唑-5-基)-甲酮 OH A 質譜(ESt): m/z=390 [M+H]+ 18 (1 Η-苯并咪唑-4-基)-[(2足65)-10-羥基-6,11，11 -三甲基-1，2,5,6-四氫-4Η-2,6-曱橋-苯并[d]氮啐-3-基]-甲酮 A 質譜^Γ): m/z=376 [M+H]+ 19 [(2 足6S&gt; 10-羥基-6,11,11 -三甲基-1，2,5,6-四 氫-4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮4-3-基]-(1-曱 基-1H-苯并咪唑-5-基)-甲酮 OH \ A 質譜(ESI+): m/z=390 [M+H]+ 135590.doc -202- 200927115
20 (2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-[(2足65&gt; 10-羥基-6,11，11 -三甲基-1，2,5,6-四 氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮唓-3-基]-甲酮 OH ^^00 A 質譜(ESI+): m/z=394 [M+H]+ 21 (3H-苯并三唑-5-基)-[(2足65)-10-羥基-6,11，11 -三曱基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮4-3-基]-曱酮 OH A 質譜(ESI+): m/z=377 [M+H]+ 22 [(2/?，65&gt; 10-羥基-6,11，11 -三曱基-1，2,5,6-四 氫-4Η-2,6-甲橋-苯并[d]氮碎-3-基]-(4-哌 咬基曱基-苯基)-甲嗣 OH ^nX(XO A 質譜 (ESI+)m/z=433 [M+H]+ 23 [(2/?，65&gt; 10-羥基-6,11,11 -三曱基-1，2,5,6-四 氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮砕-3-基]-[4-(4-曱基-略σ秦-1·基曱基)-苯基]-甲嗣 ΟΗ A 質譜(ESI+): m/z=448 [M+H]+ 24 [(2/?，65&gt; 10-羥基-6,11，11 -三甲基-1,2,5,6-四 氫-4Η-2,6-甲橋-苯并[d]氮啐-3-基]-(4-嗎 啉-4-基曱基-苯基)-曱酮 OH A 質譜(ESI+): m/z=435 [M+H]+ 135590.doc 203 - 200927115
25 [(2 足65)-10-羥基-6,11，11 -三甲基-1，2,5,6-四 氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-基]-(4-嗎 琳-4-基·苯基)-甲嗣 OH A 質譜(ESI+): m/z=421 [M+H]+ 26 [(2/?,65)-10-羥基-6,11,11 -三甲基-1,2,5,6-四 氫-4Η·2,6-曱橋-苯并[d]氮4-3-基]-(4-哌 °秦-1-基-苯基)-甲S同 OH k^NH A 質譜 (ESI+)m/z=420 [M+H]+ 該偶合產物係使用程序A由4-(4-羧基-苯 基)-哌嗪-1-曱酸第三丁酯獲得。 第三丁酯係在使用描述於實例XXVII中之 條件後裂解。 27 N-{2-氟-4-[(2足65&gt;10-羥基-6,11,11 -三甲 基-l,2,5,6-四氫-4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮4-3-叛基]-苯基}-乙醯胺 OH Η A 質譜(ESI+): m/z=411 [M+H]+ 28 1 - {4-[(2足65&gt; 10-羥基-6,11，11 -三曱基-l ，2,5,6- 四氫-4Η-2,6- 甲橋-苯并 [d] 氮 4-3-羰基]-苯基}-乙酮 OH A 質譜(ESI+): m/z=378 [M+H]+ 135590.doc 204- 200927115
29 5-[(2i?，65)-10-羥基-6，11，11-三甲基-1,2,5,6-四氫-4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮4-3-羰基]小 曱基-1，3-二風-苯并°米°坐-2·嗣 OH \ A 質譜(ESI+): m/z=406 [M+H]+ 30 3-[(2足65&gt;10-羥基-6,11,11 -三甲基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-羰基]-苯 曱酸曱酯 OH A 質譜(ESI+): m/z=394 [M+H]+ 31 [(2/?,65)-10-羥基-6，11,11-三曱基-1，2,5,6-四 氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮_-3-基]-(1Η-吲 〇朵-6-基)-甲酮 OH A 質譜(ESI+): m/z=375 [M+H]+ 32 [3·乙快基-4-(ntbp各咬-1 -叛基)-苯基]_ [(2/?，65)-10-羥基·6，11，11-三曱基-1，2,5,6-四 氫-4H-2,6-曱橋·苯并[d]氮4_3·基]-甲酮 0H 0 A 質譜(ESI+): m/z=457 [M+H]+ 33 6-[(2i?，65&gt;10-羥基-6，11，11-三甲基-1，2,5,6-四氫-4Η-2,6-曱橋-苯并[d]氮4-3-羰基]-1，3-二風-σ引α朵-2-嗣 0Η A 質譜(ESI+): m/z=391 [M+H]+ 135590.doc -205 - 200927115
34 7-[(2足65)-10-羥基-6，11，11-三甲基-1，2,5,6· 四氫_4Η·2,6_曱橋-苯并[d]氮唓-3-羰基]I 甲基-3H-啥嗤咐-4-酮 OH 0 A 質譜(ESI&quot;): m/z=418 [M+H]+ 35 [(2Λ，6β-10-羥基-6,11,11 -三曱基-1,2,5,6-四 氫-4H-2,6-甲橋-笨并[d]氮4-3-基]-[3-曱 基-4-(。比洛咬-1-幾基)·苯基]-曱嗣 OH ^^0；〇 0 A 質譜(ESI+): m/z=447 [M+H]+ 36 4-[(2i?,65&gt; 10-羥基-6,11，11 -三曱基-1，2,5,6-四氫-4Η-2,6-曱橋-苯并[d]氮4-3-羰基]-Ν-曱基-苄醯胺 ΟΗ 办1Cv ΗΝχ A 質譜贝SI+): m/z=393 [M+H]+ 37 4-[(2i?，65)-l 0-羥基-6,11,11 -三甲基-1，2,5,6-四氫-4Η-2,6-曱橋-苯并[d]氮碎-3-羰基]-N，N-二曱基-苄醯胺 八 A 質譜(ESI+): m/z=407 [M+H]十 38 3-[(2足65&gt; 10-羥基-6,11，11 -三甲基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮啐-3-羰基]-Ν,Ν-二甲基-苄醢胺 ΟΗ A 質譜(ESI+): m/z=407 [M+H]+ 135590.doc -206- 200927115
39 3-[(2 足65)-10-羥基-6，11，11-三甲基-1,2,5,6-四氫-4H_2,6-甲橋-苯并[d]氮啐-3-羰基]-N-甲基-苄醯胺 A 質譜(ESf): m/z=393 [M+H]+ 40 [(2i?，65)-10-羥基-6,11，11-三甲基-1，2,5,6-四 氫-4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮 4-3-基]-[3-((i?)-2-曱氧基曱基-吡咯啶-1-羰基)-苯基]-甲酮 A 質譜(ESI+): m/z=477 [M+H]+ 41 3-[(2 足65&gt; 10-羥基-6,11，11 -三曱基-1，2,5,6-四氫-4Η-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-羰基]-节 醯胺 OH ύ^ΝΛ〇ΛΝΗ2 A 質譜(ESI+): m/z=379 [M+H]+ 42 3-氣-5-[(2 足65)-10-羥基-6,11，11 -三曱基-l，2,5,6-四氫-4Η-2,6-曱橋-苯并 [d] 氮 4-3-羰基]-苯曱酸甲酯 OH Cl A 質譜(ESI+): m/z=428/430 (Cl) [M+H]+ 43 3-氟-5-[(2 足65)-10-羥基-6，11，11-三曱基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮 4-3-羰基]-苯曱酸甲酯 OH F A 質譜(ESI+): m/z=412 [M+H]+ 135590.doc -207- 200927115
44 6-[(2/?，6^)-10-羥基-6,11，11 -三甲基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-羰基]-3,4-二氫惡琳-2-酮 ΟΗ Η A 質譜(ESr): m/z=406 [M+H]+ 45 苯并噻唑-5-基-[(2/?，65)-10-羥基-6,ll，ll-三甲基-l，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d] 氮啐-3-基]-甲酮 ΟΗ A 質譜(ESI+): m/z=393 [M+H]+ 46 苯并噻唑-6-基-[(27^,65&gt;10·羥基-6，ll，ll-三曱基-l，2,5,6·四氫4H-2,6-曱橋-苯并[d] 氣吟-3-基]-曱酮 ΟΗ A 質譜(ESI+): m/z=393 [M+H]+ 47 8-[(2i?，65&gt; 10-羥基-6,11，11 -三甲基-1,2,5,6-四氫-4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮4-3-羰基]-3,4-二氫-1沁苯并[司[1，4]二氮呼-2,5-二酮 OH 0 A 質譜(ESI+): m/z=434 [M+H]+ 48 [(2足65)-10-羥基-6,11，11 -三曱基-1，2,5,6-四 氫-4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮碎-3-基]-(4-曱基 胺基-苯基)-甲酮 OH 1 A 質譜(ESI+): m/z=365 [M+H]+ 135590.doc -208- 200927115
49 [(2i?,6&lt;S)-10-羥基-6,11，11 -三甲基-1，2,5,6-四 氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-基]-(1Η-吲 。朵-5-基)-曱嗣 OH Η A 質譜(ESI，·· m/z=375 [M+H]+ 50 4-[(2i?，65&gt; 10-羥基-6,11，11 -三曱基-1，2,5,6-四氫-4Η-2,6-曱橋-苯并[d]氮4-3-羰基]-苯 曱酸曱酯 OH /° A 質譜(ES〇 : m/z=394 [M+H]+ 51 (3沁苯并咪唑-5-基)-(8-羥基-6-曱基-1,2,5,6-四氫-4Η-2,6-曱橋-苯并[d]氮 4-3-基)-甲酮 A 質譜(ESI+): m/z=348 [M+H]+ 52 (3H-苯并咪唑-5-基)-[(2足6尺115)-8-羥基-6,11 -二甲基-1，2,5，6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯 并[d]氮4-3-基]-甲酮 η。勒 A 質譜(ESf): m/z=362 [M+H]+ 53 (3Η_ 苯并咪唑-5-基 H(21S,61S,ll/?)-8-羥基-6,ll-二曱基-l，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯 并[d]氮4-3-基]-甲酮 A 質譜(ESI+): m/z=362 [M+H]+ 135590.doc 209- 200927115
54 (3H-苯并咪唑-5-基)-(8-羥基-6,11 -二甲基-l，2,5,6-四氫-4H-2,6- 曱橋-苯并 [d] 氮 4-3-基)-甲酮 A 質譜(ESI+): m/z=362 [M+H]+ 55 (3H-苯并咪唑-5-基)-(8-羥基-l,2,5,6-四氫-4H-2,6-曱橋-笨并[d]氮4-3-基)-甲酮 η。瑪 A 質譜(ESf): m/z=334 [M+H]+ 56 (3Η-苯并咪唑-5-基)-(6,8-二羥基-11,11-二 甲基-1，2,5,6-四氫-4Η-2,6-甲橋-苯并[d]氮 崎-3-基)·甲嗣 A 質譜(ESI+): m/z=378 [M+H]+ 57 (3H-苯并咪唑-5-基)-(6-羥基二甲基-1,2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮 4-3-基)-甲酮 A 質譜(ESI+): m/z=362 [M+H]+ 58 (3H-苯并咪唑-5-基)-(8-羥基-6,11,11-三甲 基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮_-3-基)-甲酮 A 質譜(ESI+): m/z=376 [M+H]+ 59 (3H-苯并咪唑-5-基)-(9-羥基-6，11，11·三曱 基-1，2,5,6-四氫-4Η-2,6-曱橋-苯并[d]氮啐-3-基)-甲酮 A 質譜(ESI+): m/z=376 [M+H]+ 135590.doc -210- 200927115 ❹
(3H-苯并&quot;米嗤-5-基)-(l，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮啐-3-基)-曱酮 -------- 60 0¾¾ A 質譜(ESf): m/z=318 [M+H]+ (3H·苯并咪唑_5·基)_[(25,6及)-8-甲氧基-6,9,11，11 -四甲基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲 橋-苯并[d]氮吟-3-基]-甲嗣 0 ----- 61 A 質譜(ESI+): m/z=404 [M+H]+ 化合物係在使用對掌相HPLC解析外消旋 混合物後或使用又藉由使用對掌相HPLC 解析外消旋混合物獲得之對映純起始材料 而獲得。 (3Η·苯并咪唑_5_基)-[(2足65&gt;8-曱氧基· 6,9,11，11 四曱基-1，2,5,6-四氫-4Η_2,6-甲 橋·苯并[d]氛吟-3-基]曱鋼 0 62 A 質譜(ESI+): m/z=404 [M+H]+ ---- 化合物係在使用對掌相HPLC解析外消旋 混合物後或使用又藉由使用對掌相HPLC 解析外消旋混合物獲得之對映純起始材料 而獲得。 ~ —— . 一__ — (3H-苯并咪唑-5_基)-[(2/?,65)-9-甲氧基· 6,8，11,11-四甲基-1,2,5,6-四氫-4Η-2,6-甲 橋-苯并[d]氣畔-3·基]-甲綱 63 °Χ^ν1Ό：&gt; A 質譜(ESI+): m/z=404 [M+H]+ --- 化合物係在使用對掌相HPLC解析外消旋 混合物後或使用又藉由使用對掌相HPLC 解析外消旋混合物獲得之對映純起始材料 而獲得。 135590.doc -211 - 200927115 Ο ❹ 64 (3Η-苯并咪唑-5-基)-[(2又6/〇-9-甲氧基-6,8，11，11-四曱基-1，2,5,6-四氫-4Η-2,6-甲 橋-笨并[d]氮碎-3-基]-甲明 化合物係在使用對掌相HPLC解析外消旋 混合物後或使用又藉由使用對掌相HPLC 解析外消旋混合物獲得之對映純起始材料 而獲得。 A 質譜(ESf): m/z=404 [M+H]+ 65 (3H-苯并咪唑-5-基)-[(2i?，65)-8-羥基-6,9,11，11 -四曱基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲 橋-苯并[d]氮4-3-基]-甲酮 化合物係在使用對掌相HPLC解析外消旋 混合物後或使用又藉由使用對掌相HPLC 解析外消旋混合物獲得之對映純起始材料 而獲得。 A 質譜(ESI+): m/z=390 [M+H]+ 66 (3H-苯并咪唑-5-基)-[(2&gt;?，6/?)-8-經基-6,9,11，11 -四甲基-1，2,5,6-四氩-4H-2,6-甲 橋-苯并[d]氮4-3-基]-甲酮 場^ 化合物係在使用對掌相HPLC解析外消旋 混合物後或使用又藉由使用對掌相HPLC 解析外消旋混合物獲得之對映純起始材料 而獲得。 A 質譜(ESf): m/z=390 [M+H]+ 135590.doc 212- 200927115
67 (3H-苯并咪唑-5-基)-[(2足65)-9-羥基-6,8,11，11 -四甲基-1，2,5,6-四氫·4Η-2,6-甲 橋-苯并[d]氮畤-3-基]-曱酮 mV) 化合物係在使用對掌相HPLC解析外消旋 混合物後或使用又藉由使用對掌相HPLC 解析外消旋混合物獲得之對映純起始材料 而獲得。 A 質譜(ESI+): m/z=390 [M+H]+ 68 _' 69 (3H-苯并咪唑-5-基)-[(2&amp; 6Λ)-9-羥基-6,8,11，11 -四曱基-1，2,5,6-四氫-4Η-2,6-甲 橋苯并[d]氮+3-基]•曱酮 化合物係在使用對掌相HPLC解析外消旋 混合物後或使用又藉由使用對掌相HPLC 解析外消旋混合物獲得之對映純起始材料 而獲得。 A 質譜(ESf): m/z=390 [M+H]+ 苯并咪唑-5-基)-(6,8，11，11-四甲基-1，2,5,6-四氫-4Η-2,6-曱橋-苯并[d]氮啐-3-基)_曱嗣 A 質譜(ESr): m/rf74 [M+H]+ 70 (3H-苯并咪吐-5-基)-(8-氟-6,11，11 -二甲基-l ，2,5,6-四氫-4H-2,6- 甲橋-苯并 [d] 氮啐-3-基)-甲嗣 A 質譜(ES〇 : m/z=378 [M+H]+ 71 一一^ (3H-苯并咪唑-5-基)-(9-經基-8-甲氧基-6,11，1卜三甲基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮畤-3-基)-甲酮 A 質譜(ESI+): m/z=406 [M+H]+ ___--- 13559〇d〇c -213 200927115
72 (3H-苯并咪唑-5-基)-(8,9-二曱氧基-6,11,11 -三曱基-1,2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-基)-曱酮 A 質譜(ESI+): m/z=420 [M+H]+ 73 (3H-苯并咪唑-5-基)-(8-羥基-9-曱氧基-6,11，11 -三甲基-1,2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋· 苯并[d]氮4-3-基)-甲酮 A 質譜(ESC): m/z=406 [M+H]+ 74 (3H-苯并咪唑-5-基)-[(2足65)-9-甲氧基-6，ll，l 1-三曱基-1,2,5,6-四氫-4H-2,6- 曱橋-苯并[d]氮4-3-基]-曱酮 A 質譜(ESI+): m/z=390 [M+H]+ 75 (3H-苯并咪唑-5-基)-(8-氯-6,11，11 -三曱基-l，2,5,6-四氫-4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮4-3-基)-甲酮 A 質譜(ESI+): m/z=394/396 (Cl) [M+H]+ 76 (3H-苯并咪唑-5-基)-[(2足65)-10-曱氧基-6,11,11 -三甲基-1 ，2,5,6· 四氫-4H-2,6- 曱橋-苯并[d]氮4-3-基]-甲酮 A 質譜(ESI+): m/z=390 [M+H]+ 135590.doc 214- 200927115 ❹ ❹ 77 --------^ (3H-苯并咪唑-5-基)-(6，11-二甲基-1，2,5,6-四氫-4H_2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-基)-甲嗣 化合物為所示純非對映異構體之外消旋混 合物。 -—-- A 質譜(ESI&quot;): m/z^346 [M+H]+ 78 (3 H-苯并咪唑-5-基)-(7-羥基-6,11，11 -三甲 基-1,2,5,6-四氫_4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮咔-3-基)-甲酮 A 質譜(ESf): m/z=376 [M+H]+ 79 (3Η-苯并咪唑-5-基)4(25,6^)-8-羥基-6，ll，ll-三曱基-l，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲攝-苯并[d]氮4·_3_基]-甲玥 A 質譜(ESf): m/z=376 [M+H]+ 80 (3Η-苯并味唑-5-基)-[(2足65)-8-經基-6,11，11 -三甲基-1,2,5，6-四氫_4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮碎-3-基]-甲闕 A 質譜(ES〇 : m/z=376 [M+H]+ 81 [(2足6办10-經基三甲基_1 256_四 氫-4Η_2,6-甲橋-苯并[d]氮啐_3_基]_(3_甲 基-3H-苯并咪。坐-5-基)_甲網 OH ^----— A 質譜(ESf): m/z=390 [M+H]+ 135590.doc 215- 200927115
Ο 82 (3Η-苯并咪唑-5-基)-[(2足6^-6,11,11-三甲 基-1,2,5,6-四氫-4凡2,6-甲橋-苯并[(1]氮4-3-基]-甲酮 該化合物係在使用對掌相HPLC解析外消 旋混合物後或使用又藉由使用對掌相 HPLC解析外消旋混合物獲得之對映純起 始材料而獲得。 A 質譜(ESI+): m/z=360 [M+H]+ 83 (3Η-苯并咪唑-5-基)-[(2&lt;5,6尺 1 li?)-l，8-二氫 xy-6,11-二甲基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮啐-3-基]-甲嗣 OH Μ 質譜(ESf): m/z=378 [M+H]+ 84 (2足6尺115&gt;3_(3H-苯并咪唑-5·羰基)-6,11 -二甲基-1，2,3,4,5,6-六氫-2,6-曱橋-苯并[(1] 氣吟-8-甲猜 A 質譜(ESI*): m/z=371 [M+H]+ 85 ---—^ (3Η-苯并咪唑-5-基)-(6,11 -二乙基-8-羥基- 1，2,5,6-四氫-犯-2,6-曱橋-苯并[(1]氮畔-3- 基)-曱酮 化合物為所示非對映異構體之外消旋混合 〜〜物。 A 質譜(ESf): m/z=390 [M+H]+ &gt;35590.doi •216· 200927115 86 -------1 87 (州-苯并咪唑-5-基)-(6，11-二乙基-8-羥基-1，2,5,6-四氫_犯-26_甲橋_苯并间氮唓_3_ 基)-甲嗣 化合物為所示非對映異構體之外消旋混合 '~~物。 A 質譜(ESI^ : m/z=390 [M+H]+ 并咪唑-5-基)-(6-乙基-8-經基-11 -甲 丞_1，2,5,6·四氫-4Η-2,6-曱橋-苯并[d]氮啐-3-基)_甲綱 化合物為所示非對映異構體之外消旋混合 _______ ^7 ° A 質譜(ESf): m/z=376 [M+H]+ 88 1 笨并咪唑'5_基)-(8_經基-6-丙基-⑷’6,氣-4H-2,6-甲橋-苯并[軌4-3-基)_甲酮 A 質譜(ESI+): m/z=376 [M+H]+ 89 T甲唉-5-基)-(6·乙基-8-經基-11，11-，2,5,6-四氩-4H-2,6-甲橋·苯并[d] 氮咔-3-基)-甲酮 A 質譜: m/z=390 [M+H]+ 135590.doc •217- 200927115
❹ 90 (3H-苯并咪唑-5-基)-(6-乙基-8-羥基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮 4-3-基)-甲酮 h〇^n1〇c&gt; A 質譜(ESI+): m/z=362 [M+H]+ 91 (2足6足115)-3-(3H-苯并咪唑-5-羰基)-6,11 -二曱基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋-苯并[d] 氮啐-8-曱酸乙酯 、揚1α:&gt; 0 A 質譜(ESI+): m/z=418 [M+H]+ 92 苯并0塞。坐·6-基-(8-經基-6-甲基-1，2,5,6-四 氫_4Η-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3·基)-甲酮 A 質譜(ESI+): m/z=365 [M+H]+ 93 (2i?,65)-3-(3H-苯并咪唑-5-羰基)-6,11，11 -三曱基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-曱橋-苯并[(1] 氮碲-10-甲腈 N feNXa&gt; A 質譜(ESI+): m/z=385 [M+H]+ 94 3-(苯并°塞°坐-6·徵基)-8-經基-2,3,4,5·四氮· 1 Η_2,6-曱橋-苯并[d]氮4-6-曱酸甲酯 〇人。 1 化合物亦可由8-乙醢氧基-2,3,4,5-四氫-lH-2,6-曱橋-苯并[d]氮啐-6-甲酸甲酯且以 甲醇中之K2C03處理醯胺偶合產物來將乙 醯基自酚系氧移除而獲得。 A 質譜(ESI+): m/z=409 [M+H]+ 135590.doc •218· 200927115
(2i?,6S)-3-( 1 Η-苯并咪唑-5-羰基)-6,11，11 -三甲基-1，2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋-苯并[d] 氮4-10-曱酸乙酯 95 96
3-(1Η-苯并咪唑-5-羰基)-6,11,11-三曱基-l，2,3,4,5,6-六氫-2,6-曱橋-苯并[d]氮畤-9-
3-(1Η-苯并咪唑-5-羰基)-6，ll，ll-三甲基-l,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋-苯并[d]氮砕-9- 甲酸乙酯
(3H-苯并咪唑-5-基)-(1-曱基-11-氮雜-三環 [8.3.1.0*2,7*]十四-2,4,6-三烯-11-基)-甲酮 質譜(ESI+): m/z=432 [M+H]+ 質譜(ESI+): m/z=385 [M+H]+ 質譜(ESI+): m/z=432 [M+H]+ 98
質譜(ESI+): m/z=346 [M+H]+ (3H-苯并咪唑-5-基)-(4-曱氧基-9-氮雜-三 環[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-9-基)-曱 99
質譜(ESI+): m/z=334 [M+H]+ 135590.doc -219- 200927115 ❺ ❹ 100 (3H-苯并》米唾-5-基)-(4-經基-9-敗雜三環 [6·3 · 1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-9-基)-曱蜩 H。伽 A 質譜(ESI+): tn/z=320 [M+H]+ 101 [(2足65)-4-1〇-羥基-6,11，11-三甲基-1，2,5,6· 四氫_4Η·2,6-甲橋-苯并[d]氮咔-3-羰基]-笨 甲酸 OH (^Λ〇γ〇Η 0 化合物係類似於程序Α使用對苯二甲酸單 第三丁酯作為偶合搭配物而合成。隨後， 使用二氣甲烷中之三氣乙酸來裂解第三丁 酯官能基。 A 質譜（ESI+): m/z=380 [M+H]+ 102 (3Η·苯并咪唑-5-基)-[(2/?,65)-6,11，11 -三曱 基-9-苯基 1，2,5,6-四氫_4H-2,6-甲橋-苯并 [d]氮咔-3-基]-甲酮 A 質譜(ESI+): m/z=436 [M+H]+ 103 (3H_苯并咪唑·5-基)-(6-甲氧基-1U1 _二甲 基-1，2,5,6-四氫-411-2,6-甲橋-苯并[&lt;1]氮崎- 3-基)-甲網 /〇 A 質譜(ESf): m/z=376 [M+H]+ 135590.doc 220- 200927115
[(2足65)-10-甲氧基-6,11，11-三曱基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-基]-(2-甲 基-咳喃-3-基)-曱嗣
質譜(ESI+): m/z=354 [M+H]+ (8-羥基-6，11-二甲基-1,2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮啐-3-基)-苯基-甲酮 105
質譜(ESI+): m/z=322 [M+H]+ (8-羥基-6，ll-二甲基-l，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮α辛-3-基)-鄰甲苯基-曱酮
[(2足6足11 i?)-8-甲氧基-6,11 -二甲基-l，2,5,6-四氫-4H-2,6-曱橋-苯并 [d] 氮 4-3-基]-0比'^-3-基-甲嗣
[(2Λ，6/?，11 甲氧基-6,11 -二甲基- l，2,5,6· 四氫-4H-2,6-甲橋-苯并 [d] 氮唓-3-基]-(2-确基-苯基)-曱嗣 質譜(ESI+): m/z=336 [M+H]+ 質譜(ESI+): m/z=337 [M+H]+ 質譜(ESI+): 108
A m/z=381 [M+H]+ [(2足6足1 li?)-8-甲氧基-6,11 -二甲基-l,2,5,6-四氫-4H-2,6-曱橋-苯并 [d] 氮 4-3-基]-鄰曱苯基-曱酮
質譜(ESf): m/z=350 [M+H]+ 135590.doc -221 - 200927115
呋喃-2-基-[(2足6足11/?)-8-甲氧基-6，11-二 甲基· 1，2,5,6·四氫-4H_2,6-曱橋-苯并[d]氮 4-3-基]-曱酮
[(2足6足11 i?)-8-甲氧基-6,11 -二甲基-l，2,5,6-四氫-4H-2,6- 甲橋-苯并 [d] 氮 &lt;4-3-基]_(3·甲基-°夫°南_2-基)-曱網
[(2i?,6i?,l li?)-8-羥基-6,11-二甲基-l,2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-基H3-甲 基-D夫喃-2-基)-甲嗣
呋喃-2-基-[(2i?，6i?，lli?)-8-羥基-6，11-二曱 基-1,2,5,6-四氫-4Η-2,6·曱橋-苯并[d]氮4-3-基]-甲酮 質譜(ESI+): m/z=326 [M+H]+ 質譜(ESI+): m/z=340 [M+H]+ 質譜(ESI^: m/z=326 [M+H]+ 113 Ο
質譜(ESI+): m/z=312 [M+H]+ [(2i?，6/?，11 i?)-8-羥基-6,11 -二甲基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-基]-°比 114 啶-3-基-曱酮
質譜(ESf)·· m/z=323 [M+H]+ 135590.doc 222- 200927115
115 [(2i?，6i?，l li?)-8-羥基-6，11-二甲基-l，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮啐-3-基H2-确 基-苯基)-甲酮 ο 〇、、νΓ〇 U A 質譜(ESI+): m/z=367 [M+H]+ 116 [(2足65)-10-羥基-6,11，11 -三曱基-1，2,5,6-四 氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮砕-3-基]-(1H-吲 c朵-2-基)-曱81¾ 0H A 質譜 (ESI+)m/z=375 [M+H]+ 117 (4-胺基曱基-苯基)-[(2Λ，65)-10-羥基-6,11，11 -三甲基-1,2,5,6-四氫-4Η-2,6-甲橋-本并[d]氣吟-3-基]•甲嗣 0H ^νΛ1ΧΝη2 酸偶合搭配物為在藉由以二氣曱烷中之三 氟乙酸處理形成醯胺後由第三丁氧基羰基 殘餘物釋出之4-(第三丁氧基羰基胺基-甲 基)-苯曱酸。 A 質譜(ESI+): m/z=365 [M+H]+ 118 [(2足65)-10-羥基-6，11，11-三曱基-1，2,5,6-四 氫-4Η-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-基]-(1Η-吲 °朵-3-基)_甲嗣 0H A 質譜(ESI+): m/z=375 [M+H]+ 135590.doc 223- 200927115
119 (4-二乙基胺基甲基-苯基)-[(2/?，65)-10-羥 基-6,11,11 -三曱基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲 橋-苯并[d]氮4-3-基]-甲酮 OH 化合物係以三氟乙酸鹽形式分離。 A 質譜(ESI+): m/z=421 [M+H]+ 120 [(2/?，65)-10-羥基-6,11,11-三甲基-1，2,5,6-四 氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-基]-(4-0比咯 咬基曱基-苯基)-甲嗣 OH 化合物係以三氟乙酸鹽形式分離。 A 質譜(ESI+): m/z=419 [M+H]+ 121 (3,5-二甲基-異噁唑-4-基)-[(2/?,65)-10-羥 基-6,11,11 -三甲基-1，2,5，6-四氫-4Η-2,6-甲 橋-苯并[d]氮4-3-基]-甲酮 OH A 質譜(ESI+): m/z=355 [M+H]+ 122 1 - {4-[(2足65)_ 10-羥基-6,11，11 -三甲基-1，2,5,6-四氫-411-2,6-曱橋-苯并[(!]氮4-3-羰基]-2-曱氧基-苄基}-°比咯啶-2-酮 OH 0 1 A 質譜(ESI+): m/z=463 [M+H]+ 123 [(2i?，65)-10-羥基-6，11，11-三曱基-1，2,5,6-四 氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-基]-(4-»米 唑-1-基曱基-苯基)-甲酮 化合物係以三氟乙酸鹽形式分離。 A 質譜(ESI+): m/z=416 [M+H]+ 135590.doc -224- 200927115
124 (1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)4(2^6^-10-羥 基-6,11，11 -三曱基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-曱 橋-苯并[d]氮唓-3-基]-曱酮 OH feV- \ A 質譜(ESI+): m/z=354 [M+H]+ 125 N-{4-[(2 足65&gt; 10-羥基-6,11，11 -三甲基-l，2,5,6-四氫-4H-2,6-曱橋-苯并 [d] 氮 4-3-羰基]-苄基}-苄醯胺 OH 0 A f tf(ESI+)： m/z=469 [M+H]+ 126 [(2/?，6S)-10-羥基-6,11，11 -三甲基-1，2,5，6-四 氫-4Η-2,6-甲橋-苯并[d]氮&lt;4-3-基]比啶-4-基-曱酮 OH A 質譜(ESP): m/z=337 [M+H]+ U 127 [(2/?，65&gt; 10-羥基-6,11,11 -三曱基-1，2,5,6-四 氫-4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮4-3-基]-吼啶-3-基-甲酮 OH A 質譜(ESf): m/z=337 [M+H]+ 128 [(2i?，65&gt;10-羥基-6，11，11-三曱基-1，2,5,6-四 氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-基]-»比啶-2-基-甲酮 OH 6¾¾ A 質譜(ESI+): m/z=337 [M+H]+ 135590.doc -225 - 200927115
129 [(2 足6S)-10-羥基-6,11，11 -三甲基-1,2,5,6-四 氫-4H-2,6-甲橋-笨并[d]氮啐-3-基]-嘧啶-4_ 基-甲酮 OH 0¾¾ A 質譜(ESI+) ·· m/z=338 [M+H]+ 130 1-{4-[(2 足 65)-10-羥基-6，11，11-三曱基-1,2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮 4-3-羰基]-苄基}-°比咯啶-2-酮 OH A 質譜(ESI+): m/z=432 [M+H]+ 131 [(2足65)-10-羥基-6,11,11 -三曱基-1,2,5,6-四 氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮+3-基]-(4-[1，2,4]三《坐-1-基甲基-苯基)-甲酮 OH A 質譜(ESI+): m/z=417 [M+H]+ 132 N-{4-[(2i?,65)-l 0-羥基-6,11，11 -三甲基-l，2,5,6-四氫-4Η-2,6- 甲橋-苯并 [d] 氮碎-3-羰基]-苄基}-乙醯胺 OH A 質譜(ESI+): m/z=407 [M+H]+ 133 [(2 足65)-10-羥基-6，11，11-三甲基-1，2,5,6-四 氫-4Η-2,6-曱橋-苯并[d]氮啐-3-基]-[4-(吡 咯啶-1-羰基)-苯基]-曱酮 OH 0 A 質譜(ESI+): m/z=433 [M+H]+ 135590.doc 226- 200927115
134 [(2足65)-10-羥基-6,11，11 -三曱基-1,2,5，6-四 氫-4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮4-3-基]-[4-(嗎 啉-4-羰基)-苯基]-甲酮 OH 0 A 質譜(ESI+): m/z=449 [M+H]+ 135 4-[(2及，65)-10-羥基-6,11，11 -三甲基-1，2,5,6-四氫-4Η-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-羰基]-Ν-苯基-节醯胺 OH A 質譜(ESI+): m/z=455 [M+H]+ 136 [(2/?，6办 10-羥基-6,11,11 -三甲基-1,2,5,6-四 氫-4Η-2,6-甲橋-苯并[d]氮 4-3-基]-[4_(4- 甲基-派口秦-1-幾基)-苯基]-甲酮 0 化合物係以三氟乙酸鹽形式分離。 A 質譜(ESf): m/z=462 [M+H]+ 137 N-苄基-4-[(2/?，6&lt;S&gt; 10-羥基-6,11，11 -三甲 基-1,2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-羰基]-苄醯胺 OH 0 A 質譜(ESI+): m/z=469 [M+H]+ 138 N-乙基-4-[(2足6&lt;^-10-羥基-6，11，11-三曱 基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮啐-3-羰基]-苄醯胺 OH 0 A 質譜(ESI+): m/z=407 [M+H]+ 135590.doc 227 - 200927115
139 (3H-苯并咪唑-5-基)-[(2i?,65)-6,10,11,11 -四 曱基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮 碎-3-基]-甲嗣 A 質譜(ESI+): m/z=374 [M+H]+ 140 (3H-苯并咪唑-5-基)-[(2/?，6分10-氟-6，11，11-三甲基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-基]-曱酮 fete A 質譜 (ESI+)m/z=378 [M+H]+ 141 (9-胺基-6，11，11-三甲基-1，2,5,6-四氫-411-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-基)-(3H-苯并咪 σ坐-5-基)-甲闕 A 質譜(ESI+): m/z=375 [M+H]+ 142 N-乙基-4-[(2i?，6iS)-10·經基-6,11，11-二甲 基-1，2,5,6-四氫-4Η·2,6-甲橋-苯并[d]氮+ 3_羰基 &gt; 苄醯胺 OH ^N\xci 化合物係以其三氟乙酸鹽形式分離。 A 質譜(ESI+): m/z=449 [M+H]+ 143 (8,9-亞甲基二氧基-6，11，11-三甲基-1,2,5,6-四氫-4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮啐-3-基)-(3H-苯并咪唑-5-基)-甲酮 勵1〇c:&gt; A 質譜(ESI+): m/z=404 [M+H]+ 135590.doc 228- 200927115
144 (3-氣-吡啶-4-基)-[(2 足 65)-10-羥基-6,11，11 -三甲基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d] 氛吟-3-基]-曱嗣 ?H O Cl 6¾¾ A 質譜(ESI+): m/z=371/373 (Cl) [M+H]+ 145 (3H-苯并咪唑-5-基)-(9-氟-6，ll,ll-三曱基-l，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-基)-甲酮 A 質譜(ESI+): m/z=378 [M+H]+ 146 (3H-苯并咪唑-5-基)-(10-甲氧基-11,11 -二 甲基-1，2,5,6-四氫-4仏2,6-甲橋-苯并间氮 崎-3-基)-甲嗣 A 質譜(ESI+): m/z=376 [M+H]+ 147 (3H-苯并咪唑-5-基)-[(2S，6i?)-9-甲氧基-6,11 ， 11 -三甲基-1 ，2,5 ，6- 四氫-4H-2,6- 甲橋-苯并[d]氮4-3-基]-甲酮 A 質譜(ESI+): m/z=390 [M+H]+ 148 (3H-苯并咪唑-5-基)-(6-苯基-1，2,5，6-四氫-4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮4-3-基)-甲酮 起始材料6-苯基-1，2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋-苯并[d]氮畤係如J. Og.(：仏肌1966,3人 1905-11中所述獲得。 A 質譜(ESI+): m/z=394 [M+H]+ 135590.doc -229- 200927115 149 (3H-苯并咪唑-5-基)-(8-羥基-6-苯基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮啐_3_ 基)-甲酮 起始材料6-苯基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋-苯并[d]氮碎-8-醇係如/ Med CTzem· 1969， 12, 845-847中所述獲得。 A 質譜(ESI+): m/z=410 [M+H]+ 150 (3H-苯并咪唑-5-基)-(8-羥基-11，11 -二曱基-6-苯基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-曱橋-苯并[d] 氮唓-3-基)-曱酮 A 質譜(ESI+): m/z=438 [M+H]+ 151 (2足 6Λ，115&gt;3-(3Η-苯并咪唑-5-羰基)-6,11-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋-苯并[d] 氮4-8-曱酸 0 B 質譜(ES〇 : m/z=390 [M+H]+ 152 (2i?，6S)-3-(3H-苯并咪唑-5-羰基)-6,ll，ll-三甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-曱橋-苯并[(1] 氮砕-10-甲酸 ΗΟγΟ B 質譜(ESI+): m/z=404 [M+H]+ 135590.doc 230- 200927115
153 3-(苯并噻唑-6-羰基)-8-羥基-2,3,4,5-四氫-1Η-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-6-甲酸 UL&gt; 0入OH B 質譜(ESI+): m/z=395 [M+H]+ 154 3-(3H-苯并咪唑-5-羰基)-6，11，11-三甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋-苯并[d]氮 4-9-甲酸 B 質譜(ESI+): m/z=404 [M+H]+ 155 (2/?,6足 11苯并咪唑-5-幾基)-6,11 -二曱基-1，2,3,4,5,6-六氫-2,6-曱橋-苯并[d] 氮4-8-甲酸二曱醢胺 0 C 質譜(ESI+): m/z=417 [M+H]+ 156 (2i?，6i?，115)-3-(3H-苯并咪唑-5-羰基)-6,11-二曱基-1，2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋-苯并[d] 氮碎-8-曱酸甲醯胺 0 將胺基甲烷用作偶合搭配物。 C 質譜(ESI+): m/z=403 [M+H]+ 157 (2/?，6/?，115)-3-(3Η-苯并咪唑-5-羰基)-6,11-二甲基-1，2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋-苯并[&lt;1] 氮《4-8-甲醯胺 h2n^C^JnA1〇C&gt; 0 將氨用作偶合搭配物。 C 質譜(ESI+): m/z=389 [M+H]+ 135590.doc •231 - 200927115
158 (2 足6S)-3-(3H-苯并咪唑-5-羰基)-6,11，11 -三甲基-1，2,3,4,5,6-六氫-2,6-曱橋-苯并[(1] 氮4-10-曱酸二甲醯胺 C 質譜(ESf): m/z=431 [Μ+Ή]+ 159 (2i?，65)-3-(3H-苯并咪唑-5-羰基)-6，ll,ll-三甲基-l，2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋-苯并[d] 氮4-10-甲酸曱醯胺 將胺基甲烷用作偶合搭配物。 C 質譜(ESI+): m/z=417 [M+H]+ 160 (2 足6β-3-(3Η-苯并咪唑-5-羰基)-6,11，11 -三曱基-1，2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋-苯并[(1] 氮4-10-甲醯胺 η2ν 丫。 將氨用作偶合搭配物。 C 質譜(ESI+): m/z=403 [M+H]+ 161 3-(3Η-苯并咪唑-5-羰基)-6，11，11-三曱基-1，2,3,4,5,6-六氫-2,6-曱橋-苯并[d]氮 4-9-甲酸二曱醯胺 C 質譜(ESI+): m/z=431 [M+H]+ 162 3-(3H-苯并咪唑-5-羰基)-6，11，11-三甲基-l，2,3,4,5,6-六氫-2,6-曱橋-笨并[d]氮砕-9-甲酸甲醢胺 將胺基甲烷用作偶合搭配物。 C 質譜(ESI+): m/z-417 [M+H]+ 135590.doc -232- 200927115
163 3-(311-苯并咪唑-5-羰基)-6,11，11-三曱基- 1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-曱橋-苯并[(!]氮4-9- 甲醯胺 將氨用作偶合搭配物。 C 質譜(ESI+): m/z=403 [M+H]+ 164 3·(苯并°塞°坐-6·緩基)·8·經基-2,3,4,5-四氮· 1 Η-2,6-甲橋-苯并[d]氮啐-6-曱酸二甲醯胺 0人Γ C 質譜(ESI+): m/z=422 [M+H]+ 165 3-(苯并噻唑-6-羰基)-8-羥基-2,3,4,5-四氫-1Η-2,6-甲橋-苯并[d]氮啐-6-曱酸甲醯胺 0 Γ 將胺基甲烷用作偶合搭配物。 C 質譜(ESI+): m/z=408 [M+H]+ 166 3-(苯并噻唑-6-羰基)-8-羥基-2,3,4,5-四氫· 1Η-2,6-曱橋-苯并[d]氮_-6-甲醯胺 〇 人 nh2 將氨用作偶合搭配物。 C 質譜(ESI+): m/z=394 [M+H]+ 135590.doc 233 - 200927115
167 4-[(2i?，6S)-10-羥基-6，11，11-三甲基-1,2,5,6-四氫-4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮4-3-羰基]-N-甲基-N-丙基-苄醯胺 OH 0 化合物係如程序C所述，由4-[(2R,6S)-10-羥基-6,11，11 -三甲基-1,2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-羰基]-苯甲酸及甲基 丙胺合成。 C 質譜(ESf): m/z=435 [M+H]+ 168 N，N-二乙基-4-[(2i?，65)-l 0-羥基-6，11,11 -三 曱基-1,2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮 4-3-羰基]-苄醯胺 OH 0 化合物係如程序C所述，由4-[(2i?,65)-10-羥基-6,11，11 -三曱基-1,2,5,6-四氫-4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮碎-3-羰基]-苯甲酸及甲基 乙胺合成。 C 質譜(ESf): m/z=435 [M+H]+ 169 [(2 足 65)-10-羥基-6，11,11-三曱基-1，2,5,6-四 氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮-3-基]-[4-(哌 咬小幾基)-苯基]-甲嗣 0 化合物係如程序C中所述，由4-[(2足65)-10-羥基-6,11,11 -三曱基-1，2,5，6-四氫-4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮4-3-羰基]-苯甲酸及哌 咬合成。 C 質譜(ESI+): m/z=447 [M+H]+ 135590.doc 234- 200927115
170 N-苄基-4-[(2足65)-10-羥基-6,11,11 -三甲 基-l，2,5,6-四氫-4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮4-3-羰基]-N-曱基-节醯胺 C 質譜(ESI+): m/z=483 [M+H]+ 0 化合物係如程序C中所述，由4-[(2足65)-10-羥基-6,11,11 -三曱基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-羰基]-苯曱酸及苄 基甲胺合成。 171 4-[(2足65)-10-羥基-6,11，11 -三曱基-1，2,5,6-四氫-4H_2,6·甲橋-苯并[d]氮碎-3_羰基]-N-丙基-苄醯胺 OH C 質譜(ESf): m/z=421 [M+H]+ 〇 化合物係如程序C中所述，由4-[(2i?,6&gt;S)-10-羥基-6,11，11 -三甲基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-羰基]-苯甲酸及正 丙胺合成。 172 [(2足6足115)-8-胺基曱基-6，11-二曱基-1，2,5,6-四氫-411-2,6-曱橋-苯并问氮碲-3-基]-(3H-苯并咪唑-5-基)-曱酮 D 質譜(ESf): m/z-375 [M+H]+ 173 (9-胺基曱基-6，11，11-三曱基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮碎-3-基)-(3H-苯并 咪唑-5-基)-甲酮 nh2 D 質譜(ESI+): m/z=389 [M+H]+ 135590.doc 235 · 200927115
174 苯并噻唑-6-基-(6-甲基-1，2,5,6-四氫-4沁 2,6-甲橋-笨并[d]氮啐-3-基)-甲酮 E 質譜(ESI+): 111/2=349 [M+H]+ 175 3-(1Η-苯并咪唑-5-羰基)-N-羥基-6,ll,ll-三甲基-l，2,3,4,5,6-六氫-2,6-曱橋-苯并[d] 氮4-9-甲脒 HCk Η F 質譜(ESI+): m/z=418 [M+H]+ 176 (1沁苯并咪唑-5-基)-[6，11,11-三甲基-9-(5-曱基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-1,2,5,6-四氫-411-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-基]-甲酮 Η G 質譜(ESI+): m/z=442 [M+H]+ 177 3-(苯并嘆*1坐·6·幾基)-8-經基-2,3,4,5-四氯_ 1Η-2,6-曱橋-苯并[d]氮4-6-甲腈 hX^A〇：:&gt; L丨 H 質譜(ESI+): m/z=476 [M+H]+ 178 N-[3-(3H-苯并咪唑-5-羰基)-6，11，11 -三甲 基-1，2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋-苯并[d]氮啐-9-基曱基]-乙醯胺 人Η I 質譜(ESI^ : m/z=431 [M+H]+ 135590.doc 236- 200927115 179 Ν-[3-(3Η-苯并咪唑羰基)-6，U，ll-三甲 基-1，2,3,4,5,6-六氫-2,6-曱橋-苯并[(!]氮吟_ 9_基]-6醯胺 I 質譜(ESO : m/z=417 [M+H]+ 180 [(2足6S&gt;10-經基-6，11,11 -三甲基_ 1，2,5,6-四 氫-4Η-2,6·甲橋-苯并[d]氮啐-3-基]-(2-甲 基-呋喃-3-基)-甲嗣 J 質譜(ESI+): m/z=340 [M+H]+ Ο 181 N-[3-(3H-苯并咪唑·5_羰基)-6,11,11 -三甲 基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-曱橋_苯并[(1]氮4· 9_基]-甲炫績醯胺 K 質譜(ESI+): m/z=453 [M+H]+ ❹ 182 4-[(2/?，65)-10-羥基-6,11，11 -三甲基-1，2,5，6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d] 獄基]-苯 甲酸 OH 〇 0 化合物係由根據程序A與4-第三丁氧基羰 基苯甲酸偶合且隨後以二氣甲烷中之三氟 乙酸裂解第三丁酯而合成。 A 質譜(ESf): m/z=380 [M+H]+ 183 (3H-苯并咪唑-5-基)-(10-羥基-1U1-二甲 基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮啐-3-基)-甲綱 OH j? Η L 質譜(ESf): m/z=362 [M+H]+ 135590.doc -237- 200927115
184 [4·(2,6-二甲基-嗎淋-4-基曱基)-苯基]· [(2i?，65)-10-羥基-6，11，11-三甲基·1，2,5,6-四 氫-4Η-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-基]甲酮 OH 化合物係以其三氟乙酸鹽形式分離。 A 質譜(ESI+): m/z=463 [M+H]+ 185 [4-(4-經基-4甲基-略咬-1-基曱基)-苯基]_ [(2 足65&gt;10·羥基-6，11，11-三曱基-1，2,5,6-四 氫·4Η-2,6-甲橋-苯并[d]氮啐-3-基]-曱酮 OH ^\χα0Η 化合物係以其三氟乙酸鹽形式分離。 A 質譜(ESI+): m/z=463 [M+H]+ 186 [4-(内-3-羥基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基甲 基)-苯基]-[(2及,65)-10-羥基-6,11,11-三甲 基-l，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-基]-曱酮 ΟΗ ά^\χσ0Η 化合物係以其三氟乙酸鹽形式分離。 A 質譜(ESI+): m/z=475 [M+H]+ 187 [4-(3-羥基-。丫丁啶-1-基甲基)-苯基]-[(2足65)-10-羥基-6,11，11 -三甲基-1，2,5,6-四 氫-4Η-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-基]-甲酮 0H 化合物係以其三氟乙酸鹽形式分離。 A 質譜(ESI+): m/z=421 [M+H]+ 188 [4-(3-羥基比咯啶-1-基甲基)-苯基]-[(2足65&gt; 10-羥基-6,11，11 -三曱基-1，2,5,6-四 氫-4Η-2,6-曱橋-苯并[d]氮4-3-基]-甲酮 OH 化合物係以其三氟乙酸鹽形式分離。 A 質譜(ES〇 : 111/2=435 [M+H]+ 135590.doc -238- 200927115
189 [(2 足65)-10-羥基-6，11，11-三曱基-1，2,5,6-四 氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮 4-3-基]-[4-(4-曱氧基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-甲酮 OH 化合物係以其三氟乙酸鹽形式分離。 A 質譜(ESI+): m/z=463 [M+H]+ 190 [4-(4-羥基-哌啶-1 -基甲基)-苯基]-[(2i^，65)-l0-羥基-6,ll，ll-三甲基-l，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮畤-3-基]-甲酮 OH 化合物係以其三氟乙酸鹽形式分離。 A 質譜(ESI+): m/z=449 [M+H]+ 191 (3H-苯并咪唑-5-基)-[(5足95)-4,5,6,7,8,9-六 氫-2,10,12,12-三曱基-5,9-曱橋-1H-咪唑并 [5,4-j][3]苯并氮4-6-基]-甲酮 化合物係以其三氟乙酸鹽形式分離。 A 質譜(ESI+): m/z=400 [M+H]+ 192 [(2 足65)-10-羥基-6，11，11-三甲基-1，2,5,6-四 氫-4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮砕-3-基]-(lH-吲 。坐-3-基)-曱嗣 0H A 質譜(ESI+): m/z=376 [M+H]+ 193 (5-氟-1Η-吲哚-3-基)-[(2 足 65)-10-羥基-6,11，11 -三甲基-1，2,5,6-四氫-4Η-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-基]-甲酮 0H A 質譜(ESP): m/z=393 [M+H]+ 135590.doc -239- 200927115
194 [(2Λ，65&gt; 10-經基-6,1U1 -三甲基-1，2,5,6-四 氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮碎-3-基]-(1-甲 基坐-3-基)-曱嗣 ΟΗ A 質譜(ESI+): m/z=390 [M+H]+ 195 [(2 足65)· 10-羥基-6,11,11 -三甲基-1，2,5,6-四 氫-4Η-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-基]-(4-甲氧 基-1Η-σ5|〇朵-3-基)_曱嗣 ΟΗ 〇/ 0¾令 A 質譜(ESf): m/z=405 [M+H]+ 196 (5-氣-1Η-吲哚-3-基)-[(2 足65)-10-羥基-6,11，11 -三曱基-1，2,5,6-四氫-4Η-2,6-曱橋-苯并[d]氮4-3-基]-曱酮 OH J A 質譜(ESI+): m/z=409/411 (Cl) [M+H]+ 197 [(2/?，65)-10-羥基-6,11，11 -三曱基-1，2,5,6-四 氫-4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮4-3-基]-(2-曱 基-1H-吲哚-3-基)-甲酮 feNlxp A 質譜(ESI+): m/z=389 [M+H]+ 198 苯并呋喃-3-基-[(2足65)-10-羥基-6，11,11-三甲基-1,2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d] 氮吟-3-基]-曱嗣 OH A 質譜(ES〇 : m/z=376 [M+H]+ 135590.doc -240- 200927115
199 [(2i?，65&gt; 10-羥基-6,11，11 -三曱基-1,2,5,6-四 氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮啐-3-基]-(l-曱 基-1H-吲哚-3-基)-曱酮 A 質譜(ESI+): m/z=389 (Cl) [M+H]+ 200 (3H-苯并α米0坐-5-基)-(6-乙基-8-經基-11-甲 基-l,2,5,6-四氫-4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮4-3-基)-曱酮 Η 平1Cd 化合物為所示非對映異構體之外消旋混合 物。 A 質譜(ESI+): m/z=390 [M+H]+ 201 (2i?,6&gt;S)-3-(3H-苯并咪唑-5-羰基)-6,ll，ll-三曱基-l，2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋-苯并[d] 氮4-8-績酸二曱醯胺 Λ 场1α:; 0 A 質譜(ESI+): m/z=467 [M+H]+ 202 (2足65)-3 -(3Η-笨并咪唑-5-羰基)-6,11，11 -三曱基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋-苯并[{1] 氮4-8-續酸甲醯胺 0 A 質譜(ESI+): m/z=453 [M+H]+ 203 (2 足 65)-3-(3Η-苯并咪唑-5-羰基)-6，11，11-三曱基-1，2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋-苯并[d] 氛°^-8_續酿胺 h2n^XX^jnAqc) 0 A 質譜(ESI+): m/z=439 [M+H]+ 135590.doc -241 - 200927115
204 l-[(2i?,65)-3-(3H-笨并咪唑-5-羰基)-6，l 1 ，11-三甲基-1 ，2,3,4,5,6-六氫-2,6- 甲橋-苯并[d]氮啐基]-乙酮 0 A 質譜(ESf): m/z=402 [M+H]+ 205 1-[(2Λ，65&gt;3-(3Η-苯并咪唑-5-羰基)· 6,11 ， 11 -三甲基_1 ，2,3,4,5,6-六氩-2,6- 甲橋-苯并[d]氮啐-9-基]-乙酮 A 質譜(ESI+): m/z-402 [M+H]+ 206 (2i?，65)-3-(3H-笨并咪唑-5-羰基)-6，ll,ll-三甲基-l，2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋-苯并[cl] 氮啐-9-甲腈 NWa:; A 質譜(ESI+): m/z=385 [M+H]+ 207 4-[(2/?，6S)-4-G〇-羥基-6，ll，n-三甲基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氣崎-3-羰基)-节基]-嗎啉-3-酮 OH 〇 ^νΛ〇Χ? A 質譜^siV m/z=449 [M+H]+ 偶合搭配物4-(3-側氧基-嗎啉-4-基甲基)-苯曱酸係由3-側氧基-嗎啉及4·溴甲基苯甲 酸使用NaH作為鹼及ΝΜΡ作為溶劑，隨後 以MeOH中之KOH水解而獲得。 208 44(2/^,6^10-羥基-6,11，11·三曱基-1，2,5,6-四氮-4H-2,6-曱橋-苯并[d]|t4-3-羰基]-N-曱基-N-苯基-苄醯胺 A 質譜(ESI+): m/z=469 [M+H]+ 切々AD 135590.doc -242- 200927115
209 (3H-苯并咪唑-5-基)-[(2i?，65)-9-(l-羥基-乙 基)-6,11，11 -三甲基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-曱 橋-苯并[d]氮4-3-基]-甲酮 OH Μ 質譜(ESI+): m/z=404 [M+H]+ 210 [(2足6^)-10-羥基-6，11，11-三曱基-1，2,5,6-四 氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮&lt;4-3-基]-(6-曱 基-3H-苯并咪唑-5-基)-曱酮 OH A 質譜(ESI+): m/z=390 [M+H]+ 211 (3H-苯并咪唑-5-基)-[(2足65)-8-(1-羥基-乙 基)-6,11,11 -三甲基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲 橋-苯并[d]氮啐-3-基]-曱酮 OH Μ 質譜(ESI+): m/z=404 [M+H]+ 212 3-(3H-苯并咪唑-5-羰基)-8-羥基-2,3,4,5-四 氫-1Η-2,6-甲橋-苯并[d]氣+6-甲酸曱醋 η〇Χ%ν1Ό：) 〇人0〆 A 質譜(ESI+): m/z=392 [M+H]+ 213 3-(3Η-苯并咪唑-5-羰基)-8-羥基-2,3,4,5-四 氫-1Η-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-6-甲酸 0人OH Β 質譜0ESI+): m/z=378 [M+H]+ 214 3-(3H-苯并咪唑-5-羰基)-8-羥基-2,3,4,5-四 氫-1H-2,6-曱橋-苯并[d]氮4-6-甲醯胺 〇 人 nh2 A 質譜(ESI+): m/z=377 [M+H]+ 135590.doc -243 - 200927115
215 (2,5-二甲基-2沁吡唑-3-基)-[(2足65)-10-羥 基-6,11,11 -三曱基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲 橋-苯并[d]氮4-3-基]-甲酮 OH A 質譜(ESI+): m/z=354 [M+H]+ 216 [(2足65&gt; 10-羥基-6,11，11 -三曱基-1,2,5，6-四 氫-4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮4-3-基]-(2-苯 基-2H-吡唑-3-基)-甲酮 OH A 質譜(ESI+): m/z=402 [M+H]+ 217 苯并[b]噻吩-3-基-[(2足65&gt;10-羥基-6,11，11 -三甲基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋· 苯并[d]氮4-3-基]-曱酮 OH 0¾¾ A 質譜(ESI+): m/z=392 [M+H]+ 218 [(2足65)-10-羥基-6,11,11 -三曱基-1，2,5,6-四 氫-4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮4-3-基]-(3-苯 基-3H-咪唑-4-基)-甲酮 OH 0¾½ A 質譜(ESI+): m/z=402 [M+H]+ 219 [(2^65)-10-羥基-6,11,11-三曱基-1，2,5,6-四 氫-4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮4-3-基]-(4,5,6,7-四氫-111-吲唑-3-基)-曱酮 OH A 質譜(ESI+): m/z=380 [M+H]+ 135590.doc -244- 200927115
220 [(2足65)-10-羥基-6,11，11-三甲基-1,2,5,6-四 氫-4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮唓-3-基]-(1,4,5,6-四氫-環戊°比唑-3-基)-曱酮 OH A 質譜(ESI+): m/z=366 [M+H]+ 221 [(2/?，65&gt; 10-羥基-6,11,11 -三曱基-1，2,5,6-四 氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮啐-3-基]-(5-苯 基-2H-吡唑-3-基)-甲酮 OH 0¾¾ A 質譜(ESI+): m/z=402 [M+H]+ 222 (1 -乙基-1H-吲哚-3-基)-[(2足65)-10-羥基-6,11，11 -三曱基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮碎-3-基]-甲酮 OH ‘ 〇 A 質譜(ESI+): m/z=403 [M+H]+ 223 (2/?,6i?,115&gt;3-(3H-苯并咪唑-5-羰基)-8-羥 基-6,11-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋-苯并[d]氮唓-9-甲腈 A 質譜(ESI+): m/z=387 [M+H]+ 224 (311-苯并咪唑-5-基)-[(6尺10足125)_ 5,6,7,8,9，10-六氫-10,12-二曱基-6,10-曱橋-1H-咪唑并[5,4-i][3]苯并氮啐-7-基]-曱酮 勵W A 質譜(ESr): m/z=386 [M+H]+ 135590.doc 245 - 200927115
225 [(2足65&gt; 10-羥基-6,11,11 -三甲基-1，2,5,6-四 氩-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-基]-(7-甲 基-1H-苯并咪唑-5-基)-甲酮 OH 知V A 質譜(ESI+): m/z=390 [M+H]+ 226 3-(3H-苯并咪唑-5-羰基)-8-羥基-2,3,4,5-四 氫-1Η-2,6-曱橋-苯并[d]氮4-6-曱腈 'J Η 質譜(ESI+): m/z=359 [M+H]+ 227 (2足6尺115&gt;3-(3H-苯并咪唑-5-羰基)-6,11 -二甲基-1，2,3,4,5,6-六氫-2,6-曱橋-苯并问 氣吟-9-曱腈 A 質譜(ESI+): m/z=387 [M+H]+ 228 (2 足 6iU15)-(3H-苯并咪唑-5-基)-[6,11-二 甲基-8-(1Η-四唑-5-基)-1,2,5,6-四氫-4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮碎-3-基]-甲酮 Vn Ν 質譜(ESI+): m/z=414 [M+H]十 229 (3H-苯并咪唑-5-基)-[(2/?，65)-8-(l-羥基-1-甲基-乙基)-6,11，11 -三甲基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-基]-曱酮 OH 0 質譜(ESI+): m/z=418 [M+H]+ 135590.doc 246- 200927115
230 (2i?,6i?，115)-3-(3H-苯并咪唑-5-羰基)-N-羥 基-6,11-二曱基-1，2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-8-甲脒 h2NtX)^jnA〇：} h〇-n F 質譜(ESI+): m/z=404 [M+H]+ 231 (3H-苯并咪唑-5-基)-[(2i?，6i?，115&gt;6,11 -二 曱基-8-(5-曱基-[1，2,4]噁二唑-3-基)-l，2,5,6-四氫-4H-2,6- 曱橋-苯并 [d] 氮 4-3-基]-甲酮 〇-N G 質譜(ESI+): m/z=428 [M+H]+ 232 (3H-苯并咪唑-5-基)-[(2及，6足115)-6，11-二 甲基-8-[1，2,4]噁二唑-3-基-1，2,5,6-四氫· 4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮唓-3-基]-曱酮 〇-N P 質譜(ESI+): m/z=414 [M+H]+ 233 (3H-苯并咪唑-5-基)-[(2足65)-8-曱烷磺醯 基-6,11，11 -三甲基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲 橋-苯并[d]氮碎-3-基)-甲酮 0 A 質譜(ES〇 : m/z=438 [M+H]+ 234 (3H-苯并咪唑-5-基)-[(2足65)-10-甲烷磺酿 基-6,11,11 -三甲基-1,2,5，6-四氫-4H-2,6-甲 橋-苯并[(1]氛今-3-基)-甲_ 〇γ〇 〇 A 質譜(ESI+): m/z=438 [M+H]+ 135590.doc 247- 200927115
235 (3H-苯并咪唑-5-基)-[(7/?,115&gt; 6,7,8,9，10，11-六氫-11，13，13-三曱基-6，10-甲 橋』比嗪并[2,3-i] [3]苯并氮唓-8-基]-甲酮 A 質譜(ESI+): m/z=412 [M+H]+ 236 (2 足 6i?，ll/?)-3-(3H-苯并咪唑-5-羰基)-6,11-二曱基-1，2,3,4,5,6,8,9-人氫-2,6-曱橋-苯并 [d]氮砕-9-曱腈 A 質譜(ESI+): m/z=371 [M+H]+ 237 (2/?，65)-3-(3H-苯并咪唑-5-羰基)-6,ll,ll-三甲基-l，2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋-苯并[d] 氮4-9-續酸二甲酿胺 A 質譜(ESI+): m/z=467 [M+H]+ 238 (3H-苯并咪唑-5-基)-[(6足 105)-5,6,7,8,9,10-六氫-2,10，12，12-四甲基-6，10-曱橋-1沁咪 唑并[5,4-i][3]苯并氮辞-7-基]-曱酮 A 質譜(ESI+): m/z=414 [M+H]+ 239 (3H-苯并咪唑-5-基)-[(67?,105&gt;5,6,7,8,9,10-六氫-10,12,12-三甲基-6,10-甲橋-1H-咪唑 并[5,4-i][3]苯并氮唓-7-基]-甲酮 勵1α:》 A 質譜(ESr): m/z=400 [M+H]+ 135590.doc 248- 200927115
240 (3H-苯并咪唑-5-基)-[(6/U〇习-5,6,7,8,9，l〇_ 六氫-3，10，12，12-四曱基-6，l〇-甲橋-咪唑并 [4,5·ί][3]苯并氮4-7-基]-甲酮 將實例L之混合物用作起始材料；藉由逆 相HPLC將該化合物與化合物實例241分 離。 A 質譜(ESI+): m/z=414 [M+H]+ 241 (3H·苯并咪唑-5-基)-[(6/?，1〇办5,6,7,8,9，1〇-六氫-1，1〇，12，12-四曱基-6，10-甲橋-咪嗤并 [5,4-i][3]苯并氮吟-7-基]-甲酮 將實例L之混合物用作起始材料；藉由逆 相HPLC將該化合物與化合物實例24〇分 離。 A 質譜出sr): m/z=414 [M+H]+ 242 (3H-苯并咪唑-5-基)-[(6尺 10办5，6,7,8,9,10-六氮-1，2，10，12，12-五曱基-6，10-甲橋-味〇坐 并[5,4-i][3]苯并氮砕-7-基]-曱酮 A 質譜(ESI+): m/z=428 [M+H]+ 243 (3H-苯并咪唑_5_ 基)-[(6/i，i0S&gt;5,6,7,8,9，10-六氮-2,3,10,12,12-五曱基-6,10-甲橋-ο米〇坐 并[4,5-i][3]苯并氮崎_7_基]-甲明 A 質譜(ESI+): m/z=428 [M+H]+ 244 (3H-苯并咪唑-5-基)-[(7及，11句_ 6,7,8,9，10，11-六氫_2,3，11，13，13-五甲基-7，11-甲橋-吡嗪并[2,3-i][3]苯并氮4-8_基]_ 甲酮 A 質譜(ESf): m/z=440 [M+H]+ 135590.doc -249· 200927115
245 (3H-苯并咪唑-5-基)-(2,3,4,5,6,7-六氫-2,6-甲橋-氮_并[5,4-b]吲哚-3-基)-甲酮 ^Νΐα&gt; A 質譜(ESI+): m/z=357 [M+H]+ 246 (3Η-苯并咪唑-5-基)-[(2&amp;65； 115)-8-羥基-6,11 -二甲基-1，2,5,6·四氫-4Η-2,6-甲橋-苯 并[d]氮4-3-基)-甲酮 A 質譜(ESI+): m/z=362 [M+H]+ 247 (3H-苯并咪唑-5-基)-[(2i^，6/^，lli^)-8-羥基-6，ll-二曱基-l，2,5,6-四氫-4H-2,6-曱橋-苯 并[d]氣吟-3-基)-甲嗣 A 質譜(ESI+): m/z=362 [M+H]+ 248 [(2/?，65)-10-羥基-6，11，11-三甲基-1，2,5,6-四 氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-基)-(5-曱 基-1H-吲哚-3-基)-曱酮 OH / Η A 質譜(ESI+): m/z=389 [M+H]+ 249 (3Η-苯并咪唑-5-基)-[(2 足 6尺115)-6，11-二 曱基-8-苯基-1,2,5,6-四氫-4私2,6-曱橋-苯 并[d]氮4-3-基)-曱酮 A 質譜(ESI+): m/z=422 [M+H]+ 135590.doc 250- 200927115
250 (3H-苯并咪唑-5-基)-[(2 足6足 115)-6,11 -二 甲基-8-。比啶-3-基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6_甲 橋-苯并[d]氮啐-3-基]-甲酮 A 質譜(ESP): m/z=423 [M+H]+ 251 (3H-苯并咪唑-5-基)-[(2i?，6i?,l 15)-6,11 -二 甲基-8-吼啶-4-基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲 橋-苯并[d]氮4-3-基]-甲酮 A 質譜(ESI+): m/z=423 [M+H]+ 252 (3H-苯并咪唑-5-基)-[(2/?，6足 115)-6,11 -二 甲基-8-嘧啶-5-基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲 橋-苯并[d]氮4-3-基]-甲酮 A 質譜(ESf): m/z=424 [M+H]+ 253 (3H-苯并咪唑-5-基)-(4,6-二甲基-1,2,5,6-四 氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮啐-3-基)-曱酮 所示非對映異構體之外消旋混合物 A 質譜(ESI+): m/z=346 [M+H]+ 254 (3H-苯并咪唑-5-基)-[(7足115&gt; 6,7,8,9，10，ll·六氫-3，ll，13，13-四甲基-7，ll-曱橋比嗪并[2,3-i][3]苯并氮+8-基]-甲酮 該化合物係以與化合物實例255之混合物 形式獲得 A 質譜(ESI+): m/z=426 [M+H]+ 135590.doc •251 - 200927115 255 6 7 β 本并味咬-5-基)-[(7及，115&gt; “=，9，10，11-六氫-2，11，13，13-四甲基-7，11-甲橋比嗓并[2,3-i][3]苯并氮啐-8·基]-甲酮 該化合物係以與化合物實例254之混合物 ___形式獲得 A 質譜(ESf): m/z=426 [M+H]+ 256 (1.曱基-1H-吲哚-3-基)4(2^65^-6,11，11 -三 甲基-1，2,5,6-四氫·4Η-2,6-甲橋-苯并[d]氮 碎-3-基]•曱嗣 A 質譜(ESI+): m/z=373 [M+H]+ 257 (3H:苯并咪唑-5-基)-[(6足 10S)-5，6,7,8,9,10-六氫-l，l〇，12，12-四曱基-6，l〇-甲橋-三唑并 [5,4_i][3]苯并氮4_7_基]-曱酮 A 質譜(ESf): m/z=415 [M+H]+ 該化合物係以與化合物實例258之混合物 獲得，該混合物係以對掌相HPLC分離 258 (3H-苯并咪唑-5-基)-[(6及，1〇5)-5,6,7,8,9，10-六氫-3，10，12，12-四甲基-6，10-甲橋-三唑并 [4,5-i][3]苯并氮啐-7-基]-甲酮 &lt;^ΝΧα:&gt; 該化合物係以與化合物實例257之混合物 獲得，該混合物係以對掌相HPLC分離 A 質譜(ESI+): m/z=415 [M+H]+ 259 (1Η-吲哚-3-基)-[(2足65&gt;6,11，11 -三曱基-1，2,5,6-四氫-犯-2,6-曱構-苯并[(1]氮4-3-基]-曱嗣 Η A 質譜(ESf): m/z=359 [M+H]+ 135590.doc -252- 200927115 ❹
260 [(2 足65)-10-羥基-6,11，11 -三甲基-1，2,5,6-四 氫-4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮唓-3-基]-[3-(2,2,2-三氟-1-經基-1-甲基-乙基)-苯基]-甲 酮 ?Η 0 OH A 質譜(ESf): m/z=448 [M+H]+ 261 (3H-苯并咪唑-5-基)-[(2i?，6i?,llS)-8-甲氧 基-6,11 -二甲基-7-硝基-1，2,5,6-四風J-4H· 2,6-甲橋-苯并[d]氮畤-3-基]-曱酮 、。勒 〆'〇 A 質譜(ESI+): m/z=421 [M+H]+ 262 (3Η-苯并咪唑-5-基)-[(2 足 6足 11 &gt;S)-6,11 -二 甲基-8-(2-甲基-嘧啶-4-基)-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮4-3-基]-甲酮 N丫 N A 質譜(ESI+): m/z=438 [M+H]+ 263 (3H-苯并咪唑-5-基)-[(2 足 6i?，115)-6,ll-二 甲基-8·(6-甲基-達°秦-3-基)-1，2,5,6-四風· 4Η-2,6-曱橋-苯并[d]氮4-3-基]-甲酮 A 質譜(ESI+): m/z=438 [M+H]+ 264 (3H-苯并咪唑-5-基)-[(2足6及 115)-6,11 -二 曱基-8-°¾0定-4·基-1，2,5,6-四氮-4Η·2,6-甲 橋-苯并[d]氮4-3-基]-甲酮 N^N A 質譜(ESI+): m/z=424 [M+H]+ 135590.doc -253 - 200927115
265 (3H-苯并咪唑-5-基)-[(6足 1 〇5)-5,6,7,8,9,10-六氫-10，12,12-三甲基-6，10-甲橋-1沁三唑 并[5,4-i][3]苯并氮畤-7-基]-曱酮 勵1 A 質譜(ESI+): m/z=401 [M+H]+ 266 (3H-苯并咪唑-5-基)-[(6i?，105)-5,6,7,8,9,10-六氫-10,12,12-三曱基-2-»比嗪-2-基-6,10-甲 橋-味唑并[5,4-i][3]苯并氮碲-7-基]-甲酮 A 質譜(ESI+): m/z=478 [M+H]+ 267 (3H-苯并咮唑-5-基)-[(2足6尺115)-7-胺基-8-甲氧基-6,11 -二曱基-1,2,5,6-四氫-4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮啐-3-基]-曱酮 、。勒 νη2 Q 質譜(ESI+): m/z=391 [M+H]+ 268 N-[(2i?，6i?，115)-3-(3H-苯并咪唑-5-羰基)-8-甲氧基-6,11-二曱基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋-苯并[d]氮啐-7-基]-甲烷磺醯胺 r° κ 質譜(ESI+): m/z=469 [M+H]+ 269 [(6足105)-2-(1 -乙醯基-哌啶-4-基)-5，6,7,8,9,10-六氫-10,12,12-三曱基-6,10-甲 橋-味唑并[5,4-i][3]苯并氮4-7-基]-(3H-苯 并咪唑-5-基)-甲酮 物V》 A 質譜(ESI+): m/z=525 [M+H]+ 135590.doc 254- 200927115
❹ 270 (3沁苯并咪唑-5-基)-[(2足6足115)-8-甲氧 基-6，11-二甲基·7·α比洛-1-基-1，2,5,6-四氮-4Η-2,6·曱橋·苯并[d]氮4-3-基)-曱酮 ύ R 質譜(ESI+): m/z=441 [M+H]+ 271 (3Η-苯并咪唑-5-基)-[(6足105)-2-環丙基-5,6,7,8,9，10-六氫-10，12,12-三曱基-6，10-曱 橋-哺唑并[5,4-i] [3]笨并氮4-7-基]-甲酮 A 質譜(ESI+): m/z=440 [M+H]+ 272 (3H-苯并咪唑-5-基)-[(6尺 105)-5,6,7,8,9,10-六氫-10，12，12-三甲基-2-(1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫-吡啶-3-基)-6,10-曱橋-味唑并[5,4-i][3]苯并氮唓-7-基]-甲酮 A 質譜(ESI+): m/z=507 [M+H]+ 273 (3H-苯并咪唑-5-基)-[(6/?，105)-2-第三丁基-5,6,7,8,9，10-六氫-10,12,12-三甲基-6，10-甲 橋-味唑并[5,4-i] [3]笨并氮碎-7-基]-曱酮 A 質譜(ESI+): m/z=456 [M+H]+ 274 (3H-苯并咪唑-5-基)-[(6尺1 六氫-10，12，12-三甲基-2-» 比咬-3-基-6，10-甲橋-味唑并[5,4-i][3]苯并氮4-7-基]-甲酮 A 質譜(ESI+): m/z=477 [M+H]+ 135590.doc 255 - 200927115
275 (3H-苯并咪唑-5-基)-[(6i?，105)-5,6,7,8,9,10-六氮-10，12，12-二甲基-2-[(S}-四氮0夫喝-2-基]-6，10-甲橋米唑并[5,4-i][3]苯并氮4-7-基]-甲酮 A 質譜(ESI+): m/z=470 [M+H]+ 276 (3H-苯并咪唑-5-基 H(6i^,105)-5,6,7,8,9,10-六氫-10，12,12-三甲基-2-噠嗪-4-基-6，10-甲 橋-咪唑并[5,4-i] [3]苯并氮4-7-基]-曱酮 化合物係以其f3co2h鹽形式分離 A 質譜(ESI+): m/z=478 [M+H]+ 277 (3H-苯并咪唑-5-基)-[(6兄105)-5,6,7,8,9,10-六氫-10,12,12-三甲基-2-(5-甲基-吡。秦-2-基)-6,10-曱橋-味唑并[5,4-i] [3]苯并氮4-7-基]-甲酮 调^〇：:&gt; A 質譜(ESI+): m/z=492 [M+H]+ 278 喹噁啉-6-基-[(2足65)-6,11，11 -三甲基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-曱橋-笨并[d]氮畤-3-基]-甲酮 A 質譜(ES^): m/z-372 [M+H]+ 279 (3H-苯并咪唑-5-基)-[(2足6足115)-6,11 -二 曱基-8-(1-曱基-2-側氧基-1，2-二風·0比咬-4-基)·1，2,5,6·四氫-4Η-2,6·曱橋·苯并[d]氮4-3-基]-甲酮 9 A 質譜(ESI+): 0 m/z=453 [M+H]+ 135590.doc 256- 200927115
280 (4-硝基-苯基)-[(2足65)-6,11，11 -三甲基-1，2,5,6-四氫-4仏2,6-曱橋-苯并[(1]氮啐-3-基]•曱嗣 1 _ 〇 A 質譜(ESI+): m/z=365 [M+H]+ 281 (4-胺基-2,3,5,6-四氟-苯基ΗαΛ,όβ-ό， 11,11 -三曱基-1 ，2,5,6- 四氫-4Η-2,6- 甲橋-苯并[d]氮4-3-基]-曱酮 F A 質譜(ESI+): m/z=407 [M+Hf 282 萘-2-基-[(2i?，65)-6，ll,ll-三甲基-1,2,5,6-四 氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮&lt;4-3-基]-曱酮 A 質譜(ESI+): m/z=370 [M+H]+ 283 (4-胺基-3，5-二氣-苯基)-[(2足65)-6,11,11 -三 曱基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮 唓-3-基]-曱酮 Cl A 質譜(ESD : m/z=403/405/407 (2C1) [M+H]+ 284 萘-1 -基-[(2 足65)-6,11,11 -三甲基-1，2,5,6-四 氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-基]-甲酮 A 質譜(ESI+): m/z=370 [M+H]+ 285 (1H-吲唑-6-基)-[(2足65)-6，11，11-三曱基-l ，2,5,6-四氫-4H-2,6- 曱橋-苯并 [d] 氮啐-3-基]-甲酮 A 質譜(ESI+): m/z=360 [M+H]+ 135590.doc •257- 200927115
286 (4-胺基-苯基)-[(2兄65)-6,11，11 -三曱基 1,2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋·苯并[d]氮《4-3-基]-曱酮 A 質譜(ESI+): m/z=335 [M+H]+ 287 (3H-苯并咪唑-5-基)-[(6/?，105&gt;5,6,7,8,9,1 Ο-α St10，12，12-二甲基-2-[(i?)-四氮0夫0南-2-基]-6,10-甲橋-畔唑并[5,4-i][3]苯并氮+7-基]-曱酮 A 質譜(ESI+): m/z=470 [M+H]+ 288 6-[(2i?，6S&gt;6,11，11 -三甲基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮+3-羰基)-二氫茚-1-酮 A 質譜(ESI+): m/z=374 [M+H]+ 289 5-[(2足6足115)-3-(3沁苯并咪唑-5-羰基)-6，11-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋-苯 并[d]氮4-8-基]-卜甲基-1Η-»比啶-2-酮 Ϊ A 質譜(ESI+): m/z=453 [M+H]+ 290 6- [(2足6足115)-3 -(3H-苯并咪唑-5-羰基)-6，11_ 二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-曱橋-苯 并[d]氮4-8-基]-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮 人N 1 A 質譜(ESI+): m/z=454 [M+H]+ 291 (3-羥基-二氫茚-5-基)-[(2i?，65)-6,11，11 -三 甲基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮 4-3-基]-甲酮 M 質譜(ESf): m/z=376 [M+H]+ 135590.doc -258- 200927115
292 (3-經基-3-甲基-二風 Ip-5-基 11 ， 11 -三甲基-1 ，2,5,6- 四氫-4H-2,6- 甲橋_ 苯并[d]氮4-3-基]-甲酮 八八 9 、OH 〇^νΛ〇5 0 質譜(ESI+): m/z=390 [M+H]+ 293 (1H-叫h坐-5-基)-[(2/?，65)-6，11，11 -三甲基-1,2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮 4-3-基]-甲酮 Η A 質譜(ESI+): m/z=360 [M+H]+ 294 (3Η-苯并咪唑-5-基)-(5,6-二甲基-1,2,5,6-四 氫-4Η-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-基)-甲酮 (所示非對映異構體之外消旋混合物） A 質譜(ESI+): m/z=346 [M+H]+ 295 (4-胺基-3-氣-苯基)-[(2/?，65&gt;6,11，11-三甲 基-l，2,5,6-四氫-4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮4-3-基]-曱酮 A 質譜(ESI+): m/z=369/371 (Cl) [M+H]+ 296 (4-胺基-3-氟-苯基)-[(2足65)-6，ll，ll-三甲 基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮啐-3-基]•曱嗣 A 質譜(ESI+): m/z=353 [M+H]+ 297 (3,4,5-三氣-苯基)-[(2足65)-6，11,11-三曱基-1,2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮 4-3-基]-甲酮 F A 質譜(ESI+): m/z=374 [M+H]+ 135590.doc -259- 200927115
298 5- [(2Λ,65)-6,11，11 -三甲基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮4-3-羰基]-1，3-二氩-吲 哚-2-酮 Q^n1o&gt;。 Η A 質譜(ESI+): m/z=375 [M+H]+ 299 1 - {4-([(2足65)-6,11，11 -三曱基-1，2,5,6-四 氫-4Η-2,6-曱橋-苯并[d]氮4-3-羰基]-苯 基卜乙酮 A 質譜(ESI+): m/z=362 [M+H]+ 300 (3H-苯并咪唑-5-基)-[(7尺11足125&gt; 6,7,8,9,10,11 -六氫-2,11，12-三甲基-6,10-曱 橋-噁唑并[4,5-h] [3]苯并氮4-8-基]-曱酮 A 質譜(ESI+): m/z=401 [M+H]+ 301 (3H-苯并咪唑-5-基)-[(6/?，105)-5,6,7,8,9,10-六氫-2,10,12,12-四甲基-6,10-曱橋-噁唑并 [4,5-i][3]苯并氮_-7-基]-甲酮 A 質譜(ESI+): m/z=415 [M+H]+ 302 (3H·苯并咪唑-5-基)-[(6足105)-2-環丙基-5,6,7,8,9，10-六氫-10，12，12-三甲基-6，10-甲 橋-噁唑并[4,5-i] [3]苯并氮4-7-基]-曱酮 A 質譜(ESI+): m/z-441 [M+H]+ 303 (6-羥基-吡啶-3-基)-[(2/?，65)-6,11,11 -三曱 基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-曱橋-苯并[d]氮砕· 3-基)-甲酮 A 質譜(ESI+): m/z=337 [M+H]+ 135590.doc •260- 200927115
304 (6-胺基-吡啶-3-基)-[(2ii，6S)-6,11，11 -三甲 基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-曱橋_苯并[d]氮啐-3-基)-曱酮 A 質譜(ESI+): m/z=336 [M+H]+ 305 (3Η-苯并咪唑-5-基)-[(6足10足125)-5,6,7,8,9,10-六氫-2，10，12-三曱基-6,10-甲 橋-噁唑并[5,4-i] [3]苯并氮啐-7-基]-甲酮 A 質譜〇ESI+): m/z=401 [M+H]+ 306 [4-( 1 -羥基-1 -甲基-乙基)-苯基ΗΡΛ,όβ-ό， 11 ， 11 -三甲基-1,2,5,6- 四氫-4H-2,6- 曱橋-苯并[d]氮崎-3-基]-曱酮 0 質譜(ESI+): m/z=378 [M+H]+ 307 1 - {3 -[(2足65)-6,11，11 -三甲基-1,2,5,6-四氫-4Η-2,6-曱橋-苯并[d]氮4-3-羰基]-苯基}· 乙酮 A 質譜(ESf): m/z=362 [M+H]+ 308 3,3-二曱基-5-[(2i?，65&gt;6,l 1,11 -三曱基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮啐-3-幾基]-1，3-二氮-。引朵-2-嗣 Η A 質譜(ESI+): m/z=403 [M+H]+ 309 (1 Η-苯并咪唑-5-基)-(6,11,11 -三甲基-7-吼 啶-3-基-1,2,5,6-四氫-4Η-2,6-甲橋-苯并[d] 吟·3-基)-曱嗣 ό Η A 質譜(ESI+): m/z=437 [M+H]+ 135590.doc -261 - 200927115 ❹ Ο 310 [3-( 1 -經基-乙基)-苯基]-[(2Λ，65)-6,11，11 -三 甲基-1，2,5,6·四氫-4Η-2,6-甲橋-笨并μ]氣 基]-曱酮 Μ 質譜(Esr): m/z=364 [M+H]+ 311 (3H-苯并咪吐-5-基)-[(6足10見12办2-環丙 基-5,6,7,8,9，10-六氩-l〇，12-二甲基-6，l〇-甲 橋-噁唑并[5,4-i][3]苯并氮4-7-基]-甲酮 η塌V》 A ^------ 質譜(ESI+): m/z=427 [M+H]+ 312 (3Η-苯并咪唑-5-基)-[(6/?，105)-2-第三丁基-5,6,7,8,9,10-六氫-10,12,12-三曱基·6,1 〇-甲 橋-噁唑并[4,5_i][3]苯并氮4-7-基]-曱酮 A 質譜(ESf): m/z=457 [M+H]+ 313 ------------- . - --' (3Η-苯并咪唑-5-基)-[(6及，105)-5,6,7,8,9，10-六氫-10,12,12-三曱基-2-(5-甲基-»比唤-2-基)-6，10-甲橋-噁唑并[4,5-i][3]苯并氮啐-7-基]-甲酮 A 質譜(ESr): m/z=493 [M+H]+ 314 [3-(1-羥基-乙基)-苯基]-[(2尺65)-6，11，11-彡 甲基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮 °^·-3-基]-曱嗣 Q^V Μ 質譜(ESI+): m/z=364 [M+H]+ 315 (3Η-苯并咪唑-5-基)-[(2Λ，6/?，115&gt;6,11 -二 甲基-8-(2-甲基·嘧啶-5-基)-1，2,5,6-四氫-4Η-2,6-甲橋-苯并[d]氮啐-3-基]-曱酮 A L·——^ 質譜(ESI+): m/z=438 [M+H]+ 135590.doc -262- 200927115 Ο
316 3-(1Η-苯并咪唑-5-羰基)-6，11，11-三曱基_ 1，2,3,4,5,6-六氫_2,6-甲橋·苯并[d]氮吟·7· 曱腈 L丨 Η A 質譜(ESI+): m/z=437 [M+H]+ 317 [3-(1-經基-1-甲基-乙基)-苯基]-[(2i?，65&gt; 6,11，11 -三甲基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-曱橋-苯并间氬&gt;4-3-基]-甲酮 0 質譜(ESI&quot;): m/z=378 [M+H]+ 318 (4-羥基-苯基)-[(2足65)-6,11，11-三甲基· 1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮啐-3-基]-甲酮 A 質譜(ESI+): m/z=336 [M+H]+ 319 (3-羥基-苯基)-[(2/?，65)-6，11，11-三甲基-l，2,5,6-四氫-4Η-2,6-曱橋-苯并 [d] 氮 4-3-基]-曱酮 A 質譜(ESI+): m/z=336 [M+H]+ 320 (3,5-二氣-4-羥基-苯基 &gt;[(2/?，65)-6,11，11 -三 甲基-1，2,5,6-四氫-4H-2,6-甲橋-苯并[d]氮 °^3-基]-曱闕 C&amp;V CI A 質譜(ESr): m/z=404/406/408 (2CI) [M+H]+ 321 (3H-苯并咪唑-5-基)-(5-甲氧基-3,3^8,83-四氫-2H-1 -氮雜-環戊[a]茚-1 -基)·甲明 起始材料5-甲氧基-1，2,3,3&amp;，8批-六氫-1-氮 雜-環戊[a]茚係如WO 9200961中所述獲得 A 質譜(ES〇 : m/z=334 [M+H]+ 135590.doc • 263 - 200927115
322 (3H-苯并咪唑-5-基)-(5-羥基-3,3a,8,8a-四 氫-2H-1-氮雜-環戊[a]茚-1-基)-曱酮 η。瑪 Vi J或如實例 XIII中所述 質譜(ESI+): m/z=320 [M+H]+ 323 (3H-苯并咪唑-5-基)-(1-曱基-10-氮雜-三環 [7.2.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-10-基)-曱酮 N A 質譜(ESI+): m/z=318 [M+H]+ 324 (3H-苯并咪唑-5-基)-(1-甲基-10-氮雜-三環 [7.4.1.0*2,7*]十四-2,4,6-三烯-10-基)-甲酮 A 質譜(ESI+): m/z=346 [M+H]+ 325 (3H-苯并咪唑-5-基)-(5,8,9,10-四氫-6H-6,10-甲橋-吡啶并[3,2-d]氮碲-7-基)-曱酮 00)¾) 所示非對映異構體之外消旋混合物 A 質譜(ESI+): m/z=319 [M+H]+ 326 (3H-苯并咪唑-5-基)-(3,5,9-三氮雜-三環 [6.3.1.0*2,6*]十二”6)，3-二烯-9-基)-甲酮 所示非對映異構體之外消旋混合物 A 質譜(ESI+): m/z=308 [M+H]+ 327 (1H-吲哚-3-基)-(3,5,9-三氮雜-三環 [6.3 · 1.0*2,6*]十二-2(6),3-二烯-9-基)-曱酮 Η 所示非對映異構體之外消旋混合物 A 質譜(ESI+): m/z=307 [M+H]+ 135590.doc 264- 200927115 (3H-苯并咪唑-5-基)-(4-曱基-3,5,9-三氮雜-三環[6.3 · 1 .〇*2,6*]十二-2(6),3-二烯-9-基) 甲酮 所示非對映異構體之外消旋混合物 328 A 質譜(esD : m/z=322 [M+H]+ (1H-吲哚-3-基H4-甲基-3,5,9-三氮雜-三環 [6.3.1.0*2,6*]十二-2(6),3-二烯-9-基)-甲酮 329 处1ΐΡ Η A 質譜(ESI+): m/z=321 [M+H]+ 所示非對映異構體之外消旋混合物 (3Η-苯并咪唑_5_基)-(7·經基-3,3,4-三甲基-2,3 ，4,4a,9,9a- 六氫-節并 [2,1 -b]» 比啶-1 - 基)-甲醐 330 A 質譜(ESr): n^z=376 [M+H]+ '-_ 現將描述一些調配物實例’其中術語&quot;活性物質&quot;表八 或多種本發明化合物，包括其鹽。在與一種或額外如寸所 述活性物質之一種組合的情況下’術語”活性物 負亦包括 〇 額外活性物質。
實例A 包含100 mg活性物質之錠劑 组成： 1錠包含下列各物： 活性物質 100.0 mg 乳糖 80.0 mg 玉米澱粉 34.0 mg 135590.doc 265· 200927115 4.0 mg 2.0 mg 聚乙婦°比嘻。定酿i 硬脂酸鎂 220.0 mg 製備方法： 將活性物質、乳糖與澱粉混合在一起且以聚乙烯吡咯啶 嗣水溶液均勻濕潤。將濕潤組合物過篩（2.0 mm筛孔尺寸） 且於托架型乾燥器中在50^下乾燥後，將其再次過篩（1.5 mm篩孔尺寸）且添加潤滑劑。將最終混合物壓縮以形成錠 © 劑。 錠劑重量：220 mg 直徑：10 mm，雙平面，兩侧均經刻面且一側刻有凹口。
實例B 包含150 mg活性物質之錠劑 組成： 1錠包含下列各物： 活性物質 150.0 mg 粉末狀乳糖 89.0 mg 玉米澱粉 40.0 mg 膠狀二氧化矽 10.0 mg 聚乙烯基吡咯啶酮 10.0 mg 硬脂酸鎂 1.0 mg 300.0 mg 製備： 將與乳糖、玉米殿粉及一氧化石夕合之^舌性物質以20% -266· 135590.doc 200927115 聚乙烯吡咯啶嗣溶液濕潤且通過筛孔 網。使在45°C下乾燥之顆粒再次通 、^1’5 nm之筛 J 篩網且與規定量 之硬脂酸鎂混合。由混合物壓製成錢劑。 錠劑重量：300 mg 模： 10 mm，平
實例C 包含15〇 mg活性物質之硬明膠膠囊 組成： ❹ 150.0 mg 約 1 8 0.0 ni g 約 87.0 mg 3.0 mg 1粒膠囊包含下列各物 活性物質 玉米澱粉（經乾燥） 乳糖（粉末狀） 硬脂酸鎂 約 420.0 mg 製備： 將活性物質與賦形劑混合，通過篩孔尺寸為Ο q υ· ,5 mm之 篩網且使用合適裝置混合均勻。將最終混合物li ^ 尺寸之硬明膠膠囊中。
膠囊填料：約320 mg 膠囊外殼：1號尺寸硬明膠膠囊 實例D 包含150 mg活性物質之栓劑 組成： 1個栓劑包含下列各物： 135590.doc -267- 200927115 活性物質 聚乙二醇1500 聚乙二醇6000 聚乳化乙稀脫水山梨糖醇 單硬脂酸酯 150.0 mg 550.0 mg 460.0 mg 840.0 mg 2,000.0 mg 製備： 將栓劑基質熔融後，使活性物質均勻分布於其中且將熔 〇 融物傾入冷卻模中。
實例E 包含10 mg活性物質之安银劑 组成： 活性物質 10.0 mg 0.01 N鹽酸適量
雙蒸餾水 添加至2.0 mL 製備： 將活性物質溶解於必需量之0.01 N HC1中，用食鹽使其 等張，無菌過濾且轉移至2 mL安瓿中。
實例F 包含50 mg活性物質之安瓿劑 组成： 活性物質 50.0 mg 0.01 N鹽酸適量
雙蒸顧水 添加至10.0 mL 135590.doc • 268 - 200927115 製備： 用食鹽使其 將活性物質溶解於必需量之0.01 N HC1中 等張，無菌過濾且轉移至10 mL安瓿中。
135590.doc -269-

Claims (1)

  1. 200927115 十、申請專利範圍： 1· 一種式I化合物：
    其中 R，表示芳基或雜芳基， 同時芳基意謂苯基或萘基，且 雜方基意§胃°比哈基、0夫喃基、售吩基、°比咬基、 吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹琳基、異喹 琳基或 °比略基、咳喃基、嘆吩基、η比咬基，其中1或2個 CH經Ν置換，或 吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基或異 喹啉基，其中1至3個CH經Ν置換，或 1，2-二氫-2-側氧基-η比咬基、ι，4-二氫-4-側氧基-© 吡啶基、2,3-二氫-3-側氧基-噠嗪基、1，2,3,6-四氫- 3,6-二側氧基-噠嗪基、1，2-二氫-2-側氧基·嘧啶基、 3,4-二氫-4-側氧基嘧啶基、1，2,3,4-四氫-2,4-二側 氧基-嘧啶基、1，2·二氫-2-側氧基-吡嗪基、1，2,3,4-四氫-2,3-二側氧基·吡嗪基、二氫茚基、丨_側氧基-二氫茚基、2,3-二氫吲哚基、2,3-二氫-1Η-異吲哚 基、2,3-二氫-2-側氧基-吲哚基、2,3-二氫-1-側氧 基-異吲哚基、2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫-2-側 135590.doc 200927115 氧基苯并味唑基、2,3_二氫_2_側氧基_苯并嗯唑 基、苯并[1，3]間二氧雜環戊烯基、2_側氧基-苯并 [ι，3]間二氧雜環戊烯基、四氫-萘基、 1，2,3,4-四氫-噎啉基、12,3,4_四氫_2_側氧基-啥啉 基、1，2-二氫·2-側氧基_喹啉基、丨，4_二氫_4_側氧 基-喹啉基、1，2,3,4-四氫-異喹啉基、U2,3,心四氫_ 1-侧氧基-異喹啉基、i，2_二氫_丨_侧氧基_異喹啉 基、1，4-二氫·4-側氧基_啐啉基、丨，2_二氫_2_側氧 基-喹唑啉基、1，4·二氫_4_側氧基-喹唑啉基、 1，2’3,4-四氫_2,4_二側氧基-喹唑啉基、丨，2-二氫_2_ 側氧基喹噁啉基、1，2,3,4_四氫_3_侧氧基_喹噁啉 基、1，2,3,4-四氫-2,3·二側氧基_喹噁啉基、匕^二 氫-1-側氧基酞嗪基、丨，^‘四氫_丨，4_二側氧基_酞 嗪基、咬啶基、香豆素基、2,3_二氫_苯并[M]二氧 雜環己烯基或3,4-二氫_3_側氧基_2/f_苯并[ι，4]噁嗪 基， 其中上述芳環或雜芳環視情況經一個R4，一至四 個相同或不同之R5及一個R6取代，且 所有雜芳環係經由碳原子連接至羰基， R2及R3連同其所連接之雙鍵一起表示 視情況經R7、R8及R9取代之苯并環， 視情況經R7、R8及R9取代之吡啶并環， 視情況經選自R7、R8及R9之兩個取代基取代之0比 洛并、呋喃并、嘍吩并、噠嗪并、嘧啶并或吡嗪并 I35590.doc 視情況經R7取代之吡唑并、咪唑并、噁唑并、噻 唑并、異噁唑并或異噻唑并環或 視障況經Cl-4燒基或視情況另外經一至三個R10取 代之苯基取代之1，2,3-三唑并環， 表示氧、氣、漠、峨、 烧基、c2-6烯基、c2_6炔基、羥基、Cm烷氧 基， 硝基、胺基、CN3烷基胺基、二（Cu烷基）胺基、 〇比洛啶_1_基、2-側氧基-吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、 2-側氧基-哌啶-i_基、嗎啉_4_基、3_側氧基-嗎啉_4_ 基、哌嗪-1-基、2-側氧基·哌嗪-1-基、3-側氧基-哌 秦-1-基、4-(Ci_3炫&gt; 基）_0底0秦-1-基、4-(Ci-4_烧基幾 基）-哌嗪-1-基、4-(C3_6環烷基羰基）-哌嗪-1-基、4-(CN4烷氧基羰基）·哌嗪-1·基、4-((^.4烷基磺醯基）-哌嗪-1-基、2-侧氧基-‘(Cw烷基）-哌嗪-1-基、3-側 乳基- 4- (Ci_3烧基）-派嗓·1-基、 C〗-3烷基-羰基胺基、（雜）芳基·羰基胺基、（雜）芳 基-Cw烷基-羰基胺基、Cw烷氧基-羰基胺基、胺基 羰基胺基、Cw烷基-胺基羰基胺基、二（Cw烷基）胺 基羰基胺基、吡咯啶-1-基-羰基胺基、哌啶-1-基-羰 基胺基、嗎琳-4-基-幾基胺基、11底嗓-基-幾·基胺 基、4-(Ci_3烷基）-哌嗪-1-基-羰基胺基、Cw烷基-磺 醯基胺基、胺基磺醯基胺基、C!-3烷基胺基-磺醯基 200927115 胺基、二（Ci.3烷基）胺基-磺醯基胺基、吡咯啶-l-基-績酿基胺基、11底咬-1-基-績酿基胺基、嗎嚇·-4-基-續 酿基胺基、娘喚-1-基-橫醯基胺基、4-(Ci.3院基）-旅 嗪-1-基·磺醢基胺基、（C!-3烷氧基-羰基胺基）羰基胺 基、（雜）芳基磺醯基胺基、（雜）芳基-C!·3烷基磺醯 基胺基5 ^^((:^烷基丨-匚^烷基-羰基胺基〜^^匸^烷基）-(雜）芳基羰基胺基、Ν-βΗ烷基）-(雜）芳基-Cw烷 Ο 基-羰基胺基、N-CCu烷基）-Ci-3烷氧基-羰基胺基、 N-(胺基幾基）-Ci.3烧基胺基、N-(Ci_3烧基-胺基幾 基）-Cu烷基胺基、N-[二（Cw烷基）胺基羰基]-Cu 烷基胺基、N-fw烷基）-(:,.3烷基-磺醯基胺基、N_ ((^•3烷基）-(雜）芳基磺醢基胺基、烷基）-(雜） 芳基-C 1 _3炫•基-續酿基胺基， 側氧基-咪唑啶-1 -基、2,4-二側氧基-咪唑啶-1 -基、2,5-二侧氧基-咪唑啶-1 -基、2·側氧基-六氫嘧 v 啶-l-基，其中上述基團位置3上之氮原子視情況經 甲基或乙基取代， 氰基、羧基、C!.3烷氧基-羰基、胺基羰基、Cw 烷基-胺基羰基、二（Cw烷基）-胺基羰基、吡咯啶-1-基-羰基、哌啶-1-基-羰基、嗎啉-4-基-羰基、哌嗪_ 1-基-幾基、4-((^-3烧基）-派嗓-1-基-幾基、（雜）芳基 胺基羰基、N-(C〗-3烷基）-(雜）芳基胺基羰基、（雜）芳 基-C〗-3烷基胺基羰基、NJCw烷基Η雜）芳基-Cw 135590.doc -4- 烷基胺基羰基， Cw烷基-羰基、（雜）芳基-羰基， 羧基-C^烷基、C,.3烷氧基-羰基-Cm烷基、氰基-Ci.3烧基、胺基裁基-Ci.3烧基、Ci.3烧基胺基幾基_ 匸1_3烧基、二（(^1-3烧基）_胺基叛基_匚1.3烧基、11比'1各 π定-1-基-魏基- Ci.3烧基、派σ定-1-基-叛基_Ci.3烧基、 嗎嚇·_4-基-幾基-Ci_3烧基、D底唤-1_基-幾基-Ci-3院 基、4-(Ci.3烧基）-旅唤-1·基-数基- Ci-3院基’ 羧基-Cw烷氧基、Cw烷氧基-羰基-CN3烷氧基、 氰基-Cw烷氧基、胺基羰基-Cw烷氧基、Cm烷基-胺基羰基-Cw烷氧基、二（Cw烷基）-胺基羰基-Cn3 烷氧基、吡咯啶-1-基-羰基-C!-3烷基-氧基、哌啶-1-基-羰基-CN3烷氧基、嗎啉-4-基-羰基-Cw烷基-氧 基、哌嗪-1-基-羰基-Ci_3烷氧基、4-(Ci-3烷基）-哌 嘻-1-基-幾基- Ci_3炫氧基* 羥基-Cw烷基、C丨-3烷氧基-Cw烷基、胺基-C,-3 烷基、Cw烷基胺基-Cw烷基、二（cN3烷基卜胺基-(^_3烷基、吡咯啶-1-基-Cu烷基、2-側氧基-吡咯啶-1 -基-C 1 - 3烧基、旅咬-1 基-C 1 - 3烧基、2 -侧乳基_派 啶-1-基-Cw烷基、嗎啉-4-基-Cw烷基、3-側氧基-嗎啉-4-基-Cw烷基、哌嗪-1-基-Cw烷基、2-側氧 基-哌嗪-1-基-Cu烷基、3-側氧基-哌嗪-1-基-Cw烷 基、4-((^.3烷基）-哌嗪-1-基-Cw烷基、2-側氧基-4-(Cw烷基）-哌嗪-1-基-Cw烷基、3-側氧基-‘（Cu烷 200927115 基）-派&quot;秦-1-基-Cl-3炫•基’ Cw烷基羰基胺基-Cw烷基、芳基羰基胺基-Cw 烧基， 羥基-Cw烷氧基、Cw烷氧基-Cw烷氧基、Cw烷 基硫基-Cw烷氧基、Cw烷基亞磺醯基-Cw烷氧 基、C!_3烷基磺醯基-(^.3烷氧基、胺基-Ci-3烷氧 基、Cw烷基胺基-Ci.3烷氧基、二（C,-3烷基）-胺基-C!.3烷氧基、吡咯啶-1-基-Cu烷氧基、2-侧氧基-吡 〇 咯啶-1-基-Cw烷氧基、哌啶-1-基-Cw烷氧基、2-側 氧基·派咬-1-基-Ci.3燒乳基、嗎琳-4 -基-Ci-3烧乳 基、3 -側氧基-嗎琳-4-基- Ci.3烧氧基、派D秦-1-基-Ci_ 3院氧基、2 -側氧基-α底嗓-1·基-Cw烧氧基、3 -侧氧 基-略唤-1-基-Ci-3炫·氧基、4-(Ci-3烧基）-略嗪-l-基-Ci-3烧氧基、2-側氧基-4-(C!_3院基）-派π秦-1-基-Ci-3 烷氧基、3-側氧基-‘(Cu烷基）·哌嗪-1-基-c】_3烷氧 基， ® Cw烷基硫基、Cw烷基亞磺醯基、Cn3烷基磺_ 基、Cw烷基磺醯基氧基、（雜）芳基磺醯基、（雜）芳 基磺醯基氧基、三氟甲基硫基、三氟曱基亞磺醯 基、三氟甲基磺醯基， 胺基磺醯基、CV3烷基-胺基磺醯基、二（Cw烷 基）-胺基磺醯基、吼咯啶-1-基·磺醯基、哌啶-1-基· 績酿基、嗎淋-4-基-續酿基、派唤-1-基-績酿基、4-((^1.3烧基）-1[1底17秦-1-基-績酿基’ 135590.doc -6- 200927115 一氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲 基， 孔 2,2,2-三氟-1-羥基乙基、2,2,2-三氟-1-羥基·丨—甲 基乙基、2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三IL曱基）乙基， C3·6環烷基、C3.6環烷氧基， C3·6環院基Τι-3烷基、C3-6環烷基-Cw烷氧基， (雜）芳基、（雜）芳氧基、（雜）芳基_Ci_3烧基、（雜） 芳基-c,-3烷氧基、（雜）芳氧基_Ci3烷基，或 四氫呋喃-3-基-氧基、四氫哌喃_3_基_氧基、四氣 哌喃-4-基-氧基、四氫呋喃基_c〗3烷氧基、四氡哌 喃基-Cm烷氧基， 其中上述吖丁啶-1-基、吡咯啶-1-基及哌啶-1_基 部分視情況經一或兩個選自曱基、乙基、曱氧基甲 基、羥基或甲氧基之基團取代，且 其中上述哌嗪-1-基及嗎啉-4-基部分視情況經 一或兩個選自甲基、己基或甲氧基曱基之基團取 代，且 其中上述（雜）芳基為苯基、萘基、吼咯基、呋味 基、嘆吩基、四吐基、比咬基、吲哚基、苯并咳喃 基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基或 °比洛基、咬喃基、喧吩基、》比咬基，其中1或2個 CH經Ν置換，或 吲哚基、苯并咳喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異 喹啉基，其中1至3個CH經Ν置換，或 135590.doc 200927115 1，2-二氫_2-側氧基-»比咬基、1，4-二氫-4-側氧基-D比啶基、2,3-二氫-3·側氧基-噠嗪基、1，2,3,6-四氫-3,6-二側氧基-噠嗪基、丨，2_二氫_2_側氧基_嘧啶基、 3,4-二氫-4-侧氧基·嘧啶基、ι，2,3,4-四氫-2,4-二側 氧基-嘧啶基、1,2-二氫-2-側氧基-吡嗪基、1,2,3,4-四氫-2,3-二側氧基-吡嗪基、2,3·二氫-2-侧氧基-吲 0朵基、2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫-2-側氧基-Ι/f-苯并咪唑基、2,3_二氫_2_側氧基-苯并噁唑基、 〇 1，2-二氫-2·侧氧基-嗤琳基、1，4-二氫-4-側氧基-喹 啦基、1，2-二氫-1·側氧基-異啥琳基、丨，4_二氫_心側 氧基-啐啉基、1，2-二氫-2-側氧基-喹唑啉基、L4-二 氫-4-側氧基-喹唑啉基、四氫_2,4·二側氧基_ 喹唑啉基、1，2-二氫-2-側氧基喹噁啉基、^，'和四 氫-3-側氧基-喹噁啉基、i，2,3,4_四氫_2,3_二側氧基_ 喧。惡琳基、1，2-二氫_ι_側氧基-酿嗪基、1，2,3，冬_四 氫-1，4-二側氧基-酞嗪基、咣咣基、香豆素基、2,3_ 〇 二氫苯并[1，4]二氧雜環己烯基、3,4_二氫側氧 基-2/Λ苯并[1，4]噁嗪基， 且其中上述（雜）芳基視情況經一或兩個可相同或 不同之R1G取代， 5]·相同或不同之R5及R6表示鹵素、Cl·3烷基、匸2 3炔 基、三氟甲基、羥基、烷氧基、氰基或 R5連同R6若結合至相鄰碳原子則可另外為亞甲基二氧 基、二氟亞曱基二氧基、伸乙基二氧基、C3 5伸烷基，或 I35590.doc -8 - 200927115 R5連同R6若結合至相鄰碳原子則可連同其所連接之礙 原子一起形成吡唑并、咪唑并、噁唑并、噻唑并、異噁 唑并或異噻唑并環，其視情況經Ci3烷基、三氟甲基、 胺基、Cw烷基胺基、二（Ci3烷基）胺基、羥基、ci3烷 氧基取代， R7 表示氟、氯、漠、蛾， Cm烷基、羥基、c〗.4烷氧基， 硝基、胺基、CN3烷基胺基、二（Cl_3烷基）胺基、 G 吡咯啶_卜基、2-側氧基-β比咯啶-1_基、派啶_1_基、 2-側氧基-哌啶-1-基、嗎啉_4_基、3-側氧基-嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、2-側氧基-哌嗪-1-基、3-側氧基-哌 嗪-1-基、‘(Cw-烷基）-哌嗪-1-基、‘(Cm烷基羰 基）-旅唤-1-基、4-(C3.6環燒基Μ炭基）-α底唤-1-基、4-((：].4烷氧基羰基）-哌嗪-1-基、4-((：1_4烷基磺醯基）-旅唤-1-基、2-側氧基-4-(Ci-3炫基）-派°秦-1-基、3-側 氧基- 4- (Ci.3炫《基）·略唤_1_基， V Cw烷基-羰基胺基、（雜）芳基-羰基胺基、（雜）芳 基-Cw烷基-羰基胺基、Cw烷氧基-羰基胺基、胺基 羰基胺基、C!.3烷基-胺基羰基胺基、二（C,.3烷基）胺 基羰基胺基、吡咯啶-1-基-羰基胺基、哌啶-1-基-羰 基胺基、嗎啉-4-基-羰基胺基、哌嗪-1-基-羰基胺 基、4-((^.3烷基）-哌嗪-1-基-羰基胺基、Cw烷基-磺 醯基胺基、胺基磺醯基胺基、Cw烷基胺基-磺醯基 胺基、二（Cw烷基）胺基-磺醯基胺基、吡咯啶-1-基- 135590.doc -9 - 橫酿基胺基、派咬-1-基-績酿基胺基、嗎咐·-4 -基-續 醯基胺基、哌嗪-1-基-磺醯基胺基、烷基）-哌 嗪-1-基-磺醯基胺基、（C^烷氧基-羰基胺基）羰基胺 基、（雜）芳基續酿基胺基、（雜）芳基- Cl.3烧基-績酿 基胺基， 烷基hCw烷基-羰基胺基、烷基）· (雜）芳基羰基胺基、N-CCw烷基）-(雜）芳基-Cw烷 基-羰基胺基、Ν-((^.3烷基）-C^烷氧基-羰基胺基、 N-(胺基羰基）-(^.3烷基胺基、烷基-胺基羰 基）-(^-3烷基胺基、N-[二（Cw烷基）胺基羰基]-Ch 烷基胺基、N^C,.3烷基）-(:,.3烷基-磺醯基胺基、N-(C1-3-烧基）-(雜）芳基績醯基胺基、N-(Ci_3院基）-(雜） 芳基-Cw烷基-磺醯基胺基， 側氧基-°米嗤咬-1 -基、2，4-二側氧基-π米嗤α定-1 -基、2,5-二側氧基-咪唑啶-1·基、2-側氧基-六氫嘧 啶-1-基，其中上述基團位置3上之氮原子視情況經 甲基或乙基取代， 氰基、（羥基亞胺基）胺基甲基、（Cw烷氧基亞胺 基）胺基曱基、羧基、C!.3烷氧基-羰基、胺基羰基、 C!-3烷基-胺基羰基、二（CN3烷基）-胺基羰基、吡咯 啶-1-基-羰基、哌啶-1-基-羰基、嗎啉-4-基-羰基、 哌嗪-1-基-羰基、4-((^.3烷基）-哌嗪-1-基-羰基， C〗_3烷基-羰基、（雜）芳基-羰基， 竣基-Ci-3烧基、Cw烧氧基-数基-Cw烧基、氰基- 200927115 Cw烷基、胺基羰基-Cw烷基、C,.3烷基-胺基羰基-(^。烧基〜二⑹一烧基卜胺基幾基-匚卜^基’吼口各 咬-1-基-幾基-Ci-3烧基、派咬_1_基-幾基-Cl.3炫基、 嗎啉-4-基-羰基-Ci_3烷基、哌嗪-1-基-羰基-Cl-3烷 基、4-((^_3烷基）-哌嗪-1-基-羰基-Cw烷基， 羧基-CN3烷氧基、C〗-3烷氧基-羰基-Cw烷氧基、 氰基-C^烷氧基、胺基羰基-Cw烷氧基、Cw烷基-胺基羰基-Cw烷氧基、二（Cw-烷基）-胺基羰基-C〗-3 © 烷氧基、吡咯啶-1-基-羰基-Cw烷基-氧基、哌啶-1- 基-幾基-Ci-3烧氣基、嗎琳-4-基-幾基-C!-3院基-氣 基、哌嗪-1-基-羰基-Cw烷氧基、4-(CN3烷基）-哌 °秦-1-基-幾基-〇1.3烧氧基^ 經基-〇1.3烧基、（^1-3院氧基_^!1-3炫*基、胺基_匸1-3 烧基、^!1.3炫1基胺基-〇1_3炫&lt;基、二（匚1-3炫&gt;基）_胺基_ Cw烷基、吡咯啶-1-基-Cw烷基、（：丨_4烷基羰基-胺 基-Cw烷基、NKCw烷基）-(^.4烷基羰基-胺基-C,-3 β 院基， 2-側氧基·吡咯啶-1·基-Ci_3烷基、哌啶-1-基-Cw 烷基、2-側氧基·哌啶_ι·基-Cw烷基、嗎啉-4-基-C〗. 3烷基、3-側氧基嗎啉—4-基-Cw烷基、哌嗪-l-基-C1 -3烧基、2 ·側氧基-喊嘻-1 -基-c 1 _ 3烧基、3 -側氧基- 基、2 -側氧基- 4- (Ci_3炫•基）·派唤-1-基-Ci-3烧基、3-側氧基-4-(Ci-3烧基）-裉嗓-1-基-C!.3烧基， 135590.doc -11 - 200927115 羥基-Cw烷氧基、C〗_3烷氧基-Cw烷氧基、C】·3院 基硫基-Cw烷氧基、C,_3烷基亞磺醯基-Cw烧氧 基、CN3烷基磺醯基-Cl-3烷氧基、胺基_C!-3院氧 基、CN3烷基胺基-Cl-3烷氧基、二（C〗·3烷基）·胺基-〇1_3院氧基、β比哈咬_1_基-Cl-3院氧基、2-側乳基-0比 洛π定-1-基-Ci-3烧氧基、&quot;底°定_1_基-Cl-3烧氧基、2-側 氧基-派咬-1-基-Ci-3烧氧基、嗎琳_4_基-Ci·3烧氧 基、3-側氧基-嗎咐-4-基-Ci_3烧氧基、略唤-1-基-C!-O 3烧氧基、2 -側氧基_派唤-1-基- Ci-3烧氧基、3 -側氧 基-略D秦-1-基- Ci-3院氧基、4-(Ci_3烧基）-旅唤_1_基_ Ci_3烧氧基、2-側氧基-4-(Ci-3烧基）-旅°秦-1-基-Ci_3 烧氧基、3-側氧基-4-(〇1_3烧基）_'0辰°秦-1-基-(^1-3院氧 基， Cw烷基硫基、C〗-3烷基亞磺醯基、Cw烷基磺醯 基、cN3烷基磺醯基氧基、（雜）芳基磺醯基、（雜）芳 基磺醯基氧基、三氟甲基硫基、三氟曱基亞磺醯 ® 基、三氟曱基磺醯基， 胺基磺醯基、Cw烷基-胺基磺醯基、二（C,.3烷 基）-胺基績酿基、17比嘻咬-1-基·項醜基、略咬-i -基-續酿基、嗎琳-4-基-績酿基、旅唤_1_基-績釀基、4-(C〗_3烷基）-哌嗪-1-基-磺醯基， 二氟曱基、三氟甲基、二氟曱氧基、三氟甲氧 基， 2,2,2 -三氟-1-經基乙基、2,2,2 -三氟-1-經基-1-甲 135590.doc • 12· 200927115 基乙基、2,2,2·二氟小經基小（三氟甲基）乙基， C3·6環烷基、C3-6環烷氧基， 3-6%烷基-Cw烷基、（：3 6環烷基3烷氧基， —(雜）芳基、（雜）芳氧基、（雜）芳基_Ci3烧基、（雜） ♦基-C】-3燒氧基、（雜）芳基氧基心院基或 四氫呋喃-3-基-氧基、四氫哌喃_3_基·氧基 哌喃-4-基-氧基、四氫咬„南基_c〗3烷氧基、 喃基-Cy烷氧基， ❹ 其中上述（雜）芳基係如上文所述定義， 可相同或不同之R4R9為齒素、Cl-3烷基、三氟甲 基、羥基、Cw烷氧基、氰基或 R連同119若結合至相鄰碳原子則可另外為亞甲基二 氧基、二氟亞甲基二氧基、#乙基二氧基、c35伸烷 基，或 R連同R若結合至相鄰碳原子則亦可連同其所連接之
    、四氫 四氫哌 故原子起形成笨并、吼°定并、鳴咬并、σ比嗓并、健嗓 并比唑并、咪唑并、三唑并、噁唑并、噻唑并、異噁 坐并或異噻唑并環，其視情況均經一個1及/或一或兩個 獨立選自鹵素、Cl_3烷基、三氟甲基、胺基、3烷基胺 基 一（Cl_3院基）胺基、羥基、Cw烷氧基之取代基取 代， L為L1或L2，且 L表不鹵素、C丨j烷基、C3 6環烷基、哌啶基、3 烧基）辰α定基、1_((^_3院基幾基）_n底咬基、四氫吱喃基、 135590.doc •13· 200927115 二敗甲基、三氟曱基、氰基、硝基、胺基、乙醯基胺 基、甲基磺醯基胺基、羧基、Cm烷氧基羰基、胺基羰 基、&lt;^_3烷基胺基羰基、二（Ci 3烷基）_胺基羰基、胺基磺 酿基、甲基硫基、甲基亞磺醯基、曱基磺醯基、羥基、 c丨-3院氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基， L表示苯基或 °比洛基、咬喃基、嗔吩基、吼咬基，其中在此等任何 基團中，1或2個CH視情況經N原子置換，、或 © 二氫-2-側氧基-吡啶基、1,4-二氫-4-側氧基-吡啶 基、2,3-二氫-3-侧氧基-噠嗪基、1，2,3,6_四氫-3,6-二側 氧基噠嗪基、1，2_二氫-2-侧氧基-嘧啶基、3,4-二氫-4-側氧基-嘧啶基、1，2,3,4-四氫_2,4·二側氧基-嘧啶基或 1，2-二氫-2-側氧基-°比嗪基， 其中上文在L2下提及之基團各自視情況經一或兩個獨 立選自下列基團之基團取代：氟、氣、CN3烷基、二氟 曱基、三氟曱基、氰基、胺基、乙醯基胺基、甲基磺醯 ® 基胺基、羧基、Cw烷氧基羰基、胺基羰基、Cw烷基胺 基幾基、二（Ci.3烧基）_胺基幾基、經基、Ci _3烧氧基、二 氟甲氧基及三氟曱氧基， R10 為 R1G’或 R1(r'，且 R1Q_表示鹵素、（：丨_3烷基、二氟曱基、三氟曱基、氰 基、硝基、胺基、乙醯基胺基、甲基磺酿基胺基、綾 基、C,_4烷氧基羰基、胺基羰基、Cw烷基胺基羰基、二 (CN3烷基）-胺基羰基、胺基磺醯基、甲基硫基、甲基亞 135590.doc • 14- 200927115 磺醯基、曱基磺醯基、羥基、Cl·3烷氧基、二氟甲氧基 或三氟甲氧基， ρ10&quot;± - , ^ 表不吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基，其中在 此等任何基團中，1或2個CH視情況經N原子置換，或 吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉 基’其中在此等任何基團中’ 1至3個CH視情況經n原子 置換，或 苯基、萘基、四唑基、1，2-二氫-2-侧氧基·吡啶基、 1，4-二氫_4-側氧基-吡啶基、2,3_二氫_3_側氧基-噠嗪 基、1，2,3,6-四氫-3,6-二側氧基-噠嗪基、二氫_2_側 氧基-嘴咬基、3,4-二氫·4_侧氧基·,σ定基、1，2,3,4-四氫_ 2,4-二側氧基-嘧啶基、1，2-二氫-2-側氧基-吡嗪基、 1，2,3,4-四氫-2,3-二側氧基-吡嗪基、2,3-二氫-2-侧氧基_ 吲哚基、2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫-2-側氧基_1/7_ 苯并咪唑基、2,3-二氫-2-側氧基-苯并噁唑基、丨，2_二氫_ 2-侧氧基-喹啉基、ι，4-二氫-4-側氧基-喹啉基、丨，2•二 氫-1 -側氧基-異喹啉基、1，4-二氫-4-側氧基-吟琳基、 1，2-二氫-2-侧氧基-喹唑淋基、1,4-二氫-4-侧氧基_啥„坐 琳基、1，2,3,4-四氫-2,4-二側氧基-喹唑啉基、丨，2_二氣· 2_侧氧基喹噁啉基、1，2,3,4-四氫-3-側氧基·啥嗯琳基、 1，2,3,4-四氫·2,3-二側氧基喹噁啉基、1,2-二氫_丨_側氣 基-酞嗪基、1，2,3,4-四氫-1,4-二側氧基-酞嗪基、咬喷 基、香豆素基、2,3 -二氫-苯并[1，4]二氧雜環己稀基戈 二氫_3_側氧基苯并[U]噁嗪基， 135590.doc -15- 200927115 且其中上文在R10’，下提及之任何基團各自視情況獨立 經—或兩個選自下列基團之基團取代：齒素、Cl_3烷 基、二氟甲基、三氟甲基、氰基、硝基、胺基、乙醯基 胺基、甲基磺醯基胺基、羧基、C1_4烷氧基羰基、胺基 幾基、C〗·3烧基胺基羰基、二（Cl3烷基）_胺基羰基、胺基 石黃醯基、甲基硫基、甲基亞磺醯基、甲基磺醯基、羥 基、C丨·3烷氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基， X表示CH或Ν， ❹ 瓜、11、〇表示〇、1或2， 且其中通式I之雙環核心結構視情況獨立經R11至R〗4取 代，其中 R11表示氟、Cw烷基、（雜）芳基、羥基、Cn4烷氧 基 '氰基、羧基、Cw烷氧基羰基、胺基羰基、Cl 4 烷基胺基·羰基、二（Cw烷基）-胺基羰基、羥基_Ci 4 烧基或Cw烷氧基-C!·4烷基’其中（雜）芳基係如上文 所述， v R12表示氟SCw烷基，且 可相同或不同之R13及R14表示Cm烧基， 且 同時上述烷基或伸烷基部分為分支鏈或非分支鍵， 其互變異構體、其立體異構體、其混合物及其鹽， 其中排除式π. 1至II.8所包含之化合物 135590.doc -16 - 200927115
    R為任何取代基， 烷基， M2及M3彼此獨立為氫或烷基， M4為氫或羥基， ❹ ❹ M5為氫或經基，且 烷 取 Μ表示苯基’其可經—至三個選自由自f、羥基、 基、硝基、氰基、三氟甲基、甲氧基組成之群之 代基取代； 萘基或聯苯基，其可經一至三個選自由南素、 基、硝基、氰基、三m、甲氧基組成之群之: 代基取代； 吡咬基，其可經齒素、烧基、硝基、氰基、三氟甲 基、甲氧基及NR'R’，取代，其中r，及R&quot;各自獨立為 氫或院基，或與氮原子一起形成視情況具有雙鍵之 3至7員脂環， 喹琳基、異喹琳基、4-環己基苯基、4-側氧基-4H-ρ克D完烯基、吲哚基、苯并°塞吩基、苯并呋喃基、 5,6,7,8-四氫-萘-1-基、5,6,7,8-四氫-萘-2-基、呋喃 基、甲基呋喃基、乙基呋喃基、甲氧基甲基呋喃 基、噻吩基、甲基噻吩基或乙基噻吩基， I35590.doc -17- 200927115 11.2 其中 厘1為(：1.4烷基， M2為氫或(^_4烷基， ❹
    M6表示2-乙醯氧基-苯基、2-乙基胺基-苯基、2-苯基胺 基-苯基、2-(2,3-二甲基苯基胺基）-苯基、2-(3-甲基硫基 苯基胺基）-苯基或°比啶基，
    其中 R為氮、Ci-6烧基’ M1為氫或(^_4烷基， ◎ M4為氫或羥基， M6為苯基、甲基苯基或甲氧基苯基
    HO HN
    135590.doc -18- 200927115
    其互變異構體，其立體異構體，其混合物及其鹽。 2.如請求項丨之化合物，其特徵在於選自式^至〗.⑺之通 式’其中式1.1至1.1()之任何雙環核心結構視情況㈣ R14取代， 、
    1.1 合物係排除在式 其中如請求項1所定義之式111至11 8化 1.1所界定之範疇以
    R' 1.3 1.4
    外， 1.2 1.5 其中如請求項1所定義之式II.7及II.8化合物係排除 1.5所界定之範疇以外， 、式 135590.doc -19· 200927115
    其中如清求項1所定義之式Π.3化合物係排除在式17所界 定之範嗨以外，
    其中R1至R3及至Rl4係如請求項w定義， 其互變異構體，其立體異構體，其混合物及其鹽。 3·如叫求項2之化合物，其特別在於選自式1.1至1.10之通 ，-甘 工Σ·1至〗·10之任何雙環核心結構視情況經R11至 R14取代，其中 R表不芳基或雜芳基，兩者皆視情況獨立經一個R4， -至，個相同或不同之r5及一個r6取代， R及R連同其所連接之雙鍵一起表示苯并環或吡啶并 環，兩者皆視情況獨立經R7、R8及R9取代，或 八夫喃并tb略并、健嘻并、嘴咬并或吨嘻并環，其 中此等任何基團視情況獨立經R7及R8或R8及R9取代，或 135590.doc -20- 200927115 表示°比°坐并、味唾并、°惡&quot;坐并、嗟唾并、異'&gt;惡唾并或異 噻唑并環，其中此等任何基團視情況獨立經R7取代， R4 表示氟、氣、溴、C!-4烷基、羥基、Cw烷氧基， 硝基、胺基、Cw烷基胺基、二（Cw烷基）胺基、 吡咯啶-1-基、2-侧氧基-吡咯啶-1-基、哌啶-1·基、 2 -側氧基-派咬-1 -基、嗎琳· 4 -基、3 -側氧基-嗎淋-4 _ 基、旅β秦-1 -基、2 -侧氧基-D辰噪-1 -基、3 -側氧基-«»辰 唤-1-基、4-(Ci.3院基）_°辰唤-1-基、4-(Ci_4院基幾 ❹ 基）-略°秦-1 -基、4-(C3-6環院基幾基）-α底唤-1 -基、4_ (C!.4烷氧基羰基）-哌嗪-1-基、4-((:,.4烷基磺醯基）· 旅嗓-1 -基、2 -側氧基-4 - (C1 · 3烧基）-π底嗓-1 -基、3 -側 氧基- 4- (Ci.3烧基）-°底°秦- l-基’ Cj-3烷基·羰基胺基、（雜）芳基羰基胺基、（雜）芳 基-Cw烷基-羰基胺基、Ci.3烷氧基-羰基胺基、胺基 羰基胺基、Cw烷基-胺基羰基胺基、二（Cw烷基）胺 基幾基胺基、B比洛咬_ 1 -基-獄基胺基、β底11定-1 -基-叛 ® 基胺基、嗎啉-4-基-羰基胺基、哌嗪-1-基-羰基胺 基、4-((^1-3燒基）-旅°桊-1-基-裁基胺基、〇1.3燒基_績 醯基胺基、（雜）芳基磺醯基胺基、（雜）芳基-Cm烷 基-磺醯基胺基， Ν-((^_3烷基）-CN3烷基-羰基胺基、N-iCw烷基）-(雜）芳基羰基胺基、烷基）-(雜）芳基-Cw烷 基-羰基胺基、烷基）-C^烷氧基-羰基胺基、 N-(胺基羰基）烷基胺基、烷基-胺基羰 135590.doc -21 - 200927115 基）-4-3烷基胺基、N-[二（C〗-3烷基）胺基羰基卜cl3 烧基胺基’ Ν-βυ烷基）-(^.3烷基-磺醯基胺基、NJCw燒 基）-(雜）芳基績酿基胺基、N-^·3烧基）-(雜）芳基_ Cl-3烧基•績酿基胺基， 側氧基-咪唑啶-1-基、2,4-二側氧基-咪唑啶 基、2,5-二侧氧基-咪嗤咬_ 1 ·基、2-側氧基·六氫喷 啶-1-基，其中上述基團位置3上之氮原子視情況經 〇 曱基或乙基取代， 氰基、羧基、Cw烷氧基-羰基、胺基羰基、Cl_3 烷基-胺基羰基、二（CN3烷基）-胺基羰基、&quot;比咯啶 基-羰基、2-(曱氧基曱基）-»比咯啶-1-基-羰基、3_(甲 氧基曱基）-吡咯啶-1-基-羰基、哌啶-1-基-羰基、嗎 琳-4 -基基、略噪-1-基-幾基、4-(C〗_3烧基）_娘嗪~ 1-基-羰基、（雜）芳基胺基羰基、N-(C〗-3烷基）-(雜） 芳基胺基羰基、（雜）芳基-Cw烷基胺基羰基、 ® (Cw烷基）-(雜）芳基-Cw烷基胺基羰基， Ci_3 -烧基-叛基、（雜）芳基-艘基， 羧基-Cw烷基、Cw烷氧基-羰基-Cw烷基、氰基_ Cw烷基、胺基羰基3烷基、Cw烷基-胺基羰基_ Ci-3烧基、二（Ci_3烧基）*胺基叛基·〇ΐ_3烧基、°比哈 咬-1-基-獄基- Ci_3燒基、旅咬-1-基-獄基- Ci-3烧基、 嗎琳-4-基-幾基- Ci_3烧基、旅唤- I-基-藏基-Ci-3提 基、4-(C!-3烧基）·旅唤-1-基-幾基- C!-3烧基’ 135590.doc 22- 200927115 羧基-Cw烷氧基、C!_3烷氧基羰基-Cw烷氧基、 氰基-Ch烷氧基、胺基羰基-Cw烷氧基、cN3烷基-胺基羰基-Cw烷氧基、二（Cm烷基）-胺基羰基-Cw 燒氧基、11比洛&lt;1定_1_基_幾_基41.3烧基_氧基、°辰°定_1-基-羰基-C!.3烷氧基、嗎啉-4-基-羰基-CN3烷基-氧 基、哌嗪-1-基-羰基-q.3烷氧基、4-((^-3烷基）-哌 11 秦-1-基-獄基- Cl.3烧氧基* 羥基-Cw烷基、Cw烷氧基-Cw烷基、胺基-Cw ❹ 烷基、Cw烷基胺基-Cw烷基、二（Cw烷基）-胺基- Cu烷基、吡咯啶-1-基-C丨.3烷基、2-側氧基-吡咯 咬-1-基- Ci-3院基、β辰咬-1-基-C!-3院基、2 -侧氧基_ 哌啶-1-基-Cw烷基、嗎啉-4-基-Cw烷基、（甲基-嗎 啉-4-基hCu烷基、（二甲基-嗎啉-4-基）-(:,.3烷基、 3 -側氧基-嗎·# -4-基-Ci.3烧基、略唤-1 -基-Ci_3烧 基、2 -側氧基-娘嗓_ 1 -基-C1 - 3烧基、3 -側氧基-&gt;*底嗓-1-基-〇1-3烧基、4-((^1_3烧基）-派唤-1-基-(111.3烧基、 2 -側氧基-4 - ( C丨-3烧基）-略β秦-1 -基-C1 - 3娱I基、3 -側氧 基-4.-(C!-3烧基）-旅喚基-Ci_3烧基， Cw烷基羰基胺基-Cw烷基、（雜）芳基羰基胺基-Cw烷基， 羥基-Ci-3烷氧基、Cw烷氧基-Cw烷氧基、Cw烷 基硫基-Cw烷氧基' Cw烷基亞磺醯基-Cw烷氧 基、Cw烷基磺醯基-CN3烷氧基、胺基-Cw烷氧 基、（:,-3烷基胺基-Cw烷氧基、二（C,.3烷基）-胺基· 135590.doc -23- 200927115 Cu燒氧基、吼洛咬基-Cl·3烧氧基、2-側氧基-11比 咯啶-1-基-Cw烷氧基、哌啶-1-基-Cw烷氧基、2-側 氧基-旅咬-1 -基-C1 - 3烧氧基、嗎琳-4 -基-C 1.3院氧 基、3-側氧基·嗎啦-4-基-Ci-3院氧基、旅。秦-1-基-Ci-3 烷氧基、2-侧氧基-哌嗪_1-基-Cw烷氧基、3-側氧 基-旅11 秦-1-基- Ci-3烧氧基、4-(Ci.3烧基）-略唤-1-基· Ci-3烧氧基、2 -側氧基-4-(Ci_3炫基）-旅唤-1-基- Ci-3 烷氧基、3-側氧基-4-((^.3烷基）-哌嗪-1-基-CN3烷氧 〇 基， C!_3烷基硫基、Cw烷基亞磺醯基、C,.3烷基磺醯 基、（雜）芳基續醢基， 胺基磺酿基、Cw烷基-胺基磺醯基、二（Cw烷 基）-胺基續酿基、π比η各咬_1_基-績酿基、略咬-1-基-磺醯基、嗎啉-4-基-磺醯基、哌嗪·1_基-磺醯基、4-(C!-3院基）-略嗪-1_基_續醯基， 二氟甲基、三氟曱基、二氟甲氧基、三氟甲氧 ❹基， 2,2,2-三氟-1-羥基乙基、2,2,2_三氟-卜羥基甲 基乙基、2,2,2-三氟_ι_羥基_丨_(三氟曱基）乙基， C3.6環烷基，c3_6環烷氧基， C3·6環烧基-Cw烷基、c3.6環烷基_Cl_3烷氧基， (雜）芳基、（雜）芳氧基、（雜）芳基_Ci3烷基、（雜） 方基-Cl.3烷氧基、（雜）芳氧基-C丨·3烷基，或 四氫呋喃-3-基··氧基、四氫哌喃_3_基·氧基、四氫 135590.doc •24- 200927115 0底喃基-氧基、四氫β夫喃基-Cl-3烧氧基、四氫派 喃基-Cl-3烷氧基， 其中上述（雜）芳基為苯基、萘基或 °比略基、tl夫喃基、售吩基、《7比咬基、吲哚基、苯 并β夫喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基或 °比略基、呋喃基、噻吩基、吡啶基，其中1或2個 CH經Ν置換，或 °引°朵基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異 ❹ 喹啉基，其中1至3個CH經Ν置換，或 1，2-二氫-2-側氧基-吡啶基、1，4-二氫-4-侧氧基-0比啶基、2,3-二氫-3-侧氧基-噠嗪基、1，2,3,6-四氫-3,6-二側氧基-噠嗪基、二氫_2_側氧基-嘧啶基、 3,4-二氫-4-側氧基-嘴咬基、1，2,3,4-四氫-2,4-二側 氧基-嘧啶基、1,2-二氫-2-側氧基-吡嗪基、1，2,3,4-四氫-2,3-二側氧基-吡嗪基、2,3-二氫-2-側氧基-吲 哚基、2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫-2-侧氧基-¥ 1//-苯并咪唑基、2,3-二氫-2-側氧基-苯并噁唑基、 1,2-二氫-2-侧氧基-喹琳基、1，4-二氫-4-側氧基_啥 啉基、1，2-二氫-1-側氧基-異喹啉基、1，4-二氫-4-側 氧基-岭咐基、1，2-二氫-2-側氧基-啥《坐琳基、1，4-二 氫-4-侧氧基-喹吐咐基、1，2,3,4-四氫-2,4-二側氧基_ 喹唑啉基、1,2-二氫-2-側氧基喹噁啉基、ι，2,3,4-四 氫-3-側氧基-喹噁啉基、1，2,3,4-四氫-2,3-二側氧基_ 喹噁啉基、1，2-二氫-1-側氧基-酞嗪基、ι，2,3,4-四 135590.doc -25- 200927115 氫-1，4-二側氧基-酞嗪基、咣°完基、香豆素基、2 3_ 二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯基或3,4-二氫_3_侧氣 基-2//-苯并[1，4]噁嗪基且 其中關於（雜）芳基所述之任何基困視情況經_或 兩個可相同或不同之R1G取代， R5及R6獨立選自氟、氣、溴、C丨.3烷基、c2-3炔基、三 氟曱基、羥基、Cm烷氧基及氰基， 較佳選自氟、氯、甲基、乙基、乙炔基、三氟甲基、經 © 基、甲氧基及乙氧基， 更佳選自氟、氣、甲基、乙炔基、羥基及甲氧基或 右R5及R6結合至相鄰碳原子’則其一起可另外表示亞 甲基二氧基、二氟亞甲基二氧基、伸乙基二氧基或c3_5 伸烷基，較佳亞甲基二氧基、伸乙基-1,2-二氧基、伸丙 基或伸丁基， 更佳亞甲基二氧基或伸乙基-1，2-二氧基，最佳伸乙基_ 1，2-二氧基， 〇 7 R 表示氟、氣、Cw烷基、羥基、Cm烷氧基， 石肖基、胺基、Cl-3烧基胺基、二（Ci-3烧基）胺基、 D比略咬-1 -基、2 -側氧基-°比洛咬-1 -基、派β定_ 1 _基、 2 -側氧基-旅咬-1 -基、嗎琳-4 -基、3 -側氧基-嗎琳-4 -基、3-側氧基-哌嗪-1-基、4-((^.4烷基羰基）-哌嗪-1-基， Cw烷基-羰基胺基、（雜）芳基-羰基胺基、c,_3烷 氧基-羰基胺基、CN3烧基•胺基羰基胺基、二（CN3院 135590.doc •26- 200927115 基）胺基幾·基胺基、11比略咬_ι_基-幾基胺基、派咬_ι_ 基-幾·基胺基、嗎琳-4 -基-幾基胺基、Ci_3院基·橫酿 基胺基、Ci-3烧基胺基-績酿基胺基、二（Ci-3烧基）胺 基-磺醯基胺基、吡咯啶-1-基-磺醯基胺基、哌啶-1-基-磺醯基胺基、嗎啉-4-基-磺酿基胺基、（雜）芳基 磺醯基胺基， NJCw烷基）-C^烷基-羰基胺基、烷基）-(雜）芳基羰基胺基、N-(CN3烷基）-Cw烷氧基-羰基 〇 胺基、iMCw烷基-胺基羰基3烷基胺基、N-[二 (Cw烷基）胺基羰基]-CN3烷基胺基、IvKCw烷基）-Cw烷基-磺醯基胺基、N-(C〗-3烷基）-(雜）芳基磺醯 基胺基^ 氰基、（羥基亞胺基）胺基曱基、（cN3烷氧基亞胺 基）胺基甲基、羧基、cN3烷氧基-羰基、胺基羰基、 C丨-3烷基-胺基羰基、二（Cw烷基）-胺基羰基、吡咯 咬-1-基-叛基、派咬-1-基-幾基、嗎琳-4 -基-幾基， ® Cw烷基-羰基、（雜）芳基羰基， 羧基-Cw烷基、Cw烷氧基-羰基-Cw烷基、氰基-C!_3烧基、胺基幾基-Ci_3烧基、Ci-3烧基-胺基幾基-Ci-3烧基、二（Ci-3院基）-胺基藏基-C!_3烧基、比嘻 咬-1-基-幾基- C!.3烧基、旅咬-1-基-幾基-Ci_3烧基、 嗎琳-4-基-毅基_(^_3烧基’ 叛基-Ci-3烧氧基、Ci_3烧氧基-幾基-Cw烧氧基、 氰基-Cw烷氧基、胺基羰基_CU3烷氧基、Cw烷基- 135590.doc •27- 200927115 胺基幾·基-C 1 - 3烧氧基、二（C 1 - 3炫基）-胺基幾基-C1 _ 3 烧氧基、D比洛β定-1·基-幾基- Ci_3烧基-氧基、B底咬-1· 基-叛基- Ci-3炫氧基、嗎淋_4_基-叛基- Ci-3院基-氧 基， 經基-(!!1.3烧基、〇1.3烧氧基_匚1.3院基、胺基-匸1-3 烷基、Cw烷基胺基-Cw烷基、二（C!-3烷基）_胺基_ Cw烷基、吡咯啶-1-基-C丨·3烷基、2-側氧基比咯 0定-1-基-Ci-3烧基、C〗-4院基叛基胺基_Ci_3烧基、Ν-〇 (Cu烷基）-Ci-4烷基羰基-胺基-C!-3烷基、2-側氧基- 派咬-1-基-Ci_3炫•基、3-側氧基-嗎琳-4-基-Ci-3烧 基， 羥基-Cw烷氧基、Cu烷氧基-Cw烷氧基、Cw烧 基亞項酿基-Ci-3烧氧基、Ci_3烧基績酿基-Ci-3院乳 基、二（Ci-3烷基）-胺基-Cu烷氧基、2-側氧基比咯 咬-1-基-Cl-3烧氧基、2-側氧基-旅°定-1-基-Cl-3烧氧 基、嗎^-4-基-Ci-3烧氧基、3-側氧基-嗎嚇·_4-基-Ci-3 ❹烷氧基， 胺基績酿基、Ci-3烧基-胺基確醜基、二（Ci-3烧 基）-胺基磺醯基、吡咯啶-1-基-磺醯基、哌啶-^基-績酿基、嗎淋-4 -基-績酿基’ 二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧 基， C3.6環烷基、C3-6環烷氧基、c3_6環烷基-Cw烷 基、C 3 - 6環烧基-C 1 - 3烧氧基’ 135590.doc -28 · 200927115 (雜）芳基、（雜）芳氧基、（雜）芳基-Ci 3燒基、（雜） 芳基-c〗·3烷氧基、（雜）芳氧基_Ci 3烷基或 四氫呋喃·3-基-氧基、四氫哌喃_3_基_氧基、四氩 哌喃-4-基·氧基、四氫呋喃基_Ci.3烷氧基或四氫哌 喃基-CN3燒氧基， 其中上述（雜）芳基係如上文在尺4下所述定義， 可相同或不同示氣、氣、演、Ci3貌基、 二氟甲基、羥基、Cw烷氧基或氰基， ❹ 更佳地’ R8及R9獨立表示氟、氣、甲*、乙基、異丙 基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基或氰基， 最佳地’ R8表示羥基或甲氧基，或 若R8及R9結合至相鄰碳原子，則其一起可另外表示亞 甲基二氧基、二氟亞甲基二氧基、伸乙基二氧基、c35 伸烷基， 或連同其所連接之碳原子一起形成苯并、吡嗪并、&lt;1比唑 φ 并、咪唑并、N-CCw烷基）吡唑并、N_(Ci3烷基）·咪唑 并、三唑并、噁唑并、噻唑并、異噁唑并或異噻唑并 環，其中任何五員芳族環視情況另外經L單取代且任何 六員環視情況經一個L及/或一個選自氟、Ci 3烷基、三 氟甲基、胺基、c〗.3烷基胺基、二（Ci 3烷基）胺基、羥基 或^〗_3烷氧基之取代基單取代或二取代， L表示氟、Cm烷基、（：3·6環烷基、哌啶基、丨_甲基_哌 啶基、1-乙醯基-哌啶基、四氫呋喃基、三氟甲基、氰 基、胺基、乙醯基胺基、曱基磺醯基胺基、羧基' ci3 135590.doc -29- 200927115 烷氧基羰基、胺基羰基、曱基胺基羰基、二甲基胺基羰 基、胺基績酿基、經基、Cw燒氧基，或 苯基、β比咬基、缝唤基、β比唤基、嘯咬基或1,2-二氫-2-側氧基-吡啶基，其視情況經一或兩個獨立選自下列基團 之基團取代：氟、氣、Cw烷基、二氟甲基、三氟甲 基、氰基、胺基、乙醯基胺基、甲基磺醯基胺基、羧 基、Cw烷氧基羰基、胺基羰基、甲基胺基羰基、二甲 基胺基羰基、羥基、甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧 Ο 基， R10表示氟、氣、溴、CN3烷基、二氟甲基、三氟甲 基、氰基、硝基、胺基、乙醯基胺基、甲基磺醯基胺 基、羧基、CN4烷氧基羰基、胺基羰基、Cw烷基胺基羰 基、二（C!·3烷基）-胺基羰基、胺基磺醯基、甲基硫基、 甲基亞磺醯基、曱基磺醯基、苯基、羥基、Cl_3烷氧 基、二氟甲氧基或三氟甲氧基， R11表示氟、Cw烷基、苯基、羥基、Cw烷氧基、氰 基、羧基、Cw烷氧基羰基、胺基羰基、Cw烷基胺基-獄基、二（Cl_4烷基）_胺基羰基、羥基_Ci 4烷基或Ci 3烷氧 基-C 1 _4燒基， R表示敗或匸丨.3炫基’更佳為氫、甲基或乙基；且 可相同或不同之R13及R14表示Cw烷基， 其互變異構體，其立體異構體，其混合物及其鹽。 4·如請求項2之化合物，其特徵在於選自式丨丨至^❹之通 式’其中式1.1至1.10之任何雙環核心結構視情況經r&quot;至 135590.doc -30- 200927115 R14取代，其中 R1表不苯基、萘基、呋喃基、β比唑基、咪唑基、β比啶 基、嘧啶基、。比嗪基、噠嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、 &quot;引唑基、笨并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉 基、異喹啉基、喹唑啉基、嗉啶基、喹噁啉基、2,3_二 氫-2-側氧基-吲哚基或四氫_3_侧氧基_喹噁啉 基，其中此等任何基團視情況獨立經一個R4，一至四個 相同或不同之R5及一個R6取代， R及R3連同其所連接之雙鍵一起表示苯并環或α比啶并 環’兩者皆視情況獨立經R7、…及尺9取代，或 表示呋喃并、吡咯并、噠嗪并、嘧啶并或吡嗪并環，其 中此等任何基團視情況獨立經“及…或尺8及R9取代；或 表不吼唾并、咪唑并、噁唑并、噻唑并、異噁唑并或異 嘴。坐并環，其中此等任何基團視情況獨立經R7取代， R4表示氟、氣、溴、cK4烷基、羥基、（^.4烷氧基， 胺基、C,.3烷基胺基、二（Cl3烷基）胺基、吡咯啶-i· 基、2-側氧基-吡咯啶-1_基、哌啶_丨_基、2_側氧基·哌啶-1-基、嗎啉-4-基、3-侧氧基-嗎啉_4-基、哌嗪-1-基、2-側氧基-哌嗪-1-基、3-側氧基-哌嗪-1-基、4-(Ci_3烷基）-0底嗅-1-基、々-(C〗·4烷基羰基）-哌嗪-1-基、4-(C3_6環烷基 幾基）-旅嗪-1_基、4-((^4烷氧基羰基）·哌嗪_丨_基、4-((^-4 烧基磺醯基）-哌嗪-1-基、2-側氧基-4-((:,.3烷基）-哌嗪-1-基 3 -侧氧基- 4- (Ci-3燒基）-派°秦-1-基， C〗-3烷基-羰基胺基、（雜）芳基羰基胺基、（雜）芳基-Ci.3 135590.doc •31 · 200927115 烷基-羰基胺基、cN3烷氧基-羰基胺基、胺基羰基胺基、 C!-3烷基-胺基羰基胺基、二（C!.3烷基）胺基羰基胺基、吡 咯啶-1-基-羰基胺基、哌啶-1-基-羰基胺基、嗎啉-4-基-羰基胺基、哌嗪-1·基-羰基胺基、3烷基）-哌嗪-1-基-羰基胺基， 氰基、羧基、Ci.3烷氧基-羰基、胺基羰基、Cw烷基-胺基幾基、一（ C 1 _ 3烧基）-胺基幾基、D比洛咬-1 -基-幾基、 2-(甲氧基曱基）-&quot;比咯啶-1-基·羰基、3-(曱氧基甲基）-»比 Ο 咯啶-1-基-羰基、哌啶-1-基-羰基、嗎啉-4-基-羰基、哌 嗪-卜基-羰基、4-(Ci-3烷基）-哌嗪-1-基-羰基、Ν-βυ烷 基Η雜）芳基胺基羰基、烷基）_(雜）芳基-CN3烷基 胺基羰基， Ci_3_烧基-幾基、（雜）芳基-幾基， 羥基-Cw烷基、C].3烷氧基-Cw烷基、胺基-Cw烷 基' CN3烧基胺基-Cw烧基、二（Cw炫基）-胺基-Ci_3院 基、°比p各咬-1-基-Cu烧基、2-侧氧基-β比洛咬_ι_基-Cu ® 烷基、嗎啉-4-基-Cw烷基、（甲基-嗎啉_4-基）-(：!.3烷 基、（二甲基-嗎啉-4-基）-Ci.3烷基、3-側氧基-嗎啉-4-基-C1 -3燒基， Cl·3烷基羰基胺基-C,-3烷基、（雜）芳基羰基胺基_cN3烷 基， 經基-Cw烧氧基、Ch烧氧基-Cw烧氧基， 三氟甲基、二氟曱氧基、三氟曱氧基、2,2,2-三氟-1-羥基乙基、2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基、2,2,2_三氟_ 135590.doc -32- 200927115 1-羥基-ι-(三氟甲基）乙基， (雜）芳基、（雜）芳基-C!.3烷基或（雜）芳氧基， 其中上述（雜）芳基為苯基、萘基、吼咯基、呋喃基、 噻吩基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、 喹啉基及異喹啉基，或 吡咯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，其中1或2個CH經 N置換，或 吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基或異喹啉 〇 基’其中1至3個CH經N置換，且 其中上述（雜）芳基視情況經R1G置換， R5及R6獨立選自氟、氣、溴、（：丨.3烷基、C2.3炔基、三 氟曱基、羥基、CN3烷氧基及氰基，或 若R5及R6結合至相鄰碳原子，則其一起可另外表示亞 曱基二氧基、二氟亞甲基二氧基、伸乙基二氧基或C3.5 伸烷基， R7表示氣、氣、Cl-4烧基、經基、Cl-4烧氧基， ® 硝基、胺基、Cw烷基胺基， 2-側氧基-吡咯啶-1-基、2-側氧基-哌啶-1-基、嗎啉-4-基、3-侧氧基-嗎琳-4-基， Cw烷基-羰基胺基、（雜）芳基·羰基胺基、（：,_3烷基-磺 醯基胺基、N-(C〗_3烷基）-(:,-3烷基-羰基胺基、N-CCw烷 基）-(雜）芳基羰基胺基、烷基）-C^烷基-磺醯基胺 基、NJCw烷基）-(雜）芳基磺醯基胺基、氰基、（羥基亞 胺基）胺基甲基、（Cw烷氧基亞胺基）胺基甲基、羧基、 135590.doc -33- 200927115 Cw烷氧基-羰基、胺基羰基、Cw烷基-胺基羰基、二 (Cw烷基）-胺基羰基、吡咯啶-1-基-羰基、哌啶-1-基-羰 基、嗎啉-4-基-羰基、CN3烷基-羰基， 叛基-Ci-3烧基、Ci-3烧氧基-幾基-Ci-3烧基、氰基_Ci_3 烧基、胺基幾基_Ci-3烧基、C!-3烧基胺基幾基_^ι·3烧 基、二（Cw烷基）_胺基羰基-Cw烷基、吡咯啶-1-基羰 基-Ci_3烧基、派。定-1-基·幾·基- Ci.3烧基、嗎琳-4-基-幾 基-C 1.3烧基， 〇 氰基-Cw烷氧基、胺基羰基-Cw烷氧基、Cw烷基-胺 基羰基-Cw烷氧基、二（Ci.3烷基）-胺基羰基-cN3烷氧 基、吡咯啶-1-基-羰基-Cu烷基-氧基、哌啶-1-基-羰基-C 1 _ 3燒氧基、嗎嚇· - 4 -基-幾基-C 1.3烧基-氧基’ 羥基-Cw烷基、CN3烷氧基-Cw烷基、cN4烷基羰基-胺基-Cw烷基、N-iCw烷基）-C!-4烷基羰基-胺基-CN3烷 基、2-侧氧基-«&gt;比洛咬-1-基-C!_3烧基、2-側氧基-w辰咬-1_ 基-C 1 · 3烧基、3 -侧氧基-嗎琳-4 -基-C 1 _ 3炫I基、經基-C 1.3烧 ® 氧基、Ci.3烷氧基-Cw烷氧基， 胺基磺醯基、C!_3烷基-胺基磺醯基、二（Cn3烷基）-胺 基磺酿基， 三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基， C3-6環烷氧基、四氩呋喃-3-基氧基、四氫哌喃-3-基氧 基、四氫派喃-4-基氧基、四氫0夫喃基-Cl-3烧氧基、四氫 哌喃基-Cw烷氧基， (雜）芳基或（雜）芳氧基， 135590.doc -34- 200927115 其中關於R7之上述（雜）芳基表示笨 . 天嘀基、嘆吩 基、㈣基、㈣基、異ϋ基、㈣基、㈣基&quot;亞 二唾基、三唾基、四峻基&quot;比咬基、喷咬基、吼嗪基了 料基或三嗪基，其中此等任何基團視情況㈣。單 或二取代， 可相同或不同之RlR9表示氟、氣、漠、c〗.3烷基、 三氟甲基、羥基、Cl·3烷氧基或氰基或 ❹ Ο 若R8及R9結合至相鄰碳原子，則其一起可另外表示亞 甲基二氧基、二氟亞甲基二氧基、伸乙基二氧基、c3&lt; 伸烷基， ^ 或連同其所連接之碳原子一起形成苯并、。比嗪并、〇比 唑并、咪唑并、N-(Cl_3烷基）_吡唑并、N_(c] 3烷基）_咪 嗤并、二吐并、&quot;惡唾并、嗟β坐并、異„惡唾并或異嗟唾并 環，其中任何五員芳族環視情況另外經L單取代且任何 六員環視情況經一個L及/或一個選自氟、c丨-3烷基、三 氟甲基、胺基、Cw烷基胺基、二（C|_3烷基）胺基、羥基 或C〗.3烷氧基之取代基單取代或二取代， L表示氟、甲基、乙基、第三丁基、c3-6環烷基、哌啶 基、1-甲基-哌啶基、1-乙醯基_哌啶基、四氫呋喃基、 三氟甲基、氰基、胺基、乙醯基胺基、甲基磺醯基胺 基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、胺基羰基、甲基 胺基羰基、二甲基胺基羰基、胺基磺醯基、羥基、甲氧 基或 苯基、吼啶基、噠嗪基、吼嗪基、嘧啶基、1,2-二氫- 135590.doc •35- 200927115 2-側氧基-吡啶基，其視情況經一或兩個獨立選自下列基 團之基團取代：氟、曱基、三氟甲基、氰基、胺基、乙 酿基胺基、甲基續酿基胺基、叛基、胺基幾基、甲基胺 基羰基、二甲基胺基羰基、羥基及甲氧基， R1G表示氟、氣、甲基、二氟曱基、三氟甲基、氰基、 羥基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基， R11表示氟、CN3烷基、羥基或匕^烷氧基， R12表示氟或Cu烷基， © 可相同或不同之R13及R14表示CN3烷基， 其互變異構體，其立體異構體，其混合物及其鹽。 5.如請求項2之化合物，其特徵在於選自式ι·ι至[ίο之通 式，其中式1.1至1.10之任何雙環核心結構視情況經r&quot;至 R14取代，其中 R1表示苯基、萘基、°比《坐基、β比咬基、嘲咬基、萘 基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、 β引唆基、苯并三唾基、苯并β惡β坐基、苯并嗔β坐基、啥琳 ® 基、異唾琳基、喹吐淋基、峰咬基、喧鳴琳基、2,3 -二 氫-2-側氧基-吲哚基或1，2,3,4-四氫-3-侧氧基-喹噁啉 基’其中此等任何基團視情況獨立經一個R4及一至四個 不同或相同之R5取代， R2及R3係如請求項4所定義， R4表示氟、氣、CN4烷基、羥基、Cw烷氧基、胺基、 C 1 - 3炫·基胺基、二（C 1 · 3炫1基）胺基、B比哈咬-1 _基、旅咬-1 _ 基、嗎啉-4-基、Cw烷基-羰基胺基、胺基羰基、C!.3烷 135590.doc -36- 200927115 基-胺基幾基、二（cK3烷基）_胺基羰基、（N_甲基）_苄基胺 基羰基、（N-甲基）-苯基胺基羰基、吼咯啶_丨_基_羰基、 2-(甲氧基甲基）-吡咯啶羰基、3_(甲氧基甲基）_0比 咯啶-1-基-羰基、哌啶_〗_基_羰基、嗎啉_4_基_羰基、羥 基-C〗.3烧基、Cw烷氧基_Ci3烷基、胺基_Ci3烷基、c丨_3 烧基胺基-c,·3烧基、二（Cl 3烷基）_胺基_Ci 3烷基、嗎啉_ 4-基-Cu烷基、（2-甲基-嗎啉_4_基）·(^_3烷基、（2,6-二甲 基-嗎啉-4-基）-(^-3烷基、3-側氧基-嗎啉_4_基-甲基、吡 © 11 各咬_1_基_Ci.3燒基、2-側氧基-吡咯啶-1-基-Cu烷基、 C!-3烧基幾基胺基-Cw烷基、苯基羰基胺基-d.3烷基、 咪《坐基-Cl·3烷基、三唑基-Cw烷基、三氟甲基、二氟甲 氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟-1-羥基乙基、2,2,2-三 氟-1-羥基-1-曱基乙基或2,2,2-三氟-1-羥基·1-(三氟甲基） 乙基， R5及R6係如請求項4所定義， R7表示氟、氣、Cw烷基、羥基、d.3烷氧基、胺基、 ® c〗_3烷基-羰基胺基、Cw烷基·磺醯基胺基、氰基、（羥基 亞胺基）胺基甲基、羧基、Cw烷氧基-羰基、胺基羰基、 Cw烷基-胺基羰基、二（Cw烷基）-胺基羰基、羥基-Cw 烧基、Ci_3燒氧基-Ci_3炫《基、（^1.3炫1基-幾基-胺基-(111-3炫 基、羥基-Cw烷氧基、Cw烷氧基-Cw烷氧基、三氟甲 基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、d.3烷基羰基、胺基磺 醯基、Cw烷基-胺基磺醯基或二（C,.3烷基）-胺基磺醯 基，或 135590.doc -37· 200927115 (雜）芳基，其係選自苯基、°比略-1-基、嗔二„坐基、0比 π定基、1,2 -二氫- Ι- f基-2 -側氧基-Π比咬基、痛咬基、噠 嗪基及2,3-二氫-2-甲基-3-側氧基-噠嗪基，其各自視情 況經R1G單取代； R8、R9、L、R1。、R丨丨、R12 ' R丨係如請求項4所 定義， 其互變異構體，其立體異構體，其混合物及其鹽。 6.如請求項2之化合物，其特徵在於選自式。至〗^之通 式，其中式1.1至1.10之任何雙環核心結構視情況經Rn至 R14取代，其中 R表示苯基、吡唑基、吡啶基、苯并呋喃基、吲哚 基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、 2,3-一氫-2-侧氧基哚基或四氫_3_側氧基-喹噁 啉基，其中此等任何基團視情況獨立經一個R4及一至四 個不同或相同之R5取代，
    R及R連同其所連接之雙鍵一起表示苯并環或吡啶并 環，兩者皆視情況獨立經R7、尺8及尺9取代，或 表不°比略并、哮&quot;秦并、哺咬并或吼嗓并環，其中此等 任何基團視情況獨立社^㈣及…取代，* 表4丁比嗤并環或⑨唾并環，兩者皆視情況經尺7取代， R4係如請求項5所定義， R及R6獨立選自氟、惫 ^ 軋甲基、乙基、乙炔基、三氟 甲基、羥基、甲氧基及乙氧基，或 若R5及R6結合至相鄰 相鄰％i原子，則其一起可另外表示亞 135590.doc •38· 200927115 甲基二氧基、伸乙基_丨 ，2-—氧基、伸丙基或伸丁基， 係如請求項5所定義， R及R9獨立表示氟 »A , 氟氣、尹基、乙基、異丙基、三氟 甲基、絲、f氣基、乙氧基或氰基，或 ❹ 甲結合至相鄰碳原子，則其-起可另外表示亞 甲—氧基、伸乙基·！，2_二氧基、伸丙基、伸丁基或 、，連同其所連接之碳原子—起形成苯并、吼噪并、対 I、咪唾并、N_(Cl.3院基）“比〇坐并、N_(Ci 3燒基味唾 嗤并、嚼唾并、°塞唾并、異喔唾并或異嗟嗤并 環，其中任何五員芳族環視情況另外虹單取代且任何 六員環視情況經一個L及/或一個選自氣、甲基、三氣^ 基、甲基胺基、二甲基胺基、經基及甲氧基之取代基單 取代或二取代， 其互變異構體，其立體異構體，其混合物及其鹽。 7.如請求項2之化合物，其特徵在於選自式^至^❹之通 式，其中式1.1至M0之任何雙環核心結構視情況經尺&quot;至 R14取代，其中 R1表示4-胺曱醯基-苯基、4-(嗎啉_4_基曱基）苯基、4_ 胺基·苯基、4-羥基苯基、4-胺基_3_氟_笨基、4_胺基-% 氣-苯基、4-胺基-3,5·二氣-苯基、吲哚_3_基、吲哚·％ 基、吲哚-6-基、苯并咪唑_5_基、吲唑_5_基、苯并噻唑_ 5-基或苯并噻唑-6-基， R2及R3連同其所連接之雙鍵一起表示皆獨立經R7、r8 135590.doc -39· 200927115 及R9取代之苯并環或Μ并環或表示視情況獨立經^及 R或R8及R9取代之π比嘻并環， R4表示氣、氣、甲基、經基、f氧基、甲基胺基、嗎 淋-4-基、乙酿基胺基、胺基m基、（N_f基）_丙基胺基幾 基、（N-甲基）-节基胺基幾基、（N_曱基）_苯基胺基幾基、 一甲基胺基-羰基、二乙基胺基羰基、哌啶_丨_基羰基、 嗎啉_4_基羰基、吡咯啶-1-基-羰基、2-(曱氧基甲基）_吡 咯啶-1-基-羰基、1-羥基-乙基、丨_羥基_丨_甲基乙基、 ® 2,2’2 —三氟·1_羥基-1·甲基-乙基、乙醯基胺基甲基、苯基 羰基胺基甲基、2-侧氧基·吡咯啶“_基_甲基、嗎啉_4_基· 曱基、3-側氧基·嗎淋-4-基-甲基、咪唾_i _基曱基、三唾· 1-基甲基或（2-甲基嗎琳-4-基）-曱基， R及R獨立選自氟、氣、曱基、乙炔基、經基及甲氧 基，或 若11及R結合至相鄰碳原子’則其一起可另外表示亞 曱基二氧基或伸乙基-1，2-二氧基，最佳伸乙基_ι，2_二氧 © 基， R7表示氟、氣、甲基、羥基、曱氧基、胺基、乙醯基 胺基、甲基項醯基胺基、氰基、（經基亞胺基）胺基甲 基、羧基、乙氧基羰基、胺基羰基、曱基胺基羰基、二 甲基胺基羰基、乙醯基胺基甲基、乙醯基、胺基磺醯 基、甲基胺基磺醯基、二曱基胺基磺醯基、苯基、处咯_ 1_基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1，2-二氫-1-甲基-2-側氧 基-0比咬-5·基、1，2-二氫-1-甲基-2-側氧基比咬-4-基、喷 135590.doc •40- 200927115 咬-4-基、2·甲基基、 ..^ ^ -5-基、6-甲其 噠嗪-3-基、2,3_二氫_2_甲基_ 6甲基一 噁二唾基， 氧基-健嗪-6-基或甲基 R8表示羥基或甲氧基且R9不存在，或 若R8及R9結合至相鄰碳原 S Ψ A - # ^ ^ . 則其一起可另外表示亞 甲基-氧基或伸乙基基或連同 子-起形成苯并&quot;比嗓并、 $接之碳原 丑-山从 开N_(C丨-3烷基）-咪唑 ❹ 、二唑并、噁唑并或噻唑并 〇矣说堪*a比 六T °茨寺本并環及吡 秦并裒視m或兩個甲絲代且料麵并κ 烷基咪唾并…惡峻并及嗟唾并環視情況另外經l取代，】.3 L表示氣、甲基、環丙基、丨_乙酿…基、四氯咬 鳴基、乙酿基胺基、甲基續酿基胺基、緩基、經基、〒 氧基或 〇比啶基、噠嗪基、吡嗪基、1 - ， 聚丞i，2-一虱-2·側氧基_吡啶 基，其視情況經一或兩個甲基取代， R1()表示甲基， R表不甲基、乙基、丙基、羥基或甲氧基， R12表示甲基或乙基， R13及R14表示甲基， 其互變異構n，其立體異構體，^昆合物及其鹽。 8·如請求項2之化合物，其特徵在於選自式川至丨⑺之通 式，其中式Ι·1至1.10之任何雙環核心結構視情況經r11至 R14取代，其中 R1係如請求項7所定義， 135590.doc -41 - 200927115 R2及R3連同其所連接之雙鍵一、 R7、R8及R9取代之苯并環， 不硯情況獨立經 R4係如請求項7所定義， 、f基、乙炔基、羥基及f氧 R5及R6獨立選自氟、氯 基’或 若R5及R6結合至相鄰碳原子，則其 乙基-1，2-二氧基， 了另外表不伸 R7係如請求項7所定義， Ο
    R8表示羥基或甲氧基且R9不存在，或 甲ΓΤΓ結合至相鄰碳原子，則其一起可另外表示亞 二基：：基或連同其所連接之碳原子一起形成視情況另 、生土、第二丁基、環丙基、四氯咬哮_2_基、乙酿 基-娘咬-4-基、〇比咬_3_某、】7 __备,m w ^ *丨，2-一氫-1·甲基-2-侧氧基吡 啶·5-基、噠嗪·4-基、°比嗪基或5-甲基-吼嗪-2-基取代之 噁唑并、咪唑并或Ν_甲基_咪唑并基，視情況經甲基取代 之三唑并基，或視情況經甲基或二甲基取代之笨并 °比嗪并環， s [表示曱基、第三丁基、環丙基、四氫呋喃-2_基、 乙醯基-哌啶·4-基、吡啶_3_基、噠嗪_3_基、吡嗪基、 甲基吡嗪-2-基、12·二氫-2-側氧基比啶-5-基， R1Q表示甲基， Rl1表示甲基或曱氧基， Rl2表示曱基或乙基， R及R14表示甲基， 135590.doc •42- 200927115 9. 10 11. ❹ 12. 13. ❹ 14. 其互變異構體，其立體異構體，其混合物及其鹽。 -種如請求項!至8中至少一項之化合物與無機或有機酸 或鹼之生理上可接受之鹽。 :種醫藥組合物，…如請求項⑴中至少_項之化 口物或如請求項9之生理上可接受之鹽，視情況以及一 或多種惰性載劑及/或稀釋劑。 如請求項丨至8中至少一項之化合物或如請求項9之生理 上可接受之鹽，包括請求項！或2所排除之化合物，其係 用於治療或預防可受酶11β-羥基類固醇脫氫酶⑽d二之 抑制影響之疾病或病狀，諸如代謝病症。 一種如請求項丨至8中至少一項之至少一種化合物或如請 求項9之生理上可接受之鹽，包括請求項丨或】所排除之 化合物的用it，其係用於製備適用於治療或預防可受酶 ιΐβ-羥基類固醇脫氫酶(HSD) i之抑制影響之疾病或病 狀’諸如代謝病症之醫藥組合物。 -種用於製備醫藥組合物之方法，其特徵在於藉由非化 學方法將除請求項1或2所排除之化合物以外的如請求項 1至8中至少一項之化合物或如請求項9之生理上可接受 之鹽併入一或多種惰性載劑及/或稀釋劑中。 種用於製備除請求項i或2所排除之化合物以外的如請 求項1至8中任-項之化合物或如請求項9之生理上可接 受之鹽的方法’其特徵在於， 視情況在驗或另_•種添加劑存在下，使通“化合 物， 135590.doc -43- 200927115
    基團R2、R3及χ、m、〇係如請求項1至8中所定義， 與視情況由相應羧酸就地製備之Ri_c〇_Y反應，其中 Y為脫離基且R1係如上文請求項1至8中所定義， ❹ 且若需要時，可同時或隨後裂解所使用之任何保護 基； 若需要，隨後藉由適用於轉化官能基之常規方法將本 發明化合物轉化為另一種本發明化合物， 若需要，將如此獲得之通式I化合物解析為其立體異構 體;. ' 若需要，將如此獲得之通式I化合物轉化為其鹽，尤其 對於醫藥用途而言’轉化為其生理上可接受之鹽。 ❹ 135590.doc 44- 200927115 七、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    135590.doc
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