TW202336012A - Sos1降解劑及其製備方法和應用 - Google Patents

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葉正清
馮焱
李世強
丁陳利
王俏
韋紅
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大陸商上海領泰生物醫藥科技有限公司
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Abstract

本發明公開了一種SOS1降解劑及其製備方法和應用。具體地，本發明公開了一種式Ⅰ化合物：S-L-E（Ⅰ）；其中S為能夠抑制SOS1蛋白活性或與SOS1蛋白相結合的小分子化合物；L為連接鏈，其透過共價鍵連接S和E；E為E7a所示結構。本發明的式I化合物能夠降解和/或抑制細胞中的SOS1蛋白，可用於治療和/或預防由SOS1介導的或由SOS1與Ras或SOS1與Rac相互作用所引起的相關疾病或病症。

Description

SOS1降解劑及其製備方法和應用
本發明屬於醫藥技術領域，具體的，本發明關於SOS1降解劑，及其製備方法和其作為預防和/或治療癌症治療劑的應用。
本申請要求申請日為2022/3/2的中國專利申請2022102017001的優先權，以及申請日為2022/4/22的中國專利申請2022104323054的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
SOS1 (son of sevenless homolog 1)蛋白是一種在細胞中廣泛表達的調控蛋白，作為訊號通路中的關鍵蛋白，SOS1在細胞內許多訊號轉導通路中起著重要的調控作用，例如參與調控Ras和Rac訊號通路。SOS1由1333個胺基酸組成，在其C端包含一個富含脯胺酸的結構域 (PxxP),該結構域可與Ras通路中的生長因子受體結合蛋白2 (growth factor receptor-bound protein 2, Grb2)相結合，形成Grb2和SOS1的複合物，從而將SOS1帶至細胞膜Ras蛋白附近，SOS1催化Ras與GTP的結合，促進Ras的活化，進而活化多條下游訊號通路，例如Ras-Raf-Mek-Erk、Ras-PI3K-AKT-mTOR。PxxP 也可與Rac 通路中的 E3B1 等蛋白的 SH3 (Src homology 3) 結構域相結合，形成EPS8-E3B1-SOS1 複合物，EPS8-E3B1-SOS1 複合物透過EPS8 連接肌動蛋白絲，引起 GTP 的轉換，從而活化Rac，隨後活化 JNK和MAPK 等訊號通路。
Ras突變基因被認為是人類癌症具有高發生率的主要致癌基因，研究表明，20-30%的腫瘤患者都存在著 Ras 的突變，其中 KRas 的突變占了85%，NRas 和 HRas 分別占12%和3%。然而由於GTP對其結合位點的皮莫耳親和力，以及Ras蛋白表面光滑，缺乏其他合適的結合口袋，因此，直接作用於Ras抑制其活性被認為是極具挑戰性的。
SOS1的異常表達或突變與臨床疾病的發生也有著密切的關係。研究表明，在NS患者、CFC 患者體內都存在SOS1的突變，HGF1 是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，其病因也與 SOS1 的 PxxP 結構域突變有關，此外，SOS1的異常表達或突變與癌症的發生也有關係。
WO2018172250A1、WO2020173935A1、WO2019201848A1、WO2020180768A1、WO2020180770A1、WO2019122129A1和EP3558979A1公開了幾類SOS1抑制劑，但目前為止，未有SOS1降解劑的相關報導。蛋白降解靶向嵌合體 (Proteolysis Targeting Chimeria， PROTAC)是一種不同於傳統小分子抑制劑的技術，傳統小分子抑制劑通常需要作用於靶蛋白的活性位點才能抑制其活性，而PROTAC為一種異質雙功能分子，其一端為可識別靶蛋白的小分子抑制劑，透過連接鏈，另一端為可識別E3泛素連接酶的E3泛素連接酶配體，這種雙功能分子在體內識別靶蛋白和E3泛素連接酶，將靶蛋白和E3泛素連接酶拉近，形成三元複合物，將靶蛋白泛素化後，在體內透過泛素－蛋白酶體途徑將靶蛋白降解。相較於傳統小分子抑制劑，一方面PROTAC只需要將靶蛋白與E3泛素連接酶拉近，使底物降解，這種作用模式使得這種技術可以應用於一些不可成藥靶點；另一方面，由於靶蛋白在被降解後，PROTAC分子還可釋放出來繼續參與下一蛋白的降解過程，因此這種具有催化效果的降解作用，使得較少的PROTAC藥物劑量就可以實現高效的降解；再一方面，傳統的小分子抑制劑易產生耐藥性常常是因為發生了點突變，使得小分子抑制劑失去了對靶點的抑制作用，而PROTAC可以直接將靶蛋白降解，在一定程度上能過避免點突變產生的耐藥性。因此，相較於傳統小分子抑制劑，運用PROTAC技術進行新藥小分子研發具有很高的優勢和可行性。
本發明提供了式Ⅰ化合物、或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥或其藥學上可接受的鹽 S-L-E Ⅰ 其中： S為能夠抑制SOS1蛋白活性或與SOS1蛋白相結合的小分子化合物； L為連接鏈，其透過共價鍵連接S和E； E為E7a； E7a 其中所述E7a中： W為CH 2、CR aR b、C(S)、C(O)或SO 2； X為H 2、CH 2、O或S； Z為H 2、CH 2、O或者S； G選自氫、C 1-C 6烷基、OH、任選被R ′取代的-CH 2-雜環烷基、任選被R ′取代的-CH 2-苯基； Q 1、Q 2、Q 3、Q 4各自獨立的為碳、氮或者氮氧化物； A為氫、C 1-C 6烷基、環烷基或鹵素； R獨立的選自氫、羥基、鹵素、-NH 2、-N(C 1-C 6烷基) 1-2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基、-CONR ′R ′′、-OR ′、-NR ′R ′′、-SR ′、-SO 2R ′、-SO 2NR ′R ′′、-CR ′R ′′、-CR ′NR ′R ′′、芳基、雜芳基、C 3-C 8環烷基、3-8元雜環烷基、-P(O)(OR ′)R ′′、-P(O)R ′R ′′、-OP(O)(OR ′)R ′′、-Cl、-F、-Br、-I、-CF 3、-CN、-NR ′SO 2NR ′R ′′、-NR ′C(O)NR ′R ′′、-C(O)NR ′C(O)R ′′、-NR ′C(=N-CN)NR ′R ′′、- C(=N-CN)NR ′R ′′、-NR ′C(=N-CN)R ′′、-NR ′C(=C-NO 2)NR ′R ′′、-SO 2NR ′COR ′′、-NO 2、-COR ′、-C(C=N-OR ′)R ′′、-CR ′=CR ′R ′′、-CCR ′、-S(C=O)(C=N-R ′)R ′′、-SF 5或-OCF 3； R ′和R ′′各自獨立的選自鍵、氫、C 1-C 6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基； n ′′為1-4的整數； -----為鍵，其可為R立體異構體、S立體異構體或非立體異構體。本發明提供了式Ⅰ化合物、或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥或其藥學上可接受的鹽 S-L-E Ⅰ 其中，S和L的結構如下文所定義； E為E7a，E7a的結構如上文所定義。 本發明某些實施方案中，所述E7a中，W為CH 2或C(O)。 本發明某些實施方案中，所述E7a中，X為O或S。 本發明某些實施方案中，所述E7a中，X為O。 本發明某些實施方案中，所述E7a中，Z為O。 本發明某些實施方案中，所述E7a中，G為氫。 本發明某些實施方案中，所述E7a中，Q 1、Q 2、Q 3、Q 4各自獨立的為碳或氮。 本發明某些實施方案中，所述E7a中，Q 1為碳。 本發明某些實施方案中，所述E7a中，Q 2為碳。 本發明某些實施方案中，所述E7a中，Q 3為碳。 本發明某些實施方案中，所述E7a中，Q 4為碳。 本發明某些實施方案中，所述E7a中，Q 1、Q 2、Q 3、Q 4為碳。 本發明某些實施方案中，所述E7a中，A為氫。 本發明某些實施方案中，所述E7a中，R為氫。 本發明某些實施方案中，所述E為E7a'； E7a' 其中，所述E7a'中，Q 1、Q 2、Q 4、X、W、G、Z、R、n''、A和-----的定義如E7a中所定義和描述。
本發明某些實施方案中，所述E為E7a''； E7a''
其中，所述E7a''中，Q 1、Q 2、Q 3、X、W、G、Z、R、n''、A和-----的定義如E7a中所定義和描述。
本發明式Ⅰ化合物、其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥或其藥學上可接受的鹽的一個優選實施方案中，E為E7a-1： E7a-1 其中所述E7a-1中： Q 1、Q 2、Q 3和Q 4各自獨立的為碳或氮； W為C(O)或CH 2； A為氫、C 1-C 6烷基或鹵素（例如A為氫）； R選自氫、羥基、鹵素、-NH 2、-N(C 1-C 6烷基) 1-2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基； n ′′為1、2、3或4； -----為鍵，其可為R立體異構體、S立體異構體或非立體異構體。
本發明式Ⅰ化合物、其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥或其藥學上可接受的鹽的一個優選實施方案中，E為E7a-2： E7a-2 其中所述E7a-2中： W為CH 2或C(O)； A為氫、甲基、Cl或F（例如A為氫）； R各自獨立的選自氫、羥基、NH 2、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基； n ′′為1、2、3或4； -----為鍵，其可為R立體異構體、S立體異構體或非立體異構體。
本發明某些實施方案中，當-----鍵連接的碳原子具有手性時，其為R構型、S構型或其混合（例如40%-60%R構型和60%-40%S構型的混合物）。
本發明式Ⅰ化合物、其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥或其藥學上可接受的鹽的一個優選實施方案中，E為如下任一結構： 、 、 、 其中，*標記的碳原子為R構型、S構型或其混合（例如40%-60%R構型和60%-40%S構型的混合物）。
本發明式Ⅰ化合物、其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥或其藥學上可接受的鹽的一個優選實施方案中，E為如下結構： 其中，*標記的碳原子為R構型、S構型或其混合（例如40%-60%R構型和60%-40%S構型的混合物）。
本發明式Ⅰ化合物、其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥或其藥學上可接受的鹽的一個優選實施方案中，E為如下結構： 其中，*標記的碳原子為R構型、S構型或其混合（例如40%-60%R構型和60%-40%S構型的混合物）。本發明式Ⅰ化合物、其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥或其藥學上可接受的鹽的一個優選實施方案中，E為如下任一結構： 或 。
本發明式Ⅰ化合物、其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥或其藥學上可接受的鹽的一個優選實施方案中，E為E8r： E8r 其中所述E8r中： Q 1、Q 2、Q 3、Q 4各自獨立的為碳、N、或者被R’取代的N，或者氮氧化物。
本發明式Ⅰ化合物、其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥或其藥學上可接受的鹽的一個優選實施方案中，E為E9： E9 其中所述E9中： R’是H。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S為S1： S1 S1 其中所述S1中： R 1選自氫、鹵素、-OH、-CN、-NO 2、C 1-C 6烷基巰基或-NR aR b，所述R a和R b各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基； R 1選自C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷氧基、C 3-C 6雜環烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 4-C 8環烯基、4-7元雜環烷基、5-10元雜環烯烴基、螺雜環烷基、稠雜環烷基、橋雜環烷基、苯基、雜芳基、C 1-C 6鹵代烷基、-COOH、-COOR c；所述R c為-C 1-C 6烷基、C 3-C 6烯基、C 3-C 6炔基、C 3-C 8環烷基或-C 4-C 8環烯基； R 1為-NS(O)(R d)(R e)，所述R d和R e各自獨立的為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 4-C 8環烯基、6-10元芳基或5-10元雜芳基； R 1為-NHC(O)-(C 1-C 6烷基)、-NHC(O)-NR aR b，所述R a和R b各自獨立的為氫、-C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基； R 1為-NH-(CH 2) k-NH-C(O)-R aa，所述R aa為C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基（例如所述R aa為C 1-C 6烷基），且k為1或者2； R 1為-NH-(CH 2) i-R f，所述i為0，1或者2且R f為4-7元雜環烷基、雜芳基、C 1-C 6烷基磺醯基； 此外以上所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、4-7元雜環烷基和雜芳基任選的被1個、2個或者3個選自鹵素、-OH、氧代、-CN、-NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、4-7元雜環烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6鹵代烷氧基、C 1-C 6烷基磺醯基、苯基、苄基、雜芳基、-(CH 2)-雜芳基、-NHC(O)(C 1-C 6烷基)、C 3-C 8環烷氧基、苯氧基、雜芳基氧基或者-NR aR b的基團取代；所述R a和R b各自獨立的選自氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基； R 1為-O-(CH 2) z-苯基、-O-(CH 2) z-（4-7元雜環烷基）、-O-(CH 2) z-雜芳基，所述z為0，1或2，所述苯基、雜環烷基和雜芳基任選的被選自-OH、雜環烷基或者雜環烯基取代，且能被甲基或者氧代基取代； 或者R 1為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或者 ， 或者相鄰2個R 1與它們各自連接的碳原子一起形成5-7元環烷基或5-7元雜環烷基； 且所述x為1、2或者3； A 1為C 4-C 12環烷基、雜環烷基、芳基（例如苯基）或雜芳基（例如噻吩基）； R 2為氫、-OH、氧代、鹵素、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、-C 2-C 6炔基、-C 3-C 8環烷基、-C 3-C 8環烷氧基、-C 3-C 8鹵代環烷氧基、-C 4-C 8環烯基、4-7元雜環烷基、-O-CH 2-4-7元雜環烷基、5-10元雜環烯烴基、螺雜環烷基、稠雜環烷基、橋雜環烷基、苯基、雜芳基、-C 1-C 6鹵代烷基、-C 1-C 6鹵代烷氧基、-C 1-C 6烷基磺醯基； R 2為-NR aR b，所述R a和R b各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基或-C(O)C 1-C 3烷基； R 2為-C(O)NR aR b，所述R a和R b各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基； R 2為-C(O)OR g，所述R g為氫或C 1-C 6烷基； R 2為-OR h；所述R h為C 1-C 6烷基； R 2為-(CH 2) NR aR b，所述R a和R b各自獨立的氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基； 且w為1、2、3或者4（例如，所述w為1、2或3）； 所述A 2(R 3) Y為氫； 或者A 2為C 4-C 12環烷基、雜環烷基、芳基（例如苯基）或雜芳基，且 R 3為氫、鹵素、-OH、氧代、-CN、-NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 4-C 8環烯基、C 7-C 8環炔基、4-7元雜環烷基、5-10元雜環烯基、苯基、雜芳基、C 1-C 6鹵代烷基； 所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烯基、環炔基和雜環烯基任選的被1個、2個或者3個選自鹵素、-OH、氧代、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷氧基、-C 1-C 6鹵代烷基、苯基、雜芳基或-C(O)NR iR j的取代基取代，所述R i和R j各自獨立的為氫或者C 1-C 6烷基； 或者所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烯基、環炔基和雜環烯基任選的被-NR kR l取代，所述R k和R l各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 1-C 6烷基磺醯基、苯基、雜芳基、-CH 2-C(O)-R m、-C(O)R p或4-7元雜環烷基，且所述烷基、炔基、烯基、環烷基、苯基、雜芳基和雜環烷基各自獨立的任選的被1個、2個或3個選自C 1-C 6鹵代烷基、-OH、氧代基、苯基、-CN、C 1-C 6烷氧基或雜芳基取代，且所述雜芳基任選被甲基取代；且所述R m為雙環雜芳基、C 1-C 6烷氧基或者-NR nR o，所述R n和R o各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基或者苯基，所述烷基任選被C 1-C 6烷氧基或者苯基取代，或者-NR nR o為4-7元氮雜環烷基，所述氮雜環烷基透過N原子連接分子其他部位，且還包含1個或者多個選自N或者O的雜原子；所述R p選自C 1-C 6烷氧基、任選被1個、2個或者3個選自-OH或者C 1-C 6烷氧基取代的C 1-C 6烷基、單環或雙環雜芳基、4-7元雜環烷基或者R p為-CH 2-NR qR r，所述R q和R r各自獨立的選自氫、苯基或者任選被F取代的C 1-C 6烷基； 或者所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烯基、環炔基和雜環烯基任選的被-NR sR t取代，所述-NR sR t為透過氮原子連接至分子其他部位的4-7元氮雜環烷基或者透過氮原子連接至分子其他部位的6-10元氮螺雜環烷基，且進一步包括最多兩個選自N或者O的雜原子，且任選的被1個、2個或者3個選自-OH、氧代基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6羥基烷基、-C(O)OR z的取代基取代，所述R z為C 1-C 6烷基、鹵素、-N(C 1-C 6烷基) 2、-CH 2N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)NR aR b，所述R a和R b各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基； 或者R 3為C(O)R v、-C(O)NH 2、-C(O)NHR v、-C(O)NR vR w、-C(O)OR v，所述R v和R w各自獨立的為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基、苯基或者-(CH 2) 2NR xR y，所述R x和R y各自獨立的為氫、C 1-C 4烷基或者-(CH 2) 2N(CH 3) 2； 或者R 3為-NH 2、-NHR z、-NR zR za、-NHC(O)R z、-NHC(O)O R z、-NHS(O) 2R z、4-7元雜環烷基、雜芳基、螺雜環烷基、稠雜環烷基、橋雜環烷基，所述R z和R za各自獨立的為C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基或者苯基； 或者R 3為C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷氧基、-O(CH 2) s-C 3-C 8環烷基、-O(CH 2) s-苯基、-O(CH 2) s-雜環烷基、-O(CH 2) s-雜芳基，所述s為0、1、2或者3； 或者R 3為-S(O) 2R z、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NHR z、-S(O) 2NR zR za,所述R z和R za各自獨立的為C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基或者苯基； Y為0、1、2、3、4或5（例如，Y為0、1、2或3）； L'為鍵、-(CH 2) k-、-O(CH 2) k-、-(CH 2) k-O-或者-O-(CH 2) k-O-（例如，L'為鍵、-(CH 2) k-或者-O(CH 2) k-），所述k為0、1、2或者3，或者L'為-CH=CH-(CH 2) n-,所述n為0、1或者2； R 4、R 5各自獨立的為C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基或C 3-C 6環烷氧基，所述烷基、烷氧基、環烷基和環烷氧基任選的被氰基、羥基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烷氧基或鹵素取代。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S1中R 4、R 5各自獨立的為甲基。
在一些實施方案中，所述S1各基團的定義中，所述R a和R b在任一處出現時各自獨立的為氫或C 1-C 6烷基。
在一些實施方案中，所述S1各基團的定義中，所述R d和R e在任一處出現時各自獨立的為氫或C 1-C 6烷基。
本發明某些實施方式中，所述S1中，R 5為C 1-C 6烷基，例如甲基。
本發明某些實施方式中，所述S1中，R 4為C 1-C 6烷基，例如甲基。
本發明某些實施方式中，所述S1中，R 1為氫或C 1-C 6烷氧基。
本發明某些實施方式中，所述S1中，A 1為芳基或雜芳基。
本發明某些實施方式中，所述S1中，A 1為芳基，例如苯基。
本發明某些實施方式中，所述S1中，A 1為雜芳基，例如噻吩基。
本發明某些實施方式中，所述S1中，R 2為氫、鹵素、C 1-C 6烷基或-C 1-C 6鹵代烷基。
本發明某些實施方式中，所述S1中，L'為鍵。
本發明某些實施方式中，所述S1中，A 2(R 3) Y為氫。
本發明某些實施方式中，所述S1中，A 2為芳基，例如苯基。
本發明某些實施方式中，所述S1中，R 3為氫、鹵素或C 1-C 6烷基，所述烷基任選被-NR kR l取代；所述R k和R l各自獨立的為氫或C 1-C 6烷基。本發明某些實施方式中，所述S7中，R 3為氫、F、Cl、甲基或乙基，所述甲基和乙基被-NR kR l取代；所述R k為甲基或乙基，R l為氫、甲基或乙基。
本發明某些實施方式中，所述S1中，R 3為氫、Cl、-CH 2NHCH 3或-CH 2N(CH 3) 2。
本發明某些實施方式中，所述S1中，A 1為芳基，L'為鍵，A 2(R 3) Y為氫。
本發明某些實施方式中，所述S1中，A 1為雜芳基，L'為鍵，A 2為芳基，R 3為氫、鹵素或C 1-C 6烷基，所述烷基任選被-NR kR l取代；所述R k和R l各自獨立的為氫或C 1-C 6烷基。
本發明某些實施方式中，所述S為S1'： S1' 其中，所述S1'中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、L'、A 1、A 2、w、x和Y的定義如S1中所述。
本發明某些實施方式中，所述S為S1''： S1''
其中，所述S1''中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、L'、A 1、A 2、w和Y的定義如S1中所述。
本發明某些實施方式中，所述S1'或S1''中，R 1為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基，所述C 1-C 6烷基和C 1-C 6烷氧基任選的被C 1-C 6烷氧基（例如甲氧基）取代。
本發明某些實施方式中，所述S1'或S1''中，R 1為氫、甲基、甲氧基或 。
本發明某些實施方式中，所述S1和S1'中， 片段為 。
本發明某些實施方式中，所述S為-X-S1'，S1'的結構如上所述；X為O、NH或者S，優選為O。
本發明某些實施方式中，所述S為-X-S1''，S1''的結構如上所述；X為O、NH或者S，優選為O。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S為S1a S1a 其中所述S1a中： R 1選自氫、-OCH 3、-OCH 2CH 3、 、-CH 2OH、-C(O)OH、-C(O)OCH 3、-Br、-OCH(CH 3) 2、-O(CH 2) 2CH(CH 3) 2、-O(CH 2) 3CH 3、-O(CH 2) 2OCH 3、 、-O(CH 2)-苯基、-N=S(O)(CH 3) 2、-CH 3、環丙基、-N(CH 3) 2、-NHCH 3、-NH 2、 、 、 、 、 、 、-C(CH 3) 2-OH、 、 、-NH(CH 2)-NH-C(O)CH 3、-NH(CH 2)-嗎啡啉、-NH-C(O)CH 3、-NH-C(O)NHCH 3、-NH-C(O)-N(CH 3) 2、硝基、-NH-S(O) 2CH 3、-N=S(O)(CH 3) 2、羥基、-O-(CH 2) 2-S(O) 2CH 3、-F、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、氮雜環丁烷基、氮雜環戊烷基、哌啶基、哌𠯤基、氧雜環丁烷、氧雜環戊烷基、氧雜環己烷基、硫雜環丁烷基、硫雜環戊烷基、硫雜環己烷基、氮雜環丁烷氧基、氮雜環戊烷氧基、哌啶基氧基、哌𠯤基氧基、氧雜環丁烷氧基、氧雜環戊烷氧基、氧雜環己烷氧基、硫雜環丁烷氧基、硫雜環戊烷氧基、硫雜環己烷氧基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、-OCH 2CH 2CH 3、-OCH 2CH 2CH 2N(CH 3) 2、-OCH 2CH 2CH 2OH、 、 、-OCH 2CH 2NC(O)CH 3、-OCH 2CH 2N(CH 3) 2、-OCH 2CH 2OH、 、 、 、 、 、-SCH 3、-N(CH 3) 2、 、或 ； x為1或者2； A 1選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； R 2選自：氫、羥基、氧代基、氰基、環丙基、1，1-二甲基環丙基、-C(=CH 2)CH 3、-C(CH 3)(=CH 2)CH 3、-CH=CH(CH 2) 2CH 3、-CH=CHCH 3、-CH=CH-環丙基、-C(O)NH 2、-C(O)OCH 3、-S(O) 2CH 3、-OCH 3、-CH 2NH 2 、三氟甲基、甲基、三氟甲氧基、或鹵素(F、Cl、Br)、-NH 2、-NHC(O)CH 3、-NHCH 2CH 3或-NHCH(CH 3) 2； w為1、2或者3； A 2選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； R 3選自-C(O)NH(CH 2) 2CH 3、-C(O)N(CH 3) 2、-C(O)NH 2、-C(O)NH(CH 2) 2N(CH 3) 2、-CH 2C(O)NH 2、氫、-F、-Cl、-Br、氰基、-CF 3、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH=CH 2、-CH 2CN、-CH(CH 3)-NH 2、-CH=CH-CN、-C(O)-OH、-C(O)OCH 3、-C(O)CH 3、-C(CH 3) 2-C(O)-OCH 3、-C(CH 3) 2-CN、氧代基、羥基、環丙基、環丁基、環戊基、-NH 2、-NH-C(O)CH 3、-NH-S(O) 2CH 3、-NH-C(O)OC(CH 3) 3、 、 、 、 、 、-S(O) 2CH 3、-S(O) 2NCH 3、-S(O) 2NH 2、-OCH 2CH 3、-O(CH 2) 2CH 3、-OCF 3、 、-OCH 2環丙基、-OCH 3、-O(CH 2) 3CH 3、-OCH 2苯基、-O-苯基、-(CH 2)-OH、-(CH 2) 2-OH、-(CH 2)-OCH 3、-(CH 2)-OCH 2CH 3、-CH(OH)-CH 2-苯基、-CH(OH)-CH 2CH 3、-CH(OH)-CH 2CH 2CH 3、-CH(OH)-CH 2CH 2CH 2CH 3、-CH(OH)-CH(CH 3) 2、-CH(OH)-苯基、-CH(OH)-CN、-CH(OH)-CH 2-OH、-CH(OH)-CF 3、-CH(OH)-(CH 2) 2-苯基、 、-CH(NH 2)-CH 2-C(O)OH、-CH 2-NH-S(O) 2-CH 3、-CH 2-NH-(CH 2) 3CH 3、-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-N(CH 3) 2、-CH 2-NH-CH 2CH 3、-CH(CH 3)-NH 2、-CH 2-NH 2、-CH 2CH 2-NH 2、-CH 2NH-CH 2-苯基、-CH 2N(CH 2CH 3) 2、-CH 2NH-環丙基、-CH 2NH-環丁基、-CH 2NH-環戊基、-CH 2NH-吡啶基、-CH 2NH-苯基、-CH 2NH-(CH 2) 2-OH、-CH 2N(CH 3)-(CH 2) 2-OH、-CH 2NH-CH 2-CN、-CH 2N(CH 3)-CH 2-CN、-CH 2N(CH 3)-CH 2-CF 3、-CH 2N(CH 3)-CH 2-CF 2H、-CH 2NH-CH 2-CF 2H、-CH 2NH-(CH 2) 2-OCH 3、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、-CH 2NH-C(O)-OC(CH 3) 3、-CH 2CH 2NH-C(O)-OC(CH 3) 3、-CH 2NH-C(O)- CH 2NOH、-CH 2NH-C(O)-CH 2OCH 3、-CH(CH 3)NH-C(O)-OC(CH 3) 3、-CH 2NH-C(O)- CH 3、 、-CH 2NHCH 2-C(O)-NH 2、-CH 2NHCH 2-C(O)-(CH 3) 2、-CH 2NHCH 2-C(O)-OCH 3、-CH 2NHCH 2-C(O)-NHCH 3、-CH 2NHCH 2-C(O)-NH(CH 2) 2-OCH 3、-CH 2NHCH 2-C(O)-NHCH 2-苯基、 、-CH 2NHCH 2-C(O)-NH-苯基、 、-CH 2NH-C(O)-CH 2NH-苯基、 、 、 、 或-CH 2NH-C(O)-CH 2NH-CH 2CF 3； Y為1或者2； L'為鍵、-(CH 2) k-或者-O(CH 2) k-，所述k為1或者2，或者L'為-CH=CH-(CH 2) n-，所述n為0、1或者2。
在一些實施方案中，所述S1a中，R 2選自：氫、羥基、氧代基、氰基、環丙基、1，1-二甲基環丙基、-C(=CH 2)CH 3、-C(CH 3)(=CH 2)CH 3、-CH=CH(CH 2) 2CH 3、-CH=CHCH 3、-CH=CH-環丙基、-C(O)NH 2、-C(O)OCH 3、-S(O) 2CH 3、-OCH 3、-CH 2NH 2、三氟甲基、甲基、三氟甲氧基、鹵素(F、Cl、Br)。
本發明某些實施方式中，所述S1a中，w為1或者2。
本發明某些實施方式中，所述S1a中，R 1為氫、-CH 3、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-O(CH 2) 2CH(CH 3) 2或-O(CH 2) 3CH 3，例如-OCH 3。
本發明某些實施方式中，所述S1a中，A 1為 或 。
本發明某些實施方式中，所述S1a中，A 1為 。
本發明某些實施方式中，所述S1a中，R 2為氫、鹵素、-NH 2、C 1-C 6烷基或-C 1-C 6鹵代烷基。
本發明某些實施方式中，所述S1a中，L'為鍵。
本發明某些實施方式中，所述S1a中，A 2(R 3) Y為氫。
本發明某些實施方式中，所述S1a中，A 2為 。
本發明某些實施方式中，所述S1a中，R 3為氫、-F、-Cl、-Br、-CH 2-NH-(CH 2) 3CH 3、-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-N(CH 3) 2或-CH 2-NH-CH 2CH 3。
本發明某些實施方式中，所述S1a中，R 3為氫、Cl、-CH 2NHCH 3或-CH 2N(CH 3) 2。
本發明某些實施方式中，所述S1a中，A 1為 或 ，L'為鍵，A 2(R 3) Y為氫。
本發明某些實施方式中，所述S1a中，A 1為 ，L'為鍵，A 2為 ，R 3為氫、-F、-Cl、-Br、-CH 2-NH-(CH 2) 3CH 3、-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-N(CH 3) 2或-CH 2-NH-CH 2CH 3。
本發明某些實施方式中，所述S為S1a'： S1a' 其中，所述S1a'中，R 1、R 2、R 3、L'、A 1、A 2、w、x和Y的定義如S1或S1a中所述。
本發明某些實施方式中，所述S為S1a''： S1a'' 其中，所述S1a''中，R 1、R 2、R 3、L'、A 1、A 2、w和Y的定義如S1或S1a中所述。
本發明某些實施方式中，所述S1a'、S1a''中，R 1為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基，所述C 1-C 6烷基和C 1-C 6烷氧基任選的被C 1-C 6烷氧基（例如甲氧基）取代。
本發明某些實施方式中，所述S1a'、S1a''中，R 1為氫、甲基、甲氧基或 。
本發明某些實施方式中，所述S1a、S1a'、S1a''中， 片段為 。
本發明某些實施方式中，所述S為-X-S1a'，S1a'的結構如上所述；X為O、NH或者S，優選為O。
本發明某些實施方式中，所述S為-X-S1a''，S1a''的結構如上所述；X為O、NH或者S，優選為O。
更優選的，本發明某些實施方式中，所述S1為WO2018172250A1（其全文透過引用的方式併入本文中）中實施例1 (Example 1)至實施例458 (Example 458)的具體化合物。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S為S2： S2 其中所述S2中： R 1為氫、鹵素、-OH、-CN、-NO 2、C 1-C 6烷基巰基或-NR aR b；所述R a和R b各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基； R 1選自C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷氧基、C 3-C 6雜環烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 4-C 8環烯基、4-7元雜環烷基、5-10元雜環烯烴基、螺雜環烷基、稠雜環烷基、橋雜環烷基、苯基、雜芳基、C 1-C 6鹵代烷基、-COOH、-COOR c；所述R c為-C 1-C 6烷基、C 3-C 6烯基、C 3-C 6炔基、C 3-C 8環烷基或-C 4-C 8環烯基； R 1為-NS(O)(R d)(R e)，所述R d和R e各自獨立的為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 4-C 8環烯基； R 1為-NHC(O)-(C 1-C 6烷基)、-NHC(O)-NR aR b,所述R a和R b各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基； R 1為-NH-(CH 2) k-NH-C(O)-( C 1-C 6烷基)，所述k為1或者2； R 1為-NH-(CH 2) i-R f，所述i為0、1或者2且R f為4-7元雜環烷基、雜芳基、C 1-C 6烷基磺醯基； 此外以上所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、4-7元雜環烷基和雜芳基任選的被1個、2個或者3個選自鹵素、-OH、氧代、-CN、-NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、4-7元雜環烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6鹵代烷氧基、C 1-C 6烷基磺醯基、苯基、苄基、雜芳基、-(CH 2)-雜芳基、-NHC(O)(C 1-C 6烷基)、C 3-C 8環烷氧基、苯氧基、雜芳基氧基或者-NR aR b的基團取代；所述R a和R b各自獨立的選自氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基； R 1為-O-(CH 2) z-苯基、-O-(CH 2) z-（4-7元雜環烷基）、-O-(CH 2) z-雜芳基，所述z為0，1或2，所述苯基、雜環烷基和雜芳基任選的被選自-OH、雜環烷基或者雜環烯基取代，且能被甲基或者氧代基取代； 或者R 1為 、 、 、 ，所述L 2a為C(O), L 2b為鍵或C 1-C 6亞烷基，X 2為 、 、 ，Rx 2為 、 或 ， 或者R 1為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或者 ； 或者相鄰2個R 1與它們各自連接的碳原子一起形成5-7元環烷基或5-7元雜環烷基； 且所述x為1、2、3或者4（例如，所述x為1、2或3）； A 1為C 4-C 12環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； R 2為氫、-OH、氧代、鹵素、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、-C 2-C 6炔基、-C 3-C 8環烷基、-C 3-C 8環烷氧基、-C 3-C 8鹵代環烷氧基、-C 4-C 8環烯基、4-7元雜環烷基、-O-CH 2-4-7元雜環烷基、5-10元雜環烯烴基、螺雜環烷基、稠雜環烷基、橋雜環烷基、苯基、雜芳基、-C 1-C 6鹵代烷基、-C 1-C 6鹵代烷氧基、-C 1-C 6烷基磺醯基； R 2為-NR aR b，所述R a和R b各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基； R 2為-C(O)NR aR b ，所述R a和R b各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基； R 2為-C(O)OR g，所述R g為氫或C 1-C 6烷基； R 2為-OR h；所述R h為C 1-C 6烷基； R 2為-(CH 2)NR aR b，所述R a和R b各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基； 且w為1、2、3或者4（例如，所述w為1或者2）； 所述A 2(R 3) Y為氫； 或者A 2為C 4-C 12環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，且 R 3為氫、鹵素、-OH、氧代、-CN、-NO 2、 C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 4-C 8環烯基、C 2-C 8環炔基、4-7元雜環烷基、5-10元雜環烯基、苯基、雜芳基、C 1-C 6鹵代烷基； 所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烯基、環炔基和雜環烯基任選的被1個、2個或者3個選自鹵素、-OH、氧代、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷氧基、-C 1-C 6鹵代烷基、苯基、雜芳基或-C(O)NR iR j的取代基取代，所述R i和R j各自獨立的為氫或者C 1-C 6烷基； 或者所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烯基、環炔基和雜環烯基任選的被-NR kR l取代，所述R k和R l各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 1-C 6烷基磺醯基、苯基、雜芳基、-CH 2-C(O)-R m、-C(O)R p或4-7元雜環烷基，且所述烷基、炔基、烯基、環烷基、苯基、雜芳基和雜環烷基各自獨立的任選的被1個、2個或3個選自C 1-C 6鹵代烷基、-OH、氧代基、苯基、-CN、C 1-C 6烷氧基或雜芳基取代，且所述雜芳基任選被甲基取代；且所述R m為雙環雜芳基、C 1-C 6烷氧基或者-NR nR o，所述R n和R o各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基或者苯基，所述烷基任選被C 1-C 6烷氧基或者苯基取代，或者-NR nR o為4-7元氮雜環烷基，所述氮雜環烷基透過N原子連接分子其他部位，且還包含1個或者多個選自N或者O的雜原子；所述R p選自C 1-C 6烷氧基、任選被1個、2個或者3個選自-OH或者C 1-C 6烷氧基取代的C 1-C 6烷基、單環或雙環雜芳基、4-7元雜環烷基或者R p為-CH 2-NR qR r，所述R q和R r各自獨立的選自氫、苯基或者任選被F取代的C 1-C 6烷基； 或者所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烯基、環炔基和雜環烯基任選的被-NR sR t取代，所述-NR sR t為透過氮原子連接至分子其他部位的4-7元氮雜環烷基或者透過氮原子連接至分子其他部位的6-10元氮螺雜環烷基，且進一步包括最多兩個選自N或者O的雜原子，且任選的被1個、2個或者3個選自-OH、氧代基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6羥基烷基、-C(O)OR z的取代基取代，所述R z為C 1-C 6烷基、鹵素、-N(C 1-C 6烷基) 2、-CH 2N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)NR aR b，所述R a和R b各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基； 或者R 3為C(O)R v、-C(O)NH 2、-C(O)NHR v、-C(O)NR vR w、-C(O)OR v，所述R v和R w各自獨立的為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基、苯基或者-(CH 2) 2NR xR y，所述R x和R y各自獨立的為氫、C 1-C 4烷基或者-(CH 2) 2NH(CH 3) 2； 或者R 3為-NH 2、-NHR z、-NR zR za、-NHC(O) R z、-NHC(O)O R z、-NHS(O) 2R z、4-7元雜環烷基、雜芳基、螺雜環烷基、稠雜環烷基、橋雜環烷基，所述R z和R za各自獨立的為C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基或者苯基； 或者R 3為C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷氧基、-O(CH 2) s-C 3-C 8環烷基、-O(CH 2) s-苯基、-O(CH 2) s-雜環烷基、-O(CH 2) s-雜芳基，所述s為0、1、2或者3； 或者R 3為-S(O) 2R z、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NHR z、-S(O) 2NR zR za,所述R z和R za各自獨立的為C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基或者苯基； Y為0、1、2、3、4或5（例如，所述Y為0、1、2或3）； L'為鍵、-(CH 2) k-、-O(CH 2) k-、-(CH 2) k-O-或者-O-(CH 2) k-O-（例如，所述L'為鍵、-(CH 2) k-或-O(CH 2) k-），所述k為0、1、2或者3，或者L'為-CH=CH-(CH 2) n-,所述n為0、1或者2； R 4、R 5各自獨立的為C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基或C 3-C 6環烷氧基，所述烷基、烷氧基、環烷基和環烷氧基任選的被氰基、羥基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烷氧基或鹵素取代； T和V都為N，或者T為C，V為N，或者T為N，V為C。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S2中R 4、R 5各自獨立的為甲基。
在一些實施方案中，所述S2各基團的定義中，所述R a和R b在任一處出現時各自獨立的為氫或C 1-C 6烷基。
本發明某些實施方式中，所述S2中，T和V都為N。
本發明某些實施方式中，所述S2中，T為C，V為N。
本發明某些實施方式中，所述S2中，T為N，V為C。
本發明某些實施方式中，所述S2中，R 5為C 1-C 6烷基，例如甲基。
本發明某些實施方式中，所述S2中，R 4為C 1-C 6烷基，例如甲基。
本發明某些實施方式中，所述S2中，R 1為氫或C 1-C 6烷氧基。
本發明某些實施方式中，所述S2中，A 1為芳基或雜芳基。
本發明某些實施方式中，所述S2中，A 1為芳基，例如苯基。
本發明某些實施方式中，所述S2中，A 1為雜芳基，例如噻吩基。
本發明某些實施方式中，所述S2中，R 2為氫、鹵素、C 1-C 6烷基或-C 1-C 6鹵代烷基。
本發明某些實施方式中，所述S2中，L'為鍵。
本發明某些實施方式中，所述S2中，A 2(R 3) Y為氫。
本發明某些實施方式中，所述S2中，A 2為芳基，例如苯基。
本發明某些實施方式中，所述S2中，R 3為氫、鹵素或C 1-C 6烷基，所述烷基任選被-NR kR l取代；所述R k和R l各自獨立的為氫或C 1-C 6烷基。本發明某些實施方式中，所述S7中，R 3為氫、F、Cl、甲基或乙基，所述甲基和乙基被-NR kR l取代；所述R k為甲基或乙基，R l為氫、甲基或乙基。
本發明某些實施方式中，所述S2中，R 3為氫、Cl、-CH 2NHCH 3或-CH 2N(CH 3) 2。
本發明某些實施方式中，所述S2中，A 1為芳基，L'為鍵，A 2(R 3) Y為氫。
本發明某些實施方式中，所述S2中，A 1為雜芳基，L'為鍵，A 2為芳基，R 3為氫、鹵素或C 1-C 6烷基，所述烷基任選被-NR kR l取代；所述R k和R l各自獨立的為氫或C 1-C 6烷基。
本發明某些實施方式中，所述S為S2'： S2'
其中，所述S2'中，T、V、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、L'、A 1、A 2、w、x和Y的定義如S2中所述。
本發明某些實施方式中，所述S為S2''： S2'' 其中，所述S2''中，R 2、R 3、R 4、R 5、L'、A 1、A 2、w和Y的定義如S2中所述。
本發明某些實施方式中，所述S2、S2'、S2''中，R 1為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基，所述C 1-C 6烷基和C 1-C 6烷氧基任選的被C 1-C 6烷氧基（例如甲氧基）取代。
本發明某些實施方式中，所述S2、S2'、S2''中，R 1為氫、甲基、甲氧基或 。
本發明某些實施方式中，所述S2和S2'中， 片段為 。
本發明某些實施方式中，所述S為-X-S2'，S2'的結構如上所述；X為O、NH或者S，優選為O。
本發明某些實施方式中，所述S為-X-S2''，S2''的結構如上所述；X為O、NH或者S，優選為O。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S為S2a， S2a 其中所述S2a中： T和V都為N，或者T為C，V為N，或者T為N，V為C； R 1選自氫、-OCH 3、-OCH 2CH 3、 、-CH 2OH、-C(O)OH、-C(O)OCH 3、-Br、-OCH(CH 3) 2、-O(CH 2) 2CH(CH 3) 2、-O(CH 2) 3CH 3、-O(CH 2) 2OCH 3、 、-O(CH 2) z-苯基、-N=S(O)(CH 3) 2、-CH 3、環丙基、-N(CH 3) 2、-NHCH 3、-NH 2、 、 、 、 、 、 、-C(CH 3) 2-OH、 、 、-NH(CH 2)-NH-C(O)CH 3、-NH(CH 2)-嗎啡啉、-NH-C(O)CH 3、-NH-C(O)NHCH 3、-NH-C(O)-N(CH 3) 2、硝基、-NH-S(O) 2CH 3、-N=S(O)(CH 3) 2、羥基、-O-(CH 2) 2-S(O) 2CH 3、-F、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、氮雜環丁烷基、氮雜環戊烷基、哌啶基、哌𠯤基、氧雜環丁烷、氧雜環戊烷基、氧雜環己烷基、硫雜環丁烷基、硫雜環戊烷基、硫雜環己烷基、氮雜環丁烷氧基、氮雜環戊烷氧基、哌啶基氧基、哌𠯤基氧基、氧雜環丁烷氧基、氧雜環戊烷氧基、氧雜環己烷氧基、硫雜環丁烷氧基、硫雜環戊烷氧基、硫雜環己烷氧基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、-OCH 2CH 2CH 3、-OCH 2CH 2CH 2N(CH 3) 2、-OCH 2CH 2CH 2OH、 、 、-OCH 2CH 2NC(O)CH 3、-OCH 2CH 2N(CH 3) 2、-OCH 2CH 2OH、 、 、 、 、 、-SCH 3、-N(CH 3) 2、 、或 ； z為1或者2； x為1或者2； A 1選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； R 2選自：氫、羥基、氧代基、氰基、環丙基、1，1-二甲基環丙基、-C(=CH 2)CH 3、-C(CH 3)(=CH 2)CH 3、-CH=CH(CH 2) 2CH 3、-CH=CHCH 3、-CH=CH-環丙基、-C(O)NH 2、三氟甲基、甲基、三氟甲氧基、-C(O)OCH 3、-S(O) 2CH 3、-OCH 3、-CH 2NH 2或鹵素(F、Cl、Br)； w為1、2或者3； A 2選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； R 3選自-C(O)NH(CH 2) 2CH 3、-C(O)N(CH 3) 2、-C(O)NH 2、-C(O)NH(CH 2) 2N(CH 3) 2、-CH 2C(O)NH 2、氫、-F、-Cl、-Br、氰基、-CF 3、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH=CH 2、-CH 2CN、-CH(CH 3)-NH 2、-CH=CH-CN、-C(O)-OH、-C(O)OCH 3、-C(O)CH 3、-C(CH 3) 2-C(O)-OCH 3、-C(CH 3) 2-CN、氧代基、羥基、環丙基、環丁基、環戊基、-NH 2、-NH-C(O)CH 3、-NH-S(O) 2CH 3、-NH-C(O)OC(CH 3) 3、 、 、 、 、 、-S(O) 2CH 3、-S(O) 2NCH 3、-S(O) 2NH 2、-OCH 2CH 3、-O(CH 2) 2CH 3、-OCF 3、 、-OCH 2環丙基、-OCH 3、-O(CH 2) 3CH 3、-OCH 2苯基、-O-苯基、-(CH 2)-OH、-(CH 2) 2-OH、-(CH 2)-OCH 3、-(CH 2)-OCH 2CH 3、-CH(OH)-CH 2-苯基、-CH(OH)-CH 2CH 3、-CH(OH)-CH 2CH 2CH 3、-CH(OH)-CH 2CH 2CH 2CH 3、-CH(OH)-CH(CH 3) 2、-CH(OH)-苯基、-CH(OH)-CN、-CH(OH)-CH 2-OH、-CH(OH)-CF 3、-CH(OH)-(CH 2) 2-苯基、 、-CH(NH 2)-CH 2-C(O)OH、-CH 2-NH-S(O) 2-CH 3、-CH 2-NH-(CH 2) 3CH 3、-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-N(CH 3) 2、-CH 2-NH-CH 2CH 3、-CH(CH 3)-NH 2、-CH 2-NH 2、-CH 2CH 2-NH 2、-CH 2NH-CH 2-苯基、-CH 2N(CH 2CH 3) 2、-CH 2NH-環丙基、-CH 2NH-環丁基、-CH 2NH-環戊基、-CH 2NH-吡啶基、-CH 2NH-苯基、-CH 2NH-(CH 2) 2-OH、-CH 2N(CH 3)-(CH 2) 2-OH、-CH 2NH-CH 2-CN、-CH 2N(CH 3)-CH 2-CN、-CH 2N(CH 3)-CH 2-CF 3、-CH 2N(CH 3)-CH 2-CF 2H、-CH 2NH-CH 2-CF 2H、-CH 2NH-(CH 2) 2-OCH 3、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、-CH 2NH-C(O)-OC(CH 3) 3、-CH 2CH 2NH-C(O)-OC(CH 3) 3、-CH 2NH-C(O)- CH 2NOH、-CH 2NH-C(O)-CH 2OCH 3、-CH(CH 3)NH-C(O)-OC(CH 3) 3、-CH 2NH-C(O)- CH 3、 、-CH 2NHCH 2-C(O)-NH 2、-CH 2NHCH 2-C(O)-(CH 3) 2、-CH 2NHCH 2-C(O)-OCH 3、-CH 2NHCH 2-C(O)-NHCH 3、-CH 2NHCH 2-C(O)-NH(CH 2) 2-OCH 3、-CH 2NHCH 2-C(O)-NHCH 2-苯基、 、-CH 2NHCH 2-C(O)-NH-苯基、 、-CH 2NH-C(O)-CH 2NH-苯基、 、 、 、 或-CH 2NH-C(O)-CH 2NH-CH 2CF 3； Y為1或者2； L'為鍵、-(CH 2) k-或者-O(CH 2) k-，所述k為1或者2，或者L'為-CH=CH-(CH 2) n,所述n為0或者1。
更優選的，本發明某些實施方式中，所述S2為WO2019201848A1（其全文透過引用的方式併入本文中）中實施例1 (Example 1)至實施例100 (Example 100)的具體化合物。
本發明某些實施方式中，所述S2a中，w為1或者2。
本發明某些實施方式中，所述S2a中，R 1為氫、甲基、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-O(CH 2) 2CH(CH 3) 2或-O(CH 2) 3CH 3，例如-OCH 3。
本發明某些實施方式中，所述S2a中，A 1為 或 。
本發明某些實施方式中，所述S2a中，A 1為 。
本發明某些實施方式中，所述S2a中，R 2為氫、鹵素、-NH 2、C 1-C 6烷基或-C 1-C 6鹵代烷基。
本發明某些實施方式中，所述S2a中，L'為鍵。
本發明某些實施方式中，所述S2a中，A 2(R 3) Y為氫。
本發明某些實施方式中，所述S2a中，A 2為 。
本發明某些實施方式中，所述S2a中，R 3為氫、-F、-Cl、-Br、-CH 2-NH-(CH 2) 3CH 3、-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-N(CH 3) 2或-CH 2-NH-CH 2CH 3。
本發明某些實施方式中，所述S2a中，R 3為氫、Cl、-CH 2NHCH 3或-CH 2N(CH 3) 2。
本發明某些實施方式中，所述S2a中，A 1為 或 ，L'為鍵，A 2(R 3) Y為氫。
本發明某些實施方式中，所述S2a中，A 1為 ，L'為鍵，A 2為 ，R 3為氫、-F、-Cl、-Br、-CH 2-NH-(CH 2) 3CH 3、-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-N(CH 3) 2或-CH 2-NH-CH 2CH 3。
本發明某些實施方式中，所述S為S2a'， S2a' 其中，所述S2a'中，T、V、R 1、R 2、R 3、L'、A 1、A 2、w、x和Y的定義如S2或S2a中所述。
本發明某些實施方式中，所述S為S2a''， S2a'' 其中，所述S2a''中，T、V、R 2、R 3、L'、A 1、A 2、w和Y的定義如S2或S2a中所述。
本發明某些實施方式中，所述S2a'、S2a''中，R 1為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基，所述C 1-C 6烷基和C 1-C 6烷氧基任選的被C 1-C 6烷氧基（例如甲氧基）取代。
本發明某些實施方式中，所述S2a'、S2a''中，R 1為氫、甲基、甲氧基或 。
本發明某些實施方式中，所述S2a、S2a'、S2a''中， 片段為 。
本發明某些實施方式中，所述S為-X-S2a'，S2a'的結構如上所述；X為O、NH或者S，優選為O。
本發明某些實施方式中，所述S為-X-S2a''，S2a''的結構如上所述；X為O、NH或者S，優選為O。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S為S3： S3 其中所述S3中： Q 1和Q 2各自獨立的CH或者N； Q 3、Q 4和Q 7各自獨立的為C或者N，所述Q 3和Q 4至少有一個為C，所述Q 3、Q 4和Q 7不全部為N； Q 5為CH、N、NH、O或者S； Q 6為CH、N、NH、N(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6雜烷基)、N(3-7元環烷基)、N(3-7元雜環)、O或者S； 所述Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、Q 5、Q 6和Q 7中至少有一個為N、NH、O或者S； R 1選自氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、鹵素、-NHR 1a、-OR 1a、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烷氧基或者-CN；所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基和C 3-C 6環烷氧基任選的被選自鹵素、-NHR 1a或-OR 1a的取代基取代；所述R 1a為氫、C 1-C 6烷基、3-6元雜環或者C 1-C 6鹵代烷基； L 2選自鍵、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH(CH 2) o-、-S(O) 2-、-S(O)-、-S(=O)(=NH)-、-S(=O)[=N(C 1-C 6烷基)]-、-N(C 1-C 6烷基)-、-C(O)(CH 2) p-、-(CH 2) p-或者O；所述o為0、1或者2；所述p為1至6的整數； R 2選自氫、鹵素、-CN、-NO 2、C 1-C 6烷基巰基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、-NR 2bR 2c、-OR 2a、3-14元環烷基、3-14元環烯基、3-14元雜環烷基、6-10元芳基、5-10元雜芳基；所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、3-14元環烷基、3-14元環烯基、3-14元雜環烷基、6-10元芳基和5-10元雜芳基各自獨立的任選的被選自C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、-OH、-OR 2a、氧代基、鹵素、-C(O)R 2a、-C(O)OR 2a、-C(O)NR 2bR 2c、-CN、-NR 2bR 2c、3-6元環烷基、3-7元雜環烷基、6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代；所述R 2a為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、3-7元雜環烷基、或者-(CH 2) rOCH 3，所述r為1、2或者3； 所述R 2b為氫或C 1-C 6烷基； 所述R 2c為氫或C 1-C 6烷基； R 2為-NHC(O)-(C 1-C 6烷基)、-NHC(O)-NR aR b,所述R a和R b各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基（例如，所述R a和R b各自獨立的為氫或C 1-C 6烷基）； R 2為-NH-(CH 2) k-NH-C(O)-( C 1-C 6烷基)，所述k為1或者2； R 2為-NH-(CH 2) i-R f，所述i為0，1或者2且R f為4-7元雜環烷基、雜芳基、C 1-C 6烷基磺醯基； R 3和R 4各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷氧基；所述R 3和R 4至少有一個不為氫，或者所述R 3和R 4和其所連接的原子一起形成3-6元環烷基；所述烷基、烷氧基、環烷基和環烷氧基任選的被氰基、羥基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烷氧基或鹵素取代； A為任選取代的（例如任選1個或多個R 2取代，R 2的定義如S1中所述）6-元芳基或者任選取代的（例如任選1個或多個R 2取代，R 2的定義如S1中所述）5-6元雜芳基。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S為S3a， S3a 其中所述S3a中： Q 1和Q 2各自獨立的CH或者N； Q 3和Q 4各自獨立的為C或者N，所述Q 3和Q 4至少有一個為C； Q 6為CH、N、NH、O或者S； Q 5為CH、N、NH、O或者S； 所述Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、Q 5和Q 6中至少有一個為N、NH、O或者S； R 1選自氫、C 1-C 6烷基、鹵素、-OR 1a、環丙基或者-CN；所述R 1a為氫或C 1-C 6烷基； L 2選自鍵、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH(CH 2) o-、-S(O) 2-、-C(O)(CH 2) p-、-(CH 2) p-或者O；所述o為0、1或者2；所述p為1至6的整數； R 2選自氫、-(CH 2) qCH 3、3-14元環烷基、3-14元環烯基、3-14元雜環烷基、6-10元芳基、5-10元雜芳基；所述q為1至5的整數；所述3-14元環烷基、3-14元環烯基、3-14元雜環烷基、6-10元芳基和5-10元雜芳基各自獨立的任選的被選自C 1-C 6烷基、-OH、鹵素、-C(O)R 2a、-C(O)NR 2bR 2c的取代基取代；所述R 2a為C 1-C 6烷基或者-(CH 2) rOCH 3，所述r為1、2或者3；所述R 2b為氫或C 1-C 6烷基；所述R 2c為氫或C 1-C 6烷基； R 3和R 4各自獨立的為氫或C 1-C 6烷基，所述R 3和R 4至少有一個不為氫，或者所述R 3和R 4和其所連接的原子一起形成3-6元環烷基； A為任選取代的（例如任選1個或多個R 2取代，R 2的定義如S1中所述）苯基或者任選取代的（例如任選1個或多個R 2取代，R 2的定義如S1中所述）5-6元雜芳基。
更優選的，本發明某些實施方式中，所述S3為WO2020180768A1（其全文透過引用的方式併入本文中）中實施例1 (Example 1)至實施例103 (Example 103)的具體化合物。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S為S4： S4 其中所述S4中： Q 1為CH或者N； Q 4為CH、C或者N； 每個Q 2各自獨立的為C-R 1或者N，所述Q 2其中一個為N另一個Q 2為C-R 1； 每個Q 3和Q 5分子獨立的為C(R QC) 2、NR QN、C(O)、O、S或者SO 2，所述R QC各自獨立的為氫、F、Cl、Br、或者6-10元芳基，所述R QN各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基或者6-10元芳基； 所述Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、和Q 5至少有一個是N、NR QN、O或者SO 2； m為0、1、2或者3； n為0、1、2或者3； 且當m為0時，n不是0； R 1選自氫、C 1-C 6烷基、鹵素、-C(O)NHR 1a、-NHR 1a、-OR 1a、環丙基、氮雜環丁烷或者-CN；所述C 1-C 6烷基和氮雜環丁烷任選的被選自鹵素、R 1a、-NHR 1a或-OR 1a的取代基取代；所述R 1a為氫、C 1-C 6烷基、環丙基、3-6元雜環或者C 1-C 6鹵代烷基； L 2選自鍵、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH(CH 2) o-、-S(O) 2-、-S(O)-、-S(=O)(=NH)-、-S(=O)[=N(C 1-C 6烷基)]-、-N(C 1-C 6烷基)-、-C(O)(CH 2) p-、-(CH 2) p-或者O；所述o為0、1或者2；所述p為1至6的整數； R 2選自氫、C 1-C 6烷基、-NR 2bR 2c、-OR 2a、3-14元環烷基、3-14元環烯基、3-14元雜環烷基、6-10元芳基、5-10元雜芳基；所述C 1-C 6烷基、3-14元環烷基、3-14元環烯基、3-14元雜環烷基、6-10元芳基和5-10元雜芳基各自獨立的任選的被選自C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6甲氧基烷基、-OH、-OR 2a、氧代基、鹵素、=N、-C(O)R 2a、-C(O)OR 2a、-C(O)NR 2bR 2c、-S(O) 2R 2a、-CN、-NR 2bR 2c、3-6元環烷基、3-7元雜環烷基、6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代；所述R 2a為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、3-7元雜環烷基、或者-(CH 2) rOCH 3，所述r為1、2或者3； 所述R 2b為氫或C 1-C 6烷基； 所述R 2c為氫或C 1-C 6烷基； R 3和R 4各自獨立的為氫、任選被鹵素、-OH取代的C 1-C 6烷基，所述R 3和R 4至少有一個為氫，或者所述R 3和R 4和其所連接的原子一起形成3-6元環烷基； A為任選取代的（例如任選1個或多個R 2取代，R 2的定義如S1中所述）6-元芳基或者任選取代的（例如任選1個或多個R 2取代，R 2的定義如S1中所述）5-6元雜芳基； 條件是當 為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或者 時，R 1不為氫。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S為S4a S4a 其中所述S4a中： Q 1為CH或者N； Q 4為CH、C或者N； 每個Q 2各自獨立的為CR 1或者N； 每個Q 3和Q 5分子獨立的為C(R QC) 2、NR QN、C(O)、O、S或者SO 2，所述R QC各自獨立的為氫、F、Cl、Br、或者6-10元芳基，所述R QN各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基或者6-10元芳基； 所述Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、和Q 5至少有一個是N、NR QN、O或者SO 2； R 1選自氫、C 1-C 6烷基、鹵素、環丙基、氰基或-OR 1a，所述R 1a為氫或C 1-C 6烷基； L 2選自鍵、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH(CH 2) o-、-S(O) 2-、-C(O)(CH 2) p-、-(CH 2) p-或者O；所述o為0、1或者2；所述p為1至6的整數； R 2選自氫、-(CH 2) qCH 3、3-14元環烷基、3-14元環烯基、3-14元雜環烷基、6-10元芳基、5-10元雜芳基；所述q為1至5的倍數；所述3-14元環烷基、3-14元環烯基、3-14元雜環烷基、6-10元芳基、5-10元雜芳基各自獨立的任選的被選自C 1-C 6烷基、羥基、鹵素、-C(O)R 2a或-C(O)NR 2bR 2c的基團取代；所述R 2a選自C 1-C 6烷基或-(CH 2) rOCH 3；所述r為1、2或者3；所述R 2b和R 2c各自獨立的為氫或C 1-C 6烷基； R 3和R 4各自獨立的為氫或C 1-C 6烷基，所述R 3和R 4至少有一個為氫，或者所述R 3和R 4和其所連接的原子一起形成3-6元環烷基； A為任選取代的（例如任選1個或多個R 2取代，R 2的定義如S1中所述）6-元芳基或者任選取代的（例如任選1個或多個R 2取代，R 2的定義如S1中所述）5-6元雜芳基。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S4a中R 3和R 4各自獨立的為氫或甲基，所述R 3和R 4至少有一個為氫。
更優選的，本發明某些實施方式中，所述S4為WO2020180770A1（其全文透過引用的方式併入本文中）中實施例1 (Example 1)至實施例540 (Example 540)的具體化合物。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S為S5： S5 其中所述S5中： 所述R 1為氫或R a1； R a1選自C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 4-C 10環烯基、3-10元雜環烷基、C 6-C 10元芳基或者5-10元雜芳基，所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 4-C 10環烯基、3-10元雜環烷基、C 6-C 10元芳基和5-10元雜芳基任選的被1個或多個相同的或者不同的R b1和/或R c1取代； 每個R b1各自獨立的為-OR c1、-NR c1R c1、鹵素、-CN、-C(O)R c1、-C(O)OR c1、-C(O)NR c1R c1、-S(O) 2R c1、-S(O) 2NR c1R c1、-NHC(O)R c1、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R c1、-NHC(O)OR c1或者-N(C 1-C 4烷基)C(O)OR c1； 每個R c1各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 4-C 10環烯基、3-10元雜環烷基、C 6-C 10芳基或者5-10元雜芳基；所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 4-C 10環烯基、3-10元雜環烷基、C 6-C 10芳基和5-10元雜芳基各自獨立的任選的被1個或者多個相同的或者不同的R d1和/或R e1； 每個R d1各自的獨立為-OR e1、-NR e1R e1、鹵素、-CN、-C(O)R e1、-C(O)OR e1、-C(O)NR e1R e1、-S(O) 2R e1、-S(O) 2NR e1R e1、-NHC(O)R e1、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R e1、-NHC(O)OR e1或者-N(C 1-C 4烷基)C(O)OR e1； 每個R e1各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 4-C 10環烯基、3-10元雜環烷基、C 6-C 10芳基或者5-10元雜芳基； R 2選自氫、C 1-C 4烷基、C 3-C 6環烷基、3-6元雜環烷基或者鹵素； 環A選自C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基或者9-10元雙雜環烷基； p為1、2或3； 每個R 4各自獨立的為氫、羥基、氧代、鹵素、氰基、C 1-C 4烷基、-NH 2、C 1-C 4鹵代烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4羥基烷基、羥基- C 1-C 4鹵代烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烷氧基、3-6元雜環烷基、C 3-C 6羥基環烷基，被3-6元雜環烷基取代的C 1-C 4鹵代烷基，被羥基、鹵素、-NH 2、-S(O) 2-(C 1-C 4烷基)或者氧代基取代的3-6元雜環烷基，且氧代基僅在非芳香環上取代； R 4為-NR aR b，所述R a和R b各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基； R 4為-C(O)NR aR b ，所述R a和R b各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基； R 4為-C(O)OR g，所述R g為氫或C 1-C 6烷基； R 4為-OR h；所述R h為C 1-C 6烷基； 或者R 4為-(CH 2) NR aR b，所述R a和R b各自獨立的氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基； R 3和R 5各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基或C 3-C 6環烷氧基，所述烷基、烷氧基、環烷基和環烷氧基任選的被氰基、羥基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烷氧基或鹵素取代。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S5中R 5為甲基。
在一些實施方案中，所述S5各基團的定義中，所述R a和R b在任一處出現時各自獨立的為氫或C 1-C 6烷基。
本發明某些實施方式中，所述S為S5'： S5' 其中所述S5'中，所述R 2、R 3、R 4、R 5、環A和p如S5中所定義和描述。 本發明某些實施方式中，所述S為-X-S5'，S5'的結構如上所述；X為O、NH或S，優選為O。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S為S5a： S5a 其中，所述R 1、R 2、R 3、R 4、環A和p如S5中所定義和描述。
本發明某些實施方式中，所述S為S5a'： S5a' 其中所述S5a'中，所述R 2、R 3、R 4、R 5、環A和p如S5a中所定義和描述。
本發明某些實施方式中，所述S為-X-S5a'，S5a'的結構如上所述；X為O、NH或S，優選為O。
更優選的，本發明某些實施方式中，所述S5為WO2019122129A1（其全文透過引用的方式併入本文中）中I-1至I-179的具體化合物。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S為S6： S6 其中所述S6中： R 2選自氫、鹵素、-OH、-CN、-NO 2、C 1-C 6烷基巰基或-NR aR b，所述R a和R b各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基； R 2選自C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷氧基、C 3-C 6雜環烷氧基（例如 ）、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 4-C 8環烯基、4-7元雜環烷基（例如 ）、5-10元雜環烯烴基、螺雜環烷基、稠雜環烷基、橋雜環烷基、苯基、雜芳基、C 1-C 6鹵代烷基、-COOH、-COOR c；所述R c為-C 1-C 6烷基、C 3-C 6烯基、C 3-C 6炔基、C 3-C 8環烷基或-C 4-C 8環烯基； R 2為-NS(O)(R d)(R e)，所述R d和R e各自獨立的為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 4-C 8環烯基、6-10元芳基或5-10元雜芳基； R 2為-NHC(O)-(C 1-C 6烷基)、-NHC(O)-NR aR b，所述R a和R b各自獨立的為氫、-C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基； R 2為-NH-(CH 2) k-NH-C(O)-R aa，所述R aa為C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基，且k為1或者2； R 2為-NH-(CH 2) i-R f，所述i為0，1或者2且R f為4-7元雜環烷基、雜芳基、C 1-C 6烷基磺醯基； 此外以上所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、4-7元雜環烷基和雜芳基任選的被1個、2個或者3個選自鹵素、-OH、氧代、-CN、-NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、4-7元雜環烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6鹵代烷氧基、C 1-C 6烷基磺醯基、苯基、苄基、雜芳基、-(CH 2)-雜芳基、-NHC(O)(C 1-C 6烷基)、C 3-C 8環烷氧基、苯氧基、雜芳基氧基或者-NR aR b的基團取代；所述R a和R b各自獨立的選自氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基； R 2為-O-(CH 2) z-苯基、-O-(CH 2) z-（4-7元雜環烷基）、-O-(CH 2) z-雜芳基，所述z為0，1或2，所述苯基、雜環烷基和雜芳基任選的被選自-OH、雜環烷基或者雜環烯基取代，且能被甲基或者氧代基取代； 或者R 2為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或者 ； R 1為氫或-OR A； R A為氫、C 3-C 10環烷基或3-10元雜環烷基；所述C 3-C 10環烷基和3-10元雜環烷基任選被1個或者多個相同或不同的R a1和/或R c1取代； 每個R a1各自獨立的為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基；所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基各自獨立的任選的被1個或者多個相同或不同的R b1和/或R c1取代； 每個R b1各自獨立的為-OR c1、-NR c1R c1、鹵素、-CN、-C(O)R c1、-C(O)OR c1、-C(O)NR c1R c1、-S(O) 2R c1、-S(O) 2NR c1R c1、-NHC(O)R c1、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R c1、氧代基所取代，且所述氧代基僅在非芳香環取代； 每個R c1各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10雜芳基； 或者R 1選自C 3-C 10環烷基、C 3-C 10環烯基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或5-10元雜芳基；所述C 3-C 10環烷基、C 3-C 10環烯基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或5-10元雜芳基任選的被1個或多個R a2和/或R b2取代； 每個R a2各自獨立的選自C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基任選被1個或者多個R c2和/或R b2取代； 每個R b2各自獨立的選自-OR c2、-NR c2R c2、鹵素、-CN、-C(O)R c2、-C(O)OR c2、-C(O)NR c2R c2、-OC(O)R c2、-S(O) 2R c2、-S(O) 2NR c2R c2、-NHC(O)R c2、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R c2、-NHC(O)OR c2、氧代基、=NH，且所述氧代基、=NH僅在非芳香環上取代； 每個R c2各自獨立的選自氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基任選被1個或者多個R d2和/或R e2取代； 每個R d2各自獨立的為-OR e2、-NR e2R e2、鹵素、-CN、-C(O)R e2、-C(O)OR e2、-C(O)NR e2R e2、-S(O) 2R e2、-S(O) 2NR e2R e2、-NHC(O)R e2、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R e2、氧代基，所述氧代基僅在非芳香環上取代； 每個R e2各自獨立的選自氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基任選被1個或者多個R f2和/或R g2取代； 每個R f2各自獨立的選自-OR g2、-NR g2R g2、鹵素、-CN、-C(O)R g2、-C(O)OR g2、-C(O)NR g2R g2、-S(O) 2R g2、-S(O) 2NR g2R g2、-NHC(O)R g2、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R g2、氧代基，所述氧代基僅在非芳香環上取代； 每個R g2各自獨立的選自氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基； 或R 1選自C 2-C 4烷基、C 2-C 4烯基；所述C 2-C 4烷基和C 2-C 4烯基任選的R b3取代； R b3選自-C(O)R c3、-C(O)OR c3、-C(O)NR c3R c3、-C(O)NHOR c3或者-C(O)N(C 1-C 4烷基)OR c3； 每個R c3各自獨立的選自氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基任選被1個或者多個R d3和/或R e3取代； 每個R d3各自獨立的選自-OR e3、-NR e3R e3、鹵素、-CN、-C(O)R e3、-C(O)OR e3、-C(O)NR e3R e3、-S(O) 2R e3、-S(O) 2NR e3R e3、-NHC(O)R e3、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R e3、氧代基，所述氧代基僅在非芳香環上取代； 每個R e3各自獨立的選自氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基； R 3選自氫、C 1-C 4烷基、-O(C 1-C 4烷基)、-NH 2、-NH(C 1-C 4烷基)、-N(C 1-C 4烷基) 2或者鹵素； R 5選自氫、羥基或者-NHR’； R’選自氫、C 1-C 3烷基和-C(O)C 1-C 3烷基； R 4選自C 1-C 4烷基、羥基、氧代、氰基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4鹵代烷基、C 1-C 4羥基烷基、羥基-C 1-C 4鹵代烷基、C 2-C 6烯基、-C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷氧基、C 3-C 6環烷基、3-6元雜環烷基、3-6元羥基雜環烷基、鹵素或者-SO 2-C 1-C 4烷基； R 6選自氫、C 1-C 4烷基或者鹵素； 或者R 4、R 6與它們連接的碳原子一起形成任選取代（例如未取代的或者被氧代的）的C 5-C 6環烷基（例如形成 ）和5-6元雜環烷基，所述5-6元雜環烷基中的雜原子選自包含1、2、3或4個獨立選自-NH、-O-、-S-和N的雜原子或雜原子團； R 7、R 8各自獨立的為C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基或C 3-C 6環烷氧基，所述烷基、烷氧基、環烷基和環烷氧基任選的被氰基、羥基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烷氧基或鹵素取代。
在一些實施方案中，所述S6中，當R 4、R 6與它們連接的碳原子一起形成任選取代的C 5-C 6環烷基和5-6元雜環烷基，所述取代是指被1、2、3或4個=O取代。
在一些實施方案中，所述S6中，當R 4、R 6與它們連接的碳原子一起形成任選取代的5-6元雜環烷基時，S6中的 片段為 ，例如 。
在一些實施方案中，所述S6中，R 1為氫或-OR A，R A為氫。
在一些實施方案中，所述S6中，R 1為氫。
在一些實施方案中，所述S6中，R 2為氫、C 1-C 4烷基、-O(C 1-C 4烷基)、-NH 2、-NH(C 1-C 4烷基)、-N(C 1-C 4烷基) 2或者鹵素，所述C 1-C 4烷基和-O(C 1-C 4烷基)各自獨立地任選被-O(C 1-C 4烷基)取代。
在一些實施方案中，所述S6中，R 2為氫、C 1-C 4烷基、-O(C 1-C 4烷基)、-NH 2、-NH(C 1-C 4烷基)、-N(C 1-C 4烷基) 2或者鹵素。
在一些實施方案中，所述S6中，R 2為氫、C 1-C 4烷基或者-O(C 1-C 4烷基)，所述-O(C 1-C 4烷基)任選的被-O(C 1-C 4烷基)取代。
在另一些實施方案中，所述S6中，R 2為 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施方案中，所述S6中，R 3為氫。
在一些實施方案中，所述S6中，R 5為氫或者-NHR’。
在一些實施方案中，所述S6中，R 4為C 1-C 4鹵代烷基；R 6為氫或者鹵素；或者，R 4、R 6與它們連接的碳原子一起形成環使S6中的 片段為 。
在一些實施方案中，所述S6中，R 7為C 1-C 6烷基。
在一些實施方案中，所述S6中，R 8為C 1-C 6烷基。
在一些實施方案中，所述S6中，R 1為氫或-OR A； R A為氫； R 2為氫、C 1-C 4烷基或者-O(C 1-C 4烷基)（例如甲氧基），所述-O(C 1-C 4烷基)任選的被-O(C 1-C 4烷基)（例如甲氧基）取代； R 3為氫； R 5為氫或者-NHR’； R’選自氫、C 1-C 3烷基和-C(O)C 1-C 3烷基； R 4為C 1-C 4鹵代烷基； R 6為氫或者鹵素； 或者R 4、R 6與它們連接的碳原子一起形成環使S6中的 片段為 ； R 7為C 1-C 6烷基； R 8為C 1-C 6烷基。
在一些實施方案中，所述S6中，當R 2為C 1-C 4烷基時，所述C 1-C 4烷基可為甲基。
在一些實施方案中，所述S6中，當R 2為-O(C 1-C 4烷基)時，所述-O(C 1-C 4烷基)可為-OCH 3。
在一些實施方案中，所述S6中，R 2為氫、甲基、-OCH 3或 。
在一些實施方案中，所述S6中，R 2為氫、甲基或-OCH 3。
在一些實施方案中，所述S6中，R 3為氫。
在一些實施方案中，所述S6中，當R’為C 1-C 3烷基時，所述C 1-C 3烷基可為乙基或異丙基。
在一些實施方案中，所述S6中，當R’為-C(O)C 1-C 3烷基時，所述的-C(O)C 1-C 3烷基可為-C(O)CH 3。
在一些實施方案中，所述S6中，R 5為氫或-NHR’，其中R’為氫、乙基、異丙基或-C(O)CH 3。
在一些優選的實施方案中，所述S6中，R 5為-NHR’，其中R’為氫。
在一些實施方案中，所述S6中，R 4為C 1-C 4鹵代烷基； R 6為氫或者鹵素； 或者R 4、R 6與它們連接的碳原子一起形成環使S6中的 片段為 。
在一些實施方案中，所述S6中，當R 4為C 1-C 4鹵代烷基時，所述的C 1-C 4鹵代烷基可為C 1-C 4氟代烷基，例如三氟甲基。
在一些實施方案中，所述S6中，R 7為C 1-C 6烷基。
在一些實施方案中，所述S6中，當R 7為C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基可為甲基。
在一些實施方案中，所述S6中，R 8為C 1-C 6烷基。
在一些實施方案中，所述S6中，當R 8為C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基可為甲基。
在一些實施方案中，所述S6中的 片段可為 、 或 。
在一些實施方案中，所述S6中的 片段優選為 。
在一些實施方案中，所述S6中的 片段優選為 。
在一些實施方案中，所述S6中的 片段可為 、 、 、 、 或 ，優選為 或 。
在一些優選的實施方案中，所述S6中的 片段為 。
在一些更優選的實施方案中，所述S6中的 片段為 。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S6中R 8為甲基。
本發明某些實施方式中，所述S為S6'： S6' 其中所述S6'中，R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7如S6中所定義和描述。
本發明某些實施方式中，所述S6和S6'中， 片段為 。
本發明某些實施方式中，所述S為-X-S6'，S6'的結構如上所述；X為O、NH或S，優選為O。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S為S6a： S6a 其中所述S6a中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7如S6中所定義和描述。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S6或S6a中，R 1為氫；R 2選自-O(C 1-C 4烷基)；R 3為氫；R 4為C 1-C 4鹵代烷基；R 5選自為-NH 2；R 7選自C 1-C 4烷基或C 1-C 4鹵代烷基。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S為S6b： S6b 其中所述S6b中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6和R 7如S6中所定義和描述。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S為S6c： S6c 其中所述S6c中，R 2、R 3、R 4、R 5、R 6和R 7如S6中所定義和描述。
本發明某些實施方式中，所述S為-X-S6c，S6c的結構和定義如上所述；其中，X為O、NH或者S，優選為O。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S為S6d： S6d 其中所述S6d中，X為O、NH或者S，優選為O；R 2、R 3、R 4、R 5、R 6和R 7如S6中所定義和描述。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S6為WO2018115380A1（其全文透過引用的方式併入本文中）中I-1至I-383的具體化合物。優選的，本發明某些實施方式中，所述S為S6e： S6e 其中所述S6e中，R 2、R 3和R 7如S6的任一方案中所定義和描述。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S為-X-S6e，S6e的結構和定義如上所述；其中，X為O、NH或者S，優選為O。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S6e中，R 2為-O(C 1-C 4烷基)；R 3為氫；R 7為C 1-C 6烷基。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S6e中，R 2為-OCH 3；R 3為氫；R 7為甲基。
本發明某些實施方式中，所述S6、S6'、S6a或S6c為如下任一結構： 、 、 、 、 、 、 、 、 。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S6、S6'、S6a或S6c為 。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S6、S6'、S6a、S6c或S6e為 。
本發明某些實施方式中，所述S為 。
本發明某些實施方式中，所述S為S6'': S6'' 其中所述S6''中，R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7和R 8如S6中所定義和描述。
本發明某些實施方式中，所述S為S6''': S6''' 其中所述S6'''中，R 3、R 4、R 5、R 6、R 7和R 8如S6中所定義和描述。
本發明某些實施方式中，所述S6''和S6'''中， 片段為 。
本發明某些實施方式中，所述S為-X-S6'''，S6'''的結構如上所述；其中X為O、NH或S，優選為O。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S6''為 。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S為S6a''： S6a'' 其中所述S6a''中，R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7如S6中所定義和描述。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S為S6b''： S6b'' 其中所述S6b''中，R 1、R 3、R 4、R 5、R 6和R 7如S6中所定義和描述。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S為S6c''： S6c'' 其中所述S6c''中，R 3、R 4、R 5、R 6和R 7如S6中所定義和描述。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S為-X-S6c''，S6c''的結構和定義如上所述；其中，X為O、NH或者S，優選為O。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S為S6d''： S6d'' 其中所述S6d''中，X為O、NH或者S，優選為O；R 3、R 4、R 5、R 6和R 7如S6中所定義和描述。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S為S6e''： S6e'' 其中所述S6e''中，R 3和R 7如S6中所定義和描述。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S為-X-S6e''，S6e''的結構和定義如上所述；其中，X為O、NH或者S，優選為O。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S6e''中，R 3為氫；R 7為C 1-C 6烷基。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S6e''中，R 3為氫；R 7為甲基。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S6''、S6c''或S6e''為 。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S為 。
更優選的，本發明某些實施方式中，所述S為 或者 。
更優選的，本發明某些實施方式中，所述S為 。
本發明某些實施方式中，所述S為S7： S7 其中所述S7中: R 2選自氫、鹵素、-OH、-CN、-NO 2、C 1-C 6烷基巰基或-NR aR b，所述R a和R b各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基； R 2選自C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷氧基、C 3-C 6雜環烷氧基（例如 ）、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 4-C 8環烯基、4-7元雜環烷基（例如 ）、5-10元雜環烯烴基、螺雜環烷基、稠雜環烷基、橋雜環烷基、苯基、雜芳基、C 1-C 6鹵代烷基、-COOH、-COOR c；所述R c為-C 1-C 6烷基、C 3-C 6烯基、C 3-C 6炔基、C 3-C 8環烷基或-C 4-C 8環烯基； R 2為-NS(O)(R d)(R e)，所述R d和R e各自獨立的為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 4-C 8環烯基、6-10元芳基或5-10元雜芳基； R 2為-NHC(O)-(C 1-C 6烷基)、-NHC(O)-NR aR b，所述R a和R b各自獨立的為氫、-C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基； R 2為-NH-(CH 2) k-NH-C(O)-R aa，所述R aa為C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基，且k為1或者2； R 2為-NH-(CH 2) i-R f，所述i為0，1或者2且R f為4-7元雜環烷基、雜芳基、C 1-C 6烷基磺醯基； 此外以上所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、4-7元雜環烷基和雜芳基任選的被1個、2個或者3個選自鹵素、-OH、氧代、-CN、-NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、4-7元雜環烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6鹵代烷氧基、C 1-C 6烷基磺醯基、苯基、苄基、雜芳基、-(CH 2)-雜芳基、-NHC(O)(C 1-C 6烷基)、C 3-C 8環烷氧基、苯氧基、雜芳基氧基或者-NR aR b的基團取代；所述R a和R b各自獨立的選自氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基； R 2為-O-(CH 2) z-苯基、-O-(CH 2) z-（4-7元雜環烷基）、-O-(CH 2) z-雜芳基，所述z為0，1或2，所述苯基、雜環烷基和雜芳基任選的被選自-OH、雜環烷基或者雜環烯基取代，且能被甲基或者氧代基取代； 或者R 2為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或者 ； R 1為氫或-OR A； R A為氫、C 3-C 10環烷基或3-10元雜環烷基；所述C 3-C 10環烷基和3-10元雜環烷基任選被1個或者多個相同或不同的R a1和/或R c1取代； 每個R a1各自獨立的為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基；所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基各自獨立的任選的被1個或者多個相同或不同的R b1和/或R c1取代； 每個R b1各自獨立的為-OR c1、-NR c1R c1、鹵素、-CN、-C(O)R c1、-C(O)OR c1、-C(O)NR c1R c1、-S(O) 2R c1、-S(O) 2NR c1R c1、-NHC(O)R c1、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R c1、氧代基所取代，且所述氧代基僅在非芳香環取代； 每個R c1各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10雜芳基； 或者R 1選自C 3-C 10環烷基、C 3-C 10環烯基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或5-10元雜芳基；所述C 3-C 10環烷基、C 3-C 10環烯基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或5-10元雜芳基任選的被1個或多個R a2和/或R b2取代； 每個R a2各自獨立的選自C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基任選被1個或者多個R c2和/或R b2取代； 每個R b2各自獨立的選自-OR c2、-NR c2R c2、鹵素、-CN、-C(O)R c2、-C(O)OR c2、-C(O)NR c2R c2、-OC(O)R c2、-S(O) 2R c2、-S(O) 2NR c2R c2、-NHC(O)R c2、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R c2、-NHC(O)OR c2、氧代基、=NH，且所述氧代基、=NH僅在非芳香環上取代； 每個R c2各自獨立的選自氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基任選被1個或者多個R d2和/或R e2取代； 每個R d2各自獨立的為-OR e2、-NR e2R e2、鹵素、-CN、-C(O)R e2、-C(O)OR e2、-C(O)NR e2R e2、-S(O) 2R e2、-S(O) 2NR e2R e2、-NHC(O)R e2、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R e2、氧代基，所述氧代基僅在非芳香環上取代； 每個R e2各自獨立的選自氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基任選被1個或者多個R f2和/或R g2取代； 每個R f2各自獨立的選自-OR g2、-NR g2R g2、鹵素、-CN、-C(O)R g2、-C(O)OR g2、-C(O)NR g2R g2、-S(O) 2R g2、-S(O) 2NR g2R g2、-NHC(O)R g2、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R g2、氧代基，所述氧代基僅在非芳香環上取代； 每個R g2各自獨立的選自氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基； 或R 1選自C 2-C 4烷基、C 2-C 4烯基；所述C 2-C 4烷基和C 2-C 4烯基任選的R b3取代； R b3選自-C(O)R c3、-C(O)OR c3、-C(O)NR c3R c3、-C(O)NHOR c3或者-C(O)N(C 1-C 4烷基)OR c3； 每個R c3各自獨立的選自氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基任選被1個或者多個R d3和/或R e3取代； 每個R d3各自獨立的選自-OR e3、-NR e3R e3、鹵素、-CN、-C(O)R e3、-C(O)OR e3、-C(O)NR e3R e3、-S(O) 2R e3、-S(O) 2NR e3R e3、-NHC(O)R e3、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R e3、氧代基，所述氧代基僅在非芳香環上取代； 每個R e3各自獨立的選自氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基； R 4選自氫、C 1-C 4烷基、-O(C 1-C 4烷基)、-NH 2、-NH(C 1-C 4烷基)、-N(C 1-C 4烷基) 2或者鹵素； 所述A 2(R 3) Y為氫； 或者A 2為C 4-C 12環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，且 R 3為氫、鹵素、-OH、氧代、-CN、-NO 2、 C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 4-C 8環烯基、C 7-C 8環炔基、4-7元雜環烷基、5-10元雜環烯基、苯基、雜芳基、C 1-C 6鹵代烷基； 所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烯基、環炔基和雜環烯基任選的被1個、2個或者3個選自鹵素、-OH、氧代、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷氧基、-C 1-C 6鹵代烷基、苯基、雜芳基或-C(O)NR iR j的取代基取代，所述R i和R j各自獨立的為氫或者C 1-C 6烷基； 或者所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烯基、環炔基和雜環烯基任選的被-NR kR l取代，所述R k和R l各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 1-C 6烷基磺醯基、苯基、雜芳基、-CH 2-C(O)-R m、-C(O)R p或4-7元雜環烷基，且所述烷基、炔基、烯基、環烷基、苯基、雜芳基和雜環烷基各自獨立的任選的被1個、2個或3個選自C 1-C 6鹵代烷基、-OH、氧代基、苯基、-CN、C 1-C 6烷氧基或雜芳基的取代基取代，且所述雜芳基任選被甲基取代；且所述R m為雙環雜芳基、C 1-C 6烷氧基或者-NR nR o，所述R n和R o各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基或者苯基，所述烷基任選被C 1-C 6烷氧基或者苯基取代，或者-NR nR o為4-7元氮雜環烷基，所述氮雜環烷基透過N原子連接分子其他部位，且還包含1個或者多個選自N或者O的雜原子；所述R p選自C 1-C 6烷氧基、任選被1個、2個或者3個選自-OH或者C 1-C 6烷氧基取代的C 1-C 6烷基、單環或雙環雜芳基、4-7元雜環烷基或者R p為-CH 2-NR qR r，所述R q和R r各自獨立的選自氫、苯基或者任選被F取代的C 1-C 6烷基； 或者所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烯基、環炔基和雜環烯基任選的被-NR sR t取代，所述-NR sR t為透過氮原子連接至分子其他部位的4-7元氮雜環烷基或者透過氮原子連接至分子其他部位的6-10元氮螺雜環烷基，且進一步包括最多兩個選自N或者O的雜原子，且任選的被1個、2個或者3個選自-OH、氧代基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6羥基烷基、-C(O)OR z的取代基取代，所述R z為C 1-C 6烷基、鹵素、-N(C 1-C 6烷基) 2、-CH 2N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)NR aR b，所述R a和R b各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基（例如，所述R a和R b各自獨立的為氫或C 1-C 6烷基）； 或者R 3為C(O)R v、-C(O)NH 2、-C(O)NHR v、-C(O)NR vR w、-C(O)OR v，所述R v和R w各自獨立的為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基、苯基或者-(CH 2) 2NR xR y，所述R x和R y各自獨立的為氫、C 1-C 4烷基或者-(CH 2) 2N(CH 3) 2； 或者R 3為-NH 2、-NHR z、-NR zR za、-NHC(O)R z、-NHC(O)OR z、-NHS(O) 2R z、4-7元雜環烷基、雜芳基、螺雜環烷基、稠雜環烷基、橋雜環烷基，所述R z和R za各自獨立的為C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基或者苯基； 或者R 3為C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷氧基、-O(CH 2) s-C 3-C 8環烷基、-O(CH 2) s-苯基、-O(CH 2) s-雜環烷基、-O(CH 2) s-雜芳基，所述s為0、1、2或者3； 或者R 3為-S(O) 2R z、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NHR z、-S(O) 2NR zR za,所述R z和R za各自獨立的為C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基或者苯基； Y為0、1、2、3、4或5； L'為鍵、-(CH 2) k-或者-O(CH 2) k-，所述k為0、1、2或者3，或者L'為-CH=CH-(CH 2) n,所述n為0、1或者2； R 7、R 8各自獨立的為C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基或C 3-C 6環烷氧基，所述烷基、烷氧基、環烷基和環烷氧基任選的被氰基、羥基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烷氧基或鹵素取代。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S為S7： S7 其中所述S7中: R 1為氫或-OR A； R A為氫、C 3-C 10環烷基或3-10元雜環烷基；所述C 3-C 10環烷基和3-10元雜環烷基任選被1個或者多個相同或不同的R a1和/或R c1取代； 每個R a1各自獨立的為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基；所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基各自獨立的任選的被1個或者多個相同或不同的R b1和/或R c1取代； 每個R b1各自獨立的為-OR c1、-NR c1R c1、鹵素、-CN、-C(O)R c1、-C(O)OR c1、-C(O)NR c1R c1、-S(O) 2R c1、-S(O) 2NR c1R c1、-NHC(O)R c1、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R c1、氧代基所取代，且所述氧代基僅在非芳香環取代； 每個R c1各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10雜芳基； 或者R 1選自C 3-C 10環烷基、C 3-C 10環烯基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或5-10元雜芳基；所述C 3-C 10環烷基、C 3-C 10環烯基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或5-10元雜芳基任選的被1個或多個R a2和/或R b2取代； 每個R a2各自獨立的選自C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基任選被1個或者多個R c2和/或R b2取代； 每個R b2各自獨立的選自-OR c2、-NR c2R c2、鹵素、-CN、-C(O)R c2、-C(O)OR c2、-C(O)NR c2R c2、-OC(O)R c2、-S(O) 2R c2、-S(O) 2NR c2R c2、-NHC(O)R c2、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R c2、-NHC(O)OR c2、氧代基、=NH，且所述氧代基、=NH僅在非芳香環上取代； 每個R c2各自獨立的選自氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基任選被1個或者多個R d2和/或R e2取代； 每個R d2各自獨立的為-OR e2、-NR e2R e2、鹵素、-CN、-C(O)R e2、-C(O)OR e2、-C(O)NR e2R e2、-S(O) 2R e2、-S(O) 2NR e2R e2、-NHC(O)R e2、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R e2、氧代基，所述氧代基僅在非芳香環上取代； 每個R e2各自獨立的選自氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基任選被1個或者多個R f2和/或R g2取代； 每個R f2各自獨立的選自-OR g2、-NR g2R g2、鹵素、-CN、-C(O)R g2、-C(O)OR g2、-C(O)NR g2R g2、-S(O) 2R g2、-S(O) 2NR g2R g2、-NHC(O)R g2、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R g2、氧代基，所述氧代基僅在非芳香環上取代； 每個R g2各自獨立的選自氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基； 或R 1選自C 2-C 4烷基、C 2-C 4烯基；所述C 2-C 4烷基和C 2-C 4烯基任選的R b3取代； R b3選自-C(O)R c3、-C(O)OR c3、-C(O)NR c3R c3、-C(O)NHOR c3或者-C(O)N(C 1-C 4烷基)OR c3； 每個R c3各自獨立的選自氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基任選被1個或者多個R d3和/或R e3取代； 每個R d3各自獨立的選自-OR e3、-NR e3R e3、鹵素、-CN、-C(O)R e3、-C(O)OR e3、-C(O)NR e3R e3、-S(O) 2R e3、-S(O) 2NR e3R e3、-NHC(O)R e3、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R e3、氧代基，所述氧代基僅在非芳香環上取代； 每個R e3各自獨立的選自氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基； R 2選自氫、C 1-C 4烷基、-O(C 1-C 4烷基)、-NH 2、-NH(C 1-C 4烷基)、-N(C 1-C 4烷基) 2或者鹵素； R 4選自氫、C 1-C 4烷基、-O(C 1-C 4烷基)、-NH 2、-NH(C 1-C 4烷基)、-N(C 1-C 4烷基) 2或者鹵素； 所述A 2(R 3) Y為氫； 或者A 2為C 4-C 12環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，且 R 3為氫、鹵素、-OH、氧代、-CN、-NO 2、 C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 4-C 8環烯基、C 7-C 8環炔基、4-7元雜環烷基、5-10元雜環烯基、苯基、雜芳基、C 1-C 6鹵代烷基； 所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烯基、環炔基和雜環烯基任選的被1個、2個或者3個選自鹵素、-OH、氧代、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷氧基、-C 1-C 6鹵代烷基、苯基、雜芳基或-C(O)NR iR j的取代基取代，所述R i和R j各自獨立的為氫或者C 1-C 6烷基； 或者所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烯基、環炔基和雜環烯基任選的被-NR kR l取代，所述R k和R l各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 1-C 6烷基磺醯基、苯基、雜芳基、-CH 2-C(O)-R m、-C(O)R p或4-7元雜環烷基，且所述烷基、炔基、烯基、環烷基、苯基、雜芳基和雜環烷基各自獨立的任選的被1個、2個或3個選自C 1-C 6鹵代烷基、-OH、氧代基、苯基、-CN、C 1-C 6烷氧基或雜芳基的取代基取代，且所述雜芳基任選被甲基取代；且所述R m為雙環雜芳基、C 1-C 6烷氧基或者-NR nR o，所述R n和R o各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基或者苯基，所述烷基任選被C 1-C 6烷氧基或者苯基取代，或者-NR nR o為4-7元氮雜環烷基，所述氮雜環烷基透過N原子連接分子其他部位，且還包含1個或者多個選自N或者O的雜原子；所述R p選自C 1-C 6烷氧基、任選被1個、2個或者3個選自-OH或者C 1-C 6烷氧基取代的C 1-C 6烷基、單環或雙環雜芳基、4-7元雜環烷基或者R p為-CH 2-NR qR r，所述R q和R r各自獨立的選自氫、苯基或者任選被F取代的C 1-C 6烷基； 或者所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烯基、環炔基和雜環烯基任選的被-NR sR t取代，所述-NR sR t為透過氮原子連接至分子其他部位的4-7元氮雜環烷基或者透過氮原子連接至分子其他部位的6-10元氮螺雜環烷基，且進一步包括最多兩個選自N或者O的雜原子，且任選的被1個、2個或者3個選自-OH、氧代基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6羥基烷基、-C(O)OR z的取代基取代，所述R z為C 1-C 6烷基、鹵素、-N(C 1-C 6烷基) 2、-CH 2N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)NR aR b，所述R a和R b各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基（例如，所述R a和R b各自獨立的為氫或C 1-C 6烷基）； 或者R 3為C(O)R v、-C(O)NH 2、-C(O)NHR v、-C(O)NR vR w、-C(O)OR v，所述R v和R w各自獨立的為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基、苯基或者-(CH 2) 2NR xR y，所述R x和R y各自獨立的為氫、C 1-C 4烷基或者-(CH 2) 2N(CH 3) 2； 或者R 3為-NH 2、-NHR z、-NR zR za、-NHC(O)R z、-NHC(O)O R z、-NHS(O) 2R z、4-7元雜環烷基、雜芳基、螺雜環烷基、稠雜環烷基、橋雜環烷基，所述R z和R za各自獨立的為C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基或者苯基； 或者R 3為C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷氧基、-O(CH 2) s-C 3-C 8環烷基、-O(CH 2) s-苯基、-O(CH 2) s-雜環烷基、-O(CH 2) s-雜芳基，所述s為0、1、2或者3； 或者R 3為-S(O) 2R z、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NHR z、-S(O) 2NR zR za,所述R z和R za各自獨立的為C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基或者苯基； Y為0、1、2、3、4或5； L'為鍵、-(CH 2) k-或者-O(CH 2) k-，所述k為0、1、2或者3，或者L'為-CH=CH-(CH 2) n,所述n為0、1或者2； R 7、R 8各自獨立的為C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基或C 3-C 6環烷氧基，所述烷基、烷氧基、環烷基和環烷氧基任選的被氰基、羥基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烷氧基或鹵素取代。
本發明某些實施方式中，所述S7中，R 1為氫。
本發明某些實施方式中，所述S7中，R 2為氫、C 1-C 4烷基、-O(C 1-C 4烷基)、-NH 2、-NH(C 1-C 4烷基)、-N(C 1-C 4烷基) 2或者鹵素，所述C 1-C 4烷基和-O(C 1-C 4烷基)各自獨立地任選被-O(C 1-C 4烷基)取代。
本發明某些實施方式中，所述S7中，R 2為氫、C 1-C 4烷基、-O(C 1-C 4烷基)、-NH 2、-NH(C 1-C 4烷基)、-N(C 1-C 4烷基) 2或者鹵素。
本發明某些實施方式中，所述S7中，R 2為氫、C 1-C 4烷基或者-O(C 1-C 4烷基)，所述-O(C 1-C 4烷基)任選的被-O(C 1-C 4烷基)取代。
本發明某些實施方式中，所述S7中，R 2為 、 、 、 、 、 、 、 或 。
本發明某些實施方式中，所述S7中，R 2為-O(C 1-C 4烷基)。
本發明某些實施方式中，所述S7中，R 4為氫。
本發明某些實施方式中，所述S7中，R 3為氫、鹵素或C 1-C 6烷基，所述烷基任選被-NR kR l取代；所述R k和R l各自獨立的為氫或C 1-C 6烷基。
本發明某些實施方式中，所述S7中，A 2為芳基。
本發明某些實施方式中，所述S7中，Y為0、1、2或3。
本發明某些實施方式中，所述S7中，L'為鍵。
本發明某些實施方式中，所述S7中，R 7為C 1-C 6烷基。
本發明某些實施方式中，所述S7中，R 8為C 1-C 6烷基。
本發明某些實施方式中，所述S7中: R 1為氫； R 2為氫、C 1-C 4烷基或者-O(C 1-C 4烷基)（例如甲氧基），所述-O(C 1-C 4烷基)任選的被-O(C 1-C 4烷基)（例如甲氧基）取代； R 4為氫； R 3為氫、鹵素或C 1-C 6烷基，所述烷基任選被-NR kR l取代；所述R k和R l各自獨立的為氫或C 1-C 6烷基； A 2為芳基； Y為0、1、2或3； L'為鍵； R 7為C 1-C 6烷基； R 8為C 1-C 6烷基。
本發明某些實施方式中，所述S7中，R 2為氫、甲基、-OCH 3或 。
本發明某些實施方式中，所述S7中，R 2為-O(C 1-C 4烷基)，例如-OCH 3。
本發明某些實施方式中，所述S7中，R 3為氫、F、Cl、甲基或乙基，所述甲基和乙基被-NR kR l取代；所述R k為甲基或乙基，R l為氫、甲基或乙基。
本發明某些實施方式中，所述S7中，R 3為氫、Cl、-CH 2NHCH 3或-CH 2N(CH 3) 2。
本發明某些實施方式中，所述S7中，A 2為苯基。
本發明某些實施方式中，所述S7中，R 7為甲基。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S7中，R 8為甲基。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S為S7'： S7' 其中R 2、R 3、R 4、R 7、R 8、Y、A 2和L'如S7中所定義和描述。
本發明某些實施方式中，所述S7和S7'中， 片段為 。
本發明某些實施方式中，所述S為-O-S7'，其中S7'的結構和定義如上所述。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S為S7''： S7'' 其中R 2、R 3、R 4、R 7、Y、A 2和L'如S7中所定義和描述。
本發明某些實施方式中，所述S為-O-S7''，其中S7''的結構和定義如上所述。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S為S7a： S7a 其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 7、R 8和Y如S7中所定義和描述。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S為S7a'： S7a' 其中R 2、R 3、R 4、R 7、R 8和Y如S7中所定義和描述。
本發明某些實施方式中，所述S7a和S7a'中， 片段為 。
本發明某些實施方式中，所述S為-O-S7a'，其中S7a'的結構和定義如上所述。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S為S7a''： S7a'' 其中R 2、R 3、R 4、R 7和Y如S7中所定義和描述。
本發明某些實施方式中，所述S為-O-S7a''，其中S7a''的結構和定義如上所述。
本發明某些實施方式中，所述S7a、S7a'和S7a''中， 片段為 ，R 3a和R 3b的定義獨立地如R 3中所述。本發明某些實施方式中，R 3b為C 1-C 6烷基，所述烷基被-NR kR l取代；所述R k和R l各自獨立的為氫或C 1-C 6烷基。本發明某些實施方式中，R 3b為甲基或乙基，所述甲基和乙基被-NHR l或-NR kR l取代；所述R k和R l各自獨立的為甲基或乙基。本發明某些實施方式中，R 3b為-CH 2NHCH 3或-CH 2N(CH 3) 2。本發明某些實施方式中，R 3a為氫或鹵素，例如H或Cl。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S、S7、S7'、S7''、S7a、S7a'和S7a''為如下任一結構： 、 、 、 。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S、S7、S7'、S7''、S7a、S7a'和S7a''為
優選的，本發明某些實施方式中，所述S、S7、S7'、S7''、S7a、S7a'和S7a''為如下結構： 。
優選的，本發明某些實施方式中，所述S、S7、S7'、S7''、S7a、S7a'和S7a''為如下結構： 。
本發明某些實施方式中，所述S為 。
本發明某些實施方式中，L為鍵。
本發明某些實施方式中，L為-(CH 2) j-，所述-(CH 2) j-中的1個或多個亞甲基任選的被選自-NR 3’-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)NR 3’-、-NR 3’S(O)-、-S(O) 2-、-S(O) 2NR 3’-、-NR 3’S(O) 2-、-NR 4’S(O) 2NR 3’-、-CR 1’R 2’-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NR 3’C(O)O-、-OC(O)NR 3’-、-C(O)NR 3’-、-NR 3’C(O)-、-NR 4’C(O)NR 3’-、-P(O)-、-P(O)O-、-OP(O)-、-OP(O)O-、亞乙烯基、亞乙炔基、3-12元亞環烷基、含有1個或多個選自N、O或S雜原子的3-12元亞雜環烷基、6-10元亞芳基或5-10元亞雜芳基的基團替代，所述亞乙烯基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基、亞雜芳基各自獨立的任選的被1個或多個選自鹵素、-OR 3’、-NR 3’R 4’、氧代、硝基、氰基、C1-C6烷基、-S(C1-C6烷基)、C3-C10環烷基、C3-C10雜環烷基、6-10芳基、5-10元雜芳基、-C(O)R 1’、 -C(O)OR 3’、 -OC(O)R 1’、-C(O)NR 3’、 -NR 3’C(O)R 1’、-S(O)R 1’、 -S(O)NR 3’、-S(O) 2R 1’、-S(O) 2NR 3’、-NR 3’S(O) 2R 1’、-NR 4’S(O) 2NR 3’、 -OC(O)NR 3’、-NR 4’C(O)NR 3’的取代基取代，所述烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基各自獨立的任選的被1個或多個選自鹵素、-OH、-NR 3’R 4’、氧代、硝基、氰基、C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、C 3-C 10雜環烷基、6-10元芳基、5-10元雜芳基的取代基取代；R 1’、R 2’各自獨立為鹵素、-OH、-NR 3’R 4’、C 1-C 6烷基、氯代C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基、-O(C 1-C 6烷基)、-NH(C 1-C 6烷基)、-NH(C 1-C 6烷基)2、C 3-C 10環烷基、-O(C 3-C 10環烷基)、-NH(C 3-C 10環烷基)、C 3-C 10雜環烷基、-O(C 3-C 10雜環烷基)、-NH(C 3-C 10雜環烷基)、6-10元芳基、-O(6-10元芳基)、-NH(6-10元芳基)、5-10元雜芳基、-O(5-10元雜芳基)、-NH(5-10元雜芳基)，R 3’、R 4’各自獨立的為氫、氘、C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、C 3-C 10雜環烷基、6-10元芳基、5-10元雜芳基；j為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25。
優選的，本發明某些實施方式中，L為-(CH 2) j-，所述-(CH 2) j-中的1個或多個亞甲基任選的被選自-NR 3’-、-O-、-CR 1’R 2’-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR 3’-、-NR 3’C(O)-、-S(O) 2NR 3’-、-NR 3’S(O) 2-、亞乙烯基、亞乙炔基、苯基、8-10元雙環亞芳基、3-7元飽和或部分不飽和的亞環烷基、5-11元的飽和或部分不飽和的亞螺環烷基、5-11元的飽和或部分不飽和的亞稠環烷基、8-10 元雙環飽和或部分不飽和的亞環烷基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的4-7元飽和或部分不飽和的亞雜環烷基、具有1-2個獨立的選自氮、氧或硫雜原子的5-11元飽和或部分不飽和的亞螺雜環烷基、具有1-2個獨立的選自氮、氧或硫雜原子的5-11元飽和或部分不飽和的亞稠雜環烷基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的8-10元雙環飽和或部分不飽和的亞雜環烷基、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的5-6元亞雜芳基、或具有1-5個選自氮、氧或硫雜原子的8-10元雙環雜芳基的基團替代，所述亞乙烯基、亞乙炔基、亞環烷基、亞雜環烷基、苯基、亞螺雜環烷基、亞稠雜環烷基、亞螺環烷基、亞稠環烷基、亞雜芳基各自獨立的任選的被1個或多個選自鹵素、氧代、-NR 3’R 4’、-OR 3’、硝基、-CN、C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、C 3-C 10雜環烷基的取代基取代，所述烷基、環烷基、雜環烷基任選被1個或多個選自鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-C 4烷基、C 3-C 6環烷基的取代基取代，R 1’、R 2’各自獨立為鹵素、-OH、-NH 2、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氯代烷基、C 1-C 4羥基烷基、-O(C 1-C 4烷基)、-NH(C 1-C 4烷基)、-NH(C 1-C 4烷基)、C 3-C 6環烷基、-O(C 3-C 6環烷基)、-NH(C 3-C 6環烷基)、C 3-C 6雜環烷基、-O(C 3-C 6雜環烷基)、-NH(C 3-C 6環烷基)；R 3’、R 4’各自獨立的為氫、氘、C 1-C 4烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6雜環烷基，j為2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
優選的，本發明某些實施方式中，L為-(CH 2) j-，所述-(CH 2) j-中的1個或多個亞甲基任選的被選自-NR 3’-、-O-、-CR 1’R 2’-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR 3’-、-NR 3’C(O)-、-S(O) 2NR 3’-、-NR 3’S(O) 2-、亞乙烯基、亞乙炔基、苯基、8-10元雙環亞芳基、3-7元飽和或部分不飽和的單環亞環烷基、5-11元的飽和或部分不飽和的亞螺環烷基、5-11元的飽和或部分不飽和的亞稠環烷基、8-10 元雙環飽和或部分不飽和的亞環烷基、具有1-2個獨立地選自氮或氧雜原子的5-7元飽和或部分不飽和的亞雜環烷基、具有1-2個獨立的選自氮或氧雜原子的5-11元飽和或部分不飽和的亞螺雜環烷基、具有1-2個獨立的選自氮或氧雜原子的5-11元飽和或部分不飽和的亞稠雜環烷基、具有1-2個獨立地選自氮或氧雜原子的8-10元雙環飽和或部分不飽和的亞雜環烷基、具有1-4個獨立地選自氮或氧雜原子的5-6元亞雜芳基、或具有1-5個選自氮或氧雜原子的8-10元雙環雜芳基的基團替代，所述亞乙烯基、亞乙炔基、亞環烷基、亞雜環烷基、苯基、亞螺雜環烷基、亞稠雜環烷基、亞稠環烷基、亞螺環烷基、亞雜芳基各自獨立的任選的被1個或多個選自鹵素、氧代、-NR 3’R 4’、-OR 3’、硝基、-CN、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6雜環烷基的取代基取代，所述烷基、環烷基、雜環烷基任選被1個或多個選自鹵素、-OH、-NH2、-CN、C1-C4烷基、C3-C6環烷基的取代基取代，R 1’、R 2’各自獨立為鹵素、-OH、-NH 2、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氯代烷基、C 1-C 4羥基烷基、-O(C 1-C 4烷基)、-NH(C 1-C 4烷基)、-NH(C 1-C 4烷基)、C 3-C 6環烷基、-O(C 3-C 6環烷基)、-NH(C 3-C 6環烷基)、C 3-C 6雜環烷基、-O(C 3-C 6雜環烷基)、-NH(C 3-C 6環烷基)；R 3’、R 4’各自獨立的為氫、氘、C 1-C 4烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6雜環烷基，j為2、3、4、5、6、7、8、9或10。
優選的，本發明某些實施方式中，L為-(CH 2) j-，所述-(CH 2) j-中的1個、2個、3個、4個或者5個亞甲基任選的被選自-NH-、-NCH 3-、-O-、-C(CH 3) 2-、-CHF-、-CHCF 3-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH 3-、-NHC(O)-、-NCH 3C(O)-、亞乙烯基、亞乙炔基、亞環丙基、亞環丁基、亞環戊基、亞環己基、亞氧雜環丙基、亞氧雜環丁基、亞氧雜環戊基、亞氧雜環己基、亞氮雜環丙基、亞氮雜環丁基、亞氮雜環戊基、亞哌啶基、亞哌𠯤基、亞嗎福林基、亞高嗎福林基、亞苯基、亞吡咯基、亞噻吩基、亞呋喃基、亞咪唑基、亞吡唑基、亞三唑基、亞四唑基、亞㗁唑基、亞異㗁唑基、亞噻唑基、亞異噻唑基、亞吡啶基、亞嘧啶基、亞嗒𠯤基、亞吡𠯤基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 的基團替代，且所述替代基團任選的被1個或多個選自鹵素、氧代、-NR 3’R 4’、-OR 3’、C1-C4烷基的取代基取代，所述烷基任選被1個或多個選自鹵素、-OH、-NH 2的取代基取代， R 3’、R 4’各自獨立的為氫、氘、C1-C4烷基，j為2、3、4、5、6、7、 8、9或者10。
優選的，本發明某些實施方式中，L為-(CH 2) j-，所述-(CH 2) j-中的1個、2個、3個、4個或者5個亞甲基任選的被選自-NH-、-NCH 3-、-O-、-C(CH 3) 2-、-CHF-、-CHCF 3-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH 3-、-NHC(O)-、-NCH 3C(O)-、亞環丙基、亞環丁基、亞環戊基、亞環己基、亞氧雜環丙基、亞氧雜環丁基、亞氧雜環戊基、亞氧雜環己基、亞氮雜環丙基、亞氮雜環丁基、亞氮雜環戊基、亞哌啶基、亞哌𠯤基、亞嗎福林基、亞高嗎福林基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 的基團替代，且所述替代基團任選的被1個或多個選自F、Cl、氧代、-NR 3’R 4’、-OR 3’、C 1-C 4烷基的取代基取代，所述烷基任選被1個或多個選自鹵素、-OH、-NH 2的取代基取代， R 3’、R 4’各自獨立的為氫、氘、甲基、乙基、丙基，j為3、4、5、6、7、8、9或者10。
優選的，本發明某些實施方式中，L為-(CH 2) j-，所述-(CH 2) j-中的1個、2個、3個、4個或者５個亞甲基任選的被選自-O-、-NH-、-NCH 3-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NCH 3C(O)-、-C(O)NCH 3-、亞環己基、亞氮雜環丙基、亞氮雜環丁基、亞氮雜環戊基、亞哌啶基、亞哌𠯤基、 、 、 、 、 、 、 或 的基團替代，j為4、5、6、7、8、9或者10。
優選的，本發明某些實施方式中，L選自-(CH 2) j-1-C(O)-，所述-(CH 2) j-1-C(O)-中的亞甲基如上述L中所定義，任選被1個或多個基團所替代，所述j如上述L中所定義。
優選的，本發明某些實施方式中，L選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
本發明某些實施方式中，所述 L為如下任一結構： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
優選的，本發明某些實施方式中，所述 L為LA， LA 其中所述LA中： 環A為鍵、C 3-C 12亞環烷基（例如 、 、 ，其中a端與S連接，b端與X'''連接）或含有1-2個選自N、O或S雜原子的3-12元亞雜環烷基（例如 、 、 或 ，其中a端與S連接，b端與X'''連接），所述亞環烷基和亞雜環烷基任選被選自鹵素、氧代、氰基、胺基、羥基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6羥基烷基或-O-(C 1-C 6烷基)的取代基取代； 環B為鍵、C 3-C 12亞環烷基（例如， 、 ，其中c端與X'''連接，d端與L 3連接）或含有1-2個選自N、O或S雜原子的3-12元亞雜環烷基（例如 、 或 ，其中c端與X'''連接，d端與L 3連接），所述亞環烷基和亞雜環烷基任選被選自鹵素、氧代、氰基、胺基、羥基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6羥基烷基或-O-(C 1-C 6烷基)的取代基取代； 環C為C 3-C 12亞環烷基（例如 、 、 ，其中e端與L 3連接，f端與X''連接）或含有1-2個選自N、Ｏ或S雜原子的3-12元亞雜環烷基（例如 、 、 、 、 或 ，其中e端與L 3連接，f端與X''連接），所述亞環烷基和亞雜環烷基任選被選自鹵素、氧代、氰基、胺基、羥基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6羥基烷基或-O-(C 1-C 6烷基)的取代基取代； X''為鍵、-NH-、-NCH 3-、-O-、-C(CH 3) 2-、-S-、-C=C-、-C≡C-、-CHF-、-CHCF 3-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH 3-、-NHC(O)-、-NCH 3C(O)-或-C(O)CH 2O-； L 3為-(CH 2) k，所述L 3中的一個或兩個亞甲基任選的被選自-O-、-NH-、-C≡C-、-N(C 1-C 6烷基)-、-N(C 1-C 6鹵代烷基)-、-C(O)-、-N(C 1-C 6羥基烷基)-或-N(C 3-C 8環烷基)-替代，k為0、1、2、3、4、5、6或7； X'''為鍵、-NH-、-NCH 3-、-O-、-C(CH 3) 2-、-S-、-C=C-、-C≡C-、-CHF-、-CHCF 3-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH 3-、-CH 2NCH 3-、-NHC(O)-或-NCH 3C(O)-。
在一些實施方案中，所述LA中： 環A為C 3-C 12亞環烷基或含有1-2個選自N、O或S雜原子的3-12元亞雜環烷基，所述亞環烷基和亞雜環烷基任選被選自鹵素、氧代、氰基、胺基、羥基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6羥基烷基或-O-(C 1-C 6烷基)的取代基取代； 環B為C 3-C 12亞環烷基或含有1-2個選自N、O或S雜原子的3-12元亞雜環烷基，所述亞環烷基和亞雜環烷基任選被選自鹵素、氧代、氰基、胺基、羥基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6羥基烷基或-O-(C 1-C 6烷基)的取代基取代； 環C為C 3-C 12亞環烷基或含有1-2個選自N、Ｏ或S雜原子的3-12元亞雜環烷基，所述亞環烷基和亞雜環烷基任選被選自鹵素、氧代、氰基、胺基、羥基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6羥基烷基或-O-(C 1-C 6烷基)的取代基取代； X''為鍵、-NH-、-NCH 3-、-O-、-C(CH 3) 2-、-S-、-C=C-、-C≡C-、-CHF-、-CHCF 3-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH 3-、-NHC(O)-或-NCH 3C(O)-； L 3為-(CH 2) k，所述L 3中的一個或兩個亞甲基任選的被選自-O-、-NH-、-N(C 1-C 6烷基)-、-N(C 1-C 6鹵代烷基)-、-N(C 1-C 6羥基烷基)-或-N(C 3-C 8環烷基)-替代，k為0、1、2、3或4； X'''為鍵、-NH-、-NCH 3-、-O-、-C(CH 3) 2-、-S-、-C=C-、-C≡C-、-CHF-、-CHCF 3-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH 3-、-NHC(O)-或-NCH 3C(O)-。
本發明某些實施方式中，所述LA中，L 3為-(CH 2) k，所述L 3中的一個或兩個亞甲基任選的被選自-O-、-NH-、-C≡C-、-N(C 1-C 6烷基)-、-N(C 1-C 6鹵代烷基)-、-N(C 1-C 6羥基烷基)-或-N(C 3-C 8環烷基)-替代，k為0、1、2、3、4、5、6或7。
優選的，本發明某些實施方式中，所述LA中，環A為鍵。
優選的，本發明某些實施方式中，所述LA中，環A為3-7元飽和或部分不飽和的亞環烷基、4-11元的飽和或部分不飽和的亞螺環烷基、4-11元的飽和或部分不飽和的亞稠環烷基、8-10元雙環飽和或部分不飽和的亞環烷基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的4-7元飽和或部分不飽和的亞雜環烷基、具有1-2個獨立的選自氮、氧或硫雜原子的4-11元飽和或部分不飽和的亞螺雜環烷基、具有1-2個獨立的選自氮、氧或硫雜原子的4-11元飽和或部分不飽和的亞稠雜環烷基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的8-10元雙環飽和或部分不飽和的亞雜環烷基。
優選的，本發明某些實施方式中，所述LA中，環A為3-6元飽和的的亞環烷基或具有1個或2個獨立地選自氮雜原子的4-7元飽和的單環亞雜環烷基。
優選的，本發明某些實施方式中，所述LA中，環A為亞環己基（例如環己-1,4-二基，例如反式的環己-1,4-二基）、亞哌啶基（例如哌啶-1,4-二基）或亞哌𠯤基（例如哌𠯤-1,4-二基）。
本發明某些實施方式中，所述LA中，環A為 、 、 、 、 、 或 ，其中a端與S連接，b端與X'''連接。
本發明某些實施方式中，所述LA中，環A為 、 或 ，其中a端與S連接，b端與X'''連接。
本發明某些實施方式中，所述LA中，環A為 ，其中a端與S連接，b端與X'''連接。
優選的，本發明某些實施方式中，所述LA中，環B為鍵。
優選的，本發明某些實施方式中，所述LA中，環B為3-7元飽和或部分不飽和的亞環烷基、4-11元的飽和或部分不飽和的亞螺環烷基、4-11元的飽和或部分不飽和的亞稠環烷基、8-10 元雙環飽和或部分不飽和的亞環烷基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的4-7元飽和或部分不飽和的亞雜環烷基、具有1-2個獨立的選自氮、氧或硫雜原子的4-11元飽和或部分不飽和的亞螺雜環烷基、具有1-2個獨立的選自氮、氧或硫雜原子的4-11元飽和或部分不飽和的亞稠雜環烷基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的8-10元雙環飽和或部分不飽和的亞雜環烷基。
優選的，本發明某些實施方式中，所述LA中，環B為含有1個或者2個氮雜原子的的4－7元飽和的單環亞雜環烷基、含有1個或者2個氮雜原子的的7-11元的亞螺雜環烷基或者亞稠雜環烷基。
優選的，本發明某些實施方式中，所述LA中，環B為亞哌啶基（例如哌啶-1,4-二基）或亞哌𠯤基（例如哌𠯤-1,4-二基）。
本發明某些實施方式中，所述LA中，環B為 、 、 、 或 ，其中c端與X'''連接，d端與L 3連接。
優選的，本發明某些實施方式中，環B為 、 或 ，其中c端與X'''連接，d端與L 3連接。
優選的，本發明某些實施方式中，所述LA中，環C為3-7元飽和或部分不飽和的亞環烷基、4-11元的飽和或部分不飽和的亞螺環烷基、4-11元的飽和或部分不飽和的亞稠環烷基、8-10 元雙環飽和或部分不飽和的亞環烷基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的4-7元飽和或部分不飽和的亞雜環烷基、具有1-2個獨立的選自氮、氧或硫雜原子的4-11元飽和或部分不飽和的亞螺雜環烷基、具有1-2個獨立的選自氮、氧或硫雜原子的4-11元飽和或部分不飽和的亞稠雜環烷基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的8-10元雙環飽和或部分不飽和的亞雜環烷基。
優選的，本發明某些實施方式中，所述LA中，環C為含有1個或者2個氮雜原子的的4－7元飽和的單環亞雜環烷基、含有1個或者2個氮雜原子的的7-11元的亞螺雜環烷基或者亞稠雜環烷基。
優選的，本發明某些實施方式中，所述LA中，環C為亞哌啶基（例如哌啶-1,4-二基）、亞哌𠯤基（例如哌𠯤-1,4-二基）、 （例如 ）、 （例如 ）、 （例如 ）、 （例如 ）、 （例如 ）、 （例如 ）、 （例如 ）或 （例如 ）。
本發明某些實施方式中，所述LA中，環C為 、 、 、 、 、 、 、 或 ，其中e端與L 3連接，f端與X''連接。
本發明某些實施方式中，所述LA中，環C為 、 、 、 、 或 ，其中e端與L 3連接，f端與X''連接。
優選的，本發明某些實施方式中，所述LA中，X''為鍵或-C(O)-。
優選的，本發明某些實施方式中，所述LA中，X''為鍵。
優選的，本發明某些實施方式中，所述LA中，X''為-C(O)-。
優選的，本發明某些實施方式中，所述LA中，X'''為鍵或-C(O)-。
優選的，本發明某些實施方式中，所述LA中，X'''為鍵。
優選的，本發明某些實施方式中，所述LA中，X'''為-C(O)-。
優選的，本發明某些實施方式中，所述LA中，k為1、2、3、4或5。
優選的，本發明某些實施方式中，所述LA中，L 3為-(CH 2) k，ｋ為1、2、3、4或5。。
優選的，本發明某些實施方式中，所述LA中，L 3為-(CH 2) k，所述L 3中的一個或兩個亞甲基任選的被-O-、-NH-、-C≡C-或-N(C 1-C 6烷基)-（例如-N(CH 3)-）替代，k為1、2、3、4或5。。
優選的，本發明某些實施方式中，所述LA中，k為1、2、3或4。優選的，本發明某些實施方式中，所述LA中，L 3為-(CH 2) k-，其中所述L 3中包含的一個或兩個CH 2各自獨立地任選的被-O-、-NH-或-N(C 1-C 6烷基)-（例如-N(CH 3)-）替代，或者所述L 3中包含的一個-CH 2CH 2-任選的被-C≡C-替代；k為1、2、3或4。
優選的，本發明某些實施方式中，所述LA中，L 3為-(CH 2) k-，所述L 3中的一個亞甲基任選的被-O-、-NH-或-N(C 1-C 6烷基)-（例如-N(CH 3)-）的基團替代；k為1、2、3或4。
優選的，本發明某些實施方式中，所述LA中環A為3-6元飽和的的亞環烷基；環B含有1個或者2個氮雜原子的的4-7元飽和的單環亞雜環烷基；環C為含有1個或者2個氮雜原子的的4-7元飽和的單環亞雜環烷基、含有1個或者2個氮雜原子的的7-11元的亞螺雜環烷基或者亞稠雜環烷基；X’’為鍵或-C(O)-；L 3為-(CH 2) k，k為1、2、3、4或5。（例如，k為1、2、3或4）。
優選的，本發明某些實施方式中，所述LA為LA-1： LA-1 其中所述環A、環B、環C、L 3、X’’如LA中所定義和描述。
本發明某些實施方式中，所述LA為LA-2： LA-2 其中，環A為 、 、 或 ，其中a端與S連接，b端與X'''連接； X'''為-C(O)-； 環B為 、 、 或 ，其中c端與X'''連接，d端與L 3連接； L 3為-(CH 2) k-，其中所述L 3中包含的一個或兩個CH 2各自獨立地任選的被-O-、-NH-或-N(C 1-C 6烷基)-（例如-N(CH 3)-）替代；k為1、2、3或4； 環C為 、 、 或 ，其中e端與L 3連接，f端與X''連接； X''為鍵或者-C(O)-。
優選的，本發明某些實施方式中，所述LA、LA-1和LA-2中，環A為 ，其中a端與S連接，b端與X'''連接。
優選的，本發明某些實施方式中，所述LA、LA-1和LA-2中，環B為 或 ，其中c端與X'''連接，d端與L 3連接。
優選的，本發明某些實施方式中，所述LA、LA-1和LA-2中，k為2、3或4。
優選的，本發明某些實施方式中，所述LA、LA-1和LA-2中，L 3為-(CH 2) k-，其中所述L 3中包含的一個CH 2任選的被-O-替代；k為2、3或4。
本發明某些實施方式中，所述LA、LA-1和LA-2中，L 3可為-(CH 2) 2-、-(CH 2) 3-、-(CH 2) 4-、 、 或 ，其中k''端與環B連接，k'端與環C連接。
優選的，本發明某些實施方式中，所述LA、LA-1和LA-2中，環C為 或 ，其中e端與L 3連接，f端與X''連接。
本發明某些實施方式中，所述LA-2為如下任一結構： 、 、 、 、 。
本發明某些實施方式中，所述LA為LA-4： LA-4 其中，環A為 、 、 或 ，其中a端與S連接，b端與X'''連接； X'''為鍵； 環B為鍵； L 3為-(CH 2) k-，其中所述L 3中包含的一個或兩個CH 2各自獨立地任選的被-O-、-NH-或-N(C 1-C 6烷基)-（例如-N(CH 3)-）替代；k為1、2、3或4； 環C為 、 、 或 ，其中e端與L 3連接，f端與X''連接； X''為鍵。
本發明某些實施方式中，所述LA、LA-1和LA-2中，環A為 ，其中a端與S連接，b端與X'''連接。
本發明某些實施方式中，所述LA、LA-1和LA-2中，環B為 或 ，其中c端與X'''連接，d端與L 3連接。
本發明某些實施方式中，所述LA、LA-1和LA-2中，k為2、3或4。
本發明某些實施方式中，所述LA、LA-1和LA-2中，L 3為-(CH 2) k-，其中所述L 3中包含的一個CH 2任選的被-O-替代；k為2、3或4。
本發明某些實施方式中，所述LA、LA-1和LA-2中，L 3可為-(CH 2) 2-或-(CH 2) 3-。
本發明某些實施方式中，所述LA、LA-1和LA-2中，環C為 或 ，其中e端與L 3連接，f端與X''連接。
本發明某些實施方式中，所述LA-4為如下任一結構： 、 。
優選的，本發明某些實施方式中，所述LA為如下任一結構： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
優選的，本發明某些實施方式中，所述式Ⅰ化合物為如下任一化合物： 。
在某些實施方案中，所述氘代化物是化合物結構（例如L，例如LA、LA-1、LA-2、LA-4中的環A、環B、L 3、環C）中的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個H被氘替代形成的結構。在某些實施方案中，氘代的LA結構為 、 、 或 。
本發明提供了一種式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、代謝物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽的製備方法。
本發明提供了一種藥物組合物，包括治療有效量的式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、代謝物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明提供了一種降解SOS1蛋白的方法，包括使式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、代謝物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物與SOS1蛋白接觸。
本發明提供了一種所述式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、代謝物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物用作治療或預防SOS1介導的疾病或病症的藥物使用。
本發明提供了一種所述式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、代謝物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物用作治療或預防由SOS1與Ras（例如KRAS）或者SOS1與Rac（例如KRAS）相互作用所引起的疾病或病症（癌症）的藥物的應用。
本發明提供了一種式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、代謝物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物在製備治療或預防SOS1介導的疾病或病症的藥物（例如癌症）中的應用。
本發明提供了式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、代謝物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物在製備治療或預防由SOS1與Ras（例如KRAS）或者SOS1與Rac（例如KRAS）相互作用所引起的疾病或病症（例如癌症）的藥物的應用。
本發明提供了一種式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、代謝物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物在製備治療或預防癌症藥物中的應用。
本發明提供了一種式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、代謝物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物在製備治療或預防胰腺癌、肺癌、結腸直腸癌、膽管上皮癌、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、子宮癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、急性髓性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、子宮頸癌、頭頸部鱗狀細胞癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴細胞性白血病、肝細胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、成膠質細胞瘤、腎癌及肉瘤藥物的應用。
本發明提供了一種式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、代謝物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物在製備治療或預防1型神經纖維瘤病(NF1)、努南氏症候群(NS)、伴有多雀斑的努南氏症候群 (NSML)、毛細血管畸形-動靜脈畸形症候群 (CM-AVM)、先天性水痘症候群 (CS)、心-面-皮膚綜合症(CFC)、萊格斯症候群和遺傳性牙齦纖維瘤病藥物的應用。
本發明提供一種治療或預防由SOS1介導的疾病或病症的方法，包括向有需要的患者施用治療有效量的式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、代謝物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物。
本發明提供一種治療或預防由SOS1與Ras（例如KRAS）或者SOS1與Rac（例如KRAS）相互作用調控的疾病或病症（例如癌症）的方法，包括向有需要的患者施用治療有效量的式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、代謝物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物。
本發明某些實施方案中，所述的癌症可選自： 心臟: 肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤和畸胎瘤組； 肺: 支氣管癌(鱗狀細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌)、肺泡癌(細支氣管癌)、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤、錯構瘤、間皮瘤； 胃腸道食管(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(導管腺癌、胰島素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌腫瘤、血管活性腸肽瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌腫瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)； 泌尿生殖系統: 腎(腺癌、腎母細胞瘤、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎瘤、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)； 肝: 肝癌(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤； 膽道: 膽囊癌、壺腹癌、膽管癌； 骨: 骨肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、軟骨瘤(骨軟骨外生骨病)、良性軟骨瘤、成軟骨瘤、軟骨黏液纖維瘤、骨樣骨瘤和巨細胞瘤； 神經系統: 顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃色瘤、畸形骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、膠質瘤)、大腦(星形細胞瘤、髓母細胞瘤、膠質瘤、室管膜瘤、生髮細胞瘤(松果體瘤)、多形膠質母細胞瘤、少突膠質母細胞瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經纖維瘤、腦膜瘤、膠質瘤、肉瘤)； 婦科: 子宮(子宮內膜癌(漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌)、顆粒-鞘膜細胞瘤、支持間質細胞瘤、無生殖細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑素瘤)、陰道(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎型橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌)； 血液學: 血液(髓系白血病(急性和慢性)、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、骨髓增生性疾病、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常症候群)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(惡性淋巴瘤)； 皮膚: 惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西肉瘤、痣發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕疙瘩、銀屑病； 腎上腺: 成神經細胞瘤。
本發明某些實施方案中，所述的癌症可選自胰腺癌、肺癌、結腸直腸癌、膽管上皮癌、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、子宮癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、急性髓性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、子宮頸癌、頭頸部鱗狀細胞癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴細胞性白血病、肝細胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、成膠質細胞瘤、腎癌及肉瘤。
本發明還提供了一種前述的式Ⅰ化合物，和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽或前述的藥物組合物在製備用於治療和/或預防KRAS介導的疾病或病症的藥物中的應用。
本發明還提供了一種治療和/或預防KRAS介導的疾病或病症的方法，包括向有需要的患者施用治療有效量的式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、代謝物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物。
本發明某些實施方案中，所述的KRAS可為突變型KRAS。所述突變型KRAS優選為KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G13D和KRAS G12V中的一種或多種。
本發明提供了一種式Ⅰ化合物、或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、代謝物、前藥或其藥學上可接受的鹽的製備方法： 當S為S6c 、L為LA ，且環B含有NH基團時，製備方法為： INT-A與INT-B發生還原胺化反應得到目標化合物；其中所述還原胺化的還原試劑包括但不限於Pd/C、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼烷、三乙醯氧基硼氫化鈉。其中所述 指含有NH基團的環B；R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7如S6b中所定義和描述； 指含有醛基的L 3；、環A、環B、環C、X’’如LA中所定義；E如本發明中所定義和描述，優選E為E7、E7a、E7b、E7c、E7d、 E7e、E7a-1、E7a-2、E21、E21-1a、E21-1b、E21-1c、E21-1d、E21-1e、E21-1f、E21-1g、E21-1h、E21-1aa、E21-1bb、E21-1cc、E21-1dd、E21-1ee、E21-1ff、E21-1gg或E21-1hh。 當S為S6c 、L為LA ，且環C含有NH基團， X’’為C(O)時，製備方法為： INT-C與INT-D鹼性條件下發生取代反應得到目標化合物；其中所述鹼包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉。其中 指含有NH基團的環C；P 100為五氟苯基或者對硝基苯基；R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7如S6b中所定義和描述；環A、環B、環C、L 3如LA中所定義；E如本發明中所定義和描述，優選E為E7、E7a、E7b、E7c、E7d、 E7e、E7a-1、E7a-2、E21、E21-1a、E21-1b、E21-1c、E21-1d、E21-1e、E21-1f、E21-1g、E21-1h、E21-1aa、E21-1bb、E21-1cc、E21-1dd、E21-1ee、E21-1ff、E21-1gg或E21-1hh。 當S為S6d 、L為LA ，且環C含有NH基團， X’’為C(O)時，製備方法為： INT-E與INT-D鹼性條件下發生取代反應得到目標化合物；其中所述鹼包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉。其中 指含有NH基團的環C；P 100為五氟苯基或者對硝基苯基；R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7如S6d中所定義和描述；環A、環B、環C、L 3如LA中所定義；E如本發明中所定義和描述，優選E為E7、E7a、E7b、E7c、E7d、 E7e、E7a-1、E7a-2、E21、E21-1a、E21-1b、E21-1c、E21-1d、E21-1e、E21-1f、E21-1g、E21-1h、E21-1aa、E21-1bb、E21-1cc、E21-1dd、E21-1ee、E21-1ff、E21-1gg或E21-1hh、。
詳細說明：除非有相反陳述、下列用在說明書和請求項中的術語具有下述含義。
“烷基”是指飽和的脂肪族烴基團，包括直鏈或支鏈烷基；C 1-C 8烷基是指含有1-8個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 第三丁基、第二丁基、正戊基、1、1-二甲基丙基、1、2-二甲基丙基、2、2-二甲基丙基、1-乙基丙基、 2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1、1、2-三甲基丙基、1、1-二甲基丁 基、1、2-二甲基丁基、2、2-二甲基丁基、1、3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基 戊基、4-甲基戊基、2、3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2、3-二甲基戊基、2、4-二甲基戊基、2、2-二甲基戊基、3、3-二甲基戊基、2-乙基戊基、 3-乙基戊基、正辛基、2、3-二甲基己基、2、4-二甲基己基、2、5-二甲基己基、2、2-二甲基己 基、3、3-二甲基己基、4、4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙 基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各種支鏈異構體；優選C 1-C 6烷基；更優選C 1-C 4烷基。所述烷基可以是取代的或未取代的。在一些實施方案中，所述烷基為C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7或C 8烷基。
“環烷基”指飽和或部分不飽和的單環或多環環狀烴取代基；“C 3-C 11環烷基”指包括3至11個碳原子的環烷基；“C 3-C 8元環烷基”指包括3至8個碳原子的環烷基；“C 5-C 10元環烷基”指包括5至10個碳原子的環烷基； 單環環烷基的非限制性實施例包含環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等，優選環丙基、環丁基、環戊基、環己基；優選C 3-C 8元環烷基；更優選C 3-C 6元環烷基。
多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。“螺環烷基”指單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，他們可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基基或多螺環烷基，優選7-12元雙螺環烷基。螺環烷基的非限制性實施例包含： 。
“稠環烷基”指系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，優選雙環稠環烷基。稠環烷基的非限制性實施例包含： 。
“橋環烷基”指任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，他們可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基。橋環烷基的非限制性實施例包含：
所述環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實施例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。所述環烷基可以是任選取代的或未取代的。
在一些實施方案中，所述環烷基為C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10、C 11、C 12單環或多環（例如螺環、稠環或橋環）環烷基。
“雜環烷基”指飽和的或部分不飽和的單環或多環環狀烴取代基，其中一個或多個（例如2、3、4或5）環原子選自氮、氧或S(O) r(其中r是整數0、1或2)，但不包含-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。“3-11元雜環烷基”指包含3至11個環原子的環基， “5-10元雜環烷基”指包含5至10個環原子的環基，“3-8元雜環烷基”指包含3至8個環原子的環基，優選含有1-2個選自N、O或S雜原子的“3-11元雜環烷基”，更優選含有1個或2個N原子的3-11元雜環烷基。
單環雜環烷基優選為含有1-2個N雜原子的3-8元單環雜環烷基；單環雜環烷基的非限制性實施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌𠯤基、嗎福林基、硫代嗎福林基、高哌𠯤基等，優選哌啶基和哌𠯤基。
多環雜環烷基包括螺環、稠環和橋環的雜環烷基。“螺雜環烷基”指單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環烷基團，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O) r(其中r是整數0、 1、2)，其餘環原子為碳。他們可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺雜環烷基、雙螺雜環烷基或多螺雜環烷基，優選含有1-2個選自N、O或S雜原子的飽和的“3-11元雙螺雜環烷基”；更優選含有1個或2個N原子的飽和的“7-11元雙螺雜環烷基”。螺雜環烷基的非限制性實施例包含： 。
“稠雜環烷基”指系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環烷基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O) r(其中r是整數0、1、2)，其餘環原子為碳。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環烷基，優選含有1-3個選自N、O或S雜原子的 “3-11元雙環稠雜環烷基”；更優選含有1個或2個N原子的飽和的“3-11元雙環稠雜環烷基”。稠雜環烷基的非限制性實施例包含： 。
“橋雜環烷基”指任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環烷基團，他們可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O) r(其中r是整數0、1、2)，其餘環原子為碳。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，橋雜環烷基的非限制性實施例包含： 。
所述雜環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環烷基，非限制性實施例包含： ，所述雜環烷基可以是任選取代的或未取代的。
在一些實施方案中，所述雜環烷基為3、4、5、6、7、8、9、10、11、12元單環或多環（例如螺環、稠環或橋環）雜環烷基，其中雜原子的個數可以為1、2、3、4或5個，每個雜原子獨立地為氮、氧或S(O) r(其中r是整數0、1或2)。
“芳基”指全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)且具有共軛的π電子體系的多環基團， “6-10元芳基”指含有6-10個碳的全碳芳基，例如苯基和萘基；優選苯基。所述芳基環可以稠合於雜芳基、雜環烷基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，非限制性實施例包含： ，所述芳基可以是任選取代的或未取代的。在一些實施方案中，所述芳基為6-10元芳基。
“雜芳基”指包含1至4個雜原子的雜芳族體系，所述雜原子包括氮、氧或S(O) r(其 中r是整數0、1、2)，5-6元雜芳基指含有5-6個環原子的雜芳族體系，5-10元雜芳基指含有5-10個環原子的雜芳族體系，優選5-6元雜芳基；更優選含有1個或2個N原子的5-6元雜芳基；非限制實施例包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡𠯤基、吡唑、咪唑基、三唑基、四唑基等；優選吡啶基。所述雜芳基環可以稠合於芳基、雜環烷基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，非限制性實施例包含： ，所述雜芳基可以是任選取代的或未取代的。在一些實施方案中，所述雜芳基為5、6、7、8、9、10元雜芳基，其中雜原子的個數可以為1、2、3、4或5個，每個雜原子獨立地為氮、氧或S。
“烯基”指由至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上述所定義的烷基，“C 2- 8烯基”指含有2-8個碳的直鏈或支鏈烯基，包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3丁烯基等，優選“C 2- 6烯基”，更優選“C 2- 4烯基”。所述烯基可以是取代的或未取代的。在一些實施方案中，所述烯基為C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8烯基。
“炔基”指至少兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的如上所定義的烷基，“C 2- 8炔基”指含有2-8個碳的直鏈或支鏈炔基，包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基，優選“C 2- 6炔基”，更優選“C 2- 4炔基”。所述炔基可以是取代的或未取代的。在一些實施方案中，所述炔基為C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8炔基。
“亞基”指二價基團，如亞烷基指二價烷基，亞烯基指二價烯基，亞炔基指二價炔基，亞環烷基指二價環烷基，亞雜環烷基指二價雜環烷基，亞芳基指二價芳基，亞雜芳基指二價雜芳基，所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基如上所定義，所述亞基可以是任選取代的或未取代的。
“鹵代烷基”指任選的被一個或多個氟、氯、溴或碘原子取代的烷基，其中所述烷基如上所定義，非限制性實施例包括二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“羥基烷基”指任選被一個或多個-OH取代的烷基，其中所述烷基如上所定義，非限制性實施例包括羥甲基、羥乙基、羥基丙基、羥基異丙基。
“烷氧基”指-O-烷基，其中所述烷基如上所定義，非限制性實施例包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基、第三丁氧基等。
“環烷氧基”指-O-環烷基，其中所述環烷基如上所定義，非限制性實施例包括環丙烷氧基、環丁烷氧基、環戊烷氧基、環己烷氧基等。
“雜環烷氧基”指-O-雜環烷基，其中所述雜環烷基如上所定義，非限制性實施例包括氮雜環丁烷氧基、氮雜環戊烷氧基、哌啶基氧基、哌𠯤基氧基、氧雜環戊基氧基、氧雜環己基氧基等。
“-C(O)C 1-C 3烷基”指-C(O)-CH 3、-C(O)-CH 2CH 3等。
“氰基”指-CN。
“羥基”指-OH。
“磺醯基”指-S(O) 2-。
“羧基”或“羧酸”指-COOH。
“氧代”指=O基團。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“Pd(PPh 3) 2Cl 2”指 (二氯二(三苯基磷)合鈀)。
“TEA”指三乙胺。
“EA或EtOAc”指乙酸乙酯。
“THF”指四氫呋喃。
“NaBH 4”指硼氫化鈉。
“DCM”指二氯甲烷。
“Tf 2O”指三氟甲基磺酸酐。
“(Bpin) 2”指雙頻哪醇聯硼酸酯。
“Pd(dppf) 2Cl 2”指1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀。
“KOAc”指醋酸鉀。
“DMF”指N，N-二甲基甲醯胺。
“NBS”指N-溴代琥珀醯亞胺。
“EtOH”指乙醇。
“MeOH”指甲醇。
“Pd/C”指鈀/碳。
“Pd(OH) 2/C”指氫氧化鈀/碳。
“DMSO”指二甲基亞碸。
“HATU”指2-(7-氮雜苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。
“TFA”指三氟醋酸。
“NMP”指N-甲基吡咯烷酮。
“IBX”指 2-碘醯基苯甲酸。
“DIEA”指N,N-二異丙基乙胺。
“STAB”指三乙醯氧基硼氫化鈉。
“T 3P”指2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物。
“NaOH”指氫氧化鈉。
“DMAP”指4-二甲胺基吡啶。
“TPSCl”指2,4,6-三異丙基苯磺醯氯。
“DPBS”指杜氏磷酸緩衝液。
“Dess-Martin”指戴斯-馬丁試劑。
“PBS”指磷酸緩衝鹽溶液。
“SDS-PAGE”指十二烷基硫酸鈉-聚丙烯醯胺凝膠電泳。
“PVDF”指聚偏二氟乙烯。
“PE”指石油醚。
“NaHCO 3”指碳酸氫鈉。
“Na 2SO 4”指硫酸鈉。
“NH 4Cl”指氯化銨。
“AcOH”指醋酸。
“HCl”指鹽酸。
“DCC”指N,N'-二環己基碳二亞胺。
“ Ti(OEt) 4”指鈦酸四乙酯。
“L-Selectride”指三異丁基硼氫化鋰。
“BOP”指六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲胺基)磷。
“DBU”指1,8-二氮雜環[5,4,0]十一烯-7。
“LiOH.H 2O”指一水合氫氧化鋰。
“EDCI”指1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。
“NIS”N-碘代丁二醯亞胺。
“Ac 2O”指乙酸酐。
“HOAc”指乙酸。
“Hantzsch-ester” 指1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸二乙酯.
“DMA”指二甲基乙醯胺。
“NiBr 2(dtbpy)”指4,4-二-第三丁基聯吡啶二溴化鎳.
“K 2CO 3”指碳酸鉀。
“9-BBN”指9-硼雙環[3.3.1]壬烷。
“MTBE”指甲基第三丁基醚。
“LiOH”指氫氧化鋰。
“DCE”指二氯乙烷。
“NaBH 3CN”指氰基硼氫化鈉。
“CBr 4”指四溴化碳。
“PPh 3”指三苯基膦。
“ n-BuLi”指正丁基鋰。
“NaH”指鈉氫。
“ i-PrOH”指異丙醇。
“ACN”指乙腈。
“NH 4HCO 3”指碳酸氫銨。
“ m-CPBA”指間氯過氧苯甲酸。
“KI”指碘化鉀。
“IPA”指間苯二甲酸。
“N 2H 4-H 2O”指水合肼。
“NMI”指N-甲基咪唑。
“TCFH”指四甲基氯代脲六氟膦酸酯。
“Ruphos Pd G2”指氯 (2-二環己基膦基-2',6'-二-異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)。
“K 3PO 4”指磷酸鉀。
“(Boc) 2O”指二碳酸二第三丁酯。
“Prep-HPLC”指製備高效液相色譜。
“sat.”指飽和溶液。
“aq”指水溶液。
本文的化學結構中，作為連接鍵的“-”表示單鍵，“=”表示雙鍵（未限定構型的情況下，其可以為反式或順式）。
“任選”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“任選被烷基取代的雜環烷基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環烷基團被烷基取代的情形和雜環烷基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子、優選為最多5個、更優選為1～3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻、取代基僅處在它們的可能的化學位置、本發明所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下確定(透過實驗或理論)可能或不可能的取代。例如具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
除非另有說明，本文所用術語“任選取代的”可以是未取代的或者取代的；當被取代時，取代基可以是一個或多個（例如2、3、4、5或6個）獨立選自烷基、烯基、炔基、羥基、羥基烷基、鹵代烷基、烷氧基、胺基、胺基烷基、氰基、鹵素、氧代、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基，所述烷基、烯基、炔基、羥基、羥基烷基、鹵代烷基、烷氧基、胺基、胺基烷基任選被一個或多個（例如2、3、4、5或6個）環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基取代；所述環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基任選被一個或多個選自烷基、烯基、炔基、羥基、羥基烷基、鹵代烷基、烷氧基、胺基、胺基烷基、氰基、鹵素、氧代的基團取代。
“藥物組合物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或 前體藥物與其他化學組分的混合物、以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥、利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
本發明還提供式(I)化合物藥學上可接受的鹽。術語“藥學上可接受的鹽”是指相對無毒的本發明化合物的酸加成鹽或鹼加成鹽。所述酸加成鹽為本發明式(I)化合物與合適的無機酸或者有機酸形成的鹽，這些鹽可在化合物最後的分離和提純過程中製備，或者可用純化的式(I)化合物以其游離鹼形式與適宜的有機酸或無機酸進行反應來製備。代表性酸加成鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月矽酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、甲苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳糖酸鹽和月桂基磺酸鹽等。所述鹼加成鹽為式(I)化合物與合適的無機鹼或者有機鹼形成的鹽，包括例如與鹼金屬、鹼土金屬、季銨陽離子形成的鹽，例如鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、四甲基季銨鹽、四乙基季銨鹽等；胺鹽包括與氨(NH 3)、一級胺、第二胺或第三胺形成的鹽，如甲胺鹽、二甲胺鹽、三甲胺鹽、三乙胺鹽、乙胺鹽等。
本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽可給藥於哺乳動物包括人，可口服、直腸、腸胃外(靜脈內、肌肉內或皮下)、局部給藥(粉劑、軟膏劑或滴劑)、或瘤內給藥。
本發明化合物的給藥劑量可以大約為0.05-300mg/kg體重/天，優選10-300mg/kg體重/天，更優選10-200mg/kg體重/天。
本發明化合物或其藥學上可接受的鹽可以配製為用於口服給藥的固體劑型，包括但不限於膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑等。在這些固體劑型中，本發明式(I)化合物作為活性成分與至少一種常規惰性賦形劑(或載體)混合，例如與檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混合：(1)填料或增容劑，如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和矽酸等；(2) 黏合劑，如羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠等；(3)保濕劑，如甘油等；(4)崩解劑，如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、藻酸、某些複合矽酸鹽和碳酸鈉等；(5)緩溶劑，如石蠟等；(6)吸收加速劑，如季銨化合物等；(7)潤濕劑如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯等；(8)吸附劑，如高嶺土等；和(9)潤滑劑，如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉等，或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中也可包含緩衝劑。
所述固體劑型如片劑、糖丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可採用包衣和殼材料例如腸溶衣和其他本領域習知的材料進行包衣或微囊化。它們可包含不透明劑，並且這種組合物中活性成分的釋放可以延遲的方式在消化道內的某一部分中釋放。可採用的包埋組分的實例是聚合物質和蠟類物質。必要時、活性成分也可與上述賦形劑中的一種或多種形成微膠囊形式。
本發明化合物或其藥學上可接受的鹽可以配製為用於口服給藥的液體劑型，包括但不限於藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酊劑等。除了作為活性成分的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽外，液體劑型可包含本領域中常規採用的惰性稀釋劑如水和其他溶劑、增溶劑和乳化劑，如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1、3-丁二醇、二甲基甲醯胺以及油類，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油等或這些物質的混合物等。除了這些惰性稀釋劑外，本發明液體劑型也可包含常規助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料等。
所述懸浮劑包括如乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇脂、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂等或這些物質的混合物。
本發明化合物或其藥學上可接受的鹽可以配製為用於腸胃外注射的劑型包括但不限於生理上可接受的無菌含水或無水溶液、分散液、懸浮液或乳液，以及用於重新溶解成無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。適宜的載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。
本發明化合物或其藥學上可接受的鹽也可以配製為用於局部給藥的劑型包括如軟膏劑、散劑、栓劑、滴劑、噴射劑和吸入劑等。作為活性成分的本發明式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在無菌條件下和生理上可接受的載體及任選的防腐劑、緩衝劑，或必要時可能需要的推進劑一起混合。
本發明還提供藥物組合物，它含有本發明式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分，以及藥學上可接受載體、賦形劑或稀釋劑。在製備藥物組合物時，通常是將本發明式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受載體、賦形劑或稀釋劑混合。
可以按常規製備方法將所述本發明組合物配製為常規藥物製劑。例如片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、乳液劑、混浮劑、分散液、溶液劑、糖漿劑、酏劑、軟膏劑、滴劑、栓劑、吸入劑、噴射劑等。
本發明所述的化合物或其藥學上可接受的鹽可以單獨給藥，或者 (如果需要)與其他藥學上可接受的治療劑聯合給藥，如與其他抗腫瘤藥物。待組合的各成分可同時或順序的給予，以單一制劑形式或以不同製劑的形式給予。所述組合不僅可包括本發明化合物和一種其他活性劑的組合，也可包括本發明化合物和兩種或更多種其他活性劑的組合。
本發明中，可與SOS1降解劑式(I)化合物一起或組合使用的其他藥學上可接受的治療劑可為：EGFR和/或其突變體抑制劑、ErbB2(Her2) 和/或其突變體抑制劑、ALK和/或其突變體抑制劑、MEK和/或其突變體抑制劑、Kras和/或其突變體抑制劑、BCR-ABL和/或其突變體抑制劑、FGFR1/FGFR2/FGFR3和/或其突變體抑制劑、ROS1和/或其突變體抑制劑、c-MET和/或其突變體抑制劑、AXL和/或其突變體抑制劑、NTRK1和/或其突變體抑制劑、RET和/或其突變體抑制劑、紫杉烷、含鉑化合物、抗代謝物、有絲分裂激酶抑制劑、免疫治療劑、抗血管生成藥物、拓撲異構酶抑制劑、A-Raf/B-Raf/C-RAf和/或其突變體抑制劑、ERK和/或其突變體抑制劑、細胞凋亡抑制劑、mTOR抑制劑、外遺傳調控劑、IGF1/2和/或IGF1-R抑制劑、Ras GEF和/或其突變體抑制劑、PI3K和/或其突變體抑制劑。
本發明中，可與SOS1降解劑式(I)化合物一起或組合使用的其他藥學上可接受的治療劑可為：阿法替尼(afatinib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、西妥昔單抗、帕尼單抗、奧希替尼、奧莫替尼(olmutinib)、EGF-816、、曲妥珠單抗(trastuzumab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、唑替尼(crizotinib)、阿雷替尼(alectinib)、恩曲替尼(entrectinib)、布吉替尼(brigatinib)、曲美替尼(trametinib)、考比替尼(cobimetinib)、貝美替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、瑞法替尼(refametinib)、伊馬替尼(imatinib)、達沙替尼(dasatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、尼達尼布(nintedanib)、克唑替尼、勞拉替尼(lorlatinib)、色瑞替尼(ceritinib)、美樂替尼(merestinib)、紫杉醇(paclitaxel)、nab-紫杉醇、多西他賽(docetaxel)、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、5-氟尿嘧啶、卡培他濱(capecitabine)、氟尿苷、阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他濱(gemcitabine)、曲氟尿苷(trifluridine)及替比嘧啶(tipiracil)的組合(＝TAS102)、帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)、阿貝西尼(abemaciclib)、伊匹單抗(ipilimumab)、納武單抗(nivolumab)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)、阿替珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、匹利珠單抗(pidilizumab)、PDR-001(＝斯帕珠單抗(spartalizumab))、貝伐珠單抗(bevacizumab)、伊立替康(irinotecan)、脂質體伊立替康、托泊替康(topotecan)、烏利替尼(ulixertinib)、雷帕黴素、替西羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、利達莫司(ridaforolimus)、JQ-1、GSK 525762、OTX 015(＝MK8628)、CPI 0610、TEN-010(＝RO6870810)、珍妥珠單抗(xentuzumab)(WO 2010/066868中的抗體60833)或MEDI-573(＝杜昔妥單抗(dusigitumab))。
本發明透過SOS1激酶活性測試實驗證明本發明所述式Ⅰ化合物能夠有效的與SOS1靶蛋白結合或產生抑制效果，透過Western-Blot證明本發明所述式Ⅰ化合物能夠有效的特異性的降解NCI-H358細胞中SOS1蛋白。本發明所述式Ⅰ化合物，和/其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、代謝物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽可有效的降解SOS1蛋白，從而達到預防或治療與SOS1相關或與SOS1與Ras或者SOS1與Rac相互作用所引起的疾病或病症的效果。
下面將結合實施例對本發明做進一步詳細、完整地說明，但決非限制本發明，本發明也並非僅局限於實施例的內容。本發明實施例中的起始原料是已知的並且可以在市場上買到、或者可以採用或按照本領域已知的方法來合成。在無特殊說明的情況下，本發明實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。
Ⅰ 化合物製備實施例
中間體1： ( R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基-1-胺鹽酸鹽的製備 步驟1：1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基-1-酮的製備 氮氣保護下，1-溴-3-硝基-5-(三氟甲基)苯 (18 g，66.7 mmol)，三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷 (31 g，86.7 mmol)，Pd(PPh 3) 2Cl 2(4.7 g，6.67 mmol)和TEA (13.5g，133 mmol)在1,4-二㗁烷 (200 mL)溶液中的反應混合物於80 ℃下攪拌反應過夜。反應液用氟化鉀 (飽和水溶液，300 mL)淬滅，並用EA (200 mL×3)萃取。收集有機層並減壓濃縮。將濃縮物溶解在THF (180 mL)中，加入鹽酸 (100 mL，6 M)後，在室溫下攪拌3 h。然後將混合物用水 (300 mL)淬滅，並用EA (200 mL×3)萃取。收集有機層，並用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。粗產物經柱層析純化得到目標產物 1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基-1-酮。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.95 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.54 (d, J= 0.5 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H). 步驟2： ( R, E)-2-甲基- N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)亞乙基)丙基-2-亞磺醯胺的製備 1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基-1-酮 (10.6 g，45.5 mmol)，( R)-2-甲基丙基-2-亞磺醯胺 (8.3 g，68.2 mmol)和鈦酸四乙酯 (25.9 g，114 mmol)在THF (200 mL)溶液中的反應混合物於60 ℃下攪拌反應2 h。用水 (300 mL)淬滅反應混合物，並用EA (200 mL×3)萃取溶液。收集有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。濃縮物經柱層析純化得到目標產物 ( R, E)-2-甲基- N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)亞乙基)丙基-2-亞磺醯胺。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.87 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.37 (s, 9H). 步驟3： ( R)-2-甲基- N-(( R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)丙基-2-亞磺醯胺的製備 向 ( R, E)-2-甲基- N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)亞乙基)丙基-2-亞磺醯胺 (10 g, 30.7 mmol)在THF (100 mL)和水 (20 mL)溶液中的混合物中加入NaBH 4(1.28 g, 33.7 mmol)。反應混合物在-10 ℃下攪拌反應1分鐘後用水 (300 mL)淬滅反應混合物，並用EA (200 mL×3)萃取溶液。收集有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。濃縮物經柱柱層析純化得到目標產物 ( R)-2-甲基- N-(( R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)丙基-2-亞磺醯胺。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.45 – 8.42 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 4.76 – 4.68 (m, 1H), 3.56 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 1.62 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.26 (s, 9H). 步驟4： ( R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基-1-胺鹽酸鹽的製備 將 ( R)-2-甲基- N-(( R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)丙基-2-亞磺醯胺 (5.5 g，16.3 mmol)置於鹽酸 (80 mL, 4M)二㗁烷溶液中，並於25 ℃下攪拌反應2 h。過濾粗產物，並用石油醚 (100 mL)洗滌，得到目標產物 ( R)-1-(3-硝基-5- (三氟甲基)苯基)乙基-1-胺鹽酸鹽。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 235.2.
中間體2： 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二㗁硼戊環-2-基)環己-3-烯-1-羧酸乙酯 步驟1：4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環己-3-烯-1-羧酸乙酯的製備 在0 ℃下，向攪拌的4-氧代基環己烷-1-甲酸乙酯 (5 g，32.0 mmol)和2,6-二甲基吡啶 (4.6 g，42.9 mmol)在DCM (60 mL)中的混合物中滴加Tf 2O (9 g，32.0 mmol)。反應混合物在0 ℃下攪拌反應1 h。然後將反應混合物在25 ℃下攪拌反應15分鐘，並加入Tf 2O (7 g，25.6 mmol)。然後將反應混合物在25 ℃下攪拌過夜。 濃縮反應混合物，用水 (300 mL)淬滅反應，並用EA (200 mL×3)萃取。收集有機層，並用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。濃縮物經柱層析純化得到 4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環己-3-烯-1-羧酸乙酯。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 5.90 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 4.14 – 4.02 (m, 2H), 2.68 – 2.60 (m, 1H), 2.47 – 2.27 (m, 4H), 2.08 – 1.98 (m, 1H), 1.88 – 1.76 (m, 1H), 1.19 (t, J= 7.1 Hz, 3H). 步驟2： 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二㗁硼戊環-2-基)環己-3-烯-1-羧酸乙酯的製備 4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環己-3-烯-1-羧酸乙酯 (4.7 g, 16.8 mmol)，(Bpin) 2(6.4 g, 25.2 mmol)，Pd(dppf) 2Cl 2(1.2 g, 1.68mmol)和KOAc (4.9 g, 50.4 mmol)在1，4-二㗁烷 (80 mL)溶液中的混合物於90 ℃下攪拌反應過夜。用水 (300 mL)淬滅反應，並用EA (200 mL×3)萃取。收集有機層，並用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。濃縮物物經柱層析純化得到 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二㗁硼戊環-2-基)環己-3-烯-1-羧酸乙酯。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.42 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 2H), 2.33 - 1.95 (m, 4H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.53 - 1.38 (m, 1H), 1.21 - 1.14 (m, 16H).
中間體3： ((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己基) (哌𠯤-1-基)甲酮 步驟1： 2-胺基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸的製備 0 ℃下，向攪拌的 2-胺基-4-甲氧基苯甲酸 (30 g, 179 mmol)的DMF (600 mL)溶液中加入NBS (35 g, 197 mmol)，反應混合物在25 ℃下攪拌反應1 h。反應液用硫代硫酸鈉 (飽和水溶液，500 mL)淬滅，並用EA (500 mL×3)萃取。收集有機層，並用氯化鈉 (飽和水溶液，500 mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到 2-胺基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸粗產物，粗產物無需進一步純化即可直接用於下一步。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 246.0. 步驟2： 6-溴-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4(3 H)-酮的製備 向攪拌的2-胺基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸 (17.0 g, 69.1 mmol)的甲醇 (170 mL)溶液中加入乙酸銨 (53.2 g, 691 mmol)和原乙酸三甲酯 (83.0 g, 691 mmol)。所得反應混合物在密閉容器中於120 ℃下攪拌反應24 h。反應混合物倒入水 (1 L)中，並將固體產物過濾。用EA (1 L)洗滌粗產物，得到目標產物 6-溴-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4(3 H)-酮。粗產物無需純化即可直接用於下一步反應。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 268.9. 步驟3： 6-溴-4-氯-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉的製備 6-溴-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4 (3 H)-酮 (10 g, 37.2mmol)在三氯氧磷 (200 mL)溶液中的混合物在105 ℃下攪拌過夜。將反應混合物濃縮，用碳酸氫鈉 (飽和水溶液，500 mL)淬滅，並用EA (300 mL×3)萃取。收集有機層，並用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。濃縮物經矽膠柱層析純化，得到目標產物 6-溴-4-氯-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 287.0. 步驟4： ( R)-6-溴-7-甲氧基-2-甲基- N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)喹唑啉-4-胺的製備 向6-溴-4-氯-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉 (1.8 g, 6.27 mmol)在EtOH (12 mL)溶液中混合物中加入 ( R)-1- (3-硝基-5- (三氟甲基))苯基)乙基-1-胺鹽酸鹽 (1.7 g, 7.52 mmol)和DIEA (1.6 g, 12.5 mmol)。將反應混合物在微波中於100 ℃攪拌反應5 h。用水 (300 mL)淬滅反應，並用EA (300 mL×3)萃取。收集有機層，並用經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。濃縮物經柱層析純化得到黃色油狀 ( R)-6-溴-7-甲氧基-2-甲基- N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)喹唑啉-4-胺。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 484.9. 步驟5： 4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((( R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)喹唑啉-6-基)環己-3-烯-1-羧酸乙酯的製備 將 ( R)-6-溴-7-甲氧基-2-甲基- N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)喹唑啉-4-胺 (2 g, 4.12 mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)環己-3-烯-1-羧酸乙酯 (2.31 g, 8.24 mmol)，碳酸鈉 (873 mg, 8.24 mmol)和Pd(dppf) 2Cl 2(300 mg, 0.41 mmol)在DMF (24 mL)和水 (3 mL)中的反應混合物於110 °C攪拌反應過夜。用水 (300 mL)淬滅反應。EA (300 mL×3)萃取溶液，並用氯化鈉 (飽和的水溶液, 500 mL×3)洗滌，合併有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。濃縮物經柱層析純化得到 4-(7-甲氧基-2-甲基-4- ((( R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)喹唑啉-6-基)環己-3-烯-1-羧酸乙酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 559.7. 步驟6： ( R)-4-(4-((1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己-1-羧酸乙酯的製備 向 4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((( R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)喹唑啉-6-基)環己-3-烯-1-羧酸乙酯 (1.7 g, 3.04 mmol)在MeOH (60 mL)溶液中的混合物中加入Pd/C (1.02 g, 0.6 w/w)。反應混合物在氫氣氛圍下於50 ℃攪拌反應4天。將粗產物過濾，得到 ( R)-4-(4-((1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己-1-羧酸乙酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 531.2. 步驟7：(1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7)甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-甲酸的製備 向 ( R)-4-(4-((1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸乙酯 (1.5 g, 2.82 mmol)在甲醇 (8 mL)，THF (8 mL)和水 (16 mL)中的混合物中加入氫氧化鋰 (203 mg, 8.46 mmol)。將反應混合物於60 ℃攪拌反應過夜。粗產物透過製備型HPLC純化，得到 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7)甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-甲酸。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 503.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.13 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.56 (dd, J= 13.6, 5.8 Hz, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.92 (t, J= 11.7 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.24 (t, J= 11.8 Hz, 1H), 2.05 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 1.87 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 1.66 – 1.40 (m, 7H). 步驟8： 4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7)甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基 )環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯 向 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-甲酸(220 mg, 0.44 mmol)在EA (12 mL)溶液中的混合物中加入哌𠯤-1-甲酸第三丁基酯 (163 mg, 0.88 mmol)，DIEA (169 mg, 1.31 mmol)和T 3P (209 mg, 0.66 mmol)。將反應混合物於0 ℃下攪拌3 h。用水 (100 mL)淬滅反應，並用EA (100 mL×3)萃取，收集有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。濃縮物柱層析純化，得到 4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7)甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 671.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.19 – 8.07 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.86 (d, J= 10.5 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.56 (dd, J= 16.7, 9.3 Hz, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.47 (m, 4H), 3.32 (m, 4H), 2.95 (s, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.83 (d, J= 14.5 Hz, 4H), 1.59 (t, J= 22.3 Hz, 7H), 1.41 (s, 9H). 步驟9： ((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己基)(哌𠯤-1-基)甲酮的製備 將 4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7)甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯 (220 mg, 0.33 mmol)在乙酸乙酯鹽酸 (3M, 10 mL)溶液中的混合物於25 ℃下攪拌反應2 h。濃縮反應物，得到 ((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己基)(哌𠯤-1-基)甲酮，粗產物無需進一步純化即可用於下一步反應。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 571.2.
中間體4： 2-(1-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基異吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)乙醛 步驟1： 2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮 向 4-氟鄰苯二甲酸 (5.52 g, 0.03 mol)的乙酸 (50 mL)溶液中加入3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽 (5.0 g, 0.03 mol)和乙酸鉀 (8.8 g, 0.09 mol)，反應混合物於120 ℃攪拌反應過夜，將反應混合物減壓濃縮，濃縮物用水 (100 mL)稀釋，在室溫下攪拌30分鐘，過濾，固體用水 (50 mL×2)洗滌。減壓乾燥得到產物。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 277.1 步驟2： 2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-5-(4-(2-羥乙基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮的製備 2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮 (500 mg, 1.81 mmol)，2- (哌啶-4-基)乙基-1-醇 (280 mg, 2.17 mmol))和DIEA (701 mg, 5.43 mmol)在NMP (5 mL)中的混合物於140 °C的微波反應器中反應5小時。用水 (50 mL)稀釋反應混合物，並用乙酸乙酯 (50 mL×2)萃取。收集有機相並用水 (100 mL×2)和飽和食鹽水 (50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥後，過濾並濃縮。濃縮物經矽膠柱上純化，得到產物。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 386.1. 步驟3： 2-(1-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基異吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)乙醛的製備 2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-5-(4-(2-羥乙基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮 (300 mg, 0.78 mmol)和IBX (436 mg, 1.56 mmol)在乙腈 (6 mL)中的混合物於80 ℃下攪拌反應2 h。用水 (30 mL)稀釋反應混合物，並用乙酸乙酯 (30 mL×2)萃取。收集有機相並用水 (50 mL×2)和飽和食鹽水 (30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥後，過濾並濃縮。濃縮物經透過矽膠柱層析純化得到產物。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 384.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.07 (s, 1H), 9.69 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 8.6, 2.2 Hz, 1H), 5.06 (dd, J= 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.03 (dd, J= 10.3, 2.9 Hz, 2H), 3.04 – 2.82 (m, 3H), 2.65 – 2.52 (m, 2H), 2.41 (dd, J= 6.7, 1.6 Hz, 2H), 2.17 – 1.97 (m, 2H), 1.73 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 1.2-1.18 (m, 2H).
中間體5： 2-(3-(4-氯-3-(2,4-二氧代基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲醯基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)乙醛 步驟1： 4-氯-3-(2,4-二氧代基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸的製備 將 3-胺基-4-氯苯甲酸 (5.0 g, 2.93 mmol)懸浮於丙烯酸 (8.05 mL, 117 mmol)中，並在100 ℃下攪拌反應3 h，然後將反應液攪拌冷卻至室溫。加入乙酸 (33 ml)，將攪拌的懸浮液在100 ℃加熱10分鐘，加入尿素 (11.00 g, 183 mmol)，反應液在120 ℃攪拌反應過夜。將反應液加入到冰水和濃鹽酸 (37%)的混合液中，攪拌，將得到的懸浮液在5 ℃的冰箱中保存過夜，然後過濾，固體用水洗滌並乾燥，得到固體。將固體在鹽酸溶液 (0.05 M)中研磨，過濾，甲基第三丁基醚洗滌，40 ℃下減壓乾燥，得到目標產物。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=269.0 步驟2： 4-氯-3-(2,4-二氧代基四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲酸五氟苯酯的製備 4-氯-3-(2,4-二氧代基四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲酸 (2.0 g, 7.58 mmol)，2,3,4,5,6-五氟苯酚 (1.67 g, 9.09 mmol)和 N, N'-二環己基碳醯亞胺 (1.87 g, 9.09 mmol)在N,N-二甲基甲醯胺 (20 mL)溶液中的混合物在室溫下攪拌反應3 h。將反應液倒入水 (200 mL)中並攪拌0.5 h，溶液用乙酸乙酯 (200 mL×3)萃取。收集有機相，並用水 (500 mL×2)和飽和食鹽水 (300 mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。濃縮物經矽膠柱層析純化，得到目標產物。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=435.0 步驟3： 2-(3-氮雜[5.5]十一烷-9-基)乙-1-醇的製備 向 9-(2-羥乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸苄酯 (1.0 g, 3 mmol)在EA (10 mL)溶液中的混合物中加如Pd(OH) 2/C (200 mg)，反應混合物在氫氣氛圍下於室溫下攪拌反應16 h。過濾混合物，濃縮濾液，得到目標產物。 步驟4： 1-(2-氯-5-(9-(2-羥乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 向 2-(3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)乙-1-醇 (500 mg, 2.5 mmol)在DMSO (5 mL)溶液中的混合物中加入4-氯-3-(2,4-二氧代基四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲酸五氟苯基酯 (1.0 g, 2.5 mmol)和DIEA (0.5 mL)。 用水 (30 mL)淬滅反應，並用EA (10 mL×3)萃取。收集有機層並用水 (10 mL×2)和飽和食鹽水 (10 mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。濃縮物經柱層析純化，得到目標化合物。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+ H] += 448.1 步驟5： 2-(3-(4-氯-3-(2,4-二氧代基四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)乙醛的製備 向 1-(2-氯-5-(9-(2-羥乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 (700 mg, 1.56 mmol)在THF (12 mL)溶液中的混合物中加入IBX (873 mg, 3.1 mmol)。反應混合物於80 ℃攪拌反應2 h。用水 (30 mL)淬滅反應，並用EA (10 mL×3)萃取溶液。收集有機層並用水 (10 mL×2)和飽和食鹽鹽水 (10 mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。濃縮物經柱層析純化，得到目標化合物。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+ H] += 446.1
中間體6： 2-(4-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基異吲哚啉-5-基)哌𠯤-1-基)乙醛 步驟1： 4-(2,2-二甲氧基乙基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯的製備 向哌𠯤-1-羧酸第三丁酯 (2.0 g, 10.75 mmol)，碳酸鉀 (4.45 g, 32.26 mmol)和碘化鉀 (892 mg, 5.38 mmol)的丙酮 (20 mL)混合物中加入2-溴-1,1-二甲氧基乙烷 (3.63 g, 21.51 mmol)。並於80 ℃下攪拌反應過夜。反應液混合物減壓下濃縮。將濃縮物溶解在乙酸乙酯 (50 mL)中，並用水 (50 mL×2)和飽和食鹽水 (50 mL)洗滌。收集有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。濃縮物經矽膠柱層析純化，得到所需產物。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 275.0. 步驟2： 1-(2,2-二甲氧基乙基)哌𠯤的製備 4-(2,2-二甲氧基乙基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯 (2.2 g, 8.03 mmol)在鹽酸/二氧六烷 (4M, 10 mL)溶液中的混合物室溫下攪拌過夜。減壓濃縮得到目標產物 (1.5g, 粗品)。粗產物直接用於下一步。 步驟3： 5-(4-(2,2-二甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮的製備 2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮 (1.48 g, 5.36 mmol)，1-(2,2-二甲氧基乙基)哌𠯤 (1.4 g, 8.05 mmol)和DIEA (4.15 g, 36.16 mmol)的NMP (10 mL)溶液的混合物在微波反應器中140 °C反應5 h。用水 (50 mL)稀釋混合物，並用乙酸乙酯 (50 mL×2)萃取。收集有機相並用水 (100 mL×2)和飽和食鹽水 (50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。濃縮物經矽膠柱層析純化，得到目標產物。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 431.1. 步驟4： 2-(4-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基異吲哚啉-5-基)哌𠯤-1-基)乙醛的製備 5-(4-(2,2-二甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮 (1.8 g, 4.19 mmol)在三氟乙酸/二氯甲烷 (5 mL/5 mL)溶液中的混合物於室溫下攪拌反應60 h。減壓濃縮混合物，加入水，並用碳酸氫鈉 (水溶液)將pH調節至8。混合物用乙酸乙酯 (100 mL×2)萃取。收集有機相，並用水 (100 mL×2)和飽和食鹽水 (100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。濃縮物經矽膠柱上純化，得到目標產物。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=285.0.
中間體7： 2-(9-(4-氯-3-(2,4-二氧代基四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)乙醛 步驟1： 9-(4-氯-3-(2,4-二氧代基四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯的製備 在室溫，氮氣保護下，向 3-(2,4-二氧代基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-4-甲氧基苯甲酸 (1.0 g, 3.78 mmol)的 N, N-二甲基甲醯胺 (10 mL)溶液中加入HATU (1.66 g, 4.37 mmol)，3,9-二氮雜螺 [5.5]十一烷基-3-羧酸第三丁酯 (0.96 g, 3.78 mmol)和N-甲基嗎啡啉 (0.8 g, 7.92 mmol)。攪拌反應2 h後，將反應混合物用水 (50 mL)淬滅，並用乙酸乙酯 (50 mL×3)萃取。收集有機層，並用飽和食鹽水 (50 mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。濃縮物矽膠柱層析純化，得到目標產物。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 505.2 步驟2： 1-(2-氯-5-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基-3-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 9-(4-氯-3-(2,4-二氧代基四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯 (1.56 g, 3.1 mmol)在三氟乙酸/二氯甲烷 (2.5 mL/5 mL)溶液中的反應液於室溫攪拌反應4 h。將反應液減壓濃縮，得到目標化合物粗產物。粗產物直接用於下一步反應。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 405.1 步驟3： 1-(2-氯-5-(9-(2,2-二甲氧基乙基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 向 1-(2-氯-5-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基-3-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 (200 mg, 0.25 mmol)，碳酸鉀 (155 mg, 1.25 mmol)和碘化鉀 (19 mg, 0.11 mmol)在丙酮 (4 mL)溶液中的混合物中加入2-溴-1,1-二甲氧基乙烷 (46 mg, 0.3 mmol)。反應液在80 ℃下攪拌反應3 h，隨後減壓濃縮。濃縮物矽膠柱層析純化，得到目標化合物。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 493.3. 步驟4： 2-(9-(4-氯-3-(2,4-二氧代基四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)乙醛的製備 將 1-(2-氯-5-(9-(2,2-二甲氧基乙基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4 (1 H,3 H)-二酮 (121 mg, 0.246 mmol)在三氟乙酸/二氯甲烷 (1 mL/2 mL)溶液中的混合物於室溫攪拌反應4小時。減壓濃縮反應液。濃縮物矽膠柱層析純化，得到目標化合物。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=447.1.
中間體8： 3-(1-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基異吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)丙醛 步驟1： 2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-5-(4-(3-羥丙基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮的製備 2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮 (500 mg, 1.81 mmol)，3-(哌啶-4-基)丙基-1-醇 (310 mg, 2.17 mmol))和DIEA (701 mg, 5.43 mmol)在NMP (5 mL)中的混合物於140 °C的微波反應器中反應5小時。用水 (50 mL)稀釋反應混合物，並用乙酸乙酯 (50 mL×2)萃取。收集有機相並用水 (100 mL×2)和飽和食鹽水 (50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥後，過濾並濃縮。濃縮物經矽膠柱上純化，得到目標產物。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 400.2. 步驟2： 3-(1-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基異吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)丙醛的製備 2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-5-(4-(3-羥丙基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮的 (310 mg, 0.78 mmol)和IBX (436mg, 1.56mmol)在乙腈 (6 mL)中的混合物於80 ℃下攪拌反應2 h。用水 (30 mL)稀釋反應混合物，並用乙酸乙酯 (30 mL×2)萃取。收集有機相並用水 (50 mL×2)和飽和食鹽水 (30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥後，過濾並濃縮。濃縮物經矽膠柱層析純化得到產物。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 398.2.
中間體9： ( R)- N-(1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基-6-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-胺 步驟1： 2-胺基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸的製備 在0 ℃下，向攪拌的2-胺基-4-甲氧基苯甲酸 (16.7 g, 100.0 mmol)的DMF (300 mL)溶液中加入NBS (19.6 g, 110.0 mmol)。反應混合物於25 ℃下攪拌反應1 h，並用水 (300 mL)淬滅反應，用EA (300 mL×3)萃取，收集有機層，並用氯化鈉 (飽和的水溶液, 300 mL×3)洗滌，無水硫酸銨乾燥並濃縮，得到目標粗產物。粗產物無需純化直接用於下一步反應。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 247.4. 步驟2： 6-溴-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-醇的製備 向2-胺基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸 (19.5g, 79.3mmol)在MeOH (195 mL)溶液中的混合物中加入醋酸銨 (61.0 g, 793 mmol)和原乙酸三甲酯 (95.1g, 793 mmol)。反應混合物在密閉容器中於120 ℃攪拌反應24小時。將反應混合物倒入水 (500 mL)中，並將固體產物過濾。粗產物用EA洗滌得到目標粗產物，粗產物無需純化直接用於下一步反應。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=271.0. 步驟3： 4-(4-羥基-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-羧酸第三丁酯的製備 向 6-溴-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-醇 (1.5 g, 3.09 mmol)在DMF (30 mL)和水 (4 mL)混合溶液中的混合物中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-羧酸第三丁基 (1.73 g, 6.18 mmol)，碳酸鈉 (982 mg, 9.27 mmol)和Pd (dppf) 2Cl 2(226 mg, 0.319 mmol)。反應混合物在110 ℃下攪拌反應過夜。用水 (300 mL)淬滅反應混合物，並用EA (200 mL×3)萃取，收集有機層，有機層經無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。濃縮物經柱層析純化，得到目標產物。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 372.2. 步驟4： 4-(4-羥基-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯的製備 向4-(4-羥基-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-羧酸第三丁酯 (500 mg, 0.894 mmol)的MeOH (20 mL)溶液中加入Pd/C (300 mg)。反應混合物在50 ℃下H 2氛圍下攪拌反應2天。反應液經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得到目標產物4-(4-羥基-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。粗品直接用於下一步反應。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 374.2. 步驟5： 4-(7-甲氧基-2-甲基-4-(((2,4,6-三異丙基苯基)磺醯基)氧基)喹唑啉-6-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯的製備 向 4-(4-羥基-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (250.0 mg, 0.76 mmol)，TPSCl (295.0 mg, 1.0 mmol), DMAP(13.0 mg, 0.1 mmol)的DCM (5.0 mL)溶液中加入TEA (0.3 mL,2.4 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌反應12 h。反應液用DCM稀釋，飽和NaHCO 3溶液洗。有機相用Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮。所得粗品經柱層析 (洗脫劑體系為EA/PE)純化得到產物 4-(7-甲氧基-2-甲基-4-(((2,4,6-三異丙基苯基)磺醯基)氧基)喹唑啉-6-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 640.0. 步驟6： ( R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基) 喹唑啉-6-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯的製備 向 4-(7-甲氧基-2-甲基-4-(((2,4,6-三異丙基苯基)磺醯基)氧基)喹唑啉-6-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (400 mg, 0.03 mmol) 的DMSO (8 mL) 溶液中加入( R)-1-(3-硝基-5- (三氟甲基)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽 (203 mg, 0.75 mmol) 和TEA (0.8 mL)。反應混合物在90 ℃下攪拌反應過夜。反應用水淬滅，EA萃取。有機相用Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮。所得粗品經正向柱純化得到目標產物 ( R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基) 喹唑啉-6-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 590.3. 步驟7： ( R)-7-甲氧基-2-甲基- N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-胺的製備 向 ( R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)喹唑啉-6-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (220 mg, 0.328 mmol)的DCM溶液中加入TFA。反應混合物在25 ℃下攪拌反應2 h。濃縮得到目標產物 ( R)-7-甲氧基-2-甲基- N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-胺。所得粗品直接用於下一步反應。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 490.2 步驟8： ( R)- N-(1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基-6-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-胺的製備 向 ( R)-7-甲氧基-2-甲基- N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-胺 (124 mg, 0.25 mmol)的EtOH/H 2O (3 mL/1 ml)溶液中加入NH 4Cl (135.6mg, 2.5 mmol) 和Fe粉 (141.5mg,2.5mmol)。反應混合物在70 ℃下N 2氛圍下攪拌反應2 h。反應液過濾，濃縮得到粗品。粗品經製備HPLC純化得到目標產物 ( R)- N-(1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基-6-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-胺。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 460.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.32 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.88 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.57 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.39 – 3.25 (m, 2H), 3.22 – 3.13 (m, 1H), 3.07 – 2.95 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.03 – 1.85 (m, 4H), 1.56 (d, J= 7.0 Hz, 3H).
中間體10： ( R)- N-(1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基-6-(哌啶-4-氧基)喹唑啉-4-胺 步驟1： 4-((甲磺醯基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 在0 ℃下，往 4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯 (10.0 g, 49.7 mmol)和TEA (15.0 g, 149.1 mmol)在DCM (100mL)溶液中的混合物中滴加溶於DCM (20.0 mL)溶液中的甲磺醯氯 (7.4 g, 64.9 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌反應過夜，然後加入水 (200 mL)，用DCM (200 mL×2)萃取，收集有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，濃縮物經柱層析純化得目標產物。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 280.1. 步驟2： 6,7-二甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-醇的製備 向 2-胺基-4,5-二甲氧基苯甲酸 (20.0 g, 0.1 mol)在2-甲氧基乙醇 (120.0mL)溶液中的混合物中加入鹽酸乙脒 (19.0 g, 0.2 mol)和醋酸鈉 (16.4 g, 0.2 mol)。反應混合物於140 ℃攪拌反應過夜。將反應混合物倒入水 (250 mL)中，並在室溫下攪拌10 min。然後將混合物過濾，濾餅用水洗滌，並將固體真空乾燥，得到目標產物。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 221.2. 步驟3： 7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4,6-二醇的製備 將 6,7-二甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-醇 (9.1 g, 41.4 mmol)和DL-蛋胺酸 (10.5 g, 70.4 mmol)在甲磺酸 (50 mL)中的反應混合物在80 ℃下攪拌反應過夜。用冰水淬滅反應，並用氫氧化鈉 (2 N)溶液鹼化。濾出沉澱物，得到目標粗產物。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 207.2. 步驟4： 4-((4-羥基-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯的製備 將 7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4,6-二醇 (1.4 g, 6.8 mmol)，4-((甲磺醯基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (2.2 g, 8.2 mmol)和碳酸鉀 (1.8 g, 13.6 mmol)在NMP (10.0 mL)溶液中的反應混合物於100 ℃下攪拌反應過夜。然後加入水 (50.0 mL)，並用EA (50 mL×3)萃取，收集有機層，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，濃縮物經反相柱層析純化 (乙腈:水= 0-100％)得到目標產物。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 390.2. 步驟5： 4-((7-甲氧基-2-甲基-4-(((2,4,6-三異丙基苯基)磺醯基)氧基)喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯的製備 將 4-((4-羥基-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (800.0 mg, 2.0 mmol)，2,4,6-三異丙基苯磺醯氯 (748.0 mg, 2.4 mmol)，DMAP (125.0 mg, 0.4 mmol)和TEA (623.0 mg, 6.0 mmol)在DCM (10.0 mL)溶液中的反應混合物於室溫下攪拌反應過夜。濃縮反應混合物，濃縮物經柱層析純化，得到目標產物。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+Na] += 678.1. 步驟6： ( R)-4-((7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯的製備 將 4-((7-甲氧基-2-甲基-4-(((2,4,6-三異丙基苯基)磺醯基)氧基)喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (0.8 g, 1.2 mmol)， ( R)-1-(3-硝基-5- (三氟甲基)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽 (0.43 g, 1.8 mmol)和TEA (1.1 g, 10.8 mmol)在DMSO (15.0 mL)溶液中反應混合物於90 ℃下攪拌反應過夜。然後加入水 (50.0 mL)，並用EA (50 mL×3)萃取，收集有機層，並用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥並濃縮，濃縮物經反相柱層析純化 (乙腈-水= 0-100％)得到目標產物。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 606.0. 步驟7： ( R)-7-甲氧基-2-甲基- N-(1-(3-硝基-5- (三氟甲基)苯基)乙基)-6- (哌啶-4-氧基)喹唑啉-4-胺的製備 將 ( R)-4-((7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (140 mg, 0.23 mmol)在DCM (5.0 mL)和TFA (1.0 mL)溶液的混合物於室溫下攪拌反應2.0 h。減壓濃縮反應物，得到 ( R)-7-甲氧基-2-甲基- N-(1-(3-硝基-5- (三氟甲基)苯基)乙基)-6- (哌啶-4-氧基)喹唑啉-4-胺。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 506.1. 步驟8： ( R)- N-(1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基-6-(哌啶-4-氧基)喹唑啉-4-胺的製備 將 ( R)-7-甲氧基-2-甲基- N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(哌啶-4-氧基)喹唑啉-4-胺 (100.0 mg, 0.19 mmol)和Pd/C (20.0 mg)在甲醇 (5.0 mL)溶液中的反應混合物於室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應過夜。將反應液過濾，濃縮濾液，濃縮物經製備型HPLC純化，得到目標產物。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=476.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.91 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.66 - 5.46 (m, 3H), 4.54 - 5.48 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.01 - 2.93 (m, 2H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.93 - 1.89 (m, 2H), 1.58 - 1.44 (m, 5H).
中間體11： 4-(2,4-二氧代基四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲酸五氟苯酯 步驟1： 4-((2-羧基乙基)胺基)苯甲酸的製備 將丙烯酸 (23.62 g, 328.1 mmol)加入4-胺基苯甲酸 (15.0 g, 109.4 mmol)的AcOH/H 2O (40 ml/200 mL)溶液中，110 ℃攪拌12小時，反應液冷卻，過濾，得到目標產物 4-((2-羧乙基)胺基)苯甲酸。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 210.0. 步驟2： 4-(2,4-二氧代基四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲酸的製備 將尿素 (114.83 g , 1913.8mmol)加入到4-((2-羧乙基)胺基)苯甲酸 (20.0 g , 95.69 mmol)的AcOH (240 mL)溶液中，110 ℃攪拌24 h，反應液冷卻後，加入HCl溶液，調節pH值至1-2，析出固體，過濾，得到目標產物 4-(2,4-二氧代基四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲酸。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 233.1. 步驟3： 4-(2,4-二氧代基四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲酸五氟苯酯的製備 五氟苯酚 (12.97 g, 70.51 mmol)和 DCC (14.52 g, 70.51 mmol)加入到 4-(2,4-二氧代基四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲酸 (15.0 g, 64.1mmol)的DMF (200 mL)溶液中，室溫攪拌過夜，用乙酸乙酯 (100 mL×3)萃取，飽和食鹽水 (300 mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (EA:PE=3:7)純化得到目標產物 4-(2,4-二氧代基四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲酸五氟苯酯。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.59 (s, 1H), 8.20 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 3.94 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.76 (t, J= 6.6 Hz, 2H).
中間體12: ( R)-(3-(1-胺基乙基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯 步驟1： 1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-酮的製備 將 1-溴-3-硝基-5-(三氟甲基)苯 (50.0 g, 185.1 mmol)，Pd(PPh 3) 2Cl 2(12.9 g, 18.5 mmol)，TEA (37.4 g, 370.2 mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷 (86.6 g, 240.6 mmol)在二㗁烷 (300 mL)中的反應液在80 ℃攪拌16 h。反應液中加入水 (900 mL)淬滅反應，用EA (500 mL×3)，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，減壓濃縮。殘餘物在6N HCl (200 mL)和THF (200 mL)的混合溶液中攪拌30 min，然後加入水(500 mL)，EA (500 mL×2)，合併有機相，飽和食鹽水洗滌經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗品使用柱層析（EA:PE=0~1:9）純化得到 1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-酮。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.95 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 2.75 (s, 3H). 步驟2： 1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-酮的製備 將 1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-酮 (1.5 g, 6.4 mmol)和Pd/C (400 mg)在THF (30 mL)中的混合物在60 ℃攪拌16 h。反應液過濾，濾液減壓濃縮得到 1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-酮。所得產物直接用於下一步反應。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 203.0. 步驟3： (3-乙醯基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯的製備 將 1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-酮 (1.1 g, 5.4 mmol)和(Boc) 2O (5.9 g, 27.0 mmol)在二㗁烷 (20 mL)中的混合物在80 ℃攪拌16 h。反應液直接減壓濃縮，所得粗產物經層析柱 (EA:PE=0~3:17)純化得到 (3-乙醯基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 303.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.26 (s, 1H), 8.18 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 2.67 (d, J = 11.4 Hz, 3H), 1.41 (d, J = 11.7 Hz, 9H). 步驟4： ( S, E)-(3-(1-((第三丁基亞硫醯基)亞胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯的製備 將 (3-乙醯基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯 (1.0 g, 3.3 mmol)，Ti(OEt) 4(1.8 g, 6.6 mmol)，二乙烯二醇二甲基醚 (2.3 g, 17.5 mmol)和 ( S)-丙烷-2-亞磺醯胺 (1.2 g, 9.9 mmol)在THF (10 mL)中的混合物在70 ℃攪拌12 h。反應液中加水 (50 mL)，用EA (30 mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗品使用柱層析（EA:PE=0~1:4）純化得到 ( S, E)-(3-(1-((第三丁基亞硫醯基)亞胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯. LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 407.0. 步驟5： (3-(( R)-1-((( S)- 第三丁基亞硫醯基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯的製備 -78 ℃時，向 ( S, E)-(3-(1-((第三丁基亞硫醯基＜亞磺醯＞)亞胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯 (1.0 g, 2.4 mmol)的THF (20 mL)溶液中加入L-Selectride (1.0 mol/L /THF, 3.6 mL)，反應液在-78 ℃攪拌50 min。反應液中加入水 (50 mL)淬滅反應，然後用EA (50 mL×2)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗品使用柱層析（EA:PE=0~1:1）純化得到 (3-(( R)-1-((( S)- 第三丁基亞硫醯基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 409.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.71 (s, 1H), 7.74 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 4.15 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 1.48 (s, 15H), 1.31 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.11 (d, J= 2.1 Hz, 3H). 步驟6： ( R)-(3-(1-胺基乙基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯的製備 0 ℃下將 (3-(( R)-1-((( S)- 第三丁基亞硫醯基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯 (1.0 g, 2.4 mmol)在1N HCl/EtOAc (20 mL)中攪拌3 h。反應液經層析柱快速過濾，先用EtOAc沖洗，再用DCM/MeOH(5/1)混合溶劑沖洗，濾液用7N NH 3/MeOH鹼化，有機相水洗，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮得到 ( R)-(3-(1-胺基乙基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 305.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.63 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.02 – 3.99 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.23 (d, J= 6.6 Hz, 3H).
中間體13： (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸甲酯 邊攪拌邊向 (1 R,4 R)-4-(4-羥基-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸甲酯 (330 mg, 1.0 mmol)的DMF (5 mL)溶液中加入BOP (574 mg, 1.3 mmol)和DBU (380 mg, 2.5 mmol)，攪拌15 min後，再加入 ( R)-(3-(1-胺基乙基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯鹽酸鹽 (396 mg, 1.3 mmol)，反應液在70 ℃繼續攪拌12 h。反應液中加水 (10 mL)淬滅反應，然後用EA (30 mL×3)萃取。有機相用無水Na 2SO 4乾燥，然後減壓濃縮。所得粗品經層析柱 (EA:PE=0~1)純化得到 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸甲酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 617.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.69 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.77 (d, J= 25.2 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.71 – 5.55 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.96 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 2.39 (d, J= 10.4 Hz, 4H), 2.06 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 1.89 (d, J= 14.0 Hz, 2H), 1.64 – 1.50 (m, 7H), 1.46 (s, 9H).
中間體14： (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸 向 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸甲酯 (250 mg, 0.4 mmol)的THF/H 2O (10 mL/5 mL)溶液中加入LiOH.H 2O (48 mg, 1.2 mmol)，反應液在40 ℃攪拌過夜。反應液用10%檸檬酸調節至pH為，然後用EtOAc (30 mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮得到 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 603.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.67 (s, 1H), 8.20 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.77 (d, J= 24.0 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.68 – 5.52 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.95 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 2.40 – 2.23 (m, 4H), 2.06 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 1.88 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 1.67 – 1.41 (m, 16H).
中間體15： (1 R,4 R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((( R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸 步驟1： (1 R,4 R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((( R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸甲酯的製備 邊攪拌邊向 (1 R,4 R)-4-(4-羥基-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸甲酯 (500 mg, 1.52 mmol)的DMF (10 mL)溶液中加入BOP (871 mg, 1.97 mmol)和DBU (577 mg, 3.80 mmol)，繼續攪拌15 min後，再加入 ( R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺 (461 mg, 1.97 mmol)。然後反應液再70 ℃攪拌過夜。反應液中加水(50 mL)，用EA (50 mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水 (100 mL)洗滌，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，減壓濃縮。所得粗品經flash柱 (EA:PE=0~1)純化得到 (1 R,4 R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((( R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸甲酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=547.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.62 (s, 1H), 8.34 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 8.04 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.68 (p, J= 6.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.94 (t, J= 11.4 Hz, 1H), 2.48 – 2.37 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.08 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 1.97 – 1.86 (m, 2H), 1.69 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.65 – 1.47 (m, 4H). 步驟2： (1 R,4 R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((( R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸的製備 向 (1 R,4 R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((( R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸甲酯 (300 mg, 0.55 mmol)的THF/H 2O (15 mL, 1:2)溶液中加入LiOH.H 2O (240 mg, 8.0 mmol)。然後反應液再50 ℃攪拌過夜。反應液中加入水 (50 mL)淬滅反應，用EA (50 mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水 (100 mL)洗滌，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，減壓濃縮得到 (1 R,4 R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((( R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=533.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.09 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.36 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.89 – 5.64 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.95 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.37 – 2.26 (m, 1H), 2.08 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 1.96 – 1.85 (m, 2H), 1.72 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.68 – 1.44 (m, 4H).
中間體16： (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸 步驟1： 1-(1,3-二羰基異二氫吲哚-2-基) 4-甲基 (1 R,4 R)-環己烷-1,4-二羧酸酯的製備 向 (1 R,4 R)-4-(甲氧羰基)環己烷-1-羧酸 (20 g, 107.4 mmol)和2-羥基異二氫吲哚-1,3-二酮 (20 g, 107.4 mmol) 的DCM (300 mL)溶液中加入EDCI (34.7 g, 118.2 mmol)和DMAP (1.3 g, 10.7 mmol)。然後反應液在室溫攪拌 2 h。反應液中加入食鹽水和DCM。分離有機層，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾，減壓濃縮。粗品經層析柱 (DCM)純化得到 1-(1,3-二羰基異二氫吲哚-2-基) 4-甲基 (1 R,4 R)-環己烷-1,4-二羧酸酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+Na] +=354.1. 步驟2： 2-胺基-5-碘-4-甲氧基苯甲腈的製備 向 2-胺基-4-甲氧基苯甲腈 (86.3 g, 582 mmol)的DMF (1000 mL)溶液中加入NIS (133 g, 613 mmol)。然後反應液在室溫攪拌2 h。反應液中加入食鹽水和DCM。分離有機層，經無水Na 2SO 4乾燥過濾，減壓濃縮得到 2-胺基-5-碘-4-甲氧基苯甲腈。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+Na] += 296.9. 步驟3： N-(2-氰基-4-碘-5-甲氧苯基)乙醯胺的製備 向 2-胺基-5-碘-4-甲氧基苯甲腈 (160 g, 580 mmol)的HOAc (1600 mL)溶液中加入Ac 2O (71.3 g, 700 mmol)。然後反應液在室溫攪拌過夜。反應液過濾然後濃縮得到 N-(2-氰基-4-碘-5-甲氧苯基)乙醯胺。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 317.0. 步驟4： (1 R,4 R)-4-(4-乙醯胺基-5-氰基-2-甲氧苯基)環己烷-1-羧酸甲酯的製備 向 N-(2-氰基-4-碘-5-甲氧苯基)乙醯胺 (15.0 g, 47.45 mmol)，1-(1,3-二羰基異二氫吲哚-2-基) 4-甲基 (1 R,4 R)-環己烷-1,4-二羧酸酯 (31.40 g, 94.90 mmol) 和Hantzsch-ester (24.00 g, 94.90 mmol)的DMA (237 mL, 0.2 M)溶液中加NiBr 2(dtbpy) (2.31 g, 4.75 mmol)。反應液用N 2吹5分鐘並兩個Kessil PR160-purple LED lamps (30 W High Luminous DEX 2100 LED, λmax = 390 nm)照射16 h。反應溫度控制在30-40 ℃。反應結束後，反應液倒入水 (1 L)中，然後用EtOAc (150 mLx3)萃取。合併有機相並用飽和食鹽水 (400 mLx3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，減壓濃縮。所得粗品經層析柱 (MeOH:DCM=1:99)純化。收集含有產物的洗脫液濃縮值80 mL，過濾，濾液濃縮得到順反比列為1:1的混合物，濾餅為順反比列為15:1的混合物。將順反比列為15:1的混合物溶解在DMA (85 mL)中，然後加入0.5M K 2CO 3水溶液 (200 mL)，所得混合物室溫攪拌2小時，過濾得到順反比列為20:1的混合物，將此混合物用乙腈 (180 mL)進行重結晶得到目標產物 (順反比例為97:2) LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 331.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.04 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.35-2.26 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.11-2.08 (m, 2H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.63-1.56 (m, 2H), 1.39-1.33 (m, 2H). 步驟5： (1 R,4 R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-羰基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸甲酯的製備 將 (1 R,4 R)-4-(4-乙醯胺基-5-氰基-2-甲氧苯基)環己烷-1-羧酸甲酯 (3 g, 9.08 mmol)加到 i-PrOH (80 mL)中，,然後室溫下通HCl氣體1 h。將反應液過濾，乾燥得到 (1 R,4 R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-羰基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸甲酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 331.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.87 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.47-2.39 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.59-1.42 (m, 4H). 步驟6： ( R, Z)- N-(1-(4-溴噻吩-2-基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備 將 1-(4-溴噻吩-2-基)乙烷-1-酮 (10.0 g, 48.80 mmol)，( R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺 (8.90 g, 73.20 mmol)和Ti(OEt) 4(27.8 g, 122.00 mmol)在THF (70 mL)中的反應液在80 ℃攪拌3 h。反應液中加水 (200 mL)淬滅，然後用EA (100 mLx3)萃取。合併有機相，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，減壓濃縮。所得粗品經層析柱 (DCM:MeOH=100:1)純化得到 ( R, Z)- N-(1-(4-溴噻吩-2-基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.96 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.19 (s, 9H). 步驟7： ( R)- N-(( R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備 向 ( R, Z)- N-(1-(4-溴噻吩-2-基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺 (7.0 g, 22.7 mmol)的THF (10 mL)溶液中加9-BBN/THF (0.5 M, 200 mL)。反應液在25 ℃攪拌0.5 h。反應液中加MeOH (10 mL)淬滅反應，然後加入水 (100 mL)，再用EA (100 mLx3)萃取。合併有機相用無水Na 2SO 4乾燥，過濾，減壓濃縮。所得粗品經層析柱 (DCM:MeOH=100:1)純化得到 ( R)- N-(( R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.54 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.93 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.64-4.58 (m, 1H), 1.48 (d, J= 6.8 Hz, 3H),1.12 (s, 9H). 步驟8： ( R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙烷-1-胺鹽酸鹽的製備 向 ( R)- N-(( R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺 (6.0 g, 19.34 mmol)的1,4-二㗁烷 (60 mL)溶液中加HCl (12 M, 454 mmol)。然後反應液在25 ℃攪拌2 h。反應液直接濃縮。所得粗品在MTBE (100 mL)溶液中攪拌，過濾，乾燥得到 ( R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙烷-1-胺鹽酸鹽。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.62 (s, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.71-4.67 (m, 1H), 1.57 (d, J= 6.8 Hz, 3H). 步驟9： (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸甲酯的製備 室溫時向 (1 R,4 R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-羰基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸甲酯 (3.00 g, 9.07 mmol)和BOP (5.21 g, 11.79 mmol)的DMF (35 mL)溶液中加DBU (3.45 g, 22.67 mmol)，攪拌15分鐘後，滴加 ( R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙烷-1-胺鹽酸鹽 (2.86 g, 11.79 mmol)的DMF (35 mL)溶液，然後反應液先在室溫攪拌20分鐘，再升溫至70 ℃攪拌8小時。反應液經反相柱純化得到 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸甲酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 518.0, 520.0. 步驟10： (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸的製備 向 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸甲酯 (2.00 g, 3.86 mmol)的THF/H 2O (20.0 mL/20.0 mL)溶液中加LiOH (0.81 g, 19.30 mmol)。反應液在25 ℃攪拌16 h。 反應液用2N HCl 溶液酸化，有沉澱生成。過濾，濾餅真空乾燥得到 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 504.0, 506.0.
中間體17：4-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)苯甲酸五氟苯酯 步驟1： 4-(4-氰基-1-甲氧基-1-氧丁烷-2-基)苯甲酸甲酯的製備 將苄基三甲基氫氧化銨 (6.03 g, 36.057 mmol)和丙烯腈 (5.727 g, 79.32 mmol)加入 4-(2-甲氧基-2-氧乙烷)苯甲酸甲酯 (15.0 g, 72.12 mmol)的甲苯溶液 (200 mL)中，30 ℃攪拌16 h，用乙酸乙酯(100 mL×5)提取，飽和食鹽水 (500 mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (EA:PE=3:7)純化得到目標產物 4-(4-氰基-1-甲氧基-1-氧丁烷-2-基)苯甲酸甲酯。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.95 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.90-3.80 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 2.48-2.38 (m, 2H), 2.36-2.26 (m, 1H), 2.10-1.96 (m, 1H). 步驟2： 4-(2,6-二氧哌啶-3-基)苯甲酸的製備 將 4-(4-氰基-1-甲氧基-1-氧丁烷-2-基)苯甲酸甲酯 (8.5 g, 32.56 mmol)溶解在乙酸 (30 mL)中，加入硫酸 (15 mL)，110 ℃攪拌12 h，用二氯甲烷/甲醇 (10/1, 150 ml×3)提取，飽和食鹽水 (500 mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (MeOH:DCM=1:10)純化得到 4-(2,6-二氧哌啶-3-基)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.89 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 7.91 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 4.02-3.92 (m, 1H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.56-2.45 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H). 步驟3： 4-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)苯甲酸五氟苯酯的製備 將 4-(2,6-二氧哌啶-3-基)苯甲酸 (1.3 g, 5.579 mmol)用DMF (100 mL)溶解，加入五氟苯酚 (1.129 g, 6.14 mmol)和 DCC (1.265 g，6.14 mmol)，室溫攪拌過夜，用乙酸乙酯 (100 mL×3)提取，飽和食鹽水 (150 mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (EA:PE=3:7)純化得到 4-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)苯甲酸五氟苯酯。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.95 (s, 1H), 8.17 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 4.14-4.08 (m, 1H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.66-2.55 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H).
中間體18： 3-(2,4-二氧代基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-4-甲氧基苯甲酸五氟苯酯 步驟1： 3-(2,4-二氧代基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-4-甲氧基苯甲酸的製備 將3-胺基-4-甲氧基苯甲酸 (5.0 g, 2.93 mmol)懸浮於丙烯酸 (8.05 mL, 117 mmol)中，並在100 ℃下攪拌反應3 h，然後將反應液攪拌冷卻至室溫。加入乙酸 (33 ml)，將攪拌的懸浮液在100 ℃加熱10分鐘，加入尿素 (11.00 g, 183 mmol），反應液在120 ℃攪拌過夜。將反應液加入到冰水和濃鹽酸 (37%)的混合液中，攪拌，將得到的懸浮液在5 ℃的冰箱中保存過夜，然後過濾，固體用水洗滌並乾燥，得到固體。將固體在鹽酸溶液 (0.05 M)中研磨，過濾，甲基第三丁基醚洗滌，40 ℃下減壓乾燥，得到目標產物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.70 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 7.92 (dd, J= 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 3H), 3.60 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 2H). 步驟2： 3-(2,4-二氧代基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-4-甲氧基苯甲酸五氟苯酯的製備 3-(2,4-二氧代基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-4-甲氧基苯甲酸 (2.0 g, 7.58 mmol），2,3,4,5,6-五氟苯酚 (1.67 g, 9.09 mmol）和 N, N'-二環己基碳醯亞胺 (1.87 g, 9.09 mmol）在 N, N-二甲基甲醯胺 (20 mL)溶液中的混合物在室溫下攪拌反應3 h。將反應液倒入水 (200 mL)中並攪拌0.5 h，溶液用乙酸乙酯 (200 mL×3）萃取。收集有機相，並用水 (500 mL×2)和飽和食鹽水 (300 mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。濃縮物經柱層析純化，得到目標產物 3-(2,4-二氧代基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-4-甲氧基苯甲酸五氟苯酯。 LC-MS: (ESI, m/z):[M+H] +=431.1.
中間體19： 3-(2,4-二氧代基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-4-氟苯甲酸五氟苯酯 參照中間體18的方法製備。 LC-MS: (ESI, m/z):[M+H] +=419.0.
中間體20： 3-(2,4-二氧代基四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲酸五氟苯酯 參照中間體18的方法製備。 LC-MS: (ESI, m/z):[M+H] +=401.0.
中間體21： (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-((二甲胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸甲酯 步驟1： (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-甲醯基苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸甲酯的製備 向 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸甲酯 (250 mg, 0.48 mmol) 的1,4-二㗁烷/ H 2O (1.5 mL/0.5 mL) 溶液中加 K 3PO 4(255 mg, 1.2 mmol), (PPh 3) 2PdCl 2(34 mg, 0.048 mmol) 和 (2-甲醯基苯基)硼酸 (87 mg, 0.58 mmol)。 反應液在100 ℃攪拌過夜。反應液濃縮，然後經層析柱 (PE/EA= 2/1 to 1/2) 純化得到 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-甲醯基苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸甲酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=544.1. 步驟2： (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-((二甲胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸甲酯的製備 向  (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-甲醯基苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸甲酯 (200 mg, 0.36 mmol)和二甲基胺鹽酸 (60 mg, 0.74 mmol) 混合物中加MeOH (3 mL)，DCE (3 mL)和AcOH (5滴)。上述溶液在室溫攪拌1 h後，加入NaBH 3CN (46 mg, 0.74 mmol) 然後反應液在室溫繼續攪拌3 h。反應液中加入DCM 和水，分離有機相，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，減壓濃縮。所得粗品經Prep-HPLC純化得到 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-((二甲胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸甲酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=573.3 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.44-7.34 (m, 3H), 7.33-7.28 (m, 4H), 7.12 (s, 1H), 6.11-6.02 (m, 1H), 5.69-5.60 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.44-2.33 (m, 1H), 2.24-2.18 (m, 6H), 2.16-2.07 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.82-1.79 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.67-1.60 (m, 4H).
中間體22： 4-(3-溴丙-1-炔-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 步驟1： 4-(2,2-二溴乙烯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯的製備 0 ℃時攪拌下，向CBr 4(14.0 g, 42.24 mmol)的DCM (200 mL)溶液中加入PPh 3(22.13 g, 84.48 mmol)，並在0 ℃時繼續攪拌30 min，然後加入4-醛基哌啶-1-羧酸第三丁酯 (6.0 g, 28.16 mmol)，反應液在室溫攪拌過夜。反應液用EA (200 mL) 稀釋，然後過濾。濾液減壓濃縮。所得粗品經flash柱 (EA:PE=0~3:7)得到 4-(2,2-二溴乙烯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M-tBu] +=313.9. 步驟2： 4-(3-羥基丙-1-炔-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯的製備 -78 ℃下，向 4-(2,2-二溴乙烯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (4.0 g, 10.86 mmol)的THF (60 mL)溶液中加入 n-BuLi (13.6 mL, 1.6 M/正己烷)。混合液在-78 °C攪拌1 h後，加入多聚甲醛 (977 mg, 32.60 mmol)。反應液在室溫攪拌過夜。反應液中加入NH 4Cl (100 mL)淬滅反應，並用EA (100 mL×3)萃取，合併有機相並用飽和食鹽水 (300 mL)洗滌，無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。所得粗品經flash柱 (EA:PE=0~4:1)純化得到 4-(3-羥基丙-1-炔-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M-Boc] +=140.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 5.04 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 4.04 (dd, J= 5.8, 2.0 Hz, 2H), 3.65 – 3.55 (m, 2H), 3.04 (t, J= 10.1 Hz, 2H), 2.60 (ddd, J= 8.8, 7.0, 3.5 Hz, 1H), 1.77 – 1.64 (m, 2H), 1.43 – 1.31 (m, 11H). 步驟3： 4-(3-溴丙-1-炔-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯的製備 0 ℃時，邊攪拌邊向 4-(3-羥基丙-1-炔-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (700 mg, 2.92 mmol)和PPh 3(1.94 g, 5.83 mmol)的DCM (10 mL)溶液中加入CBr 4(1.94 g, 5.83 mmol)。反應液在室溫攪拌過夜。反應液中加入EA (10 mL)稀釋，然後過濾。濾液減壓濃縮。所得粗品經flash柱 (EA:PE=0~3:7)純化得到 4-(3-溴丙-1-炔-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M-tBu] +=246.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 4.24 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 3.64 – 3.54 (m, 2H), 3.13 – 3.00 (m, 2H), 2.75 – 2.65 (m, 1H), 1.78 – 1.68 (m, 2H), 1.44 – 1.33 (m, 11H).
中間體23： 4-(2-(哌啶-4-基甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 步驟1： 4-(2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯的製備 0 ℃時，向 4-(2-羥基乙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (1.0 g, 4.36 mmol)的THF (20 mL)溶液中加入NaH (60%, 1.2 g, 30.58 mmol)，並在0 ℃攪拌20分鐘，升至室溫後，加入4-(溴甲基)吡啶溴化氫 (1.3 g, 5.13 mmol)，然後反應混合物於室溫下攪拌反應過夜。反應液中加入水 (30 mL)，EA (30 mL×3)萃取，合併有機相並用食鹽水洗 (30 mL)，Na 2SO 4乾燥，減壓濃縮。濃縮物經flash柱純化 (EA:PE=0~4:1)得到目標產物 4-(2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 321.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.57 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 7.24 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.09 (d, J= 15.9 Hz, 2H), 3.55 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.70 (t, J= 12.2 Hz, 2H), 1.66 (d, J= 13.9 Hz, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (m, 1H), 1.13 (d, J= 8.4 Hz, 2H). 步驟2： 4-(2-(哌啶-4-基甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯的製備 將 4-(2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (1.9 g, 5.9 mmol)和Pd/C (570 mg)在i-PrOH/H 2O (30 mL/35 mL)中的混合液在75 ℃下攪拌過夜。反應液經矽藻土過濾，濾液濃縮得到目標產物 4-(2-(哌啶-4-基甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。所得產物無需純化，直接用於下一步反應。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 327.2.
中間體24： 2-(1-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基異吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)乙醛 步驟1： 2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-4-(4-(2-羥基乙基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮的製備 向 2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-4-氟異吲哚啉-1,3-二酮 (1.0 g, 3.6 mmol)的DMF (10 mL) 溶液中加2-(哌啶-4-基)乙烷-1-醇 (467 mg, 3.6 mmol)和DIEA (1.4 g, 10.8 mmol)。反應液在100 ℃ 攪拌過夜。反應液中加水 (100 mL)淬滅反應。然後用EA (20 mL×3)萃取。合併有機相用飽和食鹽水 (60 mL)洗滌，無水 Na 2SO 4乾燥，過濾，減壓濃縮。 所得粗品經flash柱 (EA:PE=0~1:1)純化得到 2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-4-(4-(2-羥基乙基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=386.1. 步驟2： 2-(1-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基異吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)乙醛的製備 邊攪拌邊向 2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-4-(4-(2-羥基乙基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮 (1.1 g, 3.0 mmol) 的ACN (20 mL)溶液中加IBX (1.7 g, 6.0mmol)。反應液在80 ℃攪拌2 h。反應液過濾，濾液濃縮。所得粗品經flash柱 (EA:PE=0~1:1)純化得到 2-(1-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基異吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)乙醛。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=384.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.08 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 7.77 – 7.58 (m, 1H), 7.34 (dd, J= 7.7, 4.9 Hz, 2H), 5.09 (dd, J= 12.9, 5.4 Hz, 1H), 3.68 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 2.97-2.82 (m, 3H), 2.64 – 2.53 (m, 2H), 2.45 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.13 – 1.99 (m, 3H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 2H).
中間體25： 3-(1-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基異吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)丙醛 步驟1： 3-(哌啶-4-基)丙烷-1-醇的製備 向 4-(3-羥基丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (930.0 mg, 3,8 mmol)的DCM (8.00 mL)中加TFA (4.0 mL)。反應液室溫攪拌過夜。反應液直接濃縮得到 3-(哌啶-4-基)丙烷-1-醇。所得粗品直接用於下一步反應。 LC-MS: (ESI, m/z):  [M+H] +=144.2. 步驟2：2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-4-(4-(3-羥基丙基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮的製備 邊攪拌邊向 3-(哌啶-4-基)丙烷-1-醇 (730 mg, TFA salt, 3.8 mmol)的DMF (10 mL)溶液中加2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-4-氟異吲哚啉-1,3-二酮 (1.0 g, 3.8 mmol) 和DIEA (1.5 g, 11.4 mmol)。反應液在100 ℃攪拌過夜。反應液中加水 (100 mL)淬滅反應。然後用EA (20 mL×3)萃取。有機相用飽和食鹽水 (60 mL)洗滌，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮。所得粗品經flash柱 (EA:PE=0~1:1)純化得到 2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-4-(4-(3-羥基丙基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z):  [M+H] +=400.0. 步驟3： 3-(1-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基異吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)丙醛的製備 邊攪拌邊向2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-4-(4-(3-羥基丙基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮 (700 mg, 1.7 mmol) 的ACN (20 mL)溶液中加IBX (982 mg, 3.5 mmol)。反應液在80 ℃攪拌2 h。反應液過濾，濾液濃縮。 所得粗品經flash柱 (EA:PE=0~1:1)純化得到 3-(1-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基異吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)丙醛。 LC-MS: (ESI, m/z):  [M+H] +=398.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.08 (s, 1H), 9.71 (t, J= 1.4 Hz, 1H), 7.74 – 7.60 (m, 1H), 7.33 (dd, J= 7.7, 3.4 Hz, 2H), 5.09 (dd, J= 12.9, 5.4 Hz, 1H), 3.69 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 2.93-2.79 (m, 3H), 2.64 – 2.46 (m, 4H), 2.07 – 2.00 (m, 1H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.54 (dd, J = 14.0, 7.1 Hz, 2H), 1.40-1.27 (m, 3H)
中間體26： 9-(哌𠯤-1-基甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸苄酯 步驟1： 9-((4-(((9 H-芴-9-基)甲氧基)羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯的製備 將 9-醛基-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯 (1.0 g, 3.56 mmol)和 (9 H-芴-9-基)甲基哌𠯤-1-羧酸酯(1.35 g, 3.91 mmol)溶於THF (20 mL)中，加入STAB (2.26 g, 10.68 mmol)，室溫攪拌過夜，加水 (100 mL)，用乙酸乙酯 (100 mLx3)提取，飽和食鹽水 (150 mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (EA/PE=3:2)純化得到 9-((4-(((9 H-芴-9-基)甲氧基)羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=574.2. 步驟2： (9 H-芴-9-基)甲基 4-((3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌𠯤-1-羧酸酯的製備 將 9-((4-(((9 H-芴-9-基)甲氧基)羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯 (1.1 g, 1.92 mmol)溶解在DCM (10 mL)中，加入TFA (2 mL)，室溫攪拌1 h，減壓濃縮，得到 (9 H-芴-9-基)甲基 4-((3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌𠯤-1-羧酸酯，直接用於下一步。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=474.1. 步驟3： 9-((4-(((9 H-芴-9-基)甲氧基)羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸苄酯的製備 將 (9 H-芴-9-基)甲基 4-((3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌𠯤-1-羧酸酯 (1.1 g, 2.33 mmol)溶於ACN (20 mL)中，加入NaHCO 3飽和溶液 (20 mL)，攪拌下加入CbzCl (0.60 g, 3.50 mmol)，室溫下反應過夜。減壓濃縮除去乙腈，加水 (50 mL)，用乙酸乙酯 (100 mLx3)提取，飽和食鹽水 (150 mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (EA/PE=11:9)純化得到 9-((4-(((9 H-芴-9-基)甲氧基)羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸苄酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=608.1. 步驟4： 9-(哌𠯤-1-基甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸苄酯的製備 將 9-((4-(((9 H-芴-9-基)甲氧基)羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸苄酯 (0.97 g, 1.60 mmol)溶於CAN (10 Ml)中，加入哌啶 (2 mL)，室溫攪拌3 h。減壓濃縮除去溶劑，加水 (50 mL)，用乙酸乙酯 (100 mLx3)提取，飽和食鹽水 (150 mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用柱層柱 (MeOH/DCM=3:17)純化得到 9-(哌𠯤-1-基甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸苄酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=386.1.
中間體27： 4-(4-羥基-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己-3-烯-1-羧酸甲酯 步驟1： 4-(((三氟甲氧基)磺醯基)氧)環己-3-烯-1-羧酸甲酯的製備 將2,6-二甲基-1λ 2-哌𠯤 (51.4 g, 480.37 mmol)和Tf 2O (90.38 g, 320.50 mmol)加入到4-氧代環己烷-1-羧酸甲酯 (50.0 g, 320.51 mmol)的二氯甲烷 (500 ml)中，0 ℃攪拌1 h，再補加Tf 2O (72.3 g, 256.38 mmol)，常溫下攪拌過夜，用水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用柱層析 (PE:EA=5:1)得到 4-(((三氟甲氧基)磺醯基)氧)環己-3-烯-1-羧酸甲酯。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 5.90 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.70 – 2.60 (m, 1H), 2.47 – 2.28 (m, 4H), 2.11 – 1.98 (m, 1H), 1.81 (tt, J= 8.9, 6.0 Hz, 1H). 步驟2： 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)環己-3-烯-1-羧酸甲酯的製備 將 (Bpin) 2(39.1 g, 153.94 mmol), Pd(dppf) 2Cl 2(7.5 g, 10.24 mmol）和醋酸鉀 (30.4 g, 310.2 mmol)加入到4-(((三氟甲氧基)磺醯基)氧)環己-3-烯-1-羧酸甲酯 (30.0 g, 104.17 mmol)的二㗁烷 (500 ml)中，90 ℃攪拌過夜，反應液用水 (2 L)稀釋，乙酸乙酯 (500 mL×3)萃取，飽和食鹽水洗 (500 mL)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品使用柱層析純化(PE:EA=0:100)得到 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)環己-3-烯-1-羧酸甲酯。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.53 (s, 1H), 3.71 – 3.64 (m, 3H), 2.61 – 2.46 (m, 1H), 2.42 – 1.95 (m, 6H), 1.28 – 1.19 (m, 12H). 步驟3： 4-(4-羥基-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己-3-烯-1-羧酸甲酯的製備 將 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)環己-3-烯-1-羧酸甲酯 (25.0 g, 93.98 mmol)，Pd(dppf) 2Cl 2(5.3 g, 7.24 mmol）和Na 2CO 3(15.3 g, 144.34 mmol)加入到6-溴-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-醇 (19.4 g, 72.12 mmol）的DMF/H 2O (300 ml /30 ml)中，110 ℃攪拌過夜，反應液用水 (1 L)稀釋，乙酸乙酯 (500 mL×3)萃取，飽和食鹽水 (500 mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (PE:EA=0:100)純化得到粗產品 4-(4-羥基-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己-3-烯-1-羧酸甲酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=329.0.
中間體28： (1 R,4 R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((( R)-1-(4-(2-((甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸甲酯 將 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-醛基苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸甲酯 (180 mg, 0.33 mmol)和甲胺溶液(0.33 ml, 0.66 mmol, 2M in THF)加到MeOH/DCE (2 mL/2 mL)中，再滴加幾滴AcOH (4 drops)。混合溶液在室溫攪拌1 h後，加入NaBH 3CN (42 mg, 0.66 mmol)並繼續攪拌反應3 h。反應液中加入DCM和水，分離有機相，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾，減壓濃縮。粗品經Prep-HPLC 純化得到 (1 R,4 R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((( R)-1-(4-(2-((甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸甲酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=559.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.42-7.39 (m, 1H), 7.35-7.26 (m, 5H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.08-6.01 (m, 1H), 5.65-5.60 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.73-3.69 (m, 5H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.44-2.36 (m, 4H), 2.14-1.99 (m, 4H), 1.80 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.70-1.53 (m, 4H).
實施例1： 5-(4-(2-(4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮 ((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己基)(哌𠯤-1-基)甲酮 (50 mg, 0.09 mmol)，2-(1-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基異吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)乙醛 (40 mg, 0.09 mmol)和STAB (55 mg, 0.27 mmol)在THF (3 mL)溶液中的反應混合物於25 ℃攪拌反應1小時。用水 (50 mL)淬滅反應，並用EA (50 mL×3)萃取。收集有機層並用經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。濃縮物透過製備型HPLC (乙腈/0.08%碳酸氫銨水溶液中，5%至95%)純化，得到 5-(4-(2-(4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 938.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.11 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.65 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.66 – 5.47 (m, 3H), 5.12 – 5.01 (m, 1H), 4.11 – 3.96 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.57 – 3.40 (m, 4H), 3.04 – 2.80 (m, 4H), 2.72 – 2.57 (m, 3H), 2.45 – 2.25 (m, 9H), 2.07 – 1.95 (m, 1H), 1.93 – 1.73 (m, 6H), 1.71 – 1.49 (m, 8H), 1.45 – 1.35 (m, 2H), 1.27 – 1.11 (m, 2H).
實施例2： 5-(4-(2-(4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮 參照實施例1的方法製備。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 939.6. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.11 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.68 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.63 – 5.49 (m, 3H), 5.15 – 5.01 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.55 – 3.38 (m, 8H), 3.01 – 2.83 (m, 2H), 2.72 – 2.53 (m, 6H), 2.47 – 2.27 (m, 11H), 2.07 – 1.97 (m, 1H), 1.91 – 1.77 (m, 4H), 1.73 – 1.48 (m, 8H).
實施例3： 5-(4-(3-(4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)丙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮 參照實施例1的方法製備。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=952.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.16 – 8.01 (m, 2H), 7.65 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J= 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.62-5.48 (m, 3H), 5.06 (dd, J= 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.04 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.55-4.32 (m, 4H), 3.25-3.22 (m, 1H), 2.98-2.82 (m, 4H), 2.68-2.53 (m, 2H), 2.38-2.25 (m, 9H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.92-1.42 (m, 16H), 1.26 – 1.12 (m, 4H).
實施例4： 5-(4-(2-(4-((4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)氧)哌啶-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮 將 ( R)- N-(1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基-6-(哌啶-4-氧基)喹唑啉-4-胺 (50 mg, 0.105 mmol)，2-(1-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基異吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)乙醛 (48 mg, 0.126 mmol)，STAB (31 mg, 0.24 mmol)在THF (5 mL)溶液中的混合物於室溫下攪拌過夜。反應液濃縮，濃縮物經製備HPLC純化得目標產物5-(4-(2-(4-((4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)氧)哌啶-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=843.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.06 (s, 1H), 7.92 – 7.88 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.33 – 7.18 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.61 – 5.46 (m, 3H), 5.10 – 5.02 (m, 1H), 4.51 – 4.45 (m, 1H), 4.08 – 4.01 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.99 – 2.81 (m, 3H), 2.78 – 2.65 (m, 2H), 2.63 – 2.55 (m, 2H), 2.42 – 2.32 (m, 5H), 2.28 – 2.18 (m, 2H), 2.05 – 1.92 (m, 3H), 1.81 – 1.65 (m, 4H), 1.62 – 1.52 (m, 4H), 1.45 – 1.36 (m, 2H), 1.25 – 1.13 (m, 2H).
實施例5： 5-(4-(3-(4-((4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)氧代)哌啶-1-基)丙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮 將 ( R)- N-(1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基-6-(哌啶-4-氧基)喹唑啉-4-胺 (50 mg, 0.105 mmol)，3-(1-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基異吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)丙醛 (50 mg, 0.12 mmol)，STAB (67 mg, 0.31 mmol)在THF (5 mL)溶液中的混合物於室溫下攪拌過夜。反應液濃縮，濃縮物經製備HPLC純化，得到目標產物5-(4-(3-(4-((4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)氧代)哌啶-1-基)丙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=857.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.07 (s, 1H), 7.93 – 7.89 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.33 – 7.18 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.61 – 5.46 (m, 3H), 5.10 – 5.02 (m, 1H), 4.51 – 4.45 (m, 1H), 4.08 – 4.01 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.99 – 2.81 (m, 2H), 2.78 – 2.65 (m, 2H), 2.63 – 2.55 (m, 2H), 2.43 – 2.30 (m, 7H), 2.28 – 2.18 (m, 2H), 2.05 – 1.92 (m, 4H), 1.81 –1.52 (m, 7H), 1.45 – 1.36 (m, 2H), 1.25 – 1.13 (m, 2H).
實施例6： 4-(4-(2-(4-((4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)氧代)哌啶-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮 將 ( R)- N-(1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基-6-(哌啶-4-氧基)喹唑啉-4-胺 (50 mg, 0.10 mmol)，2-(1-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基異吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)乙醛 (48 mg, 0.12 mmol)，STAB (65 mg, 0.30 mmol)在THF (5 mL)溶液中的混合物於室溫下攪拌反應過夜。反應液濃縮，濃縮物經製備HPLC (乙腈/0.08% NH 4HCO 3水溶液, 5%至95%)純化，得到目標產物4-(4-(2-(4-((4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)氧代)哌啶-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=843.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 7.91 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 – 7.64 (m, 1H), 7.36 – 7.29 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.62 – 5.47 (m, 3H), 5.15-5.05 (m, 1H), 4.55-4.45 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.68 (d, J= 10.9 Hz, 2H), 2.91 – 2.82 (m, 3H), 2.79 – 2.68 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.45-2.20 (m, 6H), 2.09 – 1.89 (m, 4H), 1.85-1.66 (m, 4H), 1.55 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.50-1.31 (m, 5H).
實施例7： 4-(4-(3-(4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)丙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮 將 ((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己基)(哌𠯤-1-基)甲酮 (80 mg, 0.14 mmol)，3-(1-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基異吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)丙醛 (56 mg, 0.14 mmol)，STAB (89 mg, 0.42 mmol)在THF (5 mL)溶液中的混合物於25 ℃下攪拌1 h。反應液中加水 (50 mL)淬滅，用EA (50 mL×3)萃取，有機相用Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮。粗品經製備HPLC (乙腈/0.08% NH 4HCO 3水溶液, 5%至95%)純化，得到目標產物4-(4-(3-(4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)丙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=952.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.11 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.71 – 7.64 (m, 1H), 7.32 (dd, J= 7.6, 5.2 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.66 – 5.46 (m, 3H), 5.12 – 5.03 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.69 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 3.55 – 3.40 (m, 4H), 3.00 – 2.79 (m, 4H), 2.70 – 2.54 (m, 3H), 2.42 – 2.26 (m, 9H), 2.07 – 1.98 (m, 1H), 1.92 – 1.73 (m, 6H), 1.72 – 1.61 (m, 2H), 1.61 – 1.40 (m, 8H), 1.38 – 1.23 (m, 4H).
實施例8： 5-(4-((2-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮 步驟1： 4-(2-((1-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基異吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯的製備 將 4-(2-(哌啶-4-基甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (500 mg, 1.533 mmol)溶解在DMF (3 mL)中，然後加入 2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮 (846 mg, 3.066 mmol)和 DIEA (593 mg, 4.599 mmol)， 110 ℃下攪拌過夜。用水 (20 mL)稀釋，EA (20 mL×2)萃取。有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，減壓濃縮。用柱層析 (MeOH:DCM=3:97)純化得到 4-(2-((1-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基異吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=583.2. 步驟2： 2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-5-(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮的製備 將 4-(2-((1-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基異吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (500 mg, 1.533 mmol)溶解在DCM (3 mL)中，然後加入TFA (1 mL)，室溫攪拌2 h。反應液直接減壓濃縮得到 2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-5-(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=483.3. 步驟3： (3-((1 R)-1-((6-((1 R,4 R)-4-(4-(2-((1-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基異吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羰基)環己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯的製備 將 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-(第三丁氧羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸 (200 mg, 0.331 mmol)溶解在DMF (3 mL)中，然後加入DIEA (128.4 mg, 0.993 mmol)和HATU (164.0 mg, 0.431 mmol)，攪拌20分鐘後再加入 2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-5-(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮 (192 mg, 0.397 mmol)。反應液室溫攪拌3 h。 反應液中加入水 (20 mL)，用 DCM (30 mL×2)萃取，有機相用無水 Na 2SO 4乾燥，過濾，減壓濃縮。粗品經層析柱 (MeOH:DCM=0~1:9)純化得到 (3-((1 R)-1-((6-((1 R,4 R)-4-(4-(2-((1-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基異吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羰基)環己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=1067.6. 步驟4： 5-(4-((2-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮的製備 將 (3-((1 R)-1-((6-((1 R,4 R)-4-(4-(2-((1-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基異吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羰基)環己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯 (200 mg, 0.331 mmol)溶解在DCM (3 mL)中，然後加入TFA (3 mL)。反應液室溫攪拌2 h。反應液減壓濃縮。粗品經Prep-HPLC (乙腈/0.05% NH 4HCO 3水溶液, 5%~95%)純化得到 5-(4-((2-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=967.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.37-8.07 (m, 2H), 7.64 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.86 (d, J= 10.3 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.65 – 5.48 (m, 3H), 5.06 (dd, J= 12.8, 5.5 Hz, 1H), 4.39 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 4.05 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 3.95-3.83 (m, 4H), 3.41 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.23 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 3.09 – 2.80 (m, 6H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.87 –1.50 (m, 18H), 1.50 –1.41 (m, 2H), 1.25 –1.15 (m, 2H).
實施例9： 1-(5-(9-(2-(4-((1 S,4 S)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 步驟1： ( R)-4-(4-(4-((1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯的製備 將 ( R)-4-(4-((1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸 (220 mg, 0.44 mmol)用乙酸乙酯 (12 mL)溶解並冷卻到0 ℃，N-Boc哌𠯤 (163 mg, 0.88 mmol)，DIEA (169 mg, 1.31 mmol)和T 3P (209 mg, 0.66 mmol)分別加入，反應液在0 ℃攪拌3小時，用水 (30 mL)淬滅，乙酸乙酯 (30 mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水 (20 mL)洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，粗產品經柱層析 (PE: EA=10:1)純化得到 ( R)-4-(4-(4-((1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 671.3. 步驟2： ( R)-(4-(4-((1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己基)(哌𠯤-1-基)甲酮的製備 將 ( R)-4-(4-(4-((1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯 (220 mg, 0.33 mmol)加入到氯化氫的乙酸乙酯溶液中 (3 M/EA, 10 mL)，反應液室溫攪拌2小時，直接減壓濃縮得到 ( R)-(4-(4-((1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己基)(哌𠯤-1-基)甲酮，無需純化直接用於下一步。 步驟3： 1-(5-(9-(2-(4-((1 S,4 S)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 將 ( R)-(4-(4-((1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己基)(哌𠯤-1-基)甲酮 (115 mg, 0.165 mmol)用四氫呋喃 (5 mL)溶解，2-(3-(4-氯-3-(2,4-氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)acetaldehyde (39 mg, 0.09 mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉 (55 mg, 0.27 mmol)依次加入，反應液室溫攪拌2小時，用水 (10 mL)淬滅，二氯甲烷 (30 mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，粗產品使用反相製備 (先甲酸體系純化，後用碳酸氫銨體系純化)得到 1-(5-(9-(2-(4-((1 S,4 S)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 1000.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.50 (s, 1H), 8.31 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.66 – 5.42 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.75-3.50 (m, 5H), 3.50-3.40 (m, 5H), 3.00-2.70 (m, 5H), 2.39-2.23 (m, 7H), 2.00-1.84 (m, 4H), 1.75-1.63 (m, 6H), 1.59-1.18 (m, 13H), 1.13-0.96 (m, 4H).
實施例10： 1-(2-氯-5-(9-((4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-(乙胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 向 1-(5-(9-((4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 (70 mg, 0.071 mmol)的THF (3 ml)溶液中加入乙醛 (40%水溶液, 16 mg, 0.142 mmol)，混合液在室溫攪拌30分鐘後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (75 mg, 0.355 mmol)並室溫攪拌過夜。反應液用水 (15 mL)稀釋，DCM (20×3ml)萃取，無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，所得粗品經prep-HPLC純化得到 1-(2-氯-5-(9-((4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-(乙胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=1014.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.52 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.90 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.60 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.75-3.40 (m, 8H), 3.11 – 3.00 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.87-2.70 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 7H), 2.18-2.07 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 4H), 1.75-1.20 (m, 18H),  1.18-0.96 (m, 7H).
實施例11： 1-(5-(4-((2-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 步驟1：5-胺基-2-氯吡啶-4-甲醯胺的製備 將5-胺基-2-氯吡啶-4-羧酸 (14.0 g, 81.13 mmol)用DCM (200 mL)溶解，HOBt (13.2 g, 97.67 mmol)和EDCI (18.7 g, 97.67 mmol)加入，常溫攪拌1 h，加入NH 3·H 2O (200 mL)攪拌2 h，過濾，減壓濃縮，得到粗品 5-胺基-2-氯吡啶-4-甲醯胺。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=172.0. 步驟2： 4-(5-胺基-4-胺基甲醯吡啶-2-基)環己-3-烯-1-羧酸甲酯的製備 將 5-胺基-2-氯吡啶-4-甲醯胺 (5.0 g, 29.24 mmol)用Dioxane/H 2O (200 mL/20 ml)解，Cs 2CO 3(47.51 g, 146.18 mmol)，Pd(dppf)Cl 2(2.67 g, 3.65 mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)環己-3-烯-1-羧酸甲酯 (10.1 g, 38.1 mmol)分別加入，反應液在氮氣保護下升溫至100 ℃攪拌過夜，加水 (500 ml)稀釋，用乙酸乙酯 (600 ml)萃取，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗產品用柱層析 (PE:EA=1:3)純化得到 4-(5-胺基-4-胺基甲醯吡啶-2-基)環己-3-烯-1-羧酸甲酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=276.0. 步驟3： 4-(4-羥基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)環己-3-烯-1-羧酸甲酯的製備 將 4-(5-胺基-4-胺基甲醯吡啶-2-基)環己-3-烯-1-羧酸甲酯 (4.0 g, 14.55 mmol)加入到原乙酸三甲酯 (17.46 g, 145.5 mmol)的甲醇 (100 ml)溶液中，使用悶罐120 ℃攪拌過夜，冷卻後減壓濃縮，得到粗產品 4-(4-羥基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)環己-3-烯-1-羧酸甲酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=300.0. 步驟4： (1 R,4 R)-4-(4-羥基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)環己烷-1-羧酸甲酯的製備 將 4-(4-羥基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)環己-3-烯-1-羧酸甲酯 ( 800 mg, 3.33 mmol）和Pd(OH) 2(320 mg)加入到甲醇 (50 mL)溶液中，反應液用氫氣置換3次，升溫至70 ℃攪拌過夜，過濾，減壓濃縮，粗品用甲醇 (40 mL)溶解，甲醇鈉 (1 mL, 5.4 mmol/L)加入，70 ℃攪拌過夜，H 2SO 4調節pH至3-4，50 ℃攪拌過夜，減壓濃縮，透過反相製備純化得到 (1 R,4 R)-4-(4-羥基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)環己烷-1-羧酸甲酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=302.1. 步驟5： (1 R,4 R)-4-(2-甲基-4-(((2,4,6-三異丙基苯基)磺醯基)氧)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)環己烷-1-羧酸甲酯的製備 將2,4,6-三異丙基苯基磺醯氯 (1.0 g, 3.3 mmol)和DMAP(20.3 mg, 0.165 mmol)，TEA(503 mg, 4.98 mmol)加入到 (1 R,4 R)-4-(4-羥基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)環己烷-1-羧酸甲酯 (500 mg, 1.66 mmol）的二氯甲烷 (30 ml)溶液中，常溫攪拌過夜，用水 (50 ml)和飽和食鹽水 (40 mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，透過柱層析 (PE:EA=1:3)純化得到 (1 R,4 R)-4-(2-甲基-4-(((2,4,6-三異丙基苯基)磺醯基)氧)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)環己烷-1-羧酸甲酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=568.2. 步驟6： (1 R,4 R)-4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)環己烷-1-羧酸甲酯的製備 將 (1 R,4 R)-4-(2-甲基-4-(((2,4,6-三異丙基苯基)磺醯基)氧)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)環己烷-1-羧酸甲酯 (800 mg, 1.41 mmol)和TEA (546.1 mg, 4.23 mmol)加入到1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基-1-胺 (462 mg, 1.97 mmol)的DMSO (20 mL)溶液中，室溫攪拌過夜，粗品使用反相柱層析 (ACN/H 2O=2/1)純化得到 (1 R,4 R)-4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)環己烷-1-羧酸甲酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=518.4. 步驟7： (1 R,4 R)-4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)環己烷-1-羧酸的製備 將 (1 R,4 R)-4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)環己烷-1-羧酸甲酯 (400 mg, 0.774 mmol)溶解在THF/H 2O (40 ml/10 ml)溶液中，加入LiOH (93 mg, 3.87 mmol)，反應液升溫至50 ℃攪拌過夜，用HCl (1 M)調節pH至中性，加水 (50 ml)溶解，用乙酸乙酯 (100 ml)萃取，減壓濃縮，得到粗品 (1 R,4 R)-4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)環己烷-1-羧酸。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=504.2. 步驟8： 1-(2-甲氧基-5-(4-((2-(1-((1 R,4 R)-4-(2-甲基-4-((( R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 將(1 R,4 R)-4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)環己烷-1-羧酸 (180 mg, 0.357 mmol)，HATU (203.5 mg, 0.536 mmol)和DIEA (138.2 mg, 1.07 mmol)加入到1-(2-甲氧基-5-(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的DMF (6 ml)溶液中，室溫攪拌過夜，加水 (50 ml)溶解，用二氯甲烷 (30 ml×3)萃取，減壓濃縮，粗品使用反相柱層析 (ACN/H 2O=1/2)純化得到 1-(2-甲氧基-5-(4-((2-(1-((1 R,4 R)-4-(2-甲基-4-((( R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + =958.5. 步驟9： 1-(5-(4-((2-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 將 1-(2-甲氧基-5-(4-((2-(1-((1 R,4 R)-4-(2-甲基-4-((( R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 (300 mg, 0.313 mmol)溶於乙醇 (20 ml )，雷尼鎳 (aq., 1mL)，水合肼 (0.5 mL)加入，反應液室溫攪拌1小時,過濾，減壓濃縮，粗品使用反相製備純化得到 1-(5-(4-((2-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=928.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.33 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.58 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.36 (dd, J= 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.57 – 5.51 (m, 3H), 4.45-4.33 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.59 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.41 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.24 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.83-2.70 (m, 2H), 2.70-2.65 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.88-1.40 (m, 20H), 1.23-0.89 (m, 4H).
實施例12：1-(5-(2-(4-((4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 步驟1： 4-(哌啶-4-基甲基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯的製備 將 4-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯 (500 mg, 1.20 mmol)和Pd/C (100 mg)在MeOH (10 mL)中的混合物在室溫H 2氛圍下攪拌2.0 h。反應液過濾，減壓濃縮得到 4-(哌啶-4-基甲基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=284.1. 步驟2： 4-((1-(2-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯氧基)乙醯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯的製備 將 2-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯氧基)乙酸 (240 mg, 0.805 mmol)，4-(哌啶-4-基甲基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯 (251 mg, 0.886 mmol)，HATU (612 mg, 1.61 mmol)和DIEA (312 mg, 2.42 mmol)在DMF (5 mL)中的混合物在室溫攪拌3 h。反應加水 (20 mL)淬滅，DCM (20 mL×2)萃取，分離有機相，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾，減壓濃縮。粗品經層析柱 (MeOH:DCM=0-1:24))純化得到 4-((1-(2-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯氧基)乙醯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 564.2. 步驟3： 1-(2-氯-5-(2-氧代-2-(4-(哌𠯤-1-基甲基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 將 4-((1-(2-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯氧基)乙醯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯 (350 mg, 0.622 mmol)的TFA/DCM (10 mL/3 mL)混合物在室溫攪拌2 h。反應液直接濃縮得到 1-(2-氯-5-(2-氧代-2-(4-(哌𠯤-1-基甲基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + =464.2. 步驟4： (3-(( R)-1-((6-((1 R,4 R)-4-(4-((1-(2-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯氧基)乙醯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-羰基)環己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯的製備 向 1-(2-氯-5-(2-氧代-2-(4-(哌𠯤-1-基甲基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 (260 mg, 0.562 mmol)，HATU (426 mg, 1.12 mmol)和DIEA (217 mg, 3.36 mmol)的DMF (3 mL)溶液中加入 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸 (405.6 mg, 0.674 mmol)。然後反應液在室溫攪拌1 h。反應液中加水 (20 mL)淬滅反應，DCM (20 mL×2)萃取，有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，減壓濃縮。粗品經柱層析 (MeOH:DCM=0-2:23))純化得到 (3-(( R)-1-((6-((1 R,4 R)-4-(4-((1-(2-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯氧基)乙醯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-羰基)環己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + =1048.6. 步驟5： 1-(5-(2-(4-((4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 將 (3-(( R)-1-((6-((1 R,4 R)-4-(4-((1-(2-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯氧基)乙醯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-羰基)環己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯 (140 mg, 0.13 mmol)的DCM/TFA (3 mL/1 mL)溶液在室溫下攪拌2 h。反應液直接減壓濃縮，所得粗品經Prep-HPLC (乙腈/0.05% NH 4HCO 3水溶液, 5%~95%)純化得到 1-(5-(2-(4-((4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + =948.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.47 (s, 1H), 8.24-7.87 (m, 2H), 7.45 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.93 (dd, J= 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 10.9 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.67-5.40 (m, 3H), 4.93 – 4.63 (m, 2H), 4.40-4.24 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82-3.65 (m, 2H), 3.63-3.42 (m, 4H), 3.09-2.89 (m, 2H), 2.77-2.55 (m, 5H), 2.41-2.25 (m, 7H), 2.12 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 1.9-1.48 (m, 14H), 1.15-0.88 (m, 2H).
實施例13： (3-(( R)-1-((6-((1 R,4 R)-4-(4-(3-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)丙基)哌啶-1-羰基)環己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯 步驟1： 1-(2-氯-5-(羥甲基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲酸五氟苯酯 (2.0 g, 4.61mmol)溶解於無水四氫呋喃中 (40 mL)，氮氣保護下降溫至-60 ℃，邊攪拌邊向上述溶液中滴加氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液 (9.22mL,1.0mmol/L)。加完後-60 ℃下攪拌1小時後，向反應液中滴加飽和氯化銨水溶液 (20mL)，過濾，母液用乙酸乙酯 (30 mLx3）提取。有機相用飽和食鹽水 (100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗品使用柱層析 (甲醇:二氯甲烷=1:9)純化得到 1-(2-氯-5-(羥甲基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + =255.0 步驟2： 4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醛的製備 1-(2-氯-5-(羥甲基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 (450 mg, 1.76 mmol)用乙腈 (20 mL)溶解，加入IBX (988mg, 3.53mmol)並升溫至80 ℃攪拌1小時。反應液過濾，濾餅用甲醇 (20 mLx3)洗滌，濾液減壓濃縮，粗品使用柱層析 (甲醇:二氯甲烷=1:9)純化得到 4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醛。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + =253.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.57 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.06 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J= 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 3.80 (dd, J= 16.6, 9.3 Hz, 1H), 3.64 (dt, J= 12.1, 6.1 Hz, 1H), 2.77 (dd, J= 12.5, 6.4 Hz, 2H). 步驟3： 4-(3-氧代丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯的製備 將 4-(3-羥丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (500 mg, 2.05 mmol)溶解於乙腈 (20 mL)中，加入IBX (1.15g，4.11mmol)並升溫至70 ℃攪拌1小時。反應液過濾，濾餅用甲醇 (20 mLx3)洗滌，濾液減壓濃縮，粗品使用柱層析 (乙酸乙酯:石油醚=1:1)純化得到 4-(3-氧代丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.68 (t, J= 1.5 Hz, 1H), 3.91 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.46 (td, J= 7.5, 1.5 Hz, 2H), 1.61 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 1.46 (2H), 1.42 – 1.33 (m, 10H), 0.94 (2H). 步驟4： 4-((3-(1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基)丙基)(甲基)胺基)哌啶-1-羧酸苄酯的製備 4-(3-氧代丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (300 mg, 1.2 mmol)和4-(甲胺基)哌啶-1-羧酸苄酯 (308 mg, 1.2 mmol)用四氫呋喃 (20 mL)溶解，攪拌下加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (1.2 g, 6.0 mmol)。室溫下攪拌2小時後，加水 (50 mL)，用二氯甲烷（30 mLx3）提取，飽和食鹽水 (100 mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (甲醇:二氯甲烷=1:9)純化得到 4-((3-(1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基)丙基)(甲基)胺基)哌啶-1-羧酸苄酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + =474.3. 步驟5： 4-(3-(甲基(哌啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯的製備 4-((3-(1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基)丙基)(甲基)胺基)哌啶-1-羧酸苄酯 (400 mg, 0.84 mmol)溶於EA (20mL)中，加入Pd(OH) 2/C (200 mg, 0.28 mmol)，在氫氣氛圍下升溫至70 ℃並攪拌過夜。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮得到 4-(3-(甲基(哌啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。粗品無需純化直接用於下一步反應。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + =340.3. 步驟6： 4-(3-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯的製備 4-(3-(甲基(哌啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (280 mg, 0.82 mmol)和4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醛 (311 mg, 1.23 mmol)用四氫呋喃 (20 mL)溶解，加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (869 mg, 4.1 mmol)。反應液升溫至50 ℃並攪拌2小時，加水 (50 mL)稀釋，用二氯甲烷 (30 mLx3)提取，飽和食鹽水 (100 mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (甲醇:二氯甲烷=1:9)純化得到 4-(3-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + =576.2. 步驟7： 1-(2-氯-5-((4-(甲基(3-(哌啶-4-基)丙基)胺基)-1-基)甲基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 4-(3-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (180 mg, 0.31mmol)用二氯甲烷 (5 mL)溶解，三氟乙酸 (2 mL)加入並室溫攪拌2小時，直接減壓濃縮得到 1-(2-氯-5-((4-(甲基(3-(哌啶-4-基)丙基)胺基)-1-基)甲基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮，無需純化直接用於下一步反應。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + =476.3. 步驟8： (3-(( R)-1-((6-((1 R,4 R)-4-(4-(3-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)丙基)哌啶-1-羰基)環己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯的製備 1-(2-氯-5-((4-(甲基(3-(哌啶-4-基)丙基)胺基)-1-基)甲基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 (180 mg, 0.31 mmol)溶於DMF (10 mL)中，加入 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-(第三丁氧羰基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸 (150 mg, 0.24 mmol)，HATU (118 mg, 0.31 mmol)和N,N-二異丙基乙胺 (93 mg, 0.72 mmol)，室溫下攪拌2 h，加水 (100 mL)，用乙酸乙酯 (30 mLx3)提取，飽和食鹽水 (100 mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (甲醇:二氯甲烷=1:9)純化得到 (3-(( R)-1-((6-((1 R,4 R)-4-(4-(3-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)丙基)哌啶-1-羰基)環己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + =1060.5. 步驟9： 1-(5-((4-((3-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)丙基)(甲基)胺基)哌啶-1-基)甲基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 (3-(( R)-1-((6-((1 R,4 R)-4-(4-(3-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)丙基)哌啶-1-羰基)環己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯（200 mg, 0.19mmol）用二氯甲烷 (5 mL)溶解，加入三氟乙酸 (2 mL)，室溫攪拌2小時後，反應液減壓濃縮，所得油狀物用10%甲醇/二氯甲烷混合溶液 (20mL)溶解，加入5%碳酸氫鈉水溶液 (20mL)並攪拌1小時，分離所得有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗品，粗品經Pre-HPLC (CH 3CN/0.08% NH 4HCO 3水溶液, 5% ~ 95%)純化得到 1-(5-((4-((3-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)丙基)(甲基)胺基)哌啶-1-基)甲基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + =960.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.45 (s, 1H), 8.16 – 8.02 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.64 – 5.47 (m, 3H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.96-3.85 (m, 4H), 3.76 – 3.54 (m, 2H), 3.47-3.40 (m, 2H), 3.08-2.90 (m, 2H), 2.89-2.77 (m, 2H), 2.77-2.60 (m, 3H), 2.35 (s, 6H), 2.15 (s, 3H), 1.98-1.40 (m, 23H), 1.24-1.18 (m, 2H), 1.08-0.82 (m, 2H).
實施例14：5-(4-((2-(1-((1 S,4 S)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮 步驟1： 2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-羧酸的製備 將1,3-二氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-羧酸 (1.0 g, 5.21 mmol)用AcOH (10 ml)溶解，乙酸鉀 (945 mg, 5.73 mmol)和3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽 (945 mg, 5.73 mmol)加入，反應液加熱到90 ℃攪拌過夜，減壓濃縮，水 (20 mL)加入到粗品中，攪拌10分鐘，過濾，濾餅用水洗滌 (10 mL×3)，真空乾燥得到粗品 2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-羧酸。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=303.0. 步驟2： 2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-羧酸五氟苯酯的製備 將 2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-羧酸 (1.4 g, 4.64 mmol)用DMF (20 ml)溶解，DCC (1.43 g, 6.96 mmol)和2,3,4,5,6-五氟苯酚 (1.30 g, 6.96mmol)加入，反應液室溫下攪拌過夜，用水 (150 mL)稀釋，乙酸乙酯 (100 ml×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗產品透過柱層析 (PE:EA=1:1)純化得到 2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-羧酸五氟苯酯。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.16 (s, 1H), 8.41 (dd, J= 7.8, 1.3 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.06 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.20 (dd, J= 12.8, 5.4 Hz, 1H), 2.66 – 2.47 (m, 5H). 步驟3： 4-(2-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯的製備 將 2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-羧酸五氟苯酯 (480 mg, 1.02 mmol)加入到4-(2-(哌啶-4-基甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (400 mg, 1.22 mmol)的DMSO (10 mL)中，室溫下攪拌過夜，用水 (50 mL)稀釋，乙酸乙酯 (30 mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗產品透過柱層析 (PE:EA=1:10)純化得到 4-(2-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=611.3. 步驟4： 2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)異吲哚啉-1,3-二酮的製備 將 4-(2-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (250 mg, 0.41 mmol)用DCM (5 mL)溶解，三氟乙酸 (1 mL)加入，反應液室溫攪拌過夜,減壓濃縮得到粗品 2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)異吲哚啉-1,3-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=511.3. 步驟5： (3-((1 R)-1-((6-((1 S,4 S)-4-(4-(2-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羰基)環己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯的製備 將 2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)異吲哚啉-1,3-二酮 (200 mg, 0.40 mmol)，HATU ( 130 mg, 0.35 mmol)和DIEA (89 mg, 0.69 mmol)加入到 (1 S,4 S)-4-(4-((( R)-1-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸 (140 mg, 0.23 mmol)的DMF (10 mL)中，反應液室溫攪拌2小時，用水 (50 mL)稀釋，攪拌10分鐘，過濾，固體用水洗滌 (5 mL×2)，得到粗產品 (3-((1 R)-1-((6-((1 S,4 S)-4-(4-(2-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羰基)環己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=1095.5. 步驟6： 5-(4-((2-(1-((1 S,4 S)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮的製備 (3-((1 R)-1-((6-((1 S,4 S)-4-(4-(2-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羰基)環己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯 (250 mg, 0.23 mmol）用DCM (5 mL)溶解，三氟乙酸 (1 mL)加入，反應液室溫攪拌過夜，減壓濃縮，粗品使用反相製備純化得到 5-(4-((2-(1-((1 S,4 S)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=995.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.13 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.88 – 7.82 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.59 – 5.50 (m, 3H), 5.18 (dd, J= 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.47-4.39 (m, 2H), 3.95-3.85 (m, 4H), 3.41 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.24 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 3.12-2.77 (m, 5H), 2.70-2.55 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.09-1.40 (m, 21H), 1.22-0.90 (m, 4H).
實施例15：1-(5-(4-(((1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基-2,2,6,6- d 4)氧)甲基)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 步驟1： 1-苯基哌啶-2,2,6,6- d 4-4-醇的製備 將三氟乙酸（2.34 g，20.5 mmol）滴入苄胺（2.19 g， 20.5 mmol）中，加入CD 2O的D 2O溶液 (20%，1.5 g CD 2O溶於6 mL D 2O中），超聲10分鐘後，20 ℃攪拌1 h至溶液澄清，烯丙基三甲基矽烷 (2.56 g, 22.5 mmol)加入，升溫至40 ℃攪拌過夜，用水 (10 mL)稀釋，用碳酸鉀固體調節至pH大於9，加水 (50 mL)，乙酸乙酯 (50 mLx3)提取，飽和食鹽水 (100 mL)洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (MeOH:DCM=1:9, 洗脫劑中添加1% 氨水)純化得到 1-苯基哌啶-2,2,6,6- d 4-4-醇。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=196.3. 步驟2： 哌啶-2,2,6,6- d 4-4-醇的製備 將 1-苯基哌啶-2,2,6,6- d 4-4-醇 (470 mg, 2.4 mmol)溶解在甲醇 (30 mL)中，加入Pd/C (100 mg)和Pd(OH) 2/C (100 mg)，氫氣環境中70 ℃攪拌過夜，過濾，減壓濃縮，得到 哌啶-2,2,6,6- d 4-4-醇。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=106.4. 步驟3： 4-羥基哌啶-1-羧酸-2,2,6,6- d 4第三丁酯的製備 哌啶-2,2,6,6- d 4-4-醇 (215 mg, 2.05 mmol)用DCM (10 mL)溶解， (Boc) 2O (491 mg, 2.26 mmol)，TEA (620 mg, 6.15 mmol)和DMAP (25 mg, 0.21 mmol)加入，室溫下攪拌過夜。反應液用水 (50 mL)稀釋，二氯甲烷 (50 mLx3)提取，飽和食鹽水 (100 mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (EA:PE=1:1)純化得到 4-羥基哌啶-1-羧酸-2,2,6,6- d 4第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+Na] +=228. 步驟4： 4-(吡啶-4-基甲氧基)哌啶-1-羧酸-2,2,6,6- d 4第三丁酯的製備 將 4-羥基哌啶-1-羧酸-2,2,6,6- d 4第三丁酯 (200 mg, 0.98 mmol)用THF (20 mL)溶解，在0 ℃下加入NaH (60%, 235 mg, 5.88 mmol)，攪拌2小時，溴甲基吡啶氫溴酸鹽 (296 mg, 1.18 mmol)加入，反應液加熱到70 ℃攪拌過夜。用水 (50 mL)稀釋，乙酸乙酯 (50 mLx3)提取，飽和食鹽水 (100 mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (MeOH:DCM=1:19)純化得到 4-(吡啶-4-基甲氧基)哌啶-1-羧酸-2,2,6,6- d 4第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=297.2. 步驟5： 4-(哌啶-4-基甲氧基)哌啶-1-羧酸-2,2,6,6- d 4第三丁酯的製備 將 4-(吡啶-4-基甲氧基)哌啶-1-羧酸-2,2,6,6- d 4第三丁酯 (150 mg，0.51 mmol)用異丙醇 (6 mL)和水 (7 mL)的混合溶液溶解，Pd(OH) 2/C (45 mg)加入，氫氣環境中70 ℃攪拌過夜。過濾，減壓濃縮，得到 4-(哌啶-4-基甲氧基)哌啶-1-羧酸-2,2,6,6- d 4第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=303.2. 步驟6： 4-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌啶-4-基)甲氧基)哌啶-1-羧酸-2,2,6,6- d 4第三丁酯的製備 將 4-(哌啶-4-基甲氧基)哌啶-1-羧酸-2,2,6,6- d 4第三丁酯 (130 mg, 0.43 mmol)用DMSO (5 mL)溶解，加入DIEA (133 mg, 1.04 mmol)和4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)benzoate苯甲酸五氟苯酯 (150 mg, 0.35 mmol)，反應液室溫攪拌2 h，加水 (30 mL)並攪拌5分鐘，用乙酸乙酯 (30 mLx3)提取，飽和食鹽水 (50 mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (MeOH:DCM=1:9)純化得到 4-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌啶-4-基)甲氧基)哌啶-1-羧酸-2,2,6,6- d 4第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+Na] +=575.3. 步驟7： 1-(2-氯-5-(4-(((哌啶-4-基-2,2,6,6- d 4)氧)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 將 4-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌啶-4-基)甲氧基)哌啶-1-羧酸-2,2,6,6- d 4第三丁酯 (130 mg, 0.24 mmol)用DCM (5 mL)溶解，三氟乙酸 (1 mL)加入，室溫攪拌2小時，減壓濃縮得到 1-(2-氯-5-(4-(((哌啶-4-基-2,2,6,6- d 4)氧)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮，直接用於下一步。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=453.2. 步驟8： (3-(( R)-1-((6-((1 R,4 R)-4-(4-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌啶-4-基)甲氧基)哌啶-1-羰基-2,2,6,6- d 4)環己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯的製備 將 1-(2-氯-5-(4-(((哌啶-4-基-2,2,6,6- d 4)氧)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 (130 mg, 0.29 mmol)用DMSO (5 mL)溶解，加入 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸 (130 mg, 0.22 mmol)，HATU (110 mg, 0.29 mmol)和DIEA (142 mg, 1.10 mmol)，室溫攪拌2小時，加水 (30 mL)並攪拌5分鐘，用乙酸乙酯 (30 mLx3)提取，飽和食鹽水 (50 mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (MeOH:DCM=1:9)純化得到 (3-(( R)-1-((6-((1 R,4 R)-4-(4-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌啶-4-基)甲氧基)哌啶-1-羰基-2,2,6,6- d 4)環己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=1037.5. 步驟9： 1-(5-(4-(((1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基-2,2,6,6- d 4)氧)甲基)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 將 (3-(( R)-1-((6-((1 R,4 R)-4-(4-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌啶-4-基)甲氧基)哌啶-1-羰基-2,2,6,6- d 4)環己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯 (130 mg, 0.13 mmol)溶於DCM (5 mL)，TFA (1 mL)加入，室溫攪拌2小時，減壓濃縮，粗品用DCM (20 mL)溶解，用飽和碳酸氫鈉水溶液 (20 mL)調節pH至中性，攪拌10分鐘，用MeOH/DCM (v:v=1:9, 20 mL×3）提取，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用反相製備純化得到 1-(5-(4-(((1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基-2,2,6,6- d 4)氧)甲基)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=937.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.50 (s, 1H), 8.14-8.02 (m, 2H), 7.64 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.86 (d, J= 10.5 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.64-5.46 (m, 3H), 4.51-4.39 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75- 3.42 (m, 4H), 3.12 – 3.01 (m, 1H), 2.95 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 2.83 – 2.57 (m, 5H), 2.35 (s, 3H), 1.95 -1.50 (m, 17H), 1.45-1.27 (m, 2H), 1.25-1.07 (m, 2H).
實施例16：5-(4-((2-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,4-二氧代環己基)異吲哚啉-1,3-二酮 步驟1： 4-(2-((1-(2-(2,4-二氧代環己基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯的製備 向 4-(2-(哌啶-4-基甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (430 mg, 1.3 mmol)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮 (718 mg, 2.6 mmol)的DMF (3 mL)溶液中加入DIEA (675 mg, 3.9 mmol)，反應混合物加熱到110 ℃並攪拌過夜。反應液倒入水中，用EA (30 ml×2)，有機相用無水Na 2SO 4乾燥，減壓濃縮，所得粗品經自動過主機 (EA/PE)純化得到 4-(2-((1-(2-(2,4-二氧代環己基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=583.4. 步驟2： 2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮的製備 將 4-(2-((1-(2-(2,4-二氧代環己基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (210 mg, 0.36 mmol)的HCI/1,4-二㗁烷 (4M, 5 mL)溶液在室溫攪拌1 h。反應液直接濃縮得到 2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=483.3. 步驟3： 5-(4-((2-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,4-二氧代環己基)異吲哚啉-1,3-二酮的製備 向 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸 (100 mg, 0.17 mmol和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮 (87 mg, 0.17mmol)的DMF (5 mL)溶液中加入HATU (77mg, 0.20mmol)和DIEA (65 mg, 0.51 mmol)。反應液在室溫攪拌2 h。反應液倒入水中，並用EA (20 mL×3)萃取，無水Na 2SO 4乾燥，減壓濃縮，所得粗品經prep-HPLC純化得到 5-(4-((2-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,4-二氧代環己基)異吲哚啉-1,3-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M-H] -=1057.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.31 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.64 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.49 – 7.38 (m, 2H), 7.36 – 7.29 (m, 2H), 7.23 (dd, J= 9.8, 1.7 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.03 – 5.87 (m, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.42-4.31 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.97-3.85 (m, 4H), 3.41 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.18 – 3.07 (m, 2H), 3.05 – 2.81 (m, 5H), 2.71 – 2.52 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 1.89-1.44 (m, 20H), 1.26-0.86 (m, 4H).
實施例17： ( R)-1-(5-(9-(((3-(4-(4-((1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)-2-氧代吡啶-1(2 H)-基)丙基)(甲基)胺基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 步驟1： (3-羥基丙基)(甲基)羧酸苄酯的製備 將3-(甲基胺基)丙烷-1-醇 (5.0 g, 56.17 mmol)和氯甲酸苄酯 (10.5 g, 61.79 mmol)溶於1,4-二㗁烷 (40 mL)中，再加入氫氧化鈉溶液 (2 mol/L, 48 mL)在50 ℃下攪拌0.5小時，直接減壓濃縮得到粗品 (3-羥基丙基)(甲基)羧酸苄酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=224.3. 步驟2： (3-溴丙基)(甲基)羧酸苄酯的製備 將 (3-羥基丙基)(甲基)羧酸苄酯 (4.6 g, 20 mmol)溶於四氫呋喃 (40 mL)，三苯基磷 (7.8 g, 30 mmol)和四溴化碳 (10 g, 30 mmol)分別加入，反應液室溫下攪拌2小時，用水 (200 mL)稀釋，乙酸乙酯 (200 mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (PE:EA=1:1)純化得到 (3-溴丙基)(甲基)羧酸苄酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=288.1. 步驟3： (3-(4-溴-2-氧代吡啶-1(2 H)-基)丙基)(甲基)羧酸苄酯的製備 將4-溴吡啶-2(1 H)-酮 (790 mg, 4.5 mmol)用無水DMF (5 mL)溶解並降至0 ℃，NaH (218 mg, 5.5 mmol)加入，反應液攪拌0.5小時，然後在室溫下加入 (3-溴丙基)(甲基)羧酸苄酯 (1.3 g, 4.5 mmol)並攪拌12小時，用水 (100 mL)稀釋，乙酸乙酯 (150 mL×4)萃取，有機相用飽和食鹽水洗 (100 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (PE:EA=1:2)純化得到 (3-(4-溴-2-氧代吡啶-1(2 H)-基)丙基)(甲基)羧酸苄酯。 LC-MS: (ESI, m/z): (ESI, m/z): [M+H] +=379.0. 步驟4： 甲基(3-(2-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)吡啶-1(2 H)-基)丙基)羧酸苄酯的製備 將 (3-(4-溴-2-氧代吡啶-1(2 H)-基)丙基)(甲基)羧酸苄酯 ( 1.2 g，3.2 mmol）和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼戊烷) (979 mg，3.8 mmol)用無水1,4-二㗁烷溶解，加入Pd(dppf)Cl 2(120 mg)和碳酸鉀 (880 mg, 6.47 mmol)然後在氮氣保護下100 ℃攪拌過夜，用水 (100 mL)稀釋，乙酸乙酯 (100 mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗 (100 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (乙酸乙酯：石油醚=1:1)純化得到產品 甲基(3-(2-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)吡啶-1(2 H)-基)丙基)羧酸苄酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=427.4. 步驟5： (3-(4-(4-羥基-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)-2-氧代吡啶-1(2 H)-基)丙基)(甲基)羧酸苄酯的製備 將6-溴-2,7-二甲基喹唑啉-4-醇 (450 mg, 1.77 mmol)和甲基(3-(2-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)吡啶-1(2 H)-基)丙基)羧酸苄酯 (980 mg, 2.3 mmol)溶於DMF/水溶液中(10/1, 4 mL)中，加入碳酸鉀 (480 mg, 3.5 mmol)和Pd(dppf)Cl 2(90 mg)，氮氣置換，在氮氣保護下加熱到100 ℃攪拌2小時，用水 (50 mL)稀釋，乙酸乙酯 (50 mL×3)萃取,有機相用飽和食鹽水洗 (100 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (DCM:MEOH=10:1)純化得到產品 (3-(4-(4-羥基-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)-2-氧代吡啶-1(2 H)-基)丙基)(甲基)羧酸苄酯。 LC-MS: (ESI, m/z): (ESI, m/z): [M+H] +=473.3. 步驟6： ( R)-(3-(4-(4-((1-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)-2-氧代吡啶-1(2 H)-基)丙基)(甲基)羧酸苄酯的製備 將 (3-(4-(4-羥基-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)-2-氧代吡啶-1(2 H)-基)丙基)(甲基)羧酸苄酯 (480 mg, 1.02 mmol)用DMF (4 mL)溶解，加入DBU (388 mg, 2.55 mmol)和BOP (583 mg, 1.32 mmol)，在室溫下攪拌0.5小時，加入 ( R)-(3-(1-胺乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯 (403 mg,1.32 mmol)，反應液加熱到70 ℃攪拌過夜，加水 (50 mL)稀釋，乙酸乙酯 (50 mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水 (100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (乙酸乙酯:石油醚=1:1)純化得到產品 ( R)-(3-(4-(4-((1-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)-2-氧代吡啶-1(2 H)-基)丙基)(甲基)羧酸苄酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=759.4. 步驟7： ( R)-(3-(1-((2,7-二甲基-6-(1-(3-(甲基胺基)丙基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-基)喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯的製備 將 ( R)-(3-(4-(4-((1-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)-2-氧代吡啶-1(2 H)-基)丙基)(甲基)羧酸苄酯 (300 mg, 0.4 mmol)用乙酸乙酯 (4 mL)溶解，Pd/C (60 mg)加入，置換氫氣，在氫氣氛圍下室溫攪拌2小時，過濾濃縮得到粗品 ( R)-(3-(1-((2,7-二甲基-6-(1-(3-(甲基胺基)丙基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-基)喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=625.5. 步驟8： ( R)-9-(((3-(4-(4-((1-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)-2-氧代吡啶-1(2 H)-基)丙基)甲基)胺基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯的製備 將 ( R)-(3-(1-((2,7-二甲基-6-(1-(3-(甲基胺基)丙基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-基)喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯 (130 mg，0.21 mmol)和9-醛基-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯 (59 mg, 0.21 mmol)用THF (4 mL)溶解，三乙醯氧基硼氫化鈉 (131 mg, 0.63 mmol)加入，在室溫下攪拌2小時，用水 (50 mL)稀釋，乙酸乙酯 (30 mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水 (50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (二氯甲烷:甲醇=10:1)純化得到產品 ( R)-9-(((3-(4-(4-((1-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)-2-氧代吡啶-1(2 H)-基)丙基)甲基)胺基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=890.5. 步驟9： ( R)-1-(3-(((3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)(甲基)胺基)丙基)-4-(4-((1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2(1 H)-酮的製備 將 ( R)-9-(((3-(4-(4-((1-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)-2-氧代吡啶-1(2 H)-基)丙基)甲基)胺基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯 ( 100 mg, 0.11 mmol)，加入到氯化氫的1,4-二㗁烷溶液 (4 M, 3 mL)在室溫下反應2小時，直接減壓濃縮得到粗產品 ( R)-1-(3-(((3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)(甲基)胺基)丙基)-4-(4-((1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2(1 H)-酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=690.5. 步驟10： ( R)-1-(5-(9-(((3-(4-(4-((1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)-2-氧代吡啶-1(2 H)-基)丙基)(甲基)胺基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 將 ( R)-1-(3-(((3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)(甲基)胺基)丙基)-4-(4-((1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2(1 H)-酮 (80 mg, 0.12 mmol)和perfluorophenyl 4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲酸五氟苯酯 (51 mg, 0.12 mmol)溶於DMSO (3 mL)，DIEA (60 mg, 0.48 mmol)加入，反應液室溫下攪拌2小時，用水 (30 mL)稀釋，乙酸乙酯 (30 mL*3) 萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用Prep-HPLC純化得到產品 ( R)-1-(5-(9-(((3-(4-(4-((1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)-2-氧代吡啶-1(2 H)-基)丙基)(甲基)胺基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M-H] -=940.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.51 (s, 1H), 8.36 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.73 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.36 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 5.60-5.48 (m, 3H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.80-3.50 (m, 5H), 3.29-3.20 (m, 3H), 2.77-2.70 (m, 2H), 2.44-2.26 (m, 7H), 2.20-2.06 (m, 4H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.62-1.20 (m, 10H), 1.16-0.92 (m, 4H).
實施例18：1-(5-(9-((4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 步驟1： 4-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯的製備 在三口瓶中加入2-甲氧基乙烷-1-醇 (365 mg, 4.8 mmol)，用THF (10 mL)溶解，置換三次氮氣，在0 ℃條件下加入t-BuOK (1M/THF, 4.2 mL, 4.2 mmol)，0 ℃反應1 h後滴加4-氟-2-硝基苯甲酸甲酯 (600 mg, 3.0 mmol)的THF (10 mL)溶液，繼續在0 ℃反應2h後，加水 (50 mL)，用乙酸乙酯 (50 mLx3)萃取，飽和食鹽水 (100 mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (EA:PE=2:3)純化得到 4-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.87 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.29 – 4.24 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.70 – 3.66 (m, 2H), 3.31 (s, 3H). 步驟2： 2-胺基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯的製備 將 4-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯 (850 mg, 3.3 mmol)，溶於EtOH (20 mL)，加入雷尼鎳 (1 mL)，在H 2氛圍中室溫攪拌2 h，過濾，減壓濃縮，得到 2-胺基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=226.1. 步驟3： 2-胺基-5-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯的製備 將2-胺基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯 (680 mg, 3.0 mmol)用DMF (10 mL)溶解，0 ℃加入NBS (484 mg, 2.7 mmol)，0 ℃反應1 h，加水 (100 mL)並攪拌5分鐘，用乙酸乙酯 (100 mLx3)萃取，飽和食鹽水 (200 mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (EA:PE=2:3)純化得到 2-胺基-5-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=304.0. 步驟4： 2-胺基-5-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸的製備 將2-胺基-5-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯 (710 mg, 2.3 mmol)溶於THF/H 2O (15 mL, 2:1)中，加入LiOH (570 mg, 23.0 mmol)，50 ℃攪拌過夜，加水 (20 mL)，用1M鹽酸調節pH至6，用MeOH/DCM混合溶液 (1/10, 30 mL x3)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到 2-胺基-5-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+3] +=292.0. 步驟5： 6-溴-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹唑啉-4-醇的製備 在悶罐中加入2-胺基-5-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸 (665 mg, 2.3 mmol)，用MeOH (20 mL)溶解，加入乙酸銨 (2.66 g, 34.5 mmol)和原乙酸三甲酯 (4.14 g, 34.5 mmol)，120 ℃反應過夜，減壓濃縮除去甲醇，加水 (50 mL)，用乙酸乙酯 (50 mLx3)萃取，飽和食鹽水 (100 mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (MeOH:DCM=1:4)純化得到 6-溴-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹唑啉-4-醇。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=312.9. 步驟6： 4-(4-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹唑啉-6-基)環己-3-烯-1-羧酸甲酯的製備 將6-溴-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹唑啉-4-醇 (210 mg, 0.67 mmol)用DMF/H 2O混合溶液 (11 mL，10:1)溶解，加入methyl 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基) 環己-3-烯-1-羧酸甲酯 (233 mg, 0.88 mmol)，Na 2CO 3(143 mg, 1.34 mmol)和Pd(dppf)Cl 2(25 mg, 0.03 mmol)，在氮氣保護下110 ℃反應過夜，加水 (100 mL)並攪拌5分鐘，用乙酸乙酯 (50 mLx3)萃取，飽和食鹽水 (100 mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (MeOH:DCM=1:9)純化得到 4-(4-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹唑啉-6-基)環己-3-烯-1-羧酸甲酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=373.1. 步驟7： (1 R,4 R)-4-(4-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸甲酯的製備 在高壓釜中，加入 4-(4-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹唑啉-6-基)環己-3-烯-1-羧酸甲酯 (500 mg, 1.3 mmol)，用MeOH (30 mL)溶解後，加入Pd(OH) 2/C (150 mg, 20%)，在氫氣環境中 (2MPa)於70 ℃反應48小時，過濾，減壓濃縮，粗品使用反相製備分離得到 (1 R,4 R)-4-(4-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸甲酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=375.2. 步驟8： (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸甲酯的製備 將 (1 R,4 R)-4-(4-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸甲酯 (80 mg, 0.21 mmol)溶於DMF (5 mL)，加入BOP (123 mg, 0.28 mmol)和DBU (81 mg, 0.53 mmol)，室溫攪拌0.5 h後，加入 ( R)-(3-(1-胺基乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯 (70 mg, 0.23 mmol)，並移至70 ℃油浴中反應過夜，加水 (50 mL)並攪拌5分鐘，用乙酸乙酯 (30 mLx3)提取，飽和食鹽水 (50 mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用反相純化得到 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸甲酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=661.2. 步驟9： (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸的製備 將 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸甲酯 (66 mg, 0.10 mmol)溶於THF/H 2O混合溶液 (15 mL, 2:1)中，加入LiOH (48 mg, 2.0 mmol)，50 ℃攪拌過夜，加水 (20 mL)，用濃鹽酸調節pH至6，用MeOH/DCM (10%, 30 mLx3)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用反相純化得到 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=647.4. 步驟10： (3-(( R)-1-((6-((1 R,4 R)-4-(4-((3-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌𠯤-1-羰基)環己基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯的製備 將 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸 (50 mg, 0.08 mmol)溶於DMF (5 mL)，加入1-(2-氯-5-(9-(哌𠯤-1-基甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 (48 mg, 0.10 mmol)，DIEA (52 mg, 0.40 mmol)和pyBOP (50 mg, 0.10 mmol)，室溫反應1 h，加水 (50 mL)並攪拌5分鐘，用乙酸乙酯 (30 mLx3)萃取，飽和食鹽水 (50 mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用反相製備純化得到 (3-(( R)-1-((6-((1 R,4 R)-4-(4-((3-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌𠯤-1-羰基)環己基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=1130.4. 步驟11： 1-(5-(9-((4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 將 (3-(( R)-1-((6-((1 R,4 R)-4-(4-((3-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌𠯤-1-羰基)環己基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯 (80 mg, 0.07 mmol)溶於DCM (5 mL)中，加入TFA (1 mL)，室溫攪拌1小時，減壓濃縮後，加入MeOH/DCM (1:9, 20 mL)溶解，再加入飽和碳酸氫鈉水溶液 (20 mL)調節pH至中性，攪拌10分鐘後，用MeOH/DCM (1:9, 20 mL×3)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用反相製備純化得到 1-(5-(9-((4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=1030.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.51 (s, 1H), 8.12 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.61 – 5.48 (m, 3H), 4.22-4.17 (m, 2H), 3.75 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 3.65 – 3.52 (m, 3H), 3.51-3.41 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.02-2.88 (m, 1H), 2.79-2.71 (m, 2H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.29-2.38 (m, 5H), 2.28-2.21 (m, 2H), 2.16-2.06 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.76-1.19 (m, 18H), 1.17-0.95 (m, 4H).
實施例19： 1-(5-(4-((2-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 步驟1： 4-((2-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯的製備 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸(100 mg, 0.17 mmol)溶解於DMF (8 mL)中，4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯 (72 mg, 0.2 mmol)，HATU (90 mg, 0.23 mmol)與DIEA (64 mg, 0.5 mmol)分別加入。反應液室溫攪拌5小時後，向反應液中加入水 (50 mL)，用乙酸乙酯 (30 mLx3)萃取，有機相用飽和食鹽水 (50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗品使用柱層析 (甲醇:二氯甲烷=1:9)純化得到 4-((2-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=945.5. 步驟2： (3-(( R)-1-((7-甲氧基-2-甲基-6-((1 R,4 R)-4-(4-(2-(哌啶-4-基甲氧基)乙基)哌啶-1-羰基)環己基)喹啉唑-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯的製備 4-((2-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯 (100 mg, 0.11 mmol)用乙酸乙酯 (8 mL)溶解，加入Pd(OH) 2/C (50 mg, 0.14 mmol)，在氫氣氛圍下升溫至70 ℃攪拌過夜。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮得到 (3-(( R)-1-((7-甲氧基-2-甲基-6-((1 R,4 R)-4-(4-(2-(哌啶-4-基甲氧基)乙基)哌啶-1-羰基)環己基)喹啉唑-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=811.5. 步驟3： (3-(( R)-1-((6-((1 R,4 R)-4-(4-(2-((1-(3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)-4-氟苯甲醯)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羰基)環己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯的製備 (3-(( R)-1-((7-甲氧基-2-甲基-6-((1 R,4 R)-4-(4-(2-(哌啶-4-基甲氧基)乙基)哌啶-1-羰基)環己基)喹啉唑-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯 (80 mg, 0.098 mmol)用DMSO (8 mL)溶解，加入1-(2-氟-5-(五氟苯甲醯)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 (40 mg, 0.098 mmol)和DIEA (40 mg, 0.28 mmol)，室溫下攪拌2小時。反應液加入水 (100 mL)，用乙酸乙酯 (30 mLx3)萃取，有機相用飽和食鹽水 (50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (甲醇:二氯甲烷=1:9)純化得到 (3-(( R)-1-((6-((1 R,4 R)-4-(4-(2-((1-(3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)-4-氟苯甲醯)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羰基)環己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=1045.3. 步驟4： 1-(5-(4-((2-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 (3-(( R)-1-((6-((1 R,4 R)-4-(4-(2-((1-(3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)-4-氟苯甲醯)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羰基)環己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯 (50 mg, 0.047 mmol)用二氯甲烷 (5 mL)溶解，加入三氟乙酸 (2 mL)，室溫下攪拌2小時。反應液直接減壓濃縮，粗品經Prep-HPLC純化得到 1-(5-(4-((2-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=945.4. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 10.52 (s, 1H), 8.19 – 7.99 (m, 2H), 7.49 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.65 – 5.47 (m, 3H), 4.50-4.33 (m, 2H), 3.96-3.85 (m, 4H), 3.74 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.41 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.23 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 3.08 – 2.89 (m, 3H), 2.72 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.69-2.60 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 4H), 1.99-1.37 (m, 22H), 1.16-0.94 (m, 4H).
實施例20： 1-(5-(4-((1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)哌啶-1-羰基-2,2,6,6- d 4)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 步驟1： 4-((1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯-2,2,6,6- d 4的製備 將 4-(哌啶-4-基甲氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯-2,2,6,6- d 4(150 mg, 0.50 mmol)用DMF (5 mL)溶解，加入(1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸 (150 mg, 0.25 mmol)，HATU (123 mg, 0.32 mmol)和DIEA (161 mg, 1.25 mmol)，室溫攪拌2小時，加水 (50 mL)並攪拌5分鐘，用乙酸乙酯 (30 mLx3)提取，飽和食鹽水 (50 mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (MeOH:DCM=1:9)純化得到 4-((1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯-2,2,6,6- d 4。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=887.4. 步驟2： ((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己基)(4-(((哌啶-4-基-2,2,6,6- d 4)氧)甲基)哌啶-1-基)甲酮的製備 將 4-((1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯-2,2,6,6- d 4(200 mg, 0.23 mmol)溶於DCM (5 mL)中，加入TFA (1 mL)，室溫攪拌2小時，減壓濃縮得到 ((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己基)(4-(((哌啶-4-基-2,2,6,6- d 4)氧)甲基)哌啶-1-基)甲酮，直接用於下一步。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=687.4. 步驟3： 1-(5-(4-((1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)哌啶-1-羰基-2,2,6,6- d 4)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 將 ((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己基)(4-(((哌啶-4-基-2,2,6,6- d 4)氧)甲基)哌啶-1-基)甲酮 (200 mg, 0.29 mmol)溶於DMSO (5 mL)，加入DIEA (149 mg, 1.15 mmol）和4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲酸五氟苯酯 (100 mg, 0.23 mmol)，室溫攪拌2 h，加水 (50 mL)並攪拌5分鐘，用乙酸乙酯 (30 mLx3)提取，飽和食鹽水 (50 mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用反相製備純化得到 1-(5-(4-((1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)哌啶-1-羰基-2,2,6,6- d 4)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): (ESI, m/z): [M+H] +=937.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.50 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.62 – 5.50 (m, 3H), 4.42 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 4.0 – 3.92 (m, 4H), 3.74 (s, 1H), 3.67 – 3.47 (m, 2H), 3.29 (d, J= 4.5 Hz, 2H), 3.09 – 2.87 (m, 2H), 2.76-2.73 (m, 2H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.94 – 1.50 (m, 17H), 1.50 – 1.38 (m, 2H), 1.16 – 0.91 (m, 2H).
實施例21： 3-(2-氯-5-(4-((2-(1-(4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己-3-烯-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)哌啶-2,6-二酮 步驟1： 4-(4-((( R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-yl)環己-3-烯-1-羧酸甲酯的製備 將 ( R)-1-(4-溴-2-基)乙烷-1-胺 (607 mg, 3 mmol)溶於DMF (5 mL)，加入BOP (574.6mg, 1.3 mmol)和DBU (456.0mg, 3.0 mmol)，反應液在室溫下攪拌0.5小時，接著向反應液中加入 4-(4-羥基-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己-3-烯-1-羧酸甲酯 (328 mg, 1 mmol)並升溫至70 ℃反應16小時。反應液用水 (50 mL)稀釋，乙酸乙酯萃取 (30 mL×3)，合併上層有機相並用飽和食鹽水洗，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (MeOH:DCM=1:9)純化得到 4-(4-((( R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-yl)環己-3-烯-1-羧酸甲酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 516.1. 步驟2： 4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-苯甲醛)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己-3-烯-1-羧酸甲酯的製備 將 3-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯甲醛 (206 mg, 0.77 mmol)和4-(4-((( R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-yl)環己-3-烯-1-羧酸甲酯 (400 mg, 0.77 mmol)溶於DMF/H 2O (3 mL/0.3 mL)，加入Pd(dppf)Cl 2(100 mg)和K 2CO 3(214 mg, 1.55 mmol)，置換氮氣，在氮氣保護下100 ℃攪拌2小時。反應結束後反應液用水 (50 mL)稀釋，乙酸乙酯萃取 (30 mL×3），合併有機相並用飽和食鹽水洗，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (MeOH:DCM=1:9)純化得到 4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-苯甲醛)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己-3-烯-1-羧酸甲酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 576.3. 步驟3： 4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己-3-烯-1-羧酸甲酯的製備 將 4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-苯甲醛)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己-3-烯-1-羧酸甲酯 (130 mg, 0.22 mmol)溶於1,2-二氯乙烷 (5 mL)，加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (143 mg, 0.68 mmol)，反應液80 ℃攪拌1小時。反應液用水 (50ml)稀釋，二氯甲烷萃取 (30 mL×3)，合併有機相，無水Na 2SO 4乾燥，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (MeOH:DCM=1:19)純化得到 4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己-3-烯-1-羧酸甲酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 605.3. 步驟4： 4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己-3-烯-1-羧酸的製備 將 4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己-3-烯-1-羧酸甲酯 (170 mg, 0.28 mmol)用MeOH/H 2O (2 mL/0.2 mL)溶解，加入LiOH (52 mg, 1.3mmol)，反應液加熱至60 ℃攪拌1小時。冷卻，用稀鹽酸 (1.0 mol/L)調節pH至3-4，再加入NaHCO 3飽和溶液調節pH至7-8，乙酸乙酯萃取 (30 mL×3)，合併有機相，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾，減壓濃縮得到 4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己-3-烯-1-羧酸。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 591.3. 步驟5： 3-(2-氯-5-(4-((2-(1-(4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己-3-烯-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)哌啶-2,6-二酮的製備 將 4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己-3-烯-1-羧酸 (125 mg, 0.22 mmol)和3-(2-氯-5-(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)哌啶-2,6-二酮 (108 mg, 0.22mmol)用DMF (3 mL)溶解，加入HATU (96 mg, 0.25 mmol)和DIEA (82 mg, 0.64 mmol)，室溫下攪拌1小時。反應液用水 (50 mL)稀釋，乙酸乙酯萃取 (30 mL×3），有機相用飽和食鹽水洗，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用Prep-HPLC純化得到產品 3-(2-氯-5-(4-((2-(1-(4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己-3-烯-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)哌啶-2,6-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=1049.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.50 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 – 7.30 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.01 – 5.89 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.47-4.37 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.68-3.52 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 2H), 3.26-3.18 (m, 3H), 3.18-2.96 (m, 3H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.81-2.70 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.39-2.29 (m, 2H), 2.25-2.16 (m, 1H), 2.03 (s, 6H), 1.89-1.55 (m, 10H), 1.49-1.40 (m, 2H), 1.30-1.20 (m, 2H), 1.20 – 0.95 (m, 4H).
實施例22： (1 R,4 R)- N-(3-(1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌啶-4-基)丙基)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((( R)-1-(4-(2-((甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)喹唑啉-6-基)- N-甲基環己烷-1-甲醯胺 步驟1： 4-(3-羥基丙基)哌啶-1-羧酸苄酯的製備 於0 oC下向3-(哌啶-4-基)丙-1-醇 (5.00 g, 34.91 mmol)的THF (20 mL)溶液中加入CbzCl (5.40 ml, 38.40 mmol)，反應1小時反應完成後，反應液用飽和NaHCO 3水溶液 (50 mL)淬滅，並用乙酸乙酯 (100 mLx3)萃取。合併有機相並用鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮。粗品透過矽膠柱層析純化 (MeOH:DCM=1:100~1:10)，得淺黃色油狀的4-(3-羥丙基)哌啶-1-羧酸苄酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=278.2. 步驟2： 4-(3-氧代丙基)哌啶-1-羧酸苄酯的製備 於0 ℃下向4-(3-羥丙基)哌啶-1-甲酸苄酯 (3.00 g, 10.8 mmol)的DCM (60 mL)溶液中加入Dess-Martin (5.50 g, 13.0 mmol)，反應1小時。反應完成後，反應液用飽和Na 2S 2O 3(50 mL)和飽和NaHCO 3(50 mL)淬滅，並用DCM (80 mLx3)萃取。合併有機相並用鹽水 (100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並旋乾。粗品透過矽膠色譜法純化 (EA:PE=3:17~3:7)得到 4-(3-氧代丙基)哌啶-1-羧酸苄酯。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.78 (s, 1H), 7.38-7.28 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.28-4.02 (m, 2H), 2.90-2.65 (m, 2H), 2.51-2.42 (m, 2H), 1.74-1.54 (m, 4H), 1.51-1.37 (m, 1H), 1.21-1.03 (m, 2H). 步驟3： 4-(3-(甲基胺基)丙基)哌啶-1-羧酸苄酯的製備 向 4-(3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸苄酯 (1.50 g, 5.45 mmol)的THF (10 mL)溶液中加入甲胺 (846 mg, 27.24 mmol)和AcOH (0.1 mL)，並在30 ℃下反應4小時，然後加入NaBH 3CN (684 mg, 10.90 mmol)繼續反應16小時。反應完成後，反應液用飽和NaHCO 3(50 mL)淬滅並用乙酸乙酯 (100 mLx3)萃取。合併有機相並用鹽水 (100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並旋乾。粗品透過矽膠色譜法純化 (用NH 3/MeOH:DCM=1:9~2:8)得到 4-(3-(甲基胺基)丙基)哌啶-1-羧酸苄酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=291.7. 步驟4： 4-(3-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙基)哌啶-1-甲酸苄酯的製備 向 4-(3-(甲基胺基)丙基)哌啶-1-羧酸苄酯 (295 mg, 1.02 mol)的DCM (3 mL)溶液中加入 (Boc) 2O (1.2 mL, 5.10 mmol)並於室溫反應16小時。反應完成後，反應液用水 (50 mL)淬滅並用乙酸乙酯 (50 mLx3)萃取。合併有機相並用鹽水 (100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並旋乾。粗品透過矽膠色譜法純化 (NH 3/MeOH:DCM=1:19~1:9)得到 4-(3-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙基)哌啶-1-甲酸苄酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M-100+H] +=291.2. 步驟5： 甲基(3-哌啶-4-基)丙基)羧酸第三丁酯的製備 向 4-(3-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙基)哌啶-1-甲酸苄酯 (291 mg, 0.75 mmol)的MeOH (5 mL)溶液中加入Pd/C (80 mg)並用氫氣置換三次，室溫反應16小時。將反應液旋乾，得到粗品 甲基(3-哌啶-4-基)丙基)羧酸第三丁酯，無需進一步純化即可用於下一步反應。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=257.2. 步驟6： (3-(1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌啶-4-基)丙基)(甲基)羧酸第三丁酯的製備 向甲基(3-(哌啶-4-基)丙基)胺基甲酸第三丁酯 (150 mg, 0.59 mmol)的DMSO (2 mL)溶液中加入DIEA (232 mg, 1.8 mmol)和4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲酸五氟苯酯 (381 mg, 0.88mmol)，並於室溫下反應16小時。反應完成後，反應液用水 (50 mL)淬滅並用乙酸乙酯 (50 mLx3)萃取。合併有機相並用鹽水 (100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並旋乾。粗品透過矽膠色譜法純化 (用NH 3/MeOH:DCM=1:19~1:9)得到目標化合物 (3-(1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌啶-4-基)丙基)(甲基)羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+Na] +=529.1. 步驟7： 1-(2-氯-5-(4-(3-(甲基胺基)丙基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 將化合物 (3-(1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌啶-4-基)丙基)(甲基)羧酸第三丁酯 (256 mg, 0.50 mmol)溶於DCM (2 mL)中，室溫下加入TFA (1 mL)，反應0.5小時。將反應液濃縮，得到粗品 1-(2-氯-5-(4-(3-(甲基胺基)丙基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮，無需進一步純化用於下一步反應。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=407.0. 步驟8： (2-(5-(( R)-1-((6-((1 R,4 R)-4-((3-(1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌啶-4-基)丙基)(甲基)羰基)環己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)噻吩-3-基)苯基)(甲基)羧酸第三丁酯的製備 向化合物 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-(((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸 (229 mg, 0.36 mmol)的DMF (3 mL)溶液中加入1-(2-氯-5-(4-(3-(甲基胺基)丙基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 (216 mg, 0.53 mmol)，TCFH (249 mg, 0.89 mmol)和NMI (146 mg, 1.78 mmol)，並於室溫下反應16小時。反應完成後，反應液用水 (20 mL)淬滅並用乙酸乙酯(20 mLx3)萃取。合併有機相並用鹽水 (50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。粗品透過矽膠色譜法純化 (NH 3/MeOH:DCM=1:19~1:9）得到目標化合物 (2-(5-(( R)-1-((6-((1 R,4 R)-4-((3-(1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌啶-4-基)丙基)(甲基)羰基)環己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)噻吩-3-基)苯基)(甲基)羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=1033.2. 步驟9： (1 R,4 R)- N-(3-(1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌啶-4-基)丙基)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((( R)-1-(4-(2-((甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)喹唑啉-6-基)- N-甲基環己烷-1-甲醯胺的製備 在室溫下向化合物 (2-(5-(( R)-1-((6-((1 R,4 R)-4-((3-(1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌啶-4-基)丙基)(甲基)羰基)環己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)噻吩-3-基)苯基)(甲基)羧酸第三丁酯 (107 mg, 0.10 mmol)的DCM (2 mL)溶液中加入TFA (1 mL)，並反應0.5小時。將反應液液濃縮得粗品，透過高效液相製備色譜純化得到目標化合物 (1 R,4 R)- N-(3-(1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌啶-4-基)丙基)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((( R)-1-(4-(2-((甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)喹唑啉-6-基)- N-甲基環己烷-1-甲醯胺。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=933.4. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.99 (s, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 3H), 7.18 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.08-6.01 (m, 1H), 4.65-4.53 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.81-3.69 (m, 5H), 3.48-3.34 (m, 2H), 3.16-3.04 (m, 4H), 2.95-2.68 (m, 5H), 2.52 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.00-1.57 (m, 16H), 1.35-1.11 (m, 4H).
實施例23： 1-(2-氯-5-(4-((2-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-((二甲基胺基)甲基))))苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 步驟1： 4-(2-((1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸苄酯的製備 將化合物4-(2-羥基乙基)哌啶-1-羧酸苄酯 (400 mg, 1.52 mmol)溶於THF (5 mL)中，加入三乙胺 (230 mg, 2.28 mmol)。將反應液冷卻至0 ℃，滴加甲磺醯氯 (208 mg, 1.82 mmol)。滴加完畢，升溫至室溫反應2小時。加入氯化銨水溶液淬滅，乙酸乙酯 (20 mLx3)萃取，合併有幾層並用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得中間體。將此中間產物溶於四氫呋喃，加入到第三丁醇鉀 (340 mg, 3.04 mmol)和化合物4-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (652 mg, 3.04 mmol)的THF (6 mL)溶液中，30 ℃下繼續反應16小時。加入水稀釋，用乙酸乙酯(20 mLx3)萃取，合併有幾層並用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮經柱層析 (PE:EA=5:1)純化得到目標產物 4-(2-((1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸苄酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+Na] +=483.2. 步驟2： 4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯的製備 將化合物4-(2-((1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸苄酯溶於甲醇 (180 mg, 0.39 mmol)中，加入鈀碳 (70 mg)。氫氣(1個大氣壓)保護下置換三次，室溫下繼續反應16小時，矽藻土過濾，濾液濃縮得粗產品 4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯，直接用於下一步。 步驟3： 4-((2-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯的製備 向化合物 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸 (130 mg, 0.23 mmol)的DMF (2 mL)溶液中加入化合物4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (114 mg, 0.35 mmol)，TcFH (162 mg, 0.58 mmol)和NMI (94 mg, 1.15 mmol)，並於室溫下反應16小時。反應完成後，反應液用水 (20 mL)淬滅並用乙酸乙酯 (20 mLx3)萃取。合併有機相並用鹽水 (50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。粗品透過柱層析純化 (NH 3/MeOH:DCM=1:19~1:9)得到得目標產物 4-((2-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=867.3. 步驟4： ((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己基)(4-(2-(哌啶-4-基甲氧基)乙基)哌啶-1-基)甲酮的製備 室溫下將化合物 4-((2-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (40 mg, 0.05 mmol)溶於DCM (2 mL)中，加入TFA (1 mL)。室溫下繼續反應0.5小時。將反應液濃縮得到粗品 ((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己基)(4-(2-(哌啶-4-基甲氧基)乙基)哌啶-1-基)甲酮，無需進一步純化直接用於下一步反應。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=767.3. 步驟5： 1-(2-氯-5-(4-((2-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-((二甲基胺基)甲基))))苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 向 ((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己基)(4-(2-(哌啶-4-基甲氧基)乙基)哌啶-1-基)甲酮(50 mg，0.07mmol)的DMSO (2mL)溶液中加入DIEA (103 mg, 0.80mmol)和4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲酸五氟苯酯 (42 mg, 0.10 mmol)，並於室溫下反應16小時。反應完成後，反應液用水 (10 mL)淬滅並用乙酸乙酯 (10 mLx3)萃取。合併有機相並用鹽水 (10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並旋乾。粗品透過製備純化得到 1-(2-氯-5-(4-((2-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-((二甲基胺基)甲基))))苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=1017.3. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.99 (s, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44-7.26 (m, 5H), 7.24-7.16 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.11-6.01 (m, 1H), 4.66-4.46 (m, 2H), 4.09-3.98 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.81-3.67 (m, 3H), 3.53-3.40 (m, 4H), 3.16-3.00 (m, 3H), 2.93-2.57 (m, 5H), 2.52 (s, 3H), 2.23-2.05 (m, 7H), 1.95-1.57 (m, 15H), 1.56-1.51 (m, 2H), 1.34-1.00 (m, 7H).
實施例24： (1 R,4 R)- N-(3-(3-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)丙基)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((( R)-1-(4-(2-((甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)喹唑啉-6-基)- N-甲基環己烷-1-甲醯胺 步驟1： ( E)-9-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯的製備 0 ℃下，將NaH (214 mg, 5.33 mmol, 60％)加入到DMF (15 mL)中，然後加入2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯 (1.20 g, 5.33 mmol)。0 ℃反應30分鐘，加入9-甲醯基-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯 (1.00 g, 3.55 mmol)並在室溫攪拌3 h。反應結束，反應液冷卻至0 ℃，加入NH 4Cl水溶液 (100 mL)稀釋，並用乙酸乙酯 (100 mLx3)萃取。將合併的有機層用食鹽水 (100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，經層析柱 (PE:EA=0~1:4)純化得到 ( E)-9-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H-56] +=296.2. 步驟2： 9-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯的製備 將 ( E)-9-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯 (1.1 g, 3.13 mmol)的EtOH (20 mL)溶液在H 2氣氛和室溫下加入Pd/C (150 mg)並攪拌過夜。將混合物過濾並濃縮得到 9-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H-56] +=298.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.12 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.40-3.30 (m, 4H), 2.30 (t, J= 7.6 Hz,  2H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 5H), 1.47-1.42 (m, 10H), 1.31-1.22 (m, 6H), 1.13-1.02 (m, 4H). 步驟3： 9-(3-羥丙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯的製備 將 9-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯 (1 g, 2.83 mmol)溶於THF (25 mL)中，0 ℃下滴加LAH (3.4 mmol, 3.4 mL, 1 M/THF)。在0 ℃下繼續反應1 h，然後加入Na 2SO 4.10H 2O淬滅，並攪拌20分鐘以上。將混合物過濾，濾液濃縮得到 9-(3-羥丙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯，直接用於下一步反應。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.63 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.42-3.29 (m, 4H), 1.69-1.53 (m, 6H), 1.46-1.42 (m, 10H), 1.32-1.22 (m, 6H), 1.12-1.03 (m, 4H). 步驟4： 9-(3-氧代丙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯的製備 向 9-(3-羥丙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯 (850 mg, 2.7 mmol)的DCM (25 mL)溶液中分批加入戴斯-馬丁氧化劑 (1.37 g，3.3 mmol)。將混合物在室溫攪拌1.5 h。加入Na 2SO 3(50 mL)和NaHCO 3(50 mL)水溶液淬滅，並用DCM (100 mLx3)萃取。合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮並透過矽膠柱層析 (PE:EtOAc=20:1~2:1)純化得到 9-(3-氧代丙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H-100] +=210.2. 步驟5： 9-(3-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)丙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯的製備 將 9-(3-氧代丙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯 (400 mg, 1.29 mmol)和1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基甲胺 (0.39 g, 2.58 mmol)溶於DCM/AcOH (25 mL/0.5 mL)中，室溫攪拌1 h。然後加入NaBH 3CN (162 mg, 2.58 mmol)，室溫反應16 小時。反應液加入NH 4Cl水溶液 (50 mL)稀釋，並用DCM (50 mLx3)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮並經層析柱 (DCM:MeOH=200:1~5:1)純化得到 9-(3-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)丙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=445.4. 步驟6： N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-3-(3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)丙烷-1-胺的製備 將 9-(3-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)丙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯 (400 mg, 0.89 mmol)溶於DCM (4.5 mL)中，加入TFA (1.5 mL)。反應液室溫攪拌2 h，濃縮得到 N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-3-(3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)丙烷-1-胺，直接用於下一步反應。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=345.3. 步驟7： 1-(2-氯-5-(9-(3-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)丙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 向 N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-3-(3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)丙烷-1-胺 (400 mg, 0.9 mmol)的DMSO (2 mL)溶液中加入4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲酸全五氟苯酯 (470 mg, 1.08 mmol)和DIEA (350 mg, 2.7 mmol)。將反應液在室溫攪拌2 h。加入水 (10 mL)，並用EtOAc (20 mLx2)萃取。合併有機層並用飽和鹽水 (50 mLx3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮並經柱層析 (DCM:MeOH=200:1~5:1)純化得到 1-(2-氯-5-(9-(3-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)丙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 595.2. 步驟8： 1-(2-氯-5-(9-(3-(甲基胺基)丙基)-3-)氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 將 1-(2-氯-5-(9-(3-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)丙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 (130 mg, 0.218 mmol)和DIEA (14 mg, 0.11 mmol)溶於DCM (3 mL)中，0 ℃滴加氯甲酸2-氯乙酯 (47 mg, 0.33 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h。然後加入MeOH (3 mL)，在65 ℃下反應1 h。將混合物濃縮並經柱層析 (DCM:MeOH=200:1~5:1)純化得到 1-(2-氯-5-(9-(3-(甲基胺基)丙基)-3-)氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=475.2. 步驟9： (2-(5-(( R)-1-((6-((1 R,4 R)-4-((3-(3-(4-氯-3-(2,4-二氧四氫嘧啶))-1(2 H)-基)苯甲醯)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)丙基)(甲基)胺基甲醯基)環己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)噻吩-3-基)苄基)(甲基)胺基羧酸第三丁酯的製備 將 1-(2-氯-5-(9-(3-(甲基胺基)丙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 (100 mg, 0.21 mmol)溶於DMSO (2 mL)中，加入 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-(((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸五氟苯酯 (187 mg, 0.23 mmol)和DIEA (82 mg, 0.63 mmol)，室溫下反應2 h。反應結束，加入水 (2 mL)並用乙酸乙酯和水萃取。合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，經層析柱 (DCM:MeOH=100:1~5:1)純化得到目標化合物 (2-(5-(( R)-1-((6-((1 R,4 R)-4-((3-(3-(4-氯-3-(2,4-二氧四氫嘧啶))-1(2 H)-基)苯甲醯)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)丙基)(甲基)胺基甲醯基)環己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)噻吩-3-基)苄基)(甲基)胺基羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [1/2(M-100)+H] +=501.2. 步驟10： (1 R,4 R)- N-(3-(3-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)丙基)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((( R)-1-(4-(2-((甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)喹唑啉-6-基)- N-甲基環己烷-1-甲醯胺的製備 化合物 (2-(5-(( R)-1-((6-((1 R,4 R)-4-((3-(3-(4-氯-3-(2,4-二氧四氫嘧啶))-1(2 H)-基)苯甲醯)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)丙基)(甲基)胺基甲醯基)環己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)噻吩-3-基)苄基)(甲基)胺基羧酸第三丁酯 (170 mg, 粗品)溶於DCM (4.5 mL)，加入TFA (1.5 mL)。將混合物在室溫攪拌2 h，濃縮並透過高效液相色譜製備純化得到 (1 R,4 R)- N-(3-(3-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)丙基)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((( R)-1-(4-(2-((甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)喹唑啉-6-基)- N-甲基環己烷-1-甲醯胺。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=1001.4. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.02-7.96 (m, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 3H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.06 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.80-3.63 (m, 6H), 3.48-3.34 (m, 4H), 3.16-2.99 (m, 3H), 2.93-2.82 (m, 3H), 2.76- 2.62 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.03-1.85 (m, 4H), 1.80-1.42 (m, 16H), 1.37-1.15 (m, 8H).
實施例25：1-(2-氯-5-(9-(2-(4-((1 R,4 R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((( R)-1-))4-(2-((甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 步驟1： 9-(2-乙氧基-2-氧代亞乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯的製備 向攪拌的NaH (230 mg, 5.61 mmol, 60％)的DMF (15 mL)溶液中加入2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯 (1.26 g, 5.61 mmol)。將混合物在0 ℃攪拌30分鐘，然後加入9-氧代-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯 (1 g, 3.74 mmol)並在室溫攪拌3 h。混合物用NH 4Cl (100 mL)水溶液，並用乙酸乙酯 (100 mLx3)萃取。將合併的有機層用鹽水 (100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，經柱層析純化 (EA:PE=0~1:4)得到 9-(2-乙氧基-2-氧代亞乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=338.3. 步驟2： 9-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯的製備 將 9-(2-乙氧基-2-氧代亞乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯 (1.1 g, 3.26 mmol)溶於EtOH (20 mL)中，在H 2氛圍下攪拌過夜。將混合物過濾並濃縮得到 9-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H-56] +=284.2. 步驟3： 9-(2-羥基乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯的製備 攪拌下向 9-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯 (1 g, 3 mmol)的THF (25 mL)溶液中加入LAH (3.6 mmol, 3.6 mL, 1 M/THF)，在0 ℃至室溫下反應1 h。室溫下向混合物中加入Na 2SO 4.10H 2O並攪拌1 h以上。將混合物過濾並濃縮得到目標化合物 9-(2-羥基乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H-56] +=242.2. 步驟4： 9-(2-氧代乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯的製備 攪拌下向 9-(2-羥基乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯 (850 mg, 2.5 mmol) DCM (25 mL)溶液中加入戴斯-馬丁氧化劑 (1.42 g，3.6 mmol)。將混合物在室溫攪拌1.5 h。混合物用Na 2SO 3(50 mL)和NaHCO 3(50 mL)水溶液稀釋，並用DCM (100 mLx3)萃取。合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，經柱層析 (EA:PE=0~3:2)純化得到 9-(2-氧代乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H-56] +=240.2. 步驟5： 9-(2-(4-(4-甲氧基苄基)哌𠯤-1-基)乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯的製備 攪拌下向 9-(2-氧代乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁酯 (750 mg, 2.54 mmol)的DCM/HAc (25 mL/0.5 mL)溶液中加入1-(4-甲氧基苄基)哌𠯤 (0.79 g, 3.81 mmol）。將混合物在室溫攪拌1 h。然後加入NaBH 3CN (320 mg, 5.08 mmol)。混合物用NH 4Cl (50 mL)水溶液稀釋，並用DCM (50 mLx3)萃取。合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，經柱層析 (DCM:MeOH=0~1:4)純化得到 9-(2-(4-(4-甲氧基苄基)哌𠯤-1-基)乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=486.4. 步驟6： 9-(2-(4-(4-甲氧基苄基)哌𠯤-1-基)乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷的製備 攪拌下向 9-(2-(4-(4-甲氧基苄基)哌𠯤-1-基)乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯(100 mg, 0.21 mmol)的DCM (1.5 mL)溶液中滴加TFA (0.5 mL)。將混合物在室溫攪拌2 h，反應液減壓濃縮得到 9-(2-(4-(4-甲氧基苄基)哌𠯤-1-基)乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=386.4. 步驟7： 1-(2-氯-5-(9-(2-(4-(4-甲氧基苄基)哌𠯤-1-基)乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 向 9-(2-(4-(4-甲氧基苄基)哌𠯤-1-基)乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷 (100 mg, 粗品)在DMSO (2 mL)中的攪拌溶液中加入4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲酸五氟苯酯 (99 mg, 0.23 mmol)和DIEA (80 mg, 0.62 mmol)。將混合物在室溫攪拌2 h並用EA和水萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，經柱層析 (DCM:MeOH=0~1:4)純化得到 1-(2-氯-5-(9-(2-(4-(4-甲氧基苄基)哌𠯤-1-基)乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=636.4. 步驟8： 1-(2-氯-5-(9-(2-(哌𠯤-1-基)乙基)))-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 將 1-(2-氯-5-(9-(2-(4-(4-甲氧基苄基)哌𠯤-1-基)乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 (90 mg, 0.14 mmol)溶於DCM (2 mL)中，加入氯甲酸2-氯乙酯 (30 mg, 0.22 mmol)和DIEA(9 mg, 0.071 mmol)。將混合物在0 ℃至室溫下攪拌2 h。然後在65 ℃下再加入MeOH (3 mL)並繼續攪拌1 h。將混合物濃縮並經柱層析 (DCM:MeOH=0~1:4)純化得到 1-(2-氯-5-(9-(2-(哌𠯤-1-基)乙基)))-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=516.3. 步驟9： (2-(5-(( R)-1-((6-((1 R,4 R)-4-(4-(2-(3-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)哌𠯤-1-羰基)環己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)噻吩-3-基)苄基)(甲基)胺基羧酸第三丁酯的製備 將 1-(2-氯-5-(9-(2-(哌𠯤-1-基)乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 (63 mg, 0.12 mmol)溶於DMSO (2 mL)中，加入 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-(((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸五氟苯酯 (109 mg, 0.13 mmol)和DIEA (48 mg, 0.36 mmol)。將混合物在室溫攪拌2 h並用EA和水萃取。合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮得到 (2-(5-(( R)-1-((6-((1 R,4 R)-4-(4-(2- (3-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)哌𠯤-1-羰基)環己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)噻吩-3-基)苄基)(甲基)胺基羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [(M-56)/2+H]+=544.3. 步驟10： 1-(2-氯-5-(9-(2-(4-((1 R,4 R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((( R)-1-))4-(2-((甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 將 (2-(5-(( R)-1-((6-((1 R,4 R)-4-(4-(2-(3-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)哌𠯤-1-羰基)環己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)噻吩-3-基)苄基)(甲基)胺基甲羧酸第三丁酯 (160 mg, 粗品)溶於DCM (4.5 mL)中，加入TFA (1.5 mL)。將混合物在室溫攪拌2 h，濃縮並透過製備純化得到 1-(2-氯-5-(9-(2-(4-((1 R,4 R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((( R)-1-))4-(2-((甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=1042.4. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.98 (s, 1H), 7.68-7.56 (m, 1H), 7.57-7.48 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.34-7.24 (m, 3H), 7.22-7.10 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.06 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.83-3.73 (m, 2H), 3.74-3.68 (m, 3H), 3.66-3.55 (m, 4H), 3.45-3.34 (m, 2H), 3.12-3.01 (m, 1H), 2.93-2.76 (m, 2H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.55-2.39 (m, 8H), 2.21 (s, 3H), 2.03-1.86 (m, 4H), 1.81-1.75 (m, 4H), 1.70-1.57 (m, 6H), 1.45-1.16 (m, 14H).
實施例26：1-(5-(9-((4-(4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己-3-烯-1-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 步驟1： 9-((4-(第三丁氧羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸苄酯的製備 將 9-(哌𠯤-1-基甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸苄酯 (400 mg, 1.04 mmol)用DCM (10 mL)溶解，分別加入 (Boc) 2O (272 mg, 1.25 mmol)，DMAP (13 mg, 0.1 mmol)和TEA (315 mg, 3.12 mmol)，反應液室溫下攪拌過夜，直接減壓濃縮。粗品使用柱層析( PE:EA=1:1)純化得到 9-((4-(第三丁氧羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸苄酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=486.3. 步驟2： 4-((3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯的製備 將 9-((4-(第三丁氧羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸苄酯 (300 mg, 0.62 mmol)用乙酸乙酯(10 mL）溶解，加入Pd(OH) 2/C (100 mg)，反應液70 ℃下攪拌3小時，冷卻，過濾，固體用乙酸乙酯 (10 mL×3)洗三次，減壓濃縮，得到粗品 4-((3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=352.2. 步驟3： 4-((3-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯的製備 將 4-((3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯 (200 mg, 0.57 mmol)用DMSO (10 mL)溶解，加入4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-yl)苯甲酸五氟苯酯 (247 mg, 0.57 mmol)和DIEA (220 mg, 1.71 mmol），反應液室溫下攪拌2小時，加入水 (50 mL)，用乙酸乙酯 (25 mL×4)萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (PE:EA=1:10)純化得到 4-((3-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=602.2. 步驟4： 1-(2-氯-5-(9-(哌𠯤-1-基甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 將 4-((3-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯 (350 mg, 0.58 mmol)用DCM (5 mL)溶解，加入TFA (1 mL)，然後反應液室溫攪拌2小時，減壓濃縮，殘餘物用水 (20 mL)稀釋，緩慢滴加飽和碳酸氫鈉溶液將反應液調至中性，用乙酸乙酯 (25 mL×4)萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到粗品 1-(2-氯-5-(9-(哌𠯤-1-基甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=502.3. 步驟5： (3-((1 R)-1-((6-(4-(4-((3-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌𠯤-1-羰基)環己烷-1-基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯的製備 將 1-(2-氯-5-(9-(哌𠯤-1-基甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 (125 mg, 0.25mmol)用DMF (10 mL)溶解，分別加入4-(4-((( R)-1-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己-3-烯-1-羧酸 (140 mg, 0.23 mmol)，HATU (114 mg, 0.30 mmol)和DIEA (129 mg, 1.00 mmol)，反應液室溫攪拌2小時，加入水 (100 mL)，析出固體，過濾，水洗3次，用二氯甲烷溶解，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (MeOH:DCM=1:10)純化得到 (3-((1 R)-1-((6-(4-(4-((3-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌𠯤-1-羰基)環己烷-1-基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=1095.5. 步驟6： 1-(5-(9-((4-(4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己-3-烯-1-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 將 (3-((1 R)-1-((6-(4-(4-((3-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌𠯤-1-羰基)環己烷-1-基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯 (100 mg, 0.09 mmol)用DCM (5 mL)溶解，加入TFA (1 mL)，然後反應液室溫攪拌過夜，減壓濃縮，用水 (20 mL)稀釋，緩慢滴加碳酸氫鈉溶液將反應液調至中性，用二氯甲烷 (25 mL×4)萃取，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品使用反相製備純化得到 1-(5-(9-((4-(4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己-3-烯-1-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=984.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.50 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.59-5.47 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.67-3.45 (m, 7H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.77-2.71 (m, 2H), , 2.42-2.10 (m, 13H), 1.89-1.81 (m, 1H), 1.73-1.25 (m, 15H), 1.18-0.94 (m, 4H).
實施例27： 3-(4-(9-((4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)哌啶-2,6-二酮 步驟1： 9-((4-(((9 H-芴-9-基)甲氧基)羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯的製備 將 9-醛-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯 (200 mg, 0.71 mmol)溶於四氫呋喃 (4 mL)溶液中，加入哌𠯤-1-羧酸(9 H-芴-9-基)甲基酯 (219 mg, 0.71 mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉 (449 mg, 2.13 mmol)，反應液在常溫下攪拌過夜，用水 (40 mL)稀釋，乙酸乙酯 (80 mL×2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (乙酸乙酯:石油醚=1:1)純化得到 9-((4-(((9 H-芴-9-基)甲氧基)羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=574.4. 步驟2： 4-((3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌𠯤-1-羧酸(9 H-芴-9-基)甲基酯的製備 將 9-((4-(((9 H-芴-9-基)甲氧基)羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯 (400 mg, 0.7 mmol）溶於氯化氫的1,4-二㗁烷 (4 mmol/L, 5 mL)溶液中，反應液在室溫下攪拌1小時，直接減壓濃縮得到 4-((3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌𠯤-1-羧酸(9 H-芴-9-基)甲基酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=474.5. 步驟3： 4-((3-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯甲醯)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌𠯤-1-羧酸(9 H-芴-9-基)甲基酯的製備 將 4-((3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌𠯤-1-羧酸(9 H-芴-9-基)甲基酯 (340 mg, 0.72 mmol)用DMSO (4 mL)溶解，4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯甲酸五氟苯酯 (287 mg，0.72 mmol)和DIEA (371 mg, 2.87 mmol)加入，反應液在室溫下攪拌過夜，用水 (40 mL)稀釋，乙酸乙酯 (40 mL×3）萃取，有機相用飽和食鹽水 (40 mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (PE:EA=1:2)純化得到 4-((3-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯甲醯)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌𠯤-1-羧酸(9 H-芴-9-基)甲基酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=689.5. 步驟4： 3-(4-(9-(哌𠯤-1-基甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)哌啶-2,6-二酮的製備 將 4-((3-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯甲醯)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌𠯤-1-羧酸(9 H-芴-9-基)甲基酯 (250 mg, 0.36 mmol)用二氯甲烷 (4 mL)溶解，然後加入哌啶 (0.25 mL)，反應液在室溫攪拌3小時，直接解壓濃縮得到 3-(4-(9-(哌𠯤-1-基甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)哌啶-2,6-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=467.4. 步驟5： 3-(4-(9-((4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)哌啶-2,6-二酮的製備 將 3-(4-(9-(哌𠯤-1-基甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)哌啶-2,6-二酮 (200 mg, 0.43 mmol)用DMF (3 mL)溶解，(1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸 (254 mg, 0.43 mmol)，HATU (196 mg, 0.52 mmol)和DIEA (221 mg, 1.7 mmol)分別加入，反應液室溫攪拌3小時，用水 (40 mL)稀釋，乙酸乙酯 (40 mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水 (40 mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品使用Prep-HPLC純化得到 3-(4-(9-((4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)哌啶-2,6-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=1041.6. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.86 (s, 1H), 8.31 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.45 – 7.40 (s, 2H), 7.36 – 7.32 (s, 3H), 7.28 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.24 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.99 – 5.94 (m, 1H), 3.94 – 3.87 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.46 (s, 5H), 3.12 (s, 2H), 2.94 (s, 1H), 2.74 – 2.59 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.23 (d, J= 13.2 Hz, 5H), 2.17 – 2.04 (m, 4H), 2.01 (s, 7H), 1.88 – 1.76 (m, 5H), 1.71 (d, J= 6.9 Hz, 4H), 1.68 (s, 1H), 1.64 – 1.48 (m, 8H), 1.23 (s, 2H), 1.07 (s, 3H).
實施例28： 1-(5-(4-((2-(4-(4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己-3-烯-1-羰基)哌𠯤-1-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 步驟1： 4-(2-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯的製備 將 4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲酸五氟苯酯 (140 mg, 0.32 mmol)用DMSO (5 mL)溶解，加入4-(2-(哌啶-4-基甲氧基)乙基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯 (116 mg, 0.35 mmol)和DIEA (124 mg, 0.96 mmol)，室溫攪拌2小時，加水 (50 mL)並攪拌5分鐘，用乙酸乙酯 (30 mLx3)提取，飽和食鹽水 (50 mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (MeOH:DCM=1:9)純化得到 4-(2-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=578.2. 步驟2： 1-(2-氯-5-(4-((2-(哌𠯤-1-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 將 4-(2-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯 (170 mg, 0.29 mmol)溶於DCM (5 mL)中，加入TFA (1 mL)，室溫攪拌2小時，減壓濃縮得到 1-(2-氯-5-(4-((2-(哌𠯤-1-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮，直接用於下一步。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=478.2. 步驟3： (3-((1 R)-1-((6-(4-(4-(2-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌𠯤-1-羰基)環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯的製備 將 1-(2-氯-5-(4-((2-(哌𠯤-1-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮（170 mg，0.36 mmol）溶於DMF（5 mL），加入4-(4-((( R)-1-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己-3-烯-1-羧酸 (150 mg, 0.25 mmol)，HATU (124 mg, 0.32 mmol)和DIEA (161 mg, 1.25 mmol)，室溫攪拌2小時，加水 (50 mL)並攪拌5分鐘，用乙酸乙酯 (30 mLx3)提取，飽和食鹽水 (50 mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (MeOH:DCM=1:9)純化得到 (3-((1 R)-1-((6-(4-(4-(2-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌𠯤-1-羰基)環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=1060.4. 步驟4： 1-(5-(4-((2-(4-(4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己-3-烯-1-羰基)哌𠯤-1-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 將 (3-((1 R)-1-((6-(4-(4-(2-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌𠯤-1-羰基)環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基) 苯基)羧酸第三丁酯 (140 mg，0.13 mmol)溶於DCM (5 mL)中，加入TFA (1 mL)，室溫攪拌2小時，減壓濃縮後，加入MeOH/DCM (1/9, 20 mL)溶解，再加入飽和碳酸氫鈉水溶液 (20 mL)調節pH至中性，攪拌10分鐘後，用MeOH/DCM (1/9, 20 mL×3)提取，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用反相製備純化得到 1-(5-(4-((2-(4-(4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己-3-烯-1-羰基)哌𠯤-1-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=960.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.50 (s, 1H), 8.18 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.55 – 5.45 (m, 3H), 4.50 - 4.36 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.67 – 3.37 (m, 9H), 3.06 (s, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.81 – 2.69 (m, 3H), 2.47 – 2.16 (m, 13H), 1.89 – 1.41 (m, 9H), 1.20 – 1.13 (m, 2H).
實施例29： 1-(2-氯-5-(4-(3-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)丙氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 步驟1： 4-(3-(對甲苯磺醯)丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯的製備 將 4-(3-羥基丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (3.6 g, 14.81 mmol)用二氯甲烷 (20 mL)溶解，分別加入TsCl (3.4 g, 17.80 mmol)，DMAP (180 mg, 1.48 mmol)和TEA (4.5 g, 44.43 mmol)，反應液室溫攪拌過夜，反應液直接減壓濃縮，粗品經柱層析 (PE:EA=5:1)純化得到 4-(3-(對甲苯磺醯)丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=398.1. 步驟2： 4-(3-(1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基)丙氧基)哌啶-1-羧酸苄酯的製備 將 4-羥基哌啶-1-羧酸苄酯 (4.4 g, 18.51 mmol)用無水DMF (10 mL)溶解並冷卻到0 ℃，加入NaH (0.6 g, 24.68 mmol)，攪拌0.5小時，然後室溫攪拌1小時，4-(3-(對甲苯磺醯)丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (4.9 g, 12.34 mmol)加入，反應液室溫攪拌過夜。水 (100 mL)加入，用乙酸乙酯 (100 mL×4)萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品經柱層析 (PE:EA=5:1)純化得到 4-(3-(1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基)丙氧基)哌啶-1-羧酸苄酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=461.2. 步驟3： 4-(3-(哌啶-4-氧基)丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯的製備 將 4-(3-(1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基)丙氧基)哌啶-1-羧酸苄酯 (540 mg, 1.17 mmol)用乙酸乙酯 (10 mL)溶解，加入Pd(OH) 2/C (20%, 170 mg)，反應液加熱到70 ℃攪拌3小時，冷卻，過濾，固體用乙酸乙酯 (20 mL×3)洗三次，減壓濃縮得到粗品 4-(3-(哌啶-4-氧基)丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=327.3. 步驟4： 4-(3-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌啶-4-基)氧基)丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯的製備 將 4-(3-(哌啶-4-氧基)丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (150 mg, 0.46 mmol)用DMSO (10 mL)溶解，分別加入4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲酸五氟苯酯 (200 mg, 0.46 mmol）和DIEA (178 mg, 1.38 mmol)，反應液室溫攪拌2小時，加入水 (50 mL)，用乙酸乙酯 (25 mL×4)萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品經柱層析 (PE:EA=1:10)純化得到 4-(3-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌啶-4-基)氧基)丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=577.3. 步驟5： 1-(2-氯-5-(4-(3-(哌啶-4-基)丙氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 將 4-(3-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌啶-4-基)氧基)丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (220 mg, 0.58 mmol)用DCM (5 mL)溶解，加入TFA (1 mL)，反應液室溫攪拌過夜，減壓濃縮，用水 (10 mL)稀釋，緩慢滴加飽和碳酸氫鈉溶液，將反應液調至中性，用乙酸乙酯 (25 mL×4)萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到粗品 1-(2-氯-5-(4-(3-(哌啶-4-基)丙氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=477.2. 步驟6： 1-(2-氯-5-(4-(3-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)丙氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3H)-二酮的製備 將 1-(2-氯-5-(4-(3-(哌啶-4-基)丙氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 (71 mg, 0.14 mmol)，HATU (63 mg, 0.17 mmol)和DIEA (54 mg, 0.42 mmol)加入到 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸 (80 mg,0.14 mmol)的DMF (10 mL)溶液中，反應液室溫攪拌2小時，加入水 (100 mL)，用乙酸乙酯 (25 mL×4)萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品使用反相製備純化得到 1-(2-氯-5-(4-(3-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)丙氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=1051.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.50 (s, 1H), 8.31 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.64 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.36 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.98-3.84 (m, 5H), 3.82-3.71 (m, 1H), 3.67-3.57 (m, 1H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.41 (t, J= 6.3 Hz, 3H), 3.18-2.90 (m, 6H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.02 (s, 6H), 1.90-1.40 (m, 20H), 1.30-1.21 (m, 2H), 1.08-0.87 (m, 2H).
實施例30： 1-(2-氯-5-(4-((2-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(1,1-二氧化物-2,3-二氫苯并[b]噻吩-4-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 4-(4-((1-(1,1-二氧化物-2,3-二氫苯并[b]噻吩-4-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸 (70 mg, 0.14 mmol)用DMF (3 mL)溶解，1-(2-氯-5-(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 (73.3 mg, 0.15 mmol)，HATU (79.8 mg, 0.21 mmol)和DIEA (91 mg, 0.7 mmol)分別加入，反應液室溫攪拌1小時，用水 (40 mL)稀釋，乙酸乙酯 (40 mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水 (40 mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品使用prep-HPLC純化得到 1-(2-氯-5-(4-((2-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(1,1-二氧化物-2,3-二氫苯并[b]噻吩-4-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=968.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.50 (s, 1H), 8.27 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.80 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.67-7.57 (m, 2H), 7.56 – 7.48 (m, 2H), 7.38 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.59 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81-3.70 (m, 2H), 3.67 – 3.59 (m, 3H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.42 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.29 (s, 1H), 3.24 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.11 – 2.90 (m, 3H), 2.82-2.62 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.12 – 1.23 (m, 20H), 1.20-0.90 (m, 4H).
實施例31：1-(2-氯-5-(4-(4-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)丁基)哌𠯤-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 步驟1： 4-(4-(4-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌𠯤-1-基)丁基)哌啶-1-羧酸第三丁酯的製備 將 4-(4-(哌𠯤-1-基)丁基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (100 mg, 0.31 mmol)和4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲酸五氟苯酯 (133 mg, 0.31 mmol)溶於DMSO (3mL)中，攪拌下加入DIEA (198 mg, 1.54 mmol)，室溫下攪拌1小時。反應結束後反應液倒入水 (30 mL)中，EA萃取 (30 mL×3)，合併有機相，並用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品使用柱層析 (DCM:MeOH=10:1)純化得到 4-(4-(4-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌𠯤-1-基)丁基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=576.3. 步驟2： 1-(2-氯-5-(4-(4-(哌啶-4-基)丁基)哌𠯤-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 將 4-(4-(4-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌𠯤-1-基)丁基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (112 mg, 0.19 mmol) 溶於DCM (2 mL)中, 加入0.2 mL TFA, 反應液室溫下反應1小時，直接減壓濃縮得到 1-(2-氯-5-(4-(4-(哌啶-4-基)丁基)哌𠯤-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 476.3 步驟3： 1-(2-氯-5-(4-(4-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)丁基)哌𠯤-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 將 1-(2-氯-5-(4-(4-(哌啶-4-基)丁基)哌𠯤-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 (165 mg, 0.195 mmol)和 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸 (115 mg, 0.195 mmol)，溶於DMF (3 mL)中，攪拌下加入HATU (86 mg, 0.227 mmol)和DIEA (75 mg, 0.584 mmol)，室溫下反應1 h。反應結束後反應液倒入水 (50 mL)中，EA萃取 (30 mL×3)，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品使用prep-HPLC純化得到 1-(2-氯-5-(4-(4-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)丁基)哌𠯤-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮. LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 1050.7. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.50 (s, 1H), 8.30 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.64 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.46 – 7.30 (m, 4H), 7.24 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.96 (dd, J= 14.4, 7.2 Hz, 1H), 4.40 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 4H), 3.78 – 3.71 (m, 1H), 3.62 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 3.11 (d, J= 15.8 Hz, 2H), 3.01-2.92 (m, 2H), 2.76-2.63 (m, 2H), 2.68 – 2.58 (m, 2H), 2.42 (s, 6H), 2.34 – 2.18 (m, 4H), 2.01 (s, 6H), 1.85 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 1.79 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 1.72 (d, J= 7.0 Hz, 4H), 1.65 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.60 – 1.50 (m, 3H), 1.42 (d, J= 7.4 Hz, 3H), 1.34 – 1.14 (m, 5H), 1.02 – 0.82 (m, 2H).
實施例32： 1-(5-(4-((2-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 步驟1： 4-(2-((1-(3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯的製備 將 4-(2-(哌啶-4-基甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (100 mg, 0.31 mmol)，3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸五氟苯酯 (133 mg, 0.31 mmol)溶於DMSO (3 mL)中，攪拌下加入DIEA (198 mg, 1.54 mmol)，室溫下反應1小時。反應結束後用水 (30 mL)稀釋，乙酸乙酯萃取 (30 mL×3)，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用柱層析分離得到 4-(2-((1-(3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+Na] +=633.2. 步驟2： 1-(5-(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 將 4-(2-((1-(3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (112 mg，0.19 mmol)溶於二氯甲烷 (2 mL)中，加入三氟乙酸 (0.8 mL)，反應液室溫下反應1 h。反應結束後反應液減壓濃縮得到 1-(5-(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮，無需純化直接用於下一步反應。 步驟3： 1-(5-(4-((2-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 將 1-(5-(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 (TFA鹽，165 mg , 0.195 mmol)和 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸 (115.3 mg , 0.195 mmol)溶於DMF(3 mL)中，攪拌下加入HATU (86.3 mg, 0.227 mmol)和DIEA (75.4 mg, 0.584 mmol)。反應液室溫下反應1 h。反應結束後用水 (30 mL)稀釋，乙酸乙酯萃取 (30 mL×3)，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用prep-HPLC純化得到1-(5-(4-((2-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=1085.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.53 (s, 1H), 8.31 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.87 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.37 – 7.31 (m, 1H), 7.24 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.00-5.92 (m, 1H), 4.53-4.31 (m, 2H), 3.94 – 3.82 (m, 5H), 3.52-3.37 (m, 4H), 3.23 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.12 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 3.07 – 2.90 (m, 3H), 2.85-2.74 (m, 1H), 2.72-2.58 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 1.89-1.50 (m, 18H), 1.48-1.40 (m, 2H), 1.21-0.91 (m, 4H).
實施例33： 1-(5-(4-((2-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 步驟1： 4-(2-((1-(3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯的製備 將 3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酸五氟苯酯 (150 mg, 0.31 mmol)和4-(2-(哌啶-4-基甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (100 mg, 0.31 mmol)溶於DMSO (3mL)中，攪拌下加入DIEA (198 mg, 1.54 mmol)，室溫下攪拌1小時。反應結束後反應液倒入水 (30 mL)中，EA萃取 (30 mL×3)，合併有機相，並用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品使用柱層析 (DCM:MeOH=10:1)純化得到 4-(2-((1-(3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+Na] += 649.3. 步驟2： 1-(5-(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 將 4-(2-((1-(3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (110 mg, 0.17 mmol)溶於DCM (2 mL)中，加入TFA (0.2 mL)，反應液室溫下反應1小時，直接減壓濃縮得到 1-(5-(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 527.3 步驟3： 1-(5-(4-((2-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 將 1-(5-(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 (90 mg, 0.17 mmol)和 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸 (100 mg, 0.17 mmol)，溶於DMF (3 mL)中，攪拌下加入HATU (84 mg, 0.22 mmol)和DIEA (66 mg, 0.51 mmol)，室溫下反應1 h。反應結束後反應液倒入水 (50 mL)中，EA萃取 (30mL×3)，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品使用prep-HPLC純化得到1-(5-(4-((2-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 1101.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.54 (s, 1H), 8.31 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.59 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.49-7.30 (m, 4H), 7.24 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.02 – 5.91 (m, 1H), 4.52 – 4.33 (m, 2H), 3.98-3.90 (m, 4H), 3.80-3.65 (m, 2H), 3.61-3.51 (m, 1H), 3.41 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.23 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 3.15 – 2.89 (m, 5H), 2.82-2.60 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 1.89 – 1.40 (m, 20H), 1.20-0.90 (m, 4H).
實施例34： 1-(5-(9-((4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 步驟1： 9-((4-((苄氧基)羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯的製備 9-醛基-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯 (300 mg, 1.06 mmol)和哌𠯤-1-羧酸苄酯 (235 mg, 1.06 mmol)用四氫呋喃 (10 mL)溶解，攪拌下加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (674 mg, 3.18 mmol)。室溫下攪拌2小時後，加水 (50 mL)，用二氯甲烷 (30 mLx3)提取，飽和食鹽水 (100 mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (甲醇:二氯甲烷=1:9)純化得到 9-((4-((苄氧基)羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=486.2. 步驟2： 9-(哌𠯤-1-基甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯的製備 9-((4-((苄氧基)羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯 (500 mg, 1.02 mmol)溶解於乙酸乙酯 (15 mL)中，加入Pd(OH) 2/C (250 mg, 0.35 mmol)，在氫氣氛圍下升溫至70 ℃，攪拌過夜。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮得到 9-(哌𠯤-1-基甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯，粗品無需純化直接用於下一步反應。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=352.2. 步驟3： 9-((4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯的製備 9-(哌𠯤-1-基甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯 (130 mg, 0.36 mmol)溶解於DMF (10 mL)中，加入 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸 (200 mg, 0.33 mmol)，HATU (188 mg, 0.49 mmol)和DIEA (127 mg , 0.99 mmol)，室溫下攪拌1小時。反應液加入水 (100 mL)，用乙酸乙酯 (3 x 30 mL)提取，有機相用飽和食鹽水 (100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (甲醇:二氯甲烷=1:9)純化得到 9-((4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=926.4. 步驟4： (4-((3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌𠯤-1-基)((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己基)甲酮的製備 9-((4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯 (230 mg, 0.25 mmol)溶解於DCM (3 mL)中，加入TFA (1 mL)，室溫下攪拌2小時。反應液直接減壓濃縮得到 (4-((3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌𠯤-1-基)((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己基)甲酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=826.5. 步驟5： 1-(5-(9-((4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 (4-((3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌𠯤-1-基)((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己基)甲酮 (110 mg, 0.12 mmol)溶於DMSO (10 mL)中，加入3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)-4-甲氧基苯甲酸五氟苯酯 (57 mg, 0.13 mmol)和DIEA (46 mg, 0.36 mmol)，室溫下攪拌2小時。向反應液加入水 (100 mL)，用二氯甲烷 (30 mLx3)萃取，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗品。粗品經pre-HPLC (CH 3CN/0.08% NH 4HCO 3水溶液, 5% ~ 95%)純化得到 1-(5-(9-((4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=1072.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.32 (s, 1H), 8.32 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.43 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.38 – 7.33 (m, 2H), 7.32 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.15 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.00 – 5.92 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.59 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.49-3.37 (m, 4H), 3.17 – 3.09 (m, 2H), 2.94 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 2.68 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.65-2.43 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.33-2.26 (m, 4H), 2.16-2.08 (m, 2H), 2.02 (s, 6H), 1.83-1.46 (m, 21H), 1.35-1.24 (m, 2H), 1.16-0.90 (m, 4H).
實施例35： 1-(5-(9-((4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-氟苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 (4-((3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌𠯤-1-基)((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己基)甲酮 (110 mg, 0.12 mmol)溶於DMSO (5 mL)中，加3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)-4-氟苯甲酸五氟苯酯 (54 mg, 0.13 mmol)和DIEA (46 mg, 0.36 mmol)，室溫下攪拌2小時。向反應液加入水 (50 mL)，用二氯甲烷 (30 mLx3)提取，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗品。粗品經pre-HPLC (CH 3CN/0.08% NH 4HCO 3水溶液, 5%~95%)純化得到 1-(5-(9-((4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-氟苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=1060.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.52 (s, 1H), 8.32 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.38 (m, 5H), 7.24 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.04 – 5.88 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.46 (s, 4H), 3.30 – 3.26 (m, 1H), 3.11 (d, J= 15.1 Hz, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.73 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.32 (s, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.11 (s, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.90 – 1.39 (m, 19H), 1.34 (m, 2H), 1.07 (m, 4H).
實施例36：1-(2-氯-5-(4-(3-((1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)氧)丙基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 步驟1： 4-(3-((1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)氧)丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯的製備 將 4-(3-(哌啶-4-氧基)丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (105 mg, 0.32 mmol)，HATU ( 145 mg, 0.38 mmol)和DIEA (123 mg, 0.96 mmol)加入到 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸 (190 mg, 0.32 mmol)的DMF(5 mL)溶液中，室溫攪拌2小時，用水 (50 mL)稀釋，乙酸乙酯 (25 mL×4)萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗品 4-(3-((1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)氧)丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=901.4. 步驟2： ((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己基)(4-(3-(哌啶-4-基)丙氧基)哌啶-1-基)甲酮的製備 將 4-(3-((1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)氧)丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (170 mg, 0.19 mmol）用DCM (5 mL)溶解，加入TFA (1 mL)，室溫攪拌2小時，反應液直接減壓濃縮得到粗品 ((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己基)(4-(3-(哌啶-4-基)丙氧基)哌啶-1-基)甲酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=801.4. 步驟3： 1-(2-氯-5-(4-(3-((1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)氧)丙基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 將 ((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己基)(4-(3-(哌啶-4-基)丙氧基)哌啶-1-基)甲酮 (150 mg, 0.19 mmol)用DMSO (10 mL)溶解，分別加入4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲酸五氟苯酯 (97 mg, 0.23 mmol)和DIEA (72 mg, 0.56 mmol)，室溫攪拌2小時，用水 (50 mL)稀釋，乙酸乙酯 (25 mL×4)萃取，飽和食鹽水洗淨，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品使用反相製備純化得到 1-(2-氯-5-(4-(3-((1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)氧)丙基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=1051.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.49 (s, 1H), 8.30 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.48 – 7.30 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.03-5.87 (m, 1H), 4.53-4.33 (m, 1H), 3.93-3.81 (m, 4H), 3.79-3.45 (m, 5H), 3.41 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.27 – 3.20 (m, 1H), 3.18 – 2.99 (m, 4H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.80-2.60 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 1.88 – 1.23 (m, 22H), 1.10-1.00 (m, 2H).
實施例37： 1-(2-氯-5-(9-(2-(4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 步驟1： 4-(2-(3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)哌啶-1-羧酸(9 H-芴-9-基)甲酯的製備 將化合物 9-(2-(4-(((9 H-芴-9-基)甲氧基)羰基)哌𠯤-1-基)乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯 (70 mg, 0.12 mmol)溶於氯化氫的1,4-二㗁烷 (4M, 7 mL)溶液中，室溫攪拌1小時，直接減壓濃縮得到 4-(2-(3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)哌啶-1-羧酸(9 H-芴-9-基)甲酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 488.5. 步驟2： 4-(2-(3-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)哌𠯤-1-羧酸(9 H-芴-9-基)甲酯的製備 4-(2-(3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)哌啶-1-羧酸(9 H-芴-9-基)甲酯 (70 mg, 0.12 mmol)和4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲酸五氟苯酯 (52 mg, 0.12 mmol)用DMSO (4 mL)溶解，加入DIPEA (46 mg, 0.36 mmol)，反應液室溫攪拌過夜。用水 (40 mL)稀釋，乙酸乙酯 (30 mL×2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品使用柱層析 (EA in PE=0-4:1)純化得到 4-(2-(3-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)哌𠯤-1-羧酸(9 H-芴-9-基)甲酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 738.5. 步驟3： 1-(2-氯-5-(9-(2-(哌𠯤-1-基)乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 4-(2-(3-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)哌𠯤-1-羧酸(9 H-芴-9-基)甲酯 (70 mg, 0.09 mmol)用DCM (2 mL)溶解，加入哌啶 (0.3 mL)，反應液室溫攪拌3小時，用水 (20 mL)稀釋，二氯甲烷 (30 mL×2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品使用柱層析 (DCM:MeOH=95:5)純化得到 1-(2-氯-5-(9-(2-(哌𠯤-1-基)乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+Na] += 516.3. 步驟4： 1-(2-氯-5-(9-(2-(4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 1-(2-氯-5-(9-(2-(哌𠯤-1-基)乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 (30 mg, 0.06 mmol)和 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸 (34 mg, 0.06 mmol)用DMF (3 mL)溶解，加入HATU (27 mg, 0.07 mmol)和DIEA (23 mg, 0.18 mmol)，反應液室溫攪拌過夜。用水 (30 mL)稀釋，乙酸乙酯 (30 mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，減壓，濃縮，粗品使用prep-HPLC純化得到 1-(2-氯-5-(9-(2-(4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 1090.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.50 (s, 1H), 8.30 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 – 7.28 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.00-5.92 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.80-3.71 (m, 1H), 3.66-3.42 (m, 8H), 3.12 (s, 2H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 2H), 2.65-2.57 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.36-2.23 (m, 6H), 2.01 (s, 6H), 1.89-1.75 (m, 4H), 1.72-1.29 (m, 18H), 1.16-1.00 (m, 4H).
實施例38： 1-(5-(4-((3-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)丙基)(甲基)胺基)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 步驟1： 4-(3-羥基丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯的製備 將 3-(哌啶-4-基)丙烷-1-醇 (700 mg, 4.9 mmol)溶於1,4-二㗁烷 (7 mL)中，然後加入Boc酸酐 (2.1 g, 9.8 mmol)和DMAP (30 mg, 0.24 mmol)，反應液加熱到80 ℃過夜。反應結束後倒入水 (60 mL)中，乙酸乙酯 (30 mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，有機相旋乾，粗品使用柱層析 (EA:PE=0-3:7)純化得到 4-(3-羥基丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 4.34 (t, J= 5.1 Hz, 1H), 3.91 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 3.37 (dd, J= 11.9, 6.3 Hz, 2H), 2.66 (s, 2H), 1.61 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 1.50 – 1.28 (m, 12H), 1.20 (dd, J= 15.2, 6.9 Hz, 2H), 0.93 (m, 2H). 步驟2： 4-(3-丙醛)哌啶-1-羧酸第三丁酯的製備 把 4-(3-羥基丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (300 mg, 1.2 mmol)溶於乙腈 (5 mL)，然後加入IBX (567 mg, 2.4 mmol)，反應液加熱到70 ℃反應2個小時，過濾，濾餅用乙酸乙酯 (10 mL×2)洗滌，有機相旋乾，粗品使用柱層析 (EA:PE=0-1:4)純化得到 4-(3-丙醛)哌啶-1-羧酸第三丁酯。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.68 (t, J= 1.5 Hz, 1H), 3.91 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.46 (td, J= 7.5, 1.5 Hz, 2H), 1.61 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 1.46 (dd, J= 14.5, 7.3 Hz, 2H), 1.42 – 1.33 (m, 10H), 0.94 (m, 2H). 步驟3： 4-((3-(1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基)丙基)(甲基)胺基)哌啶-1-羧酸苄酯的製備 把 4-(3-丙醛)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (200 mg, 0.82 mmol)和4-(甲基胺基)哌啶-1-羧酸苄酯 (205 mg, 0.82 mmol)溶於四氫呋喃 (4 mL)中，然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (525 mg, 2.48 mmol)，反應液室溫攪拌過夜。用水 (40 mL)稀釋，乙酸乙酯 (30 mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品使用柱層析 (EA:PE=0-3:7)純化得到白色油狀物 4-((3-(1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基)丙基)(甲基)胺基)哌啶-1-羧酸苄酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=474.3. 步驟4： 4-(甲基(3-(哌啶-4-基)丙基)胺基)哌啶-1-羧酸苄酯的製備 把 4-((3-(1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基)丙基)(甲基)胺基)哌啶-1-羧酸苄酯 (90 mg, 0.19 mmol) 溶於 DCM (5 mL)中, 然後三氟乙酸 (0.5 mL)加入, 反應液在室溫下攪拌1個小時，直接減壓濃縮得到油狀物 4-(甲基(3-(哌啶-4-基)丙基)胺基)哌啶-1-羧酸苄酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 374.1. 步驟5： 4-((3-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)丙基)(甲基)胺基)哌啶-1-羧酸苄酯的製備 把 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸 (110 mg, 0.18 mmol)和4-(甲基(3-(哌啶-4-基)丙基)胺基)哌啶-1-羧酸苄酯 (三氟乙酸鹽, 90 mg, 0.18 mmol)溶於DMF (3 mL)中，HATU (83 mg, 0.22 mmol)和DIEA (70 mg, 0.54 mmol)加入，反應液室溫攪拌過夜，用水 (30 mL)稀釋，乙酸乙酯 (30 mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品使用柱層析 (MeOH:DCM=0-1:9)純化得到 4-((3-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)丙基)(甲基)胺基)哌啶-1-羧酸苄酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=958.2. 步驟6： (3-(( R)-1-((7-甲氧基-2-甲基-6-((1 R,4 R)-4-(4-(3-(甲基(哌啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-1-羰基)環己基)喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯的製備 把 4-((3-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)丙基)(甲基)胺基)哌啶-1-羧酸苄酯 (100 mg, 0.1 mmol)溶於MeOH (5 mL)中，加入Pd/C (20 mg)，置換3次氫氣，在氫氣保護下室溫攪拌1小時。過濾，濾餅用甲醇 (5 mL×3)洗滌，濾液減壓濃縮得到 (3-(( R)-1-((7-甲氧基-2-甲基-6-((1 R,4 R)-4-(4-(3-(甲基(哌啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-1-羰基)環己基)喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=824.1. 步驟7： (3-(( R)-1-((6-((1 R,4 R)-4-(4-(3-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌啶-4-基)(甲基)胺基)丙基)哌啶-1-羰基)環己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯的製備 把化合物 (3-(( R)-1-((7-甲氧基-2-甲基-6-((1 R,4 R)-4-(4-(3-(甲基(哌啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-1-羰基)環己基)喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯 (75 mg, 0.09 mmol)和4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲酸五氟苯酯 (39 mg, 0.09 mmol)溶於DMSO (2 mL)中，DIEA (35 mg, 0.27 mmol)加入，反應液室溫攪拌過夜。用水 (20 mL)稀釋，乙酸乙酯 (30 mL×2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品使用柱層析 (MeOH:DCM=0-5:95)純化得到 (3-(( R)-1-((6-((1 R,4 R)-4-(4-(3-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌啶-4-基)(甲基)胺基)丙基)哌啶-1-羰基)環己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] += 1074.3. 步驟8： 1-(5-(4-((3-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)丙基)(甲基)胺基)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 將 (3-(( R)-1-((6-((1 R,4 R)-4-(4-(3-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌啶-4-基)(甲基)胺基)丙基)哌啶-1-羰基)環己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯 (40 mg, 0.04 mmol)溶於二氯甲烷 (3 mL)中，然後加入三氟乙酸 (0.3 mL)，室溫攪拌1個小時，直接減壓濃縮，用飽和碳酸氫鈉水溶液調pH到8-9，二氯甲烷 (20 mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品使用prep-HPLC純化得到 1-(5-(4-((3-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)丙基)(甲基)胺基)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=974.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.50 (s, 1H), 8.15 – 8.02 (m, 2H), 7.63 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.86 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.64 – 5.47 (m, 3H), 4.54-4.48 (m, 2H), 3.96-3.88 (m, 4H), 3.88-3.80 (m, 1H), 3.80-3.74 (m, 2H), 3.05-2.95 (m, 3H), 2.91-2.85 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 6H), 2.15 (s, 3H), 1.91-1.42 (m, 23H), 1.25-1.15 (m, 2H), 1.06 – 0.84 (m, 2H).
實施例39： 1-(5-(4-((2-(1-(4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己-3-烯-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 步驟1： 4-(4-羥基-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己-3-烯-1-羧酸甲酯的製備 將 6-溴-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-醇 (6.2 g, 23.22 mmol)加入到Pd(dppf)Cl 2(850 mg, 1.16 mmol)，碳酸鈉 (4.9 g, 46.44 mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊烷-2-基)環己-3-烯-1-羧酸第三丁酯 (8.1 g, 30.19 mmol)的DMF/H 2O (80 mL/8 mL)混合溶液中，室溫下攪拌過夜，待反應完全後，加水 (800 mL)稀釋，用乙酸乙酯 (200 mL×5)萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。粗品使用柱層析 (PE:EA=1:100)純化得到 4-(4-羥基-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己-3-烯-1-羧酸甲酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=329.0. 步驟2： 4-(4-((( R)-1-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己-3-烯-1-羧酸甲酯的製備 將 4-(4-羥基-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己-3-烯-1-羧酸甲酯 (600 mg, 1.82 mmol)加入到DBU (820 mg, 5.37 mmol)和BOP (1.19 g, 2.69 mmol)的DMF (10 mL)溶液中，先室溫下攪拌30 min，( R)-(3-(1-胺基乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯 (600 mg, 1.97 mmol)加入，反應液70 ℃下攪拌過夜。用水 (100 mL)稀釋，析出固體，過濾，水洗三次，固體用二氯甲烷 (100 mL)溶解，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (PE:EA=1:1)純化得到 4-(4-((( R)-1-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己-3-烯-1-羧酸甲酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=615.2. 步驟3： 4-(4-((( R)-1-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己-3-烯-1-羧酸的製備 將 4-(4-((( R)-1-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己-3-烯-1-羧酸甲酯 (1.1 g, 1.79 mmol)加到氫氧化鋰 (430 mg, 17.9 mmol)的THF/H 2O (20 mL/10 mL)溶液中，氮氣保護，50 ℃下攪拌過夜，在冰浴下，緩慢滴加10%檸檬酸，將溶液調至弱酸性或中性，用乙酸乙酯 (100 mL×4)萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗產品 4-(4-((( R)-1-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己-3-烯-1-羧酸。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=601.2. 步驟4： (3-((1 R)-1-((6-(4-(4-(2-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羰基)環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯的製備 將 4-(4-((( R)-1-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己-3-烯-1-羧酸 (130 mg, 0.22 mmol)，HATU ( 100 mg, 0.26 mmol)和DIEA (85 mg, 0.66 mmol)加入到1-(2-氯-5-(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 (140 mg, 0.23 mmol)的DMF (10 mL )溶液中，室溫攪拌2小時，加入水 (100 mL)，析出固體，過濾，水洗3次，用二氯甲烷溶解，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗產品 (3-((1 R)-1-((6-(4-(4-(2-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羰基)環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=1059.5. 步驟5： 1-(5-(4-((2-(1-(4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己-3-烯-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 將 (3-((1 R)-1-((6-(4-(4-(2-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羰基)環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯 (190 mg, 0.18 mmol)用二氯甲烷 (5 mL)溶解，加入三氟乙酸 (1 mL)，反應液室溫攪拌2小時，減壓濃縮，粗品使用反相製備純化得到 1-(5-(4-((2-(1-(4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己-3-烯-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=959.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.50 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.61-5.43 (m, 3H), 4.51-4.37 (m, 2H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.67-3.52 (m, 2H), 3.41 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.24 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.12-2.97 (m, 2H), 2.92-2.70 (m, 4H), 2.42-2.16 (m, 7H), 1.90-1.56 (m, 8H), 1.56-1.41 (m, 5H), 1.21-0.90 (m, 4H).
實施例40： 1-(5-(4-(3-(4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)丙基)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 步驟1： (3-(( R)-1-((6-((1 R,4 R)-4-(4-(3-((1-(4-氯-3-(2-氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌啶-4-基)氧)丙基)哌𠯤-1-羰基)環己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯的製備 將1-(2-氯-5-(4-(3-(哌𠯤-1-基)丙氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 (90 mg，0.13 mmol)，HATU (59 mg, 0.16 mmol)和DIEA (50 mg, 0.39 mmol)加入到 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸 (80 mg, 0.16 mmol)的DMF (5 mL)溶液中，室溫攪拌2小時，加入水 (50 mL)，析出固體，過濾，水洗3次，用二氯甲烷 (20 mL)溶解固體，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗品 (3-(( R)-1-((6-((1 R,4 R)-4-(4-(3-((1-(4-氯-3-(2-氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌啶-4-基)氧)丙基)哌𠯤-1-羰基)環己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=1062.5. 步驟2： 1-(5-(4-(3-(4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)丙基)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 將 (3-(( R)-1-((6-((1 R,4 R)-4-(4-(3-((1-(4-氯-3-(2-氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌啶-4-基)氧)丙基)哌𠯤-1-羰基)環己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯 (130 mg, 0.12 mmol)用二氯甲烷 (5 mL)溶解，加入三氟乙酸 (1 mL)，然後反應液室溫攪拌2小時，減壓濃縮，粗品使用反相製備純化得到 1-(5-(4-(3-(4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)丙基)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=962.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.51 (s, 1H), 8.10 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 – 7.34 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.64 -5.46 (m, 3H), 4.00-3.82 (m, 4H), 3.80-3.67 (m, 1H), 3.66-3.57 (m, 1H), 3.56 – 3.39 (m, 8H), 3.22-3.10 (m, 1H), 3.00-2.89 (m, 1H), 2.80 – 2.55 (m, 3H), 2.40 – 2.25 (m, 9H), 1.94 – 1.35 (m, 18H).
實施例41： 1-(5-(4-((2-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(1,1-二氧化物-2,3-二氫苯并[b]噻吩-4-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 將 1-(5-(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 (120 mg, 0.24 mmol)和 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(1,1-dioxido二氧化物-2,3-二氫苯并[b]噻吩-4-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸 (120 mg, 0.24 mmol)用DMF (3 mL)溶解，HATU (108 mg， 0.28 mmol) 和DIEA (90 mg, 0.71 mmol)加入，反應液室溫攪拌1小時。用水 (30 mL)稀釋，乙酸乙酯萃取 (30mL×3)，合併有機相並用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品使用prep-HPLC純化得到1-(5-(4-((2-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(1,1-二氧化物-2,3-二氫苯并[b]噻吩-4-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=1002.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.53 (s, 1H), 8.27 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.87 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 7.53 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.58 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 4.57 – 4.33 (m, 2H), 3.99 – 3.84 (m, 5H), 3.81 – 3.70 (m, 1H), 3.68 – 3.60 (m, 2H), 3.52-3.40 (m, 5H), 3.24 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 3.14 – 2.89 (m, 3H), 2.85-2.65 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.92 – 1.40 (m, 20H), 1.23 – 0.89 (m, 4H).
實施例42： 1-(2-氯-5-(4-((2-(4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 將 1-(2-氯-5-(4-((2-(哌𠯤-1-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 (150 mg, 粗品)溶於DMF (5 mL)，(1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸 (94 mg, 0.22 mmol)，HATU (107 mg, 0.28 mmol)和DIEA (145 mg, 1.1 mmol)分別加入，室溫攪拌2小時，加水 (50 mL)並攪拌5分鐘，用乙酸乙酯 (30 mLx3)萃取，飽和食鹽水 (50 mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用反相製備純化得到1-(2-氯-5-(4-((2-(4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=1052.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.48 (s, 1H), 8.29 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.62 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.45 – 7.31 (m, 4H), 7.23 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.96 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 4.52 – 4.28 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.80 – 3.40 (m, 10H), 3.26 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.97 – 2.88 (m, 1H), 2.79 – 2.59 (m, 4H), 2.45 – 2.39 (m, 5H), 2.38 – 2.33 (m, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.94 – 1.46 (m, 16H), 1.13 (d, J= 10.9 Hz, 2H).
實施例43： 1-(2-氯-5-(4-(3-(4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)丙氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 步驟1： 4-(3-(哌啶-4-基氧)丙基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯的製備 將 4-(3-((1-((苄氧)羰基)哌啶-4-基)氧)丙基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯 (400 mg, 0.87mmol)和Pd/C (10%, 100 mg)用乙酸乙酯 (10 mL)溶解，反應液加熱到70 ℃並攪拌3小時，過濾，固體用乙酸乙酯 (10 mL×3)洗三次，減壓濃縮得到 4-(3-(哌啶-4-基氧)丙基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=328.3. 步驟2： 4-(3-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌啶-4-基)氧)丙基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯的製備 將 4-(3-(哌啶-4-基氧)丙基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯 (230 mg, 0.70 mmol)用DMSO (10 mL)溶解，4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲酸五氟苯酯 (360 mg, 0.82 mmol)和DIEA (271 mg, 2.10 mmol)分別加入，室溫攪拌過夜，用水 (50 mL)稀釋，乙酸乙酯 (25 mL×4)萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (PE:EA=1:10)純化得到 4-(3-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌啶-4-基)氧)丙基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=578.3. 步驟3： 1-(2-氯-5-(4-(3-(哌𠯤-1-基)丙氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 將 4-(3-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌啶-4-基)氧)丙基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯 (220 mg, 0.47 mmol)用二氯甲烷 (5 mL)溶解，加入三氟乙酸 (1 mL)，反應液室溫攪拌過夜，緩慢滴加飽和碳酸氫鈉水溶液，將反應液pH值調至7-8，用二氯甲烷與異丙醇五比一混合溶液 (25 mL×4)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到 1-(2-氯-5-(4-(3-(哌𠯤-1-基)丙氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=478.2. 步驟4： 1-(2-氯-5-(4-(3-(4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)丙氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 將 1-(2-氯-5-(4-(3-(哌𠯤-1-基)丙氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 (90 mg, 0.19 mmol)，HATU (87 mg, 0.23 mmol)和DIEA (74 mg, 0.57 mmol)分別加入到 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸 (106 mg, 0.19 mmol)的DMF (10 mL)溶液中，室溫攪拌2小時，用水 (100 mL)稀釋，析出固體，過濾，水洗3次，用二氯甲烷溶解固體，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用反相製備純化得到 1-(2-氯-5-(4-(3-(4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)丙氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=1052.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.51 (s, 1H), 8.32 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 – 7.30 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.97 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.00-3.84 (s, 4H), 3.80-3.71 (m, 1H), 3.66-3.57 (m, 1H), 3.49-3.35 (m, 8H), 3.20-3.07 (m, 3H), 3.00-2.84 (m,1H), 2.78-2.58 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.40-2.26 (m, 6H), 2.01 (s, 6H), 1.92-1.75 (m, 6H), 1.75 – 1.38 (m, 12H).
實施例44： 1-(2-氯-5-(4-((2-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 步驟1： (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸第三丁酯的製備 將化合物 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-醛苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸甲酯 (450 mg, 0.78 mmol)和甲胺 (2 M/THF溶液, 7.8 mmol)溶於二氯乙烷 (10 mL)中，三乙醯基硼氫化鈉 (496 mg, 2.34 mmol)加入。反應液加熱到80 ℃並攪拌1小時。直接減壓濃縮，粗品使用柱層析 (MeOH:DCM=1:10, 流速40 ml/min)純化得到 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=593.3. 步驟2： (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸的製備 將 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸第三丁酯 (300 mg, 0.5 mmol)和氫氧化鋰 (60 mg, 2.5 mmol)用混合溶液 (MeOH/H 2O=10/1, 5 mL)溶解。反應液加熱到70 ℃並攪拌2小時。冷卻，使用1M HCl將反應液pH值調到3~4，再使用飽和碳酸氫鈉水溶液將反應液pH值調到7~8，使用乙酸乙酯 (100 mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用反相 (ACN:H 2O=1:1)純化得到 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=579.2. 步驟3： 1-(2-氯-5-(4-((2-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 將 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸 (80 mg, 0.14 mmol)用DMF (5 mL)溶解，HATU (65 mg, 0.17 mmol)，1-(2-氯-5-(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 (80 mg, 0.17 mmol)和DIEA (54 mg, 0.42 mmol)加入，反應液室溫攪拌1小時，用水 (20 mL)稀釋，乙酸乙酯 (20 mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水 (40 mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用prep-HPLC純化得到 1-(2-氯-5-(4-((2-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=1037.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.50 (s, 1H), 8.32 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.42 – 7.30 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.07 – 5.86 (m, 1H), 4.38 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 4H), 3.73 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 3.66 – 3.51 (m, 2H), 3.44 – 3.36 (m, 4H), 3.23 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 3.11 – 2.88 (m, 3H), 2.78 – 2.59 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.92 – 1.39 (m, 21H), 1.18 – 0.87 (m, 4H).
實施例45： 1-(2-氯-5-(4-(2-((1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 步驟1： 4-(2-((1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯的製備 將 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸 (80 mg, 0.13 mmol)，HATU ( 62 mg, 0.16 mmol)和DIEA (50 mg, 0.39 mmol)加入到4-(2-(哌啶-4-基甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (43 mg, 0.13 mmol)的DMF (5 mL)溶液中，室溫攪拌1小時,用水 (50 mL)稀釋，析出固體，過濾，水洗3次，用二氯甲烷溶解固體，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品使用反相製備純化得到 4-(2-((1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=901.4. 步驟2： ((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己基)(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮的製備 將 4-(2-((1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 ( 80 mg，0.09 mmol）加入到氯化氫的二㗁烷 (4M， 2 mL )溶液中，反應液室溫攪拌1小時，直接減壓濃縮得到粗品 ((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己基)(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=801.3. 步驟3： 1-(2-氯-5-(4-(2-((1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 將 ((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己基)(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮 (70 mg, 0.09 mmol)加入到4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲酸五氟苯酯 (39 mg, 0.08 mmol)和DIEA (35 mg, 0.27 mmol)的DMSO (5 mL)溶液中，室溫攪拌過夜，用水 (50 mL)稀釋，乙酸乙酯 (25 mL×4)萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品使用反相製備純化得到 1-(2-氯-5-(4-(2-((1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=1051.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.49 (s, 1H), 8.30 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.62 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.45-7.31 (m, 4H), 7.24 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.03 – 5.89 (m, 1H), 4.48-4.32 (m, 2H), 3.97-3.85 (m, 4H), 3.79-3.68 (m, 1H), 3.66-3.52 (m, 2H), 3.40 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.21 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.16 – 2.90 (m, 5H), 2.82 – 2.52 (m, 7H), 2.42 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 1.88 – 1.43 (m, 20H), 1.19 – 0.90 (m, 4H).
實施例46：1-(2-氯-5-(4-(4-(4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)丁基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 步驟1： 4-(4-(4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)丁基)哌啶-1-羧酸第三丁酯的製備 將 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸 (120 mg, 0.20 mmol)，4-(4-(哌𠯤-1-基)丁基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (66 mg, 0.20 mmol)和HATU (91 mg, 0.24 mmol)溶於DMF (3mL)中，加入DIEA (78 mg, 0.61 mmol)，反應液室溫攪拌1小時，用水 (30 mL)稀釋，乙酸乙酯萃取 (30 mL×3)，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品使用柱層析 (DCM:MeOH=10:1)得到 4-(4-(4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)丁基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=900.6. 步驟2： ((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己基)(4-(4-(哌啶-4-基)丁基)哌𠯤-1-基)甲酮的製備 將 4-(4-(4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)丁基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (149 mg, 0.17 mmol) 用氯化氫的1,4-二㗁烷溶液（4M，5 mL）溶解，室溫攪拌1小時，直接減壓濃縮得到 ((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己基)(4-(4-(哌啶-4-基)丁基)哌𠯤-1-基)甲酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=800.4. 步驟3： 1-(2-氯-5-(4-(4-(4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)丁基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 將 ((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己基)(4-(4-(哌啶-4-基)丁基)哌𠯤-1-基)甲酮 (158 mg, 0.11 mmol)，4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲酸五氟苯酯 (47 mg, 0.11 mmol)溶於DMSO (2 mL)中，攪拌下加入DIEA (42 mg, 0.32 mmol)，室溫攪拌1小時。用水 (30 mL)稀釋，乙酸乙酯萃取 (30mL×3)，合併上有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用prep-HPLC純化得到 1-(2-氯-5-(4-(4-(4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)丁基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=1050.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.49 (s, 1H), 8.30 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 – 7.31 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.01 – 5.90 (m, 1H), 4.50-4.42 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.66-3.52 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 4H), 3.18-3.10 (m, 2H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.38-2.20 (m, 6H), 2.01 (s, 6H), 1.82-1.42 (m, 18H), 1.30-1.22 (m, 4H), 1.13-0.96 (m, 2H).
實施例47： 1-(5-(9-((4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 步驟1： 4-(4-羥基-2,7-甲基喹唑啉-6-基)環己-3-烯-1-羧酸甲酯的製備 6-溴-2,7-二甲基喹唑啉-4-醇 (900 mg, 3.56 mmol)用DMF/H 2O (22 mL, 10/1)溶解，加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)環己-3-烯-1-羧酸甲酯 (1135 mg, 4.27 mmol)，碳酸鈉 (755 mg, 7.12 mmol)和Pd(dppf)Cl 2(264 mg, 0.36 mmol)，在氮氣保護下110 ℃攪拌過夜，加水 (100 mL)並攪拌5分鐘，用乙酸乙酯 (100 mLx3)萃取，飽和食鹽水 (200 mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (MeOH:DCM=1:9)純化得到 4-(4-羥基-2,7-甲基喹唑啉-6-基)環己-3-烯-1-羧酸甲酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=313.1. 步驟2： (1 R,4 R)-4-(4-羥基-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸甲酯的製備 在的高壓釜 (100 mL)中，加入 4-(4-羥基-2,7-甲基喹唑啉-6-基)環己-3-烯-1-羧酸甲酯 (380 mg, 1.22 mmol)，用MeOH (30 mL)溶解後，加入Pd(OH) 2/C (115 mg, 30%)，在氫氣環境中 (2MPa)於70 ℃反應48 h，過濾，減壓濃縮，粗品使用反相製備純化得到 (1 R,4 R)-4-(4-羥基-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸甲酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=315.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.09 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.95 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.35 – 2.24 (m, 1H), 2.06 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 1.90 – 1.84 (m, 2H), 1.67 – 1.40 (m, 4H). 步驟3： (1 R,4 R)-4-(2,7-二甲基-4-((( R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸甲酯的製備 將 (1 R,4 R)-4-(4-羥基-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸甲酯 (250 mg, 0.80 mmol)溶於DMF (5 mL)，加入BOP (506 mg, 1.19 mmol)和DBU (303 mg, 1.99 mmol)，室溫攪拌0.5小時後，加入 (R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺 (224 mg, 0.96 mmol)，加熱至70 ℃攪拌過夜，加水 (50 mL)並攪拌5分鐘，用乙酸乙酯 (30 mLx3)萃取，飽和食鹽水 (50 mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用反相純化得到 (1 R,4 R)-4-(2,7-二甲基-4-((( R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸甲酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=531.3. 步驟4： (1 R,4 R)-4-(2,7-二甲基-4-((( R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸的製備 將 (1 R,4 R)-4-(2,7-二甲基-4-((( R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸甲酯 (210 mg, 0.40 mmol)溶於THF/H 2O (15 mL, 2:1)中，加入氫氧化鋰 (190 mg, 8.00 mmol)，50 ℃攪拌過夜，加水 (20 mL)，用1M鹽酸調節pH至6，用MeOH/DCM (1/9, 30 mL×3)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到 (1 R,4 R)-4-(2,7-二甲基-4-((( R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸，直接用於下一步。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=517.4. 步驟5： (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸的製備 將 (1 R,4 R)-4-(2,7-二甲基-4-((( R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸 (150 mg, 0.29 mmol)，溶於乙醇 (10 mL)，加入雷尼鎳 (0.5 mL)和N 2H 4-H 2O (85%, 0.5 mL)，室溫反應0.5小時，過濾，減壓濃縮，得到 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=487.2. 步驟6： 1-(5-(9-((4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 將 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸 (70 mg, 0.14 mmol)溶於DMF (5 mL)，加入1-(2-氯-5-(9-(哌𠯤-1-基甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 (84 mg, 0.17 mmol)，DIEA (55 mg, 0.42 mmol)和pyBOP (88 mg, 0.17 mmol)，室溫反應1 h，加水 (50 mL)並攪拌5分鐘，用乙酸乙酯 (30 mL×3)萃取，飽和食鹽水 (50 mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用反相製備純化得到 1-(5-(9-((4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=970.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.51 (s, 1H), 8.19 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.64 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.45 – 7.31 (m, 2H), 6.87 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.67 – 5.45 (m, 3H), 3.82-3.70 (m, 1H), 3.67 – 3.42 (m, 8H), 2.87 – 2.64 (m, 5H), 2.43 (s, 3H), 2.39 -2.22 (m, 7H), 2.18-2.09 (m, 2H), 1.90-1.78 (m, 4H), 1.73-1.24 (m, 14H), 1.18-0.94 (m, 4H).
實施例48：1-(2-甲氧基-5-(9-((4-((1 R,4 R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((( R)-1-(4-(2-((甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 步驟1：(2-(5-(( R)-1-((6-((1 R,4 R)-4-(4-((3-(3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)-4-甲氧基苯甲醯)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌𠯤-1-羰基)環己烷)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)噻吩-3-基)苄基)(甲基)羧酸第三丁酯的製備 將 3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)-4-甲氧基苯甲酸五氟苯酯 (118 mg, 0.27 mmol)和 (2-(5-(( R)-1-((6-((1 R,4 R)-4-(4-((3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌𠯤-1-羰基)環己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)噻吩-3-基)苄基)(甲基)羧酸 (300 mg, 0.34 mmol)溶解在DMSO (6 mL)中，然後加入DIEA (132 mg, 1.02 mmol)。反應液在室溫攪拌2 h。反應用水 (50 mL)稀釋，用EA (50 mLx3)。合併有機相，用食鹽水 (50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗品經柱層析 (/MeOH(NH 3)/DCM 0% ~ 20% )純化得到 (2-(5-(( R)-1-((6-((1 R,4 R)-4-(4-((3-(3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)-4-甲氧基苯甲醯)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌𠯤-1-羰基)環己烷)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)噻吩-3-基)苄基)(甲基)羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M/2+H] += 563.5 . 步驟2： 1-(2-甲氧基-5-(9-((4-((1 R,4 R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((( R)-1-(4-(2-((甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 室溫時，攪拌下向 (2-(5-(( R)-1-((6-((1 R,4 R)-4-(4-((3-(3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)-4-甲氧基苯甲醯)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌𠯤-1-羰基)環己烷)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)噻吩-3-基)苄基)(甲基)羧酸第三丁酯 (72 mg, 0.064 mmol)的DCM (3 mL)溶液中加TFA (1 ml)，反應液在室溫攪拌2 h。反應液直接減壓濃縮。粗品經prep-HPLC純化得到 1-(2-甲氧基-5-(9-((4-((1 R,4 R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((( R)-1-(4-(2-((甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=1024.4. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.99 (s, 1H), 7.46 – 7.36 (m, 3H), 7.34 – 7.27 (m, 3H), 7.22-7.12 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.10-6.02 (m, 1H), 3.95-3.91 (m, 6H), 3.75-3.45 (m, 12H), 3.12-3.01 (m, 1H), 2.80 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.75–2.66 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.25 – 2.16 (m, 5H), 2.00 – 1.84 (m, 4H), 1.79 (d, J= 7.0 Hz, 4H), 1.71-1.54 (m, 9H), 1.37-1.12 (m, 7H).
實施例49：1-(2-氟-5-(9-((4-((1 R,4 R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((( R)-1-(4-(2-((甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 步驟1：(2-(5-(( R)-1-((6-((1 R,4 R)-4-(4-((3-(3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)-4-氟苯甲醯)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌𠯤-1-羰基)環己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)噻吩-3-基)苄基)(甲基)羧酸第三丁酯的製備 將 3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)-4-氟苯甲酸五氟苯酯 (133 mg, 0.32 mmol)和 (2-(5-(( R)-1-((6-((1 R,4 R)-4-(4-((3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌𠯤-1-羰基)環己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)噻吩-3-基)苄基)(甲基)羧酸第三丁酯 (350 mg, 0.39 mmol)溶解在DMSO (6 mL)中，然後加入DIEA (132 mg, 1.02 mmol)。反應液在室溫攪拌2 h。反應結束後，反應液用水 (50 mL)稀釋，並用EA (50 mLx3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水 (50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。粗品經柱層析 (MeOH(NH 3)/DCM, 0% ~20% )純化得到 (2-(5-(( R)-1-((6-((1 R,4 R)-4-(4-((3-(3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)-4-氟苯甲醯)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌𠯤-1-羰基)環己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)噻吩-3-基)苄基)(甲基)羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M/2+H] += 556.9. 步驟2： 1-(2-氟-5-(9-((4-((1 R,4 R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((( R)-1-(4-(2-((甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 室溫下，向 (2-(5-(( R)-1-((6-((1 R,4 R)-4-(4-((3-(3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)-4-氟苯甲醯)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌𠯤-1-羰基)環己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)噻吩-3-基)苄基)(甲基)羧酸第三丁酯 (100 mg, 0.09 mmol)的DCM (3 mL)溶液中加入TFA (1 ml)。反應液在室溫攪拌2 h。反應液直接濃縮。粗品經prep-HPLC純化得到 1-(2-氟-5-(9-((4-((1 R,4 R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((( R)-1-(4-(2-((甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=1012.3. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.99 (s, 1H), 7.52 (dd, J= 7.1, 1.9 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 4H), 7.21-7.17 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.08-6.03 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.83 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.77–3.55 (m, 8H), 3.50-3.37 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.83 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.76-2.65 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.44 (b, 2H), 2.38 (b, 2H), 2.25-2.16 (m, 5H), 2.00-1.83 (m, 4H), 1.82-1.75 (m, 4H), 1.69–1.46 (m, 9H), 1.36-1.06 (m, 7H).
實施例50： 1-(5-(4-(((1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)甲基-d 2)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 步驟1： 4-(羥基甲基-d 2)哌啶-1-羧酸第三丁酯的製備 1-(第三丁基)4-乙基哌啶-1,4-二羧酸鹽 (500 mg, 1.93 mmol)溶解於乙醇中 (20 mL)，0 ℃下加入NaBD 4(325 mg, 7.75 mmol)並攪拌2小時。反應液中加入水 (30 mL)，用乙酸乙酯 (30 mLx3)萃取。有機相用飽和食鹽水 (100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗品使用柱層析 (乙酸乙酯:石油醚=1:1)純化得到 4-(羥基甲基-d 2)哌啶-1-羧酸第三丁酯。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 4.42 (s, 1H), 3.93 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 2.67 (s, 2H), 1.62 (d, J= 12.9 Hz, 2H), 1.55 – 1.44 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.96 (m, 2H). 步驟2： 4-((吡啶-4-基甲氧基)甲基-d 2)哌啶-1-羧酸第三丁酯的製備 4-(羥基甲基-d 2)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (250 mg, 1.14 mmol)溶於無水四氫呋喃 (10 mL)中，氮氣氛圍下降溫至0 ℃並加入NaH (364 mg, 9.12 mmol)，攪拌3小時後，加入4-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽 (576 mg, 2.28 mmol)，室溫攪拌過夜。反應液中加入水 (20 mL)，用乙酸乙酯 (20 mLx3)萃取。有機相用飽和食鹽水 (60 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗品使用柱層析 (甲醇:二氯甲烷=1:9)純化得到 4-((吡啶-4-基甲氧基)甲基-d 2)哌啶-1-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=309.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.53 (dd, J= 4.5, 1.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.94 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.70 (s, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.67 (d, J= 12.9 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.06 (m, 2H). 步驟3： 4-((哌啶-4-基甲氧基)甲基-d 2)哌啶-1-羧酸第三丁酯的製備 將 4-((吡啶-4-基甲氧基)甲基-d 2)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (180 mg, 0.58 mmol)溶於異丙醇 (10 mL)和水 (10 mL)中，加入Pd/C (60 mg, 0.058 mmol)，在氫氣氛圍下升溫至70 ℃並攪拌過夜。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮得到 4-((哌啶-4-基甲氧基)甲基-d 2)哌啶-1-羧酸第三丁酯，粗品無需純化直接用於下一步反應。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=315.2. 步驟4： 4-(((1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)甲基-d 2)哌啶-1-羧酸第三丁酯的製備 將 4-((哌啶-4-基甲氧基)甲基-d 2)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (130 mg, 0.41 mmol)溶解於DMF (10 mL)中，加入(1R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸 (150 mg, 0.25 mmol)，HATU (123 mg, 0.32 mmol)和DIEA (96 mg, 0.74 mmol)，室溫下攪拌1小時。反應液用水 (100 mL)稀釋，用乙酸乙酯 (30 mLx3)萃取，有機相用飽和食鹽水 (50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (甲醇:二氯甲烷=1:9)純化得到 4-(((1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)甲基-d 2)哌啶-1-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=899.5. 步驟5： ((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己基)(4-((哌啶-4-基甲氧基-d 2)甲基)哌啶-1-基)甲酮的製備 將 4-(((1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)甲基-d 2)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (200 mg, 0.22 mmol)溶解於DCM (5 mL)中，加入TFA (2 mL)，室溫下攪拌2小時。反應液直接減壓濃縮得到 ((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己基)(4-((哌啶-4-基甲氧基-d 2)甲基)哌啶-1-基)甲酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=699.4 步驟6： 1-(5-(4-(((1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)甲基-d 2)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 將 ((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己基)(4-((哌啶-4-基甲氧基-d 2)甲基)哌啶-1-基)甲酮 (粗產品, 200 mg, 0.22 mmol)溶於DMSO (10 mL)中，然後加4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲酸五氟苯酯 (95 mg, 0.22 mmol)和DIEA (86 mg, 0.66 mmol)，室溫下攪拌2小時。向反應液中加入水 (100 mL)，用二氯甲烷 (30 mLx3)萃取，有機相減壓濃縮得到粗品。粗品經 pre-HPLC (CH 3CN/0.08% NH 4HCO 3水溶液, 5%~95%)純化得到 1-(5-(4-(((1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)甲基-d 2)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=949.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ δ 10.50 (s, 1H), 8.15 – 8.02 (m, 2H), 7.63 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.63 – 5.48 (m, 3H), 4.51-4.36 (m, 2H), 3.99 – 3.86 (m, 4H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.65-3.53 (m, 2H), 3.23 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.09-2.90 (m, 3H), 2.81-2.62 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.91 – 1.52 (m, 18H), 1.18-0.92 (m, 4H).
實施例51： 1-(5-(4-(((1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基-d 2)甲基)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 步驟1： 4-(((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌啶-4-基)甲氧基)甲基-d 2)哌啶-1-羧酸第三丁酯的製備 將 4-((哌啶-4-基甲氧基)甲基-d 2)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (180 mg, 0.57 mmol)用二甲亞碸 (5 mL)溶解，然後加入4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲酸五氟苯酯 (247 mg, 0.57 mmol)和N,N-二異丙基乙胺 (220 mg, 1.71 mmol)，反應液室溫下攪拌2小時，加水 (50 mL)稀釋，用二氯甲烷 (30 mLx3)萃取，飽和食鹽水 (100 mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (甲醇:二氯甲烷=1:9)純化得到 4-(((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌啶-4-基)甲氧基)甲基-d 2)哌啶-1-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=565.2. 步驟2： 1-(2-氯-5-(4-((哌啶-4-基甲氧基-d 2)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 將 4-(((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌啶-4-基)甲氧基)甲基-d 2)哌啶-1-羧酸第三丁酯(220 mg, 0.39 mmol)用二氯甲烷 (5 mL)溶解，然後加入三氟乙酸 (2 mL)，反應液室溫攪拌2小時，直接減壓濃縮得到 1-(2-氯-5-(4-((哌啶-4-基甲氧基-d 2)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮，無需純化直接用於下一步反應。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=465.3. 步驟3： (3-(( R)-1-((6-((1 R,4 R)-4-(4-(((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌啶-4-基)甲氧基)甲基-d 2)哌啶-1-羰基)環己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯的製備 將 1-(2-氯-5-(4-((哌啶-4-基甲氧基-d 2)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 (220 mg, 0.39 mmol)用DMF (10 mL)溶解，然後分別加入 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸 (150 mg, 0.24 mmol)，HATU (118 mg, 0.31 mmol)和N,N-二異丙基乙胺 (93 mg, 0.72 mmol)，室溫下攪拌2小時，加水 (100 mL)，用乙酸乙酯 (30 mLx3)萃取，飽和食鹽水 (100 mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (甲醇:二氯甲烷=1:9)純化得到 (3-(( R)-1-((6-((1 R,4 R)-4-(4-(((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌啶-4-基)甲氧基)甲基-d 2)哌啶-1-羰基)環己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=1049.3. 步驟4： 1-(5-(4-(((1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基-d 2)甲基)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 將 (3-(( R)-1-((6-((1 R,4 R)-4-(4-(((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌啶-4-基)甲氧基)甲基-d 2)哌啶-1-羰基)環己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸第三丁酯 (200 mg, 0.19mmol)用二氯甲烷 (5 mL)溶解，加入三氟乙酸 (2 mL)，室溫攪拌2小時後，反應液減壓濃縮，所得粗產物用10%甲醇/二氯甲烷混合溶液 (20 mL)溶解，然後加入5%碳酸氫鈉水溶液 (20mL)並攪拌1小時，靜置分離，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗品，粗品經pre-HPLC (CH 3CN/0.08% NH 4HCO 3水溶液, 5%~95%)純化得到 1-(5-(4-(((1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基-d 2)甲基)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=949.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.49 (s, 1H), 8.13 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.86 (d, J= 10.1 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.57 (dd, J= 17.7, 10.2 Hz, 3H), 4.42 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.92 (m, 4H), 3.81 – 3.51 (m, 3H), 3.24 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 3.09 – 2.88 (m, 3H), 2.78 – 2.60 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.90 – 1.52 (m, 18H), 1.19 – 0.92 (m, 4H).
實施例52： ( R)-2-(4-(4-((1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-2-甲基喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)- N-(2-(3-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)乙醯胺 步驟1： 6-溴-2-甲基喹唑啉-4-醇的製備 將2-胺基-5-溴苯甲醯胺 (4.0 g, 14.55 mmol)加入到原乙酸三甲酯 (17.46 g, 145.5 mmol)的甲醇 (100 mL)溶液中，在悶罐中120 ℃攪拌過夜，冷卻後減壓濃縮，得到粗產品 6-溴-2-甲基喹唑啉-4-醇，無需純化直接用於下步反應。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=238.9. 步驟2： 4-(4-羥基-2-甲基喹唑啉-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-羧酸第三丁酯的製備 將 6-溴-2-甲基喹唑啉-4-醇 (5.00 g, 16.67 mmol)用DMF/H 2O (200 mL/20 ml)溶解，然後分別加入碳酸鉀 (5.80 g, 42.03 mmol)，Pd(dppf)Cl 2(1.54 g, 2.10 mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-羧酸第三丁酯 (7.79 g, 25.21 mmol)，反應液在氮氣保護下110 ℃攪拌過夜，加水 (500 mL)稀釋，用乙酸乙酯 (200 mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗 (200 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (PE:EA=1:2)純化得到 4-(4-羥基-2-甲基喹唑啉-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=342.1. 步驟3： 4-(4-羥基-2-甲基喹唑啉-6-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯的製備 將 4-(4-羥基-2-甲基喹唑啉-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-羧酸第三丁酯 (2.5 g, 14.55 mmol)加入到Pd(OH) 2(800 mg, 20 %)的甲醇 (100 mL)溶液中，在H 2氛圍下高壓釜中70 ℃攪拌過夜(10 atm)，冷卻後過濾，減壓濃縮，得到粗產品 4-(4-羥基-2-甲基喹唑啉-6-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=344.1. 步驟4： ( R)-4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)喹唑啉-6-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯的製備 將BOP (3.30 g, 7.47 mmol)和DBU (1.90 g, 12.5 mmol)和 ( R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺 (1.53 g, 6.54 mmol)分別加入到 4-(4-羥基-2-甲基喹唑啉-6-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (1.73 g, 5.03 mmol)的DMF (100 mL)溶液中，反應液70 ℃攪拌過夜，用水 (300 mL)稀釋，乙酸乙酯 (100 mL)萃取，飽和食鹽水 (150 mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用反相柱層析 (H 2O:ACN=1:2)純化得到 ( R)-4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)喹唑啉-6-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=560.4. 步驟5： ( R)-2-甲基- N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-胺的製備 將 ( R)-4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)喹唑啉-6-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (300 mg, 0.537 mmol)加入到TFA (2 mL)的二氯甲烷 (20 mL)中，常溫攪拌1小時，減壓濃縮，得到粗產品 ( R)-2-甲基- N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-胺。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=460.4. 步驟6： ( R)-2-(4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)乙酸第三丁酯的製備 將 ( R)-2-甲基- N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-胺 (250 mg, 0.543 mmol)和碳酸鉀 (300 mg, 2.17 mmol)加入到2-溴乙酸第三丁酯 (138 mg, 0.708 mmol)的THF (20 mL)溶液中並在70 ℃攪拌過夜，反應液用水稀釋 (50 ml)，用乙酸乙酯 (50 mL×3)萃取，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經柱層析 (PE:EA=5:1)純化得到 ( R)-2-(4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)乙酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=574.3. 步驟7： ( R)-2-(4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)乙酸的製備 將 ( R)-2-(4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)乙酸第三丁酯 (300 mg, 0.524 mmol)加入到HCl/1,4-二㗁烷 ( 4 M, 20 mL)中，常溫攪拌過夜，反應液直接減壓濃縮，得到粗品 ( R)-2-(4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)乙酸。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=518.1. 步驟8： ( R)-9-(2-(2-(4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)乙醯胺)乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯的製備 將 ( R)-2-(4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)乙酸 (167 mg, 0.323 mmol)，HATU (154 mg, 0.405 mmol)和DIEA (105 mg, 0.814 mmol)加入到9-(2-胺乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯 (80 mg,0.27 mmol)的DMF (20 mL)溶液中，反應液室溫攪拌過夜，用水稀釋 (50 mL)，用乙酸乙酯 (50 mL×3)萃取，粗品使用反相柱層析 (ACN:H 2O=1:3)純化得到 ( R)-9-(2-(2-(4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)乙醯胺)乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=796.4. 步驟9： ( R)-9-(2-(2-(4-(4-((1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-2-甲基喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)乙醯胺)乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯的製備 將 ( R)-9-(2-(2-(4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)乙醯胺)乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯 (70 mg, 0.088 mmol)用乙醇 (10 mL)溶解，然後分別加入雷尼鎳 (0.3 mL, 水懸浮物)，水合肼一水合物 (0.2 mL)，反應液室溫攪拌1小時,過濾，減壓濃縮，得到粗品 ( R)-9-(2-(2-(4-(4-((1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-2-甲基喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)乙醯胺)乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=766.6. 步驟10： ( R)- N-(2-(3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)-2-(4-(4-((1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-2-甲基喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)乙醯胺的製備 將 ( R)-9-(2-(2-(4-(4-((1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-2-甲基喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)乙醯胺)乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯 (65 mg, 0.085 mmol)用DCM (10 mL)溶解，加入TFA (1 mL)，反應液常溫攪拌1小時，直接減壓濃縮，得到粗產品 ( R)- N-(2-(3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)-2-(4-(4-((1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-2-甲基喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)乙醯胺。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=666.4. 步驟11： ( R)-2-(4-(4-((1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-2-甲基喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)- N-(2-(3-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)乙醯胺的製備 將 ( R)- N-(2-(3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)-2-(4-(4-((1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-2-甲基喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)乙醯胺 (50 mg, 0.075 mmol)用DMSO (10 mL)溶解，然後分別加入4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲酸五氟苯酯 (40 mg, 0.092 mmol)和DIEA(30 mg, 0.232 mmol)，反應液室溫攪拌過夜，用水稀釋 (20 mL)，二氯甲烷萃取 (30 mL×3)，有機相減壓濃縮，粗品使用反相製備純化得到 ( R)-2-(4-(4-((1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-2-甲基喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)- N-(2-(3-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)乙醯胺。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=916.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.51 (s, 1H), 8.27 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.70-7.58 (m, 3H), 7.52 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.37 (dd, J= 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.64 – 5.43 (m, 3H), 3.79 – 3.69 (m, 1H), 3.59-3.45 (m, 3H), 3.28 – 3.20 (m, 2H), 3.17-3.07 (m, 2H), 2.98-2.86 (m, 4H), 2.77 – 2.70 (m, 2H), 2.69 – 2.56 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.26-2.14 (m, 2H), 1.92 – 1.77 (m, 4H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.56 – 1.20 (m, 12H), 1.14-0.94 (m, 4H).
實施例53： 1-(5-(9-((4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 步驟1： 9-((4-((1 R,4 R)-4-(2-甲基-4-((( R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸苄酯的製備 將 (1 R,4 R)-4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)環己烷-1-羧酸 (170 mg, 0.337 mmol)，HATU (192 mg, 0.505 mmol)和DIEA (130 mg, 1.01 mmol)加入到9-(哌𠯤-1-基甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸苄酯的DMF (30 mL)溶液中，室溫攪拌過夜，反應液用水稀釋 (50 mL)，二氯甲烷 (50 mL×3)萃取，粗品經反相柱層析 (ACN:H 2O=1:2)純化得到 9-((4-((1 R,4 R)-4-(2-甲基-4-((( R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸苄酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=871.6. 步驟2： 9-((4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸苄酯的製備 將 9-((4-((1 R,4 R)-4-(2-甲基-4-((( R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸苄酯 (240 mg, 0.276 mmol)溶於乙醇 (20 mL)，加入雷尼鎳 (水懸浮物, 0.3 mL)和水合肼一水合物 (85%, 0.5 mL)，反應液室溫攪拌1小時，過濾，減壓濃縮，得到粗品 9-((4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸苄酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=841.6. 步驟3： (4-((3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌𠯤-1-基)((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)環己基)甲酮的製備 將 9-((4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸苄酯 (220 mg, 0.262 mmol)溶於乙酸乙酯( 20 mL)，加入Pd(OH) 2(44 mg, 20%)，反應液在H 2氛圍下70 ℃攪拌過夜，過濾，減壓濃縮，得到粗品 (4-((3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌𠯤-1-基)((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)環己基)甲酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=707.4. 步驟4： 1-(5-(9-((4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 將(4-((3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌𠯤-1-基)((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)環己基)甲酮 (200 mg, 0.283 mmol)用DMSO（20 mL）溶解，分別加入perfluorophenyl 4-chloro-3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)benzoate (147 mg, 0.338 mmol)和DIEA(110 mg, 0.853 mmol)，反應液室溫攪拌過夜，用水稀釋(50 mL)，二氯甲烷萃取 (50 mL×3)，有機相減壓濃縮，粗品使用反相製備純化得到 1-(5-(9-((4-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=957.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ10.51 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.58 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.61 – 5.47 (m, 3H), 3.78 – 3.72 (m, 1H), 3.64 – 3.56 (m, 3H), 3.54-3.41 (m, 6H), 3.30-3.24 (m, 2H), 2.82-2.71 (m, 3H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.36-2.21 (m, 4H), 2.17-2.07 (m, 2H), 2.04 – 1.98 (m, 2H), 1.85-1.71 (m, 2H), 1.77-1.31 (m, 18H), 1.16-0.90 (m, 4H).
實施例54： 1-(2-氯-5-(4-(3-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)丙基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 步驟1： 1-(2-氯-5-(4-(3-(哌啶-4-基)丙基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 將1,3-二(哌啶-4-基)丙烷 (193.5 mg, 0.92 mmol)和DIEA (178 mg, 1.38 mmol)溶於DMSO (10 mL)中，加入4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲酸五氟苯酯 (200 mg, 0.46 mmol)，室溫反應30 min。用水 (30 mL)稀釋，乙酸乙酯 (30 mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水 (40 mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (MeOH:DCM=1:9, 流速40 ml/min)純化得到 1-(2-氯-5-(4-(3-(哌啶-4-基)丙基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=461.2. 步驟2： 1-(2-氯-5-(4-(3-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)丙基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 將(1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸 (100 mg, 0.17 mmol)，1-(2-氯-5-(4-(3-(哌啶-4-基)丙基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 (80 mg, 0.17 mmol)和DIEA (65.8 mg, 0.51 mmol)用DMF (5 mL)溶解，最後加入HATU (77.5 mg, 0.20 mmol)，反應液室溫攪拌30 min，用水 (20 mL)稀釋，乙酸乙酯 (20 mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水 (40 mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品使用prep-HPLC純化得到 1-(2-氯-5-(4-(3-(1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)丙基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=1035.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.51 (s, 1H), 8.31 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.05-5.83 (m, 1H), 4.52-4.35 (m, 2H), 3.95-3.80 (m, 4H), 3.80-3.69 (m, 1H), 3.67-3.50 (m, 2H), 3.20-3.08 (m, 2H), 3.06-2.87 (m, 3H), 2.83 - 2.70 (m, 3H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 1.92-1.39 (m, 18H), 1.36-1.15 (m, 6H), 1.13-0.82 (m, 4H).
實施例55： 1-(2-氯-5-(4-(((1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 步驟1： 4-((吡啶-4-基甲氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯的製備 將 4-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (1.0 g, 4.65 mmol)溶於THF (40 mL)溶液中，0 ℃下加入NaH (744 mg, 18.6 mmol, 60%)，攪拌2 h，然後加入4-(溴甲基)吡啶 (795 mg, 4.65 mmol)，反應液室溫繼續攪拌2 h，用水 (100 mL)稀釋，乙酸乙酯 (100 mL×2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (乙酸乙酯:石油醚=1:0)純化得到 4-((吡啶-4-基甲氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+Na] +=329.1. 步驟2： 4-((哌啶-4-基甲氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯的製備 將4-((吡啶-4-基甲氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (300 mg, 0.98 mmol)溶於i-PrOH/H 2O (6:7, 26 mL)溶液中，氫氣氛圍下，加入Pd(OH)/C (100 mg, 20%)，反應液在75 ℃攪拌過夜，矽藻土過濾，濾液直接減壓濃縮得到 4-((哌啶-4-基甲氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=313.2. 步驟3： 4-(((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌啶-4-基)甲氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯的製備 將 4-((哌啶-4-基甲氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (120 mg, 0.38 mmol)和DIEA (147 mg, 1.14 mmol)加入到DMSO (10 mL）中，然後加入4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲酸五氟苯酯 (165 mg, 0.38 mmol)，反應液室溫攪拌30 min，用水 (40 mL)稀釋，乙酸乙酯 (40 mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水 (40 mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品使用柱層析 (PE:EA=10:1)純化得到 4-(((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌啶-4-基)甲氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+NH 4] +=580.2. 步驟4： 1-(2-氯-5-(4-((哌啶-4-基甲氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 將 4-(((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氫嘧啶-1(2 H)-基)苯甲醯)哌啶-4-基)甲氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (80 mg, 0.14 mmol)用二氯甲烷 (5 mL)溶解，加入氯化氫二㗁烷溶液（4M, 2 mL），反應液室溫攪拌3小時，直接減壓濃縮得到 1-(2-氯-5-(4-((哌啶-4-基甲氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=463.1. 步驟5： 1-(2-氯-5-(4-(((1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的製備 (1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸 (65 mg, 0.11mmol)用DMF (5 mL)溶解，HATU (50 mg, 0.13 mmol)，DIEA (50 mg, 0.39 mmol)和1-(2-氯-5-(4-((哌啶-4-基甲氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 (60 mg, 0.13 mmol)分別加入，反應液室溫攪拌30 min，用水 (20 mL)稀釋，乙酸乙酯 (20 mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水 (20 mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品使用prep-HPLC純化得到 1-(2-氯-5-(4-(((1-((1 R,4 R)-4-(4-((( R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)胺基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。 LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=1037.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.51 (s, 1H), 8.31 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.47-7.29 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.02 - 5.90 (m, 1H), 4.52 - 4.32 (m, 2H), 3.98-3.91(m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.80-3.69 (m, 1H), 3.66-3.54 (m, 2H), 3.28-3.17 (m, 4H), 3.15-3.09 (m, 2H), 3.09 - 2.89 (m, 3H), 2.84 - 2.69 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 1.91 - 1.46 (m, 17H), 1.20-0.89 (m, 4H).
Ⅱ生物活性測試實施例
測試實施例1：KRAS G12C/SOS1結合試驗 以下方法用於測定本發明優選化合物在體外條件下對KRAS-G12C/SOS1結合抑制程度。本方法使用KRAS-G12C/SOS1結合試驗試劑盒 (Cisbio, 63ADK000CB16PEG)，以均相時間分辨螢光技術 (HTRF)測定優選化合物對KRAS-G12C/SOS1結合競爭抑制測定。 實驗流程如下 (詳細方法參考試劑盒說明書)：將本發明中的化合物先溶解於DMSO中，濃度為20 mM，用試劑盒中的緩衝液進行等梯度稀釋，使受試化合物在反應體系中的終濃度範圍為10000 nM～0.04 nM，DMSO的終濃度為0.5%。將2 μL化合物與4 μL 1x Tag1-SOS1、4 μL 1xTag2-KRAS-G12C (含10 μM三磷酸鳥苷, GTP）在25 ℃下孵育15 min，隨後向反應體系中加入5 μL 1x Anti-Tag1-Tb3+以及5 μL 1x Anti-Tag2-XL665在冰上下孵育3 h。孵育結束後，在酶標儀EnVision (PerkinElmer, 2105)上以HTRF模式測定各孔在激發波長為337nm，讀取各孔在發射波長為620 nm和665 nm的螢光強度，使用公式Ratio＝(665 nm/620 nm)×10 4算出Ratio值。透過與對照組螢光強度比值進行對比，計算化合物在各濃度下的抑制率，進而透過GraphPad Prism 8以對數濃度-抑制率進行非線性曲線擬合，得出化合物的IC50值。
測試實施例2：SOS1降解試驗 在KRAS G12C突變的人非小細胞肺癌細胞NCI-H358 (ATCC或中國科學院幹細胞庫)、KRAS G12D突變的人肺癌細胞A-427 (ATCC)、KRAS G12V突變的人結直腸腺癌細胞SW-620 (ATCC)和KRAS G13D突變的人結直腸腺癌上皮細胞DLD-1 (ATCC)上考察化合物對SOS1的降解作用。具體方法為： 在24孔細胞培養板每孔中鋪0.95 mL 細胞，使細胞密度為5×10 5個/孔；細胞板置於5% CO 2培養箱中37 ℃培養過夜。然後在相應鋪有細胞的孔中加入50 μL稀釋後的化合物溶液，使化合物的終濃度在0.03~3000 nM範圍內。DMSO終濃度為0.25%。給藥後的細胞板置於5% CO 2培養箱中37 ℃培養24 h後，移除24孔中細胞培養液後，用1×PBS清洗2次，細胞培養板底部貼壁的NCI-H358細胞加入180 μL RIPA (強)裂解液 (碧雲天, P0013B)，補充1 mM苯甲基磺醯氟、蛋白酶抑制劑混合物 (碧雲天, P1008)以及蛋白酶磷酸酶抑制劑混合物 (碧雲天, P1045)裂解，冰上靜置30 min後，將每孔中的蛋白裂解液分別轉移至1.5 mL離心管中，15000 g、4 ℃離心20 min。離心後的細胞裂解上清液凍存於-80 ℃待測，用於WB方法檢測SOS1蛋白降解水平。細胞裂解上清液中總蛋白濃度使用BCA蛋白質定量試劑盒 (天根, PA115-02)測定。
測試實施例3：人SOS1蛋白免疫印跡試驗 根據BCA檢測細胞裂解液中總蛋白的濃度，用PBS和5×SDS-PAGE蛋白上樣緩衝液(碧雲天, P0015L)調整至0.5 μg/μL，100 ℃水浴15 min，然後置於冰上冰浴5 min後，14000 g、4 ℃離心1 min，混勻作為WB的上樣樣品。用預製膠 (凱基, KGMG010W15)做蛋白電泳，上樣量為10 μL (總蛋白5 μg)，Tris-MOPS-SDS電泳液 (Adamas, P1598253)後120 V 55 min恆壓電泳，電泳結束後，恆流250 mA 65 min把膠條上的蛋白轉至PVDF膜上。轉膜結束後將膜放入1×QuickBlock封閉液 (碧雲天, P0235)中室溫孵育30 min。 封閉結束後，PVDF膜分別進行SOS1一抗 (Abcam, ab140621)孵育4 ℃過夜，TBST緩衝液 (2.4g Tris, 8.8 g NaCl, 1.5 mL Tween 20, 調pH至7.4，定容至1 L)洗滌膜30 min (10 min/次)，二抗 (Abcam, ab205718)室溫孵育2 h，TBST緩衝液洗滌膜30 min (10 min/次)，最後用Clarity Western ECL Substrate (BIO-RAD, 170-5061)孵育5 min發光顯色，化學發光成像系統 (勤翔, ChemiScope 6200 Touch)進行顯色和蛋白圖譜拍照。蛋白圖譜透過勤翔化學發光分析軟體進行灰度值分析。使用公式：灰度校正值＝(目的蛋白灰度值/對應內參灰度值)×10 3，計算出各樣品的灰度校正值。再與對照組灰度校正值對比計算降解率。進而透過GraphPad Prism 8以對數濃度-抑制率進行非線性曲線擬合，得出化合物的DC50和Dmax值。
測試實施例4：3D細胞增殖抑制試驗 在KRAS G12C突變的人非小細胞肺癌細胞NCI-H358 (ATCC或中國科學院幹細胞庫)、KRAS G12D突變的人轉移胰腺腺癌細胞AsPC-1 (ATCC)、KRAS G12V突變的人肺腺癌細胞NCI-H441 (ATCC)和KRAS G13D突變的人結直腸腺癌上皮細胞DLD-1 (ATCC)上考察化合物對3D細胞增殖的抑制作用。具體方法為： 在384孔低吸附微孔板 (Corning, 3657)相應微孔中用Echo聲波移液系統 (Labcyte, Echo 550)加入200 nL化合物梯度稀釋溶液，使受試化合物在反應體系中的終濃度範圍為20000 nM～0.008 nM。然後將40 μL一定密度的細胞加入對應的微孔板中。除受試化合物測試孔外，同時設置DMSO對照孔和培養基對照孔，DMSO對照孔中含有DMSO和細胞，培養基孔中只含有培養基。加樣完成後蓋上板蓋，將測384孔低吸附微孔板放入5%二氧化碳培養箱中，37 ℃孵育7天。7天後取出微孔板，每孔加入40 μL CTG試劑 (Promega, G9683)，室溫孵育30分鐘後在酶標儀EnVision上採用化學發光程序讀數。透過細胞增殖抑制百分比計算公式：抑制率%=（DMSO對照組平均值-化合物單濃度讀值）/(DMSO對照組平均值-培養基對照組平均值)×100，計算化合物在各濃度時的抑制率，進而透過GraphPad Prism 8以對數濃度-抑制率進行非線性曲線擬合，得出化合物的IC50值。 表1
實施例 KRAS G12C:SOS1 NCI-H358 G12C    A427 G12D SW620 G12V    DLD-1 G13D   
IC 50(nM) DC 50(nM) D max(%) DC 50(nM) D max(%) DC 50(nM) D max(%) DC 50(nM) D max(%)
實施例1 B A B - - - - - -
實施例2 A A B - - - - - -
實施例3 B A A - - - - - -
實施例4 - E D - - - - - -
實施例5 - E C - - - - - -
實施例6 - E D - - - - - -
實施例7 - E D - - - - - -
實施例8 - A A A A A A A A
實施例9 - E C - - - - - -
實施例10 - E C - - - - - -
實施例11 - C B - - - - - -
實施例12 - E D - - - - - -
實施例13 - E D - - - - - -
實施例14 - A A - - - - - -
實施例15 - E D - - - - - -
實施例16 - C A - - - - - -
實施例17 - E C - - - - - -
實施例18 A A B - - - - - -
實施例19 A A - - - - - - -
實施例20 A C B - - - - - -
實施例21 A A B - - - - - -
實施例22 A E D - - - - - -
實施例23 - A A - - - - - -
實施例24 A C B - - - - - -
實施例25 A A A - - - - - -
實施例26 A A A - - - - - -
實施例27 A C B - - - - - -
實施例28 A A B - - - - - -
實施例29 A A A - - - - - -
實施例30 A - - - - - - - -
實施例31 A A A - - - - - -
實施例32 A A - - - - - - -
實施例33 A - - - - - - - -
實施例34 A A A - - - - - -
實施例35 A A B - - - - - -
實施例36 A C B - - - - - -
實施例37 A A A - - - - - -
實施例38 - - - - - - - - -
實施例39 A A B - - - - - -
實施例40 A A - - - - - - -
實施例41 A - - - - - - - -
實施例42 A A A - - - - - -
實施例43 A A B - - - - - -
實施例44 A A B - - - - - -
實施例45 A A A - - - - - -
實施例46 A A A - - - - - -
實施例47 A A B - - - - - -
實施例48 - A A A A A A B A
實施例49 - A A - - - - - -
實施例50 A A B - - - - - -
實施例51 - A B - - - - - -
實施例52 - D A - - - - - -
實施例53 - C B - - - - - -
實施例54 A B B - - - - - -
實施例55 A E D - - - - - -
表2
實施例 NCI-H358 G12C NCI-H441 G12V DLD-1 G13D AsPC-1 G12D
IC 50(nm) IC 50(nm) IC 50(nm) IC 50(nm)
實施例8 A B C E
實施例48 A E D E
表1和表2中： “-”表示未檢測。 當DC 50≤50 nM為A，當50 nM＜DC 50≤100 nM時為B，當100 nM＜DC 50≤500 nM為C，當500 nM＜DC 50≤1000 nM為D； 1000 nM＜DC 50≤10 μM為E； 當80≤D max(%)≤100時為A，當50≤D max(%)＜80時為B，當30≤D max(%)＜50時為Ｃ，當D max(%)＜30時為Ｄ； 當IC 50≤15nM為A，當15nM＜IC 50≤30nM時為B，當30nM＜IC 50≤50nM為C，當50nM＜IC 50≤100nM為D，當100nM＜IC 50≤1000 nM為E。 實驗結論：本發明化合物能夠有效的與SOS1靶蛋白結合或產生抑制效果，本發明所述化合物能夠有效的特異性的降解SOS1蛋白。
無
無

Claims (32)

  1. 一種式Ⅰ化合物、或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥或其藥學上可接受的鹽： S-L-E Ⅰ 其中： S為能夠抑制SOS1蛋白活性或與SOS1蛋白相結合的小分子化合物； L為連接鏈，其透過共價鍵連接S和E； E為E7a； E7a 其中所述E7a中： W為CH 2、CR aR b、C(S)、C(O)或SO 2； X為H 2、CH 2、O或S； Z為H 2、CH 2、O或者S； G選自氫、C 1-C 6烷基、OH、任選被R ′取代的-CH 2-雜環烷基、任選被R ′取代的-CH 2-苯基； Q 1、Q 2、Q 3、Q 4各自獨立的為碳、氮或者氮氧化物； A為氫、C 1-C 6烷基、環烷基或鹵素； R獨立的選自氫、羥基、鹵素、-NH 2、-N(C 1-C 6烷基) 1-2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基、-CONR ′R ′′、-OR ′、-NR ′R ′′、-SR ′、-SO 2R ′、-SO 2NR ′R ′′、-CR ′R ′′、-CR ′NR ′R ′′、芳基、雜芳基、C 3-C 8環烷基、3-8元雜環烷基、-P(O)(OR ′)R ′′、-P(O)R ′R ′′、-OP(O)(OR ′)R ′′、-Cl、-F、-Br、-I、-CF 3、-CN、-NR ′SO 2NR ′R ′′、-NR ′C(O)NR ′R ′′、-C(O)NR ′C(O)R ′′、-NR ′C(=N-CN)NR ′R ′′、- C(=N-CN)NR ′R ′′、-NR ′C(=N-CN)R ′′、-NR ′C(=C-NO 2)NR ′R ′′、-SO 2NR ′COR ′′、-NO 2、-COR ′、-C(C=N-OR ′)R ′′、-CR ′=CR ′R ′′、-CCR ′、-S(C=O)(C=N-R ′)R ′′、-SF 5或-OCF 3； R ′和R ′′各自獨立的選自鍵、氫、C 1-C 6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基； n ′′為1-4的整數； -----為鍵，其可為R立體異構體、S立體異構體或非立體異構體。
  2. 如請求項1所述的式Ⅰ化合物、或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥或其藥學上可接受的鹽，其中， 和/或，W為CH 2或C(O)； 和/或，所述E7a中，X為O； 和/或，所述E7a中，Z為O； 和/或，所述E7a中，G為氫； 和/或，所述E7a中，Q 1為碳； 和/或，所述E7a中，Q 2為碳； 和/或，所述E7a中，Q 3為碳； 和/或，所述E7a中，Q 4為碳； 和/或，所述E7a中，A為氫； 和/或，所述E7a中，R為氫。
  3. 如請求項1所述的式Ⅰ化合物、或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥或其藥學上可接受的鹽，其中，所述E為E7a'或E7a''： E7a'                                     E7a'' 其中，Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、X、W、G、Z、R、n''、A和-----的定義如請求項1或2中所定義。
  4. 如請求項1所述的式Ⅰ化合物、或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥或其藥學上可接受的鹽，其中，E為E7a-1或E7a-2： 其中所述E7a-1中： Q 1、Q 2、Q 3和Q 4各自獨立的為碳或氮； W為C(O)或CH 2； A為氫、C 1-C 6烷基或鹵素； R選自氫、羥基、鹵素、-NH 2、-N(C 1-C 6烷基) 1-2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基； n ′′為1、2、3或4； -----為鍵，其可為R立體異構體、S立體異構體或非立體異構體； E7a-2 其中所述E7a-2中： W為CH 2或C(O)； A為氫、甲基、Cl或F； R各自獨立的選自氫、羥基、NH 2、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基； n ′′為1、2、3或4； -----為鍵，其可為R立體異構體、S立體異構體或非立體異構體。
  5. 如請求項1所述的式Ⅰ化合物、或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥或其藥學上可接受的鹽，其中，E為如下任一結構： 或 。
  6. 如請求項1所述的式Ⅰ化合物、或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥或其藥學上可接受的鹽，其中，E為如下任一結構： 、 、 、 其中，*標記的碳原子為R構型、S構型或其混合； 優選地，E為如下結構： 其中，*標記的碳原子為R構型、S構型或其混合。
  7. 如請求項1-6中任一項所述的式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，所述S為S1、S1'、-X-S1'、S1''、-X-S1''、S2、S2'、-X-S2'、S2''、-X-S2''、S3、S4、S5、S5'或-X-S2''：X為O、NH或S，優選為O； S1                                          S1' S1'' 其中所述S1、S1'、S1''中： R 1選自氫、鹵素、-OH、-CN、-NO 2、C 1-C 6烷基巰基或-NR aR b，所述R a和R b各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基； R 1選自C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷氧基、C 3-C 6雜環烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 4-C 8環烯基、4-7元雜環烷基、5-10元雜環烯烴基、螺雜環烷基、稠雜環烷基、橋雜環烷基、苯基、雜芳基、C 1-C 6鹵代烷基、-COOH、-COOR c；所述R c為-C 1-C 6烷基、C 3-C 6烯基、C 3-C 6炔基、C 3-C 8環烷基或-C 4-C 8環烯基； R 1為-NS(O)(R d)(R e)，所述C 1-C 6和R e各自獨立的為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 4-C 8環烯基、6-10元芳基或5-10元雜芳基； R 1為-NHC(O)-(C 1-C 6烷基)、-NHC(O)-NR aR b，所述R a和R b各自獨立的為氫、-C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基； R 1為-NH-(CH 2) k-NH-C(O)-R aa，所述R aa為C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基，且k為1或者2； R 1為-NH-(CH 2) i-R f，所述i為0，1或者2且R f為4-7元雜環烷基、雜芳基、C 1-C 6烷基磺醯基； 此外以上所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、4-7元雜環烷基和雜芳基任選的被1個、2個或者3個選自鹵素、-OH、氧代、-CN、-NO2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、4-7元雜環烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6鹵代烷氧基、C 1-C 6烷基磺醯基、苯基、苄基、雜芳基、-(CH 2)-雜芳基、-NHC(O)( C 1-C 6烷基)、C 3-C 8環烷氧基、苯氧基、雜芳基氧基或者-NR aR b的基團取代；所述R a和R b各自獨立的選自氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基； R 1為-O-(CH 2) z-苯基、-O-(CH 2) z-（4-7元雜環烷基）、-O-(CH 2) z-雜芳基，所述z為0，1或2，所述苯基、雜環烷基和雜芳基任選的被選自-OH、雜環烷基或者雜環烯基取代，且能被甲基或者氧代基取代； 或者R 1為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或者 ， 或者相鄰2個R 1與它們各自連接的碳原子一起形成5-7元環烷基或5-7元雜環烷基； 且所述x為1、2或者3； A 1為C 4-C 12環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； R 2為氫、-OH、氧代、鹵素、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、-C 2-C 6炔基、-C 3-C 8環烷基、-C 3-C 8環烷氧基、-C 3-C 8鹵代環烷氧基、-C 4-C 8環烯基、4-7元雜環烷基、-O-CH 2-4-7元雜環烷基、5-10元雜環烯烴基、螺雜環烷基、稠雜環烷基、橋雜環烷基、苯基、雜芳基、-C 1-C 6鹵代烷基、-C 1-C 6鹵代烷氧基、-C 1-C 6烷基磺醯基； R 2為-NR aR b，所述R a和R b各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基或-C(O)C 1-C 3烷基； R 2為-C(O)NR aR b，所述R a和R b各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基； R 2為-C(O)OR g，所述R g為氫或C 1-C 6烷基； R 2為-OR h；所述R h為C 1-C 6烷基； R 2為-(CH 2) NR aR b，所述R a和R b各自獨立的氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基； 且w為1、2、3或4； 所述A 2(R 3) Y為氫； 或者A 2為C 4-C 12環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，且 R 3為氫、鹵素、-OH、氧代、-CN、-NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 4-C 8環烯基、C 7-C 8環炔基、4-7元雜環烷基、5-10元雜環烯基、苯基、雜芳基、C 1-C 6鹵代烷基； 所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烯基、環炔基和雜環烯基任選的被1個、2個或者3個選自鹵素、-OH、氧代、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷氧基、-C 1-C 6鹵代烷基、苯基、雜芳基或-C(O)NR iR j的取代基取代，所述R i和R j各自獨立的為氫或者C 1-C 6烷基； 或者所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烯基、環炔基和雜環烯基任選的被-NR kR l取代，所述R k和R l各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 1-C 6烷基磺醯基、苯基、雜芳基、-CH 2-C(O)-R m、-C(O)R p或4-7元雜環烷基，且所述烷基、炔基、烯基、環烷基、苯基、雜芳基和雜環烷基各自獨立的任選的被1個、2個或3個選自C 1-C 6鹵代烷基、-OH、氧代基、苯基、-CN、C 1-C 6烷氧基或雜芳基取代，且所述雜芳基任選被甲基取代；且所述R m為雙環雜芳基、C 1-C 6烷氧基或者-NR nR o，所述R n和R o各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基或者苯基，所述烷基任選被C 1-C 6烷氧基或者苯基取代，或者-NR nR o為4-7元氮雜環烷基，所述氮雜環烷基透過N原子連接分子其他部位，且還包含1個或者多個選自N或者O的雜原子；所述R p選自C 1-C 6烷氧基、任選被1個、2個或者3個選自-OH或者C 1-C 6烷氧基取代的C 1-C 6烷基、單環或雙環雜芳基、4-7元雜環烷基或者R p為-CH 2-NR qR r，所述R q和R r各自獨立的選自氫、苯基或者任選被F取代的C 1-C 6烷基； 或者所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烯基、環炔基和雜環烯基任選的被-NR sR t取代，所述-NR sR t為透過氮原子連接至分子其他部位的4-7元氮雜環烷基或者透過氮原子連接至分子其他部位的6-10元氮螺雜環烷基，且進一步包括最多兩個選自N或者O的雜原子，且任選的被1個、2個或者3個選自-OH、氧代基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6羥基烷基、-C(O)OR z的取代基取代，所述R z為C 1-C 6烷基、鹵素、-N(C 1-C 6烷基) 2、-CH 2N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)NR aR b，所述R a和R b各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基； 或者R 3為C(O)R v、-C(O)NH 2、-C(O)NHR v、-C(O)NR vR w、-C(O)OR v，所述R v和R w各自獨立的為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基、苯基或者-(CH 2) 2NR xR y，所述R x和R y各自獨立的為氫、C 1-C 4烷基或者-(CH 2) 2N(CH 3) 2； 或者R 3為-NH 2、-NHR z、-NR zR za、-NHC(O)R z、-NHC(O)O R z、-NHS(O) 2R z、4-7元雜環烷基、雜芳基、螺雜環烷基、稠雜環烷基、橋雜環烷基，所述R z和R za各自獨立的為C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基或者苯基； 或者R 3為C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷氧基、-O(CH 2) s-C 3-C 8環烷基、-O(CH 2) s-苯基、-O(CH 2) s-雜環烷基、-O(CH 2) s-雜芳基，所述s為0、1、2或者3； 或者R 3為-S(O) 2R z、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NHR z、-S(O) 2NR zR za,所述R z和R za各自獨立的為C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基或者苯基，所述y為0、1、2或者3； Y為0、1、2、3、4或5； L'為鍵、-(CH 2) k-、-O(CH 2) k-、-(CH 2) k-O-或者-O-(CH 2) k-O-，所述k為0、1、2或者3，或者L'為-CH=CH-(CH 2) n-,所述n為0、1或者2； R 4、R 5各自獨立的為C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基或C 3-C 6環烷氧基，所述烷基、烷氧基、環烷基和環烷氧基任選的被氰基、羥基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烷氧基或鹵素取代； S2                                 S2' S2'' 其中所述S2、S2'、S2''中： R 1為氫、鹵素、-OH、-CN、-NO 2、C 1-C 6烷基巰基或-NR aR b；所述R a和R b各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基； R 1選自C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷氧基、C 3-C 6雜環烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 4-C 8環烯基、4-7元雜環烷基、5-10元雜環烯烴基、螺雜環烷基、稠雜環烷基、橋雜環烷基、苯基、雜芳基、C 1-C 6鹵代烷基、-COOH、-COOR c；所述R c為-C 1-C 6烷基、C 3-C 6烯基、C 3-C 6炔基、C 3-C 8環烷基或-C 4-C 8環烯基； R 1為-NS(O)(R d)(R e)，所述R d和R e各自獨立的為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 4-C 8環烯基； R 1為-NHC(O)-(C 1-C 6烷基)、-NHC(O)-NR aR b,所述R a和R b各自獨立的為氫、-C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基； R 1為-NH-(CH 2) k-NH-C(O)-( C 1-C 6烷基)，所述k為1或者2； R 1為-NH-(CH 2) i-R f，所述i為0、1或者2且R f為4-7元雜環烷基、雜芳基、C 1-C 6烷基磺醯基； 此外以上所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、4-7元雜環烷基和雜芳基任選的被1個、2個或者3個選自鹵素、-OH、氧代、-CN、-NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、4-7元雜環烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6鹵代烷氧基、C 1-C 6烷基磺醯基、苯基、苄基、雜芳基、-(CH 2)-雜芳基、-NHC(O)(C 1-C 6烷基)、C 3-C 8環烷氧基、苯氧基、雜芳基氧基或者-NR aR b的基團取代；所述R a和R b各自獨立的選自氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基； R 1為-O-(CH 2) z-苯基、-O-(CH 2) z-（4-7元雜環烷基）、-O-(CH 2) z-雜芳基，所述z為0，1或2，所述苯基、雜環烷基和雜芳基任選的被選自-OH、雜環烷基或者雜環烯基取代，且能被甲基或者氧代基取代； 或者R 1為 、 、 、 ，所述L 2a為C(O), L 2b為鍵或C 1-C 6亞烷基，X 2為 、 、 ，Rx 2為 、 或 ， 或者R 1為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或者 ； 或者相鄰2個R 1與它們各自連接的碳原子一起形成5-7元環烷基或5-7元雜環烷基； 且所述x為1、2、3或者4； A 1為C 4-C 12環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； R 2為氫、-OH、氧代、鹵素、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、-C 2-C 6炔基、-C 3-C 8環烷基、-C 3-C 8環烷氧基、-C 3-C 8鹵代環烷氧基、-C 4-C 8環烯基、4-7元雜環烷基、-O-CH 2-4-7元雜環烷基、5-10元雜環烯烴基、螺雜環烷基、稠雜環烷基、橋雜環烷基、苯基、雜芳基、-C 1-C 6鹵代烷基、-C 1-C 6鹵代烷氧基、-C 1-C 6烷基磺醯基； R 2為-NR aR b，所述R a和R b各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基； R 2為-C(O)NR aR b ，所述R a和R b各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基； R 2為-C(O)OR g，所述R g為氫或C 1-C 6烷基； R 2為-OR h；所述R h為C 1-C 6烷基； R 2為-(CH 2) NR aR b，所述R a和R b各自獨立的氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基； 且w為1、2、3或者4； 所述A 2(R 3) Y為氫； 或者A 2為C 4-C 12環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，且 R 3為氫、鹵素、-OH、氧代、-CN、-NO 2、 C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 4-C 8環烯基、C 2-C 8環炔基、4-7元雜環烷基、5-10元雜環烯基、苯基、雜芳基、C 1-C 6鹵代烷基； 所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烯基、環炔基和雜環烯基任選的被1個、2個或者3個選自鹵素、-OH、氧代、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷氧基、-C 1-C 6鹵代烷基、苯基、雜芳基或-C(O)NR iR j的取代基取代，所述R i和R j各自獨立的為氫或者C 1-C 6烷基； 或者所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烯基、環炔基和雜環烯基任選的被-NR kR l取代，所述R k和R l各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 1-C 6烷基磺醯基、苯基、雜芳基、-CH 2-C(O)-R m、-C(O)R p或4-7元雜環烷基，且所述烷基、炔基、烯基、環烷基、苯基、雜芳基和雜環烷基各自獨立的任選的被1個、2個或3個選自C 1-C 6鹵代烷基、-OH、氧代基、苯基、-CN、C 1-C 6烷氧基或雜芳基取代，且所述雜芳基任選被甲基取代；且所述R m為雙環雜芳基、C 1-C 6烷氧基或者-NR nR o，所述R n和R o各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基或者苯基，所述烷基任選被C 1-C 6烷氧基或者苯基取代，或者-NR nR o為4-7元氮雜環烷基，所述氮雜環烷基透過N原子連接分子其他部位，且還包含1個或者多個選自N或者O的雜原子；所述R p選自C 1-C 6烷氧基、任選被1個、2個或者3個選自-OH或者C 1-C 6烷氧基取代的C 1-C 6烷基、單環或雙環雜芳基、4-7元雜環烷基或者R p為-CH 2-NR qR r，所述R q和R r各自獨立的選自氫、苯基或者任選被F取代的C 1-C 6烷基； 或者所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烯基、環炔基和雜環烯基任選的被-NR sR t取代，所述-NR sR t為透過氮原子連接至分子其他部位的4-7元氮雜環烷基或者透過氮原子連接至分子其他部位的6-10元氮螺雜環烷基，且進一步包括最多兩個選自N或者O的雜原子，且任選的被1個、2個或者3個選自-OH、氧代基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6羥基烷基、-C(O)OR z的取代基取代，所述R z為C 1-C 6烷基、鹵素、-N(C 1-C 6烷基) 2、-CH 2N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)NR aR b，所述R a和R b各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基； 或者R 3為C(O)R v、-C(O)NH 2、-C(O)NHR v、-C(O)NR vR w、-C(O)OR v，所述R v和R w各自獨立的為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基、苯基或者-(CH 2) 2NR xR y，所述R x和R y各自獨立的為氫、C 1-C 4烷基或者-(CH 2) 2NH(CH 3) 2； 或者R 3為-NH 2、-NHR z、-NR zR za、-NHC(O) R z、-NHC(O)O R z、-NHS(O) 2R z、4-7元雜環烷基、雜芳基、螺雜環烷基、稠雜環烷基、橋雜環烷基，所述R z和R za各自獨立的為C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基或者苯基； 或者R 3為C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷氧基、-O(CH 2) s-C 3-C 8環烷基、-O(CH 2) s-苯基、-O(CH 2) s-雜環烷基、-O(CH 2) s-雜芳基，所述s為0、1、2或者3； 或者R 3為-S(O) 2R z、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NHR z、-S(O) 2NR zR za,所述R z和R za各自獨立的為C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基或者苯基； Y為0、1、2、3、4或5； L'為鍵、-(CH 2) k-、-O(CH 2) k-、-(CH 2) k-O-或者-O-(CH 2) k-O-，所述k為0、1、2或者3，或者L'為-CH=CH-(CH 2) n-,所述n為0、1或者2； R 4、R 5各自獨立的為C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基或C 3-C 6環烷氧基，所述烷基、烷氧基、環烷基和環烷氧基任選的被氰基、羥基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烷氧基或鹵素取代； T和V都為N，或者T為C，V為N，或者T為N，V為C； S3 其中所述S3中： Q 1和Q 2各自獨立的CH或者N； Q 3、Q 4和Q 7各自獨立的為C或者N，所述Q 3和Q 4至少有一個為C，所述Q 3、Q 4和Q 7不全部為N； Q 5為CH、N、NH、O或者Ｓ； Q 6為CH、N、NH、N(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6雜烷基)、N(3-7元環烷基)、N(3-7元雜環)、O或者S； 所述Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、Q 5、Q 6和Q 7中至少有一個為N、NH、O或者S； R 1選自氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、鹵素、-NHR 1a、-OR 1a、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烷氧基或者-CN；所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基和C 3-C 6環烷氧基任選的被選自鹵素、-NHR 1a或-OR 1a的取代基取代；所述R 1a為氫、C 1-C 6烷基、3-6元雜環或者C 1-C 6鹵代烷基； L 2選自鍵、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH(CH 2) o-、-S(O) 2-、-S(O)-、-S(=O)(=NH)-、-S(=O)[=N(C 1-C 6烷基)]-、-N(C 1-C 6烷基)-、-C(O)(CH 2) p-、-(CH 2) p-或者O；所述o為0、1或者2；所述p為1至6的整數； R 2選自氫、鹵素、-CN、-NO 2、C 1-C 6烷基巰基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、-NR 2bR 2c、-OR 2a、3-14元環烷基、3-14元環烯基、3-14元雜環烷基、6-10元芳基、5-10元雜芳基；所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、3-14元環烷基、3-14元環烯基、3-14元雜環烷基、6-10元芳基和5-10元雜芳基各自獨立的任選的被選自C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、-OH、-OR 2a、氧代基、鹵素、-C(O)R 2a、-C(O)OR 2a、-C(O)NR 2bR 2c、-CN、-NR 2bR 2c、3-6元環烷基、3-7元雜環烷基、6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代；所述R 2a為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、3-7元雜環烷基、或者-(CH 2) rOCH 3，所述r為1、2或者3； 所述R 2b為氫或C 1-C 6烷基； 所述R 2c為氫或C 1-C 6烷基； R 2為-NHC(O)-(C 1-C 6烷基)、-NHC(O)-NR aR b,所述R a和R b各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基； R 2為-NH-(CH 2) k-NH-C(O)-( C 1-C 6烷基)，所述k為1或者2； R 2為-NH-(CH 2) i-R f，所述i為0，1或者2且R f為4-7元雜環烷基、雜芳基、C 1-C 6烷基磺醯基； R 3和R 4各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷氧基；所述R 3和R 4至少有一個不為氫，或者所述R 3和R 4和其所連接的原子一起形成3-6元環烷基；所述烷基、烷氧基、環烷基和環烷氧基任選的被氰基、羥基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烷氧基或鹵素取代； A為任選取代的6-元芳基或者任選取代的5-6元雜芳基； S4 其中所述S4中： Q 1為CH或者N； Q 4為CH、C或者N； 每個Q 2各自獨立的為C-R 1或者N，所述Q 2其中一個為N另一個Q 2為C-R 1； 每個Q 3和Q 5分子獨立的為C(R QC) 2、NR QN、C(O)、O、S或者SO 2，所述R QC各自獨立的為氫、F、Cl、Br、或者6-10元芳基，所述R QN各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基或者6-10元芳基； 所述Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、和Q 5至少有一個是N、NR QN、O或者SO 2； m為0、1、2或者3； n為0、1、2或者3； 且當m為0時，n不是0； R 1選自氫、C 1-C 6烷基、鹵素、-C(O)NHR 1a、-NHR 1a、-OR 1a、環丙基、氮雜環丁烷或者-CN；所述C 1-C 6烷基和氮雜環丁烷任選的被選自鹵素、R 1a、-NHR 1a或-OR 1a的取代基取代；所述R 1a為氫、C 1-C 6烷基、環丙基、3-6元雜環或者C 1-C 6鹵代烷基； L 2選自鍵、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH(CH 2) o-、-S(O) 2-、-S(O)-、-S(=O)(=NH)-、-S(=O)[=N(C 1-C 6烷基)]-、-N(C 1-C 6烷基)-、-C(O)(CH 2) p-、-(CH 2) p-或者O；所述o為0、1或者2；所述p為1至6的整數； R 2選自氫、C 1-C 6烷基、-NR 2bR 2c、-OR 2a、3-14元環烷基、3-14元環烯基、3-14元雜環烷基、6-10元芳基、5-10元雜芳基；所述C 1-C 6烷基、3-14元環烷基、3-14元環烯基、3-14元雜環烷基、6-10元芳基和5-10元雜芳基各自獨立的任選的被選自C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6甲氧基烷基、-OH、-OR 2a、氧代基、鹵素、=N、-C(O)R 2a、-C(O)OR 2a、-C(O)NR 2bR 2c、-S(O) 2R 2a、-CN、-NR 2bR 2c、3-6元環烷基、3-7元雜環烷基、6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代；所述R 2a為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、3-7元雜環烷基、或者-(CH 2) rOCH 3，所述r為1、2或者3； 所述R 2b為氫或C 1-C 6烷基； 所述R 2c為氫或C 1-C 6烷基； R 3和R 4各自獨立的為氫、任選被鹵素、-OH取代的C 1-C 6烷基，所述R 3和R 4至少有一個為氫，或者所述R 3和R 4和其所連接的原子一起形成3-6元環烷基； A為任選取代的6-元芳基或者任選取代的5-6元雜芳基； 條件是當 為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或者 時，R 1不為氫； S5                       S5' 其中所述S5、S5'中： 所述R 1為氫或R a1； R a1選自C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 4-C 10環烯基、3-10元雜環烷基、C 6-C 10元芳基或者5-10元雜芳基，所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 4-C 10環烯基、3-10元雜環烷基、C 6-C 10元芳基和5-10元雜芳基任選的被1個或多個相同的或者不同的R b1和/或R c1取代； 每個R b1各自獨立的為-OR c1、-NR c1R c1、鹵素、-CN、-C(O)R c1、-C(O)OR c1、-C(O)NR c1R c1、-S(O) 2R c1、-S(O) 2NR c1R c1、-NHC(O)R c1、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R c1、-NHC(O)OR c1或者-N(C 1-C 4烷基)C(O)OR c1； 每個R c1各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 4-C 10環烯基、3-10元雜環烷基、C 6-C 10芳基或者5-10元雜芳基；所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 4-C 10環烯基、3-10元雜環烷基、C 6-C 10芳基和5-10元雜芳基各自獨立的任選的被1個或者多個相同的或者不同的R d1和/或R e1； 每個R d1各自的獨立為-OR e1、-NR e1R e1、鹵素、-CN、-C(O)R e1、-C(O)OR e1、-C(O)NR e1R e1、-S(O)2R e1、-S(O) 2NR e1R e1、-NHC(O)R e1、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R e1、-NHC(O)OR e1或者-N(C 1-C 4烷基)C(O)OR e1； 每個R e1各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 4-C 10環烯基、3-10元雜環烷基、C 6-C 10芳基或者5-10元雜芳基； R 2選自氫、C 1-C 4烷基、C 3-C 6環烷基、3-6元雜環烷基或者鹵素； 環A選自C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基或者9-10元雙雜環烷基； p為1、2或3； 每個R 4各自獨立的為氫、羥基、氧代、鹵素、氰基、C 1-C 4烷基、-NH 2、C 1-C 4鹵代烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4羥基烷基、羥基- C 1-C 4鹵代烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烷氧基、3-6元雜環烷基、C 3-C 6羥基環烷基，被3-6元雜環烷基取代的C 1-C 4鹵代烷基，被羥基、鹵素、-NH 2、-S(O) 2-(C 1-C 4烷基)或者氧代基取代的3-6元雜環烷基，且氧代基僅在非芳香環上取代； R 4為-NR aR b，所述R a和R b各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基； R 4為-C(O)NR aR b ，所述R a和R b各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基； R 4為-C(O)OR g，所述R g為氫或C 1-C 6烷基； R 4為-OR h；所述R h為C 1-C 6烷基； 或者，R 4為-(CH 2) NR aR b，所述R a和R b各自獨立的氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基； R 3和R 5各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基或C 3-C 6環烷氧基，所述烷基、烷氧基、環烷基和環烷氧基任選的被氰基、羥基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烷氧基或鹵素取代。
  8. 如請求項7所述的式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，所述S為S1a、S1a'、-X-S1a'、S1a''、-X-S1a''、S2a、S2a'、-X-S2a'、S2a''、-X-S2a''、S3a、S4a、S5a、S5a'或-X-S5a'：X為O、NH或S，優選為O； S1a                                S1a' S1a'' 其中所述S1a、S1a'、S1a''中： R 1選自氫、-OCH 3、-OCH 2CH 3、 、-CH 2OH、-C(O)OH、-C(O)OCH 3、-Br、-OCH(CH 3) 2、-O(CH 2) 2CH(CH 3) 2、-O(CH 2) 3CH 3、-O(CH 2) 2OCH 3、 、-O(CH 2)-苯基、-N=S(O)(CH 3) 2、-CH 3、環丙基、-N(CH 3) 2、-NHCH 3、-NH 2、 、 、 、 、 、 、-C(CH 3) 2-OH、 、 、-NH(CH 2)-NH-C(O)CH 3、-NH(CH 2)-嗎啡啉、-NH-C(O)CH 3、-NH-C(O)NHCH 3、-NH-C(O)-N(CH 3) 2、硝基、-NH-S(O) 2CH 3、-N=S(O)(CH 3) 2、羥基、-O-(CH 2) 2-S(O) 2CH 3、-F、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、氮雜環丁烷基、氮雜環戊烷基、哌啶基、哌𠯤基、氧雜環丁烷、氧雜環戊烷基、氧雜環己烷基、硫雜環丁烷基、硫雜環戊烷基、硫雜環己烷基、氮雜環丁烷氧基、氮雜環戊烷氧基、哌啶基氧基、哌𠯤基氧基、氧雜環丁烷氧基、氧雜環戊烷氧基、氧雜環己烷氧基、硫雜環丁烷氧基、硫雜環戊烷氧基、硫雜環己烷氧基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、-OCH 2CH 2CH 3、-OCH 2CH 2CH 2N(CH 3) 2、-OCH 2CH 2CH 2OH、 、 、-OCH 2CH 2NC(O)CH 3、-OCH 2CH 2N(CH 3) 2、-OCH 2CH 2OH、 、 、 、 、 、-SCH 3、-N(CH 3) 2、 、或 ； x為1或者2； A 1選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； R 2選自：氫、羥基、氧代基、氰基、環丙基、1，1-二甲基環丙基、-C(=CH 2)CH 3、-C(CH 3)(=CH 2)CH 3、-CH=CH(CH 2) 2CH 3、-CH=CHCH 3、-CH=CH-環丙基、-C(O)NH 2、-C(O)OCH 3、-S(O) 2CH 3、-OCH 3、-CH 2NH 2、三氟甲基、甲基、三氟甲氧基、鹵素(F、Cl、Br)、-NH 2、-NHC(O)CH 3、-NHCH 2CH 3或-NHCH(CH 3) 2； w為1、2或者3； A 2選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； R 3選自-C(O)NH(CH 2) 2CH 3、-C(O)N(CH 3) 2、-C(O)NH 2、-C(O)NH(CH 2) 2N(CH 3) 2、-CH 2C(O)NH 2、氫、-F、-Cl、-Br、氰基、-CF 3、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH=CH 2、-CH 2CN、-CH(CH 3)-NH 2、-CH=CH-CN、-C(O)-OH、-C(O)OCH 3、-C(O)CH 3、-C(CH 3) 2-C(O)-OCH 3、-C(CH 3) 2-CN、氧代基、羥基、環丙基、環丁基、環戊基、-NH 2、-NH-C(O)CH 3、-NH-S(O) 2CH 3、-NH-C(O)OC(CH 3) 3、 、 、 、 、 、-S(O) 2CH 3、-S(O) 2NCH 3、-S(O) 2NH 2、-OCH 2CH 3、-O(CH 2) 2CH 3、-OCF 3、 、-OCH 2環丙基、-OCH 3、-O(CH 2) 3CH 3、-OCH 2苯基、-O-苯基、-(CH 2)-OH、-(CH 2) 2-OH、-(CH 2)-OCH 3、-(CH 2)-OCH 2CH 3、-CH(OH)-CH 2-苯基、-CH(OH)-CH 2CH 3、-CH(OH)-CH 2CH 2CH 3、-CH(OH)-CH 2CH 2CH 2CH 3、-CH(OH)-CH(CH 3) 2、-CH(OH)-苯基、-CH(OH)-CN、-CH(OH)-CH 2-OH、-CH(OH)-CF 3、-CH(OH)-(CH 2) 2-苯基、 、-CH(NH 2)-CH 2-C(O)OH、-CH 2-NH-S(O) 2-CH 3、-CH 2-NH-(CH 2) 3CH 3、-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-N(CH 3) 2、-CH 2-NH-CH 2CH 3、-CH(CH 3)-NH 2、-CH 2-NH 2、-CH 2CH 2-NH 2、-CH 2NH-CH 2-苯基、-CH 2N(CH 2CH 3) 2、-CH 2NH-環丙基、-CH 2NH-環丁基、-CH 2NH-環戊基、-CH 2NH-吡啶基、-CH 2NH-苯基、-CH 2NH-(CH 2) 2-OH、-CH 2N(CH 3)-(CH 2) 2-OH、-CH 2NH-CH 2-CN、-CH 2N(CH 3)-CH 2-CN、-CH 2N(CH 3)-CH 2-CF 3、-CH 2N(CH 3)-CH 2-CF 2H、-CH 2NH-CH 2-CF 2H、-CH 2NH-(CH 2) 2-OCH 3、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、-CH 2NH-C(O)-OC(CH 3) 3、-CH 2CH 2NH-C(O)-OC(CH 3) 3、-CH 2NH-C(O)- CH 2NOH、-CH 2NH-C(O)-CH 2OCH 3、-CH(CH 3)NH-C(O)-OC(CH 3) 3、-CH 2NH-C(O)-CH 3、 、-CH 2NHCH 2-C(O)-NH 2、-CH 2NHCH 2-C(O)-(CH 3) 2、-CH 2NHCH 2-C(O)-OCH 3、-CH 2NHCH 2-C(O)-NHCH 3、-CH 2NHCH 2-C(O)-NH(CH 2) 2-OCH 3、-CH 2NHCH 2-C(O)-NHCH 2-苯基、 、-CH 2NHCH 2-C(O)-NH-苯基、 、-CH 2NH-C(O)-CH 2NH-苯基、 、 、 、 或-CH 2NH-C(O)-CH 2NH-CH 2CF 3； y為1或者2； L'為鍵、-(CH 2) k-或者-O(CH 2) k-，所述k為1或者2，或者L'為-CH=CH-(CH 2) n-,所述n為0、1或者2； S2a                               S2a' S2a'' 其中所述S2a、S2a'、S2a''中： T和V都為N，或者T為C，V為N，或者T為N，V為C； R 1選自氫、-OCH 3、-OCH 2CH 3、 、-CH 2OH、-C(O)OH、-C(O)OCH 3、-Br、-OCH(CH 3) 2、-O(CH 2) 2CH(CH 3) 2、-O(CH 2) 3CH 3、-O(CH 2) 2OCH 3、 、-O(CH 2) z-苯基、-N=S(O)(CH 3) 2、-CH 3、環丙基、-N(CH 3) 2、-NHCH 3、-NH 2、 、 、 、 、 、 、-C(CH 3) 2-OH、 、 、-NH(CH 2)-NH-C(O)CH 3、-NH(CH 2)-嗎啡啉、-NH-C(O)CH 3、-NH-C(O)NHCH 3、-NH-C(O)-N(CH 3) 2、硝基、-NH-S(O) 2CH 3、-N=S(O)(CH 3) 2、羥基、-O-(CH 2) 2-S(O) 2CH 3、-F、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、氮雜環丁烷基、氮雜環戊烷基、哌啶基、哌𠯤基、氧雜環丁烷、氧雜環戊烷基、氧雜環己烷基、硫雜環丁烷基、硫雜環戊烷基、硫雜環己烷基、氮雜環丁烷氧基、氮雜環戊烷氧基、哌啶基氧基、哌𠯤基氧基、氧雜環丁烷氧基、氧雜環戊烷氧基、氧雜環己烷氧基、硫雜環丁烷氧基、硫雜環戊烷氧基、硫雜環己烷氧基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、-OCH 2CH 2CH 3、-OCH 2CH 2CH 2N(CH 3) 2、-OCH 2CH 2CH 2OH、 、 、-OCH 2CH 2NC(O)CH 3、-OCH 2CH 2N(CH 3) 2、-OCH 2CH 2OH、 、 、 、 、 、-SCH 3、-N(CH 3) 2、 、或 ； z為1或者2； x為1或者2； A 1選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； R 2選自：氫、羥基、氧代基、氰基、環丙基、1，1-二甲基環丙基、-C(=CH 2)CH 3、-C(CH 3)(=CH 2)CH 3、-CH=CH(CH 2) 2CH 3、-CH=CHCH 3、-CH=CH-環丙基、-C(O)NH 2、三氟甲基、甲基、三氟甲氧基、-C(O)OCH 3、-S(O) 2CH 3、-OCH 3、-CH 2NH 2或鹵素(F、Cl、Br)； w為1、2或者3； A 2選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； R 3選自-C(O)NH(CH 2) 2CH 3、-C(O)N(CH 3) 2、-C(O)NH 2、-C(O)NH(CH 2) 2N(CH 3) 2、-CH 2C(O)NH 2、氫、-F、-Cl、-Br、氰基、-CF 3、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH=CH 2、-CH 2CN、-CH(CH 3)-NH 2、-CH=CH-CN、-C(O)-OH、-C(O)OCH 3、-C(O)CH 3、-C(CH 3) 2-C(O)-OCH 3、-C(CH 3) 2-CN、氧代基、羥基、環丙基、環丁基、環戊基、-NH 2、-NH-C(O)CH 3、-NH-S(O) 2CH 3、-NH-C(O)OC(CH 3) 3、 、 、 、 、 、-S(O) 2CH 3、-S(O) 2NCH 3、-S(O) 2NH 2、-OCH 2CH 3、-O(CH 2) 2CH 3、-OCF 3、 、-OCH 2環丙基、-OCH 3、-O(CH 2) 3CH 3、-OCH 2苯基、-O-苯基、-(CH 2)-OH、-(CH 2) 2-OH、-(CH 2)-OCH 3、-(CH 2)-OCH 2CH 3、-CH(OH)-CH 2-苯基、-CH(OH)-CH 2CH 3、-CH(OH)-CH 2CH 2CH 3、-CH(OH)-CH 2CH 2CH 2CH 3、-CH(OH)-CH(CH 3) 2、-CH(OH)-苯基、-CH(OH)-CN、-CH(OH)-CH 2-OH、-CH(OH)-CF 3、-CH(OH)-(CH 2) 2-苯基、 、-CH(NH 2)-CH 2-C(O)OH、-CH 2-NH-S(O) 2-CH 3、-CH 2-NH-(CH 2) 3CH 3、-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-N(CH 3) 2、-CH 2-NH-CH 2CH 3、-CH(CH 3)-NH 2、-CH 2-NH 2、-CH 2CH 2-NH 2、-CH 2NH-CH 2-苯基、-CH 2N(CH 2CH 3) 2、-CH 2NH-環丙基、-CH 2NH-環丁基、-CH 2NH-環戊基、-CH 2NH-吡啶基、-CH 2NH-苯基、-CH 2NH-(CH 2) 2-OH、-CH 2N(CH 3)-(CH 2) 2-OH、-CH 2NH-CH 2-CN、-CH 2N(CH 3)-CH 2-CN、-CH 2N(CH 3)-CH 2-CF 3、-CH 2N(CH 3)-CH 2-CF 2H、-CH 2NH-CH 2-CF 2H、-CH 2NH-(CH 2) 2-OCH 3、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、-CH 2NH-C(O)-OC(CH 3) 3、-CH 2CH 2NH-C(O)-OC(CH 3) 3、-CH 2NH-C(O)- CH 2NOH、-CH 2NH-C(O)-CH 2OCH 3、-CH(CH 3)NH-C(O)-OC(CH 3) 3、-CH 2NH-C(O)- CH 3、 、-CH 2NHCH 2-C(O)-NH 2、-CH 2NHCH 2-C(O)-(CH 3) 2、-CH 2NHCH 2-C(O)-OCH 3、-CH 2NHCH 2-C(O)-NHCH 3、-CH 2NHCH 2-C(O)-NH(CH 2) 2-OCH 3、-CH 2NHCH 2-C(O)-NHCH 2-苯基、 、-CH 2NHCH 2-C(O)-NH-苯基、 、-CH 2NH-C(O)-CH 2NH-苯基、 、 、 、 或-CH 2NH-C(O)-CH 2NH-CH 2CF 3； Y為1或者2； L'為鍵、-(CH 2)k-或者-O(CH 2) k-，所述k為1或者2，或者L'為-CH=CH-(CH 2) n-,所述n為0或者1； S3a 其中所述S3a中： Q 1和Q 2各自獨立的CH或者N； Q 3和Q 4各自獨立的為C或者N，所述Q 3和Q 4至少有一個為C； Q 6為CH、N、NH、O或者S； Q 5為CH、N、NH、O或者Ｓ； 所述Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、Q 5和Q 6中至少有一個為N、NH、O或者S； R 1選自氫、C 1-C 6烷基、鹵素、-OR 1a、環丙基或者-CN；所述R 1a為氫或C 1-C 6烷基； L 2選自鍵、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH(CH 2) o-、-S(O) 2-、-C(O)(CH 2) p-、-(CH 2) p-或者O；所述o為0、1或者2；所述p為1至6的整數； R 2選自氫、-(CH 2) qCH 3、3-14元環烷基、3-14元環烯基、3-14元雜環烷基、6-10元芳基、5-10元雜芳基；所述q為1至5的整數；所述3-14元環烷基、3-14元環烯基、3-14元雜環烷基、6-10元芳基和5-10元雜芳基各自獨立的任選的被選自C 1-C 6烷基、-OH、鹵素、-C(O)R 2a、-C(O)NR 2bR 2c的取代基取代；所述R 2a為C 1-C 6烷基或者-(CH 2) rOCH 3，所述r為1、2或者3；所述R 2b為氫或C 1-C 6烷基；所述R 2c為氫或C 1-C 6烷基； R 3和R 4各自獨立的為氫或C 1-C 6烷基，所述R 3和R 4至少有一個不為氫，或者所述R 3和R 4和其所連接的原子一起形成3-6元環烷基； A為任選取代的苯基或者任選取代的5-6元雜芳基； S4a 其中所述S4a中： Q 1為CH或者N； Q 4為CH、C或者N； 每個Q 2各自獨立的為CR 1或者N； 每個Q 3和Q 5分子獨立的為C(R QC) 2、NR QN、C(O)、O、S或者SO 2，所述R QC各自獨立的為氫、F、Cl、Br、或者6-10元芳基，所述R QN各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基或者6-10元芳基； 所述Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、和Q 5至少有一個是N、NR QN、O或者SO 2； R 1選自氫、C 1-C 6烷基、鹵素、環丙基、氰基或-OR 1a，所述R 1a為氫或C 1-C 6烷基； L 2選自鍵、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH(CH 2) o-、-S(O) 2-、-C(O)(CH 2) p-、-(CH 2) p-或者O；所述o為0、1或者2；所述p為1至6的整數； R 2選自氫、-(CH 2) qCH 3、3-14元環烷基、3-14元環烯基、3-14元雜環烷基、6-10元芳基、5-10元雜芳基；所述q為1至5的倍數；所述3-14元環烷基、3-14元環烯基、3-14元雜環烷基、6-10元芳基、5-10元雜芳基各自獨立的任選的被選自C 1-C 6烷基、羥基、鹵素、-C(O)R 2a或-C(O)NR 2bR 2c的基團取代；所述R 2a選自C 1-C 6烷基或-(CH 2) rOCH 3；所述r為1、2或者3；所述R 2b和R 2c各自獨立的為氫或C 1-C 6烷基； R 3和R 4各自獨立的為氫或C 1-C 6烷基，所述R 3和R 4至少有一個為氫，或者所述R 3和R 4和其所連接的原子一起形成3-6元環烷基； A為任選取代的6-元芳基或者任選取代的5-6元雜芳基； S5a                     S5a' 其中，所述S5a、S5a'中，R 1、R 2、R 3、R 4、環A和p如請求項7中的S5中所定義和描述。
  9. 如請求項1-6中任一項所述的式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，所述S為S6、S6'、-X-S6'、S6''、S6'''、-X-S6'''、S6a、S6a''、S6c、S6c''、-X-S6c或-X-S6c''，優選為S6c：其中，X為O、NH或者S，優選為O； S6                      S6' S6''                     S6''' S6a                    S6a'' S6c                    S6c'' 其中所述S6、S6'、S6''、S6'''、S6a、S6a''、S6c、S6c''中： R 2選自氫、鹵素、-OH、-CN、-NO 2、C 1-C 6烷基巰基或-NR aR b，所述R a和R b各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基； R 2選自C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷氧基、C 3-C 6雜環烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 4-C 8環烯基、4-7元雜環烷基、5-10元雜環烯烴基、螺雜環烷基、稠雜環烷基、橋雜環烷基、苯基、雜芳基、C 1-C 6鹵代烷基、-COOH、-COOR c；所述R c為-C 1-C 6烷基、C 3-C 6烯基、C 3-C 6炔基、C 3-C 8環烷基或-C 4-C 8環烯基； R 2為-NS(O)(R d)(R e)，所述R d和R e各自獨立的為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 4-C 8環烯基、6-10元芳基或5-10元雜芳基； R 2為-NHC(O)-(C 1-C 6烷基)、-NHC(O)-NR aR b，所述R a和R b各自獨立的為氫、-C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基； R 2為-NH-(CH 2) k-NH-C(O)-R aa，所述R aa為C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基，且k為1或者2； R 2為-NH-(CH 2) i-R f，所述i為0，1或者2且R f為4-7元雜環烷基、雜芳基、C 1-C 6烷基磺醯基； 此外以上所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、4-7元雜環烷基和雜芳基任選的被1個、2個或者3個選自鹵素、-OH、氧代、-CN、-NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、4-7元雜環烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6鹵代烷氧基、C 1-C 6烷基磺醯基、苯基、苄基、雜芳基、-(CH 2)-雜芳基、-NHC(O)(C 1-C 6烷基)、C 3-C 8環烷氧基、苯氧基、雜芳基氧基或者-NR aR b的基團取代；所述R a和R b各自獨立的選自氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基； R 2為-O-(CH 2) z-苯基、-O-(CH 2) z-（4-7元雜環烷基）、-O-(CH 2) z-雜芳基，所述z為0，1或2，所述苯基、雜環烷基和雜芳基任選的被選自-OH、雜環烷基或者雜環烯基取代，且能被甲基或者氧代基取代； 或者R 2為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或者 ； R 1為氫或-OR A； R A為氫、C 3-C 10環烷基或3-10元雜環烷基；所述C 3-C 10環烷基和3-10元雜環烷基任選被1個或者多個相同或不同的R a1和/或R c1取代； 每個R a1各自獨立的為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基；所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基各自獨立的任選的被1個或者多個相同或不同的R b1和/或R c1取代； 每個R b1各自獨立的為-OR c1、-NR c1R c1、鹵素、-CN、-C(O)R c1、-C(O)OR c1、-C(O)NR c1R c1、-S(O) 2R c1、-S(O) 2NR c1R c1、-NHC(O)R c1、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R c1、氧代基所取代，且所述氧代基僅在非芳香環取代； 每個R c1各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10雜芳基； 或者R 1選自C 3-C 10環烷基、C 3-C 10環烯基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或5-10元雜芳基；所述C 3-C 10環烷基、C 3-C 10環烯基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或5-10元雜芳基任選的被1個或多個R a2和/或R b2取代； 每個R a2各自獨立的選自C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基任選被1個或者多個R c2和/或R b2取代； 每個R b2各自獨立的選自-OR c2、-NR c2R c2、鹵素、-CN、-C(O)R c2、-C(O)OR c2、-C(O)NR c2R c2、-OC(O)R c2、-S(O) 2R c2、-S(O) 2NR c2R c2、-NHC(O)R c2、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R c2、-NHC(O)OR c2、氧代基、=NH，且所述氧代基、=NH僅在非芳香環上取代； 每個R c2各自獨立的選自氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基任選被1個或者多個R d2和/或R e2取代； 每個R d2各自獨立的為-OR e2、-NR e2R e2、鹵素、-CN、-C(O)R e2、-C(O)OR e2、-C(O)NR e2R e2、-S(O) 2R e2、-S(O) 2NR e2R e2、-NHC(O)R e2、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R e2、氧代基，所述氧代基僅在非芳香環上取代； 每個R e2各自獨立的選自氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基任選被1個或者多個R f2和/或R g2取代； 每個R f2各自獨立的選自-OR g2、-NR g2R g2、鹵素、-CN、-C(O)R g2、-C(O)OR g2、-C(O)NR g2R g2、-S(O) 2R g2、-S(O) 2NR g2R g2、-NHC(O)R g2、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R g2、氧代基，所述氧代基僅在非芳香環上取代； 每個R g2各自獨立的選自氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基； 或R 1選自C 2-C 4烷基、C 2-C 4烯基；所述C 2-C 4烷基和C 2-C 4烯基任選的R b3取代； R b3選自-C(O)R c3、-C(O)OR c3、-C(O)NR c3R c3、-C(O)NHOR c3或者-C(O)N(C 1-C 4烷基)OR c3； 每個R c3各自獨立的選自氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基任選被1個或者多個R d3和/或R e3取代； 每個R d3各自獨立的選自-OR e3、-NR e3R e3、鹵素、-CN、-C(O)R e3、-C(O)OR e3、-C(O)NR e3R e3、-S(O) 2R e3、-S(O) 2NR e3R e3、-NHC(O)R e3、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R e3、氧代基，所述氧代基僅在非芳香環上取代； 每個R e3各自獨立的選自氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基； R 3選自氫、C 1-C 4烷基、-O(C 1-C 4烷基)、-NH 2、-NH(C 1-C 4烷基)、-N(C 1-C 4烷基) 2或者鹵素； R 5選自氫、羥基或者-NHR’； R’選自氫、C 1-C 3烷基和-C(O)C 1-C 3烷基； R 4選自C 1-C 4烷基、羥基、氧代、氰基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4鹵代烷基、C 1-C 4羥基烷基、羥基-C 1-C 4鹵代烷基、C 2-C 6烯基、-C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷氧基、C 3-C 6環烷基、3-6元雜環烷基、3-6元羥基雜環烷基、鹵素或者-SO 2-C 1-C 4烷基； R 6選自氫、C 1-C 4烷基或者鹵素； 或者R 4、R 6與它們連接的碳原子一起形成任選取代的C 5-C 6環烷基和5-6元雜環烷基，所述5-6元雜環烷基中的雜原子選自包含1、2、3或4個獨立選自-NH、-O-、-S-和N的雜原子或雜原子團； R 7、R 8各自獨立的為C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基或C 3-C 6環烷氧基，所述烷基、烷氧基、環烷基和環烷氧基任選的被氰基、羥基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烷氧基或鹵素取代。
  10. 如請求項9所述的式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，其中，R 1為氫或-OR A； R A為氫； R 2為氫、C 1-C 4烷基或者-O(C 1-C 4烷基)，所述-O(C 1-C 4烷基)任選的被-O(C 1-C 4烷基)取代； R 3為氫； R 5為氫或者-NHR’； R’選自氫、C 1-C 3烷基和-C(O)C 1-C 3烷基； R 4為C 1-C 4鹵代烷基； R 6為氫或者鹵素； 或者R 4、R 6與它們連接的碳原子一起形成環使S6中的 片段為 ； R 7為C 1-C 6烷基； R 8為C 1-C 6烷基。
  11. 如請求項9或10所述的式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，其中各S結構中的 片段為 、 或 ，例如 、 、 、 、 或 ，優選為 或 ，進一步優選為 ； 和/或，R 3為氫； 和/或，R 7為甲基。
  12. 如請求項9所述的式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，其中所述S6、S6''、S6a、S6a''為如下任一結構： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； 優選地，所述S6、S6''、S6a、S6a''為如下結構： 或 ； 進一步優選地，所述S6、S6''、S6a、S6a''為如下結構： 。
  13. 如請求項1-6中任一項所述的式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，其中所述S為S7； S7 其中所述S7中: R 2選自氫、鹵素、-OH、-CN、-NO 2、C 1-C 6烷基巰基或-NR aR b，所述R a和R b各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基； R 2選自C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷氧基、C 3-C 6雜環烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 4-C 8環烯基、4-7元雜環烷基、5-10元雜環烯烴基、螺雜環烷基、稠雜環烷基、橋雜環烷基、苯基、雜芳基、C 1-C 6鹵代烷基、-COOH、-COOR c；所述R c為-C 1-C 6烷基、C 3-C 6烯基、C 3-C 6炔基、C 3-C 8環烷基或-C 4-C 8環烯基； R 2為-NS(O)(R d)(R e)，所述R d和R e各自獨立的為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 4-C 8環烯基、6-10元芳基或5-10元雜芳基； R 2為-NHC(O)-(C 1-C 6烷基)、-NHC(O)-NR aR b，所述R a和R b各自獨立的為氫、-C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基； R 2為-NH-(CH 2) k-NH-C(O)-R aa，所述R aa為C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基，且k為1或者2； R 2為-NH-(CH 2) i-R f，所述i為0，1或者2且R f為4-7元雜環烷基、雜芳基、C 1-C 6烷基磺醯基； 此外以上所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、4-7元雜環烷基和雜芳基任選的被1個、2個或者3個選自鹵素、-OH、氧代、-CN、-NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、4-7元雜環烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6鹵代烷氧基、C 1-C 6烷基磺醯基、苯基、苄基、雜芳基、-(CH 2)-雜芳基、-NHC(O)(C 1-C 6烷基)、C 3-C 8環烷氧基、苯氧基、雜芳基氧基或者-NR aR b的基團取代；所述R a和R b各自獨立的選自氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基； R 2為-O-(CH 2) z-苯基、-O-(CH 2) z-（4-7元雜環烷基）、-O-(CH 2) z-雜芳基，所述z為0，1或2，所述苯基、雜環烷基和雜芳基任選的被選自-OH、雜環烷基或者雜環烯基取代，且能被甲基或者氧代基取代； 或者R 2為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或者 ； R 1為氫或-OR A； R A為氫、C 3-C 10環烷基或3-10元雜環烷基；所述C 3-C 10環烷基和3-10元雜環烷基任選被1個或者多個相同或不同的R a1和/或R c1取代； 每個R a1各自獨立的為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基；所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基各自獨立的任選的被1個或者多個相同或不同的R b1和/或R c1取代； 每個R b1各自獨立的為-OR c1、-NR c1R c1、鹵素、-CN、-C(O)R c1、-C(O)OR c1、-C(O)NR c1R c1、-S(O) 2R c1、-S(O) 2NR c1R c1、-NHC(O)R c1、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R c1、氧代基所取代，且所述氧代基僅在非芳香環取代； 每個R c1各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10雜芳基； 或者R 1選自C 3-C 10環烷基、C 3-C 10環烯基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或5-10元雜芳基；所述C 3-C 10環烷基、C 3-C 10環烯基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或5-10元雜芳基任選的被1個或多個R a2和/或R b2取代； 每個R a2各自獨立的選自C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基任選被1個或者多個R c2和/或R b2取代； 每個R b2各自獨立的選自-OR c2、-NR c2R c2、鹵素、-CN、-C(O)R c2、-C(O)OR c2、-C(O)NR c2R c2、-OC(O)R c2、-S(O) 2R c2、-S(O) 2NR c2R c2、-NHC(O)R c2、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R c2、-NHC(O)OR c2、氧代基、=NH，且所述氧代基、=NH僅在非芳香環上取代； 每個R c2各自獨立的選自氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基任選被1個或者多個R d2和/或R e2取代； 每個R d2各自獨立的為-OR e2、-NR e2R e2、鹵素、-CN、-C(O)R e2、-C(O)OR e2、-C(O)NR e2R e2、-S(O) 2R e2、-S(O) 2NR e2R e2、-NHC(O)R e2、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R e2、氧代基，所述氧代基僅在非芳香環上取代； 每個R e2各自獨立的選自氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基任選被1個或者多個R f2和/或R g2取代； 每個R f2各自獨立的選自-OR g2、-NR g2R g2、鹵素、-CN、-C(O)R g2、-C(O)OR g2、-C(O)NR g2R g2、-S(O) 2R g2、-S(O) 2NR g2R g2、-NHC(O)R g2、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R g2、氧代基，所述氧代基僅在非芳香環上取代； 每個R g2各自獨立的選自氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基； 或R 1選自C 2-C 4烷基、C 2-C 4烯基；所述C 2-C 4烷基和C 2-C 4烯基任選的R b3取代； R b3選自-C(O)R c3、-C(O)OR c3、-C(O)NR c3R c3、-C(O)NHOR c3或者-C(O)N(C 1-C 4烷基)OR c3； 每個R c3各自獨立的選自氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基任選被1個或者多個R d3和/或R e3取代； 每個R d3各自獨立的選自-OR e3、-NR e3R e3、鹵素、-CN、-C(O)R e3、-C(O)OR e3、-C(O)NR e3R e3、-S(O) 2R e3、-S(O) 2NR e3R e3、-NHC(O)R e3、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R e3、氧代基，所述氧代基僅在非芳香環上取代； 每個R e3各自獨立的選自氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基； R 4選自氫、C 1-C 4烷基、-O(C 1-C 4烷基)、-NH 2、-NH(C 1-C 4烷基)、-N(C 1-C 4烷基) 2或者鹵素； 所述A 2(R 3) Y為氫； 或者A 2為C 4-C 12環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，且 R 3為氫、鹵素、-OH、氧代、-CN、-NO 2、 C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 4-C 8環烯基、C 7-C 8環炔基、4-7元雜環烷基、5-10元雜環烯基、苯基、雜芳基、C 1-C 6鹵代烷基； 所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烯基、環炔基和雜環烯基任選的被1個、2個或者3個選自鹵素、-OH、氧代、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷氧基、-C 1-C 6鹵代烷基、苯基、雜芳基或-C(O)NR iR j的取代基取代，所述R i和R j各自獨立的為氫或者C 1-C 6烷基； 或者所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烯基、環炔基和雜環烯基任選的被-NR kR l取代，所述R k和R l各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 1-C 6烷基磺醯基、苯基、雜芳基、-CH 2-C(O)-R m、-C(O)R p或4-7元雜環烷基，且所述烷基、炔基、烯基、環烷基、苯基、雜芳基和雜環烷基各自獨立的任選的被1個、2個或3個選自C 1-C 6鹵代烷基、-OH、氧代基、苯基、-CN、C 1-C 6烷氧基或雜芳基的取代基取代，且所述雜芳基任選被甲基取代；且所述R m為雙環雜芳基、C 1-C 6烷氧基或者-NR nR o，所述R n和R o各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基或者苯基，所述烷基任選被C 1-C 6烷氧基或者苯基取代，或者-NR nR o為4-7元氮雜環烷基，所述氮雜環烷基透過N原子連接分子其他部位，且還包含1個或者多個選自N或者O的雜原子；所述R p選自C 1-C 6烷氧基、任選被1個、2個或者3個選自-OH或者C 1-C 6烷氧基取代的C 1-C 6烷基、單環或雙環雜芳基、4-7元雜環烷基或者R p為-CH 2-NR qR r，所述R q和R r各自獨立的選自氫、苯基或者任選被F取代的C 1-C 6烷基； 或者所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烯基、環炔基和雜環烯基任選的被-NR sR t取代，所述-NR sR t為透過氮原子連接至分子其他部位的4-7元氮雜環烷基或者透過氮原子連接至分子其他部位的6-10元氮螺雜環烷基，且進一步包括最多兩個選自N或者O的雜原子，且任選的被1個、2個或者3個選自-OH、氧代基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6羥基烷基、-C(O)OR z的取代基取代，所述R z為C 1-C 6烷基、鹵素、-N(C 1-C 6烷基) 2、-CH 2N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)NR aR b，所述R a和R b各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基； 或者R 3為C(O)R v、-C(O)NH 2、-C(O)NHR v、-C(O)NR vR w、-C(O)OR v，所述R v和R w各自獨立的為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基、苯基或者-(CH 2) 2NR xR y，所述R x和R y各自獨立的為氫、C 1-C 4烷基或者-(CH 2) 2N(CH 3) 2； 或者R 3為-NH 2、-NHR z、-NR zR za、-NHC(O)R z、-NHC(O)O R z、-NHS(O) 2R z、4-7元雜環烷基、雜芳基、螺雜環烷基、稠雜環烷基、橋雜環烷基，所述R z和R za各自獨立的為C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基或者苯基； 或者R 3為C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷氧基、-O(CH 2) s-C 3-C 8環烷基、-O(CH 2) s-苯基、-O(CH 2) s-雜環烷基、-O(CH 2) s-雜芳基，所述s為0、1、2或者3； 或者R 3為-S(O) 2R z、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NHR z、-S(O) 2NR zR za,所述R z和R za各自獨立的為C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基或者苯基； Y為0、1、2、3、4或5； L'為鍵、-(CH 2) k-或者-O(CH 2) k-，所述k為0、1、2或者3，或者L'為-CH=CH-(CH 2) n,所述n為0、1或者2； R 7、R 8各自獨立的為C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基或C 3-C 6環烷氧基，所述烷基、烷氧基、環烷基和環烷氧基任選的被氰基、羥基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烷氧基或鹵素取代。
  14. 如請求項13所述的式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，其中，所述S7中， R 1為氫或-OR A； R A為氫、C 3-C 10環烷基或3-10元雜環烷基；所述C 3-C 10環烷基和3-10元雜環烷基任選被1個或者多個相同或不同的R a1和/或R c1取代； 每個R a1各自獨立的為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基；所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基各自獨立的任選的被1個或者多個相同或不同的R b1和/或R c1取代； 每個R b1各自獨立的為-OR c1、-NR c1R c1、鹵素、-CN、-C(O)R c1、-C(O)OR c1、-C(O)NR c1R c1、-S(O) 2R c1、-S(O) 2NR c1R c1、-NHC(O)R c1、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R c1、氧代基所取代，且所述氧代基僅在非芳香環取代； 每個R c1各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10雜芳基； 或者R 1選自C 3-C 10環烷基、C 3-C 10環烯基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或5-10元雜芳基；所述C 3-C 10環烷基、C 3-C 10環烯基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或5-10元雜芳基任選的被1個或多個R a2和/或R b2取代； 每個R a2各自獨立的選自C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基任選被1個或者多個R c2和/或R b2取代； 每個R b2各自獨立的選自-OR c2、-NR c2R c2、鹵素、-CN、-C(O)R c2、-C(O)OR c2、-C(O)NR c2R c2、-OC(O)R c2、-S(O) 2R c2、-S(O) 2NR c2R c2、-NHC(O)R c2、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R c2、-NHC(O)OR c2、氧代基、=NH，且所述氧代基、=NH僅在非芳香環上取代； 每個R c2各自獨立的選自氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基任選被1個或者多個R d2和/或R e2取代； 每個R d2各自獨立的為-OR e2、-NR e2R e2、鹵素、-CN、-C(O)R e2、-C(O)OR e2、-C(O)NR e2R e2、-S(O) 2R e2、-S(O) 2NR e2R e2、-NHC(O)R e2、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R e2、氧代基，所述氧代基僅在非芳香環上取代； 每個R e2各自獨立的選自氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基任選被1個或者多個R f2和/或R g2取代； 每個R f2各自獨立的選自-OR g2、-NR g2R g2、鹵素、-CN、-C(O)R g2、-C(O)OR g2、-C(O)NR g2R g2、-S(O) 2R g2、-S(O) 2NR g2R g2、-NHC(O)R g2、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R g2、氧代基，所述氧代基僅在非芳香環上取代； 每個R g2各自獨立的選自氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基； 或R 1選自C 2-C 4烷基、C 2-C 4烯基；所述C 2-C 4烷基和C 2-C 4烯基任選的R b3取代； R b3選自-C(O)R c3、-C(O)OR c3、-C(O)NR c3R c3、-C(O)NHOR c3或者-C(O)N(C 1-C 4烷基)OR c3； 每個R c3各自獨立的選自氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基任選被1個或者多個R d3和/或R e3取代； 每個R d3各自獨立的選自-OR e3、-NR e3R e3、鹵素、-CN、-C(O)R e3、-C(O)OR e3、-C(O)NR e3R e3、-S(O) 2R e3、-S(O) 2NR e3R e3、-NHC(O)R e3、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R e3、氧代基，所述氧代基僅在非芳香環上取代； 每個R e3各自獨立的選自氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環烷基或者5-10元雜芳基； R 2選自氫、C 1-C 4烷基、-O(C 1-C 4烷基)、-NH 2、-NH(C 1-C 4烷基)、-N(C 1-C 4烷基) 2或者鹵素； R 4選自氫、C 1-C 4烷基、-O(C 1-C 4烷基)、-NH 2、-NH(C 1-C 4烷基)、-N(C 1-C 4烷基) 2或者鹵素； 所述A 2(R 3) Y為氫； 或者A 2為C 4-C 12環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，且 R 3為氫、鹵素、-OH、氧代、-CN、-NO 2、 C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 4-C 8環烯基、C 7-C 8環炔基、4-7元雜環烷基、5-10元雜環烯基、苯基、雜芳基、C 1-C 6鹵代烷基； 所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烯基、環炔基和雜環烯基任選的被1個、2個或者3個選自鹵素、-OH、氧代、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷氧基、-C 1-C 6鹵代烷基、苯基、雜芳基或-C(O)NR iR j的取代基取代，所述R i和R j各自獨立的為氫或者C 1-C 6烷基； 或者所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烯基、環炔基和雜環烯基任選的被-NR kR l取代，所述R k和R l各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 1-C 6烷基磺醯基、苯基、雜芳基、-CH 2-C(O)-R m、-C(O)R p或4-7元雜環烷基，且所述烷基、炔基、烯基、環烷基、苯基、雜芳基和雜環烷基各自獨立的任選的被1個、2個或3個選自C 1-C 6鹵代烷基、-OH、氧代基、苯基、-CN、C 1-C 6烷氧基或雜芳基的取代基取代，且所述雜芳基任選被甲基取代；且所述R m為雙環雜芳基、C 1-C 6烷氧基或者-NR nR o，所述R n和R o各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基或者苯基，所述烷基任選被C 1-C 6烷氧基或者苯基取代，或者-NR nR o為4-7元氮雜環烷基，所述氮雜環烷基透過N原子連接分子其他部位，且還包含1個或者多個選自N或者O的雜原子；所述R p選自C 1-C 6烷氧基、任選被1個、2個或者3個選自-OH或者C 1-C 6烷氧基取代的C 1-C 6烷基、單環或雙環雜芳基、4-7元雜環烷基或者R p為-CH 2-NR qR r，所述R q和R r各自獨立的選自氫、苯基或者任選被F取代的C 1-C 6烷基； 或者所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烯基、環炔基和雜環烯基任選的被-NR sR t取代，所述-NR sR t為透過氮原子連接至分子其他部位的4-7元氮雜環烷基或者透過氮原子連接至分子其他部位的6-10元氮螺雜環烷基，且進一步包括最多兩個選自N或者O的雜原子，且任選的被1個、2個或者3個選自-OH、氧代基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6羥基烷基、-C(O)OR z的取代基取代，所述R z為C 1-C 6烷基、鹵素、-N(C 1-C 6烷基) 2、-CH 2N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)NR aR b，所述R a和R b各自獨立的為氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 8雜環烷基或C 3-C 8環烷基； 或者R 3為C(O)R v、-C(O)NH 2、-C(O)NHR v、-C(O)NR vR w、-C(O)OR v，所述R v和R w各自獨立的為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基、苯基或者-(CH 2) 2NR xR y，所述R x和R y各自獨立的為氫、C 1-C 4烷基或者-(CH 2) 2N(CH 3) 2； 或者R 3為-NH 2、-NHR z、-NR zR za、-NHC(O)R z、-NHC(O)O R z、-NHS(O) 2R z、4-7元雜環烷基、雜芳基、螺雜環烷基、稠雜環烷基、橋雜環烷基，所述R z和R za各自獨立的為C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基或者苯基； 或者R 3為C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷氧基、-O(CH 2) s-C 3-C 8環烷基、-O(CH 2) s-苯基、-O(CH 2) s-雜環烷基、-O(CH 2) s-雜芳基，所述s為0、1、2或者3； 或者R 3為-S(O) 2R z、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NHR z、-S(O) 2NR zR za,所述R z和R za各自獨立的為C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基或者苯基； Y為0、1、2、3、4或5； L'為鍵、-(CH 2) k-或者-O(CH 2) k-，所述k為0、1、2或者3，或者L'為-CH=CH-(CH 2) n,所述n為0、1或者2； R 7、R 8各自獨立的為C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基或C 3-C 6環烷氧基，所述烷基、烷氧基、環烷基和環烷氧基任選的被氰基、羥基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烷氧基或鹵素取代。
  15. 如請求項13所述的式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，其中，所述S7中，R 1為氫； 和/或，所述S7中，R 2為氫、C 1-C 4烷基或者-O(C 1-C 4烷基)，所述-O(C 1-C 4烷基)任選的被-O(C 1-C 4烷基)取代； 和/或，所述S7中，R 4為氫； 和/或，所述S7中，R 3為氫、鹵素或C 1-C 6烷基，所述烷基任選被-NR kR l取代；所述R k和R l各自獨立的為氫或C 1-C 6烷基； 和/或，所述S7中，A 2為芳基； 和/或，所述S7中，Y為0、1、2或3； 和/或，所述S7中，L'為鍵； 和/或，所述S7中，R 7為C 1-C 6烷基； 和/或，所述S7中，R 8為C 1-C 6烷基； 和/或，所述S7中， 片段為 。
  16. 如請求項15所述的式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，其中，所述S7中，R 2為-O(C 1-C 4烷基)，例如-OCH 3； 和/或，所述S7中，R 3為氫、F、Cl、甲基或乙基，所述甲基和乙基被-NR kR l取代；所述R k為甲基或乙基，R l為氫、甲基或乙基；例如，R 3為氫、Cl、-CH 2NHCH 3或-CH 2N(CH 3) 2； 和/或，所述S7中，A 2為苯基； 和/或，所述S7中，R 7為甲基； 和/或，所述S7中，R 8為甲基。
  17. 如請求項13所述的式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，其中，所述S為S7'、-O-S7'、S7''、-O-S7''、S7a、S7a'、S7a''、-O-S7a''；優選地，所述S為S7a''； S7'                        S7''                     S7a                         S7a' S7a'' 其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 7、R 8、Y、A 2和L'如請求項13-16中任一項所定義。
  18. 如請求項17所述的式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，其中，所述S7'、S7''、S7a、S7a'和S7a''為如下任一結構： 、 、 、 。
  19. 如請求項1-18中任一項所述式Ⅰ化合物、或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，所述L為-(CH 2) j-，所述-(CH 2) j-中的1個或多個亞甲基任選的被選自-NR 3’-、-O-、-CR 1’R 2’-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR 3’-、-NR 3’C(O)-、-S(O) 2NR 3’-、-NR 3’S(O) 2-、亞乙烯基、亞乙炔基、苯基、8-10元雙環亞芳基、3-7元飽和或部分不飽和的亞環烷基、5-11元的飽和或部分不飽和的亞螺環烷基、5-11元的飽和或部分不飽和的亞稠環烷基、8-10 元雙環飽和或部分不飽和的亞環烷基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的4-7元飽和或部分不飽和的亞雜環烷基、具有1-2個獨立的選自氮、氧或硫雜原子的5-11元飽和或部分不飽和的亞螺雜環烷基、具有1-2個獨立的選自氮、氧或硫雜原子的5-11元飽和或部分不飽和的亞稠雜環烷基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的8-10元雙環飽和或部分不飽和的亞雜環烷基、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的5-6元亞雜芳基、或具有1-5個選自氮、氧或硫雜原子的8-10元雙環雜芳基的基團替代，所述亞乙烯基、亞乙炔基、亞環烷基、亞雜環烷基、苯基、亞螺雜環烷基、亞稠雜環烷基、亞螺環烷基、亞稠環烷基、亞雜芳基各自獨立的任選的被1個或多個選自鹵素、氧代、-NR 3’R 4’、-OR 3’、硝基、-CN、C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、C 3-C 10雜環烷基的取代基取代，所述烷基、環烷基、雜環烷基任選被1個或多個選自鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-C 4烷基、C 3-C 6環烷基的取代基取代，R 1’、R 2’各自獨立為鹵素、-OH、-NH 2、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氯代烷基、C 1-C 4羥基烷基、-O(C 1-C 4烷基)、-NH(C 1-C 4烷基)、-NH(C 1-C 4烷基)、C 3-C 6環烷基、-O(C 3-C 6環烷基)、-NH(C 3-C 6環烷基)、C 3-C 6雜環烷基、-O(C 3-C 6雜環烷基)、-NH(C 3-C 6環烷基)；R 3’、R 4’各自獨立的為氫、氘、C 1-C 4烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6雜環烷基，j為2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； 優選地，所述 L為-(CH 2) j-，所述-(CH 2) j-中的1個、2個、3個4個或者5個亞甲基任選的被選自-NH-、-NCH 3-、-O-、-C(CH 3) 2-、-CHF-、-CHCF 3-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH 3-、-NHC(O)-、-NCH 3C(O)-、亞乙烯基、亞乙炔基、亞環丙基、亞環丁基、亞環戊基、亞環己基、亞氧雜環丙基、亞氧雜環丁基、亞氧雜環戊基、亞氧雜環己基、亞氮雜環丙基、亞氮雜環丁基、亞氮雜環戊基、亞哌啶基、亞哌𠯤基、亞嗎福林基、亞高嗎福林基、亞苯基、亞吡咯基、亞噻吩基、亞呋喃基、亞咪唑基、亞吡唑基、亞三唑基、亞四唑基、亞㗁唑基、亞異㗁唑基、亞噻唑基、亞異噻唑基、亞吡啶基、亞嘧啶基、亞嗒𠯤基、亞吡𠯤基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 的基團替代，且所述替代基團任選的被1個或多個選自鹵素、氧代、-NR 3’R 4’、-OR 3’、C 1-C 4烷基的取代基取代，所述烷基任選被1個或多個選自鹵素、-OH、-NH 2的取代基取代，R 3’、R 4’各自獨立的為氫、氘、C 1-C 4烷基，j為2、3、4、5、6、7、 8、9或者10； 優選地，所述 L為-(CH 2) j-，所述-(CH 2) j-中的1個、2個或者3個、4個或者5個亞甲基任選的被選自-NH-、-NCH 3-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NCH 3C(O)-、-C(O)NCH 3-、亞環丙基、亞環丁基、亞環戊基、亞環己基、亞氮雜環丙基、亞氮雜環丁基、亞氮雜環戊基、亞哌啶基、亞哌𠯤基、 、 、 、 、 、 或 的基團替代，j為5、6、7、8、9或者10。
  20. 如請求項1-18中任一項所述的式Ⅰ化合物、或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥或其藥學上可接受的鹽，所述 L為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
  21. 如請求項1-18中任一項所述的式Ⅰ化合物、或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥或其藥學上可接受的鹽，所述 L為LA： LA 其中所述LA中： 環A為鍵、C 3-C 12亞環烷基或含有1-2個選自N、Ｏ或S雜原子的3-12元亞雜環烷基，所述亞環烷基和亞雜環烷基任選被選自鹵素、氧代、氰基、胺基、羥基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6羥基烷基或-O-(C 1-C 6烷基)的取代基取代； 環B為鍵、C 3-C 12亞環烷基或含有1-2個選自N、Ｏ或S雜原子的3-12元亞雜環烷基，所述亞環烷基和亞雜環烷基任選被選自鹵素、氧代、氰基、胺基、羥基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6羥基烷基或-O-(C 1-C 6烷基)的取代基取代； 環C為C 3-C 12亞環烷基或含有1-2個選自N、Ｏ或S雜原子的3-12元亞雜環烷基，所述亞環烷基和亞雜環烷基任選被選自鹵素、氧代、氰基、胺基、羥基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6羥基烷基或-O-(C 1-C 6烷基)的取代基取代； X''為鍵、-NH-、-NCH 3-、-O-、-C(CH 3) 2-、-S-、-C=C-、-C≡C-、-CHF-、-CHCF 3-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH 3-、-NHC(O)-、-NCH 3C(O)-或-C(O)CH 2O-； L 3為-(CH 2) k，所述L 3中的一個或兩個亞甲基任選的被選自-O-、-NH-、-C≡C-、-N(C 1-C 6烷基)-、-N(C 1-C 6鹵代烷基)-、-C(O)-、-N(C 1-C 6羥基烷基)-或-N(C 3-C 8環烷基)-替代，k為0、1、2、3、4、5、6或7； X'''為鍵、-NH-、-NCH 3-、-O-、-C(CH 3) 2-、-S-、-C=C-、-C≡C-、-CHF-、-CHCF 3-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH 3-、-CH 2NCH 3-、-NHC(O)-或-NCH 3C(O)-。
  22. 如請求項21所述的式Ⅰ化合物、或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥或其藥學上可接受的鹽，所述LA中環A為3-6元飽和的亞環烷基；環B含有1個或者2個氮雜原子的的4-7元飽和的單環亞雜環烷基；環C為含有1個或者2個氮雜原子的的4-7元飽和的單環亞雜環烷基、含有1個或者2個氮雜原子的的7-11元的亞螺雜環烷基或者亞稠雜環烷基；X’’為鍵或-C(O)-；L 3為-(CH 2) k，ｋ為1、2、3、4或者5。
  23. 如請求項21所述的式Ⅰ化合物、或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥或其藥學上可接受的鹽，其中，所述LA為LA-2或LA-4： LA-2 其中，環A為 、 、 或 ，其中a端與S連接，b端與X'''連接； X'''為-C(O)-； 環B為 、 、 或 ，其中c端與X'''連接，d端與L 3連接； L 3為-(CH 2) k-，其中所述L 3中包含的一個或兩個CH 2各自獨立地任選的被-O-、-NH-或-N(C 1-C 6烷基)-替代；k為1、2、3或4； 環C為 、 、 或 ，其中e端與L 3連接，f端與X''連接； X''為鍵或-C(O)-； LA-4 其中，環A為 、 、 或 ，其中a端與S連接，b端與X'''連接； X'''為鍵； 環B為鍵； L 3為-(CH 2) k-，其中所述L 3中包含的一個或兩個CH 2各自獨立地任選的被-O-、-NH-或-N(C 1-C 6烷基)-替代；k為1、2、3或4； 環C為 、 、 或 ，其中e端與L 3連接，f端與X''連接； X''為鍵。
  24. 如請求項23所述的式Ⅰ化合物、或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥或其藥學上可接受的鹽，其中，所述LA-2中，環A為 ，其中a端與S連接，b端與X'''連接； 和/或，所述LA-2中，環B為 或 ，其中c端與X'''連接，d端與L 3連接； 和/或，所述LA-2中，L 3為-(CH 2) k-，其中所述L 3中包含的一個CH 2任選的被-O-替代；k為2、3或4； 和/或，所述LA-2中，環C為 或 ，其中e端與L 3連接，f端與X''連接； 和/或，所述LA-4中，環A為 ，其中a端與S連接，b端與X'''連接； 和/或，所述LA-4中，環B為 或 ，其中c端與X'''連接，d端與L 3連接； 和/或，所述LA-4中，L 3為-(CH 2) k-，其中所述L 3中包含的一個CH 2任選的被-O-替代；k為2、3或4； 和/或，所述LA-4中，環C為 或 ，其中e端與L 3連接，f端與X''連接。
  25. 如請求項23所述的式Ⅰ化合物、或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥或其藥學上可接受的鹽，其中，所述LA-2為如下任一結構： 、 、 、 、 ； 和/或，所述LA-4為如下任一結構： 、 。
  26. 如請求項1所述的式Ⅰ化合物、或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥或其藥學上可接受的鹽，所述式Ⅰ化合物為如下任一化合物： 。
  27. 一種藥物組合物，其包含請求項 1-26任一項所述化合物，或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體、 稀釋劑或賦形劑。
  28. 一種請求項 1-26任一項所述化合物，和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽或請求項27所述的藥物組合物在製備用於治療和/或預防SOS1介導的疾病或病症、或由SOS1與Ras或者SOS1與Rac相互作用所引起的疾病或病症、或癌症的藥物中的應用。
  29. 如請求項28中所述的應用，其中所述癌症選自： 心臟: 肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤和畸胎瘤組； 肺: 支氣管癌(鱗狀細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌)、肺泡癌(細支氣管癌)、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤錯構瘤、間皮瘤； 胃腸道食管(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(導管腺癌、胰島素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌腫瘤、血管活性腸肽瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌腫瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)； 泌尿生殖系統: 腎(腺癌、腎母細胞瘤、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎瘤、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)； 肝: 肝癌(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤； 膽道: 膽囊癌、壺腹癌、膽管癌； 骨: 骨肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、軟骨瘤(骨軟骨外生骨病)、良性軟骨瘤、成軟骨瘤、軟骨黏液纖維瘤、骨樣骨瘤和巨細胞瘤； 神經系統: 顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃色瘤、畸形骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、膠質瘤)、大腦(星形細胞瘤、髓母細胞瘤、膠質瘤、室管膜瘤、生髮細胞瘤(松果體瘤)、多形膠質母細胞瘤、少突膠質母細胞瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經纖維瘤、腦膜瘤、膠質瘤、肉瘤)； 婦科: 子宮(子宮內膜癌(漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌)、顆粒-鞘膜細胞瘤、支持間質細胞瘤、無生殖細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑素瘤)、陰道(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎型橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌)； 血液學: 血液(髓系白血病(急性和慢性)、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、骨髓增生性疾病、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常症候群)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(惡性淋巴瘤)； 皮膚: 惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西肉瘤、痣發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕疙瘩、銀屑病； 腎上腺: 成神經細胞瘤。
  30. 如請求項28中所述的應用，其中，所述癌症為胰腺癌、肺癌、結腸直腸癌、膽管上皮癌、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、子宮癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、急性髓性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、子宮頸癌、頭頸部鱗狀細胞癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴細胞性白血病、肝細胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、成膠質細胞瘤、腎癌或肉瘤。
  31. 一種請求項1-26任一項所述化合物，和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽或請求項27所述的藥物組合物在製備治療和/預防1型神經纖維瘤病(NF1)、努南氏症候群(NS)、伴有多雀斑的努南氏症候群 (NSML)、毛細血管畸形-動靜脈畸形症候群 (CM-AVM)、先天性水痘症候群 (CS)、心-面-皮膚綜合症(CFC)、萊格斯症候群和遺傳性牙齦纖維瘤病藥物的應用。
  32. 一種請求項1-26任一項所述化合物，和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽或請求項27所述的藥物組合物在製備用於治療和/或預防KRAS介導的疾病或病症的藥物中的應用，所述的KRAS優選為突變型KRAS，所述突變型KRAS優選為KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G13D和KRAS G12V中的一種或多種。
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