JP2024516834A - Oxm3保存剤、oxm3製剤および調製方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、OXM3保存剤、OXM3製剤および調製方法を開示する。上記OXM3保存剤は、0.5mg/mL~5mg/mLのトロメタミン、0.1mg/mL~100mg/mLの安定化剤、0.01mg/mL~5mg/mLのキレート剤、および溶媒を含み、上記安定化剤は、マンニトール、プロピレングリコール、アルギニン、アルギニン塩酸塩、ヒスチジンおよびヒスチジン塩酸塩のうちの1つまたは複数を含み、上記キレート剤はエデト酸二ナトリウムを含み、上記溶媒は水を含む。上記OXM3保存剤から構成されたOXM3製剤は、活性成分OXM3を少なくとも6ヶ月間、好ましくは12ヶ月間以上、より好ましくは18ヶ月~24ヶ月間以上安定に保存することが保証できる。
Description
関連出願の参照
本発明は、2021年4月30日に中国で提出された、発明名称が「OXM3保存剤、OXM3製剤および調製方法」で、出願番号が202110485578.0である特許出願の優先権、及び2022年4月20日に中国で提出された、発明名称が「OXM3保存剤、OXM3製剤および調製方法」で、出願番号が202210420561.1である特許出願の優先権を主張し、その内容はすべて参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、2021年4月30日に中国で提出された、発明名称が「OXM3保存剤、OXM3製剤および調製方法」で、出願番号が202110485578.0である特許出願の優先権、及び2022年4月20日に中国で提出された、発明名称が「OXM3保存剤、OXM3製剤および調製方法」で、出願番号が202210420561.1である特許出願の優先権を主張し、その内容はすべて参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は薬剤学の分野に属し、具体的には、OXM3保存剤、OXM3製剤および調製方法に関する。
医薬品の安定性は、医薬品の有効性および安全性を確保する重要な指標である。薬品に良好な安定性を付与する製剤処方を取得することは、薬品を棚に置く期間内にその有効性および安全性を維持するための重要な条件である。強制、加速、振盪および光照射安定性試験を通じて、異なる賦形剤と内部包装材料が活性成分の品質に及ぼす影響を調査し、各製剤の処方について評価する。研究過程における検出項目は主に、外観、可視異物、純度(SEC-HPLC法およびRP-HPLC法)、電荷変異体(AEX法)、および生物学的活性(細胞法)を含む。
OXM3は、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)とグルカゴン受容体のデュアルアゴニストであり、グルカゴン様ペプチド-1受容体(GLP-1R)およびグルカゴン受容体(GCGR)に結合して活性化することができる。これはCN201680036771.3で最初に開示され、その分子式はHXaa2QGTFTSDYSKYLDEKKAKEFVEWLLEGPSSGであり、式中、Xaa2はAibで、20位のKは、([2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γGlu)1-CO-(CH2)18-CO2HでK側鎖のε-アミノ基に結合することにより化学修飾され、かつC末端グリシンのカルボキシル基はC末端一級アミドにアミド化され、OXM3の化学式は、下の図に示される通りである。
従来技術ではOXM3を良好に保存できる液体保存剤が存在しないため、OXM3を安定に保存できる保存剤および安定に保存できるOXM3製剤が強く望まれている。
従来技術におけるOXM3を良好に保存できる液体保存剤および安定に保存できるOXM3製剤が存在しないことに鑑み、本発明は、OXM3保存剤、OXM3製剤および調製方法を提供する。上記OXM3保存剤から構成されたOXM3製剤は、活性成分OXM3を少なくとも6ヶ月間、好ましくは12ヶ月間以上、より好ましくは18ヶ月~24ヶ月間以上安定に保存することが保証できる。
上記の技術的課題を解決するために、本発明が提供する技術案1は、0.5mg/mL~5mg/mLのトロメタミン、0.1mg/mL~100mg/mLの安定化剤、0.01mg/mL~5mg/mLのキレート剤、および溶媒を含むOXM3保存剤であり、上記安定化剤は、マンニトール、プロピレングリコール、アルギニン、アルギニン塩酸塩、ヒスチジンおよびヒスチジン塩酸塩のうちの1つまたは複数を含み、好ましくは、上記安定化剤はマンニトールおよびプロピレングリコールを含み、上記キレート剤はエデト酸二ナトリウムを含み、上記溶媒は水を含む。
好ましくは、上記保存剤は、1mg/mL~3mg/mLのトロメタミン、10mg/mL~66mg/mLの安定化剤、および0.03mg/mL~1mg/mLのキレート剤を含む。好ましくは、上記保存剤は、1.21mg/mLのトロメタミン、20mg/mL~46mg/mLの安定化剤、および0.05mg/mL~0.5mg/mLのキレート剤を含む。
技術案1の一好ましい例において、上記保存剤は、1.21mg/mLのトロメタミン、46mg/mLのマンニトール、0.5mg/mLのエデト酸二ナトリウム、および溶媒である水からなる。
技術案1の一好ましい例において、上記保存剤は、1.21mg/mLのトロメタミン、20mg/mLのプロピレングリコール、0.5mg/mLのエデト酸二ナトリウム、および溶媒である水からなる。
技術案1の一好ましい例において、上記保存剤は、1.21mg/mLのトロメタミン、10mg/mLのプロピレングリコール、23mg/mLのマンニトール、0.05mg/mLのエデト酸二ナトリウム、および溶媒である水からなる。
好ましくは、上記保存剤は界面活性剤をさらに含み、上記界面活性剤はツイーン80が好ましい。
上記の技術的課題を解決するために、本発明が提供する技術案2は、上述したようなOXM3保存剤の調製方法である。
上記の技術的課題を解決するために、本発明が提供する技術案3は、上述したようなOXM3保存剤および1mg/mL~100mg/mLのOXM3を含むOXM3製剤であり、上記OXM3は、例えば、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、15mg/mL、18mg/mL、20mg/mL、30mg/mL、40mg/mL、50mg/mL、60mg/mL、70mg/mL、80mg/mL、90mg/mLもしくは100mg/mLの濃度である。好ましくは、上記OXM3は、3mg/mL~50mg/mLの濃度である。より好ましくは、上記OXM3は6mg/mL~20mg/mLの濃度であり、さらに好ましくは、上記OXM3は15mg/mL~20mg/mLの濃度であり、さらにより好ましくは、上記OXM3は、3mg/mL、4mg/mL、6mg/mL、8.37mg/mL、12mg/mL、15mg/mL、18mg/mLもしくは20mg/mLの濃度である。
好ましくは、上記OXM3製剤は、7~9のpHを有する。好ましくは、上記OXM3製剤は、7.5~8.5のpHを有する。より好ましくは、上記OXM3製剤は、7.7のpHを有する。
技術案3の一好ましい例において、上記OXM3製剤は、8.37mg/mLのOXM3、1.21mg/mLのトロメタミン、46mg/mLのマンニトール、0.5mg/mLのエデト酸二ナトリウム、および溶媒である水からなり、上記OXM3製剤は、7.7のpHを有する。
技術案3の一好ましい例において、上記OXM3製剤は、8.37mg/mLのOXM3、1.21mg/mLのトロメタミン、20mg/mLのプロピレングリコール、0.5mg/mLのエデト酸二ナトリウム、および溶媒である水からなり、上記OXM3製剤は、7.7のpHを有する。
技術案3の一好ましい例において、上記OXM3製剤は、3mg/mLのOXM3、1.21mg/mLのトロメタミン、10mg/mLのプロピレングリコール、23mg/mLのマンニトール、0.05mg/mLのエデト酸二ナトリウム、および溶媒である水からなり、上記OXM3製剤は、7.7のpHを有する。
技術案3の一好ましい例において、上記OXM3製剤は、4mg/mLのOXM3、1.21mg/mLのトロメタミン、10mg/mLのプロピレングリコール、23mg/mLのマンニトール、0.05mg/mLのエデト酸二ナトリウム、および溶媒である水からなり、上記OXM3製剤は、7.7のpHを有する。
技術案3の一好ましい例において、上記OXM3製剤は、6mg/mLのOXM3、1.21mg/mLのトロメタミン、10mg/mLのプロピレングリコール、23mg/mLのマンニトール、0.05mg/mLのエデト酸二ナトリウム、および溶媒である水からなり、上記OXM3製剤は、7.7のpHを有する。
技術案3の一好ましい例において、上記OXM3製剤は、12mg/mLのOXM3、1.21mg/mLのトロメタミン、10mg/mLのプロピレングリコール、23mg/mLのマンニトール、0.05mg/mLのエデト酸二ナトリウム、および溶媒である水からなり、上記OXM3製剤は、7.7のpHを有する。
技術案3の一好ましい例において、上記OXM3製剤は、15mg/mLのOXM3、1.21mg/mLのトロメタミン、10mg/mLのプロピレングリコール、23mg/mLのマンニトール、0.05mg/mLのエデト酸二ナトリウム、および溶媒である水からなり、上記OXM3製剤は、7.7のpHを有する。
技術案3の一好ましい例において、上記OXM3製剤は、18mg/mLのOXM3、1.21mg/mLのトロメタミン、10mg/mLのプロピレングリコール、23mg/mLのマンニトール、0.05mg/mLのエデト酸二ナトリウム、および溶媒である水からなり、上記OXM3製剤は、7.7のpHを有する。技術案3の一好ましい例において、上記OXM3製剤は、20mg/mLのOXM3、1.21mg/mLのトロメタミン、10mg/mLのプロピレングリコール、23mg/mLのマンニトール、0.05mg/mLのエデト酸二ナトリウム、および溶媒である水からなり、上記OXM3製剤は、7.7のpHを有する。
上記の技術的課題を解決するために、本発明が提供する技術案4は、上述したようなOXM3製剤の調製方法であり、上記調製方法は、
(1)トロメタミン、安定化剤およびキレート剤を混合して、OXM3保存剤を得るステップ、
(2)OXM3とステップ(1)で得られたOXM3保存剤を混合して、混合液を得るステップ、および
(3)上記混合液のpHを調整した後、濾過してOXM3製剤を得るステップを含む。
上記の技術的課題を解決するために、本発明が提供する技術案5は、上述したようなOXM3保存剤のOXM3を保存することにおける使用である。
(1)トロメタミン、安定化剤およびキレート剤を混合して、OXM3保存剤を得るステップ、
(2)OXM3とステップ(1)で得られたOXM3保存剤を混合して、混合液を得るステップ、および
(3)上記混合液のpHを調整した後、濾過してOXM3製剤を得るステップを含む。
上記の技術的課題を解決するために、本発明が提供する技術案5は、上述したようなOXM3保存剤のOXM3を保存することにおける使用である。
上記技術的課題を解決するために、本発明が提供する技術案6は、上述したような保存剤から調製される液体製剤であり、上記液体製剤は、好ましくは水性注射剤である。
上記の技術的課題を解決するために、本発明が提供する技術案7は、上述したようなOXM3保存剤、上述したようなOXM3製剤、または上述したような液体製剤を含む送達装置であり、
上記送達装置は、好ましくは、容器、シール部品および注射針先を含み、
ここで、
上記容器は、好ましくはバイアル、注射器、またはバイアル瓶であり、
上記シール部品は、好ましくは、密封プラグまたは密封リングであり、
上記注射針先は、好ましくは水針または単一針-マイクロ針のセットである。
上記送達装置は、好ましくは、容器、シール部品および注射針先を含み、
ここで、
上記容器は、好ましくはバイアル、注射器、またはバイアル瓶であり、
上記シール部品は、好ましくは、密封プラグまたは密封リングであり、
上記注射針先は、好ましくは水針または単一針-マイクロ針のセットである。
技術案7の一好ましい例において、上記送達装置はプレフィルドシリンジである。
上記の技術的課題を解決するために、本発明が提供する技術案8は、上述したようなOXM3製剤、上述したような液体製剤、または上述したような送達装置を含む試薬キットである。
上記の技術的課題を解決するために、本発明が提供する技術案9は、上述したようなOXM3製剤、上述したような液体製剤、上述したような送達装置、または上述したような試薬キットの、対象において疾患を治療または予防するための製品の調製における使用であり、上記疾患は、好ましくは肥満、糖尿病、および非アルコール性脂肪性肝炎である。
当分野における常識に適合することに基づいて、上記の各好ましい条件を任意に組み合わせて、本発明の各好ましい実例を得ることができる。
本発明で使用する試薬および原料はいずれも市販されている。
本発明の積極的な進歩効果は、以下の通りである:
本発明は、OXM3保存剤、OXM3製剤および調製方法を提供し、上記OXM3保存剤から構成されるOXM3製剤は、強制、加速および長期安定性の考察において、外観、可視異物、含有量、純度および電荷変異体ならびに生物学的活性などの側面での検出を経て、品質に変化がないという判断基準を満たしており、最低6ヵ月、最多12ヵ月以上安定に保存することができる。これにより、OXM3の保管、輸送、および使用が極めて容易になる。
本発明は、OXM3保存剤、OXM3製剤および調製方法を提供し、上記OXM3保存剤から構成されるOXM3製剤は、強制、加速および長期安定性の考察において、外観、可視異物、含有量、純度および電荷変異体ならびに生物学的活性などの側面での検出を経て、品質に変化がないという判断基準を満たしており、最低6ヵ月、最多12ヵ月以上安定に保存することができる。これにより、OXM3の保管、輸送、および使用が極めて容易になる。
以下、実施例により本発明をさらに説明するが、本発明はこれらの実施例の範囲に限定されるものではない。以下の実施例において具体的な条件を明記しない実験方法は、慣用の方法および条件、または製品の仕様書に従って選択される。
1.実験材料および器具
1.1 実験試料
OXM3:含有量係数0.837、Eli Lilyから購入、ロット番号BO1706P002、あるいは
OXM3:Asymchemから購入、ロット番号CPo125104-01-03-02-41-01。
1.1 実験試料
OXM3:含有量係数0.837、Eli Lilyから購入、ロット番号BO1706P002、あるいは
OXM3:Asymchemから購入、ロット番号CPo125104-01-03-02-41-01。
1.2 実験材料は、表1に示す。
1.3 器具機器は、表2に示す。
2.品質の変化がない判断基準
試料が変化したか否かを判断するために、製品に対する認識および器具と方法の精密度に基づき、試料検出指標数値を初期値と比べて品質の変化がない判断基準を設定し、詳細は表3に示されている。
試料が変化したか否かを判断するために、製品に対する認識および器具と方法の精密度に基づき、試料検出指標数値を初期値と比べて品質の変化がない判断基準を設定し、詳細は表3に示されている。
表3の各検出の具体的な方法は、以下の通りである:
外観:本品の外観を目視で検査した。
含有量:RP-HPLC法:逆相クロマトグラフィーカラムを使用し、移動相Aは0.1%(v/v)のTFA水溶液、移動相Bは0.085%(v/v)のTFAアセトニトリル溶液;希釈剤は、980μLの超純水を取り、1mol/LのTris-HCl pH8.0緩衝液を20μL加え、均一に混合し、使用時に調製し;対照品溶液は、IBI362対照品を1本取り、軽く反転して十分に混合し;感度溶液は、50μLのIBI362対照品を10mLのメスフラスコに吸い取り、20mmol/LのTris緩衝液を加えて10mLに定容し;被検試料を取って超純水で1.0mg/mLに希釈して供試品溶液とし;クロマトグラフィー条件:検出波長が220nmで、カラム温度が60℃で、カラム圧力が400barで、試料プレート温度が5℃で、流速が1.2mL/minで、注入体積が10μLで、採取時間が60minで、溶離勾配は以下の通りである:
外観:本品の外観を目視で検査した。
含有量:RP-HPLC法:逆相クロマトグラフィーカラムを使用し、移動相Aは0.1%(v/v)のTFA水溶液、移動相Bは0.085%(v/v)のTFAアセトニトリル溶液;希釈剤は、980μLの超純水を取り、1mol/LのTris-HCl pH8.0緩衝液を20μL加え、均一に混合し、使用時に調製し;対照品溶液は、IBI362対照品を1本取り、軽く反転して十分に混合し;感度溶液は、50μLのIBI362対照品を10mLのメスフラスコに吸い取り、20mmol/LのTris緩衝液を加えて10mLに定容し;被検試料を取って超純水で1.0mg/mLに希釈して供試品溶液とし;クロマトグラフィー条件:検出波長が220nmで、カラム温度が60℃で、カラム圧力が400barで、試料プレート温度が5℃で、流速が1.2mL/minで、注入体積が10μLで、採取時間が60minで、溶離勾配は以下の通りである:
希釈剤、対照品溶液、感度溶液および供試品溶液をそれぞれ10μL精密に量り取り、試料を注入して検出を開始した。
可視異物:国家薬典委員会、中華人民共和国薬典(2015年版、四部通則0904「可視異物検査法」、北京:中国医薬科技出版社、2015)に記載される方法に従い、透明度測定器(天津天大天発製、型番YB-2)および不溶性微粒子検出器(天津天大発製、型番GWJ-8により、試料における可視異物を検査した。
モノマー純度:SEC-HPLC法:サイズ排除クロマトグラフィーカラムを使用して分離し、移動相は80%の20mmol/LのTris緩衝液(pH8.0)+20%アセトニトリルで、希釈剤は、980μLの超純水を取り、1mol/LのTris-HCl pH8.0緩衝液を20μL加え、均一に混合し、使用時に調製し;対照品溶液は、IBI362対照品を1本取り、軽く反転して十分に混合し;感度溶液は、50μLのIBI362対照品を10mLのメスフラスコに吸い取り、20mmol/LのTris緩衝液を加えて10mLに定容し;被検試料を取って超純水で1.0mg/mLに希釈して供試品溶液とし;クロマトグラフィー条件:注入量が10μLで、流速が0.5mL/minで、採取時間が35minで、カラム温度が25℃で、カラム圧力が《1000psi/70barで、試料プレート温度が6℃で、検出波長が214nmである。溶離方式は、定組成溶離である。希釈剤、対照品溶液、感度溶液および供試品溶液をそれぞれ10μL精密に量り取り、試料を注入して検出を開始した。
メインピーク純度:RP-HPLC法、含有量測定法と同じである。
電荷変異体:アニオン交換クロマトグラフィー(AEX-HPLC法と紫外線検出の併用)。YMC-Biopro QA-F100×4.6mmS-5μmを使用して分離し、移動相Aは100mMの酢酸ナトリウムで、pH4.6で、50%のアセトニトリルで(1000mLのメスシリンダー内の400mLの水に8.20gの酢酸ナトリウムを添加した。酢酸でpHを4.6に調整した。水を加えて全体積を500mLにし、アセトニトリルで1000mLに定容した)、移動相Bは50%のアセトニトリル/水である(1000mLのメスシリンダーに500mLのアセトニトリルを加え、次に水で1000mLに定容した)。pH8.0の20mMのTRIS緩衝液(2.42gのTRISを1000mLの水に溶解し、1.0NのHClでpHを8.0±0.1に調整した)で1mg/mLの溶液を調製した。20mMのTRIS緩衝液をブランク溶液として取った。参照標準品を検出標準品として使用した(濃度:1.0mg/mL)。ブランク溶液、検出標準品溶液および供試品溶液をそれぞれ10μL取って液体クロマトグラフに注入し、移動相流速が1.0mL/minで、採取時間が45minで、カラム温度が25℃で、検出波長が280nmで、オートサンプラの温度が2℃~8℃である。試料を注入して分析し、主成分、酸性成分および塩基性成分の含有量を算出した。
生物学的活性:(GLP-1活性およびグルカゴン活性の検出を含む)
1)GLP-1活性:培養したHEK293-GLP1R細胞を取り、古い培地を吸引し、5mLのPBSで1回洗浄し、1mLのAccutase solutionを加えて細胞が剥がれ落ちるまで消化し、Assay Buffer(10%のFBS(56mL)、90%のDMEM(1×)+GlutaMAXTM-1培地(500mL))で消化を終了させた。細胞懸濁液を収集し、1000r/minで5min遠心分離し、上清を捨て、Assay Bufferで再懸濁して計数し、細胞懸濁液の密度を0.2×106細胞/mLに調整した。対照品および供試品が534ng/mLを開始濃度として、Assay Bufferで3倍希釈した連続の10個の勾配希釈を行い、合計10個の勾配試料を得た。実験レイアウトに従って、処理した試料および細胞懸濁液を96ウェル白色細胞培養プレートに50μL/ウェルで添加し、陰性対照群に50μL/ウェルのAssay Bufferを添加し、周辺ウェルに100μL/ウェルでAssay Bufferを添加して密封した。その後、37℃±2℃、5%±1%のCO2インキュベーターに6hインキュベートした。あらかじめ調製した発色液(Bio-GloTM Luciferase Assay bufferを100mL取り、Bio-GloTM Luciferase Assay Substrateに溶解して得た)を室温に平衡化した。細胞培養プレートを取り出し、室温に平衡化するまで10min静置した。発色液を各ウェルに100μL加え、室温で5min静置した。マイクロプレートリーダーを使用して全波長における化学発光値を読み取り、タンパク質濃度を横座標とし、誘導効果倍数を縦座標として4パラメータカーブフィッティングを行い、EC50、R2などのデータを得た。生物学的活性%=対照品EC50/供試品EC50×100%であり、
2)グルカゴン活性:培養したCHO-K1/GCGR/Ga15細胞を取り、古い培地を吸引し、1×PBSで1回洗浄し、1mLのAccutase solutionを加え、37℃±2℃、5%±1%のCO2インキュベーターで4min~5minインキュベートし、F-12(1x)で消化を終了させ、1000回転/分で5min遠心分離し、上清を捨て、適量の分析培地で再懸濁して計数し、細胞懸濁液の密度を1.8×106個/mLに調整した。対照品および供試品が267ng/mLを開始濃度とし、試料希釈液(20%のStimulation Buffer、80%の滅菌水(用量に応じて使用時に調製する))を用いて3倍希釈した連続の10個の勾配希釈を行い、合計10個の勾配試料を得た。既定のレイアウトに従って、処理した試料および細胞懸濁液を96ウェルプレートに5μL/ウェルで加え、瞬時に遠心分離し、プレートをプレート封止膜で封止し、37℃±2℃、5%±1%のCO2インキュベーターで30minインキュベートした。96ウェルプレートを取り出し、プレート封止膜を剥がし、瞬時に遠心分離した。調製したcAMP-d2ストック溶液とAnti-cAMP-Cryptateストック溶液をあらかじめ解凍し、室温に平衡化して作動液を調製した。5μLのcAMP-d2作動液(20%のcAMP-d2ストック溶液を取り、80%のLysis&Detection Bufferを加えた(用量に従って使用時に調製する))および5μLのAnti-cAMP-Cryptate作動液(20%のAnti-cAMP-ストック溶液を取り、80%のLysis&Detection Bufferを加えた(用量に従って使用時に調製する))を各ウェルに順次添加し、瞬時に遠心分離し、光を避けて室温で60min発色させた。マイクロプレートリーダーを使用して全波長における化学発光値を読み取り、タンパク質濃度を横座標とし、Ratio値を縦座標として4パラメータカーブフィッティングを行い、EC50、R2などのデータを得、生物学的活性%=対照品EC50/供試品EC50×100%である。
1)GLP-1活性:培養したHEK293-GLP1R細胞を取り、古い培地を吸引し、5mLのPBSで1回洗浄し、1mLのAccutase solutionを加えて細胞が剥がれ落ちるまで消化し、Assay Buffer(10%のFBS(56mL)、90%のDMEM(1×)+GlutaMAXTM-1培地(500mL))で消化を終了させた。細胞懸濁液を収集し、1000r/minで5min遠心分離し、上清を捨て、Assay Bufferで再懸濁して計数し、細胞懸濁液の密度を0.2×106細胞/mLに調整した。対照品および供試品が534ng/mLを開始濃度として、Assay Bufferで3倍希釈した連続の10個の勾配希釈を行い、合計10個の勾配試料を得た。実験レイアウトに従って、処理した試料および細胞懸濁液を96ウェル白色細胞培養プレートに50μL/ウェルで添加し、陰性対照群に50μL/ウェルのAssay Bufferを添加し、周辺ウェルに100μL/ウェルでAssay Bufferを添加して密封した。その後、37℃±2℃、5%±1%のCO2インキュベーターに6hインキュベートした。あらかじめ調製した発色液(Bio-GloTM Luciferase Assay bufferを100mL取り、Bio-GloTM Luciferase Assay Substrateに溶解して得た)を室温に平衡化した。細胞培養プレートを取り出し、室温に平衡化するまで10min静置した。発色液を各ウェルに100μL加え、室温で5min静置した。マイクロプレートリーダーを使用して全波長における化学発光値を読み取り、タンパク質濃度を横座標とし、誘導効果倍数を縦座標として4パラメータカーブフィッティングを行い、EC50、R2などのデータを得た。生物学的活性%=対照品EC50/供試品EC50×100%であり、
2)グルカゴン活性:培養したCHO-K1/GCGR/Ga15細胞を取り、古い培地を吸引し、1×PBSで1回洗浄し、1mLのAccutase solutionを加え、37℃±2℃、5%±1%のCO2インキュベーターで4min~5minインキュベートし、F-12(1x)で消化を終了させ、1000回転/分で5min遠心分離し、上清を捨て、適量の分析培地で再懸濁して計数し、細胞懸濁液の密度を1.8×106個/mLに調整した。対照品および供試品が267ng/mLを開始濃度とし、試料希釈液(20%のStimulation Buffer、80%の滅菌水(用量に応じて使用時に調製する))を用いて3倍希釈した連続の10個の勾配希釈を行い、合計10個の勾配試料を得た。既定のレイアウトに従って、処理した試料および細胞懸濁液を96ウェルプレートに5μL/ウェルで加え、瞬時に遠心分離し、プレートをプレート封止膜で封止し、37℃±2℃、5%±1%のCO2インキュベーターで30minインキュベートした。96ウェルプレートを取り出し、プレート封止膜を剥がし、瞬時に遠心分離した。調製したcAMP-d2ストック溶液とAnti-cAMP-Cryptateストック溶液をあらかじめ解凍し、室温に平衡化して作動液を調製した。5μLのcAMP-d2作動液(20%のcAMP-d2ストック溶液を取り、80%のLysis&Detection Bufferを加えた(用量に従って使用時に調製する))および5μLのAnti-cAMP-Cryptate作動液(20%のAnti-cAMP-ストック溶液を取り、80%のLysis&Detection Bufferを加えた(用量に従って使用時に調製する))を各ウェルに順次添加し、瞬時に遠心分離し、光を避けて室温で60min発色させた。マイクロプレートリーダーを使用して全波長における化学発光値を読み取り、タンパク質濃度を横座標とし、Ratio値を縦座標として4パラメータカーブフィッティングを行い、EC50、R2などのデータを得、生物学的活性%=対照品EC50/供試品EC50×100%である。
実施例1 OXM3製剤F1~F4処方の構成
表4に従って各処方の緩衝液を調製し、それぞれの処方溶液にOXM3を処方量で添加した。pHを7.7に調整した。濾過して2Rバイアル瓶に1mLを分注し、栓をしてキャップをした。
表4に従って各処方の緩衝液を調製し、それぞれの処方溶液にOXM3を処方量で添加した。pHを7.7に調整した。濾過して2Rバイアル瓶に1mLを分注し、栓をしてキャップをした。
実施例2 F1~F4処方の安定性実験
上記の処方試料は、強制、加速および長期安定性について試験された。具体的な方案を表5に示す。
上記の処方試料は、強制、加速および長期安定性について試験された。具体的な方案を表5に示す。
結果分析:
(1)外観および可視異物
F1~F4の試料は40℃±2℃の条件で1ヶ月間置き、25℃±2℃の条件で3ヶ月間置き、および5℃±3℃の条件で3ヶ月間置き、その外観、可視異物はいずれも合格であった。
(1)外観および可視異物
F1~F4の試料は40℃±2℃の条件で1ヶ月間置き、25℃±2℃の条件で3ヶ月間置き、および5℃±3℃の条件で3ヶ月間置き、その外観、可視異物はいずれも合格であった。
(2)含有量
薬物含量の結果を表6に示す。結果は、40℃±2℃の条件で1ヶ月間置いた後、F1およびF2試料の薬物含有量が顕著に減少し、0日と比較して、F1およびF2試料の薬物含有量はそれぞれ1.1mg/mLおよび1.0mg減少し、F3およびF4試料の薬物含有量は顕著な変化がなく、それぞれ0.2mg/mLおよび0.4mg/mLだけ減少したことが示された。同様に、25℃±2℃の条件で3ヶ月間置いた後、F1およびF2試料の薬物含有量が顕著に減少し、0日と比較して、F1およびF2試料の薬物含有量はそれぞれ1.1mg/mLおよび0.9mg減少し、F3およびF4試料の薬物含有量は顕著な変化がなく、それぞれ0.2mg/mLおよび0.3mg/mLだけ減少した。5℃±3℃の条件で3ヶ月間置き、各試料の薬物含有量はすべて顕著な変化がなかった。以上により、OXM3はF3およびF4において比較的安定している。
薬物含量の結果を表6に示す。結果は、40℃±2℃の条件で1ヶ月間置いた後、F1およびF2試料の薬物含有量が顕著に減少し、0日と比較して、F1およびF2試料の薬物含有量はそれぞれ1.1mg/mLおよび1.0mg減少し、F3およびF4試料の薬物含有量は顕著な変化がなく、それぞれ0.2mg/mLおよび0.4mg/mLだけ減少したことが示された。同様に、25℃±2℃の条件で3ヶ月間置いた後、F1およびF2試料の薬物含有量が顕著に減少し、0日と比較して、F1およびF2試料の薬物含有量はそれぞれ1.1mg/mLおよび0.9mg減少し、F3およびF4試料の薬物含有量は顕著な変化がなく、それぞれ0.2mg/mLおよび0.3mg/mLだけ減少した。5℃±3℃の条件で3ヶ月間置き、各試料の薬物含有量はすべて顕著な変化がなかった。以上により、OXM3はF3およびF4において比較的安定している。
(3)純度
純度の結果を表7に示す。そのモノマー純度(SEC-HPLC法)の変化傾向を図1および図2に示す。結果は、40℃±2℃の条件で1ヶ月間置いた後、F1~F4試料のモノマー純度が顕著に低下し、0日と比較して、モノマー純度はそれぞれ3.0%、1.7%、1.1%、および1.0%低下し、F3およびF4の低下幅は明らかにF1およびF2より小さいことが示された。25℃±2℃の条件で3ヶ月間置いた後、F1およびF2のモノマー純度(SEC-HPLC法)は4.2%および3.5%低下し、判断基準を超え、これに対して、F3およびF4のモノマー純度は顕著な変化がなく、いずれも0.3%減少した。5℃±3℃の条件で3ヶ月間置き、F1~F4のモノマー純度はすべて顕著な変化がなかった。
純度の結果を表7に示す。そのモノマー純度(SEC-HPLC法)の変化傾向を図1および図2に示す。結果は、40℃±2℃の条件で1ヶ月間置いた後、F1~F4試料のモノマー純度が顕著に低下し、0日と比較して、モノマー純度はそれぞれ3.0%、1.7%、1.1%、および1.0%低下し、F3およびF4の低下幅は明らかにF1およびF2より小さいことが示された。25℃±2℃の条件で3ヶ月間置いた後、F1およびF2のモノマー純度(SEC-HPLC法)は4.2%および3.5%低下し、判断基準を超え、これに対して、F3およびF4のモノマー純度は顕著な変化がなく、いずれも0.3%減少した。5℃±3℃の条件で3ヶ月間置き、F1~F4のモノマー純度はすべて顕著な変化がなかった。
そのメインピーク純度(RP-HPLC法)の変化傾向を図3および図4に示す。40℃±2℃の条件で1ヶ月間置いた後、F1~F4試料のメインピーク純度が顕著に低下し、0日と比較して、F1~F4試料のメインピーク純度はそれぞれ5.9%、4.3%、2.2%および2.5%低下し、F3およびF4の低下幅は明らかにF1およびF2より小さかった。25℃±2℃の条件で3ヶ月間置いた後、F1およびF2のメインピーク純度はそれぞれ6.9%および5.5%低下し、F3およびF4のメインピーク純度はそれぞれ2.6%および2.8%低下し、F3およびF4の低下幅は明らかにF1およびF2より小さかった。5℃±3℃の条件で3ヶ月間置き、F1~F4のモノマー純度はすべて顕著な変化がなかった。
以上により、F3およびF4はF1およびF2より優れている。
(4)電荷変異体
電荷変異体の結果を表8に示す。その変化傾向を図5~図8に示す。
電荷変異体の結果を表8に示す。その変化傾向を図5~図8に示す。
結果は、40℃±2℃の条件で1ヶ月間置いた後、各処方試料の荷電変異体の主成分と酸性成分がいずれも明らかに変化し、0日と比較して、F1~F4試料の主成分はそれぞれ14.4%、11.3%、9.0%および9.0%減少し、酸性成分はそれぞれ13.9%、11.1%、8.7%および8.5%増加し、F3およびF4の変化幅はF1およびF2より明らかに小さいことが示された。25℃±2℃の条件で3ヶ月間置いた後、各処方試料の荷電変異体の主成分と酸性成分がいずれも明らかに変化し、0日と比較して、F1~F4試料の主成分はそれぞれ9.2%、8.3%、7.8%および7.5%減少し、酸性成分はそれぞれ8.4%、7.4%、6.7%および6.6%増加し、F3およびF4の変化幅はF1およびF2より小さかった。5℃±3℃の条件で3ヶ月間置き、各処方試料の電荷変異体の主成分と酸性成分はいずれも明らかな変化がなかった。以上により、F3およびF4はF1およびF2の処方より優れている。
(5)生物学的活性(細胞法)
結果は表9を示す。結果は、40℃±2℃の条件で1ヶ月間置き、25℃±2℃の条件で3ヶ月間置き、および5℃±3℃の条件で3ヶ月間置いた場合、F1~F4試料の生物学的活性(細胞法)が60%~140%の範囲内で許容されることが示された。
結果は表9を示す。結果は、40℃±2℃の条件で1ヶ月間置き、25℃±2℃の条件で3ヶ月間置き、および5℃±3℃の条件で3ヶ月間置いた場合、F1~F4試料の生物学的活性(細胞法)が60%~140%の範囲内で許容されることが示された。
上記をまとめると、F3およびF4はF1およびF2の処方より優れており、安定剤エデト酸二ナトリウムの添加が明らかな効果があることを示し、これに対して、F3およびF4は顕著な差がなく、マンニトールとプロピレングリコールは、試料の安定性に対して顕著な影響がないことを示した。
実施例3 OXM3製剤F5の最適化処方の構成
上記実施例の結果に基づいて、製剤処方の開発経験と組み合わせて、処方は以下のように最適化され:3.0mg/mL、4.0mg/mL、6.0mg/mL、12.0mg/mL、15.0mg/mL、18.0mg/mL、20.0mg/mLのOXM3、1.21mg/mLのトロメタミン(すなわち、トリヒドロキシメチル、Tris)、23.0mg/mLのマンニトール、10.0mg/mLのプロピレングリコール、0.05mg/mLのエデト酸二ナトリウムをpH7.7で、1mLの細長いスリムプレフィルドシリンジまたは2Rバイアル瓶に0.5mL充填し、処方F5-1、F5-2、F5-3、F5-4、F5-5、F5-6およびF5-7を得た。処方情報を下記の表10に示す。
上記実施例の結果に基づいて、製剤処方の開発経験と組み合わせて、処方は以下のように最適化され:3.0mg/mL、4.0mg/mL、6.0mg/mL、12.0mg/mL、15.0mg/mL、18.0mg/mL、20.0mg/mLのOXM3、1.21mg/mLのトロメタミン(すなわち、トリヒドロキシメチル、Tris)、23.0mg/mLのマンニトール、10.0mg/mLのプロピレングリコール、0.05mg/mLのエデト酸二ナトリウムをpH7.7で、1mLの細長いスリムプレフィルドシリンジまたは2Rバイアル瓶に0.5mL充填し、処方F5-1、F5-2、F5-3、F5-4、F5-5、F5-6およびF5-7を得た。処方情報を下記の表10に示す。
実施例4 F5処方の安定性実験
一、実施例3で得られたF5-1およびF5-2試料は、強制、加速および長期安定性について試験された。具体的な方案を表11に示す。
一、実施例3で得られたF5-1およびF5-2試料は、強制、加速および長期安定性について試験された。具体的な方案を表11に示す。
結果分析
表12~表13のデータは、F5-1およびF5-2試料の外観、活性、可視異物などの検査項目は、40℃±2℃の条件で4週間置いた場合、いずれも顕著な変化がなく、含有量、純度、関連物質などの検査項目は変化があるが、依然として品質基準の範囲内にあることが示された。
表12~表13のデータは、F5-1およびF5-2試料の外観、活性、可視異物などの検査項目は、40℃±2℃の条件で4週間置いた場合、いずれも顕著な変化がなく、含有量、純度、関連物質などの検査項目は変化があるが、依然として品質基準の範囲内にあることが示された。
表14~表15のデータは、F5-1およびF5-2試料の外観、活性、可視異物などの検査項目は、25℃±2℃の条件で3ヶ月置いた場合、いずれも顕著な変化がなく、含有量、純度、関連物質などの検査項目は変化があるが、依然として品質基準の範囲内にあることが示された。
表16~表17のデータは、F5-1およびF5-2試料のすべての検査項目は、5℃±3℃の条件で6ヶ月間置いた場合、いずれも品質基準を満たしていることが示された。
二、実施例3で得られたF5-3試料は、強制、加速、振盪および光照射安定性について試験された。具体的な方案を表18を示す。
結果分析
1、外観および可視異物
F5-3試料は、40℃±2℃の条件、25℃±2℃の条件、および5℃±3℃の条件でそれぞれ1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月間置いた場合、その外観および可視異物はすべて合格であった。0日試料と強制の1ヶ月試料を通して、外観は、澄明から薄い乳白光まで、無色またはほぼ無色の液体として説明された。
1、外観および可視異物
F5-3試料は、40℃±2℃の条件、25℃±2℃の条件、および5℃±3℃の条件でそれぞれ1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月間置いた場合、その外観および可視異物はすべて合格であった。0日試料と強制の1ヶ月試料を通して、外観は、澄明から薄い乳白光まで、無色またはほぼ無色の液体として説明された。
2、含有量
薬物含有量の結果を表19に示す。結果は、各試料の薬物含有量は、40℃±2℃の条件、25℃±2℃の条件、および5℃±3℃の条件でそれぞれ1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月間置いた場合、いずれも顕著な変化がないことが示された。
薬物含有量の結果を表19に示す。結果は、各試料の薬物含有量は、40℃±2℃の条件、25℃±2℃の条件、および5℃±3℃の条件でそれぞれ1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月間置いた場合、いずれも顕著な変化がないことが示された。
3、純度
純度の結果を表20に示す。その変化傾向を図9~図12に示す。
純度の結果を表20に示す。その変化傾向を図9~図12に示す。
モノマー純度の結果は、F5-3試料の純度(SEC-HPLC法)は、40℃±2℃の条件で1ヶ月間置き、25℃±2℃の条件で3ヶ月間置き、および5℃±3℃の条件で6ヶ月間置いた場合、いずれも顕著な変化がないことが示された。
メインピーク純度の結果は、40℃±2℃の条件、25℃±2℃の条件、および5℃±3℃の条件でそれぞれ1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月間置いた場合、F5-3試料のメインピーク純度は、変動幅が異なることが示された。40℃±2℃の条件で1ヶ月間置いた場合、F5-3試料のメインピーク純度はいずれも顕著に低下し、依然として品質基準内にあった。0日と比較して、F5-3試料のメインピーク純度は2.9%減少し、総不純物は2.9%増加し、最大単一不純物は明らかな変化がなく、0.4%だけ増加した。25℃±2℃の条件で3ヶ月間置いた場合、F5-3試料のメインピーク純度は1.9%減少し、総不純物は1.9%増加し、最大単一不純物は明らかな変化がなく、0.1%だけ増加した。5℃±3℃の条件で6ヶ月間置いた場合、F5-3試料のメインピーク純度、総不純物および最大単一不純物はいずれも顕著な変化がなかった。
上記の純度実験結果は、F5処方が安定していることが示された。
4、電荷変異体
電荷変異体の結果を表21に示す。その変化傾向を図13~図16に示す。
電荷変異体の結果を表21に示す。その変化傾向を図13~図16に示す。
結果は、40℃±2℃の条件で1ヶ月間置いた場合、F5-3試料の電荷変異体の主成分と酸性成分はいずれも顕著な変化がないことが示された。0日と比較して、F5-3試料の主成分は8.1%減少し、酸性成分は6.6%増加した。25℃±2℃の条件で3ヶ月間置いた場合、F5-3試料の主成分と酸性成分はいずれも顕著な変化がないが、依然として品質基準内にあった。0日と比較して、F5-3試料の主成分は5.0%減少し、酸性成分は4.1%増加した。結果は、5℃±3℃の条件で6ヶ月間置いた場合、F5-3試料の電荷変異体の主成分と酸塩基成分はいずれも顕著な変化がないことが示された。
5、生物学的活性
生物学的活性の結果を表22に示す。結果は、40℃±2℃の条件で1ヶ月間置き、25℃±2℃の条件で3ヶ月間置き、および5℃±3℃の条件で6ヶ月間置いた場合、F5-3試料の生物学的活性(細胞法)が60%~140%の範囲内で許容されることが示された。
生物学的活性の結果を表22に示す。結果は、40℃±2℃の条件で1ヶ月間置き、25℃±2℃の条件で3ヶ月間置き、および5℃±3℃の条件で6ヶ月間置いた場合、F5-3試料の生物学的活性(細胞法)が60%~140%の範囲内で許容されることが示された。
6、不溶性微粒子
不溶性微粒子の結果を表23に示す。結果は、40℃±2℃の条件で2週間置き、および25℃±2℃の条件で1ヶ月間置いた場合、F5-3不溶性微粒子は許容できることが示された。
不溶性微粒子の結果を表23に示す。結果は、40℃±2℃の条件で2週間置き、および25℃±2℃の条件で1ヶ月間置いた場合、F5-3不溶性微粒子は許容できることが示された。
(4)振盪実験の結果
振盪実験の結果を表24に示す。結果は、室温、光を避けて、650r/minの条件で5日間振盪した場合、F5-3の外観および可視異物はすべて合格であり、純度、電荷変異体、および生物学的活性はいずれも明らかな変化がないことが示された。
振盪実験の結果を表24に示す。結果は、室温、光を避けて、650r/minの条件で5日間振盪した場合、F5-3の外観および可視異物はすべて合格であり、純度、電荷変異体、および生物学的活性はいずれも明らかな変化がないことが示された。
(5)光照射実験結果
光照射実験結果を表25に示す。結果は、25℃±2℃、60%RH±5%RH、500Lux±50Luxの条件で10日間置いた場合、F5-3試料の外観、可視異物はすべて合格であり、純度、電荷変異体および生物学的活性はいずれも明らかな変化がなく、かつF5-3試料の間に明らかな差異がないことが示された。
光照射実験結果を表25に示す。結果は、25℃±2℃、60%RH±5%RH、500Lux±50Luxの条件で10日間置いた場合、F5-3試料の外観、可視異物はすべて合格であり、純度、電荷変異体および生物学的活性はいずれも明らかな変化がなく、かつF5-3試料の間に明らかな差異がないことが示された。
三、実施例3で得られたF5-4およびF5-5試料は、強制および加速安定性について試験された。具体的な方案を表26に示す。
結果分析
表27~表28のデータは、F5-4およびF5-5試料の活性および不溶性微粒子などの検査項目は、40℃±2℃の条件で1ヶ月置き、および25℃±2℃の条件で3ヶ月置いた場合、いずれも顕著な変化がなく、含有量、純度、関連物質などの検査項目は変化があるが、依然として品質基準の範囲内にあることが示された。
表27~表28のデータは、F5-4およびF5-5試料の活性および不溶性微粒子などの検査項目は、40℃±2℃の条件で1ヶ月置き、および25℃±2℃の条件で3ヶ月置いた場合、いずれも顕著な変化がなく、含有量、純度、関連物質などの検査項目は変化があるが、依然として品質基準の範囲内にあることが示された。
四、実施例3で得られたF5-7試料は、強制、加速安定性について試験された。具体的な方案を表29に示す。
結果分析
表30のデータは、F5-7試料の活性などの検査項目は、40℃±2℃の条件で1ヶ月間置き、および25℃±2℃の条件で3ヶ月間置いた場合、いずれも顕著な変化がなく、含有量、純度、関連物質などの検査項目は変化があるが、依然として品質基準の範囲内にあることが示された。
表30のデータは、F5-7試料の活性などの検査項目は、40℃±2℃の条件で1ヶ月間置き、および25℃±2℃の条件で3ヶ月間置いた場合、いずれも顕著な変化がなく、含有量、純度、関連物質などの検査項目は変化があるが、依然として品質基準の範囲内にあることが示された。
上記の実験結果と製剤処方開発プラットフォームの経験に基づいて、最終的にF5がOXM3製剤処方として選択され、その組成は、3.0mg/mL、4.0mg/mL、6.0mg/mL、12mg/mL、15mg/mL、18mg/mLもしくは20mg/mLのOXM3、1.21mg/mLのトロメタミン(すなわち、トリヒドロキシメチル、Tris )、23.0mg/mLのマンニトール、10.0mg/mLのプロピレングリコール、0.05mg/mLのエデト酸二ナトリウムをpH7.7とするものであった。
Claims (13)
- 0.5mg/mL~5mg/mLのトロメタミン、0.1mg/mL~100mg/mLの安定化剤、0.01mg/mL~5mg/mLのキレート剤、および溶媒を含むOXM3保存剤であって、前記安定化剤は、マンニトール、プロピレングリコール、アルギニン、アルギニン塩酸塩、ヒスチジンおよびヒスチジン塩酸塩のうちの1つまたは複数を含み、好ましくは、前記安定化剤はマンニトールおよびプロピレングリコールを含み、前記キレート剤はエデト酸二ナトリウムを含み、前記溶媒は水を含む、OXM3保存剤。
- 前記保存剤は、1mg/mL~3mg/mLのトロメタミン、10mg/mL~66mg/mLの安定化剤、0.03mg/mL~1mg/mLのキレート剤、および溶媒を含み、好ましくは、前記保存剤は、1.21mg/mLのトロメタミン、20mg/mL~46mg/mLの安定化剤、0.05mg/mL~0.5mg/mLのキレート剤、および溶媒を含む、請求項1に記載のOXM3保存剤。
- 前記保存剤は、1.21mg/mLのトロメタミン、46mg/mLのマンニトール、0.5mg/mLのエデト酸二ナトリウム、および溶媒である水からなり、あるいは
前記保存剤は、1.21mg/mLのトロメタミン、20mg/mLのプロピレングリコール、0.5mg/mLのエデト酸二ナトリウム、および溶媒である水からなり、あるいは
前記保存剤は、1.21mg/mLのトロメタミン、10mg/mLのプロピレングリコール、23mg/mLのマンニトール、0.05mg/mLのエデト酸二ナトリウム、および溶媒である水からなる、請求項2に記載のOXM3保存剤。 - 前記保存剤は界面活性剤をさらに含み、前記界面活性剤はツイーン80が好ましい、請求項2に記載のOXM3保存剤。
- 請求項1~4のいずれか一項に記載のOXM3保存剤および1mg/mL~100mg/mLのOXM3を含むOXM3製剤であって、好ましくは、前記OXM3は、3mg/mL~50mg/mLの濃度であり、より好ましくは、前記OXM3は6mg/mL~20mg/mLの濃度であり、さらに好ましくは、前記OXM3は15mg/mL~20mg/mLの濃度であり、最も好ましくは、前記OXM3は18mg/mLの濃度である、OXM3製剤。
- 前記OXM3製剤は、7~9のpHを有し、好ましくは、前記OXM3製剤は7.5~8.5のpHを有し、より好ましくは、前記OXM3製剤は7.7のpHを有する、請求項5に記載のOXM3製剤。
- 請求項6に記載のOXM3製剤であって、前記OXM3製剤は、8.37mg/mLのOXM3、1.21mg/mLのトロメタミン、46mg/mLのマンニトール、0.5mg/mLのエデト酸二ナトリウム、および溶媒である水からなり、前記OXM3製剤は、7.7のpHを有し、あるいは
前記OXM3製剤は、8.37mg/mLのOXM3、1.21mg/mLのトロメタミン、20mg/mLのプロピレングリコール、0.5mg/mLのエデト酸二ナトリウム、および溶媒である水からなり、前記OXM3製剤は、7.7のpHを有し、あるいは
前記OXM3製剤は、3mg/mLのOXM3、1.21mg/mLのトロメタミン、10mg/mLのプロピレングリコール、23mg/mLのマンニトール、0.05mg/mLのエデト酸二ナトリウム、および溶媒である水からなり、前記OXM3製剤は、7.7のpHを有し、あるいは
前記OXM3製剤は、4mg/mLのOXM3、1.21mg/mLのトロメタミン、10mg/mLのプロピレングリコール、23mg/mLのマンニトール、0.05mg/mLのエデト酸二ナトリウム、および溶媒である水からなり、前記OXM3製剤は、7.7のpHを有し、あるいは
前記OXM3製剤は、6mg/mLのOXM3、1.21mg/mLのトロメタミン、10mg/mLのプロピレングリコール、23mg/mLのマンニトール、0.05mg/mLのエデト酸二ナトリウム、および溶媒である水からなり、前記OXM3製剤は、7.7のpHを有し、あるいは
前記OXM3製剤は、12mg/mLのOXM3、1.21mg/mLのトロメタミン、10mg/mLのプロピレングリコール、23mg/mLのマンニトール、0.05mg/mLのエデト酸二ナトリウム、および溶媒である水からなり、前記OXM3製剤は、7.7のpHを有し、あるいは
前記OXM3製剤は、15mg/mLのOXM3、1.21mg/mLのトロメタミン、10mg/mLのプロピレングリコール、23mg/mLのマンニトール、0.05mg/mLのエデト酸二ナトリウム、および溶媒である水からなり、前記OXM3製剤は、7.7のpHを有し、あるいは
前記OXM3製剤は、18mg/mLのOXM3、1.21mg/mLのトロメタミン、10mg/mLのプロピレングリコール、23mg/mLのマンニトール、0.05mg/mLのエデト酸二ナトリウム、および溶媒である水からなり、前記OXM3製剤は、7.7のpHを有し、あるいは
前記OXM3製剤は、20mg/mLのOXM3、1.21mg/mLのトロメタミン、10mg/mLのプロピレングリコール、23mg/mLのマンニトール、0.05mg/mLのエデト酸二ナトリウム、および溶媒である水からなり、前記OXM3製剤は、7.7のpHを有する、OXM3製剤。 - 請求項6または7に記載のOXM3製剤の調製方法であって、前記調製方法は、
(1)トロメタミン、安定化剤およびキレート剤を混合して、OXM3保存剤を得るステップ、
(2)OXM3とステップ(1)で得られたOXM3保存剤を混合して、混合液を得るステップ、および
(3)前記混合液のpHを調整した後、濾過してOXM3製剤を得るステップを含む、調製方法。 - 請求項1~4のいずれか一項に記載のOXM3保存剤のOXM3を保存することにおける、使用。
- 請求項5~7のいずれか一項に記載の保存剤から調製される液体製剤であって、前記液体製剤は、好ましくは水性注射剤である、液体製剤。
- 請求項1~4のいずれか一項に記載のOXM3保存剤、請求項5~7のいずれか一項に記載のOXM3製剤、または請求項10に記載の液体製剤を含む送達装置であって、
前記送達装置は、好ましくは、容器、シール部品および注射針先を含み、
ここで、
前記容器は、好ましくはバイアル、注射器、またはバイアル瓶であり、
前記シール部品は、好ましくは、密封プラグまたは密封リングであり、
前記注射針先は、好ましくは水針または単一針-マイクロ針のセットであり、
より好ましくは、前記送達装置はプレフィルドシリンジである、送達装置。 - 請求項5~7のいずれか一項に記載のOXM3製剤、請求項10に記載の液体製剤、または請求項11に記載の送達装置を含む、試薬キット。
- 請求項5~7のいずれか一項に記載のOXM3製剤、請求項10に記載の液体製剤、請求項11に記載の送達装置、または請求項12に記載の試薬キットの、対象において疾患を治療または予防するための製品の調製における使用であって、前記疾患は、好ましくは肥満、糖尿病、および非アルコール性脂肪性肝炎である、使用。
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