CN104931599A - 一种阿托伐他汀钙有关物质的测定方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种阿托伐他汀钙有关物质的测定方法，包括以下步骤：步骤1，供试品溶液的配制：取阿托伐他汀钙适量，加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，作为供试品溶液；步骤2，混合对照品溶液的配制：称取杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E的对照品与阿托伐他汀钙对照品各适量，加上述溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含杂质A 3μg，杂质B、杂质C、杂质D、杂质E各2μg与阿托伐他汀钙10μg的溶液，作为混合对照品溶液，步骤3，高效液相色谱HPLC分析：取供试品溶液与混合对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至梯度洗脱程序结束，根据色谱图的峰面积计算各成分的含量。
Description
技术领域：
本发明涉及一种药物杂质的测定方法，特别涉及一种HPLC法测定阿托伐他汀钙有关物质含量的方法。
背景技术：
阿托伐他汀钙，通常以三水合物形式存在，化学式如下：
化学名称为：[R-(R*,R*,)]-2-(4-氟苯基)-(.(-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1-氢-吡咯-1-庚酸钙三水合物
本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味苦。
本品在甲醇中易溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中极微溶解，在氯仿、乙醚中几乎不溶或不溶。
其鉴别方法如下：
取本品，加甲醇制成每1ml中约含12(g的溶液，照分光光度法(中国药典1995年版二部附录IV A)测定，在246nm的波长处有最大吸收。
其主要适应症为：
1.原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症，降低升高的TC、LDL-C、ApoB和TG水平。
2.高胆固醇血症并有动脉粥样硬化的危险病人。
其片剂的用法与用量
口服，每日一次，每次1片或遵医嘱。
病人在接受阿托伐他汀钙治疗前及治疗过程中都要进行标准低胆固醇饮食。阿托伐他汀钙的推荐起始剂量为10mg/日，剂量范围10～60mg/日，应用2～4周内应监测血脂水平，剂量根据治疗目标和疗效反映作相应调整。
现有技术中，已经报道了几种阿托伐他汀钙有关物质的测定方法，
201110197172.9阿托伐他汀钙胶囊有关物质的检测方法
201310239929.5阿托伐他汀钙制剂溶出度的测定方法
200910087797.2一种用高效液相色谱法测定阿托伐他汀钙有关物质的方法
但现有技术没有公开如何测定阿托伐他汀钙中一种特殊杂质E的方法。
本发明人发现，阿托伐他汀钙在合成过程中混入了多种杂质，而且有些杂质难以分离，这些杂质包括：
杂质A：去氟阿托伐他汀钙
杂质B：阿托伐他汀非对映异构体钙
杂质C：二氟阿托伐他汀钙
杂质D：阿托伐他汀内酯
杂质E：阿托伐他汀缩合物，名称和结构式如下：
(4R-cis-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，
本发明经过研究发现，现有技术杂质B分离困难，杂质E难以检测和分离，使用现有技术无法控制好产品的质量，为此，本发明人对检测方法进行了研究，找到一种对上述杂质分离良好，精密度高，误差小的测定方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种阿托伐他汀钙有关物质的测定方法。
所述测定方法，包括以下步骤：
步骤1，供试品溶液的配制：
取阿托伐他汀钙适量，加溶剂[乙腈-四氢呋喃-水(体积比1∶1∶2)]溶解并定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，作为供试品溶液；步骤2，混合对照品溶液的配制：
精密称取杂质A对照品、杂质B对照品、杂质C对照品、杂质D对照品、杂质E对照品与阿托伐他汀钙对照品各适量，加上述溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含杂质A 3μg，杂质B、杂质C、杂质D、 杂质E各2μg与阿托伐他汀钙10μg的溶液，作为混合对照品溶液。步骤3，高效液相色谱HPLC分析：
取供试品溶液与混合对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至梯度洗脱程序结束，根据色谱图的峰面积计算各成分的含量。
其中的色谱条件如下：
色谱柱：Wondasil C18(4.6mm×250mm，5μm)；
流动相A：乙腈-四氢呋喃-醋酸盐缓冲液(取1.54g醋酸铵，加水800mL溶解后，用冰醋酸调pH值至4.0，再加水至1000mL)(体积比40∶5∶55)，流动相B：乙腈-四氢呋喃-醋酸盐缓冲液(体积比85∶5∶10)；流速：1.0mL·min-1；
检测波长：244nm；
柱温：30℃；
进样量：20μL；
梯度洗脱程序见表1。
表1梯度洗脱程序
本发明的方法，是经过筛选获得的，筛选过程如下：
1.仪器与试药
1.1仪器
Agilent1200高效液相色谱仪(美国)；DAD检测器，四元泵，软件为B.04.01工作站。
1.2试药
阿托伐他汀钙对照品(中国药品生物制品检定所，含量为95.2％)、阿托伐他汀钙原料药(批号：110301、110401、110402，本公司自制)，杂质B和杂质C对照品(USP对照品)，杂质A、杂质D和杂质E对照品(本公司自制)；乙腈、四氢呋喃、醋酸铵、冰醋酸为色谱纯，水为超纯水。
2.方法与结果
2.1色谱条件：色谱柱：Wondasil C18(4.6mm×250mm，5μm)；流动相A：乙腈-四氢呋喃-醋酸盐缓冲液(取1.54g醋酸铵，加水800mL溶解后，用冰醋酸调pH值至4.0，再加水至1000mL)(40∶5∶55)，流动相B：乙腈-四氢呋喃-醋酸盐缓冲液(85∶5∶10)；流速：1.0mL·min-1；检测波长：244nm；柱温：30℃；进样量：20μL；梯度洗脱程序见下表。
梯度洗脱程序
2.2供试品溶液的配制：取阿托伐他汀钙适量，加溶剂[乙腈-四氢呋喃-水(体积比1∶1∶2)]溶解并定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，作为供试品溶液；
2.3混合对照品溶液的配制：精密称取杂质A对照品、杂质B对照品、杂质C对照品、杂质D对照品、杂质E对照品与阿托伐他汀钙对照品各适量，加上述溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含杂质A 3μg，杂质B、杂质C、杂质D、杂质E各2μg与阿托伐他汀钙10μg的溶液，作为混合对照品溶液。
2.4高效液相色谱HPLC分析：取混合对照品溶液20μl，注入液相色谱仪，洗脱顺序依次为：杂质A、杂质B、阿托伐他汀、杂质C、杂质D、杂质E，阿托伐他汀保留时间约为22分钟，各峰之间的分离度均应符合要求；调节检测灵敏度，使阿托伐他汀的峰高约为满量程的20％。再精密量取供试品溶液与混合对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至梯度洗脱程序结束。
2.5系统适用性试验：精密称取杂质A对照品、杂质B对照品、杂质C对照品、杂质D对照品、杂质E对照品与阿托伐他汀钙对照品各适量，加溶剂[乙腈-四氢呋喃-水(1∶1∶2)]溶解并稀释制成每1mL中含阿托伐他汀钙1mg，杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E各10μg的溶液。色谱图见图1，出峰顺序依次为杂质A(19.145min)、杂质B(21.060min)、阿托伐他汀(22.230min)、杂质C(24.299min)、杂质D(33.566min)、杂质E(44.990min)；阿托伐他汀与相邻杂质B和C的分离度分别为1.56和2.58，杂质A与杂质B的分离度为2.75，杂质C与杂质D的分离度为16.70，杂质D与杂质E的分离度为45.59。
2.6专属性试验取本品进行如下试验：(1)光照破坏：取光照(8000lx)10天后的样品适量，加溶剂溶解并稀释制成每1mL中含 1mg的溶液；(2)高温破坏：取高温(105℃)2天后的样品适量，加溶剂溶解并稀释制成每1mL中含1mg的溶液；(3)碱破坏：取本品20mg，加溶剂10mL溶解后，加0.2mol·L-1氢氧化钠溶液10mL，水浴回流6h，冷却，用盐酸调pH至中性；(4)酸破坏：取本品20mg，加溶剂10mL溶解后，加0.1mol·L-1盐酸10mL，放置45min，用氢氧化钠试液调pH至中性；(5)氧化破坏：取本品20mg，置20mL量瓶中，加溶剂溶解后，加双氧水10滴，水浴回流10min，加溶剂稀释至刻度。取上述溶液，按“2.1”项下色谱条件进样测定，色谱图见图2，结果表明，阿托伐他汀峰与光照、高温、酸、碱、氧化破坏产生的降解产物峰均能有效分离，说明该色谱条件能有效分离杂质。
2.7溶液的稳定性试验取本品，加溶剂[乙腈-四氢呋喃-水(1∶1∶2)]溶解并稀释制成每1mL中含1mg的溶液，分别在0、1、2、3、4、5、6h进行测定。结果表明，样品溶液中阿托伐他汀钙峰面积和杂质峰面积在6h内稳定，有关物质量、个数未变。
2.8检出限和定量限精密称取阿托伐他汀钙对照品适量，用溶剂溶解并逐级稀释，当浓度为1×10-4mg·mL-1，进样量为20μL时，S/N为3，故检出限为2ng。精密称取杂质A对照品、杂质B对照品、杂质C对照品、杂质D对照品、杂质E对照品适量，用溶剂溶解并逐级稀释，当浓度分别为1.5×10-3、、2.0×10-3、2.0×10-3、1.0×10-3、5.0×10-4mg·mL-1，进样量为20μL时，各杂质的S/N为10，故定量限分别为30ng、40ng、40ng、20ng、10ng。
2.9杂质线性试验精密称取杂质A对照品约15mg，杂质B对照品、 杂质C对照品、杂质D对照品、杂质E对照品各约10mg，分别置50mL量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，分别精密量取5mL，置同一50mL量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，精密量取1.0、1.6、2.0、2.4、3.0mL，分别置20mL量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，精密量取20μL，注入液相色谱仪。以浓度X对峰面积Y进行线性回归，杂质A、B、C、D、E的回归方程分别为：
Y＝56.07X－11.30 r＝0.9978
Y＝56.16X+2.50 r＝0.9901
Y＝42.83X+4.49 r＝0.9964
Y＝48.87X+4.13 r＝0.9978
Y＝45.71X－2.53 r＝0.9997
结果表明，杂质A浓度在1.5μg/ml～4.5μg/ml范围内，杂质B、杂质C、杂质D、杂质E浓度在1.0μg/ml～3.0μg/ml范围内，线性关系良好。
2.10已知杂质加样回收率试验精密称取杂质A对照品约15mg，杂质B对照品、杂质C对照品、杂质D对照品、杂质E对照品各约10mg，分别置50mL量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，分别精密量取5mL，置同一50mL量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，作为储备液；精密称取杂质量已知的本品10mg(共9份)，置10mL量瓶中，分别精密加入储备液0.8mL、1.0mL、1.2mL各3份，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取储备液2mL，置20mL量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；精密量取对照 品溶液、供试品溶液各20μL分别注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算各杂质的回收率，结果见表2，对照品溶液和样品溶液的色谱图见图3。
表2.已知杂质回收率试验结果
结果表明，各杂质的回收率均在80％～120％之间，RSD均小于10％。
2.11样品测定按照建立的方法测定3批样品，结果见表3。
表3有关物质测定结果(％)
2.12方法优点：本方法能够检测样品中残留的阿托伐他汀缩合物，且阿托伐他汀与其非对映体之间能达到有效分离。
2.13与文献的不同点：文献[1]采用C18柱，流动相组成为乙腈－THF －醋酸铵缓冲液(pH4.0)，初始比例为(25:5:70)，50min内比例变为(70:5:25)，流速为1.0mL·min-1，采用该色谱条件阿托伐他汀与非对映异构体不能达到基线分离。经过试验研究发现，流动相的比例及梯度洗脱程序对分离效果影响较大。当初始比例为40∶5∶55，采用等度洗脱时，阿托伐他汀钙与其非对映体之间能达到有效分离。根据本品合成工艺，样品中易残留阿托伐他汀缩合物，因此，主峰出来后，采用线性梯度提高有机相比例，使阿托伐他汀缩合物能够洗脱出来。2.13与USP的不同点：USP36阿托伐他汀钙质量标准，采用C8柱，流动相A为乙腈－THF－醋酸铵缓冲液(pH5.0)(21:12:67)，流动相B为乙腈－THF－醋酸铵缓冲液(pH5.0)(61:12:27)，流速为1.5mL·min-1，整个梯度程序时间为115min。经试验研究该色谱条件中THF的比例偏高不利于主成分和非对映异构体的分离，且流速偏高，分析时间长。
为证明本发明的有益效果，将现有技术和本发明进行比较：
本发明和上述现有技术的差别在于：
1，梯度洗脱程序不同
2，流动相比例不同
3，缓冲盐种类不同
4，阿托伐他汀与非对映异构体能够达到基线分离
5，现有技术检测不到阿托伐他汀缩合物
本发明和上述现有技术的相比，优点在于：
6，阿托伐他汀与非对映异构体的分离更好
7，能够检测到阿托伐他汀缩合物(杂质E)
对于特殊杂质E，本发明分离率高，含量测定准确，误差RSD小于0.5％，因此本发明有利于质量管理。
附图说明：
图1混合对照品色谱图
图2破坏性试验色谱图，其中，(1)光照破坏(2)高温破坏(3)酸破坏(4)碱破坏(5)氧化破坏。
图3 HPLC色谱图，加样回收率实验，其中，(1)对照品(2)样品
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
测定方法，步骤如下：
步骤1，供试品溶液的配制：
取阿托伐他汀钙适量，加溶剂[乙腈-四氢呋喃-水(1∶1∶2)]溶解并定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，作为供试品溶液；
步骤2，混合对照品溶液的配制：
精密称取杂质A对照品、杂质B对照品、杂质C对照品、杂质D对照品、杂质E对照品与阿托伐他汀钙对照品各适量，加上述溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含杂质A 3μg，杂质B、杂质C、杂质D、杂质E各2μg与阿托伐他汀钙10μg的溶液，作为混合对照品溶液。步骤3，高效液相色谱HPLC分析：
取供试品溶液与混合对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录 色谱图至梯度洗脱程序结束，根据色谱图的峰面积计算各成分的含量。
其中的色谱条件如下：
色谱柱：Wondasil C18(4.6mm×250mm，5μm)；
流动相A：乙腈-四氢呋喃-醋酸盐缓冲液(取1.54g醋酸铵，加水800mL溶解后，用冰醋酸调pH值至4.0，再加水至1000mL)(40∶5∶55)，流动相B：乙腈-四氢呋喃-醋酸盐缓冲液(85∶5∶10)；
流速：1.0mL·min-1；
检测波长：244nm；
柱温：30℃；
进样量：20μL；
梯度洗脱程序见下表。
梯度洗脱程序
Claims (1)
1.一种阿托伐他汀钙有关物质的测定方法，所述方法，包括以下步骤：
步骤1，供试品溶液的配制：
取阿托伐他汀钙适量，加溶剂(乙腈-四氢呋喃-水之间的体积比1∶1∶2)溶解并定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，作为供试品溶液；
步骤2，混合对照品溶液的配制：
精密称取杂质A对照品、杂质B对照品、杂质C对照品、杂质D对照品、杂质E对照品与阿托伐他汀钙对照品各适量，加上述溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含杂质A 3μg，杂质B、杂质C、杂质D、杂质E各2μg与阿托伐他汀钙10μg的溶液，作为混合对照品溶液，其中，所述杂质A：去氟阿托伐他汀钙，
杂质B：阿托伐他汀非对映异构体钙，
杂质C：二氟阿托伐他汀钙，
杂质D：阿托伐他汀内酯，
杂质E：阿托伐他汀缩合物：(4R-cis-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，
步骤3，高效液相色谱HPLC分析：
取供试品溶液与混合对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至梯度洗脱程序结束，根据色谱图的峰面积计算各成分的含量，
其中的色谱条件如下：
色谱柱：Wondasil C18，型号4.6mm×250mm，5μm；
流动相A：乙腈-四氢呋喃-醋酸盐缓冲液之间的体积比40∶5∶55，
流动相B：乙腈-四氢呋喃-醋酸盐缓冲液之间的体积比85∶5∶10；
醋酸盐缓冲液：取1.54g醋酸铵，加水800mL溶解后，用冰醋酸调pH值至4.0，再加水至1000mL；
流速：1.0mL·min-1；
检测波长：244nm；
柱温：30℃；
进样量：20μL；
梯度洗脱程序如下，
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