CN112368029A - 用于从包含络合剂的眼用制剂中去除防腐剂的系统和方法 - Google Patents

用于从包含络合剂的眼用制剂中去除防腐剂的系统和方法 Download PDF

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Abstract

用于从溶液、乳液或悬浮液中去除防腐剂的系统和方法可以包括眼用试剂、络合剂和基质。一种用于施用眼用试剂的方法可以包括：提供包含疏水性眼用试剂、防腐剂和络合剂的溶液、乳液或悬浮液，其中络合剂被配置为容纳疏水性眼用试剂；以及提供聚合物基质，其中络合剂被配置为降低眼用试剂对聚合物基质的亲和力，并且其中聚合物基质被配置为当溶液、乳液或悬浮液从中通过时选择性地吸收防腐剂。

Description

用于从包含络合剂的眼用制剂中去除防腐剂的系统和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年2月6日提交的美国临时申请No.62/802,132和于2019年11月27日提交的美国临时申请No.62/941,398的权益，该两个美国临时申请均通过引用并入本申请的公开内容中。
背景技术
本公开内容总体上涉及用于防腐剂的去除和从包含眼用试剂的流体中去除防腐剂的系统和方法。
在至少一些方面，在向眼睛施用之前从包含眼用试剂的流体中去除防腐剂的现有方法可能较不理想。患有慢性疾病的患者可以每天使用滴眼剂滴注，例如用于治疗青光眼。为了防止细菌生长，可商购的滴眼剂制剂通常使用防腐剂，以解决可能的细菌污染。
慢性疾病在数年至数十年的持续时间内可能每天需要滴注滴眼剂，因此在患有慢性疾病的患者(如青光眼患者)当中，来自防腐剂的眼损伤的可能性可能会增加。无防腐剂滴眼剂的潜在毒副作用可能低于其含防腐剂配对物。使用含防腐剂滴眼剂并出现毒性症状(如过敏、睑缘炎或干眼症)的患者在转用无防腐剂制剂时可能会表现出改善。
尽管已经提出了防腐剂去除装置，但在至少一些情况下，现有方法可能较不理想，并且过于复杂。例如，一些现有方法可能去除比理想情况更多的治疗剂，例如，为了产生“无防腐剂”滴眼剂。其他现有方法可能随时间吸收眼用试剂，导致剂量随作用时间而变化，这可能会减少滴眼剂制剂的保存期限。
发明内容
本公开内容涉及用于从包含眼用试剂的溶液、乳液或悬浮液中去除防腐剂的系统和方法。鉴于上述情况，显然存在对于用于从包含眼用试剂和防腐剂的流体中去除防腐剂的改进的系统和方法的未满足需求。满足这种未满足的需求要解决的一个技术问题是在不改变流体中治疗有效的眼用试剂浓度的情况下选择性去除防腐剂的能力。在一些情况下，可以通过添加络合剂来调节眼用试剂与防腐剂去除装置之间的相互作用。在一些情况下，眼用试剂在没有络合剂的情况下可充分溶解。理想地，这些系统和方法将解决现有方法的至少一些上述缺陷，并在保持剂量一致的同时减少患者暴露于防腐剂。
在一方面，提供了一种用于施用眼用试剂的方法。该方法可以包括：提供包含疏水性眼用试剂、防腐剂和络合剂的溶液、乳液或悬浮液，其中络合剂被配置为容纳疏水性眼用试剂；以及提供聚合物基质，其中络合剂被配置为降低眼用试剂对聚合物基质的亲和力，并且其中聚合物基质被配置为当溶液、乳液或悬浮液从中通过时选择性地吸收防腐剂。
在一些实施方案中，络合剂和疏水性眼用试剂形成包合物。在一些实施方案中，络合剂包含环糊精。在一些实施方案中，调整环糊精的大小设置为将疏水性眼用试剂容纳在环糊精的疏水内部当中。在一些实施方案中，环糊精为(2-羟丙基)-α-环糊精、(2-羟丙基)-β-环糊精、(2-羟丙基)-γ-环糊精、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基-α-环糊精、甲基-β-环糊精、甲基-γ-环糊精、二甲基-β-环糊精、高度硫酸化的β-环糊精、6-单脱氧-6-N-单(3-羟基)丙基氨基-β-环糊精或随机性或选择性取代的α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精的至少一种。
在一些实施方案中，络合剂的浓度小于200微摩尔。在一些实施方案中，络合剂的浓度以按摩尔计约10:1至按摩尔计约200:1大于眼用试剂的浓度。在一些实施方案中，络合剂的浓度以按摩尔计至少2％大于眼用试剂的浓度。在一些实施方案中，络合剂是形成胶束的表面活性剂(micelle forming surfactant)。
在一些实施方案中，疏水性眼用试剂包括拉坦前列素、比马前列素、地塞米松、环孢素或曲伏前列素或任何前列腺素类似物药物。在一些实施方案中，眼用试剂的浓度小于200毫摩尔。在一些实施方案中，眼用试剂的浓度按重量计小于0.05％。在一些实施方案中，防腐剂是苯扎氯铵。在一些实施方案中，防腐剂的浓度按重量计小于0.05％。
在一些实施方案中，其中聚合物基质是聚合物水凝胶。在一些实施方案中，聚合物基质包含甲基丙烯酸2-羟乙酯。在一些实施方案中，聚合物基质包含甲基丙烯酸叔丁酯。在一些实施方案中，聚合物基质包含交联剂。在一些实施方案中，交联剂是SR-9035。
在一些实施方案中，溶液、乳液或悬浮液被置于可压缩瓶的腔室内。在一些实施方案中，聚合物基质被置于可压缩瓶的腔室与出口之间。在一些实施方案中，可压缩瓶的压缩使溶液、乳液或悬浮液通过聚合物基质到达出口。在一些实施方案中，可压缩瓶的压缩在出口处形成液滴。在一些实施方案中，通过聚合物基质后的眼用试剂的浓度是通过聚合物基质前的眼用试剂的浓度的至少80％。在一些实施方案中，通过聚合物基质后的眼用试剂的浓度是通过聚合物基质前的眼用试剂的浓度的至少90％。在一些实施方案中，通过聚合物基质后的眼用试剂的浓度是通过聚合物基质前的眼用试剂的浓度的至少95％。在一些实施方案中，通过聚合物基质后的防腐剂的浓度小于通过聚合物基质前的防腐剂的浓度的10％。在一些实施方案中，通过聚合物基质后的防腐剂的浓度小于通过聚合物基质前的防腐剂的浓度的5％。在一些实施方案中，通过聚合物基质后的防腐剂的浓度小于通过聚合物基质前的防腐剂的浓度的1％。在一些实施方案中，用于液滴形成的时间尺度小于3秒。
在一些实施方案中，溶液、乳液或悬浮液中眼用试剂与络合剂的摩尔比为约200:约1、约175:约1、约150:约1、约125:约1、约100:约1、约75:约1、约50:约1、约25:约1、约10:约1、约9.5:约1、约9.0:约1、约8.5:约1、约8.0:约1、约7.5:约1、约7.0:约1、约6.5:约1、约6.0:约1、约5.5:约1、约5.0:约1、约4.5:约1、约4.0:约1、约3.5:约1、约3.0:约1、约2.5:约1、约2.0:约1、约1.9:约1、约1.8:约1、约1.7:约1、约1.6:约1、约1.5:约1、约1.4:约1、约1.3:约1、约1.2:约1、约1.19:约1、约1.18:约1、约1.17:约1、约1.16:约1、约1.15:约1、约1.14:约1、约1.13:约1、约1.12:约1或约1.11:约1。
在一些实施方案中，聚合物基质是用柠檬酸或其他合适的交联剂交联的聚乙烯醇，以使其成为水凝胶。在一些实施方案中，聚合物基质选自交联的聚乙烯吡咯烷酮，交联的聚氧化乙烯，交联的聚丙烯酰胺，甲基丙烯酸、聚丙烯酸的交联共聚物或选自聚(丙烯酸-共-丙烯酰胺)或聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酰胺)的共聚物。在一些实施方案中，聚合物基质是由聚丙烯酰胺与选自N,N’-亚甲基双(丙烯酰胺)(MBAM)、三丙烯酰胺基三嗪(TATZ)、SR351或SR9035的至少一种交联单体交联制备的水凝胶；并且交联的聚丙烯酰胺用选自甲基丙烯酸甲酯(MAA)、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸(AMPS)、甲基丙烯酸2-磺乙酯(SEM)、丙烯酸(AA)或乙烯基膦酸(VP)的至少一种改性单体改性。
在一些实施方案中，聚合物基质是由聚丙烯酰胺与N,N’-亚甲基双(丙烯酰胺)(MBAM)交联制备的水凝胶；并且交联的聚丙烯酰胺用甲基丙烯酸2-磺乙酯(SEM)改性。在一些实施方案中，聚合物基质是由聚丙烯酰胺与选自N,N’-亚甲基双(丙烯酰胺)(MBAM)、三丙烯酰胺基三嗪(TATZ)、SR 351或SR9035的至少一种交联单体交联制备的水凝胶；分离出交联的聚丙烯酰胺材料；并且交联的聚丙烯酰胺材料用选自甲基丙烯酸甲酯(MAA)、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸(AMPS)、甲基丙烯酸2-磺乙酯(SEM)、丙烯酸(AA)或乙烯基膦酸(VP)的至少一种改性单体改性。
在一些实施方案中，聚合物基质是由聚丙烯酰胺与N,N’-亚甲基双(丙烯酰胺)(MBAM)交联制备的水凝胶；分离出交联的聚丙烯酰胺材料；并且交联的聚丙烯酰胺材料用选自2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸(AMPS)或甲基丙烯酸2-磺乙酯(SEM)的至少一种改性单体改性。在一些实施方案中，以球形珠粒的形式分离出交联的聚丙烯酰胺材料。
在另一方面，提供了一种用于施用眼用试剂的方法。该方法可以包括：向可压缩瓶施加压力，该可压缩瓶包含：包含疏水性眼用试剂、防腐剂和络合剂的溶液、乳液或悬浮液，其中络合剂被配置为容纳疏水性眼用试剂；其中络合剂被配置为降低眼用试剂对聚合物基质的亲和力；并且其中聚合物基质被配置为当溶液、乳液或悬浮液从中通过时选择性地吸收防腐剂。
在另一方面，提供了一种防腐剂去除装置。该装置可以包括：包含疏水性眼用试剂、防腐剂和络合剂的溶液、乳液或悬浮液，其中络合剂被配置为容纳疏水性眼用试剂；其中络合剂被配置为降低眼用试剂对聚合物基质的亲和力；并且其中聚合物基质被配置为当溶液、乳液或悬浮液从中通过时选择性地吸收防腐剂。
在一些实施方案中，络合剂和疏水性眼用试剂形成包合物。在一些实施方案中，络合剂包含环糊精。在一些实施方案中，调整环糊精的大小设置为将疏水性眼用试剂容纳在环糊精的疏水内部当中。在一些实施方案中，环糊精为(2-羟丙基)-α-环糊精、(2-羟丙基)-β-环糊精、(2-羟丙基)-γ-环糊精、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基-α-环糊精、甲基-β-环糊精或甲基-γ-环糊精的至少一种。在一些实施方案中，络合剂的浓度小于200微摩尔。在一些实施方案中，络合剂的浓度以按摩尔计约10:1大于眼用试剂的浓度。在一些实施方案中，络合剂的浓度以按摩尔计至少2％大于眼用试剂的浓度。在一些实施方案中，络合剂是形成胶束的表面活性剂。
在一些实施方案中，疏水性眼用试剂包括拉坦前列素、比马前列素、地塞米松、环孢素、曲伏前列素或任何前列腺素类似物药物。在一些实施方案中，眼用试剂的浓度小于200毫摩尔。在一些实施方案中，眼用试剂的浓度按重量计小于0.05％。在一些实施方案中，防腐剂是苯扎氯铵。在一些实施方案中，防腐剂的浓度按重量计小于0.05％。
在一些实施方案中，聚合物基质是水凝胶。在一些实施方案中，聚合物基质包含甲基丙烯酸2-羟乙酯。在一些实施方案中，聚合物基质包含甲基丙烯酸叔丁酯。在一些实施方案中，聚合物基质包含交联剂。在一些实施方案中，交联剂是SR-9035。
在一些实施方案中，溶液、乳液或悬浮液被置于可压缩瓶的腔室内。在一些实施方案中，聚合物基质被置于可压缩瓶的腔室与出口之间。在一些实施方案中，可压缩瓶的压缩使溶液、乳液或悬浮液通过聚合物基质到达出口。在一些实施方案中，可压缩瓶的压缩在出口处形成液滴。在一些实施方案中，通过聚合物基质后的眼用试剂的浓度是通过聚合物基质前的眼用试剂的浓度的至少80％。在一些实施方案中，通过聚合物基质后的眼用试剂的浓度是通过聚合物基质前的眼用试剂的浓度的至少90％。在一些实施方案中，通过聚合物基质后的眼用试剂的浓度是通过聚合物基质前的眼用试剂的浓度的至少95％。在一些实施方案中，通过聚合物基质后的防腐剂的浓度小于通过聚合物基质前的防腐剂的浓度的10％。在一些实施方案中，通过聚合物基质后的防腐剂的浓度小于通过聚合物基质前的防腐剂的浓度的5％。在一些实施方案中，通过聚合物基质后的防腐剂的浓度小于通过聚合物基质前的防腐剂的浓度的1％。在一些实施方案中，用于液滴形成的时间尺度小于3秒。
在一些实施方案中，聚合物基质是用柠檬酸或其他合适的交联剂交联的聚乙烯醇，以使其成为水凝胶。在一些实施方案中，聚合物基质选自交联的聚乙烯吡咯烷酮，交联的聚氧化乙烯，交联的聚丙烯酰胺，甲基丙烯酸、聚丙烯酸的交联共聚物或选自聚(丙烯酸-共-丙烯酰胺)或聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酰胺)的共聚物。在一些实施方案中，聚合物基质是由聚丙烯酰胺与选自N,N’-亚甲基双(丙烯酰胺)(MBAM)、三丙烯酰胺基三嗪(TATZ)、SR351或SR9035的至少一种交联单体交联制备的水凝胶；并且交联的聚丙烯酰胺用选自甲基丙烯酸甲酯(MAA)、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸(AMPS)、甲基丙烯酸2-磺乙酯(SEM)、丙烯酸(AA)或乙烯基膦酸(VP)的至少一种改性单体改性。在一些实施方案中，聚合物基质是由聚丙烯酰胺与N,N’-亚甲基双(丙烯酰胺)(MBAM)交联制备的水凝胶；并且交联的聚丙烯酰胺用甲基丙烯酸2-磺乙酯(SEM)改性。
在一些实施方案中，聚合物基质是由聚丙烯酰胺与选自N,N’-亚甲基双(丙烯酰胺)(MBAM)、三丙烯酰胺基三嗪(TATZ)、SR351或SR9035的至少一种交联单体交联制备的水凝胶；分离出交联的聚丙烯酰胺材料；并且交联的聚丙烯酰胺材料用选自甲基丙烯酸甲酯(MAA)、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸(AMPS)、甲基丙烯酸2-磺乙酯(SEM)、丙烯酸(AA)或乙烯基膦酸(VP)的至少一种改性单体改性。在一些实施方案中，聚合物基质是由聚丙烯酰胺与N,N’-亚甲基双(丙烯酰胺)(MBAM)交联制备的水凝胶；分离出交联的聚丙烯酰胺材料；并且交联的聚丙烯酰胺材料用选自2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸(AMPS)或甲基丙烯酸2-磺乙酯(SEM)的至少一种改性单体改性。在一些实施方案中，以球形珠粒的形式分离出交联的聚丙烯酰胺材料。
援引并入
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同特别地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用而并入。
附图说明
本发明的新颖特征在所附权利要求中具体阐述。通过参考以下对其中利用到本发明的原理的说明性实施方案加以阐述的详细描述和附图，将会获得对本发明的特征和优点的更好理解，在这些附图中：
图1图示了根据一些实施方案，用于提供眼用试剂的系统；
图2A图示了根据一些实施方案，在可移除盖中包含基质的滴眼剂瓶；
图2B图示了根据一些实施方案的包含基质的可压缩瓶；
图2C图示了根据一些实施方案，在喷嘴的颈部中包含基质的可压缩瓶；
图3是根据一些实施方案，递送眼用试剂的方法的流程图；
图4A图示了根据一些实施方案，本公开内容的络合剂与眼用试剂的主-客相互作用；
图4B图示了根据一些实施方案，环糊精与拉坦前列素的主-客相互作用；
图5图示了根据一些实施方案，本公开内容的胶束和眼用试剂；以及
图6图示了水凝胶D-322-056-02-AW的示例SEM图像。
具体实施方式
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常所理解的相同含义。本文引用的所有专利和出版物均通过引用并入本文。
如在说明书和权利要求中所用，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数引用。
如本文所用，并且除非另有指定，否则术语“约”或“大约”是指由本领域普通技术人员所确定的特定值的可接受误差，其部分取决于如何测量或确定该值。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”是指处于1、2、3或4标准差以内。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”是指处于给定值或范围的30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％或0.05％以内。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”是指处于给定值或范围的40.0mm、30.0mm、20.0mm、10.0mm、5.0mm、1.0mm、0.9mm、0.8mm、0.7mm、0.6mm、0.5mm、0.4mm、0.3mm、0.2mm或0.1mm以内。
如本文所用，术语“包含”、“包括”或其任何其他变体旨在覆盖非排他性包含，使得包含一系列元素的过程、方法、物品或装置不仅仅包括那些元素，而是可以包括未明确列出或者此类过程、方法、物品或装置所固有的其他元素。
如本文所用，术语“用户”、“受试者”或“患者”可互换使用。如本文所用，术语“受试者”是指动物(例如，鸟类、爬行动物和哺乳动物)、包括灵长类动物(例如，猴子、黑猩猩和人类)和非灵长类动物(例如，骆驼、驴、斑马、牛、猪、马、猫、狗、大鼠和小鼠)在内的哺乳动物。在某些实施方案中，哺乳动物的年龄为0至6个月、6至12个月、1至5岁、5至10岁、10至15岁、15至20岁、20至25岁、25至30岁、30至35岁、35至40岁、40至45岁、45至50岁、50至55岁、55至60岁、60至65岁、65至70岁、70至75岁、75至80岁、80至85岁、85至90岁、90至95岁或95至100岁。在一些实施方案中，受试者或患者是猪。在某些实施方案中，猪的年龄为0至6个月、6至12个月、1至5岁、5至10岁或10至15岁。猪的自然寿命是10-15年。
术语“治疗”是指成功治疗或改善损伤、疾病、病理或病况的任何标志，包括任何客观性或主观性参数，诸如消减；缓解；减轻症状或者使损伤、病理或病况对于患者而言更能忍受；减慢恶化或衰退的速度；使恶化的终点不那么虚弱；改善患者的身心健康。症状的治疗或改善可基于客观性或主观性参数；包括体格检查、神经精神病学检查和/或精神病学评估的结果。术语“治疗”及其词形变化包括损伤、病理、病况或疾病的预防。
在一些实施方案中，与疾病或病症有关的“预防”可以指这样的化合物，在统计学样本中，相对于未经治疗的对照样本，该化合物可减少经治疗的样本中病症或病况的发生，或者相对于未经治疗的对照样本，该化合物可延缓病症或病况的一种或多种症状的发作或降低病症或病况的一种或多种症状的严重程度。
术语“有效量”是相对于不存在化合物而言，该化合物足以实现既定目的的量(例如，达到其所施用的效果、治疗疾病、降低酶活性、增加酶活性、减少信号通路或减少疾病或病况的一种或多种症状)。“治疗有效量”的一个示例是足以有助于治疗、预防或减少疾病的一种或多种症状的量，其也可被称为“治疗有效量”。一种或多种症状的“减少”(以及该短语的语法等同物)是指症状的严重程度或频率降低，或者症状的消除。具体的量可取决于治疗的目的，并且可由本领域技术人员使用已知技术来确定。
本文所用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适用于与人和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或者其他问题或并发症，且相称有合理收益/风险比的化合物、材料、组合物和/或剂型。
术语“取代的”是指在结构的一个或多个碳或杂原子上有取代基取代氢的部分。应当理解，“取代”或“被……取代”包括隐含条件，即该取代根据被取代原子和取代基的允许价态，且该取代产生稳定化合物，例如其不会自发地进行诸如重排、环化、消去等转化。如本文所用，设想术语“取代的”包括有机化合物的所有允许的取代基。在广义方面上，允许的取代基包括有机化合物的无环和环、有支链和无支链、碳环和杂环、芳香族和非芳香族取代基。对于合适的有机化合物，允许的取代基可以是一个或多个相同或不同的取代基。为了本公开内容的目的，诸如氮的杂原子可以具有氢取代基和/或本文所述的满足杂原子价态的有机化合物的任何允许取代基。
本公开内容的实施方案提供了一种防腐剂去除装置。该防腐剂去除装置可以包括(1)包含疏水性眼用试剂、防腐剂和络合剂的溶液、乳液或悬浮液，其中络合剂被配置为容纳疏水性眼用试剂；其中络合剂被配置为降低眼用试剂对聚合物基质的亲和力；以及(2)聚合物基质，其中聚合物基质被配置为当溶液、乳液或悬浮液从中通过时选择性地吸收防腐剂。
图1图示了根据一些实施方案，用于提供眼用试剂的系统。该系统可以包括置于可压缩瓶110的颈部内的防腐剂去除装置100。用户120(例如，患者、受试者)可对可压缩瓶110施加压力以使溶液、乳液或悬浮液通过防腐剂去除装置，从而将眼用试剂递送至眼部。
图2A图示了根据一些实施方案，在可移除盖中包含基质的滴眼剂瓶。图2B图示了根据一些实施方案的包含基质的可压缩瓶。图2C图示了根据一些实施方案，在喷嘴的颈部中包含基质的可压缩瓶。多孔的防腐剂去除装置可位于通向滴剂出口的滴眼剂瓶的颈部中。在一些实施方案中，基质可位于滴眼剂瓶的尖端的一部分中。瓶中可以包括尖端以允许基质定位在其中。防腐剂去除装置可以是分离的过滤器，其通过合适的连接器附接至制剂分配单元以供使用。防腐剂去除装置可以包括用于递送滴眼液的多剂量装置的一部分。多剂量装置可以包括具有容纳防腐剂去除装置的出口延展部的可压缩瓶。当亲水性聚合物凝胶干燥时，其尺寸可小于出口延伸部的内部尺寸，但是当被滴眼液溶胀时，其尺寸可大于出口延伸部的内部尺寸。防腐剂去除装置可在可压缩瓶内自支撑。防腐剂去除装置可被压接到瓶中。防腐剂去除装置可被保持在可压缩瓶内的次级容器(例如，小袋)内。
图3是根据一些实施方案，递送眼用试剂的方法的流程图。本文公开了用于施用眼用试剂的方法。一种施用眼用试剂的方法可以包括：提供包含疏水性眼用试剂、防腐剂和络合剂的溶液、乳液或悬浮液，其中络合剂被配置为容纳疏水性眼用试剂；使溶液、乳液或悬浮液通过防腐剂去除装置；以及将眼用试剂递送至眼部。
一种施用眼用试剂的方法可以包括：提供包含疏水性眼用试剂、防腐剂和络合剂的溶液、乳液或悬浮液，其中络合剂被配置为容纳疏水性眼用试剂；以及提供聚合物基质，其中络合剂被配置为降低眼用试剂对聚合物基质的亲和力，并且其中聚合物基质被配置为当溶液、乳液或悬浮液从中通过时选择性地吸收防腐剂。
一种施用眼用试剂的方法可以包括：向可压缩瓶施加压力，该可压缩瓶包含：包含疏水性眼用试剂、防腐剂和络合剂的溶液、乳液或悬浮液，其中络合剂被配置为容纳疏水性眼用试剂；其中络合剂被配置为降低眼用试剂对聚合物基质的亲和力；并且其中聚合物基质被配置为当溶液、乳液或悬浮液从中通过时选择性地吸收防腐剂。
溶液、乳液或悬浮液
本文提供了包含眼用试剂、络合剂和防腐剂的眼用制剂。在一些实施方案中，本文提供的眼用制剂是眼用试剂、络合剂和防腐剂的溶液、乳液和/或悬浮液。在一些实施方案中，本文提供了包含治疗有效量的本公开内容的防腐剂、眼用试剂和/或络合剂中的任一种的任何眼用治疗性化合物或盐的组合物。在一些实施方案中，溶液、乳液或悬浮液可用于本文所述的任何方法。溶液、乳液或悬浮液还可以包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，络合剂、治疗剂和/或防腐剂的组合物可用于治疗治疗性病症，诸如干眼症、细菌感染、青光眼、高血压、炎症、过敏性结膜炎、睫毛稀毛症、真菌感染等。另外地或可替选地，在预防性、诊断性或治疗性眼科过程(例如，局部麻醉、瞳孔扩张等)期间可以使用防腐剂、治疗剂和/或络合剂的组合物。施用至眼部的溶液、乳液或悬浮液可局部施用，例如用滴眼剂施用。在一些实施方案中，可将具有低水溶性的本公开内容的化合物或其盐配制为水性悬浮液。
眼用试剂
本公开内容的实施方案可以提供用于递送至眼部的眼用试剂。眼用试剂可以是治疗剂。治疗剂可以包含一种或多种眼用试剂。在一些实施方案中，本公开内容提供了防腐剂、络合剂和眼用试剂的溶液、乳液或悬浮液。在一些实施方案中，溶液、乳液或悬浮液可以包含防腐剂去除剂(例如，在这些实施方案中，防腐剂去除剂可以包含含有眼用试剂和防腐剂的溶液、乳液或悬浮液的一部分)。在其他实施方案中，防腐剂去除剂可以与包含眼用试剂、络合剂和防腐剂的溶液、乳液或悬浮液分开(例如，在这些实施方案中，防腐剂去除剂可以位于瓶的颈部内)。眼用试剂可以包含用于治疗眼科疾病的化合物和盐。任选地，在任何实施方案中，溶液、乳液或悬浮液还可以包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。所公开的化合物和盐可用于例如治疗或预防视觉障碍，并且/或者在用于预防和/或治疗眼科病症的眼科过程期间使用。下列示例并非旨在进行限制。
可以将眼用试剂整合到流体中，流体可以通过可压缩瓶的出口从容器流入眼部。在一些实施方案中，该流体可以包含含有眼用试剂的溶液、乳液或悬浮液。溶液、乳液或悬浮液可以包含眼用试剂。可以与可压缩瓶结合使用的示例眼用试剂包括但不限于：噻吗洛尔、多佐胺、地塞米松磷酸酯、地塞米松、Betimol、奥洛他定、溴莫尼定、四氢唑林、拉坦前列素硝酸酯、拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素以及其中任何两种或更多种的组合。眼用试剂可以包括品牌药物和制剂，包括但不限于Timoptic、Xalatan、Combigan、Lumigan、Pataday、Pazeo、Trusopt、Cosopt、Alphagan、Visine、Vyzulta、Vesneo以及诸如下表中本文所述的其他试剂。眼用试剂可以溶解在水溶液中。可以对溶液进行灭菌并缓冲至合适的pH。在一些实施方案中，溶液可以包含非活性成分，诸如氯化钠、柠檬酸钠、羟乙基纤维素、磷酸钠、柠檬酸、磷酸二氢钠、聚乙二醇40氢化蓖麻油、氨丁三醇、硼酸、甘露醇、依地酸甘油二钠、氢氧化钠和/或盐酸。在一些实施方案中，该流体除眼用试剂外还包含防腐剂。示例性防腐剂包括但不限于：苯扎氯铵(BAK)、醇类、对羟基苯甲酸酯类、对羟基苯甲酸甲酯、聚对羟基苯甲酸酯、EDTA、氯己定、季铵化合物、
Figure BDA0002756468980000131
稳定化的氧氯络合物、
Figure BDA0002756468980000132
山梨酸、过硼酸钠、聚季铵盐-1、氯丁醇、西曲氯铵、依地酸二钠等。
在一些实施方案中，眼用试剂是拉坦前列素。在一些实施方案中，眼用试剂是比马前列素。在一些实施方案中，眼用试剂是曲伏前列素。在一些实施方案中，眼用试剂是拉坦前列素，并且防腐剂是苯扎氯铵(BAK)。在一些实施方案中，眼用试剂是比马前列素，并且防腐剂是苯扎氯铵(BAK)。在一些实施方案中，眼用试剂是曲伏前列素，并且防腐剂是苯扎氯铵(BAK)。
可以将用于治疗例如干眼症、细菌感染、青光眼、高血压、炎症、过敏性结膜炎、睫毛稀毛症、真菌感染等的眼用试剂和用于局部麻醉、瞳孔扩张等的眼用试剂作为通过可压缩瓶、滴瓶或类似的递送机构而局部递送至眼部的溶液、乳液或悬浮液施用至患者。溶液、乳液或悬浮液可能会受到诸如微生物、真菌或微粒的污染，这可能对患者的健康不利。为了防止这种污染，可以将防腐剂添加到溶液、乳液或悬浮液中。然而，患者暴露于防腐剂可能会对眼部健康产生不利影响。通过提供可以从溶液、乳液或悬浮液中去除防腐剂的防腐剂去除装置来限制患者暴露于防腐剂可以是有利的。
在一些实施方案中，待分配的眼用试剂包含选自环孢素和立他司特的活性成分。在这样的实施方案中，眼用试剂可以是治疗干眼症的活性成分。
在一些实施方案中，待分配的眼用试剂包含选自磺胺乙酰钠、氧氟沙星、加替沙星、环丙沙星、莫西沙星、妥布霉素、左氧氟沙星、醋酸泼尼松龙、硫酸多粘菌素B和甲氧苄啶的活性成分。在一些实施方案中，待分配的眼科制剂包含活性成分磺胺乙酰钠和醋酸泼尼松龙。在一些实施方案中，待分配的眼科制剂包含活性成分硫酸多粘菌素B和甲氧苄啶。在这样的实施方案中，眼用试剂可以是治疗细菌感染的活性成分。
在一些实施方案中，待分配的眼用试剂包含选自酒石酸溴莫尼定、比马前列素、盐酸左布诺洛尔、布林佐胺、盐酸倍他洛尔、盐酸匹鲁卡品、阿可乐定、曲伏前列素、马来酸噻吗洛尔、拉坦前列素、盐酸多佐胺、马来酸噻吗洛尔和他氟前列素的活性成分。在一些实施方案中，待分配的眼科制剂包含活性成分酒石酸溴莫尼定和马来酸噻吗洛尔。在一些实施方案中，待分配的眼科制剂包含活性成分布林佐胺和酒石酸溴莫尼定。在这样的实施方案中，眼用试剂可以是治疗青光眼或高血压的活性成分。
在一些实施方案中，待分配的眼用试剂包含选自酮咯酸氨丁三醇、氟米龙、醋酸泼尼松龙、二氟孕甾丁酯、醋酸氟米龙、奈帕芬胺、地塞米松、双氯芬酸钠、溴芬酸、庆大霉素、妥布霉素、新霉素和硫酸多粘菌素B的活性成分。在一些实施方案中，待分配的眼科制剂包含活性成分庆大霉素和醋酸泼尼松龙。在一些实施方案中，待分配的眼科制剂包含活性成分妥布霉素和地塞米松。在一些实施方案中，待分配的眼科制剂包含活性成分新霉素、硫酸多粘菌素B和地塞米松。在这样的实施方案中，眼用试剂可以是治疗炎症的活性成分。
在一些实施方案中，待分配的眼用试剂包含选自奈多罗米钠、盐酸依匹斯汀、阿卡他定、洛度沙胺氨丁三醇、富马酸依美斯汀(emedastine difumarate)和盐酸奥洛他定的活性成分。在这样的实施方案中，眼用试剂可以是治疗过敏性结膜炎的活性成分。
在一些实施方案中，待分配的眼用试剂包含选自盐酸丙美卡因和盐酸丁卡因的活性成分。在这样的实施方案中，眼用试剂可以是局部麻醉剂。
在一些实施方案中，待分配的眼用试剂包含选自盐酸环喷托酯、硫酸阿托品和托吡卡胺的活性成分。在一些实施方案中，待分配的眼科制剂包含活性成分盐酸环喷托酯和盐酸去氧肾上腺素。在这样的实施方案中，眼用试剂可以使瞳孔扩张。
在一些实施方案中，待分配的眼用试剂包含活性成分纳他霉素。在这样的实施方案中，眼用试剂可以是治疗真菌感染的活性成分。
在一些实施方案中，待分配的眼用试剂包含选自硫辛酸胆碱酯氯化物、瑞巴派特、匹鲁卡品、酮咯酸、乙酰克里定、托吡卡胺、透明质酸钠、双氯芬酸钠、盐酸匹鲁卡品和酮咯酸的活性成分。在一些实施方案中，待分配的眼科制剂包含活性成分乙酰克里定和托吡卡胺。在一些实施方案中，待分配的眼科制剂包含活性成分透明质酸钠和双氯芬酸钠和盐酸匹鲁卡品。在一些实施方案中，待分配的眼科制剂包含活性成分匹鲁卡品和酮咯酸。在这样的实施方案中，眼用试剂可以是治疗老花眼的活性成分。
在一些实施方案中，本公开内容的溶液、乳液或悬浮液包含本公开内容的任何眼用试剂的化合物或盐，其中该眼用试剂的化合物或盐基本上不含杂质，例如纯度为至少约80重量％、至少约81％、至少约82％、至少约83％、至少约84％、至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约99.1％、至少约99.2％、至少约99.3％、至少约99.4％、至少约99.5％、至少约99.6％、至少约99.7％、至少约99.8％或至少约99.9％。
在一些实施方案中，本公开内容的溶液、乳液或悬浮液包含本公开内容的任何眼用试剂的化合物或盐，其中该眼用试剂约70％至约99.99％、约80％至约99.9％、约85％至约99％、约90％至约99％、约95％至约99％、约97％至约99％、约98％至约99％、约98％至约99.9％、约99％至约99.99％、约99.5％至约99.99％、约99.6％至约99.99％、约99.8至约99.99％或约99.9％至约99.99％不含杂质。
可以将本公开内容的溶液、乳液或悬浮液中的眼用试剂的化合物或盐的量测定为每体积质量的百分比。在一些实施方案中，本公开内容的溶液、乳液或悬浮液(诸如水溶液)包含约0.05重量％至约10重量％的本文公开的任何眼用试剂的化合物或盐。在一些实施方案中，本公开内容的溶液、乳液或悬浮液(诸如水溶液)包含约0.01重量％、约0.02重量％、约0.03重量％、约0.04重量％、约0.05重量％、约0.06重量％、约0.07重量％、约0.08重量％、约0.09重量％、约0.1重量％、约0.2重量％、约0.3重量％、约0.4重量％、约0.5重量％、约0.6重量％、约0.7重量％、约0.8重量％、约0.9重量％、约1重量％、约1.1重量％、约1.2重量％、约1.3重量％、约1.4重量％、约1.5重量％、约1.6重量％、约1.7重量％、约1.8重量％、约1.9重量％、约2重量％、约2.1重量％、约2.2重量％、约2.3重量％、约2.4重量％、约2.5重量％、约2.6重量％、约2.7重量％、约2.8重量％、约2.9重量％、约3重量％、约3.1重量％、约3.2重量％、约3.3重量％、约3.4重量％、约3.5重量％、约3.6重量％、约3.7重量％、约3.8重量％、约3.9重量％、约4重量％、约4.1重量％、约4.2重量％、约4.3重量％、约4.4重量％、约4.5重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％或约10重量％的本文所述的眼用试剂的化合物或盐。
本文所述的眼用试剂的化合物或盐可以例如约500nM、约600nM、约700nM、约800nM、约900nM、约1μM、约2μM、约3μM、约4μM、约5μM、约6μM、约7μM、约8μM、约9μM、约10μM、约20μM、约30μM、约40μM、约50μM、约60μM、约70μM、约80μM、约90μM、约100μM、约150μM、约200μM、约250μM、约300μM、约350μM、约400μM、约450μM、约500μM、约550μM、约600μM、约650μM、约700μM、约750μM、约800μM、约850μM、约900μM、约1mM、约5mM、约10mM、约15mM、约20mM、约25mM、约30mM、约35mM、约40mM、约45mM、约50mM、约55mM、约60mM、约65mM、约70mM、约75mM、约80mM、约85mM、约90mM、约95mM或约100mM的浓度存在于本公开内容的溶液、乳液或悬浮液中。本文所述的眼用试剂的化合物可以以一定范围的浓度存在于溶液、乳液或悬浮液中，该范围由选自任何前述浓度的上限值和下限值定义。例如，本公开内容的眼用试剂的化合物或盐可以约1nM至约100mM、约10nM至约10mM、约100nM至约1mM、约500nM至约1mM、约1mM至约50mM、约10mM至约40mM、约20mM至约35mM或约20mM至约30mM的浓度存在于溶液、乳液或悬浮液中。
防腐剂
本公开内容提供了包含一种或多种防腐剂的制剂，该防腐剂用于本公开内容的眼用试剂的溶液、乳液或悬浮液。防腐剂可以包含化合物和盐，用作眼用试剂的溶液、乳液或悬浮液的防腐剂。一种或多种防腐剂可以例如防止微生物和/或真菌生长。一种或多种防腐剂可以例如防止眼用试剂的物理或化学退化。
防腐剂的非限制性示例包括苯扎氯铵，乙二胺四乙酸(EDTA)，氯丁醇，醋酸苯汞，硝酸苯汞，醋酸氯己定，硫柳汞，苄索氯铵，山梨酸，醇类，对羟基苯甲酸酯类(例如，对羟基苯甲酸甲酯，聚对羟基苯甲酸酯)，氯己定，季铵化合物，西曲溴铵，西曲酰胺，十六烷基三甲基溴化铵(cetyltrimethylammonium bromide)，十六烷基三甲基溴化铵(hexadecyltrimethylammonium bromide)，聚季铵盐-1
Figure BDA0002756468980000181
稳定化的氧氯络合物
Figure BDA0002756468980000182
硼酸盐、山梨醇、丙二醇和锌的溶液
Figure BDA0002756468980000183
过硼酸钠
Figure BDA0002756468980000184
西曲氯铵，依地酸二钠等。在一些实施方案中，本公开内容的制剂包含季铵化合物防腐剂。在一些实施方案中，防腐剂是苯扎氯铵(BAK)。
在一些实施例中，微粒塞可以进一步包含去除防腐剂的化合物或使防腐剂失活的化合物。去除防腐剂的化合物或使防腐剂失活的化合物可以通过典型的分离方法降低待递送的制剂的毒性，这些分离方法包括但不限于吸附、离子交换、化学沉积或溶剂萃取。去除防腐剂的化合物或使防腐剂失活的化合物可以包括但不限于活性炭、抗氧化剂、乙二胺四乙酸(EDTA)、阴离子水凝胶、阳离子化合物、中和剂或其组合。
Figure BDA0002756468980000185
防腐剂体系包括稳定化的氧氯络合物(SOC)，二氧化氯、亚氯酸盐和氯酸盐的组合。当暴露于光时，SOC分解为水、氧、钠和氯自由基，这些自由基导致细胞内脂质和谷胱甘肽氧化，干扰重要酶的细胞功能和维持。对于产生氯自由基的防腐剂(诸如
Figure BDA0002756468980000191
)，本公开内容的微粒塞可以包括对自由基具有高亲和力的材料，诸如活性炭或抗氧化剂，诸如维生素E。
Travatan Z(爱尔康实验室(Alcon Laboratories)，沃斯堡市，德克萨斯州)中的
Figure BDA0002756468980000192
体系含有硼酸盐、山梨醇、丙二醇和锌。不受理论的束缚，据信防腐作用来自硼酸盐和锌的组合。对于包括硼酸盐和锌的防腐剂(诸如
Figure BDA0002756468980000193
)，本公开内容的微粒塞可以包括金属螯合剂(诸如EDTA)、可通过静电相互作用提取锌阳离子的阴离子水凝胶、可通过静电相互作用提取硼酸根阴离子的阳离子水凝胶或树脂或可中和硼酸的中和剂。
在一些实施方案中，本公开内容的溶液、乳液或悬浮液包含本公开内容的任何防腐剂的化合物或盐，其中该防腐剂的化合物或盐基本上不含杂质，例如纯度为至少约80％、至少约81％、至少约82％、至少约83％、至少约84％、至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约99.1％、至少约99.2％、至少约99.3％、至少约99.4％、至少约99.5％、至少约99.6％、至少约99.7％、至少约99.8％或至少约99.9％。
在一些实施方案中，本公开内容的溶液、乳液或悬浮液包含本公开内容的任何防腐剂的化合物或盐，其中该防腐剂约70％至约99.99％、约80％至约99.9％、约85％至约99％、约90％至约99％、约95％至约99％、约97％至约99％、约98％至约99％、约98％至约99.9％、约99％至约99.99％、约99.5％至约99.99％、约99.6％至约99.99％、约99.8至约99.99％或约99.9％至约99.99％不含杂质。
可以将本公开内容的溶液、乳液或悬浮液中的防腐剂的化合物或盐的量测定为每体积质量的百分比。在一些实施方案中，本公开内容的溶液、乳液或悬浮液(诸如水溶液)包含约0.05重量％至约10重量％的本文公开的任何防腐剂的化合物或盐。在一些实施方案中，本公开内容的溶液、乳液或悬浮液(诸如水溶液)包含约0.01重量％、约0.02重量％、约0.03重量％、约0.04重量％、约0.05重量％、约0.06重量％、约0.07重量％、约0.08重量％、约0.09重量％、约0.1重量％、约0.2重量％、约0.3重量％、约0.4重量％、约0.5重量％、约0.6重量％、约0.7重量％、约0.8重量％、约0.9重量％、约1重量％、约1.1重量％、约1.2重量％、约1.3重量％、约1.4重量％、约1.5重量％、约1.6重量％、约1.7重量％、约1.8重量％、约1.9重量％、约2重量％、约2.1重量％、约2.2重量％、约2.3重量％、约2.4重量％、约2.5重量％、约2.6重量％、约2.7重量％、约2.8重量％、约2.9重量％、约3重量％、约3.1重量％、约3.2重量％、约3.3重量％、约3.4重量％、约3.5重量％、约3.6重量％、约3.7重量％、约3.8重量％、约3.9重量％、约4重量％、约4.1重量％、约4.2重量％、约4.3重量％、约4.4重量％、约4.5重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％或约10重量％的本文所述的防腐剂的化合物或盐。
本文所述的防腐剂的化合物或盐可以例如约500nM、约600nM、约700nM、约800nM、约900nM、约1μM、约2μM、约3μM、约4μM、约5μM、约6μM、约7μM、约8μM、约9μM、约10μM、约20μM、约30μM、约40μM、约50μM、约60μM、约70μM、约80μM、约90μM、约100μM、约150μM、约200μM、约250μM、约300μM、约350μM、约400μM、约450μM、约500μM、约550μM、约600μM、约650μM、约700μM、约750μM、约800μM、约850μM、约900μM、约1mM、约5mM、约10mM、约15mM、约20mM、约25mM、约30mM、约35mM、约40mM、约45mM、约50mM、约55mM、约60mM、约65mM、约70mM、约75mM、约80mM、约85mM、约90mM、约95mM或约100mM的浓度存在于本公开内容的溶液、乳液或悬浮液中。本文所述的防腐剂的化合物可以一定范围的浓度存在于溶液、乳液或悬浮液中，该范围由选自任何前述浓度的上限值和下限值定义。例如，本公开内容的防腐剂的化合物或盐可以约1nM至约100mM、约10nM至约10mM、约100nM至约1mM、约500nM至约1mM、约1mM至约50mM、约10mM至约40mM、约20mM至约35mM或约20mM至约30mM的浓度存在于溶液、乳液或悬浮液中。
络合剂
在一些实施方案中，本公开内容的溶液、乳液或悬浮液还包含络合剂。在一些实施方案中，本公开内容的眼用试剂的化合物或盐对基质材料表现出高亲和力，添加络合剂降低了眼用试剂对基质材料的亲和力。在一些实施方案中，溶液、乳液或悬浮液包含环糊精、亚油酸、脂质混合物、油酸、胆固醇、花生四烯酸、鱼肝油、脂肪酸等。在一些实施方案中，溶液、乳液或悬浮液是包含络合剂的水溶液。在一些实施方案中，用于局部施用至眼部的溶液、乳液或悬浮液包含络合剂。
在一些实施方案中，眼用试剂是疏水性的。在一些实施方案中，聚合物基质材料被设计用于吸收诸苯扎氯铵(BAK)的防腐剂，也可以吸收疏水性眼用试剂。络合剂可以降低眼用试剂对基质材料的亲和力。基质材料可以选择性地从溶液、乳液或悬浮液中去除防腐剂。络合剂可用于调节眼用试剂与基质之间的相互作用。利用络合剂(诸如环糊精)可以改变眼用试剂相对于聚合物基质材料的相对疏水性(亲水性)，从而降低眼用试剂对基质的亲和力。利用络合剂可以使眼用试剂保持在水相中可溶，使得它不会被吸收在聚合物基质材料之上或之中。
作为次级作用，封端剂(也称为络合剂)可以增加眼用试剂的溶解性。由于本文所用的眼用试剂的浓度相对较低，即使不使用络合剂，溶解度通常也不会成为问题。作为附加的次级作用，封端剂可以增加包含眼科药剂和防腐剂的溶液的稳定性。作为附加的次要作用，封端剂可以改善眼用试剂向身体某些区域的递送。
图4A图示了根据一些实施方案，本公开内容的络合剂与眼用试剂的主-客相互作用。在一些实施方案中，络合剂(或封端剂)与眼用试剂400形成主-客络合物。络合剂可以具有疏水内部402和亲水外部404。在一些实施方案中，络合剂是环糊精。在一些实施方案中，络合剂是冠醚。在一些实施方案中，络合剂是沸石。
在一些实施方案中，络合剂是环糊精。环糊精可以包含吡喃葡萄糖亚单元。环糊精可以包含6、7、8或更多个吡喃葡萄糖单元。包含6个吡喃葡萄糖单元的环糊精可以是α-环糊精。包含7个吡喃葡萄糖单元的环糊精可以是β-环糊精。包含8个吡喃葡萄糖单元的环糊精可以是γ-环糊精。环糊精可以是环形的，其中C2-羟基和C3-羟基形成较大的开口，并且C6-羟基形成较小的开口。环的内部可以是疏水性的。环糊精内的疏水腔的大小可以是吡喃葡萄糖单元的数目的函数。
典型的环糊精由6-8个吡喃葡萄糖苷单元构成。这些亚单元由1,4糖苷键连接。环糊精具有环形形状，其中环的较大和较小的开口分别暴露于溶剂仲羟基和伯羟基。由于这种布置，环内部的疏水性不高但比水性环境的亲水性低得多，因此能够容纳其他疏水性分子。相反，外部具有足够的亲水性以赋予环糊精(或其络合物)水溶性。在一些实施方案中，可以通过化学取代吡喃葡萄糖单元的羟基对环糊精进行改性。每个吡喃葡萄糖单元具有3个可进行反应并被取代的羟基。在一些实施方案中，这些羟基中的多个可进行反应，其被称为取代度。取代度(DS)描述了已进行反应的羟基的数目(平均)。羟丙氧化是此类取代反应的一个示例，其根据反应的羟基的多少而生成不同DS的所谓羟丙基环糊精。在一些实施方案中，环糊精可以是(2-羟丙基)-β-环糊精。环糊精可以是(2-羟丙基)-α-环糊精、(2-羟丙基)-γ-环糊精、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基-α-环糊精、甲基-β-环糊精或甲基-γ-环糊精或另一取代的环状葡萄糖聚合物。在其他实施方案中，环糊精选自二甲基-β-环糊精、高度硫酸化的β-环糊精、6-单脱氧-6-N-单(3-羟基)丙基氨基-β-环糊精。在其他实施方案中，环糊精的羟基被任何化学物质随机或选择性地取代，并且达到α、β或γ或任何环大小的环糊精的任何所需程度。在其他实施方案中，环糊精环上的其他类型和取代度也是已知和可能的。这些物质均可用作络合剂。在一些实施方案中，可以使用商业产品，例如
Figure BDA0002756468980000231
W7HP PHARMA，其是来自瓦克化学股份有限公司(Wacker Chemie AG)的药用级羟丙基-β-环糊精。
Figure BDA0002756468980000232
W7 HP PHARMA是高度可溶性β-环糊精衍生物。Hydroxypropyl Betadex是该相同商业类型的环糊精的另一示例。
在一些实施方案中，溶液、乳液或悬浮液可以包含以5000％摩尔过量超过眼用试剂的环糊精(例如，环糊精与眼用试剂的比例为50比1)。溶液、乳液或悬浮液可以包含浓度大于眼用试剂的环糊精。溶液、乳液或悬浮液可以包含摩尔过量大于100％、大于500％、大于1000％、大于2000％、大于5000％、大于10000％或更多的环糊精。环糊精的浓度可以比眼用试剂大10倍以上、20倍以上或更多。
在本公开内容的溶液、乳液或悬浮液中，本公开内容的络合剂与眼用试剂的摩尔比可以为约200:约1、约175:约1、约150:约1、约125:约1、约100:约1、约75:约1、约65:约1、约60:约1、约55约1、约50:约1、约45:约1、约40:约1、约30:约1、约25:约1、约10:约1、约9.5:约1、约9.0:约1、约8.5:约1、约8.0:约1、约7.5:约1、约7.0:约1、约6.5:约1、约6.0:约1、约5.5:约1、约5.0:约1、约4.5:约1、约4.0:约1、约3.5:约1、约3.0:约1、约2.5:约1、约2.0:约1、约1.9:约1、约1.8:约1、约1.7:约1、约1.6:约1、约1.5:约1、约1.4:约1、约1.3:约1、约1.2:约1、约1.19:约1、约1.18:约1、约1.17:约1、约1.16:约1、约1.15:约1、约1.14:约1、约1.13:约1、约1.12:约1、约1.11:约1。在本公开内容的溶液、乳液或悬浮液中，络合剂与眼用试剂的比例可以在约100:约1至约10:约1、约80:约1至约10:约1、约100:约1至约20:约1的范围内。
在一些实施方案中，溶液、乳液或悬浮液可以包含浓度为127μM(微摩尔)的环糊精。在一些实施方案中，溶液、乳液或悬浮液可以包含浓度大于1μM、2μM、5μM、10μM、20μM、50μM、100μM或更大的环糊精。在一些实施方案中，溶液、乳液或悬浮液可以包含浓度小于500μM的环糊精，或者环糊精的浓度可以为1mM(毫摩尔)、2mM、5mM、10mM、20mM、50mM、100mM或更小。
在一些实施方案中，络合剂可以包含含有本文其他地方公开的一种或多种环糊精的环糊精混合物。
图4B图示了根据一些实施方案，环糊精与拉坦前列素的主-客相互作用。
图5图示了根据一些实施方案，本公开内容的胶束和眼科制剂400。在一些实施方案中，络合剂可以包含形成胶束的化合物506。在一些实施方案中，络合剂可以包含表面活性剂。络合剂通常可以包含两亲性化合物。胶束形成化合物可以包含亲水性头部基团和疏水性尾部。亲水性头部基团可以形成胶束的外表面，而疏水性尾部形成胶束的内表面。疏水性药物可以位于胶束的内部。
络合剂可以包含亚油酸、脂质混合物、油酸、胆固醇、花生四烯酸、鱼肝油、脂肪酸等中的一种或多种。在一些实施方案中，脂肪酸可以包括辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、二十四烷酸或二十六烷酸、肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、顺式-6-十六碳烯酸、油酸、反油酸、异油酸、亚油酸、反式亚油酸、α-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸、二十二碳六烯酸等。
在一些实施方案中，本公开内容的防腐剂可以是表面活性剂。例如，包含季铵化合物的防腐剂可以是表面活性剂。Purite可以是表面活性剂。西曲溴铵可以是表面活性剂。在一些实施方案中，苯扎氯铵可以是阳离子表面活性剂。苯扎氯铵可以形成胶束。添加苯扎氯铵可以稳定和/或增加疏水性眼用试剂(例如，拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素等)在溶液中的溶解性。因此，疏水性眼用试剂可以在包含苯扎氯铵的制剂中充分溶解和/或稳定。包含环糊精的疏水性眼用试剂的制剂可包含约1：1的比例(试剂与环糊精)或可以完全不包含环糊精，因为疏水性眼用试剂无需环糊精即可充分溶解。例如，市售的拉坦前列素的眼用制剂可以不包含环糊精作为增溶剂。
不受理论限制，通过防腐剂去除装置去除苯扎氯铵可以降低疏水性眼用试剂在制剂中的溶解性。在这种情况下，可能减少可通过防腐剂去除装置的疏水性试剂的量，这可能降低一定剂量的眼用试剂的浓度。添加本公开内容的环糊精可以降低疏水性试剂与本公开内容的基质材料之间的相互作用。添加本公开内容的环糊精可以在疏水性试剂通过本公开内容的基质材料时保持其在制剂中的溶解性。
在一些实施方案中，本公开内容的溶液、乳液或悬浮液包含本公开内容的任何络合剂的化合物或盐，其中该络合剂的化合物或盐基本上不含杂质，例如纯度为至少约80重量％、至少约81％、至少约82％、至少约83％、至少约84％、至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约99.1％、至少约99.2％、至少约99.3％、至少约99.4％、至少约99.5％、至少约99.6％、至少约99.7％、至少约99.8％或至少约99.9％。
在一些实施方案中，本公开内容的溶液、乳液或悬浮液包含本公开内容的任何络合剂的化合物或盐，其中该络合剂约70％至约99.99％、约80％至约99.9％、约85％至约99％、约90％至约99％、约95％至约99％、约97％至约99％、约98％至约99％、约98％至约99.9％、约99％至约99.99％、约99.5％至约99.99％、约99.6％至约99.99％、约99.8至约99.99％或约99.9％至约99.99％不含杂质。
可以将本公开内容的溶液、乳液或悬浮液中的络合剂的化合物或盐的量测定为每体积质量的百分比。在一些实施方案中，本公开内容的溶液、乳液或悬浮液(诸如水溶液)包含约0.05重量％至约10重量％的本文公开的任何络合剂的化合物或盐。在一些实施方案中，本公开内容的溶液、乳液或悬浮液(诸如水溶液)包含约0.01重量％、约0.02重量％、约0.03重量％、约0.04重量％、约0.05重量％、约0.06重量％、约0.07重量％、约0.08重量％、约0.09重量％、约0.1重量％、约0.2重量％、约0.3重量％、约0.4重量％、约0.5重量％、约0.6重量％、约0.7重量％、约0.8重量％、约0.9重量％、约1重量％、约1.1重量％、约1.2重量％、约1.3重量％、约1.4重量％、约1.5重量％、约1.6重量％、约1.7重量％、约1.8重量％、约1.9重量％、约2重量％、约2.1重量％、约2.2重量％、约2.3重量％、约2.4重量％、约2.5重量％、约2.6重量％、约2.7重量％、约2.8重量％、约2.9重量％、约3重量％、约3.1重量％、约3.2重量％、约3.3重量％、约3.4重量％、约3.5重量％、约3.6重量％、约3.7重量％、约3.8重量％、约3.9重量％、约4重量％、约4.1重量％、约4.2重量％、约4.3重量％、约4.4重量％、约4.5重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％或约10重量％的本文所述的络合剂的化合物或盐。
本文所述的络合剂的化合物或盐可以以例如约500nM、约600nM、约700nM、约800nM、约900nM、约1μM、约2μM、约3μM、约4μM、约5μM、约6μM、约7μM、约8μM、约9μM、约10μM、约20μM、约30μM、约40μM、约50μM、约60μM、约70μM、约80μM、约90μM、约100μM、约150μM、约200μM、约250μM、约300μM、约350μM、约400μM、约450μM、约500μM、约550μM、约600μM、约650μM、约700μM、约750μM、约800μM、约850μM、约900μM、约1mM、约5mM、约10mM、约15mM、约20mM、约25mM、约30mM、约35mM、约40mM、约45mM、约50mM、约55mM、约60mM、约65mM、约70mM、约75mM、约80mM、约85mM、约90mM、约95mM或约100mM的浓度存在于本公开内容的溶液、乳液或悬浮液中。本文所述的络合剂的化合物可以以一定范围的浓度存在于溶液、乳液或悬浮液中，该范围由选自任何前述浓度的上限值和下限值定义。例如，本公开内容的络合剂的化合物或盐可以以约1nM至约100mM、约10nM至约10mM、约100nM至约1mM、约500nM至约1mM、约1mM至约50mM、约10mM至约40mM、约20mM至约35mM或约20mM至约30mM的浓度存在于溶液、乳液或悬浮液中。
赋形剂
本公开内容的装置和方法可以包括用一种或多种惰性的、药学上可接受的赋形剂配制溶液、乳液或悬浮液。液体组合物包括例如其中溶解有化合物的溶液、包含化合物的乳液或含有包含如本文所公开的眼科制剂的脂质体或胶束的溶液。这些组合物还可以包含少量无毒的辅助物质，诸如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、张度剂和其他药学上可接受的添加剂。
在一些实施方案中，本公开内容的溶液、乳液或悬浮液还包含一种或多种生理上可接受的载体，包括赋形剂和助剂，其有助于将药物试剂加工成可药用的制剂。适当的制剂取决于所选的给药途径。
药学上可接受的载体包括例如水溶液(诸如水或生理缓冲盐水)或其他溶剂或媒介物(诸如乙二醇、丙三醇)、油(诸如橄榄油)或有机酯。可以选择赋形剂，例如以实现试剂的延迟释放或选择性地靶向一种或多种细胞、组织或器官。该组合物也可以存在于适合局部施用的溶液，诸如滴眼剂中。
可用作药学上可接受的载体的材料的一些示例包括：(1)糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、Methocel、甲基纤维素、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉状黄芪胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；(9)油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和和豆油；(10)二醇类，诸如丙二醇；(11)多元醇，诸如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；
(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；以及(21)药物制剂中使用的其他无毒相容性物质。
在一些实施方案中，本公开内容的溶液、乳液或悬浮液可以包括一种或多种额外的赋形剂。本公开内容的药物制剂中的赋形剂的量按质量计可以为溶液、乳液或悬浮液中化合物的约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.06％、约0.07％、约0.08％、约0.09％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约100％、约200％、约300％、约400％、约500％、约600％、约700％、约800％、约900％或约1000％。本公开内容的溶液、乳液或悬浮液中的赋形剂的量按质量计可以为溶液、乳液或悬浮液中化合物的0.01％至1000％、0.02％至500％、0.1％至100％、1％至50％、0.01％至1％、1％至10％、10％至100％、50％至150％、100％至500％或500％至1000％。
本公开内容的溶液、乳液或悬浮液中的赋形剂的量按质量计或按体积计可以为单位剂型的约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.06％、约0.07％、约0.08％、约0.09％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约99％或约100％。溶液、乳液或悬浮液中的赋形剂的量按质量计或按体积计可以为单位剂型的0.01％至1000％、0.02％至500％、0.1％至100％、1％至50％、0.01％至1％、1％至10％、10％至100％、50％至150％、100％至500％或500％至1000％。
本公开内容的眼科制剂的化合物与本公开内容的药物制剂中的赋形剂的比例可以为约100:约1、约95:约1、约90:约1、约85:约1、约80:约1、约75:约1、约70:约1、约65:约1、约60:约1、约55:约1、约50:约1、约45:约1、约40:约1、约35:约1、约30:约1、约25:约1、约20:约1、约15:约1、约10:约1、约9:约1、约8:约1、约7:约1、约6:约1、约5:约1、约4:约1、约3:约1、约2:约1、约1:约1、约1:约2、约1:约3、约1:约4、约1:约5、约1:约6、约1:约7、约1:约8、约1:约9或约1:约10。在本公开内容的溶液、乳液或悬浮液中，眼科制剂的化合物与赋形剂的比例可以在约100:约1至约1:约10、约10:约1至约1:约1、约5:约1至约2:约1的范围内。
在一些实施方案中，本公开内容的溶液、乳液或悬浮液包含用于调节制剂的pH的试剂。在一些实施方案中，用于调节pH的试剂可以是酸(例如，盐酸或硼酸)或碱(例如，氢氧化钠或氢氧化钾)。在一些实施方案中，用于调节pH的试剂是酸，诸如硼酸。制剂可以包含约0.05重量％至约5重量％、约0.1％至约4％、约0.1％至约3重量％、约0.1重量％至约2重量％或约0.1重量％至约1重量％的用于调节pH的试剂。
可以将本公开内容的溶液、乳液或悬浮液配制成处于任何合适的pH。在一些实施方案中，溶液、乳液或悬浮液的pH为约4、约4.05、约4.1、约4.15、约4.2、约4.25、约4.3、约4.35、约4.4、约4.45、约4.5、约4.55、约4.6、约4.65、约4.7、约4.75、约4.8、约4.85、约4.9、约4.95、约5、约5.1、约5.2、约5.3、约5.4、约5.5、约5.6、约5.7、约5.8、约5.9、约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5、约7.6、约7.7、约7.8、约7.9、约8、约8.1、约8.2、约8.3、约8.4、约8.5、约8.6、约8.7、约8.8、约8.9或约9pH单位。在一些实施方案中，溶液、乳液或悬浮液的pH为约4至约10、约4.75至约7.40、约5至约9、约6至约8、约6.5至约8、约7至约8、约7.2至约8、约7.2至约7.8、约7.3至约7.5或约7.35至约7.45。在一些实施方案中，溶液、乳液或悬浮液的pH为约7.4。
在一些实施方案中，向本公开内容的药物制剂中添加赋形剂可以使组合物的粘度增加或降低至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％。在一些实施方案中，向本公开内容的药物制剂中添加赋形剂可以使组合物的粘度增加或降低不超过5％、不超过10％、不超过15％、不超过20％、不超过25％、不超过30％、不超过35％、不超过40％、不超过45％、不超过50％、不超过55％、不超过60％、不超过65％、不超过70％、不超过75％、不超过80％、不超过85％、不超过90％、不超过95％或不超过99％。可以通过组合前述百分比中的任意两项以产生粘度变化落入的范围的示例。例如，添加赋形剂可以使组合物的粘度增加或降低5％至99％、10％至95％、20％至70％或35％至55％。
在一些实施方案中，增加粘度的赋形剂可以包括聚乙烯醇、泊洛沙姆、透明质酸、卡波姆和多糖(即纤维素衍生物、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、Methacel、结冷胶和黄原胶)。在一些实施方案中，可以添加增加粘膜粘附性质的赋形剂。增加粘膜粘附的赋形剂可以包括聚丙烯酸、透明质酸、羧甲基纤维素钠、凝集素和壳聚糖。
在一些实施方案中，本公开内容的溶液、乳液或悬浮液还包含用于调节溶液、乳液或悬浮液的摩尔渗透压浓度的试剂，例如甘露醇、氯化钠、硫酸钠、右旋糖、氯化钾、甘油、丙二醇、氯化钙和氯化镁。在一些实施方案中，溶液、乳液或悬浮液包含约0.1重量％至约10重量％、约0.5重量％至约8重量％、约1重量％至约5重量％、约1重量％至约4重量％或约1重量％至约3重量％的用于调节溶液、乳液或悬浮液的摩尔渗透压浓度的试剂。在一些实施方案中，本公开内容的溶液、乳液或悬浮液具有约10mOsm至约1000mOsm、约100mOsm至约700mOsm、约200mOsm至约400mOsm、约250mOsm至约350mOsm或约290mOsm至约310mOsm的摩尔渗透压浓度。
在一些实施方案中，本公开内容的溶液、乳液或悬浮液还包含缓冲剂，诸如氨丁三醇、磷酸钾、磷酸钠、盐水柠檬酸钠缓冲液(SSC)、醋酸盐、盐水、生理盐水、磷酸盐缓冲液盐水(PBS)、4-2-羟乙基-1-哌嗪乙磺酸缓冲液(HEPES)、3-(N-吗啉代)丙磺酸缓冲液(MOPS)和哌嗪-N,N'-双(2-乙磺酸)缓冲液(PIPES)、醋酸钠-硼酸储备溶液、硼酸-碳酸钠与氯化钠溶液、硼酸-硼酸钠缓冲液、磷酸钠和磷酸钾缓冲液、硼酸-碳酸钠和氯化钾溶液或其组合。在一些实施方案中，溶液、乳液或悬浮液包含约0.05重量％至约5重量％、约0.1重量％至约4重量％、约0.1重量％至约3重量％、约0.1重量％至约2重量％或约0.1重量％至约1重量％的用于缓冲溶液、乳液或悬浮液的试剂。
在一些实施方案中，本文提供的溶液、乳液或悬浮液包含醇类作为赋形剂。醇类的非限制性示例包括乙醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、氯丁醇、异丙醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、核糖醇、甘露醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、乳糖醇及其组合。
盐
可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。可以产生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以产生盐的有机酸包括例如醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。可以用无机和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。可以产生盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。可以产生盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺、碱性离子交换树脂等，具体诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐选自铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
可以使用常规技术合成化合物。有利地，这些化合物方便地由容易获得的起始材料合成。可用于合成本文所述化合物的合成化学转化和方法学是本领域已知的。
本公开内容提供了眼科制剂和防腐剂中的任何一种或两种的盐。药学上可接受的盐包括例如酸加成盐和碱加成盐。添加到化合物中形成酸加成盐的酸可以是有机酸或无机酸。添加到化合物中形成碱加成盐的碱可以是有机碱或无机碱。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是金属盐。
可以通过将无机碱添加到本公开内容的化合物中而产生金属盐。无机碱由与碱性反离子配对的金属阳离子组成，所述碱性反离子例如氢氧根、碳酸根、碳酸氢根或磷酸根。金属可以是碱金属、碱土金属、过渡金属或主族金属。在一些实施方案中，金属是锂、钠、钾、铯、铈、镁、锰、铁、钙、锶、钴、钛、铝、铜、镉或锌。
在一些实施方案中，金属盐是铵盐、锂盐、钠盐、钾盐、铯盐、铈盐、镁盐、锰盐、铁盐、钙盐、锶盐、钴盐、钛盐、铝盐、铜盐、镉盐或锌盐。
可以通过将氨或有机胺添加到本公开内容的化合物中而产生铵盐。在一些实施方案中，有机胺是三乙胺、二异丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二苄胺、哌嗪、吡啶、吡唑、哌吡唑((pipyrrazole)、咪唑、吡嗪或哌吡嗪(pipyrazine)。
在一些实施方案中，铵盐是三乙胺盐、二异丙胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、吗啉盐、N-甲基吗啉盐、哌啶盐、N-甲基哌啶盐、N-乙基哌啶盐、二苄胺盐、哌嗪盐、吡啶盐、吡唑盐、咪唑盐或吡嗪盐。
可以通过将酸添加到本公开内容的化合物中而产生酸加成盐。在一些实施方案中，酸是有机的。在一些实施方案中，酸是无机的。在一些实施方案中，酸是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、亚硝酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、异烟酸、乳酸、水杨酸、酒石酸、抗坏血酸、龙胆酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、糖酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、泛酸、醋酸、丙酸、丁酸、富马酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、草酸或马来酸。
在一些实施方案中，盐是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、龙胆酸盐(genetisinate)、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、泛酸盐、醋酸盐、丙酸盐、丁酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐(甲基磺酸盐)、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、草酸盐或马来酸盐。
本文所述的方法和制剂包括非晶形式以及结晶形式(也称为多晶型物)的使用。具有相同活性类型的本公开内容的化合物中的任一种的化合物或盐的活性代谢物都包括在本公开内容的范围内。此外，本文所述的化合物可以以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)一起以溶剂化形式存在。本文提出的化合物和盐的溶剂化形式也被认为是本文公开的。
在一些实施方案中，本公开内容的水溶液、乳液或悬浮液包含至少90重量％的水，例如至少91重量％、至少92重量％、至少93重量％、至少94重量％、至少95重量％、至少96重量％、至少97重量％、至少98重量％或乃至至少99重量％的水。
防腐剂去除剂
本公开内容提供了防腐剂去除剂(例如，基质)。防腐剂去除剂可以从包含眼用试剂的溶液、乳液或悬浮液中快速并选择性地去除本公开内容的防腐剂。防腐剂去除剂可以快速并选择性地提取防腐剂，允许滴眼剂制剂以最小的压降流过塞子，但具有足够的时间去除防腐剂，并且具有足够的表面积和化学物质来吸附防腐剂。基质可以包含对诸如苯扎氯铵(BAK)的防腐剂具有高亲和力并且同时对药物或其他眼用试剂(特别是在本发明中，当药物还处于与封端剂复合的复合物中时)具有低亲和力的材料。防腐剂去除剂可以具有足够的选择性，使得至少50％的防腐剂可以被去除并且至少50％的药物可以被溶液保留。BAK(苯扎氯铵)也可以使用多种同义词：举例来说，烷基苄基二甲基氯化铵、烷基二甲基苄基氯化铵、苄基氯化铵等。它也由结构定义，诸如式：C6H5CH2N(CH3)2RCl(R＝C8H17至C18H37)，CAS号为：63449-41-2。对于眼科应用和制剂的大多数目的，使用在用于制药或生物制药生产的GMP控制下制造的医药级，EP、USP、JP。
防腐剂去除剂的非限制性示例可以包括固体、凝胶和/或微粒基质。防腐剂去除剂可以充当物理屏障或过滤器。另外地或可替选地，防腐剂去除剂可以例如通过将防腐剂吸附到基质上来化学地去除防腐剂。可以将防腐剂去除剂置于容器的出口中，该容器可以容纳溶液、乳液或悬浮液。
在一些实施方案中，置于喷嘴内的基质可以是多孔聚合物基质。多孔聚合物基质可以包含各种材料。这种材料可以是安全且生物相容性的。这种材料可以包括但不限于例如聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)(pHEMA)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯-共-甲基丙烯酸)、交联的聚丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸甲酯、有机硅和/或前述材料的任何组合。
在一些实施方案中，基质可以是高度多孔的。基质中的孔径可以足够小，使得最初可能远离基质中聚合物表面的分子可以朝着聚合物扩散并吸附。基质可以具有大的互连孔，其可以允许溶液流动并将防腐剂吸附到孔中。基质可以形成为多孔凝胶、填充床和/或通过3D打印、软光刻、静电纺丝或任何其他合适的方法形成的结构。在一些实施方案中，基质可以包含多孔凝胶。在一些实施方案中，基质可以包含pHEMA或交联聚丙烯酰胺或其他聚合物颗粒的填充床。颗粒可以是大孔的。颗粒可以是球形或非球形的。在一些实施方案中，聚合物基质可以包含纳米或微米尺寸的聚合物颗粒(例如，纳米凝胶或微凝胶)。在一些实施方案中，聚合物基质可以包含晶胶。在一些实施方案中，聚合物基质可以被称为水凝胶，其是亲水的并且容易吸收水。在一些实施方案中，颗粒本身可以直接赋予防腐作用，诸如胶体银纳米颗粒。
在某些实施方案中，本文所述的制剂的颗粒具有约1nm至约10μm、约1nm至约10μm、约1nm至约5μm、约1nm至约2μm、约1nm至约1μm、约1nm至约900nm、约1nm至约800nm、约1nm至约700nm、约1nm至约600nm、约1nm至约500nm、约1nm至约400nm、约1nm至约300nm、约1nm至约200nm或乃至约1nm至约100nm的平均直径。在某些实施方案中，平均直径是指平均最大直径或平均等效直径。
在某些实施方案中，制剂中大于80％的颗粒，例如大于90％或大于95％的颗粒具有约1nm至约1000μm、约1nm至约10μm、约1nm至约5μm、约1nm至约2μm、约1nm至约1μm、约1nm至约900nm、约1nm至约800nm、约1nm至约700nm、约1nm至约600nm、约1nm至约500nm、约1nm至约400nm、约1nm至约300nm、约1nm至约200nm或乃至约1nm至约100nm的平均最大颗粒直径。在某些实施方案中，平均直径是指平均最大直径或平均等效直径。
在某些实施方案中，本文所述的多孔聚合物基质的颗粒具有约100nm至约10μm、约100nm至约10μm、约100nm至约5μm、约100nm至约2μm、约100nm至约1μm、约100nm至约900nm、约100nm至约800nm、约100nm至约700nm、约100nm至约600nm、约200nm至约500nm、约250nm至约600nm、约300nm至约600nm、约350nm至约700nm、约450nm至约550nm、约475nm至约525nm或约400nm至约700nm的平均直径。在某些实施方案中，平均直径是指平均最大直径或平均等效直径。
在某些实施方案中，大于80％的多孔聚合物基质的颗粒、大于90％的多孔聚合物基质的颗粒或大于95％的多孔聚合物基质的颗粒具有约100nm至约10μm、约100nm至约10μm、约100nm至约5μm、约100nm至约2μm、约100nm至约1μm、约100nm至约900nm、约100nm至约800nm、约100nm至约700nm、约100nm至约600nm、约200nm至约500nm、约250nm至约600nm、约300nm至约600nm、约350nm至约700nm、约450nm至约550nm、约475nm至约525nm或约400nm至约700nm的平均直径。在某些实施方案中，平均直径是指平均最大直径或平均等效直径。
在某些实施方案中，大于80％的多孔聚合物基质的颗粒、大于90％的多孔聚合物基质的颗粒或大于95％的制剂中的颗粒具有约10μm至约100μm、约50μm至约200μm、约90μm至约180μm、约150μm至约250μm、约200μm至约350μm、约250μm至约500μm、约350μm至约800μm、约500μm至约1000μm的平均直径。在某些实施方案中，平均直径是指平均最大直径或平均等效直径。颗粒可以是不规则的、规则的、球形的、卵形的或者一般是任何形状的，并且尺寸可以被定义为通过一定尺寸的筛子。
基质可以包含曲折度(tortuosity)，使得溶液、乳液或悬浮液通过喷嘴的流动路径可以显着增加。在基质是大孔颗粒的填充床的实施方案中，大孔颗粒的填充床可以具有三个水平的孔隙率：颗粒之间的空间、颗粒中的大孔以及聚合物的固有孔隙率。在这样的实施方案中，所有三个水平的孔隙率都可以有助于基质的曲折度。
在一些实施方案中，置于喷嘴内的基质可以是多孔聚合物基质。在喷嘴后施加压力可以使流体通过流动路径流经喷嘴，可以通过沿着该路径将防腐剂吸附到基质上来去除防腐剂。聚合物材料、水力渗透率、分配系数、吸附速率和孔径的组合可以有助于从溶液中并从而从患者滴眼剂中吸收所有或大部分防腐剂。随后可以将防腐剂减少的溶液直接递送至眼部。多孔聚合物基质可以快速并选择性地提取防腐剂，允许滴眼剂制剂以最小的压降流过塞子，但具有足够的时间去除防腐剂，并且具有足够的表面积来吸附防腐剂。基质可以包含对诸如苯扎氯铵(BAK)的防腐剂具有高亲和力并且对药物或其他眼用试剂具有低亲和力的材料。多孔聚合物基质可以具有对防腐剂的高亲和力，使得至少50％的防腐剂可以被去除并且至少50％的药物可以被溶液保留。
多孔聚合物基质可以包含各种材料。这种材料是安全且生物相容性的。本公开内容的聚合物可以包含各种单体，例如聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)(pHEMA)和/或丙烯酰胺(AM)、二甲基丙烯酰胺(DMA)和/或甲基丙烯酸甲酯(MAA)和/或N-乙烯吡咯烷酮(NVP)和/或2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸(AMPS)和/或聚乙烯醇(PVA)和/或聚甲基丙磺酸(PAMPS)和/或甲基丙烯酸-2-磺乙酯(SEM)和/或丙烯酸(AA)和/或乙烯基膦酸(VP)和/或甲基丙烯酸叔丁酯(TBM)和/或甲基丙烯酰氧丙基三(三甲基硅氧烷基)硅烷(TRIS)和/或甲基丙烯酸叔戊酯和/或甲基丙烯酸正辛酯和/或甲基丙烯酸异癸酯和/或甲基丙烯酸正癸酯和/或丙烯酸正十二烷基酯和/或丙烯酸正己酯和/或丙烯酸正十二烷基酯和/或N-(正十八烷基)丙烯酰胺和/或有机硅和/或前述材料的任何组合。聚合物基质还可以包含交联剂。交联剂可以包括N,N′-亚甲基双(丙烯酰胺)(MBAM)和/或三丙烯酰胺基三嗪(TATZ)和/或SR 351和/或SR9035和/或前述材料的任何组合。
在一些实施方案中，基质材料是共聚物。共聚物可以包含超过一种单体。共聚物可以是有支链的。共聚物可以是线性的。共聚物可以包含交联剂。共聚物可以是嵌段共聚物，可以是交替共聚物，可以是周期性共聚物，可以是梯度共聚物，可以是统计共聚物，可以是立构嵌段共聚物。共聚物可以表现出不同疏水性或亲水性的相。一种或多种单体或交联剂的疏水性和/或亲水性可以控制治疗剂或防腐剂与塞子材料的结合。
在一些实施方案中，聚合物基质是用柠檬酸或其他合适的交联剂交联的聚乙烯醇，以使其成为亲水性水凝胶。在一些实施方案中，聚合物基质是交联的聚乙烯吡咯烷酮，交联的聚氧化乙烯，交联的聚丙烯酰胺，甲基丙烯酸、聚丙烯酸的交联共聚物以及诸如聚(丙烯酸-共-丙烯酰胺)或聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酰胺)的共聚物。
本公开内容的聚合物通常可以遵循A/B/C式，其中A和B是单体，C是一种或多种交联剂，并且A和B不是相同的单体。在一些示例中，A可以是阴离子亲水性单体。在A/B/C式中，A型单体可以包括AM或NVP。在一些示例中，B可以是离子亲水性单体。在A/B/C式中，B型单体可以包括MAA、AMPS、SEM、AA或VP。在一些示例中，C可以是交联剂。在A/B/C式中，C型单体可以包括MBAM、TATZ或SR 351中的一种或多种。本公开内容的聚合物通常可以遵循A/C式，其中A是上述单体，并且C是上述一种或多种交联剂。本公开内容的聚合物通常可以遵循B/C式，其中B是上述单体，并且C是上述一种或多种交联剂。
本公开内容的聚合物还可以包括接枝共聚物，使得首先对组分(诸如单体A和交联剂C)进行共聚以形成可被分离为小珠粒或其他成形颗粒的交联共聚物。然后可以将这些珠粒或颗粒在水中重新溶胀，然后添加B型单体，然后通过使用自由基“接枝”聚合反应将其聚合到珠粒或颗粒之中或之上。在该实施方案中，颗粒由A/C共聚物和作为共聚物结构一部分的“接枝”B聚合物组成。
以下是本公开内容的聚合物的示例的非详尽列表。以下包括分别用斜线分开的聚合物组分和百分比组成，以及对应于实施例3和实施例4中的示例聚合物的标识符。本公开内容的聚合物可以包括：AMPS/MBAM/TATZ 7.5/82.5/10(D-322-018-AW)、AMPS/MBAM/TATZ7.5/77.5/15(D-322-020-AW)、AMPS/MBAM7.5/92.5(D-322-022-AW)、BioRad珠粒/AMPS 1g/0.5(D-322-028-C-AW)、AMPS/MBAM 7.5/92.5(D-322-002-AG-W)、AMPS/MBAM/TATZ 7.5/87.5/5.0(D-322-006-AW)、SEM/MBAM7.5/92.5(D-322-010-AW)、AM/甲基丙烯酸-2-磺乙酯(SEM)/MBAM30/10/60(D-298-132-A)、AMPS/MBAM 7.5/92.5(D-298-190-AW)；AMPS/MBAM7.5/92.5(D-298-196-A)、AMPS/MBAM 7.5/92.5(D-298-196-AW)、AMPS/MBAM 7.5/92.5(D-298-178-AW)、PVA/PAMPS/CA 4.8/1.2/2.4IPN(D-298-182-A)、AMPS/MBAM7.5/92.5ISP(D-298-184-AW)、NVP/AMPS/MBAM/TATZ 30/10/30/30(D-298-186-A)、AMPS/MBAM 7.5/92.5(D-298-152-AW)、N-乙烯吡咯烷酮/AMPS/MBAM 30/10/60(D-298-120-AW)、AA/SR351 40/60(D-298-146-A)、AA/MBAM/SR351 60/30/10(D-298-148-A)、AM/甲基丙烯酸-2-磺乙酯(SEM)/MBAM 15/25/60(D-298-134-A)、AA/MBAM 40/60(D-298-140-A)、AA/MBAM 50/50(D-298-142-A)和VP/AA/MBAM 10/45/45(D-298-144-A)。
可以使用任何基质材料和与络合剂结合的任何药物，以使药物/络合物在基质中的分配系数比基质对防腐剂的亲和力低至少一个数量级或2个数量级。例如聚合物(或基质)上的pHEMA或SO3-或PO3H-或COO-基团可以以约100-500的分配系数结合BAK，或者在一些实施方案中，取决于BAK浓度和基质结构以及这些基团的％含量，分配系数可为1000。在一些实施方案中，基质对溶液、乳液或悬浮液中的防腐剂的分配系数为例如至少10、至少100、至少1000、至少10,000或处于由前述值中的任何两个定义的范围内。另外地或可替选地，吸附速率常数可以足够高，使得药物分子吸附到聚合物上的时间可以小于形成液滴的时间。形成液滴的时间可以包括0.1秒至10秒范围内的时间。
基质可以表现出高的水力渗透率，使得分配流体可以需要相对较小的压力。水力渗透率可以取决于过滤器的设计。对于给定的压降，基质中较大的孔可以允许较高的流量。在一些实施方案中，水力渗透率可以大于约0.01达西。喷嘴可以包含约0.1达西的渗透率。1达西至10达西的水力渗透率可以在形成液滴后压力可能降低时使流体保留在过滤器中。较大的水力渗透率可以使相同的塞子适用于多种制剂，包括例如高粘度制剂，诸如再润湿滴眼剂。在一些实施方案中，多孔聚合物基质包含例如0.01Da、0.1Da、1Da、10Da、100Da、1000Da的水力渗透率或由前述值中的任何两个定义的范围内的水力渗透率。
在一些实施方案中，基质可以是高度多孔的。基质中的孔径可以足够小，使得最初可能远离基质中聚合物表面的分子可以朝着聚合物扩散并吸附。基质可以包含大的互连孔，其可以允许溶液流动并将防腐剂吸附到孔中。基质可以形成为多孔凝胶、填充床和/或通过3D打印、软光刻、纤维的静电纺丝或任何其他合适的方法形成的结构。在一些实施方案中，基质可以包含微孔凝胶。在一些实施方案中，基质可以包含pHEMA或具有阴离子部分或官能团作为聚合物一部分的交联聚丙烯酰胺或其他聚合物颗粒的填充床。颗粒可以是大孔的。颗粒可以是球形或非球形的。在一些实施方案中，聚合物基质可以包含纳米或微米大小或10微米或100微米的聚合物颗粒(例如，纳米凝胶或微凝胶)。在一些实施方案中，聚合物基质可以包含晶胶。在一些实施方案中，颗粒本身可以直接赋予防腐作用，诸如胶体银纳米颗粒。
在一些实施方案中，可能需要将颗粒稳定地保持在喷嘴中，并防止其从喷嘴中洗脱出来。可以通过长的聚合物链和/或通过将过滤器放置在装置的出口处而使颗粒附着到容器壁上。另外地或可替选地，容器的壁或其他表面可能包含附着在其上和/或结合在其中的防腐剂。在这样的实施方案中，防腐剂源包含pHEMA膜，该膜的按体积计1-10％用BAK平衡。在一些实施方案中，基质包含预装载的BAK，其浓度可抑制微生物随时间的生长。
在一些实施方案中，多孔基质材料可以包含曲折度，使得溶液、乳液或悬浮液通过喷嘴的流动路径增加。在基质包含大孔颗粒的填充床的一些实施方案中，大孔颗粒的填充床可以包含三个水平的孔隙率：颗粒之间的空间、颗粒中的大孔以及聚合物的固有孔隙率。在这样的实施方案中，所有三个水平的孔隙率都可以有助于基质的曲折度。多孔材料的曲折度与几何结构喷嘴本身的结合可以根据与喷嘴几何结构所限定的流动相对应的第一流动路径长度和与多孔材料的曲折度相对应的第二流动路径长度的乘数增加流动路径。
液滴产生所需的压力可能会超过液滴产生期间的杨-拉普拉斯压力，该杨-拉普拉斯压力可以约为2σ/Rd，其中σ是表面张力，Rd是液滴的半径。基于30μL的液滴体积估算Rd约为0.5mm，并且使用水的表面张力可以产生约100Pa的杨-拉普拉斯压力。形成液滴的压力可能额外超过置换30μL体积所需的压力。典型的液滴体积可以包括在1μL至1100μL之间的范围内的体积。基于使用3mL瓶在大气压下的理想气体估算值，形成液滴的最小压力可能为约0.01Atm(1000Pa)，但对于在不同压力下的较大瓶可能更低。形成液滴的最大压力可能会受到患者力量的限制。形成液滴的压力可以在0.01Atm至0.5Atm之间的范围内。
通过塞子的液体流速可能取决于施加的压力以及基质的设计参数，所述设计参数包括但不限于长度、面积、孔隙率、水力渗透率、流动路径长度等。可以单独考虑也可以结合考虑这些设计参数以在不会产生过大的挤压压力的情况下去除防腐剂。液体流速可能影响形成液滴的时间。
系统：溶液A和溶液B的定义示于实施例1
通过多孔聚合物水凝胶B的溶液A的液滴中拉坦前列素的浓度为溶液A中拉坦前列素原始浓度的至少80％。所述液滴更优选地具有溶液A中拉坦前列素原始浓度的90％。并且最优选地具有溶液A中拉坦前列素原始浓度的>95％。
此外，通过多孔聚合物水凝胶B的溶液A的液滴中总BAK的浓度小于溶液A中BAK原始溶度的50％。所述液滴更优选地具有小于溶液A中BAK原始浓度的20％，并且更加优选地具有小于溶液A中BAK原始浓度的5％。最优选地具有溶液A中BAK原始浓度的<1％或低于溶液A中BAK原始浓度的本领域技术人员的检测极限。
此外，通过多孔聚合物水凝胶B的溶液A的液滴的BAK的浓度小于溶液A中BAK原始溶度的10％。所述液滴更优选地具有小于溶液A中BAK原始浓度的5％。并且最优选地为溶液A中BAK的原始浓度的<1％或无法通过标准方法(诸如HPLC)检测到的百分比。
剂量
施用至哺乳动物的剂量和频率(单剂量或多剂量)可以根据各种因素变化，所述各种因素例如该哺乳动物是否患有另一疾病以及其给药途径；受体的大小、年龄、性别、健康状况、体重、体质指数和饮食；所治疗疾病的症状的性质和程度、并行治疗的种类、所治疗疾病的并发症或其他健康相关的问题。其他治疗方案或试剂可以与本公开内容的方法和化合物结合使用。对既定剂量(例如，频率和持续时间)的调整和操控完全在本领域技术人员的能力范围内。
剂量可以根据患者和所用化合物的需要而变化。在本公开内容的上下文中，施用至患者的剂量应足以随时间影响患者的有益治疗反应。剂量的大小还可以由任何不良副作用的存在、性质和程度确定。确定用于特定情况的适当剂量在从业者的技术范围内。通常，以小于化合物最佳剂量的较小剂量开始治疗。此后，以小增量增加剂量直至达到特定情况下的最佳效果。剂量和间隔可以单独调节，以提供对所治疗的特定临床适应症有效的施用化合物的水平。这可以提供与个体疾病状态的严重程度相称的治疗方案。
实施例
应当理解，本文所述的实施例和实施方案仅用于说明目的，并不旨在限制要求保护的本发明的范围。还应理解，根据本文所述的实施例和实施方案，本领域技术人员将想到各种修改或变化，这些修改或变化包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请在此出于所有目的通过引用整体并入本文。
应当理解，可在所提供的本公开内容的任何方面使用各种眼用试剂。应当理解，可在所提供的本公开内容的任何方面使用各种环糊精，以在水溶液中络合眼用试剂。应当理解，可在所提供的本公开内容的任何方面使用各种防腐剂，以使原始溶液稳定储存。如在本文所述的实施例中制备和使用的多孔聚合物水凝胶A用于演示目的。应当理解，可在所提供的本公开内容的任何方面使用各种多孔聚合物水凝胶材料。
实施例1：
按以下方式制备溶液A。
通过以下步骤制备50:1摩尔比的2-(羟丙基)-β-环糊精:拉坦前列素溶液：首先添加1.6768gm(1.1565×10-2摩尔)2-(羟丙基)-β-环糊精(Hydroxypropyl Betadex是Betadex的部分取代聚(羟丙基)醚)。以摩尔取代度(MS)表示的每个脱水葡萄糖单元的羟丙基基团的数目不小于0.40且不大于1.50，并且处于标签上标明的值的10％以内。在25℃下在容器中将其添加到2000mL蒸馏水中，在氮气气氛下高度搅拌直至所有环糊精溶解。在持续搅拌下，添加0.1gm(2.313×10-4摩尔)拉坦前列素并在25℃下持续混合直至观察到澄清溶液以确保完全溶解。
向溶液添加0.4gm苯扎氯铵(BAK)(CAS号：63449-41-2，购自Aldrich Chemical，产品号12063，医药级，EP、USP、JP，在用于制药或生物制药生产的合适GMP控制下制造)并在25℃下持续混合以确保获得均匀的澄清溶液。
该溶液中拉坦前列素的浓度为0.005％并且BAK为0.02％(按重量计)。拉坦前列素与2-(羟丙基)-β-环糊精络合。环糊精与拉坦前列素的摩尔比为50:1。
按以下方式制备多孔聚合物水凝胶B：
下表中的材料用于水凝胶B的工序：
化合物 摩尔比 重量比 用量 注释
SEM 0.075 --- 2.62g 总共180mmol单体
MBAM 0.925 --- 25.67g
水 410mL 14倍体积
KPS 0.02 --- 0.973g 引发剂
甲基丙烯酸-2-磺乙酯(SEM)获自Polysciences，产品目录号02597-50G X 2
N,N′-亚甲基双丙烯酰胺(MBAM)获自Sigma-Aldrich，产品目录号146072-100G
过硫酸钾(KPS)获自Sigma-Aldrich，产品目录号21622-100G纯化、蒸馏和去离子的水
如下制备多孔水凝胶聚合物。将带有单个涡轮叶片机械搅拌器的500mL反应器在水浴中加热。在反应器中制备SEM(2.62g)和MBAM(25.67g)在400mL水中的溶液，并将混合物加热至55℃。通过注射器添加KPS(0.973g，在10mL水中)。将温度升高至60℃持续6小时。通过离心浓缩所形成的凝胶材料(共聚物)，然后用IPA和水洗涤3次，并在每次洗涤之间进行离心浓缩以对产物进行后处理。通过过滤在Whatman 1号滤纸上收集固体，并在真空烘箱中干燥。将所得固体粉末置于索式萃取器中并用IPA萃取。在索式萃取器中进一步用水萃取。将纯化的固体从索式过滤器中去除，在真空下干燥并过筛以获得尺寸为250-500μm的粉末颗粒级分。
美国专利10,123,904(其通过引用整体并入本文)先前描述了演示通过穿过多孔聚合物水凝胶B从溶液A(均如本文所述制备)中选择性吸收BAK防腐剂的工序。另一种工序(分析方法)是使用定量HPLC，该工序使用分配系数法或简单平衡测试以将药物和BAK的起始溶液的曲线下面积(AUC)与室温平衡时和水凝胶接触的溶液的AUC进行比较。在这种情况下，熟练的分析员可计算出留在接触溶质中处于平衡时的药物和BAK的百分比。在本发明中，期望例如在室温下48小时后处于平衡时，有很高百分比(>90％)的药物未被水凝胶共聚物吸收，同时也有高百分比(>50％)的BAK(通常为BAK C12和BAK C14)被水凝胶共聚物吸收。如下进行分配系数(PC)测试的一个示例。将测试水凝胶共聚物(0.1g)称重到小瓶中。向其中添加5.00mL具有BAK的拉坦前列素与环糊精络合制剂(诸如溶液A中所述)。将小瓶密封，然后轻轻旋转使液体与固体测试水凝胶接触。将小瓶在室温下放置48小时。然后，通过带有过滤器的注射器将液体与固体分离，并通过HPLC进行分析以测量平衡时拉坦前列素和BAK的量。然后将起始溶液中拉坦前列素和BAK的曲线下面积与平衡后从水凝胶分离出的溶质的AUC进行比较。通过这种方法，在与水凝胶接触之后测量药物的百分比和BAK的百分比。
实施例2：
按以下方式制备比较溶液B(不含CD)。
在25℃下在容器中将0.1gm(2.313×10-4摩尔)拉坦前列素与2000mL蒸馏水混合，在氮气气氛下高度搅拌数小时以确保完全溶解。向溶液中添加0.4gm苯扎氯铵(BAK)并在25℃下持续混合以确保获得均匀的澄清溶液。溶液B中拉坦前列素的浓度为0.005％并且BAK为0.02％(按重量计)。
美国专利10,123,904(其通过引用整体并入本文)先前描述了演示通过穿过多孔聚合物水凝胶B从溶液B(均如本文所述制备)中选择性吸收BAK防腐剂的工序。另一种工序(分析方法)是使用定量HPLC，该工序使用分配系数法或简单平衡测试以将药物和BAK的起始溶液的曲线下面积(AUC)与室温平衡时和水凝胶接触的溶液的AUC进行比较。在这种情况下，熟练的分析员可计算出留在接触溶质中处于平衡时的药物和BAK的百分比。在本发明中，期望例如在室温下48小时后处于平衡时，有很高百分比(>90％)的药物未被水凝胶共聚物吸收，同时也有高百分比(>50％)的BAK(通常为BAK C12和BAK C14)被水凝胶共聚物吸收。
实施例1和比较例2的结果示于表1。结果显示，通过多孔聚合物水凝胶后，溶液中的有效拉坦前列素浓度大于原始浓度的90％，而BAK浓度降低至原始浓度的34％。没有环糊精络合拉坦前列素的比较例2显示，使溶液通过水凝胶后，拉坦前列素和BAK均被大量吸收。在这种情况下，通过多孔聚合物水凝胶后，溶液中没有足够的有效治疗性眼用试剂。这些结果证明，本公开内容的制剂可受益于在溶液中与眼用试剂一起使用络合剂(诸如环糊精)。络合剂可在与水凝胶接触后将试剂保持在溶液中，该水凝胶具有从所述溶液吸收防腐剂(诸如BAK)的结构和化学物质。
表1.结果汇总：实施例1与实施例2
Figure BDA0002756468980000461
Figure BDA0002756468980000471
实施例3：
水凝胶交联共聚物水凝胶的制备工序：
本节中包括的实施例3中的所有水凝胶使用相同的基本工序。如在此处如实施例3所列的各个水凝胶中所述，单体的量和单体材料以及交联剂的量和交联剂材料有所不同，并且引发剂材料和引发剂的量有所不同。在本实施例中制备、分离、收集、纯化和干燥水凝胶的工序如下：
组成：
a.丙烯酰胺或N-乙烯吡咯烷酮(NVP)，单体；
b.甲基丙烯酸或2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸(AMPS)或甲基丙烯酸2-磺乙酯(SEM)或丙烯酸或乙烯基膦酸。
c.N,N′-亚甲基双(丙烯酰胺)(MBAM)Aldrich编号146072或三丙烯酰胺基三嗪(TATZ)或SR 351或其他交联剂。
配备自由基引发聚合反应容器以用于机械搅拌。向该容器中充入300mL蒸馏水，并用氮气鼓泡吹扫通过水进行脱气10分钟。在300rpm的搅拌下，按期望的比例加入50克三种单体(a、b和c)的总混合物。在300的搅拌器速度下，向反应器中添加过硫酸钾(2g)并加热至60℃。期望的共聚物变成凝胶相，然后开始沉淀为凝胶体。在60℃下持续搅拌3小时以完成反应。通过离心收集所得水凝胶，用2倍体积的水洗涤，然后过滤并干燥成最终粉末并研磨成细粉形式。
使用索式萃取器纯化水凝胶聚合物，首先用异丙醇(IPA)进行2倍萃取，然后用纯水进行2倍萃取。将最终聚合物研磨并过筛成期望的粒度以用于测试。
水凝胶的制备
Figure BDA0002756468980000481
D-298-132
单体摩尔比：丙烯酰胺:甲基丙烯酸2-磺乙酯(SEM):MBAM(交联剂)/10:30:60。
通过离心(5000rpm，15分钟)压缩凝胶状材料。用2×50mL IPA洗涤，然后用2×50mL水洗涤。在50-60℃下真空干燥。获得35.95g。磨碎并过筛。D-298-132-A，500μm至250μm，6.542g；D-298-132-B，≤250μm，28.672g。
D-298-134-A和D-298-134-B
单体摩尔比：丙烯酰胺:甲基丙烯酸2-磺乙酯:MBAM(交联剂)/15:25:60。
通过离心(5000rpm，15分钟)压缩凝胶状材料。用2×50mL IPA洗涤，然后用2×50mL水洗涤。在50-60℃下真空干燥。获得36.70g。磨碎并过筛。D-298-134-A，500μm至250μm，10.924g；D-298-134-B，≤250μm，23.750g。
D-298-140
单体摩尔比：N-乙烯吡咯烷酮:丙烯酸:MBAM(交联剂)/0:40:60。
通过离心(5000rpm，15分钟)压缩颗粒状材料。用30％IPA水溶液(2倍)洗涤，然后用水(2倍)洗涤。在50-60℃下真空干燥。获得33.84g。磨碎并过筛。D-298-140-A，500μm至250μm，6.040g；D-298-140-B，≤250μm，3.871g。
D-298-142
单体摩尔比：N-乙烯吡咯烷酮:丙烯酸:MBAM(交联剂)/0:50:50。
通过离心(5000rpm，15分钟)压缩材料。用30％IPA水溶液(2倍)洗涤，然后用水(2倍)洗涤。在50-60℃下真空干燥。研磨并过筛后收集的颗粒状材料的粒度为250-500μm。
D-298-144
单体摩尔比：N-乙烯吡咯烷酮:丙烯酸:MBAM(交联剂)/10:45:45。
通过离心(5000rpm，15分钟)压缩颗粒状材料。用30％IPA水溶液(2倍)洗涤，然后用水(2倍)洗涤。在50-60℃下真空干燥。
Figure BDA0002756468980000491
D-298-152-AW
单体摩尔比：丙烯酰胺(AM):2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸AMPS:N,N′-亚甲基双(丙烯酰胺)MBAM(交联剂)/0:7.5:92.5。
通过离心(5000rpm，15分钟)压缩凝胶状材料。用30％IPA水溶液(2倍)洗涤，然后用水(2倍)洗涤。在50-60℃下真空干燥。
再用2×50mL IPA洗涤，然后用2×50mL水洗涤。在50-60℃下真空干燥。获得27.75g。磨碎并过筛。D-298-152-AW，500μm至250μm，6.555g；D-298-152-B，≤250μm，21.864g。
D-298-178(D-298-152的重复进行)
单体摩尔比：AMPS:MBAM(交联剂)；7.5:92.5。
通过离心(5000rpm，15分钟)压缩凝胶状材料。用2×50mL IPA洗涤，然后用2×50mL水洗涤。在50-60℃下真空干燥。获得28.87g。磨碎并过筛。D-298-178-AW，500μm至250μm，16.730g；D-298-178-B，≤250μm，12.332g。
Figure BDA0002756468980000501
D-298-164
单体摩尔比：丙烯酸:乙烯基膦酸:SR 351(交联剂)(三官能三羟甲基丙烷三丙烯酸酯(TMPTA)级，SR 351购自Sartomer(Arkema集团))/65:30:5。
获得非常少量的固体。通过离心(5000rpm，15分钟)压缩凝胶状材料。用水洗涤。在50-60℃下真空干燥。
D-298-166
单体摩尔比：丙烯酸:乙烯基膦酸:SR 351(交联剂)/47.5:47.5:5。
获得少量的固体。通过离心(5000rpm，15分钟)压缩凝胶状材料。用水洗涤。在50-60℃下真空干燥。
Figure BDA0002756468980000502
D-298-146-A
单体摩尔比：丙烯酸:MBAM(交联剂):SR 351(交联剂)/40:0:60。
通过离心(5000rpm，15分钟)压缩颗粒状材料。用30％IPA水溶液(2倍)洗涤，然后用水(2倍)洗涤。在50-60℃下真空干燥。获得34.80g。磨碎并过筛。D-298-146-A，500μm至250μm，7.722g；D-298-146-B，≤250μm，4.166g。
D-298-148-A
单体摩尔比：丙烯酸:MBAM(交联剂):SR 351(交联剂)/60:30:10。
通过离心(5000rpm，15分钟)压缩颗粒状材料。用30％IPA水溶液(2倍)洗涤，然后用水(2倍)洗涤。在50-60℃下真空干燥。
D-298-190：
使用以下量和如前所述的工序：
Figure BDA0002756468980000511
10分钟后形成固体，继续加热另外5小时。冷却过夜后，通过如所述的离心对产物进行后处理。将离心杯切开，并且将两份在真空下在50-60℃下进行烘箱干燥，并将另外两份冷冻干燥。
D-298-190-AW，烘箱干燥，研磨，过筛成250-500μM：2.159g
D-298-190-FD-A，冷冻干燥，250-500μM：0.298g
Figure BDA0002756468980000512
表2.D-298-196(额外KPS)
Figure BDA0002756468980000513
Figure BDA0002756468980000521
经过3小时的反应时间后，添加额外的KPS，并将反应再加热4小时。通过离心(5000rpm，15分钟)压缩凝胶状材料。用2×50mL IPA洗涤，然后用2×80mL水洗涤。在50-60℃下真空干燥。获得25.95g。磨碎并过筛。D-298-196-A，500μm至250μm，13.744g；D-298-196-B，≤250μm，11.114g。
通过在索式萃取器中进行水萃取来纯化D-298-196-A(1.70g)的一部分。将固体在50-60℃下风干2天并过筛。D-298-196-AW，500μm至250μm，0.919g。
D-322-002
(D-298-196的重复，额外的KPS，风干)。反应以与D-298-196相同的规模进行。经过3小时的反应时间后，添加额外的KPS，并将反应再加热4小时。通过离心(5000rpm，15分钟)压缩凝胶状材料。用2×50mL IPA洗涤，然后用2×80mL水洗涤。在50-60℃下风干。获得29.31g。将干燥固体过筛。D-322-002-A，500μm至250μm，3.889g，D-322-002-B，≤250μm，3.93g。
将剩余材料磨碎并过筛。D-322-002-AG-W，500μm至250μm，12.342g，D-322-002-BG，≤250μm，8.50g。
通过在索式萃取器中进行IPA萃取，然后在索式萃取器中进行水萃取来纯化D-322-002-AG(3.50g)的一部分，干燥并过筛。
Figure BDA0002756468980000522
表3.D-322-006具有改善的颗粒完整性的三官能交联剂
化合物 摩尔比 重量比 用量 注释
AMPS 0.075 --- 2.72g 总共175mmol单体
MBAM 0.875 --- 23.6073g
TATZ 0.05 2.181g
水 412mL 14倍体积
KPS 0.02 --- 0.946g 引发剂
反应正常进行。通过离心(5000rpm，15分钟)压缩浆液。用2×50mL IPA洗涤，然后用2×80mL水洗涤。在50-60℃下真空干燥。获得25.26g。磨碎并过筛。D-322-006-A，500μm至250μm，14.728g；D-322-006-B，≤250μm，9.344g。
通过在索式萃取器中进行IPA萃取，然后在索式萃取器中进行水萃取来纯化D-322-006-A(3.50g)的一部分。然后按需将产物水凝胶干燥并过筛。
Figure BDA0002756468980000531
表4.D-322-010-AW(甲基丙烯酸2-磺乙酯(SEM)共聚物)
化合物 摩尔比 重量比 用量 注释
SEM 0.075 --- 2.62g 总共180mmol单体
MBAM 0.925 --- 25.67g
水 410mL 14倍体积
KPS 0.02 --- 0.973g 引发剂
反应正常进行。通过离心(5000rpm，15分钟)压缩浆液。用2×50mL IPA洗涤，然后用2×80mL水洗涤。在50-60℃下真空干燥。
Figure BDA0002756468980000541
表5.D-322-018三官能交联剂TATZ，10％
化合物 摩尔比 重量比 用量 注释
AMPS 0.075 --- 2.80g 总共180mmol单体
MBAM 0.825 --- 22.89g
TATZ 0.10 4.49g
水 436mL 14倍体积
KPS 0.02 --- 0.973g 引发剂
反应正常进行。通过离心(5000rpm，15分钟)压缩浆液。用2×50mL IPA洗涤，然后用2×80mL水洗涤。在50-60℃下真空干燥。
表6.D-322-020三官能交联剂TATZ，15％
化合物 摩尔比 重量比 用量 注释
AMPS 0.075 --- 2.80g 总共180mmol单体
MBAM 0.775 --- 21.51g
TATZ 0.15 6.73g
水 448mL 14倍体积
KPS 0.02 --- 0.973g 引发剂
反应正常进行。通过离心(5000rpm，15分钟)压缩浆液。用2×50mL IPA洗涤，然后用2×80mL水洗涤。在50-60℃下真空干燥。
D-298-120AW
单体摩尔比：N-乙烯吡咯烷酮:AMPS:MBAM(交联剂)30:10:60。
通过离心(5000rpm，15分钟)压缩凝胶状材料。用2×50mL IPA洗涤，然后用2×50mL水洗涤。将固体在50-60℃下真空干燥。
用Bio-Rad珠粒进行实验
Bio Gel P-4珠粒直接购自Hercules CA的Bio-Rad公司。Bio-Gel P凝胶被描述为通过丙烯酰胺(AM)和N,N'-亚甲基-双-丙烯酰胺(MBAM)共聚制备的多孔聚丙烯酰胺珠粒。凝胶具有极强的亲水性且基本不带电荷，并提供敏感化合物的高效、温和的凝胶过滤。它们的合成成分和不含可溶性杂质避免了洗脱物污染。珠粒直径的一致窄分布和优异的分子量分辨力确保了高分辨率。这些珠粒无需进一步纯化即可使用。
D-322-028-C
向Bio Gel P-4珠粒(1.0g)在10mL水中的浆液中添加AMPS(50重量％，500mg，2.412mmol)，并将混合物加热至45℃以溶解AMPS。KPS(2mol％，48.3mg，1.206mL的40mg/mL水溶液)。将温度升高至60℃持续6小时。通过用IPA和水离心洗涤对产物进行后处理。通过过滤收集固体，在真空烘箱中干燥。将干燥固体过筛，D-322-028-CA，0.350g，250μm至125μm。
D-322-028-D、D-322-028-E在珠粒的存在下沉淀聚合
表7.每20mL小瓶的物量表
Figure BDA0002756468980000551
Figure BDA0002756468980000561
向珠粒在13.3mL水中的浆液中添加MBAM和AMPS。将浆液加热至45℃以溶解MBAM，并添加KPS(2mol％，32.4mg，0.81mL的40mg/mL的水溶液)。将温度升高至60℃持续6小时。通过用IPA和水离心洗涤对产物进行后处理。将固体在真空烘箱中的管中干燥。将干燥固体研磨、过筛并用IPA和水通过索式萃取进行纯化。
D-322-028-D-AW，500μm至250μm，0.4986g；D-322-028-D-BW，≤250μm，0.0666g。
D-322-028-E-AW，500μm至250μm，0.5058g；D-322-028-E-BW，≤250μm，0.1239g。
D-322-040 10％SEM/MBAM水凝胶
表8
化合物 摩尔比 用量 注释
SEM 0.10 3.88g 总共200mmol单体
MBAM 0.90 27.75g
水 475mL 15倍体积
KPS 0.02 1.08g 引发剂
反应正常进行。通过离心(5000rpm，15分钟)压缩浆液。用2×50mL IPA洗涤，然后用2×80mL水洗涤。在50-60℃真空干燥。获得30.79g。磨碎并过筛。D-322-040-A，500μm至250μm，17.403g；D-322-040-B，≤250μm，12.968g。
通过在索式萃取器中进行IPA萃取，然后在索式萃取器中进行水萃取来纯化D-322-040-A(5.0g)的一部分。将其干燥并重新过筛以获得D-322-040-AW，3.45g。
D-322-056向Bio-Gel P-4Bio-Rad珠粒(BRB P-4)添加SEM(接枝)
表9
Figure BDA0002756468980000571
向SEM的水溶液中添加珠粒，并将混合物加热至55℃。通过注射器添加KPS(水溶液)。将温度升高至60℃持续6小时。通过在3×250mL试管中用IPA和水离心洗涤对产物进行后处理。将固体的一部分直接过滤到烧结的索式杯中(D-322-056-02)。用IPA对D-322-056-02进行索氏萃取，使固体收缩到其体积的约一半。进一步用水萃取，由此使其恢复其原始体积。将纯化的固体过滤、真空干燥并过筛。D-322-056-02-AW，500μm至250μm，6.21g。
图6提供了上述水凝胶D-322-056的光学显微镜图像的示例。
D-298-184-A和D-298-184-AW：可替选的聚合技术利用AMPS/MBAM 7.5/92.5的反相聚合(ISP)制备。
该工序如下：向500mL反应器中添加MBAM(17.83g)和AMPS(1.94g)。添加水(150mL)，并将混合物搅拌并加热至约40℃。需要添加额外100mL水以溶解。添加含有0.42g乙基纤维素的二甲苯(250mL)。随着搅拌增加至310rpm，继续加热至约50℃。形成良好的乳液。添加KPS(0.2g，于10mL水中)，并加热稳定在60℃。10分钟后形成固体，继续加热另外4小时。冷却过夜后，通过如前所述的离心对产物进行后处理。在Whatman 1号滤纸过滤器(11cm)上进行最终分离。将产物在50-60℃下真空干燥以获得14.73g。将从500-250μm(D-298-184-A)切下的2.035g通过索氏萃取纯化：
a.使用异丙醇(IPA)作为萃取溶剂在索式萃取器中萃取4小时。
b.使用水作为萃取溶剂在索式萃取器中萃取6小时。
将洗涤后的材料在50-60℃下真空干燥，并重新过筛，D-298-184-AW。
Figure BDA0002756468980000581
D-298-186-AW和D-298-186-B
单体摩尔比：AMPS:N-乙烯吡咯烷酮(NVP):MBAM(交联剂):TATZ(交联剂)；10:30:30:30。
通过离心(5000rpm，15分钟)压缩浆液。用2×50mL IPA洗涤，然后用2×50mL水洗涤。在Whatman 1号纸滤器上收集产物，并在50-60℃下真空干燥。获得18.53g。磨碎并过筛。D-298-186-AW，500μm至250μm，9.215g；D-298-186-B，≤250μm，5.975g。
实施例4：
使用带有修饰的互穿网络(IPN)作为水凝胶：
这些示例示出了IPN在本发明中的效用。这些示例可用作聚合物吸收水凝胶以及实施例3或本专利其他地方所示的共聚物示例。
Figure BDA0002756468980000591
D-298-182
单体重量比(g)：聚乙烯醇(PVA)(89-98K):聚AMPS(PAMPS)(15％水溶液):柠檬酸；4.8:1.2:2.4用于制备柠檬酸改性的PVA和PAMPS的IPN。按5％的总浓度在水中混合直至溶解，然后将其倒入小铝锅中，并使其在通风橱中干燥过夜。将大部分水干燥，留下橡胶状的聚合材料膜。将橡胶状膜在真空下于120℃加热1小时。用2×50mL水洗涤脆性薄片，并通过Whatman 1号纸滤器过滤收集。将固体在50-60℃下真空干燥过夜。获得7.65g。磨碎并过筛。D-298-182-A，500μm至250μm，5.074g，D-298-182-B，≤250um，1.554g。
表10.用PC试验测试实施例3和实施例4所述的水凝胶和IPN的示例
将水凝胶共聚物(0.1g)称重到小瓶中。向其中添加5.00mL具有BAK的拉坦前列素制剂。将小瓶密封，然后轻轻旋转使液体与固体水凝胶接触。将小瓶在室温下放置48小时。然后，通过带有过滤器的注射器将液体与固体分离，并通过HPLC进行分析以测量平衡时拉坦前列素和BAK的量。
表10
成分 供应商 目录号 批号
拉坦前列素 BOC Sciences N/A BS17J12011
HPβCD Sigma Aldrich C0926 SLBT2669
BAK Sigma Aldrich 12063 BCBW4741
水(无菌) Hyclone SH30221.17 AD21061281
通过将添加有BAK(200ppm)的拉坦前列素:CDβHP(比例1:50拉坦前列素:50ppm CDβCD，Mw约为1396Sigma产品号C0926)的制剂溶解在无菌水中制备拉坦前列素溶液的制剂。
结果在表11中的括号中报告为未被吸收的拉坦前列素百分比和未被吸收的BAK百分比。对照是拉坦前列素溶液在暴露于水凝胶之前的面积计数。
表11
Figure BDA0002756468980000601
Figure BDA0002756468980000611
Figure BDA0002756468980000621
Figure BDA0002756468980000631
实施例5
两项实验性水凝胶测试：含有CDβHP的示例和不含CDβHP的示例：
分配系数(PC)测试：
将水凝胶共聚物(0.1g)称重到小瓶中。向其中添加5.00mL具有BAK的拉坦前列素制剂。将小瓶密封，然后轻轻旋转使液体与固体水凝胶接触。将小瓶在室温下放置48小时。然后，通过带有过滤器的注射器将液体与固体分离，并通过HPLC进行分析以测量平衡时拉坦前列素和BAK的量。
表12
成分 供应商 产品目录号 批号
拉坦前列素 BOC Sciences N/A BS17J12011
HPβCD Sigma Aldrich C0926 SLBT2669
BAK Sigma Aldrich 12063 BCBW4741
水(无菌) Hyclone SH30221.17 AD21061281
通过将添加有BAK(200ppm)的拉坦前列素:CDβHP(比例1:50拉坦前列素:50ppm CDβCD，Mw约为1396Sigma产品号C0926)的制剂溶解在无菌水中制备拉坦前列素溶液的制剂。
结果报告为未被吸收的拉坦前列素百分比和被吸收的BAK百分比。或者结果报告为被吸收的拉坦前列素百分比和被吸收的BAK百分比。
结果：
用含有CD和不含CD的拉坦前列素制剂进行分配系数(PC)测试：
通过溶解在水(无菌，Hyclone产品号SH30221.17)中制备含有BAK(200ppm)的拉坦前列素(50ppm)对照制剂(制剂pH6.6)。用水凝胶(500-250μm)进行48h的分配系数测试。结果示于下表和下图。
通过溶解在水中制备含有BAK(200ppm)的拉坦前列素:CD(比例1:50拉坦前列素:50ppm，Mw约为1396Sigma产品号C0926)的实验性本发明制剂(制剂pH 8.4)。进行48小时的分配系数测试，结果示于下表。此处报告未被吸收的拉坦前列素％和被吸收的BAK％。
表13
Figure BDA0002756468980000641
在该筛选实验中，CD的存在降低了拉坦前列素的吸收(未被吸收％>90％)，并且BAK的吸收仍大于90％。在一些情况下，使用具有阴离子官能性的这类亲水性共聚物水凝胶将吸收大部分或所有防腐剂，诸如BAK。然而，络合剂可有益于保持眼用试剂(例如，拉坦前列素)可溶且不被水凝胶吸收。
实施例6：水凝胶的滴瓶测试
对使用上述水凝胶D-298-152AW制备的5个瓶尖端进行测试。上述含拉坦前列素、CD和BAK的溶液处于此处所述的浓度下。如前所述，通过溶解在水中制备含有BAK(所用的BAK是Sigma产品号12063)(200ppm)的一定摩尔比拉坦前列素:CD(摩尔比1:50；拉坦前列素浓度：50ppm，所用的HPβCD Mw约为1396Sigma产品号C0926)的实验性制剂。
在30天内，从5瓶中的每瓶中每天收集2滴溶液，并通过HPLC分析拉坦前列素和BAK。
结果显示，所收集液滴中的拉坦前列素大于最初瓶中的原始50ppm的95％，并且几乎所有BAK均被吸收，其中快到30天结束时，多个瓶中的BAK吸收有所突破。
表14
Figure BDA0002756468980000661
表15
Figure BDA0002756468980000671
实施例7
用甲基丙烯酸磺乙酯(SEM)改性的Bio Gel P珠粒
Bio Gel P-4珠粒(90-180μm大小)直接购自Hercules CA的Bio-Rad公司。Bio-GelP凝胶是通过丙烯酰胺和N,N'-亚甲基双丙烯酰胺(A/C型单体)共聚制备的多孔聚丙烯酰胺珠粒。珠粒具有极强的亲水性且基本不带电荷，并提供敏感化合物的高效、温和的凝胶过滤。它们的合成成分和不含可溶性杂质避免了洗脱物污染。珠粒直径的一致窄分布和优异的分子量分辨力确保了高分辨率。这些珠粒无需进一步纯化即可用于实施例。
D-322-034向P-4Bio-Rad珠粒添加SEM(B型单体)，通过SEM对交联聚丙烯酰胺珠粒进行改性。所谓的“接枝”聚合。
向SEM(甲基丙烯酸2-磺乙酯)的水溶液中添加Bio-Gel P-4Gel中号珠粒，并将混合物加热至55℃。然后向珠粒和SEM的浆液中添加KPS(2mol％，40mg/mL储备水溶液)。将温度升高至70℃持续6小时。通过在50mL管中用IPA和水离心洗涤对产物进行后处理。通过过滤收集固体，并在真空烘箱中干燥。将干燥固体过筛，在索式萃取器中用水然后用IPA纯化，并干燥。最终，将干燥产物重新过筛以获得主要处于500μm至250μm之间的颗粒。
表16.每20mL小瓶的物量表
Figure BDA0002756468980000681
SEM＝甲基丙烯酸磺乙酯
D-322-034-02-A 500μm至250μm，0.2667g
D-322-034-03-AW 500μm至250μm，0.2659g
水凝胶的PC测试：通过溶解在水中制备含有BAK(200ppm，Sigma产品号12063)的拉坦前列素/CD(1/50，拉坦前列素:50ppm HPβCDMw约为1396Sigma产品号C0926)的制剂(制剂pH8.1)。取5mL上述制剂用指定的水凝胶(每次100mg)进行48h的分配系数测试，通过HPLC分析的结果如下所示。D-322-034-02-AW和D-322-034-03-AW的过滤与未改性BioRad珠粒相似。在D-322-034-02-AW和D-322-034-03-AW的溶剂前沿未发现杂质。水凝胶D-322-034-02-AW和D-322-034-03-AW显示出非常低的拉坦前列素吸收和非常高的BAK吸收。
表17
Figure BDA0002756468980000691
比较例8：使用原样Bio-Rad珠粒进行对照：用Bio-Rad，Bio-Gel P-4，中号大小珠粒(90-180μm)进行PC测试和尖端流量测试，(未改性，使用来自Bio-Rad公司的原样)
通过溶解在水中制备含有BAK(200ppm，Sigma产品号12063)的拉坦前列素/CD(1/50，拉坦前列素:50ppm，HPβCD Mw约为1396 Sigma产品号C0926)的制剂(制剂pH 8.6)。取5mL上述制剂(表16)用BioRad珠粒(Bio-Gel P-4中号产品目录号150-4120，100mg，180-90μm)进行48h的分配系数测试。结果示于下表。与经SEM改性的“接枝”珠粒(诸如表17中所示的D-322-034-02-AW和D-322-034-03-AW)相比，未经SEM“接枝”改性的BioRad珠粒显示出较差的BAK吸收。
表18
Figure BDA0002756468980000701
实施例9：
在具有用水凝胶填充的尖端的瓶中进行30液滴测试
工序:结果针对使用上述水凝胶制备的5个瓶尖端。用纯化的水凝胶填充模制的塑料尖端。示例26(a1-a3)(每个尖端中约100mg)水凝胶:SEM/MBAM 10/90，500-250μm，D-322-040-AW。26(b1-b3)(每个尖端中填充约100mg)水凝胶：SEM/BioRad P-4，500-250μm，D-322-056-02-AW:制剂能够被挤压通过尖端以在尖端形成液滴用于收集。
如前所述地制备置于6个瓶中的每瓶中的制剂，用拉坦前列素/CD(1/50，拉坦前列素：50ppm，HPβCD Mw约为1396Sigma产品号C0926)和BAK(100ppm)在水中制备该制剂(pH8.27)，并向每个瓶中添加3mL。
将尖端中的水凝胶(共聚物基质)混合物用400μL上述制剂浸泡，然后用尖端上的后过滤器封闭，并将每个尖端固定到每个瓶上。将瓶倒置并对瓶进行挤压，使得制剂通过尖端中的聚合物基质。每次取约两滴(30-50μL/滴)，然后用乙腈稀释。用C8保护柱对所得混合物进行HPLC分析，以过滤小颗粒。HPLC结果可用于测定瓶中拉坦前列素和BAK的原始浓度，为50ppm和100ppm。液滴测试分析的结果示于下表17和18。
在实验过程中收集的任何液滴中均未识别或检测到BAK。在全部30天的实验中，在瓶中和所收集的液滴中测定的拉坦前列素均为约50ppm。
表19
Figure BDA0002756468980000711
Figure BDA0002756468980000721
表20
Figure BDA0002756468980000722
Figure BDA0002756468980000731
尽管已经在本文中示出和描述了本发明的优选实施方案，但是对于本领域技术人员而言显而易见的是，这样的实施方案仅通过示例的方式提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现在将想到许多变化、改变和替换。应当理解，本文描述的本发明的实施方案的各种可替选方案可以用于实施本发明。旨在通过所附权利要求限定本发明的范围，并且由此涵盖这些权利要求及其等同范围内的方法和结构。

Claims (78)

1.一种用于施用眼用试剂的方法，包括：
提供包含疏水性眼用试剂、防腐剂和络合剂的溶液、乳液或悬浮液，其中所述络合剂被配置为容纳所述疏水性眼用试剂；以及
提供聚合物基质，其中所述络合剂被配置为降低所述眼用试剂对所述聚合物基质的亲和力，并且其中所述聚合物基质被配置为当所述溶液、乳液或悬浮液从中通过时选择性地吸收所述防腐剂。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述络合剂和所述疏水性眼用试剂形成包合物。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述络合剂包含环糊精。
4.如权利要求3所述的方法，其中调整所述环糊精的大小设置为将所述疏水性眼用试剂容纳在所述环糊精的疏水内部当中。
5.如权利要求3所述的方法，其中所述环糊精为(2-羟丙基)-α-环糊精、(2-羟丙基)-β-环糊精、(2-羟丙基)-γ-环糊精、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基-α-环糊精、甲基-β-环糊精、甲基-γ-环糊精、二甲基-β-环糊精、高度硫酸盐化的β-环糊精、6-单脱氧-6-N-单(3-羟基)丙基氨基-β-环糊精或随机性或选择性取代的α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精的至少一种。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述络合剂的浓度小于200微摩尔。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述络合剂的浓度以按摩尔计约10:1至按摩尔计约200:1大于所述眼科制剂的浓度。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述络合剂的浓度以按摩尔计至少2％大于所述眼科制剂的浓度。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述络合剂是形成胶束的表面活性剂。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述疏水性眼用试剂包括拉坦前列素、比马前列素、地塞米松、环孢素或曲伏前列素或任何前列腺素类似物药物。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述眼用试剂的浓度小于200毫摩尔。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述眼用试剂的浓度按重量计小于0.05％。
13.如权利要求1所述的方法，其中所述防腐剂是苯扎氯铵。
14.如权利要求1所述的方法，其中所述防腐剂的浓度按重量计小于0.05％。
15.如权利要求1所述的方法，其中所述聚合物基质是聚合物水凝胶。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述聚合物基质包含甲基丙烯酸2-羟乙酯。
17.如权利要求1所述的方法，其中所述聚合物基质包含甲基丙烯酸叔丁酯。
18.如权利要求1所述的方法，其中所述聚合物基质包含交联剂。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述交联剂是SR-9035。
20.如权利要求1所述的方法，其中所述溶液、乳液或悬浮液被置于可压缩瓶的腔室内。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述聚合物基质被置于可压缩瓶的所述腔室与出口之间。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述可压缩瓶的压缩使所述溶液、乳液或悬浮液通过所述聚合物基质到达所述出口。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述可压缩瓶的压缩在所述出口处形成液滴。
24.如权利要求1所述的方法，其中通过所述聚合物基质后的所述眼用试剂的浓度是通过所述聚合物基质前的所述眼用试剂的浓度的至少80％。
25.如权利要求24所述的方法，其中通过所述聚合物基质后的所述眼用试剂的浓度是通过所述聚合物基质前的所述眼用试剂的浓度的至少90％。
26.如权利要求25所述的方法，其中通过所述聚合物基质后的所述眼用试剂的浓度是通过所述聚合物基质前的所述眼用试剂的浓度的至少95％。
27.如权利要求1所述的方法，其中通过所述聚合物基质后的所述防腐剂的浓度小于通过所述聚合物基质前的所述防腐剂的浓度的10％。
28.如权利要求27所述的方法，其中通过所述聚合物基质后的所述防腐剂的浓度小于通过所述聚合物基质前的所述防腐剂的浓度的5％。
29.如权利要求28所述的方法，其中通过所述聚合物基质后的所述防腐剂的浓度小于通过所述聚合物基质前的所述防腐剂的浓度的1％。
30.如权利要求1所述的方法，其中用于液滴形成的时间尺度小于3秒。
31.一种用于施用眼用试剂的方法，包括：
向可压缩瓶施加压力，所述可压缩瓶包含：包含疏水性眼用试剂、防腐剂和络合剂的溶液、乳液或悬浮液，其中所述络合剂被配置为容纳所述疏水性眼用试剂；其中所述络合剂被配置为降低所述眼用试剂对聚合物基质的亲和力；并且其中所述聚合物基质被配置为当所述溶液、乳液或悬浮液从中通过时选择性地吸收所述防腐剂。
32.如权利要求1所述的方法，其中所述溶液、乳液或悬浮液中所述眼用试剂与所述络合剂的摩尔比为约200:约1、约175:约1、约150:约1、约125:约1、约100:约1、约75:约1、约50:约1、约25:约1、约10:约1、约9.5:约1、约9.0:约1、约8.5:约1、约8.0:约1、约7.5:约1、约7.0:约1、约6.5:约1、约6.0:约1、约5.5:约1、约5.0:约1、约4.5:约1、约4.0:约1、约3.5:约1、约3.0:约1、约2.5:约1、约2.0:约1、约1.9:约1、约1.8:约1、约1.7:约1、约1.6:约1、约1.5:约1、约1.4:约1、约1.3:约1、约1.2:约1、约1.19:约1、约1.18:约1、约1.17:约1、约1.16:约1、约1.15:约1、约1.14:约1、约1.13:约1、约1.12:约1或约1.11:约1。
33.如权利要求1-5或20-31中任一项所述的方法，其中所述聚合物基质是用柠檬酸或其他合适的交联剂交联的聚乙烯醇，以使其成为水凝胶。
34.如权利要求1-5或20-31中任一项所述的方法，其中所述聚合物基质选自交联的聚乙烯吡咯烷酮，交联的聚氧化乙烯，交联的聚丙烯酰胺，甲基丙烯酸、聚丙烯酸的交联共聚物或选自聚(丙烯酸-共-丙烯酰胺)或聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酰胺)的共聚物。
35.如权利要求1-5或20-31中任一项所述的方法，其中所述聚合物基质是由聚丙烯酰胺与选自N,N’-亚甲基(双丙烯酰胺)(MBAM)、三丙烯酰胺基三嗪(TATZ)、SR 351或SR9035的至少一种交联单体交联制备的水凝胶；并且所述交联的聚丙烯酰胺用选自甲基丙烯酸甲酯(MAA)、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸(AMPS)、甲基丙烯酸2-磺乙酯(SEM)、丙烯酸(AA)或乙烯基膦酸(VP)的至少一种改性单体改性。
36.如权利要求1-5或20-31中任一项所述的方法，其中所述聚合物基质是由聚丙烯酰胺与N,N’-亚甲基双(丙烯酰胺)(MBAM)交联制备的水凝胶；并且所述交联的聚丙烯酰胺用甲基丙烯酸2-磺乙酯(SEM)改性。
37.如权利要求1-5或20-31中任一项所述的方法，其中所述聚合物基质是由聚丙烯酰胺与选自N,N’-亚甲基双(丙烯酰胺)(MBAM)、三丙烯酰胺基三嗪(TATZ)、SR 351或SR9035的至少一种交联单体交联制备的水凝胶；分离出所述交联的聚丙烯酰胺材料；并且所述交联的聚丙烯酰胺用选自甲基丙烯酸甲酯(MAA)、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸(AMPS)、甲基丙烯酸2-磺乙酯(SEM)、丙烯酸(AA)或乙烯基膦酸(VP)的至少一种改性单体改性。
38.如权利要求1-5或20-31中任一项所述的方法，其中所述聚合物基质是由聚丙烯酰胺与N,N’-亚甲基双(丙烯酰胺)(MBAM)交联制备的水凝胶；分离出所述交联的聚丙烯酰胺材料；并且所述交联的聚丙烯酰胺材料用选自2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸(AMPS)或甲基丙烯酸2-磺乙酯(SEM)的至少一种改性单体改性。
39.如权利要求37所述的方法，其中以球形珠粒的形式分离出所述交联的聚丙烯酰胺材料。
40.如权利要求38所述的方法，其中以球形珠粒的形式分离出所述交联的聚丙烯酰胺材料。
41.一种防腐剂去除装置，包括：
包含疏水性眼用试剂、防腐剂和络合剂的溶液、乳液或悬浮液，其中所述络合剂被配置为容纳所述疏水性眼用试剂；其中所述络合剂被配置为降低所述眼用试剂对聚合物基质的亲和力；并且其中所述聚合物基质被配置为当所述溶液、乳液或悬浮液从中通过时选择性地吸收所述防腐剂。
42.如权利要求41所述的装置，其中所述络合剂和所述疏水性眼用试剂形成包合物。
43.如权利要求42所述的装置，其中所述络合剂包含环糊精。
44.如权利要求43所述的装置，其中调整所述环糊精的大小设置为将所述疏水性眼用试剂容纳在所述环糊精的疏水内部当中。
45.如权利要求43所述的装置，其中所述环糊精为(2-羟丙基)-α-环糊精、(2-羟丙基)-β-环糊精、(2-羟丙基)-γ-环糊精、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基-α-环糊精、甲基-β-环糊精或甲基-γ-环糊精中的至少一种。
46.如权利要求41所述的装置，其中所述络合剂的浓度小于200微摩尔。
47.如权利要求41所述的装置，其中所述络合剂的浓度以按摩尔计约10:1大于所述眼用试剂的浓度。
48.如权利要求47所述的装置，其中所述络合剂的浓度以按摩尔计至少2％大于所述眼用试剂的浓度。
49.如权利要求41所述的装置，其中所述络合剂是形成胶束的表面活性剂。
50.如权利要求41所述的装置，其中所述疏水性眼用试剂包括拉坦前列素、比马前列素、地塞米松、环孢素、曲伏前列素或任何前列腺素类似物药物。
51.如权利要求41所述的装置，其中所述眼用试剂的浓度小于200毫摩尔。
52.如权利要求41所述的装置，其中所述眼用试剂的浓度按重量计小于0.05％。
53.如权利要求41所述的装置，其中所述防腐剂是苯扎氯铵。
54.如权利要求41所述的装置，其中所述防腐剂的浓度按重量计小于0.05％。
55.如权利要求41所述的装置，其中所述聚合物基质是水凝胶。
56.如权利要求41所述的装置，其中所述聚合物基质包含甲基丙烯酸2-羟乙酯。
57.如权利要求41所述的装置，其中所述聚合物基质包含甲基丙烯酸叔丁酯。
58.如权利要求41所述的装置，其中所述聚合物基质包含交联剂。
59.如权利要求58所述的装置，其中所述交联剂是SR-9035。
60.如权利要求41所述的装置，其中所述溶液、乳液或悬浮液被置于可压缩瓶的腔室内。
61.如权利要求60所述的装置，其中所述聚合物基质被置于可压缩瓶的所述腔室与出口之间。
62.如权利要求61所述的装置，其中所述可压缩瓶的压缩使所述溶液、乳液或悬浮液通过所述聚合物基质到达所述出口。
63.如权利要求62所述的装置，其中所述可压缩瓶的压缩在所述出口处形成液滴。
64.如权利要求41所述的装置，其中通过所述聚合物基质后的所述眼用试剂的浓度是通过所述聚合物基质前的所述眼用试剂的浓度的至少80％。
65.如权利要求64所述的装置，其中通过所述聚合物基质后的所述眼用试剂的浓度是通过所述聚合物基质前的所述眼用试剂的浓度的至少90％。
66.如权利要求65所述的装置，其中通过所述聚合物基质后的所述眼用试剂的浓度是通过所述聚合物基质前的所述眼用试剂的浓度的至少95％。
67.如权利要求41所述的装置，其中通过所述聚合物基质后的所述防腐剂的浓度小于通过所述聚合物基质前的所述防腐剂的浓度的10％。
68.如权利要求67所述的装置，其中通过所述聚合物基质后的所述防腐剂的浓度小于通过所述聚合物基质前的所述防腐剂的浓度的5％。
69.如权利要求68所述的装置，其中通过所述聚合物基质后的所述防腐剂的浓度小于通过所述聚合物基质前的所述防腐剂的浓度的1％。
70.如权利要求41所述的装置，其中用于液滴形成的时间尺度小于3秒。
71.如权利要求41-55或60-70中任一项所述的装置，其中所述聚合物基质是用柠檬酸或其他合适的交联剂交联的聚乙烯醇，以使其成为水凝胶。
72.如权利要求41-55或60-70中任一项所述的装置，其中所述聚合物基质选自交联的聚乙烯吡咯烷酮，交联的聚氧化乙烯，交联的聚丙烯酰胺，甲基丙烯酸、聚丙烯酸的交联共聚物或选自聚(丙烯酸-共-丙烯酰胺)或聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酰胺)的共聚物。
73.如权利要求41-55或60-70中任一项所述的装置，其中所述聚合物基质是由聚丙烯酰胺与选自N,N’-亚甲基双(丙烯酰胺)(MBAM)、三丙烯酰胺基三嗪(TATZ)、SR 351或SR9035的至少一种交联单体交联制备的水凝胶；并且所述交联的聚丙烯酰胺用选自甲基丙烯酸甲酯(MAA)、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸(AMPS)、甲基丙烯酸2-磺乙酯(SEM)、丙烯酸(AA)或乙烯基膦酸(VP)的至少一种改性单体改性。
74.如权利要求41-55或60-70中任一项所述的装置，其中所述聚合物基质是由聚丙烯酰胺与N,N’-亚甲基双(丙烯酰胺)(MBAM)交联制备的水凝胶；并且所述交联的聚丙烯酰胺用甲基丙烯酸2-磺乙酯(SEM)改性。
75.如权利要求41-55或60-70中任一项所述的装置，其中所述聚合物基质是由聚丙烯酰胺与选自N,N’-亚甲基双(丙烯酰胺)(MBAM)、三丙烯酰胺基三嗪(TATZ)、SR 351或SR9035的至少一种交联单体交联制备的水凝胶；分离出所述交联的聚丙烯酰胺材料；并且所述交联的聚丙烯酰胺用选自甲基丙烯酸甲酯(MAA)、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸(AMPS)、甲基丙烯酸2-磺乙酯(SEM)、丙烯酸(AA)或乙烯基膦酸(VP)的至少一种改性单体改性。
76.如权利要求41-55或60-70中任一项所述的装置，其中所述聚合物基质是由聚丙烯酰胺与N,N’-亚甲基双(丙烯酰胺)(MBAM)交联制备的水凝胶；分离出所述交联的聚丙烯酰胺材料；并且所述交联的聚丙烯酰胺材料用选自2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸(AMPS)或甲基丙烯酸2-磺乙酯(SEM)的至少一种改性单体改性。
77.如权利要求74所述的装置，其中以球形珠粒的形式分离出所述交联的聚丙烯酰胺材料。
78.如权利要求75所述的装置，其中以球形珠粒的形式分离出所述交联的聚丙烯酰胺材料。
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