CN103402543A - 用于胃肠外施用的吡咯药物制剂及其制备方法和治疗对吡咯化合物敏感的疾病的使用方法 - Google Patents
用于胃肠外施用的吡咯药物制剂及其制备方法和治疗对吡咯化合物敏感的疾病的使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种胃肠外吡咯组合物包含由苯甲醇和/或酸化的醇例如乙醇和亲脂性组分例如PEG400构成的第一溶剂和溶解于基本上不含表面活性剂尤其是非离子型表面活性剂并具有低水平的水优选地少于5%的水的这一第一复合溶剂载体的吡咯或三吡咯例如伊曲康唑或泊沙康唑。所述组合物在输注至免疫受损的哺乳动物优选地人类之前可用输注液例如生理盐水或者5%或10%溶解于水的葡萄糖进一步稀释。所述组合物对于由对吡咯类敏感的微生物例如酵母和霉菌导致的感染的治疗和抑制有用，但是其可被扩展至溶解可用于治疗其他类型的感染性疾病或其他疾病例如恶性的和自身免疫性的疾病的其他药学活性剂。
Description
本申请要求2010年12月16日提交的美国临时专利申请第61/423,937号和2011年7月9日提交的美国临时专利申请第61/509,154号的权益，其全文通过引用并入本文。
技术领域
本发明一般涉及用于酵母和霉菌生物的系统感染的治疗以及更具体地涉及用于通常称为吡咯类并且包含伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑、氟康唑、酮康唑以及相关化合物（包括但不限于甲苯咪唑）的一大类抗增殖（抗真菌）剂在对这一大类抗感染剂敏感的这些感染（包括但不限于真菌感染）的治疗中胃肠外施用的组合物和方法。
背景技术
属于通常称为三吡咯化合物的一大类剂的抗真菌吡咯剂伊曲康唑(ITZA)和泊沙康唑(POSA)因它们抗酵母和各种霉菌的功效已经赢得了令人印象深刻的声誉（Ref1-28）。将这些吡咯类引入临床药物已经大大改善了HIV和非HIV感染的免疫受损个体中系统真菌感染的控制。这些化合物具有抗多种真菌感染例如曲霉病、芽生菌病、组织细胞浆菌病和念珠菌病以及局限于脚趾甲和指甲的真菌感染（甲癣）以及抗皮肤和生殖道感染（最初称为“阴道酵母菌感染”）的活性。它们同样用于经验性并超前地治疗具有发烧和低白细胞计数的可能在恶性疾病的放疗或化疗后发展真菌感染的免疫受损的患者。为了本发明的目的，所展示和讨论的大部分数据将仅属于该家族中的两个成员，即伊曲康唑(ITZA)和泊沙康唑(POSA)，因为它们具有相似的临床缺点。若非特别指明，它们将以ITZA的标示统称。
剂量：单次剂量或两至三次的分开的每日剂量的通常所建议的剂量在吡咯家族的不同成员间有所不同。胶囊通常随正餐服用，因为含脂质的实物改善吸收。
假定ITZA和POSA迅速从肠道吸收。ITZA具有约50%的平均生物利用率而POSA具有取决于营养状态和影响肠吸收的许多其他因素的“可变的”生物利用率（Ref24,29）。因此，肠吸收是高度可变的，其取决于肠道微环境、pH、摄入食物的脂肪含量和目前仅部分了解的各种其他因素（Ref30）。不幸的是，关于肠吸收的详细的精确数据以及对决定这一可变吸收的因素的彻底了解还不可得，关于进一步影响整体生物利用率的可能的肝的首过代谢的个体之间的变化也同样。这些因素的影响不能被评估，归因于缺少IV参比制剂。
ITZA在水溶液中的不良溶解度和物理不稳定性已经妨碍了可用于常规临床施用以及详细的药理学研究的有用的胃肠外ITZA制剂的开发。增溶的IV制品的这一缺乏破坏了对最佳施用方案的开发并且其因此阻碍了ITZA和其相关类似物的最佳临床使用。相似地，可获得的POSA制剂限于具有借鉴ITZA的那些的流通问题（logistical problem）（即不规则的和不可预知的肠吸收）的相关谱图的口服悬浮液，其取决于允许最佳吸收的肠pH和肠脂质含量，这因不同程度的肝首过摄取而进一步恶化（24、29、30）。
临床挫折在于这些在其他方面优秀的抗真菌剂相关的实用性问题；在一个方面，它们广泛的抗真菌谱促使对免疫受损的患者中已经确立的霉菌感染的控制越来越好和当化合物以超前或预防性方式使用时高风险患者群中临床证实的霉菌感染的降低，而另一方面口服剂量递送后系统暴露上缺乏一致性是麻烦的，尤其是在系统真菌（特别地霉菌）感染的早期治疗阶段，当其对迅速建立的感染控制至关重要时。
由于不可靠的肠吸收，口服抗真菌剂的使用在许多类型的免疫缺陷的患者，包括患有HIV感染的那些，正经历对恶性疾病的化疗和移植物抗宿主病的发生可进一步损害肠道功能并且因此妨碍药物生物利用率时造血干细胞移植后的患者中明显欠佳。在这些患者中，导致胃酸过少（hypochlorhydria）或胃酸缺乏症和/或腹泻的并行药物治疗的递送同样可影响口服药物的肠吸收。此外，在患有获得性机会性真菌感染的患者中迅速获得抗真菌剂的治疗性血液和组织浓度的能力至关重要。由于所有这些原因，对ITZA、POSA和以后的吡咯物质的胃肠外制剂的开发是高度期待的（Ref31）。
基于从接受单次IV ITZA输注以及之后的口服药物剂量的健康志愿者中的数据开发的以及随后在患有机会性真菌感染的感染HIV患者中验证的药物动力学模型，结论是在两天每天两次的200mg的“加载阶段”以及之后另外5天相同剂量的每天一次给药中给出的ITZA的IV给药方案将产生与采用作为胶囊28天或口服溶液14天给出的口服ITZA所获得那些相似的ITZA浓度，（Ref32）。这些考虑导致对被引进临床医学和被美国FDA批准在具有系统真菌感染的患者中使用的IV施用的微晶ITZA悬浮液的开发。然而，由于稳定性问题，这一制剂早在2009年就被来自US市场的供应者主动撤出了。
与ITZA和POSA的口服施用有关的问题仍未改变，而对这些吡咯类的胃肠外施用形式的需要成为临床上高度期望的尚未满足的需要。溶解度问题迄今仍阻碍对这两种吡咯类似物的胃肠外可接受制剂的开发。而且，用ITZA和POSA两者获得的最新的药代动力学数据显示伴随对血浆浓度的仔细监测的（口服）施用将改善对已确定的真菌感染的控制。这样的发现将进一步激发对用于溶解和增溶所述药物以使它们可具有高精确度和完全的剂量保证地在高风险患者中施用而没有对肝首过消除的担忧和为了促进确保可获得的系统药物生物利用率的必要的可再现的肠吸收而对已确立的患者的最佳营养状态和完好的肠道功能的持续需要的胃肠外溶剂体系技术的开发(Ref31)。这些胃肠外施用形式将同样允许对各种施用计划的更彻底的研究以进一步改善感染控制。
之前增加不良溶解药物的溶解度的方法包括加入表面活性剂。美国专利申请第2009/0118354号描述了使用一种或多种非离子型表面活性剂（更优选地聚山梨酯80）增溶多西他赛的制剂。相似地，美国专利申请第2009/0253712号公开了用于吡咯抗真菌剂的需要表面活性剂（更优选地聚山梨酯80）的水性溶剂系统。已经确立表面活性剂对人类有毒性作用（Ref.33、34、35）。非离子型表面活性剂可改变酶活性、刺激皮肤并更改血细胞的渗透性(33)。Cremophor ELTM（聚氧乙烯蓖麻油），一种非离子型表面活性剂，被发现导致过敏性超敏反应、高脂血症和神经毒性（36）。聚山梨酯80同样诱导严重的过敏性反应（37）。因此，不需要使用非离子型表面活性剂的溶剂体系的制剂是有益的。
由于增溶剂例如非离子型表面活性剂的毒性，之前增加不良溶解药物的溶解度的方法还包括加入水作为稀释有毒的表面活性剂的方式。参见例如美国专利申请第2009/0253712号，其描述了用于吡咯抗真菌剂的溶剂系统，在所述溶剂系统中使用水（在更优选的实施方案中体积计60-80%的水），其被表明是为了将与表面活性剂相关的毒性稀释掉（参见例如第[0034]段）。然而，吡咯类是高度亲脂的而水的存在可导致热力学上不稳定的脂质乳液并且明显降低了药物的稳定性。而且脂质乳液容易聚集、絮凝和聚结（38）。如果乳液的同质性被显著破坏，那么药物递送受损。更重要的是，被破坏的乳液导致严重的有害反应，包括血浆来源的脂肪栓塞（39）。因此，为了保留和优化对危重患者的治疗安全性，有提供基本上不含非离子型表面活性剂并具有最小水含量的胃肠外药物递送系统的需要。
发明内容
本发明涉及药物制剂，以及更具体的实施方案，涉及含有药剂例如伊曲康唑(ITZA)和相关抗感染剂的吡咯的胃肠外制剂。本发明的胃肠外制剂对治疗和/或抑制酵母、霉菌和对属于这一大类药物的化合物敏感的其他生物的系统感染有用。胃肠外制剂避免了口服制品的不期望的不确定的生物利用率和不可预知的肝首过摄取以及就实际溶解而言所述剂现在摆脱了随药物活性剂的不溶性微粒，更经常地称为胶体，或微粒悬浮液，或微晶悬浮液的血管内递送所经历的缺点。
本发明提供药学上稳定的并且胃肠外可接受的吡咯化合物的新型制剂，其可被用于人类和家畜动物中由酵母、霉菌和其他感染剂导致的感染的血管内或其他系统（或局部）治疗。本发明的制剂基于潜溶的原则。本发明的优选的潜溶剂组合物是药学上可接受的、非毒性的并且在室温下稳定多个小时。
根据本发明的优选的制剂可与临床上可接受的水性胃肠外输注液例如生理盐水或溶于水的葡萄糖混合，作为最终稀释物。使用不同株的持续生长的霉菌和酵母作为靶，根据本发明的优选的制剂在组织培养中保留全部体外活性，证实我们的根据本发明的制剂在溶解时没有失去它们的活性。本发明的制剂可以使用静脉内途径作为原型施用形式血管内使用并且在小鼠模型中已经成功用于血管内施用以证实基于与公开文献中所反映的在口服有效的制剂的临床常规施用中获得的血浆浓度的比较在临床相关剂量所获得的血浆浓度在活性范围内。在使用本发明的优选制剂的小鼠模型中获得的初级药代动力学已经在施用吡咯家族的不同成员之后至少一小时产生了可检测的（抑制真菌）浓度。
因此，本发明的一个实施方案涉及用于胃肠外使用的含有伊曲康唑的组合物，其包含伊曲康唑（ITZA）和包含醇例如苯甲醇和/或乙醇（EtOH）和用以获得低的稳定的pH（优选地在1至5的范围内）的酸例如HCl或有机酸和用以提供/模拟非极性/亲脂性环境的最后的聚乙二醇（PEG）优选地聚乙二醇-400（PEG-400）的第一溶剂，其中组合物基本上不含非离子型表面活性剂或其中以无毒的非常低的量包含这些表面活性剂，并且此外其中所述组合物含有少于5%的水，优选少于3%的水以及还要更优选少于1%的水或最优选基本上不含水。由于它们的毒性作用而尤其不期望的非离子型表面活性剂包括但不限于Cremophor ELTM、聚山梨酯80、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、Brij35、Brij58、Brij78、Brij99、linear primary alcohol直链伯醇乙氧基化物（例如NEODOL）、Lubrol PX、Emulgen913、壬苯醇醚-9、TritonX-100、聚氧乙烯-10-油基醚、聚氧乙烯-10-十二烷基醚、N,N-二甲基-十二烷胺-N-氧化物和类似物
药学活性的吡咯剂在所述复合溶剂载体中溶解。在施用前，所述组合物优选用包含容易获得的水性灌注液例如0.9%氯化钠(NS)或者5%或10%的溶于水的葡萄糖（分别为D5W和D10W）的二级稀释液稀释。所获得的稳定的最终使用制剂含有溶解的药学活性剂，其在室温（RT）溶解，多个小时保持稳定，有利于常规处理和对患者的施用。
本发明的新型溶剂载体不限于ITZA和POSA，而是可用于促进其他非水溶性药物，优选扩展的吡咯家族成员，的胃肠外施用。因此，本发明的另一个实施方案包括用于胃肠外使用的组合物，其包含：非水溶的或不良水溶/亲脂性的药学活性剂；和第一溶剂，所述第一溶剂包含醇（例如苯甲醇和/或酸化EtOH）和用以提供酸性环境的酸和用以提供非蛋白性的亲脂性环境的PEG，优选PEG400。所述剂溶于所述第一溶剂。所述组合物任选进一步包含第二稀释液，其包含用于促进随后对哺乳动物优选人类或（大型）家畜动物的系统施用的水性输注液。
本发明同样包括制备用于胃肠外使用的不良水溶的/亲脂性的药学活性剂的方法，其包括提供自身实际上是非水溶的药学活性剂在初级溶剂中的溶液（“储存液”）并将所述药学活性剂在二级的临床上可接受的输注液中稀释以提供最终临床使用制剂的步骤。根据本发明的一个实施方案，初级溶剂通过将PEG与酸化的醇例如EtOH和/或苯甲醇混合来制备而所述剂例如ITZA或POSA溶于其中。将药学活性剂溶于复合第一溶剂之后，所述方法还可包括将初级储存制剂与二级稀释液例如水性输注液混合的步骤，以促进其作为用于预期对吡咯治疗敏感的系统疾病（例如真菌感染）的临床治疗方法的临床施用。在特别优选的实施方案中，PEG与醇的比例在27至2的范围内，且更优选的在12和8之间，并且将具有约1至5更优选3至4的pH。
本发明还包括治疗对吡咯类敏感或响应的疾病的方法，包括向患者胃肠外施用含有治疗上有效的溶解量的ITZA、POSA或其他吡咯的药物组合物，所述组合物包含：药学活性吡咯衍生物；第一溶剂，所述第一溶剂含有醇和用以提供稳定的低于生理的（低的）pH的酸和用以提供亲脂性环境的PEG，其中吡咯溶解于所述第一溶剂；和第二溶剂，所述第二溶剂包含临床上可接受的且通常可得的水性输注液。
本发明的还有另一个实施方案涉及向哺乳动物胃肠外施用吡咯的方法，包括：提供水性制剂，其中自身具有非常有限的水溶解度的药学活性剂。通过利用潜溶途径，药学活性剂以稳定方式在临床相关浓度溶解以产生初级复合溶剂；将吡咯溶解于初级稀释液以产生储存制剂；将储存制剂与第二稀释液混合形成临床上可接受的输注液；并且将所述输注液施用于哺乳动物。优选地，醇是EtOH或苯甲醇而酸是HCl和柠檬酸、乙酸或谷氨酸，同时通过PEG例如PEG-100、-200、-300、-400、-800和类似物构建亲脂性环境。
本发明的其他目标和优点部分展示于其后的说明中，并且，部分地，从这一说明来看是显而易见的，或可从本发明的实行获知的。
附图说明
下列图形成本发明说明书的一部分并且被包括以进一步说明本发明的某些方面。可以参照这些附图中的一个或多个与本文所示的具体实施方案的详细描写相结合而更好地理解本发明
图1A-1E是显示室温（图1A）和40℃（图1B）时含有4mg/mL ITZA的优选的苯甲醇-酸化的EtOH/PEG-400的初级溶剂制剂（即原型初级溶剂载体H3）中伊曲康唑的稳定性的图表。图1C显示室温时溶于溶剂H3/生理盐水（1:1）中室温时伊曲康唑的稳定性（终浓度约2.0mg/ml）。适当时在重复试验中增溶和测试不同批次的伊曲康唑。X轴代表各图中的以天或小时计的时间，Y轴代表mg/mL计的实际药物浓度。图1D和1E显示具有11.7%EtoH且缺少苯甲醇的H3变体H3D和H3G中的ITZA稳定性。图1D和1E分别显示在作为最终稀释液的NS或D5W或D10W不存在或存在时H3变体溶剂H3D和H3G中ITZA的稳定性。
图2是伊曲康唑浓度对曲线下面积（AUC）的标准曲线的实例（曲线下面积，用于表示色谱图中峰的实际测量面积的术语并且也用于向动物或人类施用药物后经过若干小时后血浆浓度对时间曲线下面积，用于在稳定性研究中使用的高压液相色谱（HPLC）测定。X轴显示以mg/mL计的浓度而Y轴显示AUC。为药理学研究准备类似的标准曲线。
图3A-3D描绘从实施例1描述的溶解度/稳定性研究中的HPLC测定获得的色谱图。所注射的样品体积为10μl。图3A空白样品，仅溶剂，无药物。图3B含有ITZA的样品，表明在所使用的条件下具有约4.7-5.5分滞留时间的ITZA特异性峰。图3C和3D显示用POSA获得的类似的色谱图数据，POSA的滞留时间为2.5-3分钟。
图4是显示NS中最终使用溶剂制剂的溶血潜能（原型H3酸化的EtOH±苯甲醇/PEG-400溶剂载体）的图表。分析了溶剂:血液的各种组合。
图5是描绘最终使用制剂中ITZA抗烟曲霉（Aspergillus fumigatus）分离株的抗真菌活性的图片且随附的表格表明在这一溶剂载体系统中增溶时吡咯家族不同成员之间抗不同酵母和霉菌菌株的差异。
图6A-6F显示如实施例3中描述所提取并之后经历HPLC分析的血浆样品的色谱图。图6A显示空白血浆样品，图6B显示混有溶于新的原型制剂的ITZA的血浆样品而图6C显示来自药理学研究的色谱图，其中小鼠以估计5mg/kg IV注射总体积约100μl的伊曲康唑3-4分钟，施用药物后20分钟抽取样品。图6D-6F显示来自用POSA作为可替换吡咯进行的体外稳定性和体内实验的色谱图。
图7A和7B是显示当以3-4分钟分别将5mg/kg ITZA(7A)和5mg/kg POSA(7B)注射至小鼠中时血浆浓度随时间变化的图表。X轴显示以分钟计的给药之后的时间。Y轴显示以μg/mL血浆计算的ITZA或POSA的浓度。所述图表表明当以所描述的设置胃肠外注射时可用这些制剂获得临床适合的血浆浓度。
具体实施方式
本发明涉及含有抗感染剂（优选地属于描述为吡咯类的一大类化合物）的可胃肠外施用的新型制剂。本发明提供在复合的药学上可接受的载体中真正增溶的药物以使所溶解的药物于室温（RT）保持物理和化学上的稳定超过24小时。本发明允许药物以在人类和动物中获得显著的临床相关作用所必需的剂量胃肠外施用而没有来自所提议的复合溶剂载体的过度毒性。本发明的优选的实施方案允许ITZA和相关吡咯剂的血管内或腔内的或鞘膜内的施用，其在可替换的制剂中增溶以增加药物施用的临床安全性和效用，并允许探索另外的可替换的施用计划。作为结果，可获得对这些剂敏感的感染的改善的控制。
ITZA，作为口服施用抗真菌剂的代表性实例，(三)-吡咯类，之前在人类和家畜动物中已经被广泛研究（Ref1-29,32,4042）；这一或这些药物已经在临床和实验设置中很好地证明了抗感染特性。然而，在本发明之前，增溶的ITZA,POSA和称为三吡咯类或简单地吡咯化合物的这一不同化学品家族的其他成员的可接受的胃肠外制剂，并非一贯可得，但是已经通过允许这些吡咯类的微晶悬浮液的使用实现了胃肠外施用。这些制剂的可变且某种程度上不可靠的稳定性已经产生了变化的不可预知的结果。因此，伏立康唑是目前商业上可得的这样的制剂，而ITZA则被其制造商从美国市场上主动撤回，而POSA尽管制造商反复尝试提供临床上可用的胃肠外制剂但仍不可得。
ITZA和POSA的真正增溶的胃肠外制剂在因为多种原因而不能持续摄取口服制品（例如诸如在对急性白血病和其他恶性疾病的（密集）常规化疗之后和（同种异体）造血干细胞移植之后通常经历的）的免疫受损的患者中作为对系统感染病症的治疗是有用的，其中移植后早期药物相关的恶心、呕吐、腹泻和胃肠道粘膜炎以及并行药物的施用可损害口服药物的生物利用率，而之后当肠的移植物抗宿主病和其治疗发生时可导致相似的状况。在这些患者中，胃肠外药物施用提供了对所递送的剂的系统药物递送/药代动力学的完全控制以及用口服制剂不可简单获得的精确性（Ref31）。不幸的是，ITZA是不良水溶剂，在可与人类施用相容的生理上可接受的水性溶剂/输注液中具有极其低的溶解度。在本发明之前，目前仅可获得的施用形式是口服制品（胶囊和口服悬浮液），而之前可获得的用于IV施用的微晶悬浮液在FDA批注后由于其不可预知的药学表现被其供应者立即撤回。就发明人所知，从未获得真正增溶形式的ITZA，而仅有胶体或溶于羟丙基-β-环糊精的微晶悬浮液（Ref42）。
本发明基于潜溶原则使用新的一系列复合稀释载体增溶ITZA和POSA而不影响它们的抗感染活性。而且，优选的溶剂在建议的浓度和所使用的总剂量对人类和哺乳动物最优选地人类和家畜动物中的其他血管内施用是无毒和安全的。
如下文实施例中讨论的，已经开发了获得临床活性吡咯类的稳定的药学上可接受的增溶由此使其对血管内施用这些药物来说是安全的新型载体。最初进行了敏感并且特异性的HPLC分析，其允许浓度低至5-10ng/ml的ITZA的可再现的定量。同时，开发提取技术以在IV施用后从血浆回收ITZA和POSA。开始对新配制的载体中药物稳定性的研究以帮助鉴定对溶血潜能和抗感染活性的体外研究来说的最佳制剂。最后，稳定的新的最终使用制剂中的两种（ITZA和POSA被溶解在原型溶剂载体并用NS或溶于水的葡萄糖稀释）以5.0mg/kg体重(BW)IV注射至小鼠中。可再现的结果说明在这些动物中IV施用这些新型药物制剂之后可获得临床相关的抗真菌浓度。而且，新的制剂产生明显在抗感染范围内的血浆药物浓度，证明本发明的优选的制剂可被用于人类和家畜动物中感染性疾病的血管内治疗。
如实施例中所示，利用无毒的复合溶剂系统，几种吡咯类被成功配制用于血管内使用。使用与临床上可接受的输注液生理盐水（NS）、分别5%和10%的溶于水的葡萄糖（D5W和D10W）混合的非毒性初级溶剂载体，生产了室温下稳定超过24小时的制剂。ITZA制剂（例如在加入二级/最终水性稀释液之前）在室温稳定几天，易于处理并且提供可靠并且容易控制的始终如一的系统剂量施用，并且根据定义保留100%生物利用率（Ref31）。
在本发明的优选的实施方案中，使用苯甲醇与酸化的乙醇和PEG400组合作为初级载体或溶剂溶解ITZA。这些溶剂可进一步与次级/最终水性稀释液例如常规可获得的水性输注液0.9%氯化钠(NS)、D5W和D10W混合。这些终端稀释液/输注液是任何医院中常规可获得的载体的实例。在IV施用之前，ITZA和POSA以约3-6mg/mL的浓度溶解并且之后与次级/最终稀释液混合至约1.5-3mg/mL的使用浓度。
尽管ITZA是非常亲脂性的，但是酸化的醇/PEG400溶剂载体的使用将其迅速溶解并且立即将所述剂稳定以便在二级水性稀释液中进一步稀释，以便以相似的体积使用。制剂的稳定性允许延长的输注而没有由于物理沉淀或化学降解的药物活性的可观损失，以及提供了连续一整天对患者施用重复剂量的机会，不用考虑“药房营业时间”所带来的限制，之前在系统机会性真菌感染的治疗中并未考虑的某些事情。这允许非常开明的对新的施用计划的研究以将患者从使用这些剂的治疗的获益最大化并且其允许迅速“装载”以达到有助于迅速优化感染控制的稳态组织药物浓度。
如实施例中所示，各种所描述的复合溶剂载体被成功用于以从少于2mg/mL至至少30mg/mL的浓度范围溶解ITZA。这一广泛的范围涵盖体内产生以治疗这些药物敏感的感染的抗真菌浓度所必须的剂量的施用。而且，这一范围足以在患有系统霉菌和其他感染的患者中获得有效血浆浓度，如之前利用口服可获得的各个药物的相似物的研究所表明的。
在实验性动物中获得的数据证明稳定的ITZA和POSA制剂将允许系统真菌感染的胃肠外治疗。根据定义这些制品持续提供100%的药物生物利用率（Ref31）并且其使得可以规避不可预知的并且高度可变的肠吸收和促成不可预知的生物利用率和次佳的治疗效用的可能的肝首过摄取。缓慢的IV注射后，血浆ITZA浓度明显达到并且在延长的时间内保留在通过其抗各种来自人类患者的酵母和霉菌分离株的活性的体外研究以及基于对正用口服相似剂治疗这些感染并且已经经历了ITZA和POSA的药代动力学研究的患者的研究所建立的有效范围内（Ref32、42、45）。
各种生物和化学方法被用于证实优选的吡咯药物制剂在约4mg/ml于RT稳定几天。如实施例中所示，一种这样的制剂在约4mg/ml的“储存配方”浓度稳定至少7天，而另一种制剂稳定至少4天，如体外抗几种不同的酵母和霉菌菌株所测定的它们均保留完好的抗真菌活性。在这些生物学测定中，将商业上可获得的ITZA溶解于DMSO中并且用作体外分析的阳性参照。而且，优选的溶剂载体在于溶血测定中测定时是无毒的。这些新型ITZA制剂中的两种被用于证实在小鼠模型中IV注射5mg/kg体重后血浆中临床相关抗真菌浓度保持至少一小时，与已知的分别ITZA的约10-11小时和POSA的约25-35小时的血浆半衰期（Ref24、32、42、45）相结合时，应当确保了使用这些剂的对感染的安全并有效的治疗。
尽管本发明的优选的实施方案使用酸化乙醇和/或苯甲醇和PEG，随后在系统施用前用水性二级稀释液例如输注溶液稀释，但也可使用对人类施用来说安全的其他无毒溶剂载体。一种优选的溶剂，EtOH，其期之前被用于增溶各种药学活性剂以便在人中施用，被常规用作甲醇中毒的解毒剂（Ref46）。以预期获得剂量和浓度在人类中使用这样的溶剂并没有经历严重的临床副作用。作为用作酸化剂的HCl的替换方案，也可以使用有机酸例如乙酸剧烈改变pH并由此使得所述药学活性剂可以增溶。生理盐水（NS）和溶于水中的葡萄糖（5-10%,w/v），以及水性脂质乳液是校正流体和电解质平衡并且补充胃肠外营养的已经确立的常规方式。生理盐水和溶于水的葡萄糖同样被广泛作用IV使用之前各种水溶性药物的（最终）稀释液因为已经关注了关于将苯甲醇用作可能用于婴儿的任何溶剂载体的一部分（Ref47-51），我们设计了缺少苯甲醇的替换的复合溶剂载体。我们的扩展的溶解度-稳定性和体内动物实验以及体外抗真菌活性测定证实这些替换的无苯甲醇的溶剂载体的功用。
本发明的组合物具有许多用途。如所示的，本发明的优选的制剂在哺乳动物中的真菌、酵母和霉菌感染尤其是念珠菌、曲霉或毛霉菌感染的治疗中特别有用。某些感染，最显著的是由组织细胞浆菌属（Histoplasma Spp.）和曲霉属（Aspergillus Spp.）导致的那些可以被ITZA成功控制并且此外POSA在免疫受损的患者中的毛霉菌病的治疗上具有特殊价值。本发明优选的无毒的药学上可接受的可与水混合的血管内ITZA制剂消除了来自不同程度表征口服标准制品的施用的不可预知且无规则的肠吸收和首过肝消除/代谢的治疗失败的风险。使用血管内施用途径/制剂的潜在益处在具有受损的吞咽能力并且因此不能从口服营养获益的病人例如诸如在存在相似的临床难题的对肿瘤性疾病的放疗或化疗之后患有口腔和胃肠黏膜炎的患者和在同种异体干细胞移植后患有胃肠道移植物抗宿主病的那些中最明显。同样预期包括比使用相应口服药物制剂所经历的更少临床副作用的益处，因为血管内施用以药物的最佳药代动力学获得了对生物利用率的完全控制并且因此将归因于不期望的药物-药物相互作用的副作用和不完全的肠吸收继发的治疗失败以及具有出乎意料高的肠吸收以及低的代谢药物清除率的患者中偶然的药物过量的风险最小化。
本发明的新型的溶剂载体也可用于研究不同施用计划（例如延长的IV输注和重复的IV给药）以优化基于吡咯药物的治疗结果。而且，本发明使得可以研究吡咯药物抗各种系统（感染）疾病的不同给药计划的益处而没有来自以随机方式影响口服吡咯类的代谢的不可预知的肠药物吸收和肝首过作用的混乱的副作用。最终，其消除了与已经被报道在患有不同潜在疾病以及不同年龄段的患者之间高度变化的肠吸收以及患者是否进食或禁食（Ref30、42、45）做斗争的需要并且其最终同样消除了担忧在POSA施用之后已经描述的“饱和的”肠药物吸收（Ref29）的需要。当考虑剂量更加密集的计划以控制严重免疫受损患者中压倒性感染例如造血干细胞移植后早期的sino-pulmonary Aspergillosis和毛霉病时胃肠外制品的利用率是特别令人感兴趣的。在这一特定的情况下，药物生物利用率和药代动力学两者的牢固控制对通过控制药物临床副作用确保患者安全性同时在非常复杂的药物环境中将控制明显致命的迅速进行的感染性并发症的机会最大化来说最为重要，其中其对迅速建立对感染的控制来说最为重要。
而且新制剂的稳定性使得它们特别适于评估不同施用计划，包括延长输注和多重给药的计划的那些，进一步实现吡咯药物尤其是ITZA和POSA的突出的治疗潜能。稳定的溶解同样可使得吡咯药物的腔内和/或膜内应用可以作为感染的腹膜、胸膜和柔脑膜扩展的治疗，尽管已经对注入液的低pH以及可促成可改变患者的癫痫发作阈值的脑膜炎的（可能的）苯甲醇的含量给出了一些警告。
最后，如本领域技术人员所清楚的，本发明的溶剂载体不限于与ITZA和POSA一起使用并且可以类似的方式使用以制得用于其它不良水溶的生物活性剂的胃肠外溶剂体系，并特别强调吡咯化合物这一大类的所有其他成员。示例性的抗真菌吡咯类包括a）咪唑类，如酮康唑、咪康唑、克霉唑、益康唑、奥莫康唑、联苯苄唑、布康唑、芬替康唑、异康唑、奥昔康、舍他康唑、硫康唑和噻康唑，b）三吡咯类如氟康唑、伊曲康唑、艾沙康唑、雷夫康唑、泊沙康唑、伏立康唑、特康唑和c）噻唑类例如阿巴芬净。有可用这一技术增溶的不限于包含吡咯的抗生素中的一些的实施例。用这一方法增溶的其它药物包括但不限于甲状腺机能亢进药物例如卡比马唑、细胞毒性剂例如鬼臼乙叉甙衍生物、紫杉烷类、博莱霉素、蒽环类抗生素以及铂化合物和喜树碱类似物。它们还可包括其他抗真菌抗生素，例如不良水溶性棘球白素、多烯类（例如，两性霉素B和纳他霉素）以及抗细菌剂（例如多粘菌素B和粘菌素）、抗病毒药物和镇静/麻醉剂例如地西泮和抗精神药。因此从广义上说，除了作为称为吡咯类或三吡咯化合物的药学活性化学品的组的各种成员的实例的ITZA和POSA，本发明提供了安全增溶并施用许多不良水溶解的药物活性剂的方法。
因此，本发明的一个实施方案涉及用于胃肠外使用的含吡咯的组合物，包括吡咯药用的和包含酸化EtOH和或苯甲醇以及PEG例如PEG-400的第一溶剂，其中组合物基本上不含非离子活性剂且包含少于5%的水。在还有更优选的实施方案中，吡咯组合物将包含少于3%或少于1%的水或更优选地将是基本上不含水。吡咯药物溶于第一复合溶剂，并且在施用之前，组合物优选与包含水性输注液的第二稀释液混合以允许对哺乳动物优选地家畜大型动物和最优选的人类的常规临床施用。
优选地，醇例如EtOH或苯甲醇占第一溶剂的1和25%之间并且酸占第一溶剂的1和10%之间，以使在溶剂中获得生理之下的pH，优选地少于4的pH；最终PEG更优选地占第一复合溶剂的10和90%(v/v)之间。
本发明不限于与酸化的EtOH和/或苯甲醇以及PEG。其他溶剂例如有机酸可被用于随后改变pH。有用的输注液包括但不限于生理盐水和溶于水的葡萄糖。可替换地，输注液可以是基于脂质的输注乳液例如胃肠外营养所使用的那些。
用输注液稀释之前，组合物优选地包含1和30mg/mL之间的吡咯药物且更优选地包含2mg/mL和6mg/mL之间的所述剂。优选地，未稀释的组合物于室温（RT）稳定至少24小时且甚至更优选地稳定超过3天。
在特别优选的实施方案中，二级稀释液是水性输注液，例如生理盐水且在二级、终端稀释液中混合之后最终组合物含有1mg/mL和5mg/mL之间的ITZA。这一稀释的组合物于RT稳定至少12小时，而优选地超过24小时。
本发明的新型溶剂载体不限于ITZA，而也可用于促进具有不良水溶解的其他药物的胃肠外施用，包括优选通常称为吡咯类或三吡咯化合物的一大家族化合物的其他成员，尽管它们将同样包括其他药物活性的、不良水溶性的剂。如所述的，这些药物包括但不限于细胞毒性剂如鬼臼乙叉甙衍生物、紫杉烷类、博莱霉素、蒽环类抗生素以及铂化合物。它们还包括抗生素，如不良水溶解的多烯类（例如，两性霉素B和纳他霉素）和其它抗真菌剂例如通常称为棘球白素的组的成员以及抗细菌剂（例如多粘菌素B和粘菌素）、抗病毒剂包括但不限于通常用于治疗感染例如肝炎和逆转录病毒感染的核苷类似物。而且它们包括镇静的和安眠或麻醉药物例如地西泮、丙泊酚和精神抑制剂。因此，本发明的另一个实施方案包括用于胃肠外使用的组合物，其包含：水不溶的或不良水溶/亲脂性药学活性剂和第一溶剂，所述第一溶剂包含酸化的醇、降低pH的剂（酸）以及聚乙二醇（PEG，优选地具有400道尔顿的平均分子量），其将构成亲脂性微环境。药物活性剂溶解于第一复合溶剂载体中。所述组合物任选地进一步包含二级稀释液例如水性输注液，将使得其适合通过留置导管对哺乳动物（优选地人类或家畜动物）的施用
本发明同样包括制备用于胃肠外使用的不良水溶性/亲脂性药物活性剂的方法，其包括下列步骤：1）基于潜溶原则提供复合溶剂系统；2）将药学活性剂溶于初级溶剂载体以产生储存制剂。优选地，伯醇是EtOH，而降低pH的组分是酸，例如盐酸和/或柠檬酸，其进一步与PEG混合且药学活性剂是ITZA、POSA或可替代地，以后的代表(三)吡咯家族的物质。所述方法还可包括将储存制剂与第二水性稀释液例如水性输注液混合的步骤以促进安全并且方便的临床药物施用。除了EtOH和苯甲醇之外，可使用其他醇和较弱的（例如有机）酸诸如乙酸形成初级溶剂而不违背本发明的精神和范围。
本发明还包括治疗对含有吡咯的抗真菌（例如ITZA/POSA）治疗敏感或响应的疾病的方法，其包括系统地向哺乳动物胃肠外施用治疗上有效的量的充分增溶的吡咯药物组合物，所述组合物包含：吡咯药物例如ITZA或POSA；第一溶剂，所述第一溶剂包含酸化的醇和PEG，其中所述药物溶解于这一复合溶剂载体；和第二稀释液，所述第二稀释液包含临床上可接受的水性输注液，其使得其能够系统地向哺乳动物安全施用所述溶解的药物。可被治疗的疾病包括但不限于包括由酵母或霉菌物种、组织细胞浆菌属和肿瘤性疾病例如白血病、淋巴瘤、霍金奇病、骨髓增生或骨髓增生异常病症或自身免疫性疾病和器官移植排斥导致的那些的真菌感染。优选地，组合物被血管内施用，然而，可想到的是除了其他途径之外所述剂同样可鞘内、脑膜内或腹膜内施用。与适合的松膏基质混合或悬浮于其中后，组合物可被局部应用，例如在（局部）真皮或阴道感染的治疗中。患者可以是任何动物。更优选地，所述动物是哺乳动物，且更优选地人类。
如本申请中所用的术语“治疗上有效的量“意指加入足够量的组合物以获得优选随第一剂量开始的所期望的治疗效果，或可选择地使得可在适当时间段的重复（系统）施用后获得治疗上期望的效果。所使用的精确的量基于多种因素变化，例如患者的疾病类型、年龄、性别、健康、物种和体重，和用途和使用的长度以及本领域技术人员已知的其他因素。
本发明的还有另一个实施方案涉及向患者胃肠外施用吡咯药物例如ITZA或POSA的方法，其包括：1）提供基于潜溶原则的复合第一溶剂；2）将ITZA或POSA溶于初级溶剂载体以产生储存制剂；3）将储存制剂与第二稀释液混合以形成输注液；和4）将输注液施用于患者。优选地，所述复合第一溶剂载体由酸化的醇组成，更优选地其为与HCl和/或柠檬酸混合的EtOH且第二组份为PEG400。然而，除了EtOH，苯甲醇和HCL之外，可使用其他醇和酸，且具有除了我们的实验中描述的PEG之外的可替换的分子量的PEG可被取代以形成初级稀释液而不背离本发明的精神和范围。
包括下列实施例以示范本发明的优选的实施方案。本领域技术人员应当理解的是随后的实施例中公开的技术代表发明人发现的技术在本发明的实行中很好地起作用并且因此可被认为构成了其实行的优选模式。然而，本领域技术人员根据本发明应当理解的是可在所公开的特定实施方案中进行许多改变并仍获得类似或相似的结果而不背离本发明的精神和范围。
实施例
实施例1-胃肠外施用可接受的伊曲康唑制剂。
这一实施例证实使用无毒并且适于胃肠外施用的溶剂载体成功设计了ITZA的稳定制剂。计算必需的溶解度/稳定性并且用高压液相色谱（HPLC）技术评估制品。定义了用于人类和家畜动物中血管内或腔内或鞘膜内施用相关的各种溶剂中所期望的ITZA的溶解度和稳定性并且使用潜溶的合理原则增强了生理上可接受的载体中ITZA的溶解度。
材料和方法
化学品
聚乙二醇、cremophor EL、Tween80、6N盐酸、2M柠檬酸和苯甲醇是从Sigma(St.Louis,MO)获得的。聚乙二醇400、2-羟丙基-β-环糊精、葡萄糖和乙酸是从Fisher(Pittsburgh,PA)购得。乙醇来自Decon Labs.Inc.(King of Prussia,PA)而英脱利匹特来自Fresenius Kabi(Uppsala,Sweden)。
HPLC测定
HPLC系统包括：分析柱（具有4-μm小珠的Nova-pak C18；150mm x3.9mm；Waters Corp.,Milford,MA）、自动采样器（型号Waters717plus autosampler）、设置为递送1mL/min的泵(型号Waters600E system controller)和设置为用于ITZA和POSA的261nm、用于MBZSA的273nm、用于KZSA的230nm和用于FZSA的259nm的UV探测器（型号WatersTM486Tunable Absorbance detector）。用于ITZA、KZSA和MBZSA的流动相是溶于H2O的60%乙腈加上0.05%二乙胺的混合物，用氮气作为脱气剂以60%喷雾。FZSA的流动相是溶于H2O的30%乙腈加上0.05%二乙胺。将10-30μL注射到HPLC中用于ITZA及其类似物的定量。
溶解度研究
将ITZA及其类似物溶解于不同溶剂中在37℃孵育30分钟，冷却至室温，在14,000rpm离心1分钟。使用HPLC分析上清液以确定ITZA及其吡咯类似物的最大溶解度。
稳定性研究
为了确定其长期稳定性，将溶解于溶剂H3（2.36mg/ml柠檬酸、3.42%苯甲醇、68.5%PEG400,26.55%乙醇和0.059N盐酸）的ITZA(4mg/ml)于室温储存2个月或于40℃储存1个月。将溶于溶剂H3中的ITZA在密封的管中孵育。
为了确定其短期稳定性，将溶解于溶剂H3或溶剂H3/盐水(1:1)的ITZA及其类似物于室温孵育并且在0,2,4,6,8和24小时之后分析。
对于短期和长期稳定性研究，在适当稀释之后通过HPLC定量分析不同时间点的一式三份样品。
pH测定
确定具有或不具有2mg/ml ITZA或其类似物的溶剂H3/盐水的pH。分析来自单独的溶剂或具有不同药物的溶剂的一式三份的样品。
动物实验
将Swiss Webster小鼠用于ITZA及其类似物的药代动力学研究。通过使用热灯加热小鼠完成静脉扩张。扩张之后将小鼠放入小鼠控制器中，将1.5mg/mlITZA或其类似物的溶液（约100μL）经3-4min缓慢静脉内注射至小鼠侧面尾部静脉中。使小鼠恢复并且在不同时间点通过蒸发器采用异氟烷/氧气的全身麻醉下心脏穿刺获得血液样品。通过将血液样品于4℃在3,200rpm离心5分钟获得血浆。通过加入乙腈（两倍于血浆体积）沉淀血浆蛋白。将混合物振荡30秒并且于14,000rpm离心5分钟。保留上清液并且注射至HPLC中以确定各个药物浓度。
原型溶剂载体和初级储存液的制备
如下制备如这些实施例中所提及的复合苯甲醇/EtOH/HCl/PEG/ITZA溶液（“初级储存液”）
在第一步中，确定不同单一溶剂中的最大ITZA溶解度。为了这一目的，将ITZA及其类似物溶解于不同溶剂中，于37℃孵育30分钟冷却至室温，于14,000rpm离心1分钟。使用HPLC分析上清液确定各种剂的最大溶解度。结果示于下文表1中。
表1-伊曲康唑在各个不同溶剂中的最大溶解度。
在第二步中，确定复合溶剂载体（H3）中ITZA的溶解度
于室温确定含有苯甲醇的溶剂H3中ITZA的最大溶解度为约31.4mg/mL。
在这一阶段的扩展中，根据潜溶原则确定几种复合溶剂中ITZA的最大溶解度。
溶剂B
| 组分 最终浓度 |
| 柠檬酸 2mg/mL |
| 苯甲醇 2.9% |
| Tween80 8％ |
| PEG400 58％ |
| EtOH 30.5％ |
| HCI 0.05N |
溶剂B中伊曲康唑的最大溶解度为29mg/mL。
溶剂J
伊曲康唑在溶剂J中的溶解度为：
溶剂K
RT下伊曲康唑在溶剂K中的最大溶解度是11.1mg/mL。
溶剂L
ITZA在溶剂L中的最大溶解度是5mg/mL。
进行没有苯甲醇的H3变体载体（H3D和H3G）中的吡咯溶解度而结果汇总于表2中。H3D和H3G配方如下：
溶剂H3D和H3G
| 溶剂组分 | H3D | H3G |
| 柠檬酸(mg/mL) | 2.36 | 2.36 |
| 乙醇(%) | 17.7 | 11.8 |
| HCI | 0.059 | 0.059 |
| PEG-400 | 80.7 | 86.6 |
表2
HPLC条件
流速mL/min，60%喷雾。
10ul注射至HPLC中
FZSA；氟康唑,ITZA；伊曲康唑,MBZSA；甲苯咪唑,
KZSA；酮康唑,POSA；泊沙康唑。
结论：
基于标准条件下的这些实验，结论是：
1）在系统H3变体中获得RT时ITZA的最高持续溶解度和稳定性，其中
2）伊曲康唑优选地溶解于处于低的生理之下的pH的复合溶剂，需要在溶剂载体中包括酸性醇成分。
3）高达100%v/v的平衡将从包括生理上可接受的醇例如EtOH获益，和
4）载体中包括苯甲醇时，获得更稳定的溶解度。
5）之后，溶剂载体将从包括PEG400获益以作为载体模拟亲脂性环境，
6）最后，优选的复合溶剂载体将允许使用临床上可接受的输注液包括但不限于生理盐水或溶于水的葡萄糖的最终稀释步骤。
稳定性研究
在接下来的步骤中，于室温确定以独自的和用相似体积的临床上可接受的输注液稀释之后的临床相关储存浓度溶于优选的复合溶剂的ITZA（大约4mg/mL）的稳定性。
下文表3A展示室温的稳定性研究的结果而表3B列出了40℃的稳定性结果。
表3A
室温下原始溶剂H3中ITZA（大约4mg/mL）的稳定性。
表3B
40℃溶剂H3中ITZA（大约4mg/mL）加速的稳定性。
上述数据被分别汇总并图表显示于图1A和1B中
下文表4显示从室温下溶于溶剂H3/生理盐水(1:1)伊曲康唑（终浓度约2.0mg/mL）的稳定性获得的结果，并且同样，数据图表显示于图1C中。
表4
结论：使用生理盐水作为最终稀释溶液，2mg/mL的ITZA于RT稳定超过90%至少24小时。
表5显示不同溶剂H3变体的组分。
表5
表6显示不同H3溶剂载体中ITZA的稳定性研究和结果。
表6
溶剂H3G [ITZA]平均值稳定性(%)
RT*，滞留时间
可替换的最终稀释液（NS、D5W、D10W）的溶液中ITZA的稳定性的检测。下文表7A展示苯甲醇不存在时H3变体，即具有不同量的EtOH的不同复合溶剂载体，中的吡咯溶解度和稳定性。图7A显示苯甲醇不存在时具有17.7%EtOH的H3D中ITZA的稳定性而表7B显示具有11.7%EtOH且不含苯甲醇时的H3变体H3G中的ITZA稳定性。表7A和7B显示图表汇总于图1D和1E的数据。
表7A
ITZA
表7B
ITZA
下文表8显示上文稳定性试验的ITZA标准曲线的分析而数据图表显示于图2中。
表8
11.8.2010
最终期望溶解度的计算
通过来自已知在人中具有显著抗真菌功效的剂量外推计算ITZA的临床和药学相关溶解度范围。已经使用FDA批准的口服制剂进行了这样的临床研究。所使用的ITZA治疗计划通常开具每天一次或两次200-500mg范围内的口服剂量直到获得所期望的抗真菌作用。通常较高剂量的初始装载剂量或脉冲可以每天两到三次施用几天，之后是较低的每日维持剂量（Ref29、42）。临床最有效/优化的ITZA剂量计划是未知的，但是基于显而易见的约10-12小时的终末半衰期，通常假定每日一次或两次（维持）剂量施用足以获得期望的抗真菌作用。有可能的是根据与其他抗微生物剂以及尤其是与POSA的相似性，1）有获得最佳抗真菌（抗感染）活性的剂量/血浆/组织浓度-作用关系，和2）将有与副作用和抗感染功效均相关的剂量计划依赖性。参照POSA和对用以获得治疗剂量范围的2-3天（或约60小时）的重复“装载剂量”的需要在涉及到需要快速控制免疫受损患者中的系统性霉菌感染和其强调了对可靠的增溶的剂量制剂的需要（Ref10、32）时是令人烦恼的。而且，通过增加剂量密度加速POSA的组织水平饱和的任何企图都仅获得部分成功，归因于其在50-60%范围内的不可预知的生物利用率以及随着逐渐增加的剂量密度肠药物吸收的明显的饱和（Ref29）。
发现了提供2-6mg/mL的储存制剂的溶剂系统于RT稳定（≥90%）至少三天（72小时）并且当用等量的第二水性稀释液例如生理盐水（NS）或溶于水的葡萄糖作为优选的最终稀释液稀释时，所获得的使用制剂于室温以2mg/mL稳定至少24小时。
上文的图表明分别在基于含有约4mg/mL的ITZA的优选的复合溶剂系统H3和当用NS或溶于水的葡萄糖稀释至约2mg/mL的储存制剂的最终使用制剂中，RT下增溶的ITZA的稳定性。特别地，ITZA溶解于不同的H3复合溶剂载体并且之后用NS或5%和10%溶解于水的葡萄糖稀释至合适的浓度。这样的复合溶剂系统不仅适于延长的（12小时）输注时间的扩展，同样允许当期望反复输注时方便的药学操作。这样的延长的稳定性留下实际患者施用之前药学上和医疗队的广阔限度的制备和操作时间。特别地，如果2-5mg/kg体重的治疗剂量是所期望的，那么溶于我们优选的复合溶剂载体H3（描述了其变体）的2-10mg/mL范围内的ITZA储存制剂可以用适当稀释至相似体积的NS或其他常规可获得的输注液中以获得所期望的最终使用制剂。之后临床医师可选择输注ITZA短或延长的时间段而不必更换输注袋，这在制剂具有更有限的物理稳定性和/或经历化学降解时可能是需要的。而且，应当不再有对药房“营业时间”是否限于规则的白天服务的担心，因为最终使用制剂可在日班期间制备，并且归因于在溶液中的延长的稳定性，其仍将方便地允许夜间施用。
生理学上可接受的溶剂中增强的溶解度
在几个不同载体中测定ITZA的溶解度。简言之，配制为粉末（Sigma Inc.,StLouis,MO）的已知量的ITZA药物在各个溶剂中于RT平衡1-4小时。移出、过滤并且制备等份用于HPLC以确定室温时的最大溶解度。基于每种载体中的ITZA溶解度，根据潜溶原则将不同溶剂混合以试图获得增强的稳定的溶解度。部分基于各个溶剂增溶药物的能力，之后相对评价评估不同的复合溶剂以获得到可与常规可得的输注液例如生理盐水(NS;0.9%NaCl或5-10%溶解于水的葡萄糖)混合并且其在临床表现中有用的稳定的储存制剂。我们做了假设，间断性施用，或在很少的实例中延长的输注，将是施用的优选方式，即选择将需要溶剂载体以接受可以临床上可接受的体积（优选地少于1,000mL的总体积或大约500mL/m2的体表面积[BSA]）输注并且在RT稳定至少（8-）12小时的溶解的药物浓度的输注计划。之后用最终稀释液，即NS或D5W或D10W，稀释储存制剂以产生稳定的使用制剂。所期望的最终使用制剂的范围在1和5mg/mL之间，因为其将产生可血管内安全并且方便地输注的最终体积。
检测与人类施用相容的几种水可混合的生理上可接受的载体（表1）。候选溶剂包括乙酸、生理盐水、溶解于水的葡萄糖、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇、柠檬酸、乙醇、HCl、PEG400、苯甲醇以及最后的DMSO。苯甲醇和乙酸是最好的初级溶剂然而ITZA在水性溶剂中是非常难溶的。然而最终，将有对使用第二/终端水性稀释液以制得与常规临床处理相容的注入液的需要。设计并检测几种复合溶剂载体。基于酸化的醇和PEG400构成优选的溶剂载体，共同称为“H3”。加入酸化的醇意图获得显著降低至正常生理水平之下的pH，促使药物在酸化的亲脂性注入液中被增溶（之后通过加入PEG400进一步说明）。这些复合溶剂载体允许对之前当在人类和家畜动物中施用重复剂量时显示具有显著抗真菌/抗微生物活性的剂量的输注来说容易接受的浓度的ITZA的稳定溶解度（Ref10,27,29,40-42,45）并且表明药物于RT在溶液中保持稳定至少24小时（图1）。
HPLC测定
HPLC系统是修改过的形式Woestenberghs et al(Ref52)。简言之，其使用具有4-μm小珠尺寸的C18Nova-Pak分析柱；150mm x3.9mm(Waters,Milford,MA)，装备Waters717plus autosampler、型号600E system controller(Waters)设置1.0ml/min的流速的泵。检测器是Waters model486Tunable FluorescenceDetector，与用于HPLC的MillenniumTM软件包（Waters,Milford,MA）相连。其被设置为用于伊曲康唑(ITZA)的261nm、用于甲苯咪唑(MBZA)的273nm,用于酮康唑(KZSA)的230nm和用于氟康唑(FZSA)的259nm。ITZA、KZSA和MBZSA的等度流动相是H2O中60%乙腈加上0.05%二乙胺的混合物。FZSA的等度流动相是H2O中30%乙腈加上0.05%二乙胺的混合物。将10-30μL的标准体积注入HPLC柱中以定量各种吡咯类似物。下文表9概括用于HPLC的参数。
表9.HPLC参数
| 药物 | 流动相* | 流速(m1/分钟) | 波长(nm) |
| 伊曲康唑 | A | 1.0 | 261 |
| 泊沙康唑 | A | 1.0 | 261 |
| 氟康唑 | B | 1.0 | 259 |
| 甲苯咪唑 | A | 1.0 | 273 |
| 酮康唑 | A | 1.0 | 230 |
A*-60:40乙腈:水+0.05%二乙胺
B-30:70乙腈:水+0.05%二乙胺
ITZA的预期滞留时间是4.7-5.5分钟并且如所期望的就如表8中所示测定特定吡咯化合物而言变化一些。POSA的滞留时间是2.5-3分钟。
HPLC测定利用UV光谱中的荧光检测为溶液（无蛋白混合物和含有蛋白的液体（例如临床上获得的样品，诸如血液样品））中低浓度的ITZA（吡咯化合物）提供准确且敏感的检测系统。对于ITZA和POSA的检测，基于ITZA分子的固有吸收和发射最大值选择了261的波长。其可随着检测具体吡咯类似物而变化（表9）。
除非另外说明，所有化学品都是HPLC级的。流动相流速是1.0ml/min。分析系统基于之前建立的如(Ref52)所描述的对ITZA的提取和HPLC经验。
检测血浆样品中的ITZA时为了避免色谱中来自内源血浆蛋白的干扰，利用了使用乙腈的蛋白材料沉淀进行了提取/纯化步骤。简言之，血浆蛋白通过加入乙腈至血浆:乙腈的1:2的最终体积比而沉淀。将混合物涡旋30秒并在Eppendorff微量离心机中以14,000rpm离心5分钟。脱蛋白的上清液，含有ITZA，被注射至HPLC中以确定药物浓度。
来自HPLC测定的原始ITZA色谱图的实例示于图3A和3B中。图3描绘了在（无蛋白）稳定性研究中从HPLC测定获得的两张色谱图。注射样品体积为10μL。HPLC条件如上文所述。在这些图板中，所分析的药物来自稳定性研究，其中ITZA溶于原型H3溶剂载体（a）并用NS作为最终稀释液进一步稀释（b）。上文条件下使用C18Nova Pak柱的HPLC滞留时间是4.7-5.5分钟。测定在无蛋白溶液中，即在制剂可行性和稳定性研究汇总使用的不同溶剂系统中，从0.1μg/mL至100μg/mL是线性的（图2）。图2是在稳定性研究中使用的高压液相色谱（HPLC）测定的ITZA浓度对曲线下面积(AUC)（曲线下面积，用于表示色谱图中峰的实际测量面积的术语并且也用于向动物或人类施用药物后经过若干小时后血浆浓度对时间曲线下面积）的标准曲线。X轴显示以mg/mL计的浓度而Y轴显示AUC。为药理学研究准备类似的标准曲线，同样参见下文。使用复合H3G溶剂载体时稳定性研究中使用POSA获得的相应的色谱图示于图3d中。
这一HPLC测定始终如一产生高回收率和准确度并且具有10-20ng/mL的较低的检测极限，对计划的实验来说足够。除非测定不同吡咯类物所需要（表9），这一HPLC技术被标准化并且用于所有的稳定性研究而没有另外的修改。对于体内血浆药理学研究来说，基于使用乙腈的蛋白沉淀，色谱图中来自内源血浆蛋白的峰的出现使得必须加入所描述的提取/纯化步骤。对血浆（“含蛋白的溶液“）中ITZA和POSA浓度的分析参见下文实施例3。
实施例2-证明新型复合溶剂载体中的一些的体外稳定性和其他特性
在这一实施例中，评价了适于人类施用的稳定的ITZA和POSA制剂。确定了复合溶剂载体中ITZA的化学和物理稳定性。而且，当最终使用水性稀释液是NS或5%和10%溶解于水的葡萄糖时，作为临床可容易获得的输注溶液的代表，确定了这些复合溶剂载体中ITZA的溶解度。这一实施例同样研究这些制剂中的一种的延展的体外特性，包括其pH、溶血潜能和对已知在免疫受损的人类和家畜动物中是致病的多种酵母和其他霉菌/真菌的细胞毒性活性，以确定这些原型溶剂系统适于作为在人类和其他哺乳动物中对吡咯化合物敏感的感染的治疗的系统（例如血管内）施用。
溶解度研究
于RT将作为粉末的过量的ITZA加至多种化学溶剂中（表1）。每种混合物间歇涡旋，放置在黑暗环境并且为了证明增溶肉眼检查多达4小时。离心之后除去固体颗粒，在一致的时间间隔之后抽取小量样品并且如所描述的通过HPLC确定ITZA浓度。
于室温在1小时内在纯的乙酸和苯甲醇中获得>100mg/mL的最大平衡ITZA溶解度。
ITZA在稀释的乙酸、H2O、生理盐水、5%葡萄糖、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇、2M柠檬酸,乙醇、HCl、PEG400以及在20%大豆类脂乳液（英脱利匹特TM）中有不显著的溶解度。这些后面的各个溶剂未考虑进行另外的研究。
在第二步中，基于潜溶原则，研究了复合溶剂载体中的溶解度。基于这些实验，我们得出结论溶剂基优选地可含有高达5%的苯甲醇并且酸化的非水性、亲脂性环境可使用与用以产生当加入二级水性稀释液时维持溶液中的ITZA所必需的低的生理之下的pH的柠檬酸和HCl混合（临床上可获得的）的潜溶剂EtOH和PEG(-400)最佳生成。因此，用于继续研究的优选的初级溶剂载体由EtOH(6-27%,v/v),HCl(0.059N)和柠檬酸(1-5%)±苯甲醇(0-5%,v/v)以及PEG400(10-90%,v/v)组成。
以上文描述的复合溶剂载体（原型溶剂载体）中2-6mg/mL的ITZA浓度，ITZA于RT稳定（高于90%）超过三天或72小时。当溶剂/ITZA的初级储存溶液用NS或溶解于水的葡萄糖分别稀释至1-3mg/mL时，ITZA保持具有>95%的稳定超过12小时（图1、图3）。基于这些发现，确定的是增溶的ITZA是足够稳定以允许临床常规处理和以这些原型溶剂载体施用。为了本发明的目的，使用10%溶解于水的葡萄糖作为优选的二级稀释液，进一步考虑和研究了两种优选的溶剂载体；首先，一种基于约2-4%(v/v)苯甲醇，以及其次，因为考虑到所报道的与人类早产婴儿中与苯甲醇暴露有关的毒性，不含苯甲醇而是完全基于PEG400中酸化的EtOH混合物的制剂。
不同吡咯制剂的稳定性
下文使用作为实例的上文描述的优选制剂中的一些研究各种制剂的物理和化学稳定性：
将ITZA以2-6mg/mL的最终储存浓度溶于苯甲醇以及酸化的EtOH/PEG-400（原型ITZA储存溶剂）并且于室温和40℃孵育。取决于各个溶剂系统中增溶/降解的初始速率，在增溶后立即、之后每小时一共8小时和之后随逐渐增加的时间间隔多达几天（星期）内采集的样品中通过HPLC测量所获得ITZA浓度。
ITZA溶解度在不同初级溶剂之间显著不同。使用苯甲醇和冰乙酸得到超过100mg/mL的溶解度。酸化的乙醇/PEG400，其有助于随后在末端水性稀释液NS中的稀释，使得药物可以在临床条件下安全并且方便地施用而当它们被施用于系统血液循环中时不立即沉淀（原型ITZA/酸化的EtOH-PEG溶剂）。在扩展的研究中进一步研究这些有利的初级储存溶剂载体，因为这些制剂在RT不具有任何所记载的显著的ITZA降解，甚至是在延长的时间（至少三天或72小时）内。相反，尽管冰乙酸和HCl提供ITZA良好的溶解度，但是一旦使用二级水性潜溶剂/稀释液药物就开始沉淀。假设因为ITZA是亲脂性的，与酸化的EtOH/PEG400一起的苯甲醇将使得随后可以在纯的水性载体（NS或5%葡萄糖）中稀释而没有显著地沉淀或迅速的化学品降解。这些复合溶剂中ITZA“储存”浓度将保持在2-6mg/mL的最小值，具有维持的稳定性并且允许使用临床活性药物剂量而稀释为所期望的1.5-3mg/mL的最终使用浓度后不导致高剂量的EtOH、PEG-400或苯甲醇（图1、图3）。最终使用制剂的溶血潜能将是最小的，其还应当向受者提供微量的EtOH。因此，甚至是在每8-12小时200-500mg的假设临床ITZA剂量，患者的各种潜溶剂的总剂量将清楚地在可接受的极限内。
总之，优选的酸化的EtOH±苯甲醇-PEG400溶剂系统中ITZA的稳定性是良好的，在于室温超过3天之后至少90%的药物是完好的，仍在溶液中，当通过HPLC测定的。
体外溶血研究
来自Parthasarathy et al.的简化的程序被用于检测少数所选制剂的溶血潜能并且如之前所描述的构建这些最优化的制剂的LD50值（Ref53）。简言之，将肝素化的血液与等体积的Alsever溶液混合。这一混合物在PBS中清洗两次并且之后制备10%(体积每体积，v/v)红细胞/PBS溶液并与不含ITZA的逐渐增加量的优选的溶剂（酸化EtOH±苯甲醇以及PEG400±NS的原型溶剂载体）混合。这些所获得的混合物于37℃孵育4小时。在孵育结束时，将细胞在Eppendorf微量离心机中以10,000x g成团，并且在NS中清洗两次之后，将团用无菌水重悬并且裂解。在550nm波长光谱测定上清液中血红蛋白的释放（即溶血）。对照已经用低渗电击裂解的参考红细胞溶液测量最大裂解。之后如所描述的评价优选的储存和最终使用制剂的溶血潜能。将结果作图为溶剂载体的完整红细胞部分对溶剂载体的浓度（总体积百分比）。将总体积百分比定义为加入红细胞悬浮液后混合物中溶剂系统的体积百分比。已经完成了模拟胃肠外施用之后药物制剂在血流中的稀释。完整的健康的红细胞被定义为在与溶剂载体混合后能够细胞内保留它们的血红蛋白的那些（Ref53）。
如图4中所示的，当以对于临床施用相关的部分使用完整的载体时优选的储存制剂显示非常低的诱导溶血的潜能。
从使用完整载体（原型酸化的EtOH/PEG400溶剂载体和NS）的重复的实验获得的数据概括于图4中。图4是显示最终使用制剂的溶血潜能的图表(-■-)。X轴显示作为所测试的总体积的一部分的溶剂系统。Y轴显示百分比溶血。总之，使用酸化的EtOH±苯甲醇以及PEG400/NS的完整（最终使用）载体的优选的H3溶剂具有非常低的溶血潜能并且对于哺乳动物（优选地人类）的血管内（以及腔内，例如腹膜内或胸膜内和鞘膜内）施用是完全安全的。
ITZA的体外细胞毒性
测定了所选择的具有和不具有ITZA的溶剂对酵母和不同霉菌物种两者的几个分离株的抗微生物/抗真菌潜能。结果证实ITZA、POSA、KTZA和FZSA保留抗真菌活性，而如预期的MBZSA不具有这种活性（下文表）。变体溶剂系统自身对霉菌和酵母增殖不具有任何影响。
表10
A.酵母
所测试的药物稀释范围38μg/mL至0.03μg/mL
克鲁斯假丝酵母（Candida cruzei） 近平滑念珠菌（Candida parapsilosis）(ATCC株6258)
ITZA(ref2)是溶于基本测试载体中的第二批ITZA，
ITZA*是作为阳性对照的溶于DMSO的对照批次的ITZA。
生长对照（阴性对照，在仅培养基中生长的真菌）表现出非常好的生长。在具有不含药物的溶剂载体的培养基中生长的念珠菌同样显示非常好的生长
B.霉菌
在48小时用标准读取测试两种透明霉菌：
测试药物范围75μg/mL至0.07μg/mL
ITZA(Ref2)和ITZA*的说明参见上文。
A.扩展的霉菌测试
为了进一步确定化合物在新的制剂系统中的抗真菌活性，我们研究了不同剂抗毛霉和曲霉的另外的菌株的功效（9/-16-9/20/2010）（根毛霉是来自患者分离株的临床分离株）并且烟曲霉(ATCC株90906)被用作来自之前描述的实验的重复。再次，使用标准测试方法设置敏感试验（CLSI M38A）。所使用的药物在之前已经描述过的所描述的H3最终使用制剂中提供。所有药物在RPMI Mops培养基（YeastOne,Sensititer Lot151416SA，有效期2011年1月）中稀释。
如上文在48小时用标准读取测试两种透明霉菌
药物稀释范围75μg/mL至0.07μg/mL
如上文所描述的所有霉菌生长对照，包括采用未加入吡咯药物的溶剂载体的对照，都无抑制的生长。
ITZA(Ref2)和ITZA*的说明参见上文。
简言之，使用标准测试方法设置敏感试验（CLSI M38A）将药物在RPMI-Mops培养基（Yeast One Broth(Sensititer,产品Y3462,Trek Diagnostic Systems,Cleveland,OH)Sensititer Lot151416SA，有效期2011年1月）中稀释。测试了酵母的两个不同菌株，在每个培养开始后24小时进行标准化的评估/读取。重复测试两次并且将所有MIC（最小抑制浓度）值报告为三个实验的平均值
表11.POSA在变体H3溶剂中的稳定性
实施例3-IV施用后血浆中和药理上的定量ITZA和POSA分析
这一实施例证明溶于H3的优选的变体复合溶剂载体中并且和血液或血浆混合的ITZA可作为天然药物使用定量提取技术和HPLC测定回收，并且ITZA和POSA浓度在IV施用5mg/kg剂量之后保持在真菌毒性范围内超过一小时。其进一步表明小鼠中胃肠外施用溶于优选制剂的ITZA和POSA之后的血浆药代动力学证实了基于公开的口服ITZA和POSA的药理学可以预期的。在我们的初步体内实验中ITZA的约30分钟的估算的半衰期似乎显著短于施用口服ITZA所报道的10+个小时（Ref42、45）。然而，非常可能的是单次IV给药后的30分钟的半衰期反映了初始的血液至组织的分布半衰期，其显著短于所预期的终端消除半衰期（Ref52）。而且，口服药物施用可导致经过多个小时后缓慢的肠吸收以使得所获得的观察到的血浆浓度消除曲线/半衰期反映从肠到血液的吸收的净作用以及从血液到组织的分布和最终的代谢降解，其所有都另外地被在药物到达系统循环之前经过门静脉到肝脏的首过消除打乱。
因此，这些不同的数据组不能直接比较但是短的IV注射之后30分钟的消除半衰期与相同方式施用的许多其他亲脂性药物是一致的。有趣的是，POSA显示不同的模式，在IV注射5mg/kg超过4分钟后，所达到的峰值浓度为约3.2-3.3μg/mL，具有6-7小时的半衰期，其与口服施用后估算的15-30个小时的半衰期相反。再者，人类中重复的口服给药和小鼠中给予的单次胃肠外给药之间没有直接比较，但是数据清楚地证明单次注射后所获得的血浆浓度达到并在延长的时间保持在之前已经被证明为抑制真菌的浓度范围内。
血浆中ITZA的定量提取
将一毫升的人类血浆和全血与不同量的再配制的ITZA混合（最终使用制剂即1:1与生理盐水混合的储存制剂）以及人类血浆或血液，以及重新配制的包含少于3%的总的最终体积，产生0.2-3.0μg/ml的药物浓度的药物。之后从血浆样品提取药物并且如实施例1中所述的通过HPLC分析。简言之，将1mL血浆与1-2体积的乙腈混合以沉淀富含的血浆蛋白并且离心之后除去蛋白，之后通过HPLC分析药物并且以上文描述的各个波长分光光度检测ITZA（对比可替换的吡咯化合物）。加标至9μg/mL的从人类血浆回收的ITZA/POSA计算为约90%，如上文所表明的，HPLC测定在从约0.1μg/mL至100μg/mL的间隔中是线性的。
胃肠外的ITZA和POSA：Swiss Webster小鼠中的实验流程。
除非特别说明，使用POSA作为ITZA的替代方案进行类似的实验；两种性别的具有25-30g体重的Swiss Webster小鼠被用于体外药理学实验（Harlan-Sprague-Dawley,Houston,TX）。动物在到达后留置最少7天以适应新的环境并且在实验之前和其间允许自由获得商业饲料和自来水。在符合USDA、NIH和DHHS的要求的Association for the Assessment and Accreditation ofLaboratory Animal Care International(AAALAC)批准的设备中饲养动物。
确定5mg/kg BW的ITZA剂量是可以作为缓慢（3-4分钟）IV推注施用于小鼠而不需要镇静作用的适合的测试剂量，但是可以采用标准漏斗形笼中仅最小身体限制的动物进行。
将ITZA在作为优选的溶剂的如上文描述的H3溶剂系统中配制为4-5mg/mL的储存浓度并且之后用NS稀释（比例1:1），因此可以约100μL的总体积在尾部静脉中注射所期望的剂量（5.0mg/kg BW）。最终使用制剂的ITZA浓度在所有药物施用前通过HPLC确认。在这一实验中没有将麻醉前镇静剂用于小鼠以避免对可改变ITZA代谢的微粒体肝酶的可能的诱导。因此，在药物注射期间和之后立即，动物都是没有被麻醉的，仅身体受限。
在药物输注前(“空白的”)和从药物注射之后从5分钟至1小时的所选择的的时间点通过心脏穿刺将血液样品(0.5-1.0mL)收集在肝素化管中以确定ITZA浓度，而在POSA实验中从5分钟至约7小时。将小鼠暴露于2%-4%异氟烷进行全身麻醉。通过心脏穿刺获得血液样品并且立即放置于肝素化的微量离心管中。将血液于室温以2,000x g离心10分钟，如上文描述的分离血浆并且储存于-80℃,直到之后在24小时内通过HPLC提取并且测定。
血浆中的ITZA和IV药物药理学结果
使用血浆蛋白的乙腈沉淀从血浆提取药物对于避免来自内源血浆蛋白组分的干扰并回收最大量的药物来说是必需的。来自空白血浆(a)、混有ITZA的血浆(b)和从现有的药代动力学研究获得的一个血浆样品(c)的原始色谱图示于图6中。这一图显示了如实施例3所描述的提取的并之后经历HPLC的血浆样品的色谱图。图6a显示空白血浆样品，图6b显示混有溶于优选的复合溶剂制剂(H3)至9μg/mL的ITZA的血浆样品，而图6c显示来自药理学研究的色谱图，其中用ITZA以5mg/kg注射小鼠。色谱图来自药物注射后20分钟抽取的样品。此外，图6d显示空白小鼠血浆样品，图6e显示混有溶于优选的复合溶剂载体H3G至5μg/mL的POSA的血浆样品，而图6f显示来自在上文描述的体内实验中在以5mg/kg注射POSA之后20分钟抽取的小鼠血浆样品的真实的色谱图。
当使用C18Nova-Pak柱(参见实施例1)时，这一系统中的ITZA滞留时间是4.7-5.5分而POSA滞留时间是2.4-3分。使用所描述的技术的ITZA回收是体外与9μg/mL药物混合的人类血浆的90%。测定在从以0.1μg/mL至100μg/mL的浓度范围加标的人类血浆样品提取药物后是线性的。是当10-30μL被注射至色谱中时有限的灵敏度为约10-20ng/mL。应当理解的是此时的限制因素是起始样品大小，因为技术上非常难以从个体小鼠获得超过500μL血液。发明人记录的数据意在证明IV注射增溶的ITZA产生与当药学活性药物被胃肠外施用时所期望的相似的血浆清除模式并且可从药物施用后至少一小时获得的血液样品回收完好的ITZA的事实。如果期望在人类或家畜动物中治疗感染时将临床情况下的吡咯治疗优化，那么相当可能的是HPLC方法的精密度和可再现的准确性可通过提取并分析更大体积的样品并且通过在HPLC系统中利用2mL注射回路的更大部分来显著改善。最终，可能的是在注射至HPLC中之前通过蒸发/以较小的体积重构洗脱的样品获得所注射的样品中更加真实的ITZA浓度。以从10ng/mL to50μg/mL的范围内制备标准曲线用于药理学实验(未显示)并且在真实的血浆ITZA浓度和所测量的色谱峰AUC值之间获得良好的线性相关(r=.9999)。
所获得的数据说明所使用的新的ITZA(吡咯)制剂在于小鼠中注射5mg/kgBW的ITZA或POSA之后给出可检测的抑制真菌的ITZA(吡咯)血浆浓度(图7A和7B)。图7A和7B是显示当在小鼠中注射5mg/kg的ITZA和POSA时血浆浓度随时间变化的图表，直到一小时。X轴显示给药后的时间，以分钟计。Y轴显示每μg/mL血浆的吡咯浓度。在使用这一制剂的情况下，ITZA和POSA的表观体内半衰期分别在30分钟和6-7小时的范围内。
注射被良好耐受，经3-4分钟缓慢注射吡咯类以避免可能的副作用例如心律失常或显著的急性溶血事件，其均未记录在这些实验中。
总之，数据证明ITZA、POSA和其他化学相关的吡咯化合物的药学上可接受的新的稳定的制剂可被用于对这些剂敏感的微生物导致的感染的治疗中的血管内施用。重新配制的吡咯类保留了它们的抗微生物活性，其通过用于体外实验并且证明在暴露于在新的原型溶剂载体中配制的ITZA(吡咯)时它们的生长被抑制的酵母和各种霉菌的菌株示例。优选的溶剂载体是生理学上与血管内施用相容的并且被用作说明以证明在小鼠模型中注射溶于这一溶剂系统的ITZA和POSA被良好接受并且给予不显著的急性溶剂系统毒性。从注射后第一小时的清除曲线的斜率推知，小鼠中注射这一制剂(5.0mg/kg BW)产生很好地保持在抑制真菌范围内超过一小时的ITZA/POSA血浆浓度。
优选的H3的变体最终使用制剂的数据，最终证实重新引入ITZA和引入POSA用于对这些剂敏感的感染的临床治疗中的胃肠外施用现在是可行的并且证明POSA同样可以被安全并且完全地溶解并通过血管内施用引入系统循环。可以预期导致可预知并且可再现的获得大大改善的抗真菌活性。这些结果也给予了来自复合溶剂载体的不显著的正常器官毒性的合理预期。特别地，严重的超敏反应可使用这些制剂彻底避免是可能的并且如果这些复合载体H3D和H3G是有益的，那么即使药物被施用于早产婴儿或患有可能损害成年人充分代谢苯甲醇的能力的欠佳的肝代谢活性的病重的成年人也无需担心。
新型溶剂系统不仅改善基于吡咯的抗微生物(-感染)治疗的临床安全性而且使得可以进一步优化可能具有归因于肠受损和伴随的无力保持适当的口服营养的欠佳的口服施用药物的生物利用率的免疫受损的患者中真菌和其他感染的治疗中这些重要的药物的使用。当用抗癌化疗治疗处于增加的系统真菌感染的风险的患者例如经历造血干细胞移植之前的预处理治疗那些时同样可使用本发明的实施方案。
根据本公开内容可制备并执行本文公开和要求的所有组合物和/或方法而无需过度的实验。当以优选实施方案的方式描述本发明的组合物和方法时，对本领域技术人员来说显而易见的是可对组合物和/或方法以及在本文描述的方法的这一步骤或一系列步骤中进行变化而不背离本发明的概念、精神和范围。更具体地，显而易见的是化学和生理学都相关的某些剂可取代本文描述的剂同时获得相同或相似的结果。对本领域技术人员来说显而易见的所有这些相似的取代和修改被认为在本发明的精神、范围和概念中。
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本申请中所用的缩写
AAALAC-国际实验动物管理评鉴及认证协会。
ATCC-美国的组织细胞收藏中心,Rockville,MD。
AUC-曲线下面积，用于表示色谱图中峰的实际测量面积的术语，并且也作为总体系统药物暴露的度量用于向动物或人类施用药物后经过若干小时后血浆浓度对时间曲线下面积。
BSA-体表面积。
BW-体重。
CLSI-临床和实验室标准协会(本文，提供实验室微生物敏感试验的标准)。
D5W-5%溶解于水的葡萄糖。
D10W-10%溶解于水的葡萄糖。
DMSO-二甲基亚砜。
DNA-脱氧核糖核酸。
DHHS-卫生与人类服务部。
EtOH-乙醇。
FDA-美国食品和药物管理局。
FZSA-氟康唑。
HCl-盐酸。
HPLC-高压液相色谱。
IntralipidTM-主要从豆油制备并且推广用于可获得的胃肠外营养的水性脂质乳液的商品名。大豆脂质乳液在作为溶剂用于随后的研究之前被冻干并且在本文中被称为“脂质”。
ITZA-伊曲康唑。
KZSA-酮康唑。
LiposynTM-主要从豆油制备并且推广用于可从Abbott(Abbott Park,IL)获得的胃肠外营养的水性脂质乳液的商品名。大豆脂质乳液在作为溶剂用于随后的研究之前被冻干并且在本文中被称为“脂质”。
MBZA-甲苯咪唑。
MIC-最小抑制浓度。
NCI-国立癌症研究所。
NIH-国立卫生研究院。
nm-纳米。
NS-生理盐水(溶于水中的150mM NaCl)。
PBS-磷酸盐缓冲盐水(Dulbecco制剂，pH7.4)。
PEG-和PEG-400/PEG400-聚乙二醇-400(即具有400道尔顿的平均分子量)
PG-聚乙二醇。
POSA-泊沙康唑。
RPMI-Mops-Mops缓冲液(3(N-吗啉代)丙磺酸，pH7.2)缓冲的标准化组织培养基。
RT-室温(22℃)。
RT-HPLC测定中的滞留时间；标明时分别使用。
USDA-美国农业部。
Claims (37)
1.一种适于胃肠外施用的药物组合物，其包含吡咯药剂和第一溶剂，所述第一溶剂包含a)选自苯甲醇和/或酸化的乙醇的醇组分和b)聚乙二醇（PEG），其中所述吡咯剂溶解于所述第一溶剂中，其中所述组合物基本不含非离子型表面活性剂并且包含少于5%的水。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述第一溶剂包含乙醇和苯甲醇两者。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述第一溶剂包含酸化的乙醇。
4.如权利要求3所述的组合物，其中所述酸化的乙醇被进一步定义为乙醇和酸的组合，并且所述第一溶剂具有约1至约5的pH。
5.如权利要求4所述的组合物，其中所述第一溶剂具有约3至约4的pH。
6.如权利要求4所述的组合物，其中所述酸是HCl、柠檬酸、乙酸或谷氨酸。
7.如权利要求1所述的组合物，其中PEG与醇的比例为从27至2。
8.如权利要求7所述的组合物，其中PEG与醇的比例为从12至8。
9.如权利要求1所述的组合物，其中所述PEG选自由PEG-100、PEG-200、PEG-300、Peg-400和PEG-800组成的组。
10.如权利要求9所述的组合物，其中所述聚乙二醇是PEG-400。
11.如权利要求1所述的组合物，其中所述第一溶剂包含10%至90%(v/v)的PEG。
12.如权利要求11所述的组合物，其中所述第一溶剂包含30%至90%(v/v)的PEG。
13.如权利要求1所述的组合物，其中所述第一溶剂包含40%至80%(v/v)的PEG。
14.如权利要求1所述的组合物，其中所述醇组分是所述第一溶剂的1%至99%。
15.如权利要求14所述的组合物，其中所述醇组分是所述第一溶剂的5%至60%。
16.如权利要求15所述的组合物，其中所述醇组分是所述第一溶剂的10%至40%。
17.如权利要求1所述的组合物，其中所述吡咯药剂是咪唑、三吡唑或噻唑。
18.如权利要求17所述的组合物，其中所述吡咯药剂是咪康唑、酮康唑、克霉唑、益康唑、奥莫康唑、联苯苄唑、布康唑、芬替康唑、异康唑、奥昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑、氟康唑、伊曲康唑、艾沙康唑、雷夫康唑、泊沙康唑、伏立康唑、特康唑或阿巴芬净。
19.如权利要求18所述的组合物，其中所述吡咯剂是伊曲康唑。
20.如权利要求18所述的组合物，其中所述吡咯剂是泊沙康唑。
21.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含3mg/ml至25mg/ml之间的所述吡咯药剂。
22.如权利要求1至21中任一项所述的组合物，其中所述第一溶剂用选自由生理盐水、溶于水的葡萄糖和基于脂质的输注乳液组成的组的输注液稀释。
23.如权利要求22所述的组合物，其中所述输注液是溶于水的葡萄糖。
24.如权利要求22所述的组合物，其中稀释于所述输注液之后所述组合物包含1mg/ml和5mg/ml之间的所述吡咯剂。
25.如权利要求22所述的组合物，其中所述组合物于室温稳定至少12小时。
26.如权利要求1所述的组合物，其进一步限定为包含少于3%的水。
27.如权利要求26所述的组合物，其进一步限定为包含少于1%的水。
28.如权利要求27所述的组合物，其进一步限定为基本上不含水。
29.制备如权利要求1至28中任一项所述的组合物的方法，其包括将a)选自苯甲醇和/或酸化的乙醇的醇组分和b)聚乙二醇（PEG）混合以形成第一溶剂并且将所述吡咯剂溶于所述第一溶剂。
30.如权利要求29所述的方法，其进一步包括将所述第一溶剂用选自由生理盐水、溶于水的葡萄糖和基于脂质的输注乳液组成的组的输注液稀释。
31.一种治疗患有对吡咯药剂敏感的疾病的患者的方法，包括向所述患者胃肠外施用治疗上有效的量的如权利要求22至25中任一项所述的组合物。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述患者是人类。
33.如权利要求31所述的方法，其中所述疾病是真菌、酵母或霉菌疾病。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述疾病是念珠菌、曲霉或毛霉菌感染。
35.如权利要求31所述的方法，其中所述组合物被血管内、鞘内、皮下、肌肉内或局部施用。
36.根据如权利要求1至28中任一项所述的组合物或根据如权利要求29-30中任一项所述的方法制备的组合物在真菌、酵母或霉菌疾病的治疗中的用途。
37.根据如权利要求1至28中任一项所述的组合物或根据如权利要求29-30中任一项所述的方法制备的组合物在用于真菌、酵母或霉菌疾病的治疗的药物的制备中的用途。
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