JP2017114869A - 非経口投与のためのアゾール医薬製剤ならびにその調製方法およびアゾール化合物に対して感受性の疾患の処置としてのその使用方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ベンジルアルコール及び/又は酸性化アルコール(エタノール等)、並びに親油性成分(PEG400等)から作製される第1の溶媒、並びに第1の溶媒中に溶解されたアゾール系抗真菌剤(イトラコナゾール、ポサコナゾール等)を含み、界面活性剤(特に非イオン性界面活性剤)を本質的に含まず、最小限の水、好ましくは、5%未満の水を含有する組成物。上記組成物は注入液(生理食塩水、5%もしくは10%デキストロース水溶液等)で更に希釈され免疫不全状態の哺乳動物(好ましくはヒト)に投与される。
【選択図】なし
Description
本願は、2010年12月16日に出願された米国仮特許出願第61/423,937号および2011年7月19日に出願された米国仮特許出願第61/509,154号の利益を主張する。これらの出願の全体が本明細書中に参考として援用される。
本発明は、一般に、酵母および糸状菌生物での全身感染のための処置、ならびに具体的には、この一般的なクラスの抗感染剤に対して感受性である、真菌感染が挙げられるが、これらに限定されないような感染の処置において、一般にアゾールといわれ、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、フルコナゾール、ケトコナゾールおよび関連化合物(メベンダゾールが挙げられるが、これらに限定されない)を含むこの一般的クラスの抗増殖(抗真菌)剤の非経口投与のための組成物および方法に関する。
抗真菌アゾール薬剤であるイトラコナゾール(ITZA)およびポサコナゾール(POSA)は、トリアゾール化合物と一般にいわれる一般的なクラスの薬剤に属し、酵母および種々の糸状菌の両方に対するそれらの効力について印象的な評判を博してきた(参考文献1〜28)。臨床医学におけるこのようなアゾールの導入は、HIV感染免疫不全状態の個体および非HIV感染免疫不全状態の個体の両方において、全身的な真菌感染のコントロールを大いに改善してきた。これら化合物は、種々の真菌感染(たとえば、アスペルギルス症、ブラストミセス症、ヒストプラズマ症、およびカンジダ症)、ならびに足の爪および手の爪に局在した真菌感染(爪真菌症)に対して活性であり、皮膚および生殖器(主に「膣酵母感染」といわれる)の感染に対して活性である。それらはまた、悪性疾患のための放射線療法もしくは化学療法の後に真菌感染を発症する可能性がある発熱および低い白血球数を有する免疫不全状態の患者を、経験的にかつ先制して処置するために使用される。本開示の目的で、示されかつ考察されるデータの大部分は、上記ファミリーの2つのメンバーに関するに過ぎない。なぜならそれらは、類似の臨床的欠点を有するからである(すなわち、イトラコナゾール(ITZA)およびポサコナゾール(POSA))。これらは、別段特定されなければ、ITZAという表示の下で、まとめて言及される。
本発明は、薬学的製剤、およびより具体的な実施形態である、アゾール含有薬学的薬剤(例えば、イトラコナゾール(ITZA)および関連の抗感染剤)の非経口製剤に関する。本発明の非経口製剤は、酵母、糸状菌、および薬物のこの一般的クラスに属する化合物に感受性である他の生物での全身感染の処置および/もしくは抑制のために有用である。上記非経口製剤は、経口調製物の上記望ましくない、不安定なバイオアベイラビリティーおよび推定不能な肝臓の初回通過抽出を回避し、真に可溶化されることに鑑みれば、上記薬剤は、薬学的に活性な薬剤の粒状物(より一般には、コロイドといわれる)、またはミクロ粒状懸濁物もしくは微結晶性懸濁物の脈管内送達で経験した欠点をいまや有しない。
第1の溶媒に溶解される。上記組成物は、必要に応じて、哺乳動物(好ましくは、ヒトもしくは(大きな)家畜)へのその後の全身投与を促進するために、水性注入液を含む第2の希釈剤をさらに含む。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
アゾール薬学的薬剤および第1の溶媒を含む非経口投与に適した薬学的組成物であって、該第1の溶媒は、a)ベンジルアルコールおよび/もしくは酸性化エタノールから選択されるアルコール成分、ならびにb)ポリエチレングリコール(PEG)を含み、ここで該アゾール薬剤は、該第1の溶媒中に溶解され、該組成物は、非イオン性界面活性剤を本質的に含まず、5%未満の水を含む、組成物。
(項目2)
前記第1の溶媒は、エタノールおよびベンジルアルコールの両方を含む、項目1に記載の組成物。
(項目3)
前記第1の溶媒は、酸性化エタノールを含む、項目1に記載の組成物。
(項目4)
前記酸性化エタノールは、エタノールと酸との組み合わせとしてさらに規定され、そして前記第1の溶媒は、約1〜約5のpHを有する、項目3に記載の組成物。
(項目5)
前記第1の溶媒は、約3〜約4のpHを有する、項目4に記載の組成物。
(項目6)
前記酸は、HCl、クエン酸、酢酸もしくはグルタミン酸である、項目4に記載の組成物。
(項目7)
PEGのアルコールに対する比は、27〜2である、項目1に記載の組成物。
(項目8)
PEGのアルコールに対する比は、12〜8である、項目7に記載の組成物。
(項目9)
前記PEGは、PEG−100、PEG−200、PEG−300、Peg−400およびPEG−800からなる群より選択される、項目1に記載の組成物。
(項目10)
前記ポリエチレングリコールは、PEG−400である、項目9に記載の組成物。
(項目11)
前記第1の溶媒は、10%〜90%(v/v)PEGを含む、項目1に記載の組成物。
(項目12)
前記第1の溶媒は、30%〜90%(v/v)PEGを含む、項目11に記載の組成物。(項目13)
前記第1の溶媒は、40%〜80%(v/v)PEGを含む、項目1に記載の組成物。
(項目14)
前記アルコール成分は、前記第1の溶媒のうちの1%〜99%である、項目1に記載の組成物。
(項目15)
前記アルコール成分は、前記第1の溶媒のうちの5%〜60%である、項目14に記載の組成物。
(項目16)
前記アルコール成分は、前記第1の溶媒のうちの10%〜40%である、項目15に記載の組成物。
(項目17)
前記アゾール薬学的薬剤は、イミダゾール、トリアゾールもしくはチアゾールである、項目1に記載の組成物。
(項目18)
前記アゾール薬学的薬剤は、ミコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、オモコナゾール、ビフォナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、イサブコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、テルコナゾールもしくはアバフンジンである、項目17に記載の組成物。
(項目19)
前記アゾール薬剤は、イトラコナゾールである、項目18に記載の組成物。
(項目20)
前記アゾール薬剤は、ポサコナゾールである、項目18に記載の組成物。
(項目21)
前記組成物は、3mg/ml〜25mg/mlの間の前記アゾール薬学的薬剤を含む、項目1に記載の組成物。
(項目22)
前記第1の溶媒は、生理食塩水、デキストロース水溶液、および脂質ベースの注入エマルジョン液からなる群より選択される注入液で希釈される、項目1〜21のいずれか1項に記載の組成物。
(項目23)
前記注入液は、デキストロース水溶液である、項目22に記載の組成物。
(項目24)
前記組成物は、前記注入液において希釈した後に、1mg/ml〜5mg/mlの間の前記アゾール薬剤を含む、項目22に記載の組成物。
(項目25)
前記組成物は、室温において少なくとも12時間にわたって安定である、項目22に記載の組成物。
(項目26)
3%未満の水を含むとさらに規定される、項目1に記載の組成物。
(項目27)
1%未満の水を含むとさらに規定される、項目26に記載の組成物。
(項目28)
水を本質的に含まないとさらに規定される、項目27に記載の組成物。
(項目29)
項目1〜28のいずれか1項に記載の組成物を調製するための方法であって、該方法は、a)ベンジルアルコールおよび/もしくは酸性化エタノールから選択されるアルコール成分と、b)ポリエチレングリコール(PEG)とを混合して、第1の溶媒を形成する工程、ならびに前記アゾール薬剤を該第1の溶媒中に溶解する工程を包含する、方法。
(項目30)
前記第1の溶媒を、生理食塩水、デキストロース水溶液、および脂質ベースの注入エマルジョン液からなる群より選択される注入液で希釈する工程をさらに包含する、項目29に記載の方法。
(項目31)
アゾール薬学的薬剤に対して感受性の疾患を有する患者を処置するための方法であって、該方法は、治療上有効な量の、項目22〜25のいずれか1項に記載の組成物を該患者に非経口投与する工程を包含する、方法。
(項目32)
前記患者はヒトである、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記疾患は、真菌性、酵母性もしくは糸状菌性の疾患である、項目31に記載の方法。
(項目34)
前記疾患は、カンジダ属(Candida)感染、アスペルギルス属(Aspergillus)感染もしくはケカビ目(Mucorales)感染である、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記組成物は、脈管内に、鞘内に、皮下に、筋肉内に、もしくは表面に投与される、項目31に記載の方法。
(項目36)
真菌性、酵母性もしくは糸状菌性の疾患の処置において使用するための、項目1〜28のいずれか1項に記載の組成物または項目29〜30のいずれか1項に従って調製された組成物。
(項目37)
真菌性、酵母性もしくは糸状菌性の疾患の処置のための医薬の調製における、項目1〜28のいずれか1項に記載の組成物または項目29〜30のいずれか1項に従って調製された組成物の使用。
本発明は、非経口投与され得る、(好ましくは、アゾールとして記載される化合物の一般的なクラスに属する)抗感染薬剤を含む新規な製剤に関する。本発明は、溶解した薬物が室温(RT)において24時間を超えても物理的にかつ化学的に安定なままであるような、複雑な、薬学的に受容可能なビヒクル中に真に可溶化された薬物を提供する。本発明は、ヒトおよび動物において重要な、臨床的に適切な効果を、上記提唱される複合溶媒ビヒクルからの過度の毒性なしに得るために必要な用量において、上記薬物の非経口投与を可能にする。本発明の好ましい実施形態は、代替の製剤中に可溶化させた上記ITZAおよび関連アゾール薬物の脈管内、もしくは腔内、もしくは鞘内の投与を可能にし、薬物投与の臨床的安全性および効力を増大させ、さらなる代替の投与スケジュールの外挿を可能にする。結果として、これら薬剤に対して感受性である感染の改善されたコントロールが達成され得る。
本実施例は、非毒性でありかつ非経口投与に適した溶媒ビヒクルを使用する、ITZAの安定な製剤の首尾良い設計を実証する。必要な溶解度/安定性を計算し、調製物を、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)技術で評価した。ヒトおよび家畜における脈管内投与もしくは腔内投与もしくは鞘内投与に適切な種々の溶媒におけるITZAの所望の溶解度および安定性を規定し、生理学的に受容可能なビヒクルにおけるITZAの溶解度を、共溶解力の合理的な原理を使用して増強した。
(化学物質)
プロピレングリコール、cremophor EL、Tween 80、6N 塩酸、2M クエン酸およびベンジルアルコールを、Sigma(St. Louis,MO)から得た。ポリエチレングリコール 400、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、デキストロースおよび酢酸を、Fisher(Pittsburgh,PA)から購入した。エタノールは、Decon Labs. Inc.製(King of Prussia,PA)であり、イントラリピッドは、Fresenius Kabi製(Uppsala,Sweden)であった。
上記HPLCシステムは、以下を含んだ:分析用カラム(4−μmビーズを有するNova−pak C18;150mm×3.9mm; Waters Corp.,Milford,MA)、オートサンプラー(モデルWaters 717プラスオートサンプラー)、1mL/分を送達するように設定したポンプ(モデルWaters 600Eシステムコントローラー)およびUV検出器(モデルWatersTM 486 Tunable Absorbance検出器)(ITZAおよびPOSAについては261nm、MBZSAについては273nm、KZSAについては230nmならびにFZSAについては259nmに設定した)。ITZA、KZSAおよびMBZSAについての移動相は、脱気剤としてヘリウムを60%スパージングした、H2O+0.05%ジエチルアミン中の60%アセトニトリルの混合物であった。FZSAについての移動相は、H2O+0.05%ジエチルアミン中の30%アセトニトリルであった。10〜30μLの体積を、ITZAおよびそのアナログの定量のためにHPLCに注入した。
ITZAおよびそのアナログを、37℃において30分間にわたってインキュベートして種々の溶媒中に溶解し、室温へと冷却し、14,000rpmにおいて1分間にわたって遠心分離した。上記上清を、HPLCを使用して分析して、ITZAおよびそのアゾールアナログの最大溶解度を決定した。
その長期の安定性を決定するために、溶媒H3(2.36mg/mlクエン酸、3.42%ベンジルアルコール、68.5% PEG400、26.55%エタノールおよび0.059N塩酸)中に溶解したITZA(4mg/ml)を、室温において2ヶ月間にわたって、もしくは40℃において1ヶ月にわたってのいずれかで貯蔵した。上記溶媒H3中のITZAを、密封したチューブ中でインキュベートした。
溶媒H3/食塩水(2mg/ml ITZAもしくはそのアナログありもしくはなし)のpHを、決定した。溶媒のみもしくは種々の薬物ありの溶媒の三連のサンプルを、分析した。
Swiss Websterマウスを、ITZAおよびそのアナログの薬物動態研究のために使用した。静脈の拡張を、加熱ランプを使用してマウスを温めることによって達成した。拡張後、上記マウスを、マウス抑制容器内に収容し、1.5mg/ml ITZAもしくはそのアナログの溶液(約100μL)を、上記マウスの側面尾静脈へと3〜4分間かけてゆっくりとIV注射した。マウスを回復させ、血液サンプルを、種々の時点で気化器によるイソフルラン/酸素での全身麻酔下で心臓穿刺を介して得た。血漿を、3,200rpmにおいて5分間、4℃での血液サンプルの遠心分離によって得た。血漿タンパク質を、アセトニトリル(血漿の2倍体積)を添加することによって沈殿させた。上記混合物を、30秒間にわたってボルテックスし、5分間にわたって14,000rpmにおいて遠心分離した。上記上清を貯蔵し、上記HPLCへと注入して、それぞれの薬物濃度を決定した。
これら実施例において参照される複合ベンジルアルコール/EtOH/HCl/PEG/ITZA溶液(「一次ストック溶液」)を、以下のとおりに調製した。
標準化条件の下のこれら実験に基づいて、以下を結論づけた:
1)RTでのITZAの最高の一貫した(consistent)溶解度、および安定性は、系H3改変版において見いだされた。ここで
2)イトラコナゾールは、好ましくは、低い、生理学的なpH未満のpH(上記溶媒ビヒクル中に酸性アルコール成分の包含を要する)において、複合溶媒中に溶解した。
3)100% v/vに釣り合わせることは、生理学的に受容可能なアルコール(例えば、EtOH)を含めることから利益を得る。そして
4)ビヒクル中にベンジルアルコールを含めることから、より高度に安定な溶解度が達成された。
5)次に、上記溶媒ビヒクルは、キャリアとして親油性環境を摸倣するために、PEG−400を含めることから利益を得る。
6)最後に、上記好ましい複合溶媒ビヒクルは、臨床的に受容可能な注入液(生理食塩水もしくはデキストロース水溶液が挙げられるが、これらに限定されない)での最終希釈工程を可能にするはずである。
次の工程において、臨床的に適切なストック濃度のみでの、および類似の体積の臨床的に受容可能な注入液での希釈後の好ましい複合溶媒におけるITZA(約4mg/mLで)の安定性を、室温において決定した。
ITZAの臨床的におよび薬学的に適切な溶解度範囲を、ヒトにおいて有意な抗真菌効力を有することが公知の用量から外挿することによって計算した。このような臨床研究は、FDA承認の経口調製物を使用して行った。上記利用されたITZA処置スケジュールは、代表的には、所望の抗真菌効果が得られるまで、200〜500mgの範囲にある経口用量を1日に1回もしくは2回処方する。一般に、より高い用量の最初の負荷用量、もしくはパルス添加(pulses)は、数日間にわたって、1日に2〜3回投与され得、続いて、より低い一日維持用量が投与され得る(参考文献29、42)。臨床的に最も有効な/最適なITZA用量スケジュールは、知られていないが、約10〜12時間という見かけ上の最終半減期(apparent terminal half−life)に基づいて、1日に1回もしくは2回の(維持)用量投与が、所望の抗真菌効果を達成するために十分であることは、一般に想定されてきた。他の抗微生物剤と類似して、および特に、POSAと類似して、おそらく、1)最適な抗真菌(抗感染)活性を得るために用量/血漿/組織濃度−効果関係がある、ならびに2)有害事象および抗感染効力の両方に対して用量スケジュール依存性があるようである。POSAおよび治療的な用量範囲を達成するために2〜3日間(もしくは約60時間)にわたって反復「負荷用量」が必要であることを参照することは、免疫不全状態の患者において全身の糸状菌感染の迅速なコントロールが必要なことに関してやっかいなことであり、信頼性のある可溶化された用量製剤が必要であることを強調している(参考文献10、32)。さらに、用量強度を増大させることによってPOSAの組織レベルの飽和を加速させようとする何らかの試みは、その推定不能なバイオアベイラビリティー(50〜60%の範囲にある)および用量強度の増加に伴う腸管薬物吸収の見かけ上の飽和が原因で、部分的に成功するに過ぎない(参考文献29)。
ITZAの溶解度を、いくつかの個々のビヒクルにおいて決定した。簡潔には、既知量のITZA薬物(散剤として製剤(Sigma Inc.,St Louis,MO))を、1〜4時間にわたってRTでそれぞれの溶媒中に平衡化した。アリコートを取り出し、濾過し、HPLC用に調製して、室温での最大溶解度を決定した。各ビヒクルにおけるITZA溶解度に基づいて、異なる溶媒を、増強された安定な溶解度に達するようにしようとして、共溶解力原理に従って混合した。上記薬物を可溶化する個々の溶媒の能力に部分的に基づいて、異なる複合溶媒系を概算と比較して評価して、慣用的に入手可能な注入液(例えば、生理食塩水(NS;0.9% NaCl)もしくは5〜10% デキストロース水溶液)と混合され得、かつ臨床状況において有用である安定なストック製剤に達した。間欠的投与、もしくは稀な場合には、長期の注入のいずれかは、好ましい投与様式であるという仮説を立てた(すなわち、臨床的に受容可能な体積(好ましくは、1,000mL総体積未満もしくは約500mL/m2の体表面積[BSA])において注入され得、かつRTで少なくとも(8〜)12時間安定であり得る溶解した薬物濃度を上記溶媒ビヒクルが受容することを要する注入スケジュールを選択すること)。上記ストック製剤を次いで、最終希釈剤(すなわち、NSまたはD5WもしくはD10W)で希釈して、安定な使用製剤を得た。上記最終使用製剤の所望の範囲は、安全かつ便利に脈管内に注入され得る最終体積を生じるように、1〜5mg/mLの間であった。
上記HPLCシステムを、Woestenberghs et al (参考文献52)から改変した。簡潔には、上記システムは、Waters 717プラスオートサンプラー、流量1.0ml/分に設定したポンプモデル600Eシステムコントローラー(Waters)を装備した、平均4μmのビーズサイズ;150mm×3.9mmを有するC18 Nova−Pak分析用カラム(Waters,Milford,MA)を利用した。検出器は、HPLC用のWaters MillenniumTMソフトウェアパッケージ(Waters,Milford,MA)と繋げたWatersモデル486 Tunable Fluorescence Detectorであった。上記検出器を、イトラコナゾール(ITZA)については261nm、メベンダゾール(MBZA)については273nm、ケトコナゾール(KZSA)については230nm、およびフルコナゾール(FZSA)については259nmに設定した。ITZA、KZSAおよびMBZSAについての均一濃度移動相は、H2O+0.05%ジエチルアミン中の60%アセトニトリルの混合物であった。FZSAについての均一濃度移動相は、H2O+0.05%ジエチルアミン中の30%アセトニトリルであった。10〜30μLの標準化体積を、上記それぞれのアゾールアナログの定量のために、上記HPLCカラムへと注入した。以下の表9は、HPLC分析に使用したパラメーターをまとめる。
本実施例において、安定なITZAおよびPOSA製剤(ヒトへの投与に適している)を、評価した。複合溶媒ビヒクル中のITZAの化学的および物理的安定性を確立した。さらに、これら複合溶媒ビヒクル中のITZAの溶解度を、上記最終使用水性希釈剤が、臨床的に容易に入手可能である注入溶液の代表としてNSもしくは5%および10%のデキストロース水溶液であった場合に、確立した。本実施例はまた、これら製剤のうちの1つのさらに詳しいインビトロ特性(そのpH、溶血能、ならびに複数の酵母、および免疫不全状態のヒトおよび家畜において病原性であることが公知の他の糸状菌/真菌株に対する細胞傷害性活性が挙げられる)を調査して、これら基本形の溶媒系が、ヒトおよび他の哺乳動物におけるアゾール化合物に対して感受性の感染の治療として、全身(例えば、脈管内)投与に適していることを確立した。
粉末として過剰のITZAを、RTで複数の化学溶媒(表1)に添加した。各混合物を、間欠的にボルテックスし、暗所環境に置き、可溶化の証拠について最大4時間にわたって視覚的にチェックした。遠心分離して固体粒子を除去した後、少量のサンプルを引き続いた時間間隔後に採取し、上記ITZA濃度を、記載されるようにHPLCによって決定した。
上記種々の製剤の物理的および化学的な安定性を、例として、上記の好ましい製剤のうちのいくつかを使用して、以下のとおりに研究した:
ITZAを、酸性化EtOH/PEG−400を含むベンジルアルコール(基本形のITZAストック溶媒ビヒクル)中に最終ストック濃度2〜6mg/mLに溶解し、RTでおよび40℃でインキュベートした。得られたITZA濃度を、可溶化直後に採取したサンプルにおいてHPLCによって測定し、次いで、8時間にわたって1時間ごとに測定し、次いで、それぞれの溶媒系における可溶化/分解の初速度に依存して、最大数日間(数週間)にわたって徐々に時間間隔を増して測定した。
Parthasarathy et al.から単純化した手順を使用して、いくつかの選択した製剤の溶血能を試験し、これら最も最適化された製剤のLD50値を、以前に記載されるように構成した(参考文献53)。簡潔には、ヘパリン化血液を、等体積のAlsever溶液と混合した。この混合物を、PBS中で2回洗浄し、次いで、10%(体積対体積、v/v)赤血球/PBS溶液を調製し、ITZAなしの漸増量の好ましい溶媒(PEG400を含む酸性化EtOH±ベンジルアルコール±NSという基本形の溶媒ビヒクル)と混合した。これらの得られた混合物を、4時間にわたって37℃でインキュベートした。上記インキュベーションの最後に、上記細胞を、10,000×gにおいて、エッペンドルフ微小遠心管中でペレット化し、NS中で2回洗浄した後、上記ペレットを再懸濁し、蒸留水を使用して溶解した。上記上清中のヘモグロビンの放出(すなわち、溶血)を、波長550nmにおいて分光光度的に決定した。最大溶解を、低浸透圧ショックによって溶解した参照赤血球溶液に対して測定した。次いで、好ましいストック製剤および最終使用製剤の溶血能を、記載されるように評価した。結果を、上記溶媒ビヒクルの濃度に対するインタクトな赤血球の割合(総体積%)としてプロットした。上記総体積%を、上記赤血球懸濁物の添加後の混合物中の上記溶媒系の体積%として定義した。これを、非経口投与後の血流中の上記薬物製剤の希釈を摸倣するために行った。インタクトで健康な赤血球を、上記溶媒ビヒクルと混合した後に、それらのヘモグロビンを細胞内に保持し得るものとして定義した(参考文献53)。
ITZAありおよびなしでの、選択された溶媒系の抗微生物/抗真菌能を、酵母および異なる糸状菌種両方のいくつかの単離物に対して決定した。上記知見は、上記ITZA、POSA、KTZAおよびFZSAが、抗真菌活性を保持する一方で、MBZSAは、予測どおり、このような活性を有しなかったことを確認する(以下の表)。上記改変版溶媒系は、それ自体では、糸状菌増殖および酵母増殖に対して何ら効果がない。
2種の硝子状糸状菌(hyaline molds)を、48時間で標準の読み取り(read out)で試験した:
上記新たな製剤系における化合物の抗真菌活性をさらに決定するために、本発明者らは、ケカビおよびAspergillusのさらなる株に対する種々の薬剤の効力を調査し(9/−16〜9/20/2010)(The Rhizomucorは、患者単離物からの臨床単離物であった)、使用したAspergillus fumigatus(ATCC株90906)を、以前に記載される実験からの再使用であった。さらに、感受性試験を、標準化された試験法を使用して設定した(CLSI M38A)。上記使用される薬物を、先に記載したH3最終使用製剤中に提供した。全ての薬物を、RPMI−Mops培地(YeastOne,Sensititer Lot 151416SA,有効期限2011年1月)中に希釈した。
本実施例は、H3の好ましい改変版複合溶媒ビヒクル中にあり血液もしくは血漿と混合されたITZAが、定量的抽出技術およびHPLCアッセイを使用して、天然の薬物として回収され得ること、ならびに上記ITZAおよびPOSAの濃度が、5mg/kgの用量のIV投与後に1時間超にわたって真菌毒性範囲内にあるままであることを実証する。本実施例は、マウスにおける、好ましい製剤中のITZAおよびPOSAの非経口投与後の血漿薬物動態は、経口ITZAおよびPOSAの発表された薬理学に基づいて予測され得るものと一致することをさらに示す。本発明者らの予備的インビボ実験におけるITZAの約30分という予測半減期は、経口ITZAの使用について報告された10時間超より顕著に短いようである(参考文献42、45)。しかし、1回のIV用量後の30分の半減期は、最初の血液から組織への分布の半減期を反映し、これは、予測される最終排除半減期(terminal elimination half−life)より顕著に短い可能性が非常に高い(参考文献52)。さらに、経口薬物投与は、何時間にもわたるゆっくりとした腸管吸収をもたらし得、その結果、得られた観察される血漿濃度排除曲線/半減期は、腸管から血液への吸収の正味の効果と、血液から組織への分布、そして最終的には、代謝的分解を反映する(これらの全ては、全身循環に達する前に、門脈を介して肝臓へと通過する薬物の初回通過排除によってさらに混乱が増す)。
ヒト血漿および全血の1mLを、ヒト血漿および血液を加えた種々の量の再製剤ITZA(最終使用製剤、すなわち、生理食塩水と1:1混合したストック製剤)(上記再製剤薬物は、総最終体積の3%未満を構成する)と混合して、0.2〜3.0μg/mlの薬物濃度を得た。次いで、上記薬物を、上記血漿サンプルから抽出し、実施例1に記載されるようにHPLCによって分析した。簡潔には、1mL血漿を、1〜2体積のアセトニトリルと混合して、豊富な血漿タンパク質を沈殿させ、遠心分離後に、上記タンパク質を除去し、次いで、上記ITZA(代わりのアゾール化合物に対して)を、上記のそれぞれの波長において分光光度的に検出して、上記薬物をHPLCによって分析した。9μg/mLにスパイク添加した(spiked)ヒト血漿からの上記ITZA/POSA回収を、約90%であると計算した。先に述べられたように、上記HPLCアッセイは、約0.1μg/mL〜100μg/mLまでの区間において線形であった。
特定されなければ、類似の実験を、ITZAの代わりとしてPOSAを使用して行った;両方の性別のSwiss Websterマウス(体重25〜30g)を、インビボ薬理学実験(Harlan−Sprague−Dawley,Houston,TX)のために使用した。上記動物に到着後最短7日間を与えて新たな環境に順応させ、実験期間の前およびその期間中、市販の飼料および水道水に自由にアクセスできるようにした。上記動物を、USDA、NIH、およびDHHSの要件を満たす国際実験動物管理公認協会(AAALAC)承認の施設に収容した。
血漿タンパク質のアセトニトリル沈殿を使用する血漿からの上記薬物抽出は、内因性血漿タンパク質成分からの干渉を回避し、薬物の最大量を回収するためには必須であった。ブランク血漿(a)、ITZAスパイク添加血漿(b)、および現在の薬物動態研究から得られたある血漿サンプル(c)からの信頼できるクロマトグラムを、図6に示す。この図は、実施例3に基づいて記載されるように抽出され、次いでHPLCに供された血漿サンプルのクロマトグラムを示す。図6aは、ブランク血漿サンプルを示し、図6bは、好ましい複合溶媒製剤(H3)中にITZAが9μg/mlになるようにスパイク添加した血漿サンプルを示し、図6cは、マウスに5mg/kgにおいてITZAを注射した場合の薬理学研究からのクロマトグラムを示す。上記クロマトグラムは、薬物注射の20分後に採取したサンプルに由来した。さらに、図6dは、ブランクマウス血漿サンプルを示し、図6eは、好ましい複合溶媒ビヒクルH3G中にPOSAが5μg/mLになるようにスパイク添加した血漿サンプルを示し、図6fは、上記のインビボ実験において5mg/kgでPOSAを注射した20分後に採取したマウス血漿サンプルからの実際のクロマトグラムを示す。
以下の参考文献は、本明細書に示される例示的、手順的または他の詳細の補充となる例示的、手順的または他の詳細を提供する程度まで、本明細書に具体的に参考として援用される。
AAALAC−国際実験動物管理公認協会
ATCC−アメリカンティッシュカルチャーコレクション(American Tissue Culture Collection),Rockville,MD。
AUC−曲線下面積(クロマトグラムにおけるピークの実際に測定された表面積を示し、また、総全身薬物曝露の尺度として、動物もしくはヒトへの薬物の投与後数時間にわたる時間に対する血漿濃度の曲線下の面積を示すために使用される用語)
BSA − 体表面積
BW − 体重
CLSI − 米国臨床・検査標準協会(本明細書では、実験室での微生物感受性試験の標準を提供する)
D5W − 5%デキストロース水溶液
D10W − 10%デキストロース水溶液
DMSO − ジメチルスルホキシド
DNA − デオキシリボ核酸
DHHS − 米国保健福祉省
EtOH − エタノール
FDA − 米国食品医薬品局
FZSA − フルコナゾール
HCl − 塩酸
HPLC − 高速液体クロマトグラフィー
イントラリピッドTM − 大豆油から主に作製され、_から入手可能な非経口栄養のために市場で取引される水性脂質エマルジョンの商標名。上記ダイズ脂質エマルジョンを、続く研究において溶媒として使用する前に凍結乾燥した。そしてこれは、本文で「脂質」と言及される。
ITZA − イトラコナゾール
KZSA − ケトコナゾール
LiposynTM − 大豆油から主に作製され、Abbott(Abbott Park,IL)から入手可能な非経口栄養のために市場で取引される水性脂質エマルジョンの商標名。上記ダイズ脂質エマルジョンを、続く研究において溶媒として使用する前に凍結乾燥した。そしてこれは、本文で「脂質」と言及される。
MBZA − メベンダゾール
MIC − 最小阻害濃度
NCI − 米国国立がん研究所
NIH − 米国国立衛生研究所
nm − ナノメートル
NS − 生理食塩水(水中150mM NaCl)
PBS − リン酸緩衝化食塩水(ダルベッコ製剤、pH7.4)
PEG − およびPEG−400/PEG400 − ポリエチレングリコール−400(すなわち、平均分子量400ダルトンを有する)
PG − プロピレングリコール
POSA − ポサコナゾール
RPMI−Mops −Mops緩衝液(3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸、pH7.2)で緩衝化した標準化された組織培養培地
RT − 室温(22℃)
RT − HPLCアッセイにおける保持時間;示される場合、別個に使用される
USDA − 米国農務省
Claims (37)
- 非経口用アゾール抗真菌剤および第1の溶媒を含む非経口投与のための薬学的組成物であって、該第1の溶媒は、a)ベンジルアルコールおよび/もしくは酸性化エタノールから選択されるアルコール成分、ならびにb)ポリエチレングリコール(PEG)を含み、ここで該アゾール抗真菌剤は、該第1の溶媒中に溶解され、該組成物は、非イオン性界面活性剤を含まず、5%未満の水を含むか、または、水を含まず、該非経口投与は、静脈内投与および局所的投与を除く、組成物。
- 前記第1の溶媒は、エタノールおよびベンジルアルコールの両方を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記第1の溶媒は、酸性化エタノールを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記酸性化エタノールは、エタノールと酸との組み合わせとしてさらに規定され、そして前記第1の溶媒は、1〜5のpHを有する、請求項3に記載の組成物。
- 前記第1の溶媒は、3〜4のpHを有する、請求項4に記載の組成物。
- 前記酸は、HCl、クエン酸、酢酸もしくはグルタミン酸である、請求項4に記載の組成物。
- PEGのアルコールに対する比は、27〜2である、請求項1に記載の組成物。
- PEGのアルコールに対する比は、12〜8である、請求項7に記載の組成物。
- 前記PEGは、PEG−100、PEG−200、PEG−300、PEG−400およびPEG−800からなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記ポリエチレングリコールは、PEG−400である、請求項9に記載の組成物。
- 前記第1の溶媒は、10%〜90%(v/v)PEGを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記第1の溶媒は、30%〜90%(v/v)PEGを含む、請求項11に記載の組成物。
- 前記第1の溶媒は、40%〜80%(v/v)PEGを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記アルコール成分は、前記第1の溶媒のうちの1%〜99%である、請求項1に記載の組成物。
- 前記アルコール成分は、前記第1の溶媒のうちの5%〜60%である、請求項14に記載の組成物。
- 前記アルコール成分は、前記第1の溶媒のうちの10%〜40%である、請求項15に記載の組成物。
- 前記アゾール抗真菌剤は、イミダゾール、トリアゾールもしくはチアゾールである、請求項1に記載の組成物。
- 前記アゾール抗真菌剤は、ミコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、オモコナゾール、ビフォナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、イサブコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、テルコナゾールもしくはアバフンジンである、請求項17に記載の組成物。
- 前記アゾール抗真菌剤は、イトラコナゾールである、請求項18に記載の組成物。
- 前記アゾール抗真菌剤は、ポサコナゾールである、請求項18に記載の組成物。
- 前記組成物は、3mg/ml〜25mg/mlの間の前記アゾール抗真菌剤を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記第1の溶媒は、生理食塩水、デキストロース水溶液、および脂質ベースの注入エマルジョン液からなる群より選択される注入液で希釈される、請求項1〜21のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記注入液は、デキストロース水溶液である、請求項22に記載の組成物。
- 前記組成物は、前記注入液において希釈した後に、1mg/ml〜5mg/mlの間の前記アゾール抗真菌剤を含む、請求項22に記載の組成物。
- 前記組成物は、室温において少なくとも12時間にわたって安定である、請求項22に記載の組成物。
- 3%未満の水を含むか、または、水を含まないとさらに規定される、請求項1に記載の組成物。
- 1%未満の水を含むか、または、水を含まないとさらに規定される、請求項26に記載の組成物。
- 水を本質的に含まないとさらに規定される、請求項27に記載の組成物。
- 請求項1〜28のいずれか1項に記載の組成物を調製するための方法であって、該方法は、a)ベンジルアルコールおよび/もしくは酸性化エタノールから選択されるアルコール成分と、b)ポリエチレングリコール(PEG)とを混合して、第1の溶媒を形成する工程、ならびに前記アゾール抗真菌剤を該第1の溶媒中に溶解する工程を包含する、方法。
- 前記第1の溶媒を、生理食塩水、デキストロース水溶液、および脂質ベースの注入エマルジョン液からなる群より選択される注入液で希釈する工程をさらに包含する、請求項29に記載の方法。
- 前記アゾール抗真菌剤に対して感受性の疾患を有する患者を処置するための、請求項22〜25のいずれか1項に記載の組成物であって、治療上有効な量の該組成物が、該患者に非経口投与されることを特徴とする、組成物。
- 前記患者はヒトである、請求項31に記載の組成物。
- 前記疾患は、真菌性、酵母性もしくは糸状菌性の疾患である、請求項31に記載の組成物。
- 前記疾患は、カンジダ属(Candida)感染、アスペルギルス属(Aspergillus)感染もしくはケカビ目(Mucorales)感染である、請求項33に記載の組成物。
- 前記組成物が脈管内、鞘内または腔内投与されることを特徴とする、請求項31に記載の組成物。
- 真菌性、酵母性もしくは糸状菌性の疾患の処置において使用するための、請求項1〜28のいずれか1項に記載の組成物。
- 真菌性、酵母性もしくは糸状菌性の疾患の処置のための医薬の調製における、請求項1〜28のいずれか1項に記載の組成物の使用。
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