CN103330943B - 一种含双环醇的水溶性药物组合物、制剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含双环醇的水溶性药物组合物，由活性成分双环醇溶于药用辅料和注射用水中制成，所述药用辅料包含增溶剂，所述增溶剂中含有聚乙氧基化脂肪酸酯，所述聚乙氧基化脂肪酸酯与双环醇的重量比为5～200:1，注射用水与双环醇的重量比不低于200:1。本发明还提供了采用上述药物组合物制得含双环醇的注射用冻干制剂及其制备方法。本发明提供的双环醇注射用冻干制剂具有优异的复溶性和稳定性，安全可靠，易于注射使用，且制备方法简单，生产成本较低，易于产业化。

Description

一种含双环醇的水溶性药物组合物、制剂及制备方法

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种含双环醇的水溶性药物组合物、采用该药物组合物制成的制剂以及制备方法。

背景技术

双环醇系中国医学科学院药物研究所研制的具有自主知识产权的抗肝炎创新药物，在16个国家和地区获得专利保护，目前上市剂型为口服片剂。双环醇原料及其片剂于2001年获新药证书和生产批件，由北京协和药厂独家生产。双环醇用于慢性肝炎的治疗，可明显改善肝功能、降低转氨酶，同时具有一定抗病毒效果，停药后不易反弹，安全性好。经北京、上海多家医院500多例慢性乙肝、丙肝患者进行临床疗效观察，表明该药不但能降低血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶，而且具有一定抑制肝病毒复制的作用，未发现明显副作用。但是由于双环醇水溶性和脂溶性均较差，影响其生物利用度及疗效的稳定发挥。

鉴于双环醇良好的市场前景和现有制剂的不足，临床上迫切需要开发生物利用度性高、个体差异小、疗效稳定的新型制剂，以满足不同患者的治疗需要。

与口服给药相比，注射给药可直接进入全身血液循环，药物可被完全利用而不受个体胃肠环境影响，是消除口服个体差异和疗效不稳定的最有效途径。

目前，已有专利报道双环醇亚微乳的制备方法（申请号200810160956.2，公开号CN101524329A），将双环醇制成平均粒径500nm以下，载药量在0.01mg/ml～5mg/ml的水包油型（O/W）亚微乳，能通过静脉给药，用于中、重度肝炎的治疗。但是，双环醇亚微乳的制备需剪切分散和高压均质乳化工艺，并且该专利中指出，为提高亚微乳载药量，可将双环醇先制成磷脂复合物，增加双环醇亲脂性，在此基础上再进行亚微乳制备，其工艺过程复杂、成本高。而且在制成磷脂复合物的过程中需加入氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯等有机溶剂，易造成产品的溶剂残留，对产品的安全性带来影响。

另外，发明人还开发了双环醇含表面活性剂的药物组合物及其制备方法和制剂（授权专利号ZL200810117846.8）、一种以双环醇为活性成分的药物组合物及其制剂（授权专利号ZL201010554865.4）等相关专利技术，通过将双环醇溶解于由表面活性剂、助表面活性剂、油类中的一种或几种成分组成的载药基质中，制备得到一种药物组合物，通过自乳化、自微乳化或增溶等机制，可以实现与水互溶，得到双环醇乳液、微乳液或水溶液。但是，上述专利方案中由于乳化剂用量较大，仅适用于制备双环醇的口服给药产品。

因此，突破双环醇难溶于水给其注射剂开发带来的限制，采用适合于注射给药的辅料，制备得到水溶性的含双环醇的注射用制剂，是双环醇新制剂开发面临的重要课题。

发明内容

针对现有技术中存在的缺陷，本发明的一个目的是提供一种含双环醇的水溶性药物组合物，该药物组合物中双环醇的溶解性极好，适用于注射使用，对受体刺激性小，安全可靠。

本发明的另一个目的是提供一种采用上述含双环醇的水溶性药物组合物制成的注射用冻干制剂，该注射用冻干制剂在注射用水、生理盐水或葡萄糖注射液等中具有优异的复溶性和稳定性，安全可靠，易于注射使用。

本发明的第三个目的是提供上述注射用冻干制剂的制备方法，该制备方法采用常规冻干工艺即可实现生产，生产成本较低，易于产业化。

为达到以上目的，本发明采用的技术方案是：一种含双环醇的水溶性药物组合物，由活性成分双环醇溶于药用辅料和注射用水中制成，所述药用辅料包含增溶剂，所述增溶剂中含有聚乙氧基化脂肪酸酯，所述聚乙氧基化脂肪酸酯与双环醇的重量比为5～200:1，注射用水与双环醇的重量比不低于200:1。

进一步，所述聚乙氧基化脂肪酸酯为聚氧乙烯-12-羟基硬脂酸酯15（如BASF公司商品名Solutol HS15的药用辅料）、聚氧乙烯氢化蓖麻油40（如商品名Cremophor RH40的药用辅料）、聚氧乙烯蓖麻油35（如商品名CremophorEL的药用辅料）或聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯（商品名吐温80）中的一种或多种，优选为聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯。所述聚乙氧基化脂肪酸酯与双环醇的重量比优选为10～100:1。

进一步，所述药用辅料中根据需要还可以加入助溶剂，以延长组合物溶液稳定的时间，所述助溶剂选自乙醇、丙二醇和丙三醇中的一种或多种。需要说明的是，如双环醇剂量较小时，上述助溶剂的加入不是必需的；当加入上述助溶剂时，其加入总量占药物组合物总重的10～60%。

需要说明的是，本发明中作为溶剂的注射用水和作为助溶剂的上述成分，如制成注射用冻干制剂，其在后续冻干制剂制备的过程中均大部分被真空冷冻干燥去除。

再进一步，增溶剂中还可以含有泊洛沙姆（poloxamer）、聚乙二醇（PEG）、磷脂、胆酸及去氧胆酸中的一种或多种，可作为辅助增溶剂使用，以进一步延长组合物溶液稳定的时间。当加入上述增溶剂时，其加入总量与双环醇的重量比为1～100:1，优选重量比为1～50:1。

在优选的实施方案中，泊洛沙姆选用泊洛沙姆188。聚乙二醇可以选自PEG200、PEG300、PEG400和PEG600中的一种或多种，更优选为PEG400。磷脂可以包括不同来源不同纯度的天然和合成类磷脂及其衍生物，如蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化磷脂酰胆碱、蛋黄磷脂酰胆碱、培化磷脂酰乙醇胺、大豆磷脂酰甘油和二硬脂酰磷脂酰胆碱等。

需要说明的是，本发明提供的含双环醇的水溶性药物组合物，其主要用途之一是制备注射用冻干制剂，上述辅助增溶剂的加入可以进一步提高水溶性药物组合物从配制到冻干前的过程中的稳定性，防止双环醇过快的析出，以及提高冻干后产品的复溶性。鉴于此，在产品快速灌装及快速使用的情况下，辅助增溶剂的加入不是必须的。

更进一步，本发明的药物组合物用于双环醇注射用冻干粉针剂的制备时，为了冻干成型的需要，药用辅料还可以包含有药学上可接受的支撑剂。支撑剂的重量占药物组合物总重的4～30%。所述支撑剂选自甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、乳糖、蔗糖、葡萄糖、氯化钠、水解明胶、甘氨酸、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠中的一种或多种。

再更进一步，药用辅料中还包含其他添加剂，所述其他添加剂包含pH调节剂、抗氧剂、金属离子鳌合剂、抑菌剂和止痛剂中的一种或多种。当使用上述其他添加剂时，其用量之和占整个药物组合物重量的0.001～5％。

在优选的实施方案中，所述pH调节剂可以选自氢氧化钠、柠檬酸钠、柠檬酸、磷酸、醋酸和盐酸中的一种或多种。所述抗氧剂可以选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素C、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基苯酚、没食子酸丙酯、生育酚、抗环血酸、棕榈酸酯中的一种或多种。所述金属离子鳌合剂可以为依地酸二钠和/或依地酸二钠钙。所述抑菌剂可以为酚类（如苯酚、甲酚）、对羟基苯甲酸酯类（如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯）、酸类（如山梨酸）、阳离子表面活性剂类（如苯扎溴铵）或醇类（如三氯叔丁醇）。所述止痛剂可以为苯甲醇等。

本发明还提供了一种由上述含双环醇的水溶性药物组合物制成的注射用冻干制剂。

所述注射用冻干制剂中，双环醇的剂量可以在0.5-50mg/支的常规剂量范围，根据特殊的需要还可以采用更广的剂量，具体，可根据临床用药的需要进行调整，优选剂量为1-20mg/支。

本发明提供的上述注射用冻干制剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）按比例将增溶剂和助溶剂混合，搅拌加热混合均匀，加入双环醇，在50～80℃条件下搅拌使之溶解，然后加入50～80%注射用水，再加入支撑剂和其他添加剂，搅拌溶解，最后补加注射用水至全量，混合均匀，得到含双环醇的水溶性药物组合物；

（2）将步骤（1）的含双环醇的水溶性药物组合物进行除菌过滤后，分装于注射剂瓶中；

（3）将注射剂瓶中的药液经预冻、一次升华干燥和二次干燥后，压塞，轧盖，得到注射用冻干制剂。

进一步，步骤（3）中，预冻时的温度为-25～-55℃，时间为1～6小时；一次升华干燥的温度为-10～-40℃，时间为5～20小时；二次干燥的温度为15～40℃，时间为3～15小时。

本发明具有以下有益效果：

第一、本发明采用聚乙氧基化脂肪酸酯（优选为聚氧乙烯-12-羟基硬脂酸酯15）作为双环醇的增溶剂，其具有增溶能力强、低毒性、耐高温蒸汽灭菌等优点。其低毒性表现为极低溶血作用、极低组胺释放、较高的生理耐受性。因此，使用该增溶剂制备的含双环醇的冻干制剂除了具有良好的溶解性和稳定性外，更具有极低的毒副作用。

第二、本发明将新型增溶剂聚氧乙烯-12-羟基硬脂酸酯15与辅助增溶剂（泊洛沙姆、聚乙二醇、磷脂等可用于注射的辅料中的一种或多种）相结合用于双环醇的增溶，克服了双环醇不溶于水的限制，制备得到了具有很好的水复溶性的注射用冻干制剂。采用本发明方法制成的含双环醇的注射用冻干制剂具有如下特性或优点：

1）该制剂采用安全性好的注射用辅料，不会产生严重毒副反应，刺激性小。

2）该制剂具有良好的水溶性，不需要专用溶媒，方便临床用药。

3）该制剂复溶后溶液澄清透明，可直接用于注射给药，与口服给药的双环醇制剂比较个体差异小，疗效稳定。

4）该制剂稳定性好，可常温储存，利于储存和运输。

第三、本发明克服了双环醇亚微乳等注射用制剂制备方法存在的工艺复杂、需采用特殊的工艺及设备的不足，本发明不需要高压均质乳化等特殊的工艺及设备，采用常规冻干工艺即可实现制剂的生产，其工艺简单，产品质量控制简便，生产成本较低，便于产业化生产，同时，也可降低患者用药的经济负担。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步描述。

为制备得到水溶性的含双环醇的注射用冻干制剂，本发明对多种增溶剂、助溶剂类辅料及其组合物等进行了大量的研究，通过大量实验，剔除了不适合用于注射剂的增溶剂以及毒副反应报道较多的增溶剂，最终选用增溶剂聚乙氧基化脂肪酸酯，优选为新型增溶剂聚氧乙烯-12-羟基硬脂酸酯15，制备得到水溶性的并适于注射使用的含双环醇的药物组合物。

采用本发明提供的含双环醇的水溶性药物组合物能够很方便地制备得到一种与注射用水、生理盐水或葡萄糖注射液复溶性良好的冻干制剂，突破了双环醇不溶于水给其注射剂开发带来的限制。采用本发明的方法制备得到含双环醇的注射用冻干制剂可以用注射用水、5%和10%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液等直接溶解，形成澄清透明溶液，供静脉注射使用。

本发明中发现，聚乙氧基化脂肪酸酯类增溶剂对水溶性、脂溶性均较差的双环醇起到了很好的增溶效果，分析其增溶作用的机理可能如下：

聚乙氧基化脂肪酸酯（以聚氧乙烯-12-羟基硬脂酸酯15为例）具有如下类似的结构：

而双环醇的结构如下：

可以看出，上述聚乙氧基化脂肪酸酯类增溶剂和双环醇的分子结构中有一个共同的特点，即均含有R-COO-R的酯键和C-OH的醇键，根据相似相溶的原理，上述结构上的相似之处可能是使得聚乙氧基化脂肪酸酯类对双环醇具有明显增溶效果的原因之一。类似的原理还可以解释诸如泊洛沙姆（即聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物）、聚乙二醇的加入能进一步有助于组合物稳定的原因。

以下采用实施例具体说明本发明。实施例中的试剂均可自市场购得。

实施例1

组分与用量配比见表1。

表1

组分	1000支用量（g）
		双环醇	0.5
Solutol HS15	100
		甘露醇	375
注射用水加至	1500

制备方法如下：

（1）冷冻前药液的配制过程：

按表1所示的用量配比，向配制容器中加入增溶剂Solutol HS15、双环醇，在50℃加热条件下搅拌使溶解；加入80%的注射用水，再加入支撑剂甘露醇，搅拌至全溶，补加注射用水至全量，混合均匀，得到含双环醇的水溶性药物组合物。

（2）将上述含双环醇的水溶性药物组合物除菌过滤，分装于注射剂瓶中，1.5g/支，规格0.5mg，共1000支。

（3）冷冻干燥过程，按以下步骤进行：

预冻：将分装在注射剂瓶中的制品降至-25℃温度时，开始预冻，时间1小时；

一次升华干燥：将预冻后的注射剂瓶置于真空冷冻设备中，开启电加热系统，设定冻干机前箱隔板温度-10℃，维持一次升华干燥约5小时直到产品水线消失；

二次干燥：设定冻干机前箱隔板温度40℃，维持二次干燥约5小时直到产品水分符后要求；

压塞，轧盖，得到含双环醇的水溶性注射用冻干制剂。

实施例2

组分与用量配比见表2。

表2

组分	1000支用量（g）
		双环醇	5
Cremophor RH40	40
		PEG400	5
乳糖	80
		乙醇	300
丙二醇	100
		注射用水加至	2000

制备方法如下：

（1）冷冻前药液的配制过程：

按表2所示的用量配比，向配制容器中加入增溶剂Cremophor RH40、PEG400以及助溶剂乙醇、丙二醇，搅拌加热，混合均匀；加入双环醇，在80℃加热条件下搅拌使溶解；加入50%的注射用水，再加入支撑剂乳糖，搅拌至全溶，补加注射用水至全量，混合均匀，得到含双环醇的水溶性药物组合物。

（2）将上述含双环醇的水溶性药物组合物除菌过滤，分装于注射剂瓶中2.0g/支，规格5mg，共1000支。

（3）冷冻干燥过程，按以下步骤进行：

预冻：将分装在注射剂瓶中的制品降至-40℃温度时，开始预冻，时间2小时；

一次升华干燥：将预冻后的注射剂瓶置于真空冷冻设备中，开启电加热系统，设定冻干机前箱隔板温度-30℃，维持一次升华干燥约10小时直到产品水线消失；

二次干燥：设定冻干机前箱隔板温度30℃，维持二次干燥约10小时直到产品水分符后要求；

压塞，轧盖，得到含双环醇的水溶性注射用冻干制剂。

实施例3

组分与用量配比见表3。制备方法参考实施1的制备方法。

表3

组分	1000支用量（g）
		双环醇	7.5
Solutol HS15	80
		泊洛沙姆188	30
山梨醇	150
		乙醇	600
丙三醇	100
		注射用水加至	1500

制备方法如下：

（1）冷冻前药液的配制过程：

按表3所示的用量配比，向配制容器中加入增溶剂Solutol HS15、泊洛沙姆188以及助溶剂乙醇、丙三醇，搅拌加热，混合均匀；加入双环醇，在80℃加热条件下搅拌使溶解；加入70%的注射用水，再加入支撑剂山梨醇，搅拌至全溶，补加注射用水至全量，混合均匀，得到含双环醇的水溶性药物组合物。

（2）将上述含双环醇的水溶性药物组合物除菌过滤，分装于注射剂瓶中1.5g/支，规格7.5mg，共1000支。

（3）冷冻干燥过程，按以下步骤进行：

预冻：将分装在注射剂瓶中的制品降至-50℃温度时，开始预冻，时间3小时；

一次升华干燥：将预冻后的注射剂瓶置于真空冷冻设备中，开启电加热系统，设定冻干机前箱隔板温度-40℃，维持一次升华干燥约15小时直到产品水线消失；

二次干燥：设定冻干机前箱隔板温度35℃，维持二次干燥约10小时直到产品水分符后要求；

压塞，轧盖，得到含双环醇的水溶性注射用冻干制剂。

实施例4

组分与用量配比见表4。

表4

组分	1000支用量（g）
		双环醇	30
吐温80	200
		泊洛沙姆188	100
PEG400	80
		右旋糖酐	400
丙三醇	400
		乙醇	2000
注射用水加至	6000

制备方法一：

（1）冷冻前药液的配制过程：

按表4所示的用量配比，向配制容器中加入增溶剂吐温80、泊洛沙姆188、PEG400以及助溶剂乙醇、丙三醇，搅拌加热，混合均匀；加入双环醇，在80℃加热条件下搅拌使溶解；加入80%的注射用水，再加入支撑剂右旋糖酐，搅拌至全溶，补加注射用水至全量，混合均匀，得到含双环醇的水溶性药物组合物。

（2）将上述含双环醇的水溶性药物组合物除菌过滤，分装于注射剂瓶中6g/支，规格30mg，共1000支。

（3）冷冻干燥过程，按以下步骤进行：

预冻：将分装在注射剂瓶中的制品降至-55℃温度时，开始预冻，时间6小时；

一次升华干燥：将预冻后的注射剂瓶置于真空冷冻设备中，开启电加热系统，设定冻干机前箱隔板温度-40℃，维持一次升华干燥约20小时直到产品水线消失；

二次干燥：设定冻干机前箱隔板温度15℃，维持二次干燥约15小时直到产品水分符后要求；

压塞，轧盖，得到含双环醇的水溶性注射用冻干制剂。

制备方法二：

同制备方法一，不同的是，步骤（2）中，分装于注射剂瓶中10g/支，规格50mg，共600支。

实施例5

组分与用量配比见表5。

表5

组分	1000支用量（g）
		双环醇	1
Cremophor EL	100
		甘露醇	100
蔗糖	50
		乙醇	1200
注射用水加至	2000

制备方法如下：

（1）冷冻前药液的配制过程：

按表5所示的用量配比，向配制容器中加入增溶剂Cremophor EL以及助溶剂乙醇，搅拌加热，混合均匀；加入双环醇，在80℃加热条件下搅拌使溶解；加入80%的注射用水，再加入支撑剂甘露醇、蔗糖，搅拌至全溶，补加注射用水至全量，混合均匀，得到含双环醇的水溶性药物组合物。

（2）将上述含双环醇的水溶性药物组合物除菌过滤，分装于注射剂瓶中2g/支，规格1mg，共1000支。

（3）冷冻干燥过程，按以下步骤进行：

预冻：将分装在注射剂瓶中的制品降至-50℃温度时，开始预冻，时间3小时；

一次升华干燥：将预冻后的注射剂瓶置于真空冷冻设备中，开启电加热系统，设定冻干机前箱隔板温度-35℃，维持一次升华干燥约15小时直到产品水线消失；

二次干燥：设定冻干机前箱隔板温度30℃，维持二次干燥约8小时直到产品水分符后要求；

压塞，轧盖，得到含双环醇的水溶性注射用冻干制剂。

实施例6

组分与用量配比见表6。

表6

组分	1000支用量（g）
		双环醇	2
Solutol HS15	100
		大豆卵磷脂	35
甘露醇	100
		没食子酸丙酯	0.15
乙醇	750
		注射用水加至	1500

制备方法如下：

（1）冷冻前药液的配制过程：

按表6所示的用量配比，向配制容器中加入增溶剂Solutol HS15、大豆卵磷脂、抗氧剂没食子酸丙酯以及助溶剂乙醇，搅拌加热，混合均匀；加入双环醇，在90℃加热条件下搅拌使溶解；加入80%的注射用水，再加入支撑剂甘露醇，搅拌至全溶，加入补加注射用水至全量，混合均匀，得到含双环醇的水溶性药物组合物。

（2）将上述含双环醇的水溶性药物组合物除菌过滤，分装于注射剂瓶中1.5g/支，规格5mg，共1000支。

（3）冷冻干燥过程，按以下步骤进行：

预冻：将分装在注射剂瓶中的制品降至-40℃温度时，开始预冻，时间3小时；

一次升华干燥：将预冻后的注射剂瓶置于真空冷冻设备中，开启电加热系统，设定冻干机前箱隔板温度-30℃，维持一次升华干燥约8小时直到产品水线消失；

二次干燥：设定冻干机前箱隔板温度25℃，维持二次干燥约8小时直到产品水分符后要求；

压塞，轧盖，得到含双环醇的水溶性注射用冻干制剂。

实施例7

组分与用量配比见表7。

表7

组分	1000支用量（g）
		双环醇	6
Solutol HS15	120
		培化磷脂酰乙醇胺	30
去氧胆酸	15
		山梨醇	120
乙醇	900
		注射用水加至	2000

制备方法如下：

（1）冷冻前药液的配制过程：

按表7所示的用量配比，向配制容器中加入增溶剂Solutol HS15、培化磷脂酰乙醇胺、去氧胆酸以及助溶剂乙醇，搅拌加热，混合均匀；加入双环醇，在80℃加热条件下搅拌使溶解；加入80%的注射用水，再加入支撑剂山梨醇，搅拌至全溶，加入补加注射用水至全量，混合均匀，得到含双环醇的水溶性药物组合物。

（2）将上述含双环醇的水溶性药物组合物除菌过滤，分装于注射剂瓶中2g/支，规格6mg，共1000支。

（3）冷冻干燥过程，按以下步骤进行：

预冻：将分装在注射剂瓶中的制品降至-35℃温度时，开始预冻，时间3小时；

一次升华干燥：将预冻后的注射剂瓶置于真空冷冻设备中，开启电加热系统，设定冻干机前箱隔板温度-25℃，维持一次升华干燥约10小时直到产品水线消失；

二次干燥：设定冻干机前箱隔板温度30℃，维持二次干燥约6小时直到产品水分符后要求；

压塞，轧盖，得到含双环醇的水溶性注射用冻干制剂。

实施例8

组分与用量配比见表8。

表8

组分	1000支用量（g）
		双环醇	5
Solutol HS15	60
		泊洛沙姆188	20
甘露醇	90
		乙醇	400
注射用水加至	1500

制备方法如下：

（1）冷冻前药液的配制过程：

按表8所示的用量配比，向配制容器中加入增溶剂Solutol HS15、泊洛沙姆188以及助溶剂乙醇，搅拌加热，混合均匀；加入双环醇，在80℃加热条件下搅拌使溶解；加入80%的注射用水，再加入支撑剂甘露醇，搅拌至全溶，加入补加注射用水至全量，混合均匀，得到含双环醇的水溶性药物组合物。

（2）将上述含双环醇的水溶性药物组合物除菌过滤，分装于注射剂瓶中1.5g/支，规格5mg，共1000支。

（3）冷冻干燥过程，按以下步骤进行：

预冻：将分装在注射剂瓶中的制品降至-35℃温度时，开始预冻，时间2小时；

一次升华干燥：将预冻后的注射剂瓶置于真空冷冻设备中，开启电加热系统，设定冻干机前箱隔板温度-25℃，维持一次升华干燥约10小时直到产品水线消失；

二次干燥：设定冻干机前箱隔板温度35℃，维持二次干燥约6小时直到产品水分符后要求；

压塞，轧盖，得到含双环醇的水溶性注射用冻干制剂。

实施例9

组分与用量配比见表9。

表9

组分	1000支用量（g）
		双环醇	1.5
Solutol H15	60
		PEG400	40
甘露醇	75
		乙醇	500
注射用水加至	1500

制备方法如下：

（1）冷冻前药液的配制过程：

按表9所示的用量配比，向配制容器中加入增溶剂Solutol HS15、PEG400以及助溶剂乙醇，搅拌加热，混合均匀；加入双环醇，在80℃加热条件下搅拌使溶解；加入80%的注射用水，再加入支撑剂甘露醇，搅拌至全溶，补加注射用水至全量，混合均匀，得到含双环醇的水溶性药物组合物。

（2）将上述含双环醇的水溶性药物组合物除菌过滤，分装于注射剂瓶中1.5g/支，规格1.5mg，共1000支。

（3）冷冻干燥过程同实施例8。

实施例10

组分与用量配比见表10。制备方法参考实施1的制备方法。

表10

组分	1000支用量（g）
		双环醇	1
Solutol HS15	10
		PEG200	1
乳糖	40
		蔗糖	20
乙醇	200
		注射用水加至	1500

制备方法如下：

（1）冷冻前药液的配制过程：

按表10所示的用量配比，向配制容器中加入增溶剂Solutol HS15、PEG200以及助溶剂乙醇，搅拌加热，混合均匀；加入双环醇，在80℃加热条件下搅拌使溶解；加入80%的注射用水，再加入支撑剂乳糖、蔗糖，搅拌至全溶，补加注射用水至全量，混合均匀，得到含双环醇的水溶性药物组合物。

（2）将上述含双环醇的水溶性药物组合物除菌过滤，分装于注射剂瓶中1.5g/支，规格1mg，共1000支。

（3）冷冻干燥过程同实施例8。

实施例11

组分与用量配比见表11。制备方法同实施例1。

表11

组分	1000支用量（g）
		双环醇	0.5
Solutol HS15	75
		甘露醇	400
乙醇	250
		注射用水加至	1500

产品检测及应用情况

本发明的目的是制备具有临床应用价值的注射用双环醇冻干粉针制剂，下面以实施例8所制得的含双环醇的注射用冻干制剂对本发明的产品性能及应用效果进行说明。

1）产品外观检测

样品外观饱满，呈白色疏松块状物，结果列入表12。

2）产品复溶性检测

取5mg规格样品，用注射用水、5%和10%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液1ml直接溶解，形成澄清透明溶液，澄清度及不溶性微粒检测合格，结果列入表12。

3）产品理化指标检测

对制剂的主要理化指标如有关物质、水分、可见异物度进行了检测，结果见表12。

表12

4）产品与输液混合后的配伍稳定性研究

方法：取实施例8制备的含双环醇的注射用冻干制剂4瓶（规格5mg），其中2瓶用注射器抽取0.9％氯化钠溶液5ml溶解后注入0.9％氯化钠溶液250ml中，另外2瓶用5%葡萄糖溶液5ml溶解后注入5%葡萄糖溶液250ml中，混合均匀，分别得到0.04mg/ml的双环醇溶液，室温放置，分别于0h、1h、2h、4h、6h、8h、24h取样，考察样品的澄清度、pH值、不溶性微粒等指标。

结论：产品与输液配伍后，十分稳定，可用于静脉注射给药。

5）急毒及药效实验：

对实施例8制备的含双环醇的注射用冻干制剂的样品进行急毒、药效试验，试验方法及结果如下：

给小鼠静脉推注双环醇注射剂100mg/kg时未观察到急性毒性反应，静脉推注60mg/kg时和CCl₄所致小鼠肝损伤模型组相比有显著性降酶药效。

上述实施例只是对本发明的举例说明，本发明也可以以其它的特定方式或其它的特定形式实施，而不偏离本发明的要旨或本质特征。因此，描述的实施方式从任何方面来看均应视为说明性而非限定性的。本发明的范围应由附加的权利要求说明，任何与权利要求的意图和范围等效的变化也应包含在本发明的范围内。

Claims (10)

1.一种注射用含双环醇的水溶性药物组合物，其特征在于，由活性成分双环醇溶于药用辅料和注射用水中制成，所述药用辅料包含增溶剂，所述增溶剂中含有聚乙氧基化脂肪酸酯，所述聚乙氧基化脂肪酸酯为聚氧乙烯-12-羟基硬脂酸酯15，所述聚乙氧基化脂肪酸酯与双环醇的重量比为5～200:1，注射用水与双环醇的重量比不低于200:1。

2.根据权利要求1所述的一种注射用含双环醇的水溶性药物组合物，其特征在于，所述聚乙氧基化脂肪酸酯与双环醇的重量比为10～100:1。

3.根据权利要求1或2所述的一种注射用含双环醇的水溶性药物组合物，其特征在于，所述药用辅料中还含有助溶剂，所述助溶剂选自乙醇、丙二醇和丙三醇中的一种或多种；当加入助溶剂时，其加入总量占药物组合物总重的10～60％。

4.根据权利要求3所述的一种注射用含双环醇的水溶性药物组合物，其特征在于，增溶剂中还含有泊洛沙姆、聚乙二醇、磷脂、胆酸及去氧胆酸中的一种或多种；当加入上述增溶剂时，其加入总量与双环醇的重量比为1～100:1。

5.根据权利要求4所述的一种注射用含双环醇的水溶性药物组合物，其特征在于，所述泊洛沙姆为泊洛沙姆188；所述聚乙二醇选自PEG200、PEG300、PEG400和PEG600中的一种或多种；所述磷脂为天然和合成类磷脂及其衍生物。

6.根据权利要求4所述的一种注射用含双环醇的水溶性药物组合物，其特征在于，所述药用辅料中还含有占药物组合物总重4～30％的支撑剂；所述支撑剂选自甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、乳糖、蔗糖、葡萄糖、氯化钠、水解明胶、甘氨酸、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠中的一种或多种。

7.根据权利要求6所述的一种注射用含双环醇的水溶性药物组合物，其特征在于，药用辅料中还含有占药物组合物总重0.001～5％的其他添加剂，所述其他添加剂选自pH调节剂、抗氧剂、金属离子鳌合剂、抑菌剂和止痛剂中的一种或多种。

8.采用权利要求7所述的一种注射用含双环醇的水溶性药物组合物制成的注射用冻干制剂，其特征在于，所述注射用冻干制剂中双环醇的剂量为0.5-50mg/支。

9.权利要求8所述的注射用冻干制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)按比例将增溶剂和助溶剂混合，搅拌加热，混合均匀，加入双环醇，在50～80℃条件下搅拌使之溶解，然后加入50～80％注射用水，再加入支撑剂和其他添加剂，搅拌溶解，最后补加注射用水至全量，混合均匀，得到含双环醇的水溶性药物组合物；

(2)将步骤(1)的含双环醇的水溶性药物组合物进行除菌过滤后，分装于注射剂瓶中；

(3)将注射剂瓶中的药液经预冻、一次升华干燥和二次干燥后，压塞，轧盖，得到注射用冻干制剂。

10.根据权利要求9所述的注射用冻干制剂的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，预冻时的温度为-35～-55℃，时间为1～6小时；一次升华干燥的温度为-10～-40℃，时间为5～20小时；二次干燥的温度为15～45℃，时间为3～15小时。