JP2000512316A - セルトラリンのゼラチンカプセル封入溶液剤形 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 水−非混和性ビヒクル中においてカプセル封入されたセルトラリン剤形がＴ_maxを短縮し、および／または副作用を少なくし、および／またはクロリドイオンを含有する使用環境、たとえば消化管内でのセルトラリンの沈殿を少なくする。

Description

【発明の詳細な説明】 セルトラリンのゼラチンカプセル封入溶液剤形 本発明は、従来の即時放出剤形と比較して、経口投与後にピーク血中濃度に達 する時間が短く、副作用も少ない、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）のゼ ラチンカプセル封入溶液剤形に関する。本発明はさらに、精神病その他の疾病の 処置方法であって、その処置を必要とする哺乳動物（ヒト患者を含む）にそのよ うな剤形でセルトラリンを投与することを含む方法に関する。 発明の背景 セルトラリンは選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）であり、抗うつ 薬および食欲抑制薬として、また強迫性障害、外傷後ストレス障害、不安関連障 害およびパニックの処置に有用である。セルトラリンは、早漏、薬物依存症、月 経前不快障害および肥満症の処置にも有用である。 セルトラリンは、抑うつ病の療法に一般用量範囲５０〜２００ｍｇ／日で処方 されることが最も多い。セルトラリンは排出半減期２３時間をもち、１日１回投 与される。ゾロフト（ｚｏｌｏｆｔ、登録商標）錠として投与されたセルトラリ ンの絶対経口生物学的利用能は５４％である。このようにセルトラリンは吸収性 の良い薬物であり、セルトラリンの経口吸収性を改善しようとする誘因は一般に ない。 既知の即時放出経口剤形のセルトラリンの場合、Ｔ_max、すなわちセルトラリ ンが最高血漿濃度に達する時間は約６〜７時間であることが知られている。一般 に、このような数時間の期間は長いＴ_maxである。現在入手できる即時放出経口 剤形に一般にみられる７時間というＴ_maxより短いＴ_maxになるようにセルトラリ ンを送達する剤形が得られれば有用であろう。Ｔ_maxを短縮すると、抗うつ作用 の開始を短縮できる。短いＴ_maxは、パニックや早漏など急性適応症に特に有用 であり、抑うつ病など、より慢性の効能にも有用であろう。 患者は一般に抑うつ病に対し、まず５０ｍｇ／日の用量のセルトラリンを投与 される。５０ｍｇ用量で応答のない患者には、より高い用量を投与する。可能な らば５０ｍｇより多い用量で開始するのは一般に避ける。これより高い用量では 一般に吐き気、下痢および吐き戻しなどの副作用がより激しいと考えられるから である。たとえばある患者においてセルトラリンの副作用に対し抵抗性が生じた という理由ならば、必要な場合にはより低い用量から徐々に増量して、より高い 用量に達してもよい。 より短いＴ_maxを生じる剤形があれば特に急性適応症における有効性が改善さ れ、したがってそのような剤形はさらに、より長いＴ_maxを生じる剤形より低い 用量で有効であるという利点をもつであろう。より低い用量の投与によって、あ る種の副作用、たとえば一部または主としてセルトラリンが消化管壁に局所的に 接触することにより仲介される消化管系の副作用は、改善されるであろう。 このように、セルトラリンを経口投与でき、副作用が比較的少なくかつ短縮さ れたＴ_maxをもつ改良セルトラリン剤形があれば、セルトラリン療法をより広く 療法に適用でき、したがって投与コンプライアンスおよび簡便さが著しく改善さ れるであろう。 軟質ゼラチンまたは硬質ゼラチンカプセル剤中に溶液状の薬物を配合すること は既知であり、当技術分野で十分に理解されている。これらの剤形は、薬物を溶 解および／または懸濁したビヒクルを封入した、水溶性の軟質ゼラチンまたは硬 質ゼラチン外殻を含む。以下の開示内容においては、便宜上、軟質ゼラチンカプ セルの略称としての“軟質ゼラチン剤（ｓｏｆｔ−ｇｅｌｓ）”について述べる 。この考察は、硬質、軟質その他にかかわらず、すべてのタイプのゼラチンカプ セルに同等に適用できると理解される。 小腸がセルトラリンを吸収する能力は高いと判定されている。ヒト十二指腸注 入において、セルトラリン固有の吸収速度定数（ＡＲＣ）は０．０２５ｍｉｎ^-1 より大きいと判定された。吸収半減期は０．６９３／ＡＲＣとして計算でき、２ ７．７分未満の数値が得られた。大部分の吸収プロセスは３吸収半減期までには 終わるので、腸管投与したセルトラリンについてのＴ_max理論値は８３分未満で ある。経口投与した液剤が胃から無くなるのを考慮すると、経口投与したセルト ラリンのＴ_maxは１．５時間以下とすべきである。したがってセルトラリンはき わめて短いＴ_maxを示すべきである。 さらに、実施例１で証明するように、セルトラリン水溶液をヒトの胃に直接投 与すると７時間のＴ_maxになると判定された。この結果から、セルトラリンの軟 質ゼラチンカプセル封入溶液を経口投与しても、現在知られている固体錠剤の剤 形と比較したＴ_max低下効果は得られないと結論したであろう。さらに実施例１ では、セルトラリン水溶液を十二指腸に直接投与すると３．７時間のＴ_maxにな ることを証明する。これは胃への液剤投与後にみられたＴ_max値（７時間）の約 １／２であるが、０．６９３／ＡＲＣから推定したＴ_max理論値よりまだはるか に長い。 溶解度により拘束されるため、ゼラチンカプセル中に溶液として配合される薬 物はごくわずかである。軟質ゼラチン配合物の候補となるためには、薬物は溶解 度が高く、かつ用いる軟質ゼラチン剤ビヒクル中で化学的に安定である必要があ る。最も一般的な軟質ゼラチン剤溶剤またはビヒクルは、水−非混和性のトリグ リセリド系植物油、たとえばゴマ油、トウモロコシ油およびオリーブ油、水−非 混和性の精製油ならびに合成油および半合成油、たとえばミグリオール（Ｍｉｇ ｌｙｏｌ、登録商標）として知られるトリグリセリド、水混和性のアルコール類 であるグリセリンおよびプロピレングリコール、ならびに室温で液体である水混 和性のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、たとえばＰＥＧ−４００である。特 定の薬物のための軟質ゼラチン剤ビヒクルの選択は、一般に妥当な大きさの軟質 ゼラチンカプセルに調和した体積のビヒクル（たとえば０．８ｍｌ以下）に療法 用量を溶解させることに基づく。たとえば０．８ｍｌの軟質ゼラチン剤に調和す る５０ｍｇ用量の薬物については、少なくとも５０ｍｇ／０．８ｍｌ、すなわち ６２．５ｍｇ／ｍｌの溶解度が要求されるであろう。しかし薬物の飽和溶解度で 溶液状の薬物を軟質ゼラチン剤に装入するのは実際的でない。軟質ゼラチン殻は 水を含有し、これがビヒクル中へ分配されて薬物を沈殿させる可能性があるから である。これは一般にカプセル殻内面上の薬物結晶化としてみられる。したがっ て一般に、溶存薬物を軟質ゼラチンカプセル内の溶液中に飽和の約７５％（また はそれ以下）に維持することが望ましい。したがって、前記に述べた５０ｍｇ用 量は軟質ゼラチン剤ビヒクル中で少なくとも６２．５ｍｇ／ｍｌ÷０．７５、す なわち８３ｍｇ／ｍｌの溶解度をもつべきである。この溶解度の拘束は厳しいも のであり、充たされることがほとんどない。これが、ゼラチンカプセル中に溶液 として配合される薬物がきわめて少ない理由である。 発明の概要 本発明は、カプセル封入溶液剤形のセルトラリンであって、（１）等しいボー ラス用量を送達する現在知られている即時放出セルトラリン錠剤形が示すＴ_max と比較して短縮されたＴ_maxを示し、および／または（２）セルトラリンの消化 管副作用のうち１またはそれ以上を軽減し、および／または（３）水混和性ビヒ クルで調製した比較剤形と比較して、クロリドイオンを含有する使用環境、たと えば胃、小腸内、またはそのような環境を模倣したインビトロ試験液中でのセル トラリンの沈殿を少なくするものを提供する。 より詳細には本発明は、水−非混和性ビヒクル中にセルトラリンまたはその医 薬的に許容できる塩を含むゼラチンカプセル封入組成物を含む剤形を提供する。 ビヒクルは好ましくは室温で液体であるが、哺乳動物の体温（たとえば３６〜３ ８℃）で液体であるか、または液相を含む、半固体ビヒクルも許容できる。本発 明の好ましいビヒクルは、目的とする療法用量を室温で０．８ｍｌ中に７５％の 飽和度で溶解しうるセルトラリン溶解度をもつ。前記のように、５０ｍｇの用量 について、好ましいビヒクルは少なくとも８３ｍｇ／ｍｌのセルトラリン溶解度 をもつであろう。同様に１０ｍｇまたは１００ｍｇの用量について、より好まし いビヒクルはそれぞれ少なくとも１６．７ｍｇＡ／ｍｌまたは少なくとも１６７ ｍｇＡ／ｍｌのセルトラリン溶解度をもつであろう。したがって好ましいビヒク ルは、セルトラリンまたはその医薬的に許容できる塩類のひとつが０．８ｍｌの 溶剤中に７５％の飽和度で、１０ｍｇＡ以上の用量を得るのに十分なほど可溶性 のものである。したがって好ましいビヒクルは、約１６．７ｍｇＡ／ｍｌ以上の セルトラリン溶解度を示す。同様に本発明に有用なものは、装入したセルトラリ ンのうち５０％が哺乳動物の体温でビヒクルに溶解する限り、懸濁液を形成する ビヒクルである。 カプセル封入溶液剤形は一般に、水溶性がきわめて低い薬物やビタミン類、た とえばサイクロスポリン（３７℃で６μｇ／ｍｌ）およびビタミンＥ（実際上、 水に不溶性）について配合されるので、本発明は予想外である。セルトラリンは 水溶性化合物であるとみなされているため、カプセル封入セルトラリン溶液が有 用であることは意外である。胃のｐＨにおける塩酸セルトラリンの溶解度は約３ ｍｇ／ｍｌである。これは優れた水溶性薬物であり、一般に数百ミリグラムの用 量の薬物の溶解および吸収を支持するのにあり余る（薬物吸収のための水溶性要 件の分析についてはＪｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｓｗｉｎｄｅｌｌ（１９９６）， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１３，１７９５−１７９８ 参照）。さらに、セルトラリンのアスパラギン酸塩、酢酸塩および乳酸塩はより 高い水溶性をもち、これらのうち乳酸塩が最高溶解度をもつ(１２５ｍｇ／ｍｌ) 。このようにセルトラリンは溶解度の低い薬物ではないので、セルトラリンまた はその塩類の軟質ゼラチン配合物を調製しようとする意向はないであろう。 ある種のセルトラリン塩類はクロリドイオンの存在下で貧溶解性ゲルを形成す る可能性があることが分かった。たとえば乳酸セルトラリンの飽和水溶液（１２ ５ｍｇ／ｍｌ）は、クロリドイオン濃度が約０．０６Ｍを超えるとゲルを形成す る。生理的クロリド濃度（０．１５Ｍ）では、乳酸セルトラリンまたは酢酸セル トラリンの飽和溶液は流動しない高粘度のペースト状固体となる。セルトラリン のこのクロリドイオン誘発性ゲル化の所見は子想外であった。 さらに、セルトラリンは塩基であって、胃内ｐＨより腸内ｐＨでの溶解度の方 が低い。また、セルトラリンの溶解度はクロリドイオン依存性であり、クロリド の存在下でみられる溶解度はより低い。この予想外のセルトラリンゲル形成は、 セルトラリン水溶液濃度が高い場合、たとえば溶解度の高いアスパラギン酸塩、 酢酸塩および乳酸塩を溶解した場合には促進されると思われる。本明細書中のい ずれに示された理論にも拘束されたくはないが、軟質ゼラチン配合物は、インビ ボでのクロリド誘発性セルトラリンゲル化を妨害することにより、または腸内ｐ Ｈでの低溶解度セルトラリン塩類の沈殿を妨害することにより、セルトラリンの Ｔ_maxを短縮すると思われる。たとえば軟質ゼラチン剤ビヒクルはセルトラリン が小腸に到達するまで消化管のクロリドイオン含有環境からセルトラリンを封鎖 する作用をし、セルトラリンは小腸において放出されて速やかに吸収され、これ によりＴ_maxが短縮されるのであろう。 したがって本発明による剤形は、水−非混和性ビヒクルに溶解したセルトラリ ンまたは医薬的に許容できるセルトラリン塩を含む溶液または懸濁液を内包する 硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル剤である。 “水−非混和性”とは、ビヒクルが水性環境に添加した際に別個の相を形成す ることを意味する。ビヒクルが形成する水−非混和性相そのもの、またはこの相 を識別するために用いる名称は、特に重要であるとは思われない。この相はエマ ルション、ミクロエマルションであってもよく、あるいは消化管の水性環境内で 相分離した液滴を形成してもよい。 以下にさらに考察および開示するように、ビヒクルは水性環境でミセルを形成 してもよい。ミセルは、極性外部と非極性内部をもつので、ミセル溶液を形成し 、技術的には一般に水−非混和性とは記載されない。しかし、理論に拘束された くはないが、ミセルの非極性疎水性内部は水性消化管内でセルトラリンを封鎖す る作用をもち、またミセルはそれらの疎水性内部のため、本発明の目的にとって 他の相分離した水−非混和性ビヒクルと作用的に均等、または機能的に同様であ ると思われる。したがって、水性環境でミセルを形成するビヒクルはいずれも、 本発明の目的にとって“水−非混和性”であるとみなされる。 本明細書中で用いる“摂取（ｉｎｇｅｓｔｉｏｎ）”という用語は、本質的に “嚥下（ｓｗａｌｌｏｗｉｎｇ）”と同義語である。 硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセル内に溶液または懸濁液として封入さ れるセルトラリンの量は、好ましくは少なくとも１０ｍｇＡであり、３００ｍｇ Ａ以上に及びうる。この剤形に収容される量は、好ましくは１０〜２５０ｍｇＡ 、より好ましくは１０〜１００ｍｇＡである。この剤形は一体成形であってもよ く、または分割されて、たとえば同時もしくはほぼ同時に取込まれる２以上のユ ニットにより構成されていてもよい（たとえば一緒になってこの剤形を構成する カプセル）。 セルトラリンは本発明の剤形において、その塩基または医薬的に許容できる塩 類の形で、また無水形または水和形でも使用できる。そのような形態すべてを本 発明の範囲内において使用できる。用いるセルトラリンは、好ましくは遊離塩基 、塩酸塩、アスパラギン酸塩、酢酸塩または乳酸塩である。後者３つの塩類は、 同 一出願人による国際特許出願（書類番号ＰＣ９３３７ＪＴＪ）に開示されており 、その全体を援用する。 請求の範囲で療法量に関して“セルトラリゾ”と記載したのは、有効セルトラ リン（本明細書中で“ｍｇＡ”と略記する）、すなわち分子量３０６．２の非塩 、非水和の遊離塩基である有効セルトラリンを意味する。“ｍｇＡ”は、いかな る塩または水和形を望むとしても容易に均等な重量に換算できる。 さらに他の態様において本発明は、セルトラリンで処置できる疾病の処置方法 であって、その処置を必要とする者に、カプセル封入された、水−非混和性ビヒ クル中における療法上有効な量のセルトラリンまたはその医薬的に許容できる塩 の溶液または懸濁液を含む剤形を投与することを含む方法を提供する。そのよう な疾病には、前記のものを含めて、セルトラリンで処置できることが当技術分野 で知られているものが含まれる。 本発明の目的は、従来のセルトラリン剤形より短いＴ_maxをもち、したがって より速やかに血流中に出現し、より速やかに療法効果を現わすことができるセル トラリン剤形を提供することである。より速やかな療法効果は、パニックや早漏 の改善など急性適応症に特に重要である。 さらに他の本発明の目的は、クロリドイオンを含有する使用環境、たとえば胃 、小腸、またはインビトロ模擬クロリドイオン含有胃液中で、これと同じである が水−非混和性ビヒクルの代わりに水混和性ビヒクルを含有する剤形と比較して 、セルトラリンの沈殿が少ないセルトラリン剤形を提供することである。 詳細な説明 用いる個々のビヒクル中におけるセルトラリンまたは医薬的に許容できる特定 の塩の必要な溶解度は、軟質ゼラチンカプセルに必要なセルトラリンの量に依存 する。本発明のカプセル剤は、一般に１．５ｍｌ以下の体積をもつ。本発明の好 ましいカプセル剤は、１ｍｌ以下の体積をもつ。より好ましいカプセル剤は、０ ．８ｍｌ以下の体積をもつ。療法用量を得るために、１個より多いカプセル剤を 同時に投与してもよい。 本発明の剤形の最も単純な形状のものは、療法量のセルトラリン塩基またはそ の塩類、好ましくは塩酸塩、アスパラギン酸塩、酢酸塩または乳酸塩を適切なビ ヒクルに溶解し、この溶液を常法により軟質ゼラチンまたは硬質ゼラチンカプセ ルに封入することにより製造できる。本発明のセルトラリンビヒクルは、水に添 加すると非混和性の液滴、ミクロエマルションまたはミセルを形成する溶剤また は溶剤混合物を含む。その溶剤が水に分子モノマーとして溶解する単一溶剤ビヒ クルは、本発明にはビヒクルとして有用でない。たとえば水に分子状で溶解する 単一の水混和性溶剤、たとえばエタノールまたはＰＥＧ−４００は、本発明には 用いられない。しかしそのような水混和性溶剤を副成分として、すなわち全ビヒ クル体積の約３０％未満でセルトラリンビヒクルに含有させてもよい（たとえば セルトラリン溶解度を改善するために）。 本発明の水−非混和性溶剤には、水−非混和性油が含まれ、これにはトリグリ セリド系植物油、たとえばサフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油 、ヒマシ油、ヤシ油、綿実油、大豆油などが含まれる。合成または半合成の中鎖 トリグリセリド油、たとえばミグリオール（登録商標、ハルスアメリカ、ニュー ジャージー州ピスカッタウェイ）またはカプテックス(Ｃａｐｔｅｘ、登録商標 、アビテック社、オハイオ州コロンブス)の商標で販売されているものも含まれ る。一例は、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（ミグリオール−８１０、 ミグリオール−８１２、カプテックス−３００、カプテックス−３５５）、およ びカブリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド（ミグリオール−８１８ ）である。長鎖トリグリセリド油、たとえばトリオレイン、および室温で液体で ある他の混合鎖トリグリセリドも含まれる。鉱油も含まれる。 水−非混和性溶剤には、モノグリセリドおよびジグリセリド、たとえばカプム ル（Ｃａｐｍｕｌ、登録商標、アビテック社、オハイオ州コロンブス）、および イムビトル（Ｉｍｗｉｔｏｒ、登録商標、ハルスアメリカ、ニュージャージー州 ピスカッタウェイ）も含まれる。一例は、モノオレフィン（カプムル−ＧＭＯ） 、オクタン酸およびデカン酸モノ−およびジ−グリセリド（イムビトル−７４２ 、カプムルＭＣＭ）、およびモノオクタノイン（イムビトル−３０８）などであ る。 モノ−、ジ−および／またはトリグリセリドの混合物も使用できる。 好ましい油は、室温で液体である。好ましいモノ−、ジ−および／またはトリ グリセリドは、平均アシル鎖長４〜１８炭素、より好ましくは６〜１４炭素のも のである。 有用なビヒクルにはさらに、短鎖の酸およびアルコール類の各種液体エステル 、たとえばカプリル酸／カプリン酸プロピレングリコールエステル（ミグリオー ル−８４０、カプテックス−２００）が含まれる。室温または体温で液体である 脂肪酸、たとえばカプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、オレイン酸またはリノ ール酸も有用である。 さらに有用なビヒクルには、半固体ビヒクル、たとえば商品名ゲルシア（Ｇｅ ｌｕｃｉｒｅ、登録商標）で販売されているものが含まれる。一例は、ＰＥＧ− ３２−グリセリル−ラウレート（ゲルシア４４／１４）、および脂肪酸のグリセ ロールエステル（ゲルシア３３／０１）である。 さらに有用なビヒクルには、セルトラリン溶解能をもつ界面活性剤および乳化 剤も含まれる。これらの界面活性剤および乳化剤は、水性媒質と混合するとミセ ルを形成する。一例は、ポリソルベート−８０、ノニルフェノキシポリオキシエ チレン、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ＰＥＧ−６グリセリルモノオレ エート（ラブラフィル（Ｌａｂｒａｆｉｌ）Ｍ−１９４４−ＣＳ）、ＰＥＧ−６ グリセリルリノレエート（ラブラフィルＭ−２１２５−ＣＳ）などである。 前記のように、好ましいビヒクルは、セルトラリンまたはその医薬的に許容で きる塩類のうち１種類を約１６．７ｍｇＡ／ｍｌ以上の濃度で溶解しうるもので ある。後記実施例４に示すように、ある種のカプセル封入ビヒクルは、配合物が クロリドイオン含有環境（たとえば模擬消化管内容物）と混合された後、セルト ラリンを溶解状態に維持することにつき、他より高い能力をもつ。より好ましい ビヒクルは、実施例４の記載に従って測定したように０．１Ｎ ＨＣｌまたはリ ン酸緩衝食塩液（ｐＨ５．８）の存在下でセルトラリンの沈殿を阻止するもので ある。これらのカプセル封入ビヒクルは、使用環境、すなわち消化管内腔での沈 殿またはゲル化を最少にし、したがってセルトラリンが投与後に血流中に出現し うる速度を最大にするので、より好ましい。これらの好ましいビヒクルがクロリ ドを含有する生理的液体モデルと混合した場合にセルトラリンの沈殿を完全また はほとんど完全に阻止するのではないとしても、セルトラリン沈殿速度に与える いかなる作用も有利である。インビボでは、高い吸収速度定数（ＡＲＣ）によっ て明らかなように、腸管壁はセルトラリンを速やかに吸収する高い能力をもつ。 沈殿と吸収は利用可能な可溶性セルトラリンに対し競合するので、一時的であっ てもセルトラリンを溶解状態に維持する配合物はいずれも有用であろう。 この基準に従えば、より好ましいビヒクルは、植物油、たとえばサフラワー油 およびオリーブ油；中鎖トリグリセリド、たとえばカプリル酸／カプリン酸トリ グリセリド；モノグリセリドおよびジグリセリド、たとえば中鎖モノグリセリド およびジグリセリド；アシル化ポリオール、たとえばジカプリル酸／カプリン酸 プロピレングリコールエステル；脂肪酸、たとえばオレイン酸；ならびに界面活 性剤、たとえばポリソルベート−８０である。 実施例４に示すように、最も好ましいビヒクルは、０．１Ｎ ＨＣｌまたはリ ン酸緩衝食塩液（ｐＨ５．８）中でセルトラリンの沈殿を阻止するものである。 これらには、中鎖（すなわち鎖当たり６〜１４個の炭素）トリグリセリド、たと えばカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド；モノグリセリドおよびジグリセリ ド、たとえば中鎖モノグリセリドおよびジグリセリド；アシル化ポリオール、た とえばカプリル酸／カプリン酸プロピレングリコールエステル；脂肪酸、たとえ ばオレイン酸；ならびに界面活性剤、たとえばポリソルベート−８０が含まれる 。最も好ましいビヒクルは、使用環境でセルトラリン塩酸塩を可溶化し、したが ってセルトラリンが最初に遊離塩基、塩酸塩または他の医薬的に許容できる塩の いずれで投与されたかにかかわらず、クロリドを含有する生理学的溶液中でこの 塩の沈殿を最少にする能力をもつ。最も好ましいビヒクルは、約０．１ｍｇＡ／ ｍｌを超えるセルトラリン塩酸塩溶解度を示し（生理的液体中でセルトラリンの 沈殿を阻止するために）、さらにいかなる形態のセルトラリンについても約１６ ．７ｍｇＡ／ｍｌ超えるセルトラリン溶解度を示す（０．８ｍｌのゼラチンカプ セル内で１０ｍｇＡ以上の投与を可能にするために）。 したがって本発明に有用なビヒクルは水−非混和性であり、一般に下記のよう に好ましさの程度が高くなる順に並べることができる： １．有用―水−非混和性ビヒクル； ２．好ましい―カテゴリー（１）：任意の形態のセルトラリン（たとえば遊 離塩基または任意の酸付加塩）が少なくとも約１６．７ｍｇＡ／ｍｌの溶解度を 示すビヒクル； ３．より好ましい―カテゴリー（２）：水混和性ビヒクルと比較して、クロリ ドイオンを含有する模擬胃液、たとえば０．１Ｎ ＨＣｌ中、またはクロリドイ オンを含有する模擬腸液、たとえば０．１５Ｍ塩化ナトリウムを含有する５０ｍ Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ５．８）中において、任意の形態のセルトラリンの沈殿を 減少させるビヒクル； ４．より好ましい―カテゴリー（２）：水混和性ビヒクルと比較して、クロリ ドイオンを含有する模擬胃液、たとえば０．１Ｎ ＨＣｌ中、またはクロリドイ オンを含有する模擬腸液、たとえば０．１５Ｍ塩化ナトリウムを含有する５０ｍ Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ５．８）中において、任意の形態のセルトラリンの沈殿を 減少させるビヒクル。 水−非混和性溶剤を界面活性剤および乳化剤と混合することができる。これは 、この水−非混和性溶剤／乳化剤ビヒクルが水と混合した場合に、消化管内と同 様に小さな、または顕微鏡的なビヒクル滴（たとえばミクロエマルション）を自 然に形成させるためである。そのような混合物には、トリグリセリドと、または モノ−およびジ−グリセリドとポリソルベートとの混合物、たとえばカプムル（ 登録商標）−ＭＣＭとポリソルベート−８０の混合物、またはミグリオール（登 録商標）−８１２とポリソルベート−８０の混合物（それぞれ９９／１〜５０／ ５０の比率）が含まれる。さらに他の有用な混合物には、モノ−、ジ−およびト リグリセリドとポリソルベートの混合物、たとえばカプムル−ＭＣＭ／ミグリオ ール−８１２／ポリソルベート−８０の混合物であって、カプムル−ＭＣＭがビ ヒクルの４０〜８０％を占め、残りはミグリオール−８１２とポリソルベート− ８０の任意の組合わせであるものが含まれる。さらに他の有用な混合物には、植 物油と界面活性剤、たとえば比率９９：１〜５０：５０のオリーブ油／ポリソル ベート−８０、または比率９９：１〜５０：５０のトウモロコシ油／ラブラフィ ル−２１２５−ＣＳが含まれる。ビヒクル中におけるセルトラリン溶解度を最適 にするために、またはビヒクル粘度を改善してカプセル充填を補助するために、 ポリエチレングリコール（一般に平均分子量２００〜６００のもの）、および他 の 水混和性溶剤、たとえばグリセリン、エタノール、プロピレングリコールをビヒ クルの３０％までの量で含有させてもよい。 前記タイプのビヒクル中におけるセルトラリンの溶液を軟質ゼラチンカプセル に封入するか、または硬質ゼラチンカプセルに封入する。硬質ゼラチンカプセル に封入する場合、漏れを防ぐために２つのカプセル殻片の間の継ぎ目を、たとえ ばゼラチンストリップでシールすることが好ましい。軟質ゼラチンカプセル内へ の封入法は周知であり、“Ｔｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ”，Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎ，Ｈ． ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＪ．Ｋａｎｉｇ（リー・アンド・フェビガー出版社） に載されている。 本発明の剤形を経口投与すると、即時放出型セルトラリン錠、たとえばゾロフ ト（登録商標）錠と比較して、Ｔ_maxが少なくとも０．５時間、好ましくは少な くとも１時間、より好ましくは少なくとも１．５時間短縮される。ある剤形がＴ_max を短縮させるか否かを調べるために、１２人以上の健康な絶食したボランテ ィアにおいて、交叉臨床試験を実施することができる。この群の半数には被験セ ルトラリン剤形を投与し、この群の半数には同一用量の即時放出型セルトラリン 剤形（たとえばゾロフト錠）を投与する。後記実施例に記載するように投与前お よび投与後の適切な時点で血液を採取し、適切なアッセイ法で血中セルトラリン 濃度を測定する。少なくとも１週間のウォッシュアウト期間後、各群に交代した 剤形を投与し、上記と同様に血中セルトラリン濃度を測定する。各被験者につい て、Ｔ_max（即時放出剤形）マイナスＴ_max（被験剤形）を判定する。次いでこれ らの差を平均して、平均Ｔ_max差を求める。この数値が０．５時間を超える場合 、その剤形は本発明の剤形である。この数値が１時間を超える場合、その剤形は 本発明の好ましい剤形である。 説明のために下記の情報を提示する： １．別途指示しない限り、％による量の記載は全重量に対する重量％を意味 する。 ２．“使用環境”とは、消化管の水性環境を意味する。 ３．“ｍｇＡ”は、遊離塩基と当量である有効セルトラリンのｍｇを現す。実施例１ この実施例は、セルトラリンを消化管の異なる部分に直接投与したときセルト ラリンの吸収が異なることを証明する。特に、この実施例は、セルトラリンを十 二指腸に直接に送達すると、より一般的な胃への経口投与と比較してより速やか にセルトラリンのピーク血中濃度に達することを証明する。これは、Ｔ_maxはセ ルトラリン配合物の変更により短縮することができ、吸収後代謝現象による６〜 ７時間に制限されないことを示す。この実施例はさらに、セルトラリン水溶液を 胃に直接送達しても、即時放出錠の投与と比較してＴ_maxは短縮されないことを 証明する。したがって、カプセル封入された水混和性溶液中においてセルトラリ ンを送達しても、現在知られている即時放出型セルトラリン錠と比較してＴ_max は短縮されないであろう。 ６人ずつのボランティア２群に、２００ｍｇのセルトラリンまたはプラシーボ を異なる４つの交叉方式で投与した。投与は下記によった：（１）錠剤の経口投 与、または（２）経鼻腸管を介して、胃、十二指腸、もしくは小腸の回盲領域に 溶液を注入、または（３）肛門挿管法により横行結腸内へ注入。 異なる４回で、Ａ群には下記を投与した：（１）セルトラリン即時放出錠の経 口投与＋プラシーボ溶液を胃に注入、または（２）プラシーボ錠の経口投与＋セ ルトラリン溶液を胃に注入、または（３）プラシーボ錠の経口投与＋セルトラリ ンを小腸の回盲分岐点に注入、または（４）プラシーボ錠の経口投与＋プラシー ボ溶液を小腸の回盲分岐点に注入。異なる４回で、Ｂ群には下記を投与した:(１ )セルトラリン即時放出錠の経口投与＋プラシーボ溶液を十二指腸に注入、また は(２)プラシーボ錠の経口投与＋セルトラリン溶液を十二指腸に注入、または( ３)プラシーボ錠の経口投与＋セルトラリンを横行結腸に注入、または（４）プ ラシーボ錠の経口投与＋プラシーボ溶液を横行結腸に注入。 経口セルトラリン投与は２個の１００ｍｇゾロフト（登録商標）錠として行わ れた。注入液は２ｍｇ／ｍｌ溶液として２０ｍｌ／分の速度で５分間投与された 。 血液試料を、投与前、ならびに投与後０．５、１、１．５、２、４、６、８、 １０、１２、１６、２４、３６、４８、７２、９６、１２０、１４４、１９２お よび２４０時間目に採取した。セルトラリンを基本的ヒト血漿からメチルｔ−ブ チルエーテル中へ抽出し、続いて誘導体化してトリフルオロアセチル付加物を形 成することにより、血漿セルトラリン濃度を測定した。電子捕獲検出を伴うキャ ピラリーガスクロマトグラフィーにより分析を行った。セルトラリンの総全身分 布量（ｔｏｔａｌ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｅｘｐｏｓｕｒｅ）は、特定の群の各被 験者について血漿セルトラリン濃度−対−時間曲線(ＡＵＣ)下の面積を測定し、 次いでその群について平均ＡＵＣを計算することにより判定された。Ｃ_maxは、 被験者において達した最高血漿セルトラリン濃度である。Ｔ_maxはＣ_maxに達した 時間である。この実施例についての血漿薬物動態データを表１に示す。 表１−１には、種々の投与方式についてのＣ_max、Ｔ_maxおよびＡＵＣの平均測 定値を示す。胃内への注入は、錠剤の経口投与後にみられるものと類似のＣ_max 、Ｔ_maxおよびＡＵＣ値を与えた（Ａ群）。これは、この注入法自体ではセルト ラリンの薬物動態に何ら実質的変化が得られないことを示す。これはさらに、セ ルトラリン錠の崩壊と溶解に要する時間は、長い（７時間）Ｔ_maxを生じる要因 ではないことを示す。十二指腸内への注入は、錠剤の経口投与後にみられるもの と類似のＣ_maxおよびＡＵＣ値を与えた。しかし十二指腸への注入（Ｂ群）は、 錠剤の経口投与またはセルトラリン水溶液の胃内注入後にみられるものより予想 外に短いＴ_maxを与えた。これは、経口薬物送達方法の変更により目的とする短 いＴ_maxが得られる可能性のあることを示す。 この実施例は、経口セルトラリン投与量の一部を十二指腸に進入するまで封鎖 しておけばＴ_maxを短縮できることを示唆する。この実施例はまた、十二指腸へ の直接投与に際しみられたＴ_max（３．７時間）は、セルトラリンが示すほど高 い腸透過性をもつ薬物について理論的に可能であるＴ_maxより長いことも証明す る（開示内容を参照）。表１−１ 消化管の各所に送達した２００ｍｇのセルトラリンの薬物動態 実施例２ セルトラリン遊離塩基、セルトラリン塩酸塩およびセルトラリン乳酸塩の溶解 度を、下記に従って一連の溶剤中において測定した。７５ｍｇのセルトラリン塩 基または塩を遠心管中へ秤量し、２５０μｇの溶剤を添加した。７５ｍｇ全体が 溶解しない場合、セルトラリンが溶解するまで溶剤を２５０μｇずつ追加した。 溶存セルトラリン濃度をＨＰＬＣにより測定した。また溶存セルトラリン試料を ５℃で一夜保存し、次いで室温にまで高めた。この温度処理後も溶存試料はすべ て溶液状態を維持した。溶解度測定値を表２−１に報告する。 “発明の背景”に記載したように、５０ｍｇＡ用量に好ましいビヒクルは８３ ｍｇ／ｍｌを超えるセルトラリン溶解度を示す。したがって５０ｍｇＡ用量に有 用なセルトラリン／ビヒクルの組合わせは、カプムル（登録商標）−ＭＣＭ中の 乳酸セルトラリン、およびカプムル−ＭＣＭ、サフラワー油またはポリソルベー ト−８０中のセルトラリン塩基である。１０ｍｇＡ用量に好ましいビヒクルは１ ６．７ｍｇ／ｍｌを超えるセルトラリン溶解度を示す。したがって１０ｍｇＡ用 量に有用なセルトラリン／ビヒクルの組合わせは、カプムル（登録商標）−ＭＣ Ｍ中の乳酸または塩酸セルトラリン、およびカプムル−ＭＣＭ、サフラワー油ま たはポリソルベート−８０中のセルトラリン塩基である。ＰＥＧ−４００は水混 和性であるから、本発明に有用なセルトラリンビヒクルではない。表２−１ 選択したビヒクル中における セルトラリン（塩基または塩酸塩もしくは乳酸塩として）の溶解度 実施例３ この実施例は、ポリソルベート−８０がクロリドイオンの存在下でセルトラリ ンの沈殿を阻止するセルトラリンビヒクルであることを証明する。セルトラリン 塩基をＰＥＧ−４００またはポリソルベート−８０に溶解した。この試験溶液１ ｍｌを生理食塩液（０．９％ＮａＣｌ、ｐＨ４．２）１５ｍｌに添加し、激しく 撹拌した。１５分後および２時間後に、アリコートを採取し、濾過し、ＨＰＬＣ によりセルトラリンについてアッセイした。表３−１は、セルトラリンのＰＥＧ −４００溶液をＮａＣｌ溶液に添加するとセルトラリンの一部が沈殿することを 証明する。セルトラリンのポリソルベート−８０溶液をＮａＣｌ溶液に添加して も沈殿は生じない。 表３−１ ０．９％ＮａＣｌ中への セルトラリン塩基のＰＥＧ−４００またはポリソルベート−８０溶液の希釈 実施例４ この実施例は、より好ましいセルトラリンビヒクルを選択するためのインビト ロ試験法を示す。前記のように、好ましいビヒクルは、嚥下しやすい大きさのカ プセル中に療法用量を封入できるのに十分な濃度でセルトラリンまたはその塩類 のうち１種類を溶解しうる、水−非混和性ビヒクルである。この実施例に示すよ うに、より好ましいビヒクルは、（ａ）０．１Ｎ塩酸および／または（ｂ）０． １５Ｍ塩化ナトリウムを含有する５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ５．８）の存在下 でのセルトラリンの沈殿を少なくするものである。溶液（ａ）は模擬胃液、溶液 （ｂ）は模擬腸液である。インビボで、低溶解性セルトラリン塩類の沈殿速度を 低下させることにより、または低溶解性セルトラリンゲルの形成速度を低下させ ることにより、セルトラリンの速やかな吸収が促進される。 セルトラリン塩基を下記３種類のビヒクルに５０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解した ：（１）ポリエチレングリコール−４００（ＰＥＧ−４００）、（２）カプムル （登録商標）−ＭＣＭ、および（３）サフラワー油。ＰＥＧ−４００は水性媒質 と混和性であり、一方カプムル−ＭＣＭおよびサフラワー油は混和性でない。１ ｍｌの被験溶液を１０ｍｌの（ａ）０．１Ｎ ＨＣｌ溶液および（ｂ）リン酸緩 衝食塩液（ＰＢＳ）ｐＨ５．８に添加し、激しく撹拌した。１５分後および２時 間後に、アリコートの試料を採取し、遠心して固体と水層および非水層とを分離 した。アリコートの水層および非水層を採取し、ＨＰＬＣによりセルトラリンに ついてアッセイした。実験計画を表４−１に模式的に示す。表４−２および４− ３には、これらの実験の結果をまとめる。これらの結果は、１５分目と２時間目 のセルトラリン濃度が互いに有意には異ならないことを示す。これらの表のデー タは、セルトラリンのＰＥＧ−４００溶液を０．１Ｎ ＨＣｌまたはリン酸緩衝 食塩液のいずれに添加しても、大部分のセルトラリンが沈殿することを証明する 。カプムル−ＭＣＭの場合、データは大部分（添加量の＞９５％）のセルトラリ ンが溶解したままであることを証明する。したがって、実質的なセルトラリン沈 殿はない。サフラワー油の場合、０．１Ｎ ＨＣｌの存在下では、有意ではある が不完全な（８１％）のセルトラリン沈殿が生じた。しかしサフラワー油中のセ ルトラリン塩基溶液をリン酸緩衝食塩液に添加した場合、沈殿はほとんどまた は全くみられない。 これらの結果は、ＰＥＧ−４００などセルトラリン用の水混和性ビヒクルが生 理的条件下でセルトラリンを溶解状態に維持する能力をもたないことを証明する 。水−非混和性ビヒクルは確実にこの能力をもつ。カプムル−ＭＣＭ（オクタン 酸およびデカン酸のモノ−およびジ−グリセリド）は、模擬胃液の存在下および 模擬腸液の存在下でセルトラリンを溶解状態に維持する能力をもつ。したがって 、中鎖モノ−およびジ−グリセリドは最も好ましいセルトラリン封入溶剤群の一 員である。理論に拘束されたくはないが、この最も好ましい群はセルトラリン塩 酸塩を可溶化する能力をもち、したがって最初に投与したセルトラリンの形態に 関係なく、クロリドを含有する模擬胃液または模擬腸液の存在下でセルトラリン の溶解性を維持する能力をもつと思われる。表４−４は、カプセル封入したセル トラリン溶液剤形に用いるのに適した種々の水−非混和性セルトラリンビヒクル 中におけるセルトラリン塩酸塩の平衡溶解度を示す。表４−４は、カプムル（登 録商標）−ＭＣＭ、ミグリオール（登録商標）−８１０（カプリル酸／カプリン 酸トリグリセリド）、カプテックス（登録商標）−２００（プロピレングリコー ルジカプリル酸／カプリン酸エステル）、およびオレイン酸が、０．１ｍｇＡ／ ｍｌより高い濃度でセルトラリン塩酸塩を溶解する能力をもち、オリーブ油およ びサフラワー油はこの能力をもたないことを示す。表４−２：沈殿試験におけるセルトラリンのＨＰＬＣ分析結果：溶解媒質に セルトラリン遊離塩基溶液を添加した１５分後表４−３：沈殿試験におけるセルトラリンのＨＰＬＣ分析結果：溶解媒質に セルトラリン遊離塩基溶液を添加した１２０分後表４−４：選択したビヒクル中におけるセルトラリン塩基および塩酸塩の 平衡溶解度 セルトラリンのＨＰＬＣアッセイ： セルトラリン濃度を評価するために逆相高能力液体クロマトグラフィー（ＨＰ ＬＣ）を採用した。ＨＰＬＣ条件 ： 移動相：リットル当たりの移動相：２７０ｍＬのテトラヒドロフラン、２３０ ｍＬのメタノールおよび４００ｍＬの緩衝液。緩衝液は２５ｍＭリン酸トリエチ ルアミンからなっていた。これは１．７ｍＬのリン酸および３．５ｍＬのトリエ チルアミンを１リットルの水に添加することにより調製された。最終移動相のｐ Ｈをトリエチルアミンにより見掛けｐＨ値８．０±０．１に調整した。 移動相の流速：１．０ｍＬ／分 カラム： プレサチュレーターカラム：ウォーターズ、シンメトリー（Ｓｙｍｍｅｔｒ ｙ）Ｃ−１８、３．０×４．６ｍｍのガードカートリッジをポンプの後、自動サ ンプリング装置の前に設置。 ガードカラム：ウォーターズ、シンメトリーＣ−１８、３．０×４．６ｍｍ のガードカートリッジを自動サンプリング装置の後、分析カラムの前に設置。 分析カラム：ウォーターズ、シンメトリーＣ−１８、２５０×４．６ｍｍ。 検出：２３０ｎｍのＵＶ カラムヒーター：３５℃インジェクター容積：２０μＬ 標準液に関する反応係数を用いて、試料のセルトラリン濃度を計算した。 式中 Ａ_R＝標準液のピーク面積 Ｗ_R＝作業標準液の重量 Ｐ＝作業標準液の純度係数（小数）（たとえば９９．２％＝０．９９２） ＤＦ＝希釈係数実施例５ カプムル（登録商標）−ＭＣＭ中における５０および１００ｍｇＡ／ｍｌのセ ルトラリン塩基溶液を調製する。これらの溶液を０．５ｍｌの充填体積で軟質ゼ ラチンカプセルに封入し、それぞれ２５および５０ｍｇＡの単位用量を得る。実施例６ カプムル（登録商標）−ＭＣＭ中における１２５ｍｇＡ／ｍｌのセルトラリン 塩基溶液を調製する。この溶液を０．８ｍｌの充填体積で軟質ゼラチンカプセル に封入し、１００ｍｇＡの単位用量を得る。実施例７ サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油またはトウモロコシ油中における５０およ び１００ｍｇＡ／ｍｌのセルトラリン塩基溶液を調製する。これらの溶液を０． ５ｍｌの充填体積で軟質ゼラチンカプセルに封入し、それぞれ２５および５０ｍ ｇＡの単位用量を得る。実施例８ サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油またはトウモロコシ油中における２００ｍ ｇＡ／ｍｌのセルトラリン塩基溶液を調製する。これらの溶液を０．５ｍｌの充 填体積で軟質ゼラチンカプセルに封入し、１００ｍｇＡの単位用量を得る。実施例９ ポリソルベート−８０中における３７．５および７５ｍｇＡ／ｍｌのセルトラ リン塩基溶液を調製する。これらの溶液を０．６７ｍｌの充填体積で軟質ゼラチ ンカプセルに封入し、それぞれ２５および５０ｍｇＡの単位用量を得る。実施例１０ カプムル（登録商標）−ＭＣＭ中における３７．５および７５ｍｇＡ／ｍｌの セルトラリン塩基溶液を調製する。これらの溶液を０．６７ｍｌの充填体積で軟 質ゼラチンカプセルに封入し、それぞれ２５および５０ｍｇＡの単位用量を得る 。実施例１１ サフラワー油／ＰＥＧ−４００（８０／２０ ｖ／ｖ）中における６２．５ｍ ｇＡ／ｍｌのセルトラリン塩基溶液を調製する。この溶液を０．８ｍｌの充填体 積で軟質ゼラチンカプセルに封入し、５０ｍｇＡの単位用量を得る。同様に３１ ．２５ｍｇＡ／ｍｌの溶液をカプセル封入し、２５ｍｇＡの用量を得る。実施例１２ サフラワー油／ポリソルベート−８０（８０／２０ ｖ／ｖ）中における６２ ．５ｍｇＡ／ｍｌのセルトラリン塩基溶液を調製する。この溶液を０．８ｍｌの 充填体積で軟質ゼラチンカプセルに封入し、５０ｍｇＡの単位用量を得る。同様 に３１．２５ｍｇＡ／ｍｌの溶液をカプセル封入し、２５ｍｇＡの用量を得る。実施例１３ カプムル（登録商標）−ＭＣＭ／ポリソルベート−８０（８０／２０ ｖ／ｖ ）中における６２．５ｍｇＡ／ｍｌのセルトラリン塩基溶液を調製する。この溶 液を０．８ｍｌの充填体積で軟質ゼラチンカプセルに封入し、５０ｍｇＡの単位 用量を得る。同様に３１．２５ｍｇＡ／ｍｌの溶液をカプセル封入し、２５ｍｇ Ａの用量を得る。実施例１４ ミグリオール（登録商標）−８１０／ポリソルベート−８０（８０／２０ ｖ ／ｖ）中における６２．５ｍｇＡ／ｍｌのセルトラリン塩基溶液を調製する。こ の溶液を０．８ｍｌの充填体積で軟質ゼラチンカプセルに封入し、５０ｍｇＡの 単位用量を得る。同様に３１．２５ｍｇＡ／ｍｌの溶液をカプセル封入し、２５ ｍｇＡの用量を得る。実施例１５ カプムル（登録商標）−ＭＣＭ／ミグリオール（登録商標）−８１０／ポリソ ルベート−８０（６０／２０／２０ ｖ／ｖ／ｖ）中における６２．５ｍｇＡ／ ｍｌのセルトラリン塩基溶液を調製する。この溶液を０．８ｍｌの充填体積で軟 質ゼラチンカプセルに封入し、５０ｍｇＡの単位用量を得る。同様に３１．２５ ｍｇＡ／ｍｌの溶液をカプセル封入し、２５ｍｇＡの用量を得る。実施例１６ 実施例５〜１５のセルトラリン溶液を２０ｍｇＡ／ｍｌで調製し、０．５ｍｌ を軟質ゼラチンカプセルに封入して１０ｍｇＡの用量を得る。実施例１７ 実施例５〜１５のセルトラリン溶液を硬質ゼラチンカプセルに封入し、２個の カプセル間の継ぎ目をゼラチンでシールする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．セルトラリンまたはその医薬的に許容できる塩類および水−非混和性ビヒ クルを含むゼラチンカプセル封入組成物を含む剤形。 ２．Ｔ_maxを少なくとも０．５時間短縮する、請求項１記載の剤形。 ３．Ｔ_maxを少なくとも１時間短縮する、請求項２記載の剤形。 ４．１０〜３００ｍｇＡのセルトラリンを含有する、請求項１記載の剤形。 ５．１０〜２５０ｍｇＡのセルトラリンを含有する、請求項４記載の剤形。 ６．１０〜１００ｍｇＡのセルトラリンを含有する、請求項５記載の剤形。 ７．ビヒクルがモノ−、ジ−もしくはトリグリセリドまたはその混合物を含む 、請求項１記載の剤形。 ８．モノ−、ジ−もしくはトリグリセリドのアシル鎖（１またはそれ以上）が 平均４〜１８炭素の長さである、請求項７記載の剤形。 ９．モノ−、ジ−もしくはトリグリセリドのアシル鎖（１またはそれ以上）が 平均６〜１４炭素の長さである、請求項８記載の剤形。 １０．ビヒクルが３７℃で液体である、請求項１記載の剤形。 １１．ビヒクルが植物油を含む、請求項１記載の剤形。 １２．植物油がトウモロコシ油、ラッカセイ油、ゴマ油、オリーブ油、ヒマシ 油、ヤシ油、綿実油、大豆油またはサフラワー油から選択される、請求項１１記 載の剤形。 １３．ビヒクルが界面活性剤または乳化剤を含む、請求項１記載の剤形。 １４．界面活性剤または乳化剤がポリソルベート−８０、ノニルフェノキシポ リオキシエチレン、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ＰＥＧ−６−グリセ リルモノオレエートまたはＰＥＧ−６−グリセリルリノレエートから選択される 、請求項１３記載の剤形。 １５．ビヒクルが脂肪酸を含む、請求項１記載の剤形。 １６．脂肪酸がカプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、オレイン酸またはリノ ール酸から選択される、請求項１５記載の剤形。 １７．剤形が短鎖アルコールと酸の液体エステルを含む、請求項１記載の剤形 。 １８．エステルがカプリル酸および／またはカプリン酸のプロピレングリコー ルエステルから選択される、請求項１７記載の剤形。 １９．ビヒクルがさらにアルコールを含む、請求項１記載の剤形。 ２０．アルコールがポリエチレングリコール、グリセリン、エタノールまたは プロピレングリコールである、請求項１９記載の剤形。 ２１．水混和性ビヒクルを用いて製造した比較剤形と比較して、クロリドイオ ンを含有する使用環境中でのセルトラリンの沈殿を少なくする、請求項１記載の 剤形。 ２２．セルトラリンで処置できる疾病の処置方法であって、その処置を必要と する者に請求項１記載の剤形を投与することを含む方法。