A7 _____B7__^ 五、發明說明（1 ) 之範圍 本發明係關於塞哚啉之經包膠的溶液劑型，其與.習知 之立即釋放性劑型相比之下，乃顯現口服後較短之達尖峰 血液含量之時間，亦顯現減低之副作用，本發明更進一步 關於治療精神病及其它病症之方法，其包括將塞哚啉以此 種劑型投服予需此治療之哺乳類，包括人類病患。 發明之皆醫 塞哚啉爲選撣性血楕素再吸收抑制劑（s S R I )， 彼乃有關以作爲抗抑鬱劑及減食慾劑，及有用以治療妄想 -強迫症、外傷壓力症、焦慮相關病症及恐慌症。塞哚啉 亦有用以治療過早射精、化學品依賴症、經前期焦慮症及 肥胖.症。 塞哚啉最常被處方以供抑鬱症之治療，其劑量範圍通 常爲5 0至2 0 0毫克/天，塞哚啉具有2 3小時之消除 半衰期’且每曰施予劑量一次，以Zoloft ®片劑形式投服 之塞哚啉之絕對口服生物有效性爲5 4 %，故塞哚啉爲易 於吸收之藥物，通常並無嘗試改良塞哚啉口服吸收力之動 機。 至於已知之塞哚啉口服立即釋放性劑型方面，其 T⑴；1 x (達到最大塞哚啉血漿濃度所需之時間）約爲6 -7小時。一般而言，此種數小時期間是爲長T » x，故願 能得到一種劑型，其遞送塞哚啉之Τ a X乃小於一般可買 得之立即釋放性劑型所觀察到之7小時T a x，減少之 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------iD-裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -4 - A7 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ____ B7___ 五、發明說明（2 ) T m ” X將減短抗抑鬱作用開始反應之時間，縮短之T⑴a x 特別有用於急性適應症諸如恐慌症及過早射精等，且亦可 有用於更多慢性適應症諸如抑鬱症等。 症患通常由5 0毫克/天之抑鬱症用塞哚啉劑量開始 。於5 0毫克劑量下無反應之病患則給予更高之劑量。初 始劑量通常儘可能避免大於5 〇毫克，此乃因一般咸信副 作用諸如’ I惡心、腹瀉及反胃等在較高劑量下較爲嚴重之 故。如有需要，例如因爲某些病患對塞哚啉副作用具耐受 性’故可由較低劑量徐緩往上滴定而達較高之劑量。 導：tj(較短T x之劑型司具有改善之效力，尤其是對 急性適應症’故此劑型可提供比具有較長T a x之劑型在 更低之劑量下即有效之添加優點。藉由較低劑量之投服， --些副作用例如部分或主要係由塞哚啉處胃腸道壁之局部 接觸所促成之胃腸副作用可予改善。 故這些可允許經口服具減低副作用及縮短τ a x之塞 哚啉之改良式劑型得以進行較廣泛之塞哚淋醫療應用，因 此可使投服劑量之順從性及便利性獲得改善。 藥物以溶液形式包於較凝膠或硬凝膠內之配方係已知 且已於技藝中充分了解。這些劑型包含水溶性軟或硬凝膠 外殼’內部則裝有藥物已溶入及/或懸浮入之載劑。下列 之揭示文欲求便利起見，以"軟膠〃作爲軟凝膠膠囊之簡 稱。所討論的當然同等適用至所有型式之凝膠膠囊上，而 無視硬度，軟度等。 小腸吸收塞哚啉之能力已測知爲高吸收力，於人類十 本紙張尺度適用令國國家標準（tNS)yy規格（210 X 297公Μ ) -5- 11---------CX 裝 ------^ — 1 訂---- I---—^^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 , -—____ . B7___ 五、發明說明（3 ) 二指腸浸劑中，塞哚啉內在吸收速率（A R C )乃大於 〇 . 0 2 5分—1 ’吸收作用半衰期速率常數（A R C )經 測定爲〇 6 9 3 / A R c，因而得到小於2 7 · 7分之 値，既然大部分之吸收過程超過吸收半衰期之3倍，故腸 部投服之塞哚啉之理論T x乃小於8 3分鍾。考慮到口 服溶液之胃部排空作用，口服塞哚啉之T⑴,·> X需小於 1 _ 5小時。故塞哚啉必需顯現極短之T⑴x。 此外，如同實例1所證實，直接將塞哚啉水性溶液投 服至人類之胃部可得7小時之τ ,n a x，此結果得到的結論 是，口服之塞哚啉軟膠包膠溶液與現今已知之固體片劑劑 型相比之下，並不具有降低T x之效應。而且，實例1 中證實水性塞哚啉溶液直接遞送至十二指腸可得3 · 7小 時之T x ’其約爲胃部溶液投服後所觀察到之T m X値 (7小時）之1 / 2 ’但仍比〇 ^ 6 9 3 / a R C所計算 之理論T X長。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ------------裝 i — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .馨丨 由於溶解度之偈限，故極少藥物係以包於凝膠膠囊中 之溶液形式配製。故成爲軟膠配方之候選者，這種藥物必 需於所用之軟膠載劑中具高度溶解性及化學安定性。最常 用之軟膠溶劑或載劑爲水不溶混性三酸甘油酯植物油諸如 芝麻油、玉米油、及橄欖油等，水不溶混性精製及合成及 半合成油諸如已知爲Ml gly〇ls ©之三酸甘油酯，水可溶混 性醇諸如甘油及丙二醇，及於室溫下爲液態之水可溶混性 聚乙一 0-τ· C F E G S ) g者如聚乙二酸一 4 〇 〇。供特定藥 物用之軟膠載劑之選擇通常係以裝在適凝膠 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公0 -6- Α7 Β7 五、發明說明（4) (例如於0 . 8毫升或更低）中之一定量載劑內以達到醫 撩劑量之溶解爲基準。例如，如果是5 〇毫克藥物劑量裝 在0 . 8毫升軟膠內’則需要至少5 〇毫克/ 〇 . 8毫升 或6 2 . 5毫克/毫升之溶解度。然而，欲將軟膠內之溶 液形式之藥物定爲藥物飽和溶解度的作法並不實際，此乃 因軟凝膠殻含有水，彼可分隔至載劑中，導致藥物之沈澱 ’其通常係以藥物於膠囊殻內層表面上之結晶現象觀察到 。故一般乃期望保持軟膠膠囊內之溶解藥物於溶液中具約 7 5%之飽和度（或更低），因此上述之5 0毫克劑量於 軟膠載劑中具有至少62 . 5毫克/毫升除以0 . 75 ’ 或8 3毫克/毫升之溶解度。此溶解度之侷限爲很罕見之 嚴格限制，故此爲爲什麼極少有藥物是調配成溶液形式包 於凝膠膠囊內的原因。 發明之略要說明 本發明係提供塞哚啉之經包膠的溶液劑型（1 )其 T…X比現今已知之可遞送相當於大九藥劑董之立即釋放 性塞哚啉片劑劑型所顯現之τ», 爲低，（2)及/或其 可降低塞哚啉之一或更多胃腸副作用，及/或（3 )其與 以水可溶混性載劑所製得之比較性劑型相比之下，可降低 塞哚啉於含氯離子之使用環境中（諸如胃、小腸）或模擬 此環境之活體外測試流體中之沈澱作用。 本發明尤其提供含有經凝膠包膠之組成物之劑型’此 組成物含有於水不溶混性載劑中之塞哚啉，或其藥學上司 -----------5-裝· II (請先閱讀背面之注意事項洱填寫本頁) 訂. a· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -7- A7 B7 五、發明說明（5) 接受性鹽。載劑於室溫下最好爲液態，然而在哺乳類體溫 ’例如3 6 - 3 8 °C下爲液態或含液相之半固狀載劑亦可 接受。本發明理想載劑所具有之塞哚啉溶解度乃可令其望 之醫療劑量於室溫下以75%飽和度溶解於0.8毫升中 ，如上所述，對5 0毫克之劑量而言，理想之載劑將具有 至少8 3毫克/毫升之溶解度。同樣地，對1 〇毫克或 1 0 0毫克之劑量而言，更理想之載劑乃分別具有至少 1 6 . 7 m g A /毫升或至少1 6 7 m g A /毫升之塞哚 啉溶解度。故理想之載劑爲彼些水不溶混性載劑，其中塞 哚啉或其一種藥學上可接受性鹽可溶於〇 . 8毫升溶劑中 以以7 5 %飽和度提供1 OmgA或更大之劑量。故理想 之載劑乃顯現約16.7mgA/毫升或更大之塞哚啉溶 解度。本發明中亦可用之載劑爲其中塞哚啉乃形成懸浮液 ，只要於哺乳類體溫下有5 0 %所置入塞哚啉係以溶液形 式於載劑中即可。 本發明之所以令人意外乃因經包膠之溶液劑型通常係 調配以供具有極低水性溶解度之藥物及維生素例如環孢靈 素（6微克/毫升，於3 7 t )及維生素E (實際上不溶 於水中）所用。因爲塞哚啉被視爲水溶性化合物，故塞哚 啉之經包膠溶液具有價値乃令人意外。塞哚啉氫氯酸鹽於 胃之P Η下之溶解度約爲3毫克/毫升。此爲優良之水性 藥物溶解度，其通常遠可足以支撐藥物於數百毫克劑量下 之溶解作用及吸收作用（參見J 〇 h n s ο n a n d S w 1 n d e 11 (1 9 9 6 )P h a r m a c e u t i c a 1 R e s e a r c h 1 3，1 7 9 5 - 1 7 9 8，供藥物吸收作 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公Μ ) -----------©裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _______B7 ___^ 五、發明說明（6) 用所用之水性溶解度必要條件之分析）。此外，塞哚啉之 門冬胺酸鹽、乙酸鹽及乳酸鹽於水中具有高溶解度，.其中 又以乳酸鹽具有最高之溶解度（1 2 5毫克/毫升），故 並無製備塞哚啉或其鹽之軟凝膠配方之傾向，此乃因塞哚 啉並非低溶解度之藥物之故。 某些塞哚啉鹽之溶液已經測定可於氯離子之存在下形 成不易溶之凝膠。例如，當氯離子濃度超過約〇 . 〇 6莫 耳濃度時’塞哚啉乳酸鹽之飽和水性溶液（1 2 5毫克/ 毫升）司形成凝膠。於.生理之氯化物濃度（〇 · 1 5莫耳 ϋ度）下’塞哚啉乳酸鹽或塞哚啉乙酸鹽之飽和溶液變爲 不能流動之濃稠糊狀固體，觀察到氯化物誘導性塞哚啉凝 膠化現象係令人不期望的。 此外’塞1¾啉爲在腸部ρ Η下具有比在胃ρ Η下較低 溶解度之鹼。而且，塞哚啉溶解度爲氯離子依賴性，亦即 於氯化物存在下可觀察到較低之溶解度。當水性塞哚啉濃 i贫i 诗’例如當高溶解度門冬胺酸鹽、乙酸鹽及乳酸鹽溶 解時’咸信可助於不期望之塞哚啉凝膠之形成。雖然不希 望被本文一處所呈現之理論所束縛，然軟膠配方咸信可藉 由干擾活體內塞哚啉之氯化物誘導性凝膠化作用或藉由干 擾低溶解度塞哚啉鹽於腸部p Η下之沈澱作用而縮短塞哚 啉之Τ χ ’例如，軟膠載劑之作用可藉將塞哚啉由胃腸 道之含氯離子之環境中分開直至其達到小腸而釋出並快速 吸收爲止，因而縮短Τ χ。 故本發明之劑型爲含有溶液或懸浮液之硬膠或軟膠膠 本紙張又度適ϋ國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公楚j (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -装 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ---^_ __E_* 五、發明說明（7) 囊’此溶液或懸浮液包含溶於水不溶混性載劑中之塞哚啉 ’或其藥學上可接受性鹽。 "水不溶混性〃乃意指當將載劑加至水性環境中時， 乃形成分離相，載劑所形成之特定水不溶混性相或用以鑑 定此相之名稱並不認爲非常重要。此相可爲乳膠、微乳膠 、或者其可另於胃腸道之水性環境內形成相分離之小滴。 如同下列所更進一步討論及揭示，載劑亦可於水性環 境中形成膠團，膠團乃由於具有極性外部及非極性內部而 形成膠團溶液，其一般在技術上不說成水不溶混性。然而 ’雖然不希望被理論所束縛，但咸信膠團之非極性疏水性 內部係用以將水性胃腸道中之塞哚啉分開，且由於其疏7jc 性外部，故膠團在操作上乃相等於且在功能上乃類似於供 本發明目的所用於相分離之水不溶混性載劑。故於水性環 境中可形成膠團之任何載劑均視爲是供本發明目的所用之 '水不溶混性〃。 本文所用之''攝取〃基本上乃與 ''吞II燕〃同義。 以溶液或懸浮.液形式包膠於硬或軟凝膠膠囊內之塞哚 啉量最好至少爲1 0 m g A，且可高至3 0 0 m g A或更 高。劑型中所含之量最好爲1 OmgA至2 5 OmgA， 尤其1 0 m g A至1 〇 〇 m g A，劑型可爲單一·或離散形 式，例如離散形式可由二或更多單元（諸如將膠囊結合以 構成劑型）所構成，彼係於同時或約同時攝取。 塞哚啉可以其鹼或藥學上可接受性鹽，亦或以無水及 水合形式用於本發明之劑型中。所有之這些形式均在本發 ------------Ο-裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -10 - A7 ------ R7____ ' 五、發明說明（8 ) 明之呢圍內。所用之塞哚啉最好爲游離鹼，氫氯酸鹽、門 冬胺酸鹽、乙酸鹽或乳酸鹽，後三種鹽及·揭示於一般分配 之專利申請書一覽表Pc 9337JTJ中，其爲 P C T專利申請書且乃整體倂入本文中以供參考。 至於申請專利範圍中有關γ塞哚啉〃之醫療量乃針對 活性塞哚啉而言，本文簡稱爲、m g A 〃，亦即具有 3 0 6 · 2刀子里之活性塞哚啉之非鹽’非水合性游離鹼 。無論期望呈何種鹽或水合形式，、mgA〃均可輕易轉 換成同等重量。 . 本發明之另一觀點係提供治療適於以塞哚啉治療之病 症之力法，其包括將含有有效醫療量塞哚啉，或其藥學上 可接受性鹽，於水不溶混性載劑中之包膠溶液或懸浮液之 «U型k服予耑此治療之人類。此些病症包括技藝中已知之 …以塞哚啉治療者，包括上述者。 本發明之目的係提供具有比習知塞哚啉劑型較短 T,";, X之塞哚啉劑型’故得以令塞哚啉較快出現於血流中 ’且WJ I由!丨!父快顯現療效。較快之療效在急性適應症諸如恐 1'荒&或過早射精等之改善上特別重要。 本發明之另一目的係提供塞哚啉劑型，此劑型與具有 相同組份惟含有水可溶混性載劑取代水 型相比之F，i:i]降低塞哚啉於含氯離子之使用環境（諸如 胃，小腸）或試管內模擬含氯fi子之胃液中之沈澱作用。 詳細討論 ..閱讀背面之注意事項再填寫本頁) fe_ 裝 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) -11 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（） 塞哚啉或特定藥學上可接受性鹽於所用特定載劑中所 需之溶解度乃依供軟膠所用之塞哚啉量而定，本發明之膠 囊通常具有1 5毫升或更低之體積，理想之本發明膠囊 具有1毫升或更低之體積。更理想之膠囊則具有〇 . 8毫 升或更低之體積。大於一種之膠囊可同時投服以達到醫療 劑量。 本發明最簡單形式之劑型可藉令醫療量之塞哚啉鹼或 其一種鹽，最好是氫氯酸鹽、門冬胺酸鹽、乙酸鹽、或乳 酸鹽，溶於適當載劑中’再將溶液藉習知方法包膠於軟或 硬凝膠膠囊內而製得。本發明之塞哚啉載劑乃含有溶劑或 溶劑混合液，其當加至水中時可形成不溶混性小滴，微乳 膠或膠團。溶劑溶於水中以成爲分子單體之單一溶劑載劑 乃不適用以作爲本發明之載劑。故單一水溶混性溶劑諸如 乙醇或聚乙一醇- 4 0 0素（彼等乃以分子形式溶於水中 )並不適用。然而，水可溶混性溶劑可以較小組份含於塞 哚啉載劑（例如用以增加塞哚啉溶解度）中，亦即小於總 載劑量之約3 0 %。
本發明之水不溶混性溶劑包括水不溶混性油類，包丰舌 三酸甘油酯植物油諸如紅花油、芝蔴油、橄欖油、玉米 '油 、篦麻油、椰子油、棉花子油、大豆油等。亦包括合成及 半合成之中等鏈三酸甘油酯油類諸如以Miglyol ® ( Hu1sA mei-ica，PiscaUway，New Jersey )或 Captex ( Abitec C〇rp ，C o 1 u m b u s，◦ h. i o )之商標名出售者，實例爲辛酸/癸酸 之三酸甘油酯（Miglyol ® - 8 1 0，Miglyol ® — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 12 -----------隹裝·—— (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 訂·· A7 B7 五、發明說明（1Q) 8 1 2，Captex ⑧-3 0 0，Captex ® - 3 5 5 )，及辛 酸/癸酸/亞油酸之三酸甘油酯（Miglyol ® — 8 1 8 )亦 包括長鏈三酸甘油酯油類諸如三油精等，及在室溫下爲液 狀之其它混合鏈三酸甘油酯。 水不溶混性溶劑亦包括單酸甘油酯及二酸甘油酯諸如 以 Capmul ® ( Abitec Corp.，Columbus, Ohio )及 Imwitoi· ® (HulsAmerica，Piscataway，New Jersey )之商標名出售者 ，實例爲單油精（CapmuI-GMO )，辛酸及癸酸之單酸及二 酸甘油酯（Imwitor - 7 4 2，Capmul-MCM )，單年精（ I m w i t 〇 r - 3 0 8 )等。 單，二，及/或三酸甘油酯之混合物亦可使用。 理想之油類在室溫下係爲液態。理想之單一，雙一， 及二酸甘油醋Μ彼此具有4 一 1 8個碳原子，最好6 -1 4個碳原子之平均醯基鏈長度者。 有用之載劑更進一步包括短鏈酸及醇之各種不同液態 酯，諸如辛酸及/或癸酸之丙二醇酯（Miglyol — 8 4 0， Captex — 2 0 0 ) ’於至溫下Μ液態之脂肪酸諸如辛酸、 癸酸、月桂酸、油酸、或亞油酸等亦有用。 其它有用之載劑包括半固態載劑諸如Gelucier ®之商 標名出售者。實例爲聚乙二醇-3 2 —月桂酸油酯（ Gelucire 4 4/14) ’及脂肪酸之甘油酯（Gelucire 3 3/01)。 其它有用之載劑亦包括具有溶解塞哚啉能力之表面活 化劑及乳化劑。這些表面活化劑及乳化劑當與水性介質混 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------Φ裝--- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 訂- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
A7 B7 五、發明說明（11) 合時，乃形成膠團。實例爲聚山梨酸酿- 8 0、壬癸苯氧 基聚氧化乙烯、磺基琥珀酸二辛鈉、聚乙二醇- 6單袖酸 甘油酯（LabrafH M-1 944-CS )、聚乙二醇-6亞油酸甘 油酯（Labrafil M-2125-CS )，等。 如上所述，理想之載劑爲可以約1 6 . 7 m g A /毫 升或更大之濃度溶解塞哚啉或任何一種其藥學上可接受性 鹽者。如同下列實例4中所說明，某些包膠載劑在將配方 與含氯離子之環境諸如擬胃腸內容物混合時，具有比其它 更高之保持塞哚啉於溶液形式之能力。更理想之載劑爲如 同實例4之方法所測定，可於0·1當量濃度氫氯酸或磷 酸鹽緩衝鹽水（p Η 5 . 8 )之存在下抑制塞哚琳之沈激 者。這些包膠載劑之所以理想乃因彼等可使塞哚啉於使用 環境亦即胃腸腔中之沈澱作用或凝化作用降至最小，故使 投服後之塞哚啉於血流中出現之速度達到最大之故。即使 這些理想之載劑當與含氯乏模型生理流體混合時不能完全 或幾乎完全避免塞哚啉之沈澱，但任何對塞哚啉沈澱速率 之效應均爲有利。於活體試驗內，腸壁乃藉由高吸收速率 常數（A R C )而顯現具有高度快速吸收塞哚啉之能力。 任何能保持塞哚啉於溶液形式（即使是暫時性）之配方均 有用，此乃因沈澱及吸收作用可與市售之可溶性塞哚啉相 比之故。 根據此標準·，故更理想之載劑爲植物油諸如紅色油及 橄欖油等；中等鏈三酸甘油酯諸如辛酸/癸酸之三酸甘油 酯；單及二酸甘油酯包括中等鏈之單及二酸甘油酯等；酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) n I n I n I n [ n —^一一一〕丨 In I (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 訂！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 -14- A7 B7 五、發明說明（12) 化之多元醇諸如丙二醇二辛酸酯/癸酸酯等；脂肪酸諸如 油酸等；及表面活化劑諸如聚山梨酸酯- 8 0等。 v裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如同實例4所說明，最理想之載劑爲可於〇 . 1當量 濃度氫氯酸及於磷酸鹽緩衝鹽水（p Η 5 . 8 )中抑制塞 哚啉沈澱者。其包括中等鏈（亦即每鏈具6 - 1 4個碳） 三酸油酯諸如辛酸/癸之三酸甘油酯等；單及二酸甘油酯 包括中等鏈之單及二酸甘油酯等；醯化之多元醇諸如丙二 醇二辛酸酯/癸酸醋等；脂肪酸諸如油酸等；及表面活化 劑諸如聚山梨酸酿一 8 〇等。最理想之載劑乃具有使塞哚 啉氫氯酸鹽於使用環境中溶解之能力，因而不論塞哚啉最 初是以游離鹼、氫氯酸鹽、或其其它藥學上可接受性鹽形 式投服，均可使此鹽於含氯化物之生理溶液中之沈澱作用 降至最小。最理想之載劑除了能對任何形式之塞哚啉顯現 大於約1 6 · 7 m g A /毫升之塞哚啉溶解度（以得以令 1 0 m g A或更高之劑量包於〇 . 8毫升凝膠膠囊內）以 外，亦能顯現大於約〇 · 1 m g A /毫升之塞哚啉氫氯酸 跑溶解度（以抑制塞哚啉於生理流體中之沈澱作用）。 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 故本發明中有用之載劑爲水不溶混性，且通常以下列 漸增之序列作爲優先選擇之安排： 1 .有用-水不溶混性載劑， 2 ·理想-第（1 )類載劑，其中任何形式之塞哚啉 (亦即游離鹼或任何酸加成鹽）乃顯現至少i 6 . 7 m g A /毫升之溶解度。 3 ·更理想-第（2 )類載劑，其與水可溶混性載劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公 楚） -15- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（13) 相比之下，可降低任何形式之塞哚啉於含氯離子之擬胃液 中諸如於0 · 1當量濃度氫氯酸中或於含氣離子之擬腸液 中諸如於含0 . 1 5莫耳濃度氯化鈉之5 0毫莫耳濃度憐 酸鹽緩衝液（PH5 . 8)中之沈澱作用。 4 _更理想-第（2 )類載劑，其與水可溶混性載劑 相比之下，可降低任何形式之塞哚啉於含氯離子之擬胃液 中諸如於0 · 1當量濃度氫氯酸中或於含氯離子之擬腸液 中諸如於含0 . 1 5莫耳濃度氯化鈉之5 0毫莫耳濃度磷 酸鹽緩衝液（pH5 . 8)中之沈澱作用。· 水不溶混性溶劑可與表面活化劑及乳化劑混合，以求 當水不溶混性溶劑/乳化劑載劑與胃腸道中之水混合時， 可自然形成小或顯微之載劑小滴（例如微乳膠），此混合 物包括三酸甘油酯，或單及二酸甘油酯，與聚山梨酸酯之 混合物，例如（Capmul ® - M C Μ與聚山梨酸酯 - 8 〇之混合物，或Miglyol ® - 8 1 2與聚山梨酸酯 一 8 0之混合物，其比率分別由9 9 / 1至5 0 / 5 0， 其它有用之混合物包括單’二及三酸甘油酯與聚山梨酸酯 之混合物，例如 Capmul ® — C M C / Mlgly〇l ® — 8 1 2 /聚山梨酸酯—8 0 ，其中C a p m u 1 ® — M C Μ構成載劑之 4 ◦ — 8 0 % ’其餘則爲Miglyol — 8 1 3與聚山梨酸酯 - 8 〇之任何結合。其它有用之混合物包括植物油與表面 活化劑，例如9 9 : 1至5 0 : 5 0比率之橄欖油/聚山 梨酸酯一 8 0 ，或9 9 : 1至5 0 : 5 〇比率之玉米油/ Labnifil — Μ — 2 +1 2 5 — C S，聚乙二醇（通常平均分 本紙張反度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -16- -----------$裝— (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂： A7 B7 五、發明說明（） 子量爲2 0 〇 一 6 0 0 )及其它水可溶混性溶劑諸如甘油 、乙醇、乙二醇等，可以達載劑3 0 %之量涵蓋，以.求使 載劑中之塞哚啉溶解度最理想化，或改善載劑黏度以助於 膠囊之塡充。 上述型式載劑中之塞哚啉溶液係包膠於軟凝膠膠囊中 ，或包膠於硬凝膠膠囊中。如果包膠於硬凝膠膠囊中，則 最好將兩個膠囊殼片間之縫密封，例如以凝膠帶密封，以 避免漏失。包膠於軟凝膠中則已詳知，且述於L. Lachman， H. Lieberman，及 J Kanig，Lea 及 Febiger，發表者之、、The T h e o r y a n d P l. a c t i c e 〇 f I n d u s t r i a 1 P h a ι· m a c y 〃中。 本發明劑型經口服後，與立即釋放性塞哚啉片劑例如 Zoloft ®片劑相比之下，可使T a x降低至少〇 . 5小時 ，最妳至少1小時，尤其至少1 . 5小時。欲測試劑型是 否降低T X，可對1 2個或更多之健康禁食人類志願者 進行交叉臨床硏究。此群之一半人接受測試之塞哚啉劑型 ，另一半人則接受相同劑量之立即釋放性塞哚啉劑型（例 如Zoloft ®片劑），於投藥前及投藥後之適當時間採血， 再藉下列實例所述之適當方法測定血液之塞哚啉濃度。經 過至少一個星期之洗淨期後，令每一群接受另一種劑型， 再如前地測定血液之塞哚啉濃度。繼而測定每一測試者之 T ,,, X (立即釋放劑型）減去τ » x (測試劑型），再將 這些差數平均以得平均τ m ;1 x差，如果此値大於0 . 5小 時，則此劑型爲本發明之劑型，如果此値大於1小時，則 其劑型爲本發明之理想劑型。 ------------裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -17- A7 ______B7_ 五、發明說明（15) 欲說明淸楚，乃提供下列之資訊： 1 ·除非另有指定，否則專利說明書中以百分比.（％ )表示之量乃意指佔總質之重量百分比。 2 . ''使用環境〃乃意指胃腸道之水性環境。 3 · '' m g A 〃乃意指毫克之活性塞哚啉，相當於游 離鹼。 實例 此實例係證實當將塞哚啉直接投 同部位時，則具有不同之塞哚啉吸收 實，與較常用之口服遞送至胃相比之 送至十二指腸可較快達到尖峰塞哚啉 T m a X可藉由改變塞哚啉配方而降低 現象而限制爲6至7小時、此實例更 釋放性片劑相比之下，塞哚啉水性溶 能使T⑴；1 X降低。故於包膠溶液形式 中之塞哚啉之口服遞送與現今已知之 劑相比之下，並不能降低T x。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 服至胃腸道之 力。尤其，此 下’直接將塞 血漿濃度。由 ，且不因吸收 進一步證實， 液直接遞送至 (其爲水可溶 立即釋放性塞 各個 實例 哚啉 此可 後代 與 胃 混 哚 不 證 遞 知 謝 立即 並不 性） 啉片 四方式交叉攝服法投 乃經由 1 ) α服片 ’丨一指腸’或小 管注入橫結腸中。 (1 ) 口服塞哚啉立 液’或（2 ) 口服安 胃 訂· 箏裝.丨丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將各六個志願者之兩群藉不同之 服2 0 0毫克塞晚b林或安慰劑。投藥 劑，或（2 )將溶液經由鼻腸管注入 腸之迴盲腸區，或（3 )經由肛門插 在四個不同之場合，令A群接受 即釋放片劑加上注入胃中之安慰劑溶 A7 、 B7____ 五、發明說明（16) 慰劑片劑加上注入胃中之塞哚啉溶液，或（3 ) 口服安慰 劑片劑加上注入小腸之迴盲腸接點之塞哚啉，或（4 .) 口 服安慰劑片劑加上注入小腸之迴肓腸接點之安慰劑溶液’ 在四個不同之場合，令B群接受（1 ) 口服塞哚啉立即釋 放性片劑加上注入十二指腸中之安慰劑溶液，或（2 ) 口 服安慰劑片劑加上注入十二指腸中之塞哚啉溶液，或（3 )口服安慰劑片劑加入注入橫結腸中之塞哚啉，或（4 ) 口服安慰劑片劑加上注入橫結腸中之安慰劑溶液。 口服塞哚啉劑量係以兩顆1 〇 〇毫克Zoloft ®片劑之 方式投服。注射液係以2毫克/毫升溶液之方式以2 0毫 升/分鐘之速度投服5分鐘。 在投服之前及投服後之〇 · 5，1 ，1 . 5，2，4 ，8，10，12，16，24，36，48，72， 9 6 ’ 1 2 0，1 4 4，1 9 2及2 4 0小時採血，血漿 塞哚啉濃度係藉將塞哚啉由鹼性人類血漿中萃取至甲基特 丁基醚中，繼而衍化以形成三氟乙醯加合物而測得。分析 係藉使用毛細管氣體色層分離法及電子捕捉檢定法進行。 對塞哚啉之總系統暴露量係藉測量既定群之每一測試者於 血漿塞哚啉濃度對時間曲線（A U C )下之面積，再藉計 算彼群之平均A U C而測知，C a m x爲測試者所達之最高 血漿塞哚啉濃度。T x爲達到C U1 X時之時間，此實例 之血漿藥物動力資料乃示於表1中。 表1 - 1展現各種不同劑量攝服法所觀察到之平均 C m " X，T 1,1 a X 及 A U C，注入胃中所得之 C 111 a X ’ T ill Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ~ n n n I I» n n n n ϋ n n n I n > n I n n n n · n I n n I I I n l n I n I ϋ n i l n n n n n n ϋ ϋ ϋ ϋ · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公釐） -19- A7 B7 五、發明說明（17) X ’及A U C値乃類似於口服片劑後所觀察到者（A群） ，由此可知注入液之技術本身並不能導致塞哚啉藥物動力 之任何實質變化。此外，由此可知供塞哚啉片劑崩解及溶 解所需之時間並非導致長（7小時）T X之因素。注人 十二指腸中所得之C ,,, X及A U C値乃類似於口服片劑後 所觀察到者。然而，注入十二指腸（B群）所之T ” X乃 意外地比口服片劑或胃部注入水性塞哚啉溶液後所觀察到 者爲短，由此可知變化口服藥物之遞送方法可降低T⑴X 〇 由此實例可知，將一部分之口服塞哚啉劑量分開直至 其進入十二指腸爲止，則可降低Τ,η ，其亦證實，直接 十二脂腸投藥所觀察到之T a x ( 3 . 7小時）乃長於具 有高如塞哚啉所顯現之腸滲透力之藥物所可能之理論 T m U (參見所揭示者）。 ---------------—C·裝i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ____ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 五、發明說明（18) 表1 一 ] 遞送至胃腸道各個不同部位中之2 〇 〇毫克 塞哚啉之藥物動力 Α群 投藥路徑 毫微克/毫升 Tmax(小時） AUCuasT(毫微克/毫升） 口服片劑 39.9 7.0 1174.5 胃注入液 35.6 7.0 923.1 迴盲腸注入液 27.3 5.0 727.1 B群 投藥路徑 毫微克/毫升 Tmax(小時） AUC〇.last(毫微克/毫升） 口服片劑 44.7 6.7 1153.4 十二指腸注入液 48.8 3.7 1270.3 結腸注入液 10.9 4.4 179.4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例2 塞哚啉游離鹼，塞哚啉氫氯酸鹽，及塞哚啉乳酸鹽一 系列溶劑中之溶解度乃測定如下，將7 5毫克塞哚啉鹼或 鹽稱重至離心管中，再將2 5 0微克溶液加入。如果整個 7 5毫克未溶解，則將溶劑以2 5 0微克之增量加入直至 塞哚啉溶解爲止。溶解之塞哚啉濃度乃藉高效能液體色層 分離法測定。令溶解之塞哚啉樣亦於5 °C下貯存過夜，而 後加溫至室溫。所有溶解之樣品在此溫度處理後均保持於 溶液形式。所測定之溶解度乃示於表2 — 1中。 如同、' BACKGROUND OF THE INVENTION ” 所述’供 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 •-----B7_______ 五、發明說明（19) 5 ◦ m g A所用之理想載劑乃顯現大於8 3毫克/毫升之 塞哚啉溶解度。故對5 〇 m g A劑量而言，有效之塞η朵啉 /載劑結合爲塞晚啉乳酸鹽於capmul ® — M C Μ中，及塞 哚_鹼於Capmul ® — M C Μ，紅花油、或聚山梨酸酯 -8 0中’供1 0 m g Α劑量用之理想載劑乃顯現大於 1 6 . 7 m g A /毫升之塞d朵啉溶解度。故對1 〇 m g A 之劑量而言，有用之塞哚啉/載劑結合爲塞哚啉乳酸鹽或 氫氯酸鹽於Capmul ® - M C Μ中，及塞哚啉鹼於Capmul ® 一 M C Μ，紅花油、或聚山梨酸酯—8 〇中，聚乙二醇一 4 0 0並非本發明有用之塞哚啉載劑，因其可與水溶混之 故。 -----------〇 裝· ！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) =° ;# 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^22- A7 A7 五、發明說明（20) B7___ 表2 — 1 塞哚啉（鹼或氫氯酸鹽或乳酸鹽形式）於所指定 -'-- 載劑中之溶艇 ;度 鹽或鹼 一 .一 於聚乙二醇-400 中之溶解度 (mgA/毫升） 於 Capmul-MCM 中之溶解度 (mgA/毫升） 於紅花油中之 溶解度 (mgA/毫升） 於聚山梨酸酯 -80中之溶解 度(mgA/毫升） 286<X<572 150<X<300 200<X<400 ~102 g酸鹽 13<X<18 〜45 <9 <14 乳酸鹽 ~23 97<X<193 <8 <12 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ裝------ *L1L3_ 此實例證實聚山梨酸酯-8 0爲可避免塞哚啉於氯離 子下產生沈澱之塞哚啉載劑。令塞哚啉鹼溶於聚乙二醇-4 0 0或聚山梨酸酯- 8 0中，再將一毫升此測試溶液加 至1 5毫升生理食鹽水（〇 · 9 %氯化鈉，p Η 4 . .2 ) 中’並予強烈攪拌，1 5分鐘及2小時後，取出整除份， 再予過濾，並藉高效能液體色層分離法分析塞哚啉。表3 - 1證實將塞哚啉之聚乙二醇- 4 0 0溶液加至氯化鈉溶 液中後，有一部分塞哚啉產生沈澱。而當將塞哚琳之聚山 梨酸酯- 8 0溶液加至氯化鈉溶液中時，則無沈澱發生。 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用牛國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
A7 7 R 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（21) 表3 - 1 將塞哚啉鹼之聚乙二醇一 4 0 〇或聚山梨酸酯 -8 0溶液稀釋至0 . ί 〕％氯化鈉中 —_ 1 載劑 於載劑中之 於鹽水中稀釋 於鹽水中稀釋後所 於鹽水中稀釋後所 濃度 後之期望濃度 觀察到之濃度，15分 觀察到之濃度，2小 (mgA/毫升） (mgA/毫升） 鐘後(mgA/毫升） 時後(mgA/毫升） 聚乙二醇-400 50 3.1 0.9 2.1 聚乙二醇-400 100 6.25 0.7 1.8 聚山梨酸酯-80 50 3.1 3.1 3.1 聚山梨酸酯-80 100 6.25 6.25 6.25 實例4 此實例係證實供選擇塞晚啉用之更理想載劑之試管內 試驗法。如前所述，理想之載劑爲水不溶混性載劑 ，其可溶解塞晚啉或其鹽而達到一濃度，該濃度係足可於 可輕易吞嚥之尺寸之膠囊內提供所允許之醫療劑量。如同 本實例所說明，更理想之載劑爲於（a ) 〇 . 1當量濃度 氫氯酸及/或（b )含0 .1 5莫耳濃度氯化鈉之5 〇毫 莫耳濃度磷酸鹽緩衝液之存在下可降低塞D朵啉沈丨殿者，溶 液（a )爲擬胃液’且溶液（b )爲擬膠液。塞哚啉於活 體內之快速吸收係藉降低溶解度塞哚啉鹽之沈澱速率及藉 降低低溶解度塞哚啉凝膠之形成速率而促成。 令塞晚啉鹼以5 0毫克/_毫升之濃度溶於下列三種載 劑中：（1)聚乙二醇一 400 (PEG — 400)，( 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 24 (請先閱沾明背面之注意事項再填寫本頁) --------------------裝 -----；--訂---------. A7 __J7___ 五、發明說明（22) 2 ) Capmul ® — MCM及（3 )紅花油、聚乙二醇 -4 0 〇可與水性介質相溶混，而Capmul ® - M C Μ及紅 花油則否。將一毫升測試溶液加至1 〇毫升（a ) 〇 · 1 虽里·濃度氣氣酸ί谷液及（b ) ρ Η 5 . 8憐酸鹽緩衝鹽水· (P B S )中，再予強烈攪拌。1 5分鐘及2小時後，取 出整除份之樣品，再離心以將固體與水性及非水性層分離 。而後取出整除份之水性及非水性層，再予過爐並藉高效 能液體色層分離法分析塞哚啉，實驗之設計乃系統化於表 4-1中，表4 — 2及4-3乃槪述這些硏究之結果。結 果指出1 5分鐘及2小時時之塞哚啉濃度彼此並無顯著差 異。這些之結果證實將塞哚啉之聚乙二醇4 0 0溶液加至 0 . 1當量濃度氫氯酸或磷酸鹽緩衝鹽水中將導致大比例 之塞哚啉產生沈澱，至於Capmul © — M C Μ之資料則證實 大部分（> 9 5 %之加入量）塞哚啉仍保留於溶液中因此 基本上並無塞哚啉之沈澱。至於紅花油，其於0 . 1當量 濃度氫氯酸之存在下有顯著但不完全（8 1 % )之塞哚啉 沈澱。然而，當將塞哚啉鹼之紅花油溶液加至磷酸鹽緩衝 鹽水中時，則僅些微或未觀察到沈澱。 這些結果證實水可溶混性塞哚啉載劑諸如聚乙二醇-4 〇 〇不具有於生理狀況下保留塞哚啉於溶液形式之能力 。以不溶混性載劑則具有此能力，Capmul ® _ M C Μ (辛 酸及癸酸之單及二酸甘油酯）具有於擬胃液及於擬腸液之 存在下保留塞哚啉於溶液形式之能力。故中等鏈之單及二 酸甘油酯爲塞哚啉包膠溶劑中最理想之成員。雖然不希望 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------- 訂---------Φ. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 t _____________ 五、發明說明（23) 被理論所束縛，但此最理想，群係乎具有溶解塞哚啉氫氯酸 鹽之能力，故能於含氣之擬胃液或擬膠液之存在下保持塞 哚啉之溶解度，而無視於初始所投服之塞哚啉形式，表4 - 4展示塞哚啉氫氯酸鹽於各種不同之適於供經包膠塞哚 啉溶液劑型所用之水不溶混性塞哚啉溶劑中之均衡溶解度 。表 4 一 4 證實 Capmul ® - MCM及，Miglyol ® —. 8 1 〇 (辛酸/癸酸之三酸甘油酯），Captex © — 2 0 0 (丙二醇二辛酸酯/癸酸酯），及油酸具有大於0.1 m g A /毫升之溶解塞哚啉氫氯酸鹽之能力；橄檀油及紅 花油則否。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂---------ο. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 ____B7_ 五、發明說明（24) 表4 - 1 :使用塞哚啉鹼進行之沈澱硏究之流程圖 •ΰ哚啉游鵰雄 30¾克磲升 W 乙二®UO〇| C^TniUMf 扛花油 | | | 1¾升加至 1赶升加至 1 if升加至 10¾升由 10¾升中 10¾升 Φ ]_
1 αηκ3 «BfHSB Q*WK3 artho 1 , i FeBpHSS 15分 2/j邶 15分 2小時 15分 2/W 15分 2W 15分1 2州| 15分| 2 w T 1 1 1 1 1 1 I I 1 1 1 r? 拟哚沈ί»杓 ftW沈麟 码哎沈典物 涖《)溶液 無沈《 ΐβ«瑢妝 無沈*3 说》㈣ ummm 無7tK 抑©沈《物 raw沈《物 一些沈矜 Γ 厂 7.......11 | | .1 . L 1 I _1.. Rilltm | .及水性W :j ΙΛ1狀乜 亡水性Μ mm 1 •，及水性护 Ιώ!狀物 及水性肘 1¾相珩煦庇 邡有汕状拘 1 雙相溶液Κ 邡苻汕状杓 产冇·;rti；im •itarsm 於汕及水之 介面钉絨毛 E1狀物· 於油及水之 介面有«毛 固狀物 mrijiiimm ίΐ;τ·ΐ：«Γ5 48 /】雨汝 4Μ^後 48 4邶後 β 沈 耗沈κ mfzm 4(( 'ΝΙΪ後. 4s 無沈《5 (請先閲讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 裝 • 1 I I I I I . 訂 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員工 消 費 合 社 印 製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -27- Α7Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（25) 表4 - 2 :沈澱硏究中之塞哚啉高效能液體色層分離分析 結果：於將塞哚啉游離鹼加至溶解介質中之1 5分鐘後 塞哚啉游離 鹼於下列中 之初始濃度 溶解介質 (1 0毫升） 塞哚啉於 水性層中 之濃度 (mg A /毫升 ) 塞哚啉於非 水性層中之 濃度 (in gA/毫升） 塞哚啉於水 性層中之期 望濃度 (mg A/毫升） 聚乙二醇40 0.1當量濃 0.6 XX 4.55 0 度氫氯酸 5 0mgAr毫升 磷酸鹽緩 0.16 XX 4.5 5 (1毫升加至 衝鹽水 1 0毫升溶解 PH5.8 介質中） C a p m u 1 0.1當量濃 0.38 44 5.00 MCM50mg A/ 度氫氯酸 毫升（1毫升 磷酸鹽緩 0.18 48 5.00 加至10毫升 衝鹽水 溶解介質中） pH5.8 紅花油50mg 0.1當量濃 0.48 4.8 5.00 A/毫升（1毫 度氫氯酸 升加至1 0毫 磷酸鹽緩 0.19 45 5.00 升溶解介質 衝鹽水 中） pH5.8 ------------C, Μ--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7B7 五、發明說明（26) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表4 - 3 :沈澱硏究中之塞哚啉高效能體色層分離分析結 果：於將塞哚啉游離鹼加至溶解介質中之1 2 0分鐘後 塞哚啉游離 鹼於下列中 之初始濃度 溶解介質 (1 0毫升） 塞哚啉於 水性層中 之濃度 (mgA/毫升） 塞哚啉於非 水性層中之 濃度 (m g A /毫升） 塞哚啉於水 性層中之期 望濃度 (mgA/毫升） 聚乙二醇 0.1當量 0.35 XX 4.5 5 400 濃度氫氯 5 0mgA/毫升 酸 (1毫升加至 磷酸鹽緩 0.12 XX 4.55 1 0毫升溶解 衝鹽水 介質中） PH5.8 C a p m u 1 0.1當量濃 0.3 1 44.2 5.00 MCM 50mgA 度氫氯酸 /毫升（1毫升 磷酸鹽緩 0.16 48.6 5.00 加至1 0毫升 衝鹽水 溶解介質中 PH5.8 紅花油5 0 0.1當量 0.4 8 3.2 5.00 m g A /毫升（1 濃度氫氯 毫升加至1 0 酸 毫升溶解介 磷酸鹽緩 0.19 44.6 5.00 質中） 衝鹽水 p Η 5.8 ---------—— I — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -29 - A7 B7 五、發明說明（27) 表4 一 4 :塞哚啉鹼及氫氯酸鹽於所擇定載劑中之均衡溶 解度 + 載劑 游離鹼溶液， mgA/毫升 氫氯酸鹽溶液，mgA/毫升 C a p m u 1 - M C Μ >50 38.0 Miglyol 810 >50 42.0 Caρteχ 200 >50 0.63 油酸 >50 0.82 橄欖油 >50 <0.01 (低於可檢出下限値） 紅花油 >50 <0.01(低於可檢出下限値） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 供塞哚啉用之高效能液體色層分離分析： 逆相高效能液體色層分離法（HPLC)乃用以估測 塞哚啉之濃度。 高效能液體色層分離狀況= 流動相：每升之流動相：2 7 0毫升四氫呋喃， 2 3 0毫升甲醇及4 0 0毫升緩衝液，緩衝液係由2 5毫 莫耳濃度三乙胺磷酸鹽所組成。其係藉將1 · 7毫升磷酸 及3 . 5毫升三乙胺加至1升水中而製得，最終流動相之 P Η則使用三乙胺調整至8 · 0 ± 0 · 1之表面P Η値。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -30- A7 - _B7__ 五、發明說明（汉） 流動相之流速:1 . 0毫升/分鐘 fiL : 預飽和柱：置於泵之前及自動採檢器之後之Waters Sy mmetry，C 一 1 8 ，3 . Ο X 4 · 6 毫米防衛厘。 防衛柱：置於自動採檢器之後及分析柱之前之Waters S y m m e t r y，C — 1 8，3 . Ο X 4 . 6 毫米防衛匣。 分析注：W a t e ι· s S y m m e t r y，C — 1 8，2 5 Ο x 4 . 6毫米。 檢定:於230毫微米下之紫外光 柱加熱器：3 5 °C 注入量:2 0微升 供標準溶液用之反應率乃用以計算塞哚啉於樣品中之濃度 反應率（R F ) M： r.：|：i A R =標準液中之尖峰面積 WR =工作標準液之重 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2.10 X 297公釐） -31 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7_五、發明說明（β) p =工作標準液之純度率，以小數點表示（例如 99. 2 % = 0.992) D F =稀釋率 實例5 塞哚啉鹼之溶液係於C a p m u 1 ® — M C Μ中以5 0及 1 Ο 0 m g A /毫升之濃度製得，再將溶液以Ο . 5毫升 之塡充量包膠於軟凝膠內以得分別爲2 5及5 0 m g A之 單位劑量。 實例6 塞哚啉鹼之溶液係於Capmul ® — MCM中以1 2 5 m g A /毫升之濃度製得，再將溶液以0 . 8毫升塡充量 包膠於軟凝膠內以得1 0 0 m g A之單位劑量。 實例7 塞哚啉鹼之溶液係於紅花油、芝蔴油、橄欖油、或玉 米油中以5 0及1 0 OmgA/毫升之濃度製得，再將溶 液以0 . 5毫升之塡充包膠於軟凝膠中，以得分別爲2 5 及5 0 m g A之單位劑量。 實例8 塞哚啉鹼之溶液係於紅花油、芝蔴油、橄欖油、或玉 米油中以2 0 0 m g A /毫升之濃度製得，再將溶液以 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ! 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7_ 五、發明說明（；） 將溶液以0 . 8毫升之塡充量包膠於軟凝膠中以得5 0 mgA之單位劑量，同樣地，將31.25mgA/毫升 溶液予以包膠，可得2 5 m g A之劑量。 實例1 6 實例5 0 1 5之塞哚啉溶液係以2 0 m g A /毫升之 濃度製得，再將0 . 5毫升包膠於軟凝膠內以得1 0 ' m g A之劑量。 實例1 7 將實例5 - 1 6塞哚啉溶液包膠於硬凝膠膠囊中，再 使用凝膠將兩個膠囊半份間之連接縫密封。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -33-