ES2490598T3 - Multiparticulados - Google Patents
Multiparticulados Download PDFInfo
- Publication number
- ES2490598T3 ES2490598T3 ES07013702.1T ES07013702T ES2490598T3 ES 2490598 T3 ES2490598 T3 ES 2490598T3 ES 07013702 T ES07013702 T ES 07013702T ES 2490598 T3 ES2490598 T3 ES 2490598T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- multiparticulates
- oxycodone
- pharmaceutical composition
- plasticizer
- lubricant
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 claims abstract description 154
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 claims abstract description 127
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 230000035699 permeability Effects 0.000 claims abstract description 33
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 20
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 17
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 10
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims abstract description 7
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 61
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 29
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 28
- 229940105606 oxycontin Drugs 0.000 claims description 26
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 16
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 11
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 11
- BQNSLJQRJAJITR-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloro-1,2-difluoroethane Chemical compound FC(Cl)C(F)(Cl)Cl BQNSLJQRJAJITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 claims description 10
- 229960003617 oxycodone hydrochloride Drugs 0.000 claims description 10
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 10
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 claims description 4
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 4
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- -1 ketostearyl alcohol Chemical compound 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 3
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 3
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- DZGUJOWBVDZNNF-UHFFFAOYSA-N azanium;2-methylprop-2-enoate Chemical compound [NH4+].CC(=C)C([O-])=O DZGUJOWBVDZNNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 26
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 25
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 23
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 14
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 14
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 12
- 229920003160 Eudragit® RS PO Polymers 0.000 description 11
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 11
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- MUZQPDBAOYKNLO-RKXJKUSZSA-N oxycodone hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C MUZQPDBAOYKNLO-RKXJKUSZSA-N 0.000 description 7
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 229920003156 Eudragit® RL PO Polymers 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 5
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 5
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 2
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 2
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 2
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 2
- 239000006258 conductive agent Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 2
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 2
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 2
- 101150084750 1 gene Proteins 0.000 description 1
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003161 Eudragit® RS 30 D Polymers 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000011143 downstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N markiertes Thebain Natural products COC1=CC=C2C(N(CC3)C)CC4=CC=C(OC)C5=C4C23C1O5 FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020938 metabolic status Nutrition 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940063559 methacrylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N thebaine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C)C2=CC=C3OC)C4=CC=C(OC)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N 0.000 description 1
- 229930003945 thebaine Natural products 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012815 thermoplastic material Substances 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Multiparticulados extruidos, en estado fundido, de liberación controlada, que contienen (a) oxicodona, (b) copolímero de metacrilato de amonio insoluble en agua, (c) plastificante, (d) lubricante y (e) modificador de la permeabilidad al agua, donde dicho modificador de la permeabilidad al agua es celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona o almidón glicolato sódico.
Description
E07013702
07-08-2014
DESCRIPCIÓN
Multiparticulados
5 La presente invención se refiere a multiparticulados y, en particular, a multiparticulados extruidos que proporcionan liberación controlada de oxicodona.
Antecedentes de la invención
10 La oxicodona es 4,5-epoxi-14-hidroxi-3-metoxi-17-metilmorfinan-6-ona y se deriva del alcaloide del opio tebaína. Es un agonista opioide puro cuya acción principal es la analgesia, y normalmente se administra en forma de clorhidrato de oxicodona. La sal clorhidrato de oxicodona es un polvo cristalino inodoro, blanco, que se disuelve libremente en agua (1 gen 6a 7ml).
15 La oxicodona está indicada para el tratamiento del dolor de moderado a grave. La liberación controlada de productos de oxicodona permite el tratamiento del dolor cuando se necesita un suministro continuo y las veinticuatro horas al día de analgésico durante un periodo de tiempo prolongado.
Las formulaciones de oxicodona que proporcionan liberación controlada de oxicodona se describen, por ejemplo, en
20 el documento WO 9310765. Normalmente se emplea un procedimiento de granulación. En el Ejemplo 3, se prepara un comprimido que contiene 10 mg de clorhidrato de oxicodona a partir de una mezcla de clorhidrato de oxicodona, lactosa, povidona, Eudragit RS 30 D, triacetina, alcohol estearílico, talco y estearato de magnesio. Se emplean los mismos ingredientes en cantidades ajustadas en el Ejemplo 4 para preparar comprimidos que contienen 20 mg de clorhidrato de oxicodona. Los productos resultantes presentan diferentes propiedades farmacocinéticas y
25 farmacodinámicas.
Ilustrativamente, las velocidades de liberación in vitro de los comprimidos de 10 mg y 20 mg de oxicodona se dan en el documento WO 9310765 de la siguiente manera:
- % de oxicodona liberada
- hora
- 10 mg 20 mg
- 1
- 38,0 31
- 2
- 47,5 44
- 4
- 62,0 57
- 8
- 79,8 71
- 12
- 91,1 79
- 18
- 94,9 86
- 24
- 98,7 89
30 Los comprimidos de esta clase y con dichas velocidades de liberación forman la base para un producto comercial. Los comprimidos de oxicodona de liberación controlada están disponibles como Comprimidos OxyContin (Marca Comercial Registrada), que están diseñados para proporcionar un suministro controlado de oxicodona durante 12 horas.
35 La oxicodona se absorbe bien a partir de los Comprimidos OxyContin® con una biodisponibilidad oral del 60 % al 87 %. La biodisponibilidad oral relativa de los Comprimidos OxyContin® para las formas farmacéuticas orales de liberación inmediata es del 100 %. Tras una dosificación repetida en voluntarios normales en estudios farmacocinéticos, los niveles en estado estacionario se alcanzaron en 24-36 horas.
40 La proporcionalidad de la dosis se ha establecido para potencias de comprimido de 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg, y 160 mg con respecto tanto a los niveles pico en plasma (Cmáx) como a la extensión de la absorción (biodisponibilidad), AUC, como se indica mediante los siguientes datos:
45 Media [% de variación del coeficiente]
- Régimen
- Forma de Dosificación AUC (ng.h/ml)* Cmáx (ng/ml) Tmáx (h) Conc. Más Baja (ng/ml)
- Dosis Individual
- Comprimidos OxyContin® de 10 mg 100,7 [26,6] 10,6 [20,1] 2,7 [44,1] n.a.
- Comprimidos OxyContin® de 20 mg
- 207,5 [35,9] 21,4 [36,6] 3,2 [57,9] n.a.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E07013702
07-08-2014
- Comprimidos OxyContin® de 40 mg
- 423,1 [33,3] 39,3 [34,0] 3,1 [77,4] n.a.
- Comprimidos OxyContin® de 80 mg **
- 1085,5 [32,3] 98,5 [32,1] 2,1 [52,3] n.a.
- Múltiples Dosis
- Comprimidos OxyContin® de 10 mg, q12h 103,6 [38,6] 15,1 [31,0] 3,2 [69,5] 7,2 [48,1]
- 5 mg, liberación inmediata q6h
- 99,0 [36,2] 15,5 [28,8] 1,6 [49,7] 7,4 [50,9]
- * para AUC de dosis individual = AUC0-inf, para AUC de múltiples dosis = AUC0-T ** datos obtenidos mientras los voluntarios recibían naltrexona, que puede potenciar la absorción
La oxicodona se metaboliza extensivamente y se elimina principalmente en la orina en forma de metabolitos tanto conjugados como no conjugados. La semi-vida de eliminación aparente de oxicodona después de la administración de los Comprimidos OxyContin® era de 4,5 horas comparado con las 3,2 horas para la oxicodona de liberación inmediata.
Aproximadamente del 60 % al 87 % de una dosis oral de oxicodona alcanza el compartimento central en comparación con una dosis parenteral. Esta alta biodisponibilidad oral se debe a un bajo metabolismo pre-sistémico y/o de primer paso. En voluntarios normales, el t1/2 de absorción es de 0,4 horas para oxicodona oral de liberación inmediata. En contraste, los Comprimidos OxyContin® presentan un patrón de absorción bifásico con dos semi-vidas de absorción aparentes de 0,6 y 6,9 horas, que describe la liberación inicial de oxicodona del comprimido seguido de una liberación prolongada.
Existen técnicas alternativas para la fabricación de formulaciones de oxicodona, aparte de la granulación empleada en los Ejemplos del documento WO 9310765. De esta manera, pueden fabricarse multiparticulados de dimensiones uniformes con propiedades de liberación de fármaco modificadas mediante una técnica denominada tecnología de extrusión en estado fundido. La extrusión en estado fundido es un procedimiento sin disolvente de una sola etapa para fabricar multiparticulados por extrusión de una mezcla reblandecida, y es particularmente útil para la modificación de la liberación del fármaco. Seleccionando los polímeros y aditivos adecuados, la tecnología de extrusión en estado fundido puede usarse tanto para potenciar la solubilidad, y posteriormente la biodisponibilidad, de fármacos poco solubles en agua así como para retardar la liberación del fármaco de fármacos de moderada a altamente solubles en agua para productos de liberación controlada.
La estructura de la tecnología de extrusión en estado fundido es la aplicación de materiales termoplásticos que actúan como aglutinantes para fármacos embebidos en forma de solución o dispersión dentro de la matriz. Los polímeros termoplásticos con bajas temperaturas de transición vítrea (Tg) se prefieren para procesado por extrusión en estado fundido. Las temperaturas de procesado más bajas se prefieren también con respecto a la estabilidad de los fármacos sensibles al calor y otros excipientes necesarios. Las temperaturas de transición vítrea de los polímeros pueden reducirse también adicionalmente para facilitar el procesado a temperaturas más bajas con adición opcional de plastificantes.
Ilustrativamente, el documento WO 9614058 proporciona una formulación farmacéutica de liberación sostenida, que comprende una mezcla extruida en estado fundido de un agente terapéuticamente activo, uno o más materiales elegidos entre el grupo constituido por alquilcelulosas, polímeros y copolímeros del ácido acrílico y metacrílico, goma laca, zeína, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, y mezclas de los mismos; y uno o más vehículos hidrófobos fundibles que proporcionan un efecto retardante adicional y se seleccionan entre el grupo constituido por ceras naturales o sintéticas, ácidos grasos, alcoholes grasos, y mezclas de los mismos, teniendo el vehículo fundible un punto de fusión de 30 a 200 ºC. La mezcla extruida en estado fundido se divide en una dosis unitaria que contiene una cantidad eficaz de dicho agente terapéuticamente activo para dar un efecto terapéutico deseado y proporcionar una liberación sostenida de dicho agente terapéuticamente activo durante un periodo de tiempo de aproximadamente 8 a aproximadamente 24 horas.
Adicionalmente, el documento WO 9614058 describe un procedimiento para preparar un extruido farmacéutico de liberación sostenida adecuado para administración oral. El procedimiento comprende:
mezclar un agente terapéuticamente activo junto con (1) un material seleccionado entre el grupo constituido por alquilcelulosas, polímeros y copolímeros de ácido acrílico y metacrílico, goma laca, zeína, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, y mezclas de los mismos y (2) un vehículo fundible seleccionado entre el grupo constituido por ceras naturales o sintéticas, ácidos grasos, alcoholes grasos, y mezclas de los mismos; teniendo dicho material retardante un punto de fusión entre 30-200 ºC e incluyéndose en una cantidad suficiente para ralentizar adicionalmente la liberación del agente terapéuticamente activo; calentar dicha mezcla a una temperatura suficiente para reblandecer la mezcla suficientemente para extruir la misma; extruir dicha mezcla calentada como una hebra que tiene un diámetro de 0,1 -3 mm; enfriar dicha hebra; y dividir dicha hebra para formar multiparticulados no esferoidales de dicho extruido que tienen una longitud de 0,1 -5
15
25
35
45
55
65
E07013702
07-08-2014
mm; y dividir dichos multiparticulados no esferoidales en dosis unitarias que contienen una cantidad eficaz de dicho agente terapéuticamente activo, proporcionando dicha dosis unitaria una liberación sostenida de dicho agente terapéuticamente activo durante un periodo de tiempo de aproximadamente 8 a aproximadamente 24 horas.
Este procedimiento puede aplicarse a oxicodona, un analgésico opioide, y normalmente emplea un polimetacrilato Eudragit como el polímero retardante principal en la matriz. Los polimetacrilatos Eudragit se emplean ampliamente en composiciones farmacéuticas, particularmente para controlar la liberación de un ingrediente activo. De esta manera, en algunos de los ejemplos del documento WO 9614058, se preparan cápsulas o comprimidos de liberación controlada con 20 mg de clorhidrato de oxicodona por extrusión de una mezcla. En los Ejemplos 11 y 13, el clorhidrato de oxicodona se mezcla con Eudragit RS PO, Eudragit L 100 y ácido esteárico. La mezcla del Ejemplo 12 adicionalmente contiene talco.
Sigue habiendo una necesidad de proporcionar un procedimiento para preparar multiparticulados de oxicodona que puedan usarse para llenar una cápsula que pueden acercarse a algunas o todas las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los Comprimidos OxyContin®. Un objetivo relacionado de la presente invención es proporcionar un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de oxicodona que proporcione un perfil de liberación de oxicodona in vitro que se acerque al de los Ejemplos 3 y 4 del documento WO 9310765.
Sumario de la invención
De acuerdo con la presente invención, se proporcionan multiparticulados de liberación controlada extruidos en estado fundido que contienen (a) oxicodona, (b) copolímero de metacrilato de amonio insoluble en agua, (c) plastificante, (d) lubricante y (e) modificador de la permeabilidad al agua, donde dicho modificador de la permeabilidad al agua es celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona o almidón glicolato sódico.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria que comprende multiparticulados como se ha definido anteriormente en el presente documento.
Se proporcionan multiparticulados de oxicodona con una alta liberación inicial de oxicodona, y una alta liberación total de oxicodona. Las propiedades de liberación pueden expresarse en formas de liberación de oxicodona en condiciones in vitro controladas que simulan, por ejemplo, fluidos gástricos humanos o el entorno intestinal humano. Puede ensayarse la liberación a un pH fisiológico, por ejemplo un pH de aproximadamente 1,2 o aproximadamente 6,8. Los procedimientos de ensayo pueden diseñarse también para reflejar un cambio del estómago al intestino durante el paso a través del cuerpo.
En particular, se ha descubierto que la inclusión de un modificador de la permeabilidad al agua puede permitir la extrusión de multiparticulados de oxicodona que muestran alguna bioequivalencia respecto a los Comprimidos OxyContin®. Los multiparticulados pueden tener propiedades farmacocinéticas y/o farmacodinámicas parecidas a las de los Comprimidos OxyContin®. En particular, los multiparticulados pueden tener velocidades de liberación in vitro cercanas a las de los Comprimidos OxyContin®.
En la invención, se proporcionan multiparticulados de oxicodona que comprenden oxicodona normalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, un copolímero de metacrilato de amonio insoluble en agua, un plastificante, un lubricante y un modificador de la permeabilidad al agua como se ha especificado anteriormente. Normalmente el modificador de la permeabilidad al agua sirve para modificar la permeabilidad al agua y potenciar la liberación del fármaco, especialmente en las últimas fases de la disolución. El modificador de la permeabilidad al agua puede servir también para modular la velocidad de secreción del fármaco.
La oxicodona puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, preferiblemente el clorhidrato, o la base libre.
Los multiparticulados pueden obtenerse por extrusión en estado fundido de una mezcla extruible. Dicha extrusión se describe en el documento WO 9614058 y se denomina extrusión en estado fundido. En la práctica, el polímero se reblandece pero en la práctica puede no fundirse.
El multiparticulado de la presente invención puede usarse para llenar una cápsula. De esta manera, la presente invención proporciona una cápsula apropiada para la dosificación una vez o dos veces al día. Pueden proporcionarse otras formas farmacéuticas de la formulación de liberación controlada. La forma farmacéutica es preferiblemente una forma farmacéutica unitaria, y preferiblemente muestra alguna bioequivalencia con los Comprimidos OxyContin®. La forma farmacéutica puede tener propiedades farmacocinéticas y/o farmacodinámicas parecidas a las de los Comprimidos OxyContin®. En particular, la forma farmacéutica puede tener velocidades de liberación in vitro cercanas a las de los Comprimidos OxyContin®.
La invención proporciona también una composición como se define en el presente documento para su uso para proporcionar alivio o analgesia del dolor.
15
25
35
45
55
65
E07013702
07-08-2014
La invención proporciona también multiparticulados como se definen en el presente documento para su uso para proporcionar alivio o analgesia del dolor.
La invención proporciona también el uso de multiparticulados como se definen en el presente documento en la preparación de una composición para su uso para proporcionar alivio o analgesia del dolor.
En un aspecto relacionado, se proporciona también un procedimiento para preparar multiparticulados de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende preparar una mezcla que contiene (a) oxicodona, (b) copolímero de metacrilato de amonio insoluble en agua, (c) plastificante, (d) lubricante y (e) modificador de la permeabilidad al agua, donde dicho modificador de la permeabilidad al agua es celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona o almidón glicolato sódico; y extruir la mezcla.
Detalles de la invención
Los multiparticulados de oxicodona de la presente invención preferiblemente dan velocidades de liberación in vitro parecidas a las de los Comprimidos OxyContin®. Las velocidades de liberación de los Comprimidos OxyContin® son importantes para una alta liberación inicial, y una alta liberación total. Preferiblemente la liberación de oxicodona es sustancialmente independiente del pH en el intervalo de pH de aproximadamente 1 a aproximadamente 7. Para ello, la liberación sustancialmente independiente del pH puede significar que para una formulación dada, cuando se ensaya en fluido intestinal simulado a pH 6,8, en cualquier punto temporal dado la cantidad de oxicodona liberada como un porcentaje de la cantidad original de oxicodona en la formulación es sustancialmente igual al porcentaje de la cantidad de oxicodona liberada basado en la cantidad original de oxicodona en la formulación cuando se ensaya en fluido gástrico simulado a pH 1,2. La liberación es sustancialmente igual cuando las cantidades respectivas difieren en ± 30 %, más preferiblemente ± 20 % y aún más preferiblemente ± 15 %.
A menos que se indique otra cosa, las velocidades de liberación se midieron por un procedimiento especificado que implicaba el uso de un aparato de disolución con cesta Ph. Eur. a 37 ºC, 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado USP a pH 1,2 sin enzima. En una variación, el medio de disolución es fluido intestinal simulado a pH 6,8 sin enzima.
Para el fluido gástrico simulado a pH 1,2, los multiparticulados de oxicodona de la presente invención normalmente liberan al menos el 15 % de oxicodona después de 1 hora, lo que refleja una alta liberación inicial. Preferiblemente, liberan al menos el 20 %, más preferiblemente al menos el 25 % y aún más preferiblemente al menos el 35 % de la oxicodona después de 1 hora.
Los multiparticulados de oxicodona de la presente invención normalmente liberan al menos el 30 % de oxicodona después de 2 horas, lo que refleja una alta liberación inicial. Preferiblemente, liberan al menos el 40 %, más preferiblemente al menos el 50 % y aún más preferiblemente al menos el 55 % de la oxicodona después de 2 horas.
Los multiparticulados de oxicodona de la presente invención normalmente liberan al menos el 60 % de oxicodona después de 4 horas, lo que refleja una alta liberación inicial. Preferiblemente, liberan al menos el 70 %, más preferiblemente al menos el 75 % y aún más preferiblemente al menos el 80 % de la oxicodona después de 4 horas.
Los multiparticulados de oxicodona de la presente invención normalmente liberan al menos el 75 % de oxicodona después de 10 horas, lo que refleja una alta liberación total. Preferiblemente, liberan al menos el 80 %, más preferiblemente al menos el 90 % y aún más preferiblemente al menos el 95 % de la oxicodona después de 10 horas.
Adicionalmente, se prefiere al menos el 85 % de liberación de oxicodona después de 8 horas. Los multiparticulados de oxicodona de la presente invención pueden liberar el 100 % de oxicodona después de 12 horas, lo que refleja una alta liberación total.
Los multiparticulados de la presente invención contienen (a) Oxicodona, (b) copolímero de metacrilato de amonio insoluble en agua, (c) plastificante, (d) lubricante y (e) modificador de la permeabilidad al agua donde dicho modificador de la permeabilidad al agua es celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona o almidón glicolato sódico. Con esta selección de ingredientes se hace posible preparar multiparticulados y, de esta manera, las cápsulas que contienen oxicodona y que mimetizan las características de liberación in vitro y preferiblemente in vivo de los Comprimidos OxyContin®. En particular, la combinación que incluye un modificador de la permeabilidad al agua permite una liberación inicial adecuada de oxicodona (primeras horas) mientras que mantiene una alta liberación total del ingrediente activo en las últimas horas de la disolución.
El clorhidrato de oxicodona es la forma de oxicodona preferida, aunque pueden usarse otras sales farmacéuticamente aceptables.
El copolímero de metacrilato de amonio insoluble en agua, denominado también copolímero de metacrilato de amonio insoluble en agua, es adecuadamente Eudragit RS PO. Ofrece las siguientes propiedades:
15
25
35
45
55
E07013702
07-08-2014
O de insoluble a poco soluble en agua, O baja porosidad o permeabilidad acuosa, O compatible con el fármaco y otros aditivos, O extruible a temperaturas moderadas o a temperaturas más bajas en presencia de un plastificante adecuado, O estable durante el tiempo y condiciones de almacenamiento pretendidos, O estabilidad térmica.
En particular, Eudragit RS PO es un polímero termoplástico de baja permeabilidad al agua que puede retardar significativamente la liberación de la oxicodona embebida en su matriz. Se describe como un polvo polimérico independiente del pH con baja permeabilidad por las formulaciones de matriz. Es un copolímero de ésteres del ácido acrílico y metacrílico, con un bajo contenido de grupos amonio cuaternario para controlar la permeabilidad, y un peso molecular promedio de aproximadamente 150.000.
El plastificante sirve para reblandecer el copolímero de metacrilato de amonio insoluble para hacer más fácil de extruir al polímero. Para ello, el plastificante típico es miscible con el copolímero de metacrilato de amonio insoluble para producir una disminución en la resistencia a tracción, una menor temperatura de reblandecimiento, y una disminución en la temperatura de transición vítrea, Tg, del polímero. Sirve para reducir la cohesión proporcionando la lubricación interna del polímero. El plastificante normalmente se elige entre sólidos insolubles en agua tales como alcohol cetílico, alcohol estearílico y alcohol cetoestearílico; sólidos solubles en agua tales como sorbitol y sacarosa y polietilenglicol de alto peso molecular; líquidos insolubles en agua tales como sebacato de dibutilo y citrato de tributilo y líquidos solubles en agua tales como citrato de trietilo, propilenglicol y polietilenglicol de bajo peso molecular. El alcohol estearílico es un plastificante preferido. Otro plastificante preferido es un polietilenglicol de alto peso molecular, preferiblemente con un peso molecular en el intervalo de 4000 a 10000, tal como PEG 6000.
El lubricante es un adyuvante de procesado que reduce la fricción entre la mezcla polimérica plastificada y las superficies internas de la extrusora. Normalmente es un sólido, y se elige adecuadamente entre ácido esteárico, behenato de glicerilo (predominantemente dibehenato de glicerilo), estearato de magnesio, estearato de calcio, talco y dióxido de silicio (sílice fundida). La presencia de lubricante en la formulación de extrusión mejora la mezcla, amasado y transporte, y reduce las fuerzas de adhesión. Una extrusión lubricada suave a temperaturas de bajas a moderadas mejora la reproducibilidad de un lote a otro y reduce la tensión tanto sobre el producto como sobre el equipo. El ácido esteárico, posiblemente en forma de una sal, es un lubricante preferido. Otro lubricante preferido es behenato de glicerilo, que da menos sensibilidad a pH para la liberación de oxicodona in vitro.
Los plastificantes a menudo pueden actuar como un lubricante, y los lubricantes a menudo pueden actuar como un plastificante.
La elección del plastificante y el lubricante normalmente tendrá un efecto sobre las características de los multiparticulados extruidos resultantes. Por ejemplo, cuando el plastificante es alcohol estearílico y el lubricante es ácido esteárico, las cantidades y proporciones de uno con respecto al otro y respecto al copolímero de metacrilato de amonio pueden modificar significativamente la velocidad de liberación del fármaco. Se ha descubierto que niveles más altos de alcohol estearílico reducen la Tg de la mezcla polimérica y se cree que esta reducción afecta a la velocidad de liberación del fármaco. Sin embargo, los niveles más altos de ácido esteárico pueden mejorar también la mezcla, amasado y extrusión así como alterar la velocidad de liberación de oxicodona. Se ha descubierto que proporciones más altas de ácido esteárico sólo a expensas del alcohol estearílico muestran una reducción significativa de la velocidad de liberación y la liberación total de oxicodona.
El modificador de la permeabilidad al agua modula la secreción del fármaco a partir de la forma farmacéutica. Normalmente el modificador de la permeabilidad al agua sirve para potenciar la liberación del fármaco, especialmente en las últimas fases de la disolución, por lo que se prevé que el modificador de la permeabilidad al agua, en algunas ocasiones, podría desempeñar un papel de ralentizar la liberación. Los ejemplos de agentes usados para modificar la permeabilidad al agua de los multiparticulados extruidos incluyen un agente conductor hidrófilo insoluble.
Por ejemplo, puede usarse celulosa microcristalina para potenciar la liberación total del principio activo.
La celulosa microcristalina mejora la difusión e intercambio de agua y, de esta manera, potencia la liberación de fármaco. La celulosa microcristalina actúa como un agente conductor insoluble pero hidrófilo. Las alternativas a la celulosa microcristalina son croscarmelosa sódica, crospovidona o almidón glicolato sódico.
Las cantidades en porcentaje adecuadas para los ingredientes (a) a (e) se dan en la siguiente tabla, basadas en el peso total de los cinco ingredientes:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E07013702
07-08-2014
- oxicodona como clorhidrato
- 3 a 50 5 a 40 7,5 a 35
- copolímero de metacrilato de amonio insoluble
- 25 a 85 35 a 75 50 a 65
- plastificante
- 1 a 30 3 a 25 5 a 15
- lubricante
- 1 a 25 2 a 25 2 a 25
- modificador de la permeabilidad al agua
- 1 a 40 1 a 30 1 a 20
Pueden emplearse otros aditivos para producir multiparticulados dentro de un conjunto de especificaciones predeterminadas. Los agentes de abultamiento, por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina y fosfato de calcio, son excipientes farmacéuticos ampliamente usados y pueden usarse en la presente invención para modificar las velocidades de liberación y/o liberación total. Puede considerarse también que otros agentes de modificación de la liberación modulan la velocidad de liberación y/o potencian la liberación total.
La formulación preferida contiene oxicodona, preferiblemente como la sal clorhidrato, Eudragit RS PO como copolímero de metacrilato de amonio insoluble en agua, alcohol estearílico como plastificante, behenato de glicerilo como lubricante, y celulosa microcristalina como modificador de la permeabilidad al agua.
Para la fabricación de los multiparticulados de la presente invención, los ingredientes se mezclan, y se extruyen. Los detalles de dichos procedimientos se dan en el documento WO 9614058.
Para la presente invención, se prefiere emplear una extrusora de doble tornillo, que puede tener tornillos corotatorios o contra-rotatorios. Esencialmente, la mezcla en forma de polvo se suministra mediante un tubo de suministro en el primer segmento del tambor normalmente a una temperatura relativamente baja, por ejemplo 10-20 ºC, para asegurar un flujo de polvo constante a los tambores de alta temperatura. El tubo de suministro proporciona una corriente uniforme de la mezcla a la extrusora. Es deseable que sea consistente, puesto que las velocidades de suministro irregulares y variables pueden producir multiparticulados con propiedades físicas variables, tales como densidad y porosidad.
La extrusora preferida se diseña con dobles tornillos, preferiblemente tornillos contra-rotatorios, para la tarea de transportar, mezclar, comprimir, calentar y reblandecer la mezcla. Dependiendo de la elección de los componentes de la mezcla y de las condiciones de extrusión, puede ser que la mezcla se funda así como que se reblandezca. Los tornillos que realizan una parte significativa de este procedimiento de extrusión se construyen de pequeños elementos diferentes elegidos entre diversos elementos de tornillo y elementos de amasado. El tiempo de mezcla y amasado puede alterarse significativamente cambiando el tipo, longitud y configuración de los elementos de tornillo y posiblemente de los elementos de amasado. Los tiempos de residencia cortos y las fuerzas de cizalla de moderadas a bajas contribuyen a un procesado seguro y un producto estable incluso con fármacos sensibles al calor. Los ejemplos de extrusoras disponibles incluyen aquellas fabricadas por Leistritz, Brabender, Randcastle, y Kurimoto Co. Ltd.
Las velocidades de rotación del tornillo pueden suponer una parte importante en la calidad de los multiparticulados producidos. Las velocidades de rotación altas sin una compensación apropiada de la velocidad de suministro de la mezcla pueden producir multiparticulados de alta porosidad con una velocidad de liberación del fármaco variable. Por otro lado, la rotación lenta del tornillo induciría tiempos de residencia innecesariamente largos. Un vacío conectado al tambor de la extrusora es deseable para retirar el aire atrapado dentro de la mezcla reblandecida y producir así multiparticulados no porosos densos.
El cabezal de extrusión normalmente se diseña para producir múltiples hebras de diámetro fijo. El número, forma y diámetro de los orificios puede cambiarse para adecuarse a una especificación predeterminada.
Además de la velocidad del tornillo, los otros parámetros influyentes principales son el par de torsión del tornillo, la temperatura del tambor individual, y la presión y temperatura del cabezal de extrusión.
De acuerdo con un procedimiento de corte de la presente invención, las hebras extruidas se llevan desde el cabezal del troquel en un transportador. El diámetro de la hebra se ve afectado por la velocidad de suministro de la mezcla, el diámetro del orificio del cabezal del troquel, la velocidad del tornillo, la temperatura del tambor, la velocidad de los rodillos de presión y la velocidad de transporte. El transporte es apropiado para llevar la hebra extruida a un calibre láser u otro dispositivo de medición para conseguir un diámetro deseado tal como 1,0 mm. Durante este procedimiento de transporte las hebras se enfrían gradualmente, aunque permanecen fundamentalmente flexibles. Las hebras flexibles retienen su integridad en el dispositivo de calibrado láser, entre los rodillos de presión de suministro del granulador y durante la entrada al granulador. Las hebras que se enfrían rápidamente, dependiendo de la formulación, pueden perder su integridad y romperse en pedazos durante el paso a través de los rodillos de presión y el granulador en multiparticulados de forma no uniforme y de tamaño irregular.
Las hebras se suministran al granulador mediante los rodillos de presión. El granulador corta las hebras suministradas, por ejemplo usando una cortadora de cuchilla rotatoria, a una longitud predeterminada, por ejemplo 1,0 mm. La velocidad de suministro de las hebras y la velocidad de corte del granulador determinan la longitud de
15
25
35
45
55
E07013702
07-08-2014
los multiparticulados.
En general, la coordinación/interacción entre el tubo de suministro de polvo, la extrusora, el transportador, el calibre láser y el granulador es un parámetro importante que afecta a la cantidad, la calidad y la reproducibilidad de los productos multiparticulados finales.
Los multiparticulados producidos por este procedimiento de corte donde las hebras extruidas se llevan desde el cabezal del troquel normalmente toman la forma de cilindros.
En otro procedimiento de corte preferido, una cortadora corta la mezcla extruida según emerge a presión y aún reblandecida de los orificios de la placa del troquel. La cortadora es adecuadamente una cortadora rotatoria con una
o más cuchillas que barren la superficie del cabezal del troquel para pasar por los orificios. Se prefieren dos cuchillas diametralmente opuestas. Idealmente, los límites de la superficie interna y externa en los orificios de extrusión se recubren con un material no pegajoso, por ejemplo un politetrafluoroetileno (PTFE). A medida que las partículas extruidas cortadas se expanden y se enfrían, tienden a formar superficies redondeadas. Mediante el ajuste apropiado de la presión de extrusión, la velocidad de extrusión y la velocidad de la cuchilla de la cortadora, es posible obtener multiparticulados esféricos o casi esféricos. Como alternativa, este procedimiento puede hacerse funcionar para producir varillas, si se desea. En una realización una corriente de aire se dirige a la superficie del cabezal del troquel, estando el aire a una temperatura reducida para refrigerar el extruido y acelerar la solidificación.
Los multiparticulados esféricos producidos por este procedimiento ofrecen numerosas ventajas posibles:
Mejor reproducibilidad de un lote a otro. Revestimiento más fácil y menor peso del revestimiento requerido. Mejor llenado de las cápsulas y rendimiento más alto. Más estable a temperatura elevada. Más resistente a forzado. Procesado aguas abajo reducido. Reduce o elimina algunos problemas que surgen durante el transporte y granulación de las hebras tal como que las hebras se rompan en pedazos en gránulos de diferente longitud y carga estática.
Los multiparticulados pueden dividirse en dosis unitarias de manera que cada dosis unitaria individual incluye una dosis de oxicodona suficiente para proporcionar analgesia a un mamífero, preferiblemente un paciente humano. Una dosis de oxicodona adecuada es de 5 a 400 mg, especialmente dosificaciones unitarias de 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg o 160 mg. En este sentido, una dosis unitaria contiene una cantidad eficaz del agente terapéuticamente activo para producir alivio y/o analgesia del dolor al paciente. La dosis de oxicodona administrada a un paciente variará debido a numerosos factores, incluyendo el peso del paciente, la gravedad del dolor, el estado metabólico y la naturaleza de cualquier otro agente terapéutico que se esté administrando.
En una realización preferida, los multiparticulados se usan para llenar cápsulas de gelatina duras cada una de las cuales contiene una dosis unitaria. El peso de llenado en la cápsula está preferiblemente en el intervalo 80 a 500 mg, más preferiblemente de 120 a 500 mg. En una variación de la presente invención, las dosis unitarias de multiparticulados pueden incorporarse en otras formulaciones de dosificación farmacéutica sólidas, por ejemplo usando compresión o dándoles forma de comprimidos, o formando el producto extruido en forma de supositorio.
Las cápsulas u otras formas de dosis unitaria de la presente invención preferiblemente se diseñan para administración a intervalos de aproximadamente 12 horas. Para ello, la forma de dosis unitaria tiene adecuadamente una velocidad de disolución de oxicodona in vitro, cuando se mide por el Procedimiento de Paletas USP (véase la
U.S. Pharmacopoeia XXII 1990) a 100 rpm en 900 ml de tampón acuoso (pH entre 1,6 y 7,2) a 37 ºC de entre el 12,5 y el 42,5 % (en peso) de oxicodona liberada después de 1 hora, entre el 25 y el 56 % (en peso) de oxicodona liberada después de 2 horas, entre el 45 y el 75 % (en peso) de oxicodona liberada después de 4 horas y entre el 55 y el 85 % (en peso) de oxicodona liberada después de 6 horas. Adicionalmente, se prefiere que el nivel pico en plasma de oxicodona obtenido in vivo ocurra entre 2 y 4,5 horas después de la administración de la forma farmacéutica.
Se da más información sobre las características deseables para dichas formulaciones de oxicodona en el documento WO 9310765.
Usando nuestro procedimiento especificado a pH 1,2, para fluido gástrico simulado, las velocidades de liberación son adecuadamente de la siguiente manera:
Límites Preferidos
- Hora
- % Límite Inferior Liberado % Límite Superior Liberado
- 1
- 16 56
- 2
- 37 77
E07013702
07-08-2014
- 4
- 60 100
- 10
- 75 100
Límites Más Preferidos
- Hora
- % Límite Inferior Liberado % Límite Superior Liberado
- 1
- 21 51
- 2
- 42 72
- 4
- 65 95
- 10
- 80 100
Límites Aún Más Preferidos
- Hora
- % Límite Inferior Liberado % Límite Superior Liberado
- 1
- 24 48
- 2
- 45 69
- 4
- 68 92
- 10
- 83 100
Usando nuestro procedimiento especificado a pH 6,8, para fluido intestinal simulado, las velocidades de liberación son adecuadamente de la siguiente manera:
10 Límites Preferidos
- Hora
- % Límite Inferior Liberado % Límite Superior Liberado
- 1
- 11 51
- 2
- 28 68
- 4
- 48 88
- 10
- 61 100
Límites Más Preferidos
- Hora
- % Límite Inferior Liberado % Límite Superior Liberado
- 1
- 16 46
- 2
- 33 63
- 4
- 53 83
- 10
- 65 96
Límites Aún Más Preferidos
- Hora
- % Límite Inferior Liberado % Límite Superior Liberado
- 1
- 19 43
- 2
- 36 60
- 4
- 56 80
- 10
- 69 93
Como una alternativa a la administración a intervalos de aproximadamente 12 horas, las cápsulas u otras formas de 20 dosis unitaria de la presente invención se diseñan para la administración a intervalos de aproximadamente 24 horas. Para ello, la forma de dosis unitaria tiene adecuadamente una velocidad de disolución de oxicodona in vitro, cuando se mide por el Procedimiento de Paletas USP a 100 rpm en 900 ml de tampón acuoso a un pH entre 1,6 y 7,2 a 37 ºC del 0 % a aproximadamente el 40 % a la hora, de aproximadamente el 8 % a aproximadamente el 70 % a las 4 horas, de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 80 % a las 8 horas, de aproximadamente el 30 % a 25 aproximadamente el 95 % a las 12 horas, de aproximadamente el 35 % a aproximadamente el 95 % a las 18 horas, y mayor de aproximadamente el 50 % a las 24 horas. Adicionalmente, se prefiere que el nivel pico en plasma de oxicodona obtenido in vivo se alcance aproximadamente a las 2 horas a aproximadamente 17 horas después de la administración en estado estacionario de la forma farmacéutica.
30 Se da más información sobre las características deseables para dichas formulaciones de oxicodona en el documento WO 02087512.
En una variación, la presente invención proporciona dosis unitarias que contienen oxicodona y un antagonista de oxicodona eficaz para prevenir el forzado. En este sentido, se hace referencia al documento WO 0313433. 35 En particular, la dosis unitaria puede contener oxicodona y naltrexona. Pueden usarse otros antagonistas opioides que se conocen en la técnica, por ejemplo naloxona.
E07013702
07-08-2014
La presente invención proporciona multiparticulados extruidos de oxicodona, y multiparticulados extruidos de un antagonista de oxicodona tal como naltrexona. Los multiparticulados de naltrexona no liberan naltrexona durante una administración convencional y, por ejemplo, tienen un revestimiento de no liberación. Ambas poblaciones son
5 preferiblemente visual y físicamente idénticas.
Un aspecto importante de la presente invención es una cápsula con una dosis unitaria llena con menos de 500 mg, que comprende hasta aproximadamente 350 mg de multiparticulados de oxicodona, y hasta aproximadamente 200 mg de los multiparticulados del antagonista de oxicodona a prueba de forzado. Por ejemplo, puede haber de 120 a
10 300 mg de multiparticulados de oxicodona, y de 125 a 175 mg de multiparticulados de antagonista de oxicodona a prueba de forzado.
Ejemplos de la invención
15 Condiciones Normalizadas
Para el siguiente trabajo experimental, se establecieron condiciones normalizadas para la extrusión de mezclas de clorhidrato de oxicodona. La extrusora era una Leistritz 18 a 140 rpm, con una velocidad de suministro de 2,6 kg/h que producía gránulos de 1 mm de diámetro y 1 mm de longitud.
20 El diseño del tornillo usa componentes del distribuidor Leistritz USA. El objetivo es optimizar la mezcla añadiendo elementos de mezcla extra 'GGC2' o 'ZS' para evitar los problemas de mezcla, y aumentar el tiempo de residencia incluyendo elementos 'FD' para evitar problemas de humedecimiento.
25 La extrusora comprende diez zonas, estando la zona 1, la zona 2, y así sucesivamente hasta la zona 8, y después las zonas 9 y 10 en el cabezal de la extrusora.
Las temperaturas típicas de las zonas del lote eran las siguientes (ºC):
- Ejemplo
- 1 2 3-6 7-8 9 10 Presión fundido (bar) Par de torsión (%)
- 5
- 14 40 90 75 83 90 63-68 53-59
- 8
- 14 40 90 75 65 90 61-62 49
- 9
- 14 40 125 120 125 125 99-107 78-84
- 10
- 14 40 120 105-106 115 120 73-77 174-79
- 11
- 14 40 101-103 100 106 106 99-115 89-97
30 Para los Ejemplos 9 a 11, las temperaturas subieron significativamente. La velocidad de suministro y la velocidad del tornillo generalmente se mantuvieron constantes aunque la velocidad del transportador, la velocidad de los rodillos de presión y la velocidad del granulador cambiaban de acuerdo con las propiedades del extruido cuando salía de la placa del troquel (esto era altamente dependiente de la manera en la que el extruido se expandía y, por tanto, era
35 difícil de correlacionar con los lotes previos).
Se planificaron dos cargas de fármaco (del 8,3 y 25 % en peso) de formulaciones de sustancia multiparticulada extruida de oxicodona (véanse las tablas) para cubrir dosis de 10 mg y 40 mg.
40 Para la carga del 8,3 % de oxicodona, se prepararon los siguientes lotes de ensayo, donde los pesos están en mg por dosis unitaria. Los Ejemplos 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10 y 11 están fuera del alcance de la invención.
- Ejemplo
- 1 (Comparativo)
- 2 3 4
- Oxicodona HCl
- 10 10 10 10
- Eudragit RS PO
- 77 72 62 74
- Alcohol estearílico
- 24,75 24 24 24
- Ácido esteárico
- 8,25 4 4 4
- Celulosa microcristalina (Avicel PH101)
- 10
- Eudragit RL PO
- 20 8
- Hidroxipropilmetil celulosa (HPMC K100M)
- Total
- 120 120 120 120
- Ejemplo
- 5
- 6 7 8
- Oxicodona HCl
- 10 10 10 10
E07013702
07-08-2014
- Eudragit RS PO
- 77 69 74 70
- Alcohol estearílico
- 24 24 16 16
- Ácido esteárico
- 4 4 12 12
- Celulosa microcristalina (Avicel PH101)
- 13
- Eudragit RL PO
- 5
- Hidroxipropilmetil celulosa (HPMC K100M)
- 8 12
- Total
- 120 120 120 120
- Ejemplo
- 9
- 10 11
- Oxicodona HCl
- 10 10 10
- Eudragit RS PO
- 68 66 74
- Alcohol estearílico
- 8 14 14
- Eudragit RL PO
- 28 25 17
- Behenato de glicerilo
- 6 5 5
- Total
- 120 120 120
Para la carga del 25 % de oxicodona, se prepararon los siguientes lotes de ensayo, donde los pesos son mg por dosis unitaria. Los Ejemplos 14, 15, 18 y 19 están fuera del alcance de la invención.
- Ejemplo
- 12 Comparativo
- 13 Comparativo 14 15
- Oxicodona HCl
- 40 40 40 40
- Eudragit RS PO
- 90 90 85 87
- Alcohol estearílico
- 10 20 20 20
- Ácido esteárico
- 20 10 10 10
- Eudragit RL PO
- 5 3
- Total
- 160 160 160 160
- Ejemplo
- 17
- 18 19
- Oxicodona HCl
- 40 40 40
- Eudragit RS PO
- 78 82 78
- Alcohol estearílico
- 20 8 8
- Ácido esteárico
- 10 22 22
- Celulosa microcristalina (Avicel PH101)
- 12
- Hidroxipropilmetil celulosa (HPMC K100M)
- 8 12
- Total
- 160 160 160
Estudios sobre la velocidad de liberación
10 Los multiparticulados extruidos de oxicodona de los Ejemplos 1 a 19 se ensayaron para disolución usando un aparato de disolución con cesta Ph. Eur. a 37 ºC, 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado USP a pH 1,2 sin enzima. Se usaron procedimientos de HPLC convencionales para el ensayo.
Además, los multiparticulados extruidos de oxicodona del Ejemplo 9 se ensayaron para disolución usando un
15 aparato de disolución con cesta Ph. Eur. a 37 ºC, 100 rpm en 900 ml de fluido intestinal simulado a pH 6,8 sin enzima. De nuevo, se usaron procedimientos de HPLC convencionales para el ensayo.
Se midieron las velocidades de liberación in vitro, y se representaron.
20 Celulosa microcristalina
10 y 13 mg/120 mg de multiparticulados extruidos de oxicodona y 8 y 12 mg/160 mg de multiparticulados extruidos de oxicodona se usaron en las formulaciones cargadas con 8,3 % y 25 % de clorhidrato de oxicodona, respectivamente.
25
Behenato de glicerilo
Los datos de disolución para las formulaciones de los Ejemplos 9 a 11 demuestran que la inclusión de behenato de glicerilo puede dar la alta liberación inicial deseada combinado con una alta liberación total.
30
E07013702
07-08-2014
Estudio de biodisponibilidad
Las formulaciones de los Ejemplos 2, 5 y 8 se investigaron junto con los Comprimidos OxyContin® en un estudio de biodisponibilidad en Fase I, donde se identificaron respectivamente como B, A y C. El estudio fue un estudio cruzado
5 de bloque incompleto aleatorizado de cuatro periodos, que implicó 24 sujetos sanos, hombres y mujeres. Una dosis única de 2 x cápsulas de 10 mg (20 mg en total) del Ejemplo 2, Ejemplo 5, Ejemplo 8 o un Comprimido de OxyContin® de 20 mg se administraron a los sujetos. Cada formulación de ensayo se administró después durante una noche de ayuno o después de la ingestión de un desayuno rico en grasa.
10 Los parámetros medios a partir de este estudio se resumen en la siguiente tabla. Los Ejemplos 5 y 8 están fuera del alcance de la invención.
- Ejemplo 5 en ayunas (n = 13)
- Ejemplo 5 alimentado (n = 13) Ejemplo 2 en ayunas (n = 11) Ejemplo 2 alimentado (n = 14)
- AUCt (ng.h/ml)*
- 223,2 272,4 212,2 255,5
- DT
- (47,07) (76,93) (48,49) (44,91)
- AUCINF (ng.h/ml)*
- 231,9 277,7 220,3 261,3
- DT
- (46,16) (77,27) (51,54) (45,83)
- Cmáx (ng/ml)*
- 21,6 26,9 15,4 21,5
- DT
- (5,07) (6,78) (2,81) (4,12)
- tmáx (h)**
- 3,0 5 3 5
- Intervalo
- (2-6) (2,5-5) (2-5) (3-6)
- * media aritmética ** mediana
- Ejemplo 8 en ayunas (n = 14)
- Ejemplo 8 alimentado (n = 12) Comprimidos OxyContin® (n = 13)
- AUCt (ng.h/ml)*
- 232,9 298,19 210,6
- DT
- (45,32) (51,63) (33,07)
- AUCINF (ng.h/ml)*
- 239,6 302,3 212,6
- DT
- (44,90) (53,63) (32,76)
- Cmáx (ng/ml)*
- 12,4 20,0 19,1
- DT
- (3,52) (3,73) (4,34)
- tmáx (h)**
- 3,5 5 2,5
- Intervalo
- (2-6) (5-8) (1,5-5)
- * media aritmética ** mediana
15 Con la excepción del Ejemplo 8, las formulaciones de oxicodona proporcionaban una biodisponibilidad equivalente de oxicodona en términos de AUCt y AUCINF, respecto a los Comprimidos OxyContin® y unas respecto a otras.
Las tres formulaciones tienen concentraciones de oxicodona en plasma medias similares a las 12 horas, lo que sugiere que las tres formulaciones muestran potencial para desarrollarse como un producto para suministrar cada 12 20 horas.
El Ejemplo 5 en ayuno fue más similar a los Comprimidos OxyContin® en términos de AUCt, AUC|NF y Cmáx.
EJEMPLO 20: UN PRODUCTO DE COMBINACIÓN RESISTENTE AL FORZADO
25 La co-encapsulación de multiparticulados extruidos de oxicodona y multiparticulados extruidos de naltrexona o naloxona puede usarse para un producto de combinación resistente al forzado.
Los multiparticulados de oxicodona y los multiparticulados de naltrexona como se describen en el documento WO
30 03013433 pueden usarse para llenar cápsulas usando un procedimiento de llenado de una sola etapa o de doble etapa. La cantidad de multiparticulados de naltrexona que puede llenarse es de 150 mg, conteniendo 8 mg de naltrexona. Los pesos de llenado recomendados de multiparticulados de oxicodona para conseguir dosis de oxicodona que varían de 10 mg a 40 mg son de la siguiente manera (véase también la siguiente tabla):
35 1. 120 mg y 240 mg de multiparticulados cargados con el fármaco al 8,3 % (p/p) para dosis de oxicodona de 10 mg y 20 mg, respectivamente. 2a. 120 mg de multiparticulados cargados con el fármaco al 33,3 % (p/p) para una dosis de oxicodona de 40 mg o 2b. 160 mg de multiparticulados cargados con el fármaco al 25 % (p/p) para una dosis de oxicodona de 40 mg.
40
E07013702
07-08-2014
Además, pueden considerarse dosis de oxicodona de 5 mg y 80 mg, con pesos de llenado de cápsula respectivos de la siguiente manera:
1. 60 mg de multiparticulados cargados con el fármaco al 8,3 % (p/p) para una dosis de oxicodona de 5 mg.
5 2a. 240 mg de multiparticulados cargados con el fármaco al 33,3 % (p/p) para una dosis de oxicodona de 80 mg o 2b. 320 mg de multiparticulados cargados con el fármaco al 25 % (p/p) para una dosis de oxicodona de 80 mg.
Para la carga de fármaco del 33,3 % (p/p), se prepararon las siguientes formulaciones de ensayo indicadas como 10 20.A y 20.B, donde los pesos son mg por dosis unitaria:
- 20.A
- 20.B
- Oxicodona HCl
- 40,0 40,0
- Eudragit RS PO
- 67,0 67,0
- Alcohol Estearílico
- 13,0 8,0
- Behenato de glicerilo
- 5,0
- Total
- 120 120
Estas dos formulaciones se fabricaron inicialmente para probar el principio para un producto de mayor potencia, y sin Eudragit RL PO. Los perfiles de disolución de estas formulaciones eran más lentos de lo requerido y pueden
15 modificarse fácilmente mediante el uso de un modificador de la permeabilidad al agua de acuerdo con la invención.
El llenado de cápsulas a las proporciones requeridas de multiparticulados de oxicodona y naltrexona puede conseguirse usando un procedimiento de una sola etapa o preferiblemente un procedimiento de llenado de doble etapa. En el procedimiento de llenado de una sola etapa, pueden premezclarse las proporciones respectivas de
20 multiparticulados y llenarse en cápsulas por un procedimiento manual o preferiblemente automatizado. Mediante el procedimiento de llenado de doble etapa preferido, un tipo de multiparticulados puede llenarse en una primera etapa, por procedimientos manuales o preferiblemente automatizados. El segundo tipo de multiparticulados puede llenarse después en la segunda etapa de llenado, de nuevo por procedimientos manuales o preferiblemente automatizados.
25 Los pesos de llenado teóricos para un intervalo de potencias de cápsula basado en la carga de fármaco se dan en las siguientes tablas.
- oxicodona mg por cápsula
- carga de oxicodona 8,3 % p/p
- multiparticulados de oxicodona (mg)
- multiparticulados de oxicodona y naltrexona (mg)
- 10
- 120 270 (cápsula de Tamaño 1)
- 20
- 240 390 (cápsula de Tamaño 0)
- 40
- 480 630 (no pudo llenarse)
- 5+
- 60* 210 (cápsula de Tamaño 1)
- 80+
- 960 1110 (no pudo llenarse)
- * Peso por debajo del peso de llenado de cápsula mínimo posible considerado. + Incluido como una ilustración de las posibilidades, si se requieren potencias menores o mayores en el intervalo. ∅ 120 mg de multiparticulados de naltrexona + 20 % revestimiento.
- oxicodona mg por cápsula
- carga de oxicodona 25 % p/p
- multiparticulados de oxicodona (mg)
- multiparticulados de oxicodona y naltrexona (mg)
- 10
- 40* Insuficiente para el llenado
- 20
- 80 230 (cápsula de Tamaño 1)
- 40
- 160 310 (cápsula de Tamaño 0)
- 5+
- 20* Insuficiente para el llenado
- 80+
- 320 470 (cápsula de Tamaño OE)
- * Peso por debajo del peso de llenado de cápsula mínimo posible considerado. + Incluido como una ilustración de las posibilidades, si se requieren potencias menores o mayores en el intervalo. ∅ 120 mg de multiparticulados de naltrexona + 20 % revestimiento.
E07013702
07-08-2014
Ejemplo 21: Procedimiento de Corte Alternativo
Para el Ejemplo, se empleó un procedimiento de corte alternativo. El extruido sale de los doce orificios del cabezal del troquel mostrado en la Figura de una extrusora Leistritz 18. Se usa una cortadora rotatoria con dos cuchillas para
5 cortar la mezcla extruida según sale a presión y aún fundida de los orificios de la placa del troquel. Las cuchillas barren la superficie del cabezal del troquel para pasar los orificios. A medida que se expanden y enfrían, las partículas extruidas cortadas tienden a formar superficies redondeadas.
Se empleó la siguiente formulación. Esta está fuera del alcance de la invención. 10
- Material
- % p/p
- Lactosa anhidra
- 10,0
- Eudragit RS PO
- 91,0
- Citrato de trietilo
- 10,0
- PEG 6000
- 6,0
- Estearato de Magnesio
- 4,5
- Total
- 121,5
Mediante el ajuste apropiado de los parámetros de extrusión, incluyendo temperaturas y velocidades de refrigeración, pueden obtenerse multiparticulados esféricos o sustancialmente esféricos.
Claims (28)
- E0701370207-08-2014REIVINDICACIONES1. Multiparticulados extruidos, en estado fundido, de liberación controlada, que contienen (a) oxicodona, (b) copolímero de metacrilato de amonio insoluble en agua, (c) plastificante, (d) lubricante y (e) modificador de la5 permeabilidad al agua, donde dicho modificador de la permeabilidad al agua es celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona o almidón glicolato sódico.
- 2. Multiparticulados de acuerdo con la reivindicación 1, en los que la oxicodona está presente como una salfarmacéuticamente aceptable. 10
-
- 3.
- Multiparticulados de acuerdo con la reivindicación 2, en los que la oxicodona está presente como clorhidrato de oxicodona.
-
- 4.
- Multiparticulados de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en los que el plastificante se elige entre
15 alcohol cetílico, alcohol estearílico, alcohol cetoestearílico, sorbitol, sacarosa, polietilenglicol de alto peso molecular, sebacato de dibutilo, citrato de tributilo, citrato de trietilo, propilenglicol y polietilenglicol de bajo peso molecular. - 5. Multiparticulados de acuerdo con la reivindicación 4, en los que el plastificante es alcohol estearílico.20 6. Multiparticulados de acuerdo con la reivindicación 4, en los que el plastificante es un polietilenglicol de alto peso molecular.
- 7. Multiparticulados de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en los que el lubricante se eligeentre behenato de glicerilo, talco y dióxido de silicio. 25
-
- 8.
- Multiparticulados de acuerdo con la reivindicación 7, en los que el lubricante es behenato de glicerilo.
-
- 9.
- Multiparticulados de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en los que el lubricante es ácido
esteárico o una sal de estearato. 30 -
- 10.
- Multiparticulados de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en los que el modificador de la permeabilidad al agua es celulosa microcristalina.
-
- 11.
- Multiparticulados de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en los que las cantidades en
35 porcentaje de los ingredientes (a) a (e) son como se dan en la siguiente tabla, basándose en el peso total de los cinco ingredientes:oxicodona como clorhidrato 3 a 50 copolímero de metacrilato de amonio insoluble 25 a 85 plastificante 1 a 30 lubricante 1 a 25 modificador de la permeabilidad al agua 1 a 40 - 12. Multiparticulados de acuerdo con la reivindicación 11, en los que las cantidades en porcentaje de los 40 ingredientes (a) a (e) son como se dan en la siguiente tabla, basándose en el peso total de los cinco ingredientes:oxicodona como clorhidrato 5 a 40 copolímero de metacrilato de amonio insoluble 35 a 75 plastificante 3 a 25 lubricante 2 a 25 modificador de la permeabilidad al agua 1 a 30
- 13. Multiparticulados de acuerdo con la reivindicación 11, en los que las cantidades en porcentaje de los ingredientes (a) a (e) son como se dan en la siguiente tabla, basándose en el peso total de los cinco ingredientes:45 oxicodona como clorhidrato 7,5 a 35 copolímero de metacrilato de amonio insoluble 50 a 65 plastificante 5 a 15 lubricante 2 a 25 modificador de la permeabilidad al agua 1 a 20
- 14. Una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria que comprende multiparticulados de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores.50 15. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, en la que la dosis unitaria proporciona una dosis de oxicodona suficiente para proporcionar analgesia a un paciente humano.15E0701370207-08-2014
- 16. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15 que es bioequivalente a los comprimidos OxyContin®.
- 17. Una composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 15 o 16, en la que la dosis suficiente de 5 oxicodona es de 5 a 400 mg.
- 18. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17, en la que la dosis unitaria de oxicodona es 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40mg, 80mg o160mg.10 19. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18 en forma de una cápsula llena con dichos multiparticulados.
- 20. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19, en la que los multiparticulados se usan parallenar cápsulas de gelatina dura cada una de las cuales contiene una dosis unitaria. 15
- 21. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 20, en la que el peso del relleno de la cápsula está en el intervalo de 120 a 500 mg.
- 22. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 21, destinada a 20 administración a intervalos de 12 horas.
- 23. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14, 15 y 17 a 21, que está destinada a administración a intervalos de 24 horas.25 24. Una composición farmacéutica que comprende multiparticulados de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y multiparticulados de antagonista de oxicodona.
- 25. Un procedimiento para preparar multiparticulados de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende preparar una mezcla que contiene (a) oxicodona, (b) copolímero de metacrilato de amonio insoluble en agua, (c) plastificante,30 (d) lubricante y (e) modificador de la permeabilidad al agua, donde dicho modificador de la permeabilidad al agua es celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona o almidón glicolato sódico; y extruir la mezcla.
- 26. Una composición como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 24 para su uso enmedicina. 35
- 27. Una composición como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 24 para su uso para proporcionar alivio del dolor.
- 28. Una composición como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 24 para proporcionar 40 analgesia.
- 29. Multiparticulados como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso en medicina.45 30. Multiparticulados como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso para proporcionar alivio del dolor.
- 31. Multiparticulados como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para proporcionaranalgesia. 50
- 32. Uso de multiparticulados como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en la preparación de una composición para su uso para proporcionar alivio del dolor.
- 33. Uso de multiparticulados como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en la preparación 55 de una composición para proporcionar analgesia.16
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0315137 | 2003-06-27 | ||
| GB0315137A GB0315137D0 (en) | 2003-06-27 | 2003-06-27 | Multiparticulates |
| GB0403102A GB0403102D0 (en) | 2004-02-12 | 2004-02-12 | Multiparticulates |
| GB0403102 | 2004-02-12 | ||
| GB0413454 | 2004-06-16 | ||
| GB0413454A GB0413454D0 (en) | 2004-06-16 | 2004-06-16 | Multiparticulates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2490598T3 true ES2490598T3 (es) | 2014-09-04 |
Family
ID=33556051
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES07013702.1T Expired - Lifetime ES2490598T3 (es) | 2003-06-27 | 2004-06-23 | Multiparticulados |
| ES04743056T Expired - Lifetime ES2337468T3 (es) | 2003-06-27 | 2004-06-23 | Multiparticulados. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04743056T Expired - Lifetime ES2337468T3 (es) | 2003-06-27 | 2004-06-23 | Multiparticulados. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1889621B1 (es) |
| JP (2) | JP5348841B2 (es) |
| KR (1) | KR101116518B1 (es) |
| AR (1) | AR044935A1 (es) |
| AT (1) | ATE453394T1 (es) |
| AU (1) | AU2004251481B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0411901B1 (es) |
| CA (1) | CA2530385C (es) |
| CY (2) | CY1109917T1 (es) |
| DE (1) | DE602004024888D1 (es) |
| DK (2) | DK1889621T3 (es) |
| EA (1) | EA013424B1 (es) |
| ES (2) | ES2490598T3 (es) |
| HR (2) | HRP20100127T1 (es) |
| IL (1) | IL172730A (es) |
| MX (1) | MXPA05013799A (es) |
| MY (1) | MY176831A (es) |
| NO (1) | NO20060443L (es) |
| NZ (1) | NZ544181A (es) |
| PE (1) | PE20050286A1 (es) |
| PL (2) | PL1889621T3 (es) |
| PT (2) | PT1644002E (es) |
| SI (2) | SI1889621T1 (es) |
| TW (1) | TWI357815B (es) |
| WO (1) | WO2005000310A1 (es) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6375957B1 (en) | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations |
| HU1500214D0 (hu) | 1997-12-22 | 2002-03-28 | Euro Celtique Sa | Opioid agonista és antagonista hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény |
| ES2361148T3 (es) | 2001-05-11 | 2011-06-14 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Forma de dosificación de opioides de liberación controlada resistente al abuso. |
| WO2003024430A1 (en) | 2001-09-21 | 2003-03-27 | Egalet A/S | Morphine polymer release system |
| EP1429739A1 (en) | 2001-09-21 | 2004-06-23 | Egalet A/S | Polymer release system |
| EP2425823A1 (en) | 2002-04-05 | 2012-03-07 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone |
| DE602004031096D1 (de) | 2003-03-26 | 2011-03-03 | Egalet As | Morphin-system mit kontrollierter freisetzung |
| TWI357815B (en) * | 2003-06-27 | 2012-02-11 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
| TWI350762B (en) * | 2004-02-12 | 2011-10-21 | Euro Celtique Sa | Particulates |
| GB0403098D0 (en) * | 2004-02-12 | 2004-03-17 | Euro Celtique Sa | Extrusion |
| EP1604666A1 (en) | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
| GB2418854B (en) | 2004-08-31 | 2009-12-23 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
| JP5704789B2 (ja) * | 2005-01-28 | 2015-04-22 | ユーロ−セルティーク エス．エイ． | 耐アルコール性剤形 |
| EP1702558A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Method and device for the assessment of bowel function |
| US8852638B2 (en) | 2005-09-30 | 2014-10-07 | Durect Corporation | Sustained release small molecule drug formulation |
| JP2009523833A (ja) * | 2006-01-21 | 2009-06-25 | アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー | 乱用薬剤送達のための製剤および方法 |
| SA07280459B1 (ar) | 2006-08-25 | 2011-07-20 | بيورديو فارما إل. بي. | أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني |
| ATE476176T1 (de) | 2007-03-02 | 2010-08-15 | Farnam Co Inc | Wachsähnliches material enthaltende tabletten mit verzögerter freisetzung |
| ES2562878T3 (es) | 2007-05-25 | 2016-03-08 | Indivior Uk Limited | Formulaciones de liberación sostenida de compuestos de risperidona |
| AU2008258596B2 (en) | 2007-06-04 | 2013-02-14 | Egalet Ltd | Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect |
| SI2180882T1 (sl) * | 2007-10-19 | 2013-05-31 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Trdni matriksni farmacevtski pripravek |
| US9226907B2 (en) | 2008-02-01 | 2016-01-05 | Abbvie Inc. | Extended release hydrocodone acetaminophen and related methods and uses thereof |
| MX342643B (es) * | 2008-09-18 | 2016-10-07 | Purdue Pharma Lp | Formas de dosificacion farmaceutica que comprenden poli (e-caprolactona). |
| NZ594207A (en) | 2009-02-06 | 2013-03-28 | Egalet Ltd | Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol |
| MX347106B (es) | 2009-03-10 | 2017-04-12 | Euro-Celtique S A * | Coposiciones farmacéuticas de liberación inmediata que comprenden oxicodona y naloxona. |
| AU2010265213B2 (en) | 2009-06-24 | 2012-08-23 | Egalet Ltd. | Controlled release formulations |
| AU2010345740A1 (en) * | 2010-02-11 | 2012-09-20 | Harry Leider | Methods of normalizing measured drug concentrations and testing for non-compliance with a drug treatment regimen |
| US9272044B2 (en) | 2010-06-08 | 2016-03-01 | Indivior Uk Limited | Injectable flowable composition buprenorphine |
| GB2481017B (en) | 2010-06-08 | 2015-01-07 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Microparticle buprenorphine suspension |
| NZ704011A (en) | 2012-07-06 | 2016-04-29 | Egalet Ltd | Abuse deterrent pharmaceutical compositions for controlled release |
| CN105517551A (zh) | 2013-07-23 | 2016-04-20 | 欧洲凯尔特公司 | 用于在患有疼痛和导致肠生态失调和/或提高肠细菌移位风险之疾病的患者中治疗疼痛的羟考酮与纳洛酮的组合 |
| WO2015023675A2 (en) | 2013-08-12 | 2015-02-19 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded immediate release abuse deterrent pill |
| US9492444B2 (en) | 2013-12-17 | 2016-11-15 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
| WO2015095391A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
| GB201404139D0 (en) | 2014-03-10 | 2014-04-23 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Sustained release buprenorphine solution formulations |
| US9707184B2 (en) | 2014-07-17 | 2017-07-18 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form |
| US9132096B1 (en) | 2014-09-12 | 2015-09-15 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Abuse resistant pharmaceutical compositions |
| CA2964628A1 (en) | 2014-10-20 | 2016-04-28 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4861598A (en) * | 1986-07-18 | 1989-08-29 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
| HUT69680A (en) * | 1990-08-09 | 1995-09-28 | Endocon Inc | Implant and apparatus for delivering multiple drug and process for production of theese |
| US5266331A (en) * | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
| US5286493A (en) * | 1992-01-27 | 1994-02-15 | Euroceltique, S.A. | Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating |
| PT744941E (pt) * | 1994-02-16 | 2003-10-31 | Abbott Lab | Processo para preparar formulacoes farmaceuticas de particulas finas |
| US5965161A (en) * | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
| JP3676374B2 (ja) * | 1995-05-01 | 2005-07-27 | サム・ヤン・カンパニー・リミテッド | 移植用生体内分解性遮蔽膜および製造方法 |
| SE505146C2 (sv) * | 1995-10-19 | 1997-06-30 | Biogram Ab | Partiklar för fördröjd frisättning |
| WO1997045091A2 (en) * | 1996-05-31 | 1997-12-04 | Euro-Celtique, S.A. | Sustained release oxycodone formulations with no fed/fast effect |
| US6022554A (en) * | 1997-12-15 | 2000-02-08 | American Home Products Corporation | Polymeric microporous film coated subcutaneous implant |
| IT1304152B1 (it) * | 1998-12-10 | 2001-03-08 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Composizioni comprendenti un peptide ed acido polilattico-glicolicoatte alla preparazione di impianti sottocutanei aventi un prolungato |
| FR2795326B1 (fr) * | 1999-06-28 | 2001-08-31 | Adir | Composition pharmaceutique solide thermoformable a liberation controlee |
| AU764453B2 (en) * | 1999-10-29 | 2003-08-21 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release hydrocodone formulations |
| OA12215A (en) * | 2000-02-08 | 2006-05-09 | Euro Celtique Sa | Tamper-resistant oral opioid agonist formulations. |
| FR2818552B1 (fr) * | 2000-12-26 | 2003-02-07 | Servier Lab | Compositions pharmaceutique solide thermoformable pour la liberation controlee d'ivabradine |
| AU2003234439A1 (en) * | 2002-05-07 | 2003-11-11 | Control Delivery Systems, Inc. | Processes for forming a drug delivery device |
| CN100594899C (zh) * | 2003-01-24 | 2010-03-24 | 控制递送系统有限公司 | 经眼部递送碳酸酐酶抑制剂的持续释放系统和方法 |
| TWI357815B (en) * | 2003-06-27 | 2012-02-11 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
-
2004
- 2004-06-18 TW TW093117618A patent/TWI357815B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-06-23 AT AT04743056T patent/ATE453394T1/de active
- 2004-06-23 NZ NZ544181A patent/NZ544181A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-06-23 EP EP07013702.1A patent/EP1889621B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-23 DK DK07013702.1T patent/DK1889621T3/da active
- 2004-06-23 MX MXPA05013799A patent/MXPA05013799A/es active IP Right Grant
- 2004-06-23 BR BRPI0411901-0A patent/BRPI0411901B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-06-23 DK DK04743056.6T patent/DK1644002T3/da active
- 2004-06-23 WO PCT/GB2004/002705 patent/WO2005000310A1/en active Application Filing
- 2004-06-23 SI SI200432174T patent/SI1889621T1/sl unknown
- 2004-06-23 PL PL07013702T patent/PL1889621T3/pl unknown
- 2004-06-23 KR KR1020057024940A patent/KR101116518B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-06-23 PL PL04743056T patent/PL1644002T3/pl unknown
- 2004-06-23 EA EA200600111A patent/EA013424B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-06-23 PT PT04743056T patent/PT1644002E/pt unknown
- 2004-06-23 CA CA2530385A patent/CA2530385C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-23 JP JP2006516468A patent/JP5348841B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-23 PT PT70137021T patent/PT1889621E/pt unknown
- 2004-06-23 ES ES07013702.1T patent/ES2490598T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-23 ES ES04743056T patent/ES2337468T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-23 DE DE602004024888T patent/DE602004024888D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-23 SI SI200431330T patent/SI1644002T1/sl unknown
- 2004-06-23 EP EP04743056A patent/EP1644002B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-23 AU AU2004251481A patent/AU2004251481B2/en not_active Ceased
- 2004-06-24 PE PE2004000617A patent/PE20050286A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-06-25 MY MYPI20042516A patent/MY176831A/en unknown
- 2004-06-25 AR ARP040102264A patent/AR044935A1/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-12-21 IL IL172730A patent/IL172730A/en active IP Right Grant
-
2006
- 2006-01-27 NO NO20060443A patent/NO20060443L/no not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-03-08 HR HR20100127T patent/HRP20100127T1/hr unknown
- 2010-03-19 CY CY20101100259T patent/CY1109917T1/el unknown
-
2013
- 2013-05-08 JP JP2013098685A patent/JP5960089B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-07-04 HR HRP20140635TT patent/HRP20140635T1/hr unknown
- 2014-07-31 CY CY20141100577T patent/CY1115415T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2490598T3 (es) | Multiparticulados | |
| US20060165790A1 (en) | Multiparticulates | |
| ES2327034T3 (es) | Composiciones recubiertas con gel de liberacion sostenida. | |
| ES2713957T3 (es) | Forma farmacéutica con cierre inviolable que comprende una matriz y partículas extruidas por fusión que comprenden un fármaco | |
| US20200046642A1 (en) | Multiparticulate formulations of cannabinoids | |
| JP4016074B2 (ja) | 制御放出オキシコドン組成物 | |
| AU2018341479B2 (en) | Niraparib formulations | |
| ES2405404T3 (es) | Composiciones farmacéuticas de liberación sostenida que comprenden aplindore y sus derivados | |
| KR20130084327A (ko) | 바람직하게는 오피오이드의 다중미립자 및 압축을 이용한 제조 방법 | |
| CA2510465A1 (en) | Oral dosage forms with therapeutically active agents in controlled release cores and immediate release gelatin capsule coats | |
| WO2014059512A1 (en) | Oral drug delivery formulations | |
| KR101588259B1 (ko) | 독실아민 및 피리독신 및/또는 이들의 대사물질들 또는 염들의 제형물 | |
| ES2642788T3 (es) | Fabricación de gránulos sin principio activo y de comprimidos que comprenden los mismos | |
| EP2726064B1 (en) | Controlled release oral dosage form comprising oxycodone | |
| KR102537085B1 (ko) | 암의 치료를 위한 이리노테칸의 고형 경구 투여형 | |
| ES2561085T3 (es) | Preparación de liberación lenta de aceclofenaco que proporciona un efecto clínico farmacológico óptimo cuando se administra una vez al día | |
| ZA200600772B (en) | Multiparticulates | |
| EA044464B1 (ru) | Таблетка для ингибирования полиаденозин дифосфат рибоза полимеразы (parp) | |
| ITMI941408A1 (it) | Formulazione a rilascio modificato per la somministrazione di farmaci antiinfiammatori non steroidei |