TWI357815B - Multiparticulates - Google Patents
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Description
I357815 狄、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明乃關於多重微粒且特別是關於可提供 因酮控制釋放之擠製多重微粒。 ' 【先前技術】 本發明之背景 羥氫可待因酮(oxycodone)是4,5_環氧基_14•羥基_3_ 曱氧基-17_甲基嗎n非6_,且係源自鴉片生物鹼蒂二-。-其係純化的促效劑類嗎啡,其主要功用是止痛且通常係以 經氫可待因嗣鹽酸化物的形式配成藥物。經氫可待因酮: ^酉夂化物鹽類疋白色、無臭的結晶粉末,其可隨意地溶解 在水中(1克於6至7毫升中 a經氫可待因嗣係指示可用於中度至重度疼痛的處理。 *需要在長時間下連續且日夜不停地提供止痛藥時,可控 制羥氫可待因酮釋放的產品將可用於疼痛的控制。 工 可提供經氫可待因嗣控制釋放之經氣可待因網調 例如係描述於WO 93_5巾。典型上係採用製粒的㈣ 。在實例3中,含有1〇毫克羥氫可待因酮鹽酸化物的藥 片係從經氫可待因酮鹽酸化物、乳糖、聚乙婦❹酮 (P〇Vui〇ne)、EudragltRS30D、三醋醋、十八烧醇、二石 與十八烷酸鎖的混合物所製備。調整過用量的相同成二 採用於實例4中以製備含右2f)赛古 物的越κ。餅u 氧可待因嗣鹽酸化 、’、 成的產品可展示不同之藥物 用性質。 勒刀/、樂物作 1357815 攝生 劑量形式 AUC (微克小時魔升 )1 Cmax (微克/毫升) Tmax 小時) Trough Cone. (微克庵升) 單一劑 量 10毫克 OxyContin® 藥片 100.7 [26.6] 10.6 [20.1] 2.7 [44.1] 無法取得 20毫克 OxyContin® 藥片 207.5 [35.9] 21.4· [36.6] 3.2 [57.9] 無法取得 40毫克 OxyContin® 藥片 423.1 [33.3] 39.3 [34.0] 3.1 [77.4] 無法取得 80毫克 OxyContin® 藥片2 1085.5 [32.3] 98.5 [32.1] 2.1 [52.3] 無法取得 多重劑 旦 里 10毫克 OxyContin® 藥片ql2h 103.6 [38.6] 15.1 [31.0] 3.2 [69.5] 7.2 [48.1] 5mg 立即釋放d6h 99.0 [36.2] 15.5 [28.8] 6 · [49.7] 7.4 [50.9] 1 對單一劑量AUC = AUC〇.inf,對多重劑量AUOAUC。^ 2 所得到的數據係志願者已接受可提昇吸收的羥環丙 甲經二經嗎啡嗣 羥氫可待因酮主要係在尿液中以複合與非複合新陳代 謝產品的形式代謝且排洩。與3.2小時的羥氳可待因酮立 即釋放相比,在OxyContin®藥片服用後經氫可待因酮表面 上的排洩半生期係4.5小時。 與非口服劑量相比,約60%至87%的羥氫可待因酮口 服劑量可到達中央區域。此高口服生物利用率係由低系統 前及/或首渡代謝所造成。在正常的志願者中,t1/2吸收對 立即釋放的口服羥氫可待因酮是0.4小時。相反地, OxyContin⑧藥片顯示具有0.6與6.9小時二個表面吸收半 丄乃7815 生期的二階段吸收模式,其描述來自藥片的羥氫可待因鲷 起始釋放以及隨後之長期釋放。 除了採用在實例W0 9310765中的製粒外,還有其他 的技術可用於羥氫可待因酮調配物的製造。因此,具有調 整之樂物釋放性質的均句大小多重微粒可藉稱為融炼擠製 技術之技術以製造。融熔擠製係藉擠製柔軟的摻合物以用 於製造多重微粒的無溶劑單一步驟方法且係特別使用於藥 物釋放之調整。對控制釋放之產品,藉選擇適當之聚合物 與添加劑以使用融熔擠製技術,可同時提高低水溶性藥物 的溶解度、與隨後之生物利用率,以及減緩中等至高度水 溶性藥物的藥物釋放。 融熔擠製技術的主幹是熱塑性材料的應用,其係作為 黏合劑以用於植入基質中為溶液或分散形式的藥物。具有 低玻璃轉化溫度(Tg)的熱塑性聚合物藉融熔擠製以用於加 工是較佳的。較低的加工溫度對熱敏感藥物與其他必須賦 形劑的穩定性亦是較佳的。聚合物玻璃轉化溫度亦可藉選 用可塑劑的添加進一步降低以促進在較低溫度下的加工。 舉例而言,WO 9614058提供一種持續釋放之製藥調 配物,其係含有包括療效活性劑;從由烷基纖維素、丙烯 酸與甲基丙烯酸聚合物與共聚物、蟲膠、玉蜀黍蛋白、气 化!麻>、由、氫化蔬菜油與其之混合物所組成的群集所選= 的一或多個材料;以及一或多個可提供進一步阻滯效應且 係從天然或合成堪、脂肪酸、脂肪醇與其之混合物所組成 的群集所選出的疏水性熔解載體的融熔擠製摻合物,該熔 1357815 。融熔擠製摻合物係分 位劑量,以提供所欲之 間内提供該療效活性劑 解載體係具有從30至200°C的炫點 割成含有該療效活性劑有效量的單 療效且在從約8至約24小時的期 的持續釋放。 此外,WO9614058係描述_綠力入 — 疋種適合口服之持續釋放製 樂擠製物之方法。該方法含有: 穆合療效活性劑與(1)由烷基纖维 二& a 土纖維素、丙烯酸與甲基丙 烯馱聚合物與共聚物、蟲膠、玉蜀黍蛋白、氫化萬麻油、 虱化蔬菜油與其之混合物所組成的群集所選出的材料,以 及⑺從天然或合成蠛、脂肪酸、腊肪醇與其之混合物所组 成的群集所選出的熔解載體,該阻滞材料係具有在%•勘 c間的熔點且係以足夠能進一步,、或'經 b退步減綾療效活性劑釋放的量 包含在其中; a 混合物以將其擠製 加熱該摻合物至足夠以充份地軟化 之溫度; 的絞股,·冷卻該絞股;且切割該絞股以形成具3 Ο.1。耄米之該擠製物的非回轉扁圓體形多重微粒 直徑 度為 將該非㈣扁B體料錄粒㈣成含㈣療效活性 有效量的單位劑量;該單位劑量可在從約8至約Μ小 時的期間内&供該療效活性劑的持續釋放。 痛藥, 以作為 泛地採 此方法可應用於羥氫可待因酮、一種類嗎_ 且典型上在基質中係採肖Eudragit聚甲基丙烯酸 主要的阻滞聚合物。Eudragit %甲基丙烯酸酯係 10 1357815 用在製藥組成物中,特別係用以控制活性成分的釋放。因 此,在wo 9614058的某些實例中,具有2q毫克㈣Μ 因酮鹽酸化物的釋放控制膠囊或藥片係藉摻合物的擠製以 製備。在實例1…3中,經氫可待因酮鹽酸化物係盘 Eudragu RS PO、Eudragit L 1〇〇以及十八烷酸混合。實例 12中的摻合物係額外地含有滑石。 提供製備可用於裝填近似於0xyCQntin⑧藥片的某此或 所有的藥物動力學與藥物作用學特性的膠囊的經氫可待因 酮多重微粒的需求減存在。本發明相關的目的係提供_ 種製備羥氫可待因酮製藥組成物的方法,其可提供近似、 W〇 931〇765的實例3與4者之經氫可待因酮活體外^ 狀況。W0 9614058的羥氫可待因酮膠囊係具有顯著不同 之活體外釋放狀況。 . 本發明之概要 根據本發明,吾人係提供數個稱為羥氫可待因酮多重 微粒的羥氫可待因酮粒子。 在方面中,吾人係提供具有高羥氫可待因酮起始釋 放、與具有高羥氫可待因酮總釋放的羥氫可待因_多重微 粒。釋放性質可以在例如為模擬人類胃液或人類腸道環境 的控制活體外條件下的羥氫可待因酮的釋放以表示。在酸 驗值例如為約1.2或約6.8的生理酸鹼值下的釋放亦加以 測試。測試程序亦可設計以反映當通過人體時從胃部到腸 道的轉變。 11 1357815 特別地疋吾人已發現透水性改良劑的包含可允許羥氫 可待因酮多重微粒的擠製可顯示對〇xyC〇ntin⑧藥片的某些 生物同·#/·生夕重微粒可具有近似於〇XyC〇ntin®藥片者的 藥物動力及/或藥物作用性質。特別地是多重微粒可具有近 似於OxyContin®藥片者的活體外釋放速率。 在一相關的方面,吾人係提供含有通常形式為製藥上 可接受的鹽類的羥氫可待因酮、甲基丙烯酸銨共聚物、可 2齊丨潤α劑與透水性改良劑的羥氫可待因酮多重微粒。 典型上透水性?文良劑係用卩調整透水性且提高藥物之釋放 、尤其是在分解的後段中。透水性改良劑亦可用以調整藥 物的分泌速率。 經氫可待因㈣可以是製藥上可接受的鹽類的形式、較 佳疋鹽酸化物、或自由驗。 多重微粒較佳係藉可擠製推合物的擠製以得到。此一 擠製可以;^ WO 9614058中所揭示的類型且稱為融溶擠製 。在實施時’聚合物將會變得柔軟、但實際上不會融炼。 可使用本發明的多重微粒以作為膠囊的填充物。因此 ’本發明係提供一種適合用於每日一次或兩次劑量的膠囊 。可控制釋放之調配物的其他劑量形式亦可提供。劑量形 式較佳是單位劑量形式、且較佳是對〇邮。偷⑧藥片顯示 某些生物同等性。劑量形式可具有近似於叫c。偷⑧藥片 者的藥物動力及/或藥物作㈣f。特別地是,劑量形式可 具有近似於QxyCcmtin®藥片者的活體外釋放速率。 在本發明的另一方面中,其係提供-種藉本發明的可 12 1357815 控制釋放之調配物以治療病人 經氫可待因鋼止痛治該方法包括給需要 在-相關的方面吾人Z:的劑量形式。 因剩多重微粒的方法,里勺人〃 #用於製備經氫可待 ^ ^ 其包含通常形式為製藥上可接典Μ J的經氫可待因酮的可擠製摻、 :’ 括透水性改良劑以調整透水性,且適當=含有摻 酸敍共聚物、可塑劑、潤滑劑與透水性改良劑。 本發明的詳述 本發明的羥氫可待因綱多重微粒 oxyconti_片者的活體外釋放速率e0xyc贈^= 釋f速率值得注意是在高起始釋放與高總釋放。較佳地是 減可待因酮的釋放本質上係與在約i至約7的酸, 圍内的酸驗值無關。為達此目的,本質上與酸驗值心 釋放可以指對給定的調配物、當在酸驗值4 6 8的模擬腸 液中測試時、在任何給定的時間點下,以調配物中 待因酮原始量的百分比所表示的經氫可待因酮釋放^,係 本質上與基於在酸鹼值$ h2的模擬胃液中所測試的調配 物中的羥氫可待因酮原始量的羥氫可待因酮百分比釋放量 相等。當個別數量的差異在±30%、更佳係士2〇%且最佳係 ± 1 5 °/〇時’釋放係本質上相等的。 ’、 除非另有指示,否則吾人係藉指定的方法以測量釋放 速率,其包括在371、每分鐘1〇〇轉下,於酸鹼值為^ 2 、不具有酵素的900毫升USP模擬胃液中使用ph Eur籃 式分解農置。在一種變化例中,分解介質係酸鹼值為6 8 13 IJD/δΙ^ 下的模擬腸液。 對酸鹼值為1.2的掇尨田、六 夕壬视, 模擬月液,本發明的羥氫可待因_ 夕重微粒在1小時後血创 /、垔上係至少釋放I5%的羥氫可待因 酮以顯示高起始釋放。較佳 較佳係其在1小時後係至少釋放 20%、更佳係至少釋放 25/0且最佳係至少釋放35%的經f 可待因酮。 風 本發明的經氫可待因酮多重微粒在2小時後典型上係 至少釋放鳩的經氫可待因_以顯示高起始釋放。較佳係 其在2小時後係、至少釋放術。、更佳係至少釋放50%且最 佳係至少釋放55%的羥氫可待因_。 · 本發明的羥氫可待因酮多重微粒在4小時後典型上係 至少釋放60%的減可待_以顯示高起始釋放。較佳係 其在4小時後係至少釋放7()%、更佳係至少釋放⑽且最 佳係至少釋放80%的羥氫可待因酮。 本發明的羥氫可待因酮多重微粒在10小時後典型上係 至少釋放75%的Μ氫可待因_以顯示高總釋放。較佳係其 在1〇小時後係至少釋放80%、更佳係至少釋放9〇%且最 佳係至少釋放95%的羥氫可待因酮。 此外,在8小時後至少釋放85%的羥氫可待因酮是較 佳的。本發明的羥氫可待因酮多重微粒在12小時後可釋 放100%的羥氫可待因酮以顯示高總釋放。 本發明的較佳多重微粒係含有(a)羥氫可待因酮、(b)非 水溶性甲基丙烯酸銨共聚物、⑷可塑劑、(d)潤滑劑與⑷ 透水性改良劑。藉此成分的選擇、其使製備含有羥氫可待 可模仿吻CGntln⑧藥片在活體外且較U活體内的 的多重微粒與谬囊成為可能。特別地是,包括透 妗 方面准許羥虱可待因酮適當的起 ::放(初期數小時),且同時在分解數小時後仍可維持活 性成分的高總料。 符活 雖然其他製藥上可接受的鹽類亦可使用,但經 因酮鹽酸化物是羥氫可待因㈣的較佳形 亦稱為非水溶性甲基丙締酸録共聚物的非水溶性甲基 丙烯酸錄共聚物適當地《Eudragit RS Ρ0β其可提供下述 〇非水溶性至難溶於水,. 0低水多孔性或穿透性, 0與藥物以及其他添加劑相容, 0在適度的溫度或較低的溫度、於適當的可塑劑存在 下可加以擠製, 〇在預期的儲存時間與條件下可維持穩定, 0熱穩定性。 特別地是Eudragit RS Ρ0是一種低透水性的熱塑性聚 合物’其可顯著地抑制植入其基質内的經氫可待因酮的釋 放°其係被描述成與酸鹼值無關的聚合物粉末且對基質調 配物具有低穿透性。其係丙烯酸與甲基丙烯酸酯類的共聚 物,具有低含量的四級銨基以控制穿透性且具有約 150,000的平均分子量。 可塑劑係用以軟化不能溶解的甲基丙烯酸銨共聚物以 15 1357815 八可更今易擠製聚合物。為達此目的,典型的可塑劑係 一不此冷解的甲基丙烯酸銨共聚物混合以製造降低張力強 ^ :較低軟化溫度、與降低玻璃轉化溫度Tg #聚合物。 其係藉提供聚合物的内部潤滑以降低結合。可塑劑通常係 從例如為十六烷醇、十八烷醇與十六烷、十八烷混合醇的 非水/谷性固體;例如為山梨糖醇與蔗糖以及高分子量聚乙 一醇的水溶性固體;例如為癸二酸二丁酯與檸檬酸三丁酯 的非水备性液體;以及例如為檸檬酸三乙酯、丙二醇與低 分子量聚乙二醇的水溶性液體所選出。十八烷醇係較佳的 可塑劑。其他較佳的可塑劑是高分子量聚乙二醇、較佳是 例如為分子量範圍在4000至10000的peg 6000。 潤滑劑是一種加工輔助劑,其係用以降低聚合物摻合 物與擠製機内表面間的摩擦。其通常是固體,且適當地係 從十八烷酸、山俞酸甘油酯(主要是二山俞酸甘油酯)、十 八烷酸鎂、十八烷酸鈣,滑石與二氧化矽(融熔的氧化矽) 所選出。在擠製調配物中潤滑劑的存在可改善摻合、揉製 與輪送且降低黏合作用力。在低至中等溫度下的平順潤滑 擠製可改善批次的重製度且降低產品與設備上的應力。可 能形式為鹽類的十八烷酸是較佳的潤滑劑。其他較佳的潤 滑劑是山俞酸甘油酯,其對活體外的羥氫可待因_釋放可 得到較低的酸鹼值敏感性。 可塑劑通常可作為潤滑劑使用,且潤滑劑通常亦可作 為可塑劑使用。本發明的摻合物係同時包括可塑劑以軟化 摻合物,與潤滑劑以得到軟化後的摻合物的機械潤滑。 可塑劑與满滑劑的選擇通常會對所生成的擠製多重微 I357815 混合與揉製時間可藉改變螺旋元件、或許是揉製機元件的 型式、長度與組態以顯著地改變。短滯留時間與中等至低 剪力即使對熱敏感藥物亦可提供安全的加工與穩定的產品 。可得到的擠製機的實例係包括Leistdtz、BMende/° Randcastle與Kurimoto製造公司所製造者。 螺旋旋轉速f可以在所製造的多重微粒品質上扮演重 要角色》在移合物進料速率無適當補償下的高速旋轉速度 可製造具有可變藥物釋放速率的高多孔性多重微粒。另一 方面,緩慢的螺旋轉動會導致非必要的長滞留時間。連接 至擠製機桶的真空是所欲的,其係用以移除困在軟化後的 摻合物中的空氣且因此可製造密實的非多孔性多重微粒。 擠製頭典型上係設計以製造多個固定直徑的絞股。孔 口的數目、形狀與直徑可加以改變以符合預決定之規格。 除螺旋速度外,另-個具有影響的主要參數係螺旋轉 矩、個別桶槽溫度與擠製頭壓力與溫度。 根據本發明的-個切割程序,擠製出的絞股是在輸送 機上帶離鑄模頭。絞股直徑會受掺合物供料速率、禱模頭 孔口直徑、螺旋速度、桶槽溫度、夾輪速度與輸送速度所 影響。適當的輸送係、可將擠製出的絞股輸送至雷射叶量器 或其他測量裝置以達成例….0毫米的所欲直徑。在此 輸送方法過程中絞股將逐漸冷卻,但本質上仍維持且有彈 性。具有彈性的絞股在雷射計量器裝置上、製粒機供料爽 輪間以及進入製粒機期間皆維持完整性。視調配物而定, 快速冷卻後的絞股,可能會失去其完整性且在通過夹輪與 20 1357815 製粒機期間會破裂洁 粒。 會破哀成形狀凹凸不平且大小不規則的多重微 Μ 77股係藉灸輪以飼入製粒機。製粒機例如係使用旋轉 =飼入的絞股切割成例如…米的預定長度 的飼入速率與製粒機切刀速度將決定多重微粒的長度。 量說,粉狀供料機、擠製機、輸送器、雷射計 數^粒機間的協調/相互作用是影響最終多重微粒產品 的數篁、品質與重製度的重要參數。 :此切割程序'其中擠製絞股係從鑄 的多重微粒典型上係具有圓柱體的形狀。 所“ 、、”丄另:卜一個較佳切割程序中’當擠製混合物在壓力下 …仍是柔軟時,切刀會將其從二
二:刀適當地是具有-或多個葉片的旋轉切刀,I S :製孔,部與外部表面交界處塗覆著2:=:: (PTFE)的不'沾黏材料是理想的。當切斷的擠製物 脹與冷卻時’其將傾向於形成圓形表 敕> =力、擠製速率與切刀刀葉的速度,其:可== 到球形或近似球形的多重微粒。此外若有需要,^ ^ =以製造棒材^在空氣物流係引導至鱗模頭:二 化。 在較低的溫度以冷卻擠製物且加速固 藉此方法所製造& m a 點: 製k的球形多重微粒可提供許多可能 21 1357815 較佳的批次重製度 較易塗覆且需要較低的塗覆重量 較佳的膠囊充填與較高的產率 在高溫下更穩定 更可以防止添加 降低下游加工。 碎裂成不同長度的顆粒與靜電 送與製粒過程令所出頦的苴此昨 ^ 見的某二問碭可加以降低或除去。 多重微粒可以分宝,丨占留 > 才,θ 刀。J成早位劑1以使每一個個別單位劑 量可包括足夠以提供痛謦#生 /希見長失給南孔動物、較佳是人類病 人的經氣可待因綱劑量。經氫可待因酮的適當劑量是5至 4〇〇毫克、尤其是5毫克、1〇毫克、2〇毫克、4〇毫克、 80毫克4 160份毫克單位劑量。關於此方面,單位劑量係 含有有效量的治療活性劑以使病人產生痛苦舒緩及/或止痛 。病人所服用的羥氫可待因酮劑量會受許多因數而改變, 包括病人體重”疼痛苦的嚴重性、代謝的狀態與正服用的 任何其他治療劑的性質。 在較佳具體實施例中,多重微粒係裝入硬明膠膠囊 中,其每一個係含有單位劑量❶膠囊中的裝填重量較佳係 在80至500毫克、更佳係在12〇至5〇〇毫克的範圍中。 在本發明的一變化例中,多重微粒的單位劑量可以與其他 固體製藥劑量調配物合併,例如使用壓縮或塑形成藥片、 或是使擠製產品形成栓劑的形式。 本發明的膠囊或其他單位劑量形式較佳係設計以約i 2 22 1357815
▼ 4 ^ (fclj ||¥} ^ ^ ^ , ^ W4 .从 ㈠ "夕我从冉 最佳的界限 小時 0--— %SS " .im 24~~-- ————~~~- 上限 48 —~—- 2 4 -_ — — 45^---- 69 — ~- 6Γ~·~~~- 92 -- 10 8Γ~~ 100 - 使用吾人敘述的方法在酸鹼值6.8的模擬腸液中, 放速率適當地係如下所示: 較佳的限度 /JW %择政 下限 %釋放 ~~— 上限 1 Ιϊ - 51 ' 2 28~~ _ 68 ~~ ~~ 4 48 一 88 ~~ 10 61 ~~~' ' 100 ~~'~— 釋 他單位劑量形式係設計以24小時的間隔來服用。為此目 的’當藉USP籃式方法在每分鐘100轉下、於371、酸 ^值在K6與7.2 Γ㈣900 *升含水緩衝液測量時,p 係單位劑量形式所具有的活體外趣氫可待因酮分解速; 24 1357815 以及125至Π5毫克的防添加 因酮多重微粒 經氳可待因 酮拮抗劑多重微粒。 【實施方式】 本發明的實例 標準化條件 為了下述之實驗工作’建立用於羥氫可待因酮趟酸化 物推合物擠製的標準化條件。擠製機是在每分肖14Γ轉的 L_itZl8,具有2.6公斤/小時的進料速率以製造直徑ι 宅米且長度1毫米的顆粒。 螺旋設計係顯示於圖1中,其係藉使用經銷商美國
Lels…製造代號所標示的組件。目標係藉加入額外的 混合元件’ G G C 2 ’或’ 7 <5,LV诚A、日人nn 次zs以避免混合問題、且藉包括,fd,元 件以避免濕潤問題以使混合物最佳化。 擠製機係含有1G個區域,且區域1係從圖i上的〇延 伸至5D;區域2係從圖i上的5〇延伸至励,且因此區 域8係從35D延伸至柳,且然:後區域9肖iq係在擠製 機頭上。 10 融熔壓力轉矩
26 1357815 對實例9至1 1 ’溫度係顯著地上升。雖然輸送器迷度 ,夹輪速度與製粒機速度會根據擠製物從鑄模板出現時的 性質而改變(此係與擠製物膨脹的方式高度相關且因此難以 與則述批次相互關聯),但進料速率與螺旋速度通常係維持 固定。 a十劃經氫可待因酮擠製多重微粒調配物(見表)的二種 藥物承載(8.3與25重量%)以涵蓋丨〇毫克與40毫克的劑 量0
羥氫可待因酮--- Eudragit RS PO mu] 10 77 6 To 69 厂 1〇_ 74 十八烷醇 24 94 ΙΑ 十八烷酸 ~ 微晶纖維素 ~~~-- (Avicel PH101) 4_ ΔΗ 4 Ϊ3 1 υ YL· Eugragit RL PO 5 趙基内基甲基纖維素 (HPMCK 100M) 8 總和 -—----1 |l2Q _ 120_ 120 16_ 12
120 27 1357815 實例 9 10 11 經氫可待因酮HC1 10 10 10 Eudragit RS P0 68 66 74 十八烷醇 8 14 14 Eugragit RL P0 28 25 17 山俞酸甘油酯 6 5 5 總數 120 120 120 對承載25%的羥氫可待因酮,製備下述的試驗批次, 其中重量係指每單位劑量的毫克數。 實例 12 13 14 15 16 (比較) (比較) 羥氫可待因酮HC1 40 我40 40 40 40 Eudragit RS PO 90 90 85 87 82 十八烷醇 10 20 20 20 20 十八烷酸 20 10 10 10 10 Eugragit RL PO 5 3 8 總和 160 160 160 160 160 實例 17 18 19 羥氫可待因酮HC1 40 40 40 EudragitRS PO 78 82 78 十八烷醇 20 8 8 十八烷酸 10 22 22 微晶纖維素 (Avicel PHI 01) 12 羥基丙基甲基纖維素 (HPMCK 100M) 8 12 總和 160 160 160 28 1357815 釋放速率研究 將實例1至1 9的經氫可往田*日处 J待因酮擠製多重微粒在37t: 、每分鐘100轉下,於酸鹼值兔 值马1.2、不具有酵素的9〇〇 毫升USP模擬胃液中使用n E餑 n.tiir.監式分解裝置以測試分 解。其係使用標準HPLC程序以用於化驗。 額外地,將實例9的羥氫可往舶吐也丨> 風J得因_擠製多重微粒在37 °C、每分鐘1〇〇轉下,於酸驗值為 句不具有酵素的900 毫升模擬腸液中使用Ph.Eur·籃式分醢驻里、,, |%刀解裝置以測試分解。同 樣地,其亦係使用標準HPLC程序以用於化驗。 測董活體外的釋放速率,且將姓黑給_制 ι时t果繪製於所附之圖示 2至9與17至19中。
Eudragit RL PO 在承載8 · 3 %輕氫可待因酮鹽酸化物下,擠製多重微粒 中5、8或20毫克Eudragh RL P0/12〇毫克的存在可顯著 地提昇釋放速率(見圖3)。同樣地,對承載25%羥氫可待 因酮的多重微粒,3與5毫克Eudragit RL 毫克對 釋放速率可顯示相近的效應(見圖4)。 微晶纖維素 在承載8.3%與25%羥氫可待因酮鹽酸化物的調配物中 分別使用10與13毫克/120毫克羥氫可待因酮擠製多重微 粒以及8與12毫克/160毫克羥氫可待因酮擠製多重微粒 °微晶纖維素對承載8.3%與25%藥物的羥氫可待因_鹽酸 化物釋放速率與總釋放效應係分別顯示於圖5與6中。 29 1357815 實例5 禁食 (n=13) 實例5 進食 (n=13) 實例2 禁食 (n=ll) 實例2 進食 (n=14) AUCt(微克.小時/ 毫升)* 223.2 272.4 212.2 255.5 SD (47.07) (76.93) (48.49) (44.91) AUCinf (微克.小時/¾升 )* 231.9 277.7 220.3 261.3 SD (46.16) (77.27) (51.54) (45.83) Cmax (微克庵升)木 121.6 26.9 15.4 21.5 SD (5.07) (6.78) (2.81) (4.12) t-(小時)** 3.0 5 3 5 範圍 (2-6) (2.5-5) (2-5) (3-6) *算術平均 中位數 實例8 實例8 OxyContin® 禁食 進食 藥片 (n=14) (n=12) (n=13) AUCt(微克.小時庵 232.9 298.19 210.6 升)* SD (45.32) (51.63) (33.07) AUCinf 239.6 302.3 212.6 (微克.小時/«升)* SD (44.90) (53.63) (32.76) cmax 12.4 20.0 19.1 (微克/«升)* SD (3.52) (3.73) (4.34) U小時)料 3.5 5 2.5 範圍 (2-6) (5-8) (1.5-5) *算術平均 **中位數 31 1357815 對基於藥物承載的膠囊強度範圍的理論填充重量係如 下表所述。 每個膠囊的 羥氫可待因酮毫克 羥氫可待因酮承載 8.3%w/w 羥氫可待因酮 多重微粒(毫克) 羥氫可待因酮與環丙甲羥二 羥嗎啡酮0 多重微粒(毫克) 10 120 270 (膠囊尺寸1) 20 240 390 (膠囊尺寸0) 40 480 630憮法塡充) 5+ 601 210 (膠囊尺寸1) 80+ 960 1110 (無法塡充) *重量低於假設的最低可能膠囊填充重量。 +包括以作為可能性的例證,若在範圍中需要較低或較高 的強度時。 0 1 20毫克環丙甲羥二羥嗎啡酮多重微粒+20%塗覆。 每個膠囊的 羥氫可待因酮毫克 羥氫可待因酮承載 25%w/w 羥氫可待因酮 羥氫可待因酮與環丙甲羥 多重微粒(毫克) 二羥嗎啡酮0 多重微粒(毫克) 10 401 低量塡充 20 80 230 (膠囊尺寸1) 40 160 310 (膠囊尺寸0) 5+ 201 低量塡充 80+ 320 470(膠囊尺寸0E) 34 1 重量低於假設的最低可能膠囊填充重量。 +包括以作為可能性的例證,若在範圍中需要較低或較高 的強度時。 0 1 20毫克環丙曱羥二羥嗎啡酮多重微粒+20%塗覆。 1357815 實例2丨:替代切割程序 -對此實例,其係採用一替 圖8所顯干之t . 切J程序。擠製物係從 所』不之Le丨stntz 18擠製機鑄模 。當擠盥π入舲* w丄 十一個孔口擠出 田擠襄物在壓力且仍然是融炫的狀 口擠出時,並传佶用且古一 從鑄模板孔 八係使用具有一組刀片#旋轉切刀 。刀片係掃過鑄模頭的表面以 '、 妞者盆膾m a a 坶、扎口切下之擠製物顆 拉田其膨脹與冷卻時,將傾向於形成圓形之表面。 物係加以採用
瓜匕》伯個L /又丹/ψ 付到球形或本質上球形之多重微粒 【圖式簡單說明】 在下述之實驗區域中參考所附之圖示,其中: 立圖1是在實例中所使用之LeiStritz 18雙螺旋擠製機的 /、中一個螺旋列的示意圖。 4圖2係顯示十八烷醇.十八烷酸比值對羥氫可待因酮 製多重微粒釋放速率的效應。 圖3係顯示Eudragit RL PO對來自含有8.3%w/w羥氫 crj" ㈤ 酮的擠製多重微粒的羥氫可待因酮鹽酸化物的釋放 速率的效應。 圖4係顯示Eudragit RL p〇對來自含有25%w/w羥氫 35
Claims (1)
100年9月1日修正替換頁 > ί崎7月;)曰修(更〗正本|公告冢 拾、申請^H~i ~ 種融炫擠製、控制釋放之多重微粒,其包含⑷ m氫可待因酮、(b)非水溶性甲基丙烯酸銨共聚物、⑷可塑 劑、⑷潤滑劑與⑷透水性改良劑,其中 透水性甲基㈣酸料聚物❹丙基甲基纖維素。 2·根據中請專利範圍第1項之多重微粒,其中該經氫 可待因㈣以製藥上可接受的鹽類的形式存在。 3.根據巾請專利範圍第2項之多重微粒,其中該經氯 可待因闕係以羥氫可待因酮鹽酸化物的形式存在。 4 4.根射請專圍第1至3射任何—項之多重微 其中該可塑劑係從十六燒醇、十八院醇、十六院十: 燒現合醇、山梨糖醇、餘、高分子量聚乙二醇、癸二酸 一'丁目旨、捧樣酸三丁醋、捧措納— 旦 0日柃梂酸二乙酯、丙二醇與低分子 $聚乙二醇中所選出。 5.根據申請專利範圍第4項之多重微粒,其中該可塑 劑是十八院醇。 6.根據中請專利範圍第4項之多重微粒,其中該可塑 劍是高分子量聚乙二醇。 7·根據申請專利範圍第4 3項中任何—項之多重微 粒,其中該满滑劑係從山俞酸甘油輯、滑石與二氧化矽中 所選出。 8. 根據申請專利範圍第7項之多重微粒,其中該潤滑 劑係山命酸甘油酯。 9. 根據中請專利範圍第1至3項中任何-項之多重微 37 1357815 ------- 100年9月1日修正替換頁 粒’其中該满滑劑係十八烷酸或十八烷酸鹽。 10·根據申請專利範圍第i i 3項中任何一項之多重 微粒’其中該透水性改良劑係透水性甲基丙烯酸銨共聚物 0 重微粒,其中該透 中任何—項之多重 量的百分比量係如 3至50 25 至 85 1至30 1至25 1 至 40。 重微粒,其中該成 係如下表所示: 5至40 35 至 75 3至25 2至25 1 至 30。 重微粒,其.中該成 係如下表所示: 7.5 至 35 11 ·根據申請專利範圍第J 0項之多 水性改良劑係Eudragit Rx Ρ〇〇 12. 根據申請專利範圍第i至3項 微粒,其中成分(a)至(6)佔5種成分總重 下表所示: 為鹽酸化物的羥氫可待因酿j 不溶解的曱基丙婦酸錢共聚物 可塑劑· 潤滑劑 透水性改良劑 13. 根據申請專利範圍第i 2項之多 分U)至(e)佔5種成分總重量的百分比量 為鹽酸化物的羥氫可待因_ 不溶解的甲基丙烯酸銨共聚物 可塑劑 潤滑劑 透水性改良劑 14. 根據申請專利範圍第12項之多 刀(a)至(e)佔5種成分總重量的百分比量 為鹽酸化物的羥氫可待因_ 38 丄 357815 100年9月j日修正替換頁/‘ 不溶解的甲基丙烯酸銨共聚物 50 至 65 可塑劑 5至15 潤滑劑 2至25 透水性改良劑 1 至 20。 15.根據申請專利範圍第1項之多重微粒,其係含有 搜氫可待因酮、Eudragit Rs p〇、十八烷醇、山俞酸甘油 自旨與 Eudragit RL PO。 H 一種為單位劑量形式的醫藥組成物,其包括根據 申叫專利範圍第1至15項中任何一項之多重微粒。 I7.根據申請專利範圍第16項之醫藥組成物,其中該 早位劑量係提供^夠以提供人類病患止痛療效的經氫可待 因酮劑量。 18. 根據申請專利範圍第17項之醫藥組成物,其係生 物同等於〇xyC〇ntin®藥片。 19. 根據巾請專利範圍第17或18項之醫藥組成物, 其中該足夠的羥氫可待因酮劑量係5至4〇〇毫克。 2〇’根據申請專利範圍第19項之醫藥組成物,其中該φ :氫可待因,單位劑量係5毫克、1〇毫克、2〇毫克、4〇 毫克、80毫克或16〇毫克。 21.根據申請專利範圍第16至18項中任何一項之醫 藥組成物,其形式為裝填著該多重微粒的膠囊。 :根據申請專利範圍第2ι項之醫藥組成物,其中該 夕“立係裝填至每一個含有單位劑量的硬明膠膠囊中。 23.根據申請專利範圍第22項之醫藥組成物,其中在 39
膠囊中的裝填重量範園係在120至5〇〇毫克、 -藥J物根!申請專利範圍第16至1…任何-項之醫 樂、·且成物,其服藥間隔係12小時。 • 25 _根據申請專利範圍第】6 + n J: η, M 圍第16或17項之醫藥組成物, 具服樂間隔係24小時。 制於製備㈣+請專利範圍第1項之多重微 =,其含有製備包括_氯可待因…水溶: 7基丙稀酸鍵Jt取 . ^ ^ 、⑷可塑劑 '(句潤滑劑與⑷透水性 改良劑的換合物,盆中今、类 > 以二 ”中该透水性改良劑為透水性甲基丙 酉文錢共聚物或羥丙基甲共输 π丞1Γ基纖維素,以及擠製該摻合物。 27· -種醫藥組成物,其包括根據申請專利範圍第丨 中 < 何$之多重微粒;以及經氯可待因綱 劑的多重微粒。. ^ 28. 一種根據申請專利範圍第1至15項中任何一項之 多重微粒的用途’其係用於製造提供疼痛舒緩的組成物。 29. 一種根據申請專利範圍第1至15項中任何一項之 多重微粒的用途,1μ ,, ,、係用於製造提供止痛療效的組成物。 30. —種用於提供疼痛舒緩之根據申請專利範圍第μ 至25及27項中任何—項之組成物。 31'種用於提供止痛療效之根據申請專利範圍第J 6 至25及27項中任何一項之組成物。 拾壹、圖式: 如次頁。 40 1357815
100 90 80 70 60 羥氫可待因酮釋放(¾) 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 時間(小時)
2
100 90 80 70 60 羥氫可待因酮釋放(%) SO 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 13 20 22 24 時間(/>時)
暮
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Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4861598A (en) * | 1986-07-18 | 1989-08-29 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
HUT69680A (en) * | 1990-08-09 | 1995-09-28 | Endocon Inc | Implant and apparatus for delivering multiple drug and process for production of theese |
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US5286493A (en) * | 1992-01-27 | 1994-02-15 | Euroceltique, S.A. | Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating |
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US5965161A (en) | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
WO1996034634A1 (en) * | 1995-05-01 | 1996-11-07 | Sam Yang Co. Ltd. | Implantable bioresorbable membrane and method for the preparation thereof |
SE505146C2 (sv) * | 1995-10-19 | 1997-06-30 | Biogram Ab | Partiklar för fördröjd frisättning |
WO1997045091A2 (en) * | 1996-05-31 | 1997-12-04 | Euro-Celtique, S.A. | Sustained release oxycodone formulations with no fed/fast effect |
US6022554A (en) * | 1997-12-15 | 2000-02-08 | American Home Products Corporation | Polymeric microporous film coated subcutaneous implant |
IT1304152B1 (it) * | 1998-12-10 | 2001-03-08 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Composizioni comprendenti un peptide ed acido polilattico-glicolicoatte alla preparazione di impianti sottocutanei aventi un prolungato |
FR2795326B1 (fr) * | 1999-06-28 | 2001-08-31 | Adir | Composition pharmaceutique solide thermoformable a liberation controlee |
ES2374717T3 (es) * | 1999-10-29 | 2012-02-21 | Euro-Celtique S.A. | Formulaciones de hidrocodona de liberación controlada. |
GEP20053614B (en) * | 2000-02-08 | 2005-09-26 | Euro Celtique Sa | Compositions for Oral Administration Containing Opioid Agonist |
FR2818552B1 (fr) * | 2000-12-26 | 2003-02-07 | Servier Lab | Compositions pharmaceutique solide thermoformable pour la liberation controlee d'ivabradine |
WO2003094888A1 (en) * | 2002-05-07 | 2003-11-20 | Control Delivery Systems, Inc. | Processes for forming a drug delivery device |
AR042920A1 (es) * | 2003-01-24 | 2005-07-06 | Control Delivery Sys Inc | Liberacion controlada de agentes muy solubles |
TWI357815B (en) * | 2003-06-27 | 2012-02-11 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
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