JP2017502979A - 癌治療のためのイリノテカンの固体経口剤形 - Google Patents
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Abstract
Description
「酸付加塩」という用語は、患者に有害でない塩を示す「薬学的に許容される酸付加塩」を含むものとする。酸付加塩としては、無機酸及び有機酸の塩が挙げられる。適切な無機酸の代表例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸などが挙げられる。適切な有機酸の代表例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などが挙げられる。薬学的に許容される無機又は有機酸付加塩の更に別の例としては、参照により本明細書に援用するジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンシズ(J.Pharm.Sci.)66、2、(1977年)に列挙された薬学的に許容される塩が挙げられる。
表1から表7に示した組成の経口イリノテカン錠剤を調製した。組成物は、イリノテカン塩基7.5mgに相当するイリノテカン効力が付与されるが、錠剤重量を調節することによって他のイリノテカン効力ごとに調節することもできた。
錠剤組成を表1に示す。
錠剤組成を表2に示す。
錠剤組成を表3に示す。
錠剤組成を表4に示す。
錠剤組成を表5に示す。
溶液の組成を表6に示す。
示した粒状体組成物は、所与の製剤が得られる様々な顆粒化プロセス、例えば、高せん断混合、噴霧顆粒化、噴霧乾燥及びホットメルト押し出しによって製造することができる。
溶液の組成を表7に示す。
錠剤を下地コーティング(sub−coating)、続いて腸溶コーティングによってフィルムコーティングした。下地コーティングの目的は、腸溶コーティングの接着を改善することであった。下地コーティングの組成を表8に(5%重量増加)、腸溶コーティングを表9に示す(7%重量増加)。
単回投与薬物動態試験をBAMAブタにおいて実施して、2つの固体経口剤形の経口投与後にイリノテカンの薬物動態学的性質を調べた。試験設計は、無作為化平衡並行群設計(randomized, balanced, parallel group design)であった。各製剤を全体として6匹のBAMAブタにおいて試験した。
単回投与薬物動態試験をビーグル犬において実施して、固体経口剤形の経口投与後にイリノテカンの薬物動態学的性質を調べた。試験設計は、無作為化平衡並行群設計であり、12匹のビーグル犬を含んだ。各製剤を全体として4匹のイヌにおいて試験した。
固体経口剤形P01をビーグル犬における組み合わせ薬物動態学的反復投与毒性試験(Combined Pharmacokinetic and Repeat Dose Toxicity Study)において試験した。試験設計は、イリノテカンIV注入をP01錠剤の経口投与と比較した2アーム並行群試験であった。動物を1回の治療サイクルに対応する3週間の期間毎日観察した。
実施例1の錠剤に対して溶解試験を実施した。パドル(USP2)を備えた溶解システムを用いて溶解を行った。溶解媒体Aは0.1N HClであり、溶解媒体Bは、1%ドデシル硫酸ナトリウム(SLS)を含むリン酸緩衝剤pH6であった。37%塩酸塩酸(hydrochloride acid)41mlを脱イオン水5lに溶解させることによって溶解媒体Aを調製した。溶解媒体Bを、リン酸二水素ナトリウム136gを脱イオン水20lに溶解することによって調製し、10N NaOH約22mlでpH=6に調節した。溶解を37℃で75RPMで行った。試料を一定間隔で採取し、0.45μmフィルタに通してろ過し、359nmにおける吸収をUV分光測定によって測定した。1又は2時間後の放出に対するイリノテカンの放出を計算した。2つの溶解システムにおけるイリノテカンの経時放出を下表16及び17に示す。
実施例1の錠剤に対する、並びに遊離塩基又はイリノテカン塩酸塩三水和物の形で用いられたAPIに対する二重実験の平均として溶解試験を実施した。パドル(USP2)を備えた溶解システムを用いて溶解を行った。溶解媒体は、pH=8.0に調節された0.5Mリン酸緩衝剤900mlであった。溶解媒体を、リン酸水素二ナトリウム二水和物8.8g/リットルを溶解させることによって調製し、30%HClを用いてpH=8.0に調節した。溶解を37℃で75RPMで行った。試料を一定間隔で採取し、359nmにおける吸収をUV分光測定によって測定した。実施例1の可溶化イリノテカン錠剤(PO1、PO4及びPO5)及び非可溶化イリノテカン錠剤(PO3)を、錠剤の場合と同じ溶解条件を用いて測定したイリノテカン原薬の放出と比較した。錠剤の相対可溶化の尺度としての対応する原薬単体からのイリノテカン放出に対する錠剤からのイリノテカン放出の比を、最高180分の一定時間間隔で下表18に示す。可溶化は、組成物がすべての薬物を放出し、平衡になった後に、すなわち60分から180分の間に、測定すべきである。
Claims (49)
- 前記式Iの化合物が遊離塩基である、請求項1に記載の組成物。
- 前記式Iの化合物が塩である、請求項1に記載の組成物。
- 前記式Iの化合物が三水和物などの水和物である、請求項2又は3に記載の組成物。
- 前記固体組成物が腸溶コーティングで被覆される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記混合物が、飽和又は不飽和の中鎖又は長鎖脂肪酸成分と、親水性親油性バランス(HLB)値が9を超える水溶性界面活性剤とを含む、請求項2に記載の組成物。
- 水溶性界面活性剤が、ビタミンEポリエチレングリコールスクシナート、ポリソルベート80、ポリオキシル40水添ヒマシ油、ポリオキシル35ヒマシ油、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ポリオキシル15ヒドロキシステアラート、ポリオキシエチレン10オレオイルエーテルから選択される、請求項4又は5に記載の組成物。
- 前記混合物が、ポリエチレングリコール成分とHLB値が9を超える水溶性界面活性剤とを含む、請求項3〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記水溶性界面活性剤が、ポロクサマー、ビタミンEポリエチレングリコールスクシナート、ラウロイルポリオキシルグリセリド、ポリソルベート80、ポリオキシル40水添ヒマシ油、ポリオキシル35ヒマシ油、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ポリオキシル15ヒドロキシステアラート、ポリオキシエチレン10オレオイルエーテルから選択される、請求項8に記載の組成物。
- 前記ビヒクルと界面活性剤が同じ成分である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記成分がラウロイルポリオキシルグリセリドである、請求項10に記載の組成物。
- 腸溶コーティングが、ヒト対象における胃液及び所定のpH未満の腸液に不溶であるが、前記ヒト対象における所定のpHを超える腸液に可溶である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記所定のpHが、約5から約6.5などの約4.5から約7の範囲で選択され、典型的には、前記所定のpHが約5.5であり得る、請求項12に記載の組成物。
- (腸溶コーティングを含まない前記組成物の100%総重量に基づいて)約0.5重量%から約50重量%のイリノテカンを含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の組成物。
- 約2重量%から約8重量%のイリノテカンを含む、請求項14に記載の組成物。
- 約1から約100mgのイリノテカン(イリノテカン遊離塩基の含有量に基づいて計算)を含む、請求項1から15のいずれか一項に記載の組成物。
- 約2mgから約70mgを含む、請求項16に記載の組成物。
- 前記ビヒクルが、飽和若しくは不飽和の中鎖若しくは長鎖脂肪酸、ポリエチレングリコール(PEG)、又はそれらの混合物から選択される、請求項1から17のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ビヒクルが、8から24個の炭素原子、例えば8から20個の炭素原子、例えば16から18個の炭素原子を含む飽和又は不飽和の中鎖又は長鎖脂肪酸から選択される、請求項18に記載の組成物。
- 前記中鎖脂肪酸が8〜12個の炭素原子を含み、カプリル酸(C8)、カプリン酸(C10)及びラウリン酸(C12)から選択される、請求項19に記載の組成物。
- 前記長鎖脂肪酸が、リノール酸(18:2)、オレイン酸(18:1)、パルミチン酸(16)、リノール酸(18:3)及びステアリン酸(18:0)並びにそれらの混合物から選択され、括弧内の1番目の数が脂肪酸鎖における炭素原子数を示し、2番目の数が、存在する場合は、不飽和度を示す、請求項19に記載の組成物。
- 前記界面活性剤が、ポロクサマー及びPEG化トコフェロールから選択される、請求項1〜17のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記界面活性剤が、ビタミンEポリエチレングリコールスクシナートなどのトコフェロールポリエチレングリコールスクシナート誘導体から選択されるPEG化トコフェロールである、請求項22に記載の組成物。
- 前記ビヒクルが、前記薬剤組成物の総重量に基づいて約25から約50w/w%、又は約25から約40w/w%などの約20から約60w/w%の量で存在するPEGなどの、平均分子量が少なくとも1500、例えば、少なくとも3000、少なくとも4000又は少なくとも6000のPEGなどの、PEGから選択される、請求項18に記載の組成物。
- 前記PEGがPEG6000である、請求項24に記載の組成物。
- 前記界面活性剤がポロクサマーから選択される、請求項1〜17のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポロクサマーが、ポロクサマー188、ポロクサマー237、ポロクサマー338、ポロクサマー407、並びにFlorham Park、NJのBASF Corporationから入手可能なPluronic(登録商標)及び/又はTetronic(商標)シリーズなどのエチレンオキシドとプロピレンオキシドの他のブロックコポリマーから選択される、請求項26に記載の組成物。
- 前記ポロクサマーが、(腸溶コーティングを含まない前記組成物の100%総重量に基づいて)約0から約25w/w%、例えば約5から約20w/w%または約10から約20w/w%の量で存在する、請求項26又は27に記載の組成物。
- 前記ポロクサマーがポロクサマー188である、請求項26〜28のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ビヒクルと前記界面活性剤の混合物が、約3:2の割合(重量/重量基準)などの約1:3から約10:1、約1:1から約5:1、約3:2から約4:1又は約2:1から約3:1の割合(重量/重量基準)などのPEGと親水性高分子界面活性剤、例えばポロクサマーの混合物である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記PEGがPEG6000であり、前記親水性高分子界面活性剤が約2:1から約3:1、例えば約2:1から約2.5:1、例えば約3:2の重量比のポロクサマー188である、請求項30に記載の組成物。
- 前記界面活性剤と前記ビヒクルの混合物が、約5.5:1の割合(重量/重量基準)などの約1:3から約10:1、約1:1から約5:1、約3:2から約4:1又は約2:1から約3:1の割合(重量/重量基準)などのPEG化トコフェロールと長鎖脂肪酸、例えばパルミチン酸の混合物である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記長鎖脂肪酸がパルミチン酸であり、前記PEG化トコフェロールが約2:1から約3:1、例えば約2:1から約2.5:1、例えば約5.5:1の重量比のビタミンE TPGSである、請求項32に記載の組成物。
- 前記ビヒクルと前記界面活性剤の混合物が、6:4から約20:1、例えば約3:1から10:1、例えば約5.5:1の重量比のPEG6000とビタミンE TPGSの混合物などのPEGとPEG化トコフェロールの混合物である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記式Iの化合物が、錠剤コア、カプセル又は粒状体などの固体コア中にある、請求項1から34のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記混合物が前記固体コア中に充填される、請求項35に記載の組成物。
- 前記式Iの化合物が、前記混合物中に溶解され、前記固体コア中に充填される、請求項36に記載の組成物。
- 前記固体コアが硬度約20Nから約150Nの圧縮又は成形錠剤である、請求項35〜37のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記固体組成物が、さらに、充填剤、希釈剤、結合剤、潤滑剤、流動化剤、エンハンサー、湿潤剤、界面活性剤、抗酸化剤、金属捕捉剤、pH調節剤、酸性化剤、アルカリ化剤、防腐剤、緩衝剤、キレート化剤、安定剤、着色剤、錯化剤、乳化剤及び/又は可溶化剤、吸収促進剤、改変放出剤、香味剤、矯味剤、保水剤、及び甘味剤などの1種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項1から38のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記固体組成物が、0.5Mリン酸緩衝剤900mlにpH=8.0で分散すると、60から180分後に分散化合物(I)単体に比べて2.0倍超などの1.5倍を超える化合物(I)が溶液中に存在するように、前記化合物(I)を溶解させる、請求項1から39のいずれか一項に記載の組成物。
- 癌の治療を必要とするほ乳動物における癌の治療における使用のための請求項1から40のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記癌が、転移性結腸直腸癌、転移性乳癌(mBC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、又はイリノテカン抗腫よう活性に反応する他の癌徴候である、請求項41に記載の組成物。
- 請求項1〜40のいずれか一項に記載の組成物の投与を含む、癌の治療を必要とするほ乳動物における癌を治療する方法。
- (a)前記式Iの化合物をその遊離塩基又は塩としてビヒクルと非イオン界面活性剤を含む混合物中に可溶化するステップ、(b)前記ビヒクルと前記非イオン界面活性剤を含む混合物中に可溶化される前記化合物(I)を含む固体組成物を粒状体として調製し、場合によっては前記粒状体を圧縮して錠剤にするステップ、又はカプセルに前記粒状体を充填するステップ、及び(c)場合によっては前記組成物を腸溶コーティングで被覆するステップを特徴とする、請求項1〜40のいずれか一項に記載の組成物を調製する方法。
- 癌の治療を必要とするほ乳動物における癌を治療する方法であって、請求項1〜40のいずれか一項に記載の組成物の投与を含み、前記組成物が治療サイクル内で毎日又は一日置きに5mg/m2から200mg/m2を少なくとも5回投与される、方法。
- 前記組成物が毎日1回又は2回投与される、請求項45に記載の方法。
- 1日用量が5から200mg/m2である、請求項45又は46に記載の方法。
- 前記癌が、転移性結腸直腸癌、転移性乳癌(mBC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、又はイリノテカン抗腫よう活性に反応する他の癌徴候である、請求項45〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 癌の治療を必要とするほ乳動物のイリノテカン癌治療の免疫抑制副作用を軽減する方法であって、請求項1〜40のいずれか一項に記載の組成物の投与を含み、前記組成物が、治療サイクル内で毎日又は一日置きに5mg/m2から200mg/m2を少なくとも5回投与される、方法。
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