DE137145T1 - Camptothecin-derivate und verfahren zu deren herstellung. - Google Patents

Camptothecin-derivate und verfahren zu deren herstellung.

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DE137145T1 DE198484108257T DE84108257T DE137145T1 DE 137145 T1 DE137145 T1 DE 137145T1 DE 198484108257 T DE198484108257 T DE 198484108257T DE 84108257 T DE84108257 T DE 84108257T DE 137145 T1 DE137145 T1 DE 137145T1
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camptothecine
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Masahiko Minato-Ku Tokyo Mutai
Kenichiro Nokata
Seigo Sawada
Eiichi Sugino
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Yakult Honsha Co Ltd
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Yakult Honsha Co Ltd
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Claims (25)

01 3 71A EP 84 10 8257.1 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Deutsche Übersetzung der Patentansprüche nach Art. 67 EPÜ 5 Patentansprüche
1. Neue Camptothecin-Derivate der allgemeinen Formel
(D
in der R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und X ein
9 "5 2 3
Chloratom oder den Rest -NR-R^ darstellt, wobei R und R^ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, einen substituierten oder unsubstituierten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen substituierten oder unsubstituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Rest bedeuten, mit der Maßgabe, daß, wenn beide Reste R und R-"5 substituierte oder unsubstituierte Alkylreste darstellen, sie mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind unter Bildung eines heterocyclischen Rings verbunden sein können, der mit -0-, -S- und/oder ^N-R unterbrochen sein kann, wobei R' ein Wasserstoffatom, einen substituierten oder unsubstituierten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe bedeutet, und wobei der Rest _O-CO-X an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das sich in einer der Stellungen 9, 10 oder 11 des Ringes A befindet,
0137H5
-2-sowie ein Ammoniumsalz oder Alkalimetallsalz davon.
2. Neue Camptothecin-Derivate nach Anspruch 1, wobei die
2 3 4
Reste R , R oder R im Fall der Alkylreste mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, die aus den folgenden Atomen und/oder Gruppen ausgewählt sind:
(A) -F, -Cl, -Br und -I,
(B) -OH und -OR5,
(C) -COOR6, -SO3R6 und -PO3(R6)2,
und -μ )<
(E) -NR8R9 und-CONR8R9, und
(F) -Q-A-OR5, -Q-A-NR8R9 Und -Q-A-Q-R5 wobei R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, die durch ein Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert. sein kann, R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit
•γ 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, R( ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, η eine ganze Zahl im Wert von 1 bis 3
8 9
ist, R und R gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit der Maßgabe, daß, wenn beide
8 Q
Reste R und R^ Alkylreste sind, sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung eines heterocyclischen Restes verbunden sein können, der durch -0-, -S- oder ^N-R unterbrochen sein kann, Q die Gruppen -0-C0- oder -CO-O- darstellt und A einen unverzweigten oder verzweigtkettigen Alkylenrest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen darstellt.
35
3. 9-Chlorcarbonyloxy-7-R -camptοthecine.
_^_ 0137H5
4. lO-Chlorcarbonyloxy-7-R -camptothecine. 5. ll-Chlorcarbonyloxy-7-R -camptothecine.
QQq 1
6. 9-/N-R -N-(R R -Amino)-Chalky l/-c ar bony loxy-7-R camptothecine.
7. 9_(4_r -Piperazino)-carbonyloxy-7-R -camptothecine.
Q r\ ·ι
8. 9-(R R N-C, _2i-Alkyl)-carbonyloxy-7-R -camptothecine.
9. 9-/4-(l-Piperidino)-l-piperidino_7-carbonyloxy-7-R camptothecine.
10. lO-C^^-Alkylaminocarbonyloxy^-R -camptothecine.
11. lO-£Li-Ci_2j.-Alkylamino)-carbonyloxy-7-R -camptothecine.
4 I
12. 10-(4-R -Piperazino)-carbonyloxy-7-R -camptothecine.
Qq η
13. 10-(R R^N-C1 i|-Alkyl)-carbonyloxy-7-R -camptothecine.
14. 10-/4-(l-Piperidino)-l-piperidino7-carbonyloxy-7-R 2^ camptothecine.
15. ll-/N-C1_li_-Alkyl-N-(R R9amino)-C1 _^alkyl/-carbonyloxy-7-R -camptothecine.
16. ll-(4-R -Piperazino)-carbonyloxy-7-R -camptothecine.
17. 11-/4-(l-Piperidino)-l-piperidino_7-carbonyloxy-7-R camptothecine.
18. Verfahren zur Herstellung der neuen Camptothecin-Derivate der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, umfas-
send die Umsetzung eines Hydroxycamptothecin-Derivates der allgemeinen Formel
(ID
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und die Hydroxylgruppe OH an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das sich in einer der Stellungen 9, 10 oder n des Rings A befindet,
mit Phosgen zu einem Chlorcarbonyloxycamptothecin-Derivat der allgemeinen Formel
10
Cl-C-O
Il
(III)
HO r ,
Jo in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, und die Gruppe Cl-CO-O- an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das sich in einer der Stellungen 9, 10 oder 11 des Rings A befindet,
und, falls erforderlich, Behandlung des Chlorcarbonyloxycamptothecin-Derivates mit einem Amin der allgemeinen Formel
hn:
■ R
■R"
(IV)
2 "5
in der R und Br die vorstehend angegebene Bedeutungen ha-
0137U5
1 ben,
2 "5
und, falls gewünscht, Umwandlung von R und/oder R im erhaltenen Aminocarbonyloxycamptothecin-Derivat der allge-
R meinen Formel I, in der X den Rest -NC -5 bedeutet, in an-
dere Reste R und/oder R^ durch N-Alkylierung oder O-Alkylierung nach einem an sich bekannten Verfahren und/oder Umwandlung des erhaltenen Aminocarbonyloxycamptothecin-Derivates in ein Ammoniumsalz davon mit einer Säure oder in ein Alkalimetallsalz davon mit einer starken Alkalimetallbase.
19. Verfahren nach Anspruch 18, wobei die Umsetzung in Gegenwart eines wasserfreien Lösungsmittels und eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.
20. Verfahren zur Herstellung der neuen Camptothecin-Derivate der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, in denen X den Rest -NRTr bedeutet, umfassend die Umsetzung eines Hydroxycamptothecins der allgemeinen Formel
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und die Hydroxylgruppe OH an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das sich in einer der Stellungen 9, 10 oder 11 des Rings A befindet,
mit einem Carbamoylchlorid der allgemeinen Formel
Cl-CO-NC^ , (V)
0137U5
in der R und R^ die vorstehend angegebene Bedeutungen haben,
und, falls gewünscht, Umwandlung von R und/oder R im erhaltenen Aminocarbonyloxycamptothecin-Derivat der allgemei-
2 "5
δ nen Formel (I') in einen anderen Rest R und/oder R durch O-Alkylierung oder N-Alkylierung nach einem an sich bekannten Verfahren und/oder Umwandlung des erhaltenen Aminocarbonyloxycamptothecin-Derivates in ein Ammoniumsalz davon mit einer Säure oder in ein Alkalimetallsal2 davon mit einer starken Alkalimetallbase.
21. Verfahren nach Anspruch 20, wobei die Umsetzung in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels und eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.
22. Verfahren nach Anspruch 20, wobei das Carbamoylchlorid in theoretisch überschüssiger Menge verwendet wird.
2J. Camptothecin-Derivate der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis I7 als pharmazeutische Wirkstoffe.
24·. Camptothecin-Derivate der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 17 als Wirkstoffe zur Behandlung von Tumoren.
25. Arzneimittel, enthaltend ein Camptothecin-Derivat der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis
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